KR20190050800A - 트리테르페노이드를 포함하는 조성물 및 시신경병증을 치료하기 위한 이의 용도 - Google Patents

트리테르페노이드를 포함하는 조성물 및 시신경병증을 치료하기 위한 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20190050800A
KR20190050800A KR1020197009231A KR20197009231A KR20190050800A KR 20190050800 A KR20190050800 A KR 20190050800A KR 1020197009231 A KR1020197009231 A KR 1020197009231A KR 20197009231 A KR20197009231 A KR 20197009231A KR 20190050800 A KR20190050800 A KR 20190050800A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
composition
neutral
amount
beta
Prior art date
Application number
KR1020197009231A
Other languages
English (en)
Inventor
자딕 하잔
안드레 씨.비. 루카센
콘스탄틴 아담스키
Original Assignee
레제네라 파마 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레제네라 파마 리미티드 filed Critical 레제네라 파마 리미티드
Publication of KR20190050800A publication Critical patent/KR20190050800A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/22—Anacardiaceae (Sumac family), e.g. smoketree, sumac or poison oak
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함하는 조성물 및 제형, 및 시신경병증 상태를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

트리테르페노이드를 포함하는 조성물 및 시신경병증을 치료하기 위한 이의 용도
본 발명은 트리테르페노이드를 포함하는 조성물, 및 특히 시신경병증(optic neuropathy) 관련 상태 치료용의 이의 용도에 관한 것이다.
시신경은 망막으로부터 드러나서, 시신경 원판(optic disc)에서 눈을 떠나, 눈으로부터의 투입물이 시각으로 가공되는 시각 피질(vusual cortex)로 진행되는 신경 세포의 액손(axon)을 함유한다. 시신경병증은 임의의 원인으로 인한 시신경에 대한 손상을 지칭한다. 이러한 신경 세포의 손상 및 사멸은 시신경병증의 특징적 세부 특징을 초래한다. 주요 증상은 색상이 영향받은 눈에서 미묘하게 사라진 것으로 보이는 시각 상실이다. 건강 진단에서, 시신경 원반(optic nerve head)은 검안경에 의해 가시화될 수 있다. 엷은 원반(pale disc)은 오래된 시신경병증의 특징이다. 많은 경우에, 한쪽 눈 만이 영향받으며 환자는 의사가 이들에게 건강한 눈을 커버하기를 요청할 때까지 색각(color vision)의 상실을 인지하지 않을 수 있다.
시신경병증은 허혈성 시신경병증, 시신경염, 응축성 시신경병증, 침윤성 시신경병증(infiltrative optic neuropathy), 외상성 시신경병증, 미토콘드리아 시신경병증, 영양성 시신경병증(nutritional optic neuropathy), 독성 시신경병증, 유전성 시신경병증 등과 같은 다양한 원인으로부터 야기될 수 있다. 시신경병증의 극소수의 치료가 현재 사용되고 있으며, 대부분은 특수한 유형의 시신경병증에서 제한된 효과를 갖는다.
녹내장은 세계적으로 실명의 주요 원인 중 하나이다. 다양한 상이한 유형의 녹내장이 존재하며, 모두는 망막 신경절 세포(RGC) 손실의 동일한 병리생리학을 공유한다. 녹내장의 가장 일반적인 형태는 원발성 개방우각녹내장(primary open angle glaucoma: POAG), 원발성 폐쇄우각녹내장(primary close angle glaucoma: PCAG), 선천성 녹내장(primary congenital glaucoma: PCG)이다. 녹내장은 또한 다른 병리생리학적 상태의 2차 합병증으로서 발생할 수 있다. 2차 녹내장에 대한 예에는 색소성, 스테로이드-유도된, 박리(exfoliation), 전방각후퇴(angle recession), 수정체융해성 및 혈관성 녹내장이 있다. 이러한 질환의 일반적인 메카니즘은 RGC에서 스트레스를 유도하고 결과적으로 이들의 점진적인 상실을 초래하는 상승된 안내압(elevated intraocular pressure: IOP)이다. RGC 상실을 지연시키거나 중단시키는 치료학적 시도는 녹내장에서 시력을 보존하는데 잠재적으로 유리한 것으로 인식되어 왔다. 현재 이용가능한 치료는 약물 또는 수술적 개입에 의한 안내압(IOP) 감소에 중점되어 있다. 또한, 신경재생 치료요법은 세포 생존 메카니즘을 통한 RGC 상실을 정지시킬 가능성을 가질 수 있다. 그러나, 이러한 개입은 환자에서 녹내장의 진행 및 시력 상실을 항상 정지시키지는 않는다.
식물 및 식물 생성물로부터 기원한 다양한 약물 실체가 다양한 치료학적 적용을 위해 수년에 걸쳐 개시되어 왔다.
예를 들면, 파라스코스(Paraschos) 등은 조 매스틱(crude mastic)의 극성 용매 추출, 이로부터 불용성 중합체 폴리-β-미르센(myrcen)의 제거, 및 TMEWP로부터 산성 및 중성 분획의 분리에 의해 중합체(TMEWP)가 없는 전체 매스틱 추출물의 제조를 개시하고 있다(Paraschos et al (2007) Antimicrob. Agents Chemother. 51(2):551-559).
국제 특허원 공보 제WO 2005/112967호는 매스틱 검의 항암 활성에 관한 것이다.
본 발명의 일부 발명자의 국제 특허원 공보 제WO 2010/100650호는 매스틱 검 분획의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일부 발명자의 국제 특허원 공보 제WO 2010/100651호는 중합체성 미르센의 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 발명자의 국제 특허원 공보 제WO 2012/032523호는 매스틱 검의 산성 조성물에 관한 것이다.
국제 특허원 공보 제WO 2005/094837호는 암, 종양 및 신경변성 질환 치료용으로 사용된, DNA 폴리머라제-베타의 억제제로서 매스티카디에논산의 용도에 관한 것이다.
마르너(Marner) 등(1991)은 피. 렌티스쿠스(P. lentiscus)의 검 매스틱으로부터 다양한 트리테르페노이드의 확인을 개시하고 있다(Marner et al (1991) Phytochemistry, 30, 3709-3712).
기너-라르자(Giner-Larza) 등(2002)은 피스타시아 테레빈투스 갈스(pistacia terebinthus galls)로부터 소염 트리테르펜을 개시하고 있다(Planta Med (2002), 68, 311-315).
다양한 원인으로부터 야기되는, 시신경병증의 상태의 치료시 유용하고 효과적인 조성물이 당해 분야에서 요구되고 있다. 이러한 분야는 매스틱 검의 단리된 산성 분획이 시신경병증 상태 치료용으로 사용될 수 있다는 어떠한 교시도 제공하지 않고 있다.
다음의 구현예 및 이의 양태는 영역을 예시하고 나타내는 것을 의미하나, 이를 제한하지 않는, 시스템, 도구 및 방법과 함께 설명되고 나타나 있다.
일부 구현예에서, 트리테르페노이드 화합물의 조합물, 이를 포함하는 조성물 및 시신경병증 상태의 치료를 위한 이의 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 조합물; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드의 조합물; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은, 화합물의 조성물 및/또는 조합물은 예상치 않게도 다양한 유리한 생물학적 활성을 나타내며, 이는 놀랍도록 효율적인 방식으로 시신경병증 치료용으로 이용된다. 보다 구체적으로, 본원에 개시된 조성물 및 조합물은 시신경병증 상태를 치료하는데 활성이고 유용한 것으로 밝혀져 있으며, 이는 시신경이 손상된 어떠한 상태도 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 시신경병증 상태는: 외상성 신경병증(시신경에 대한 임의의 유형의 외상으로부터 야기될 수 있음); 허혈성 신경병증(예를 들면, 비동맥 전방 허혈성 시신경병증(nonarteritic anterir ischemic optic neuropathy: NAION), 전방 허혈성 시신경병증(anterior ischemic optic neuropathy: AION), 후방 허혈성 시신경병증(posterior ischemic optic neuropathy); 방사선 시신경병증(RON)과 같음), 녹내장, 시신경염, 응축성 시신경병증, 침윤성 시신경병증, 미토콘드리아 시신경병증, 영양성 시신경병증, 독성 시신경병증, 유전성 시신경병증 등; 또는 이의 조합과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 이러한 상태로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 시신경병증 상태는 시신경 내에서 지단백질성 물질의 침착의 결과로서 시신경에 대한 손상으로부터 야기되거나 이와 관련된다.
일부 구현예에서, 시신경병증 상태는 시신경내 지단백질성 물질의 침착의 결과로서 시신경에 대한 손상으로부터 야기되거나 이와 관련되며, 여기서 지단백질성 물질의 침착은 축적 질환(storage disease)의 결과이다.
일부 구현예에서, 시신경병증 상태는 시신경내 지단백질성 물질의 침착의 결과로서 시신경에 대한 손상으로부터 야기되거나 이와 관련되며, 여기서 지단백질성 물질의 침착은 축적 질환의 결과이고, 여기서 지단백질성 물질은 리포푸신(lipofusin)이다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태 치료용의, 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 조합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 용도가 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 조합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산은 매스티카디에논산(MDA), 이소매스티카디에논산(IMDA), 매스티카디에놀산(MLA), 이소매스티카디에놀산(IMLA), 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, 올레아논산(OA) 및 모론산(MA)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 트리테르페노산 중 적어도 하나는 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 트리테르페노산 중 적어도 하나는 MDA, IMDA, 3-O-아세틸-MLA 및 3-O-아세틸-IMLA로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-1), (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2), 올레아논성 알데하이드(NF-3), 티루칼롤(NF-4), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(NF-A), 28-하이드록시-베타-아미론(NF-B), 및 20-하이드록시담마르-24-엔-3-온(NF-P)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 중성 트리테르페노이드 중 적어도 하나는 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 2개의 트리테르페노산을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 4개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-1)을 포함한다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2)을 포함한다.
일부 구현예에서, 트리테르페노이드는 적어도 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-1) 및 (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2)을 포함한다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 티루칼롤(NF-4)을 포함한다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 올레아논성 알데하이드(NF-3)를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 정유(essential oil)를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 트리테르페노산은 식물 공급원으로부터 수득된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 식물 공급원으로부터 수득된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드가 분리된다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 소수성 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 오일을 포함한다.
일부 구현예에서, 시신경병증 상태는 외상성 신경병증, 허혈성 신경병증; 방사선 시신경병증(RON), 녹내장, 시신경염, 응축성 시신경병증, 침윤성 시신경병증, 미토콘드리아 시신경병증, 영양성 시신경병증, 독성 시신경병증, 유전성 시신경병증 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 허혈성 시신경병증은: 비동맥 전방 허혈성 시신경병증( NAION), 전방 허혈성 시신경병증(AION) 및 후방 허혈성 시신경병증으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 시신경병증 상태는 축적 질환으로부터 야기된다. 일부 구현예에서, 축적 질환은 시신경에서 지단백질성 물질의 침착을 유발하였다.
일부 구현예에서, 조성물은 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 동맥내, 자궁내, 요도내, 심장내, 뇌내, 뇌실내, 신장내, 간내, 힘줄내, 골내(intraosseous), 안내(intraocular) 및 척추강내로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, MDA, IMDA, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, MDA, IMDA, NF-1 및 NF-2로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, MDA, IMDA, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, MDA, IMDA 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 매스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소매스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-1, 및 NF-2로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA 및 NF-3로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 MDA, IMDA, NF-1, NF-2로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 MDA, IMDA, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 MDA, IMDA 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 이루어진 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-1, 및 NF-2로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA 및 NF-3로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 키트(kit)가 제공된다.
일부 구현예에 따라서, (a) 적어도 하나의 트리테르페노산 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; (b) 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 제공되며; 여기서 키트는 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 키트는 이를 필요로 하는 대상체의 시신경병증 상태의 치료시 제1 및 제2의 약제학적 조성물을 함께 사용하기 위한 지시사항을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한 조성물의 제조에 있어서 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드가 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 제공된다.
일부 구현예에서, (a) 적어도 하나의 트리테르페노산 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; (b) 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 키트가 제공된다.
일부 구현예에서, 시신경병증 상태 치료용 조성물의 제조에 있어서 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드의 조합물은 정유를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 비경구, 경피, 경구 및 국소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경로에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 다양한 구현예에서, 조성물은 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에 따라서, 투여 경로는 비경구 주사를 경유할 수 있다. 다양한 구현예에서, 투여 단계는 정맥내(i.v.), 근육내, 피하(sc), 피내, 복강내, 동맥내, 뇌내, 뇌실내, 골내, 안내, 유리체내, 및 척추강내로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비경구 경로에 의해 수행된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물로 치료될 대상체는 사람, 및 비-사람 포유동물의 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 기술된 예시적인 양태 및 구현예 외에, 추가의 양태 및 구현예가 도면에 대한 참고 및 다음의 상세할 설명의 연구에 의해 명백해질 것이다.
예시적인 구현예는 도면을 참고로 나타낸다. 도에 나타낸 성분 및 특징의 치수는 일반적으로 표현의 편이성 및 명확성을 위해 선택되며 필수적으로 축척으로 나타내지는 않는다. 도면은 하기 나타낸다.
도 1 - 대조군 비히클-처리된 그룹과 비교한 것으로서 28일 후에 수행된 처리된 랫트(눈-레이저 조사됨)에서 평균 크기에 있어서의 상대적인 변화인 pERG 측정을 나타내는 막대 그래프.
도 2 - 나이브 랫트(naive rat)(%)와 비교하여, 다양한 처리된 랫트에서 시신경 부위당 시신경 액손(axon)의 수를 나타내는 막대 그래프. 시험된 조성물은 조성물 A 내지 C 및 A1N2를 포함한다; 및
도 3 - 화합물의 나타낸 조합물(조합물 A 내지 C 및 A1N2)로 처리된 랫트, 비히클 처리되거나 처리되지 않은 랫트(나이브)로부터 수득된 시신경의 약간 얇은(semi-thin) 횡단면의 영상.
본원에 개시된 바와 같이, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드 화합물의 조합물은: 외상성 신경병증(시신경에 대한 임의의 유형의 외상으로부터 야기될 수 있음); 허혈성 신경병증(예를 들면, 비동맥 전방 허혈성 시신경병증(NAION), 전방 허혈성 시신경병증(AION), 후방 허혈성 시신경병증; 방사선 시신경병증(RON)과 같음), 다양한 종류의 녹내장, 시신경염, 응축성 시신경병증, 침윤성 시신경병증, 미토콘드리아 시신경병증, 영양성 시신경병증, 독성 시신경병증, 유전성 시신경병증 등; 또는 이의 조합과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 이러한 상태로부터 선택된, 다양한 시신경병증 상태의 치료에서 높은 활성을 나타낸다.
트리테르페노산 및 중성 테르페노이드 화합물의 특정 조합물은 놀랍게도 향상된 치료학적 효능을 나타낸다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 용어 "다수"는 하나 이상, 바람직하게는 2개 이상을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "상승(synergistic)"은 부가(additive) 이상을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "산-염기 추출"은 유기 산성(전형적으로, 유기 카복실산) 및 유기 비-산성 성분을 함유하는 유기 용매 용액을 하나 이상의 염기성 수용액(들)로 처리/추출하는 과정을 지칭한다. 이 결과로서, 유기 산성 성분은 탈양자화(deprotonating)됨으로써 이들의 상응하는 탈양자화된 이온 염 형태(전형적으로, 유기 음이온성 카복실레이트)로 전환되고, 그 결과 상기 염기성 수용액 속에 용해될 것이다. 비-산성 유기 성분은 탈양자화되지 않을 것이므로, 원래의 유기 용액 상 속에 남을 것이다. 탈양자화된 산은 또한 특히 다중그램의 양(multigram amount)이 추출되는 경우, 중간 오일성 및/또는 유화액(emulsion) 층을 형성할 수 있다. 오일성 및/또는 유화액 층(존재하는 경우)과 함께, 산성 성분의 탈양자화된 염 형태를 함유하는 염기성 수용액은 산성화되어, 유기산 성분의 양자화된 산 형태를 재형성시킨다. 이러한 양자화된 산 형태(산성 분획)는 산성 화합물의 특성에 의존한 수개의 방법으로 산성화된 수용액으로부터 제거될 수 있다. 산성화된 용액으로부터 산성 분획을 제거하기 위한 하나의 선택사항은 적합한 유기 용매내로의 재추출에 의한다. 실시예 1은 위에서 기술한 바와 같은 산-염기 추출의 비-제한적인 예이다. 산성화된 수용액 속의 산성 화합물(예컨대, 산성 분획은 전형적으로 분리된/침전된 고체를 포함한다)의 용해도 및 물리적 형태에 따라, 산성 분획을 산성화된 수용액의 여과를 통해 분리할 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 염기성 수용액(들)을 사용한 추출 후 남아있는 원래의 유기 용액 상은 비-산성 유기 성분을 함유한다. 매스틱 검의 경우에 이러한 비-산성 성분은 중성 트리테르페노이드로 이루어지고 혼합물은 중성 분획으로 지칭된다. 실시예는 매스틱 검으로부터 특정의 산성 및 특정의 중성 분획의 분리를 위한 특수한(그러나 비-제한적인) 방법을 설명한다.
단리된 산성 분획 및 중성 분획으로부터, 개개의 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드를 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC와 같은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 본 출원의 도입부에 나타낸 몇가지 참고문헌은 매스틱 검으로부터 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드의 단리 방법의 예를 포함한다. 본 발명의 조성물의 일부인 임의의 개시된 화합물 및 다른 화합물에 대한 다른 가능한 합성 경로가 존재함이, 이해되어야 하며, 이는 당해 분야의 기술자에게 명백하다.
산-염기 추출을 위해 염기성 수용액을 사용하는 것 대신에, 이온-교환 수지의 염기성 형태를 또한 사용할 수 있다. 이러한 경우에, 이온-교환 수지와 접촉시 산성 유기 성분(산성 분획- 전형적으로, 유기 카복실산)은 수지에 의해 이들의 탈양자화된 음이온성 형태(전형적으로, 유기 음이온성 카복실레이트)로 포획된다. 수지는 후속적으로 초기 용액으로부터 제거되어, 비-산성 성분을 남긴다. 산성 성분(산성 분획)은 후속적으로 수지를 적합한 산성 용액으로 처리함에 의해 수지로부터 방출된다. 산-염기 추출을 위한 이온-교환 수지의 사용이 공정 규모를 확장시키는데 특히 적합하며 (반)연속적인 추출 공정의 개발을 위해 사용할 수 있다.
상기 산-염기 추출 및 다른 변형의 예는 많은 교재 및 다른 공보에서 찾을 수 있으며, 당해 분야의 기술자에게는 일반적인 지식으로 고려된다. 유용한 교재의 예는 "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th Edition, 1989,( p.162-163)이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "순도의 정도"는 제조시 특정 화학적 화합물의 함량을 지칭하며, 제조시 다른 화학적 화합물과 관련하여 특정의 화학적 화합물의 중량 기준당 중량 퍼센트로 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "테르펜 화합물"은 헤드-투-테일(head-to-tail) 배향으로 이소프렌 단위(CH2C(CH3)CHCH2)를 갖는, 이소프렌-함유 탄화수소를 지칭한다. 일반적으로 테르펜 탄화수소는 분자식 (C5H8)n를 가지며, 각각 1, 2, 3, 4, 6 및 8개의 이소프렌 단위를 갖는 헤미테르펜(C5), 모노테르펜(C10), 세스퀴테르펜(C15), 디테르펜(C20), 트리테르펜(C30), 및 테트라테르펜(C40)을 포함한다. 테르펜은 아사이클릭 또는 사이클릭으로 추가로 분류될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "테르페노이드" 및 "테르페노이드 화합물"은 이소프렌 단위 외에 적어도 하나의 산소를 함유하는 테르펜-관련 화합물을 지칭하므로, 에스테르와 같은 이의 카복실산 유도체와 같으나 이에 한정되지 않는, 알코올, 알데하이드, 케톤, 에테르를 포함한다. 테르페노이드는 테르펜과 유사한 방식으로 탄소 원자의 수에 따라 세분되므로 각각 1, 2, 3, 4, 6 및 8개의 이소프렌 단위를 갖는 헤미테르페노이드(C5), 모노테르페노이드(C10), 세스퀴테르페노이드(C15), 디테르페노이드(C20), 트리테르페노이드(C30), 및 테트라테르페노이드(C40)를 포함한다. 테르페노이드의 골격은 단편, 일반적으로 메틸 그룹의 손실 또는 이동에 의해 이소프렌 단위의 엄격한 부가성(additivity)과는 상이할 수 있다. 모노테르페노이드의 예는 캄포르, 유게놀, 멘톨 및 보르네올을 포함한다. 디테르페노이드의 예는 피톨, 레티놀 및 탁솔을 포함한다. 트리테르페노이드의 예는 베툴린산 및 라노스테롤을 포함한다. 테르페노이드는 아사이클릭일 수 있거나 하나 이상의 환-구조를 함유할 수 있다. 환은 탄소 원자 만을 함유할 수 있거나, 대안적으로 탄소 원자 외에 하나 이상의 산소 원자를 함유할 수 있다. 일반적인 환-크기는 3원 환 내지 10원 환의 범위이다. 적어도 20원 환까지의 보다 큰 환 크기도 가능하다. 하나 이상의 환 및 하나 이상의 환-크기가 하나의 트리테르페노이드 속에 존재할 수 있다. 트리테르페노이드가 하나 이상의 환을 함유하는 경우, 환은 존재할 수 있거나 하나 이상의 아사이클릭 결합에 의해 분리될 수 있으며; 대안적으로 환은 어닐링된 유형, 브릿지된 유형, 스피로-유형 또는 임의의 이러한 유형의 조합의 연결을 통해 직접 연결될 수 있다. 다수의 어닐링되거나, 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로-유형의 환 시스템이 가능하다. 단일 및 다중 어닐링된, 브릿지된, 융합된, 스피로-유형의 환의 조합이 가능하다. 동일한 트리테르페노이드내의 단리된 환 및 연결된 환의 조합이 가능하다.
본원에 사용된 바와 같은, "테르페노산"은 적어도 하나의 카복실산 작용 그룹(COOH)을 함유하는 테르페노이드 화합물을 지칭한다. 테르페노산은 하나 이상의 다른 산소-함유 작용 그룹, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 하이드록실, 케토, 알데하이드, 에테르(사이클릭 및 비-사이클릭), 에스테르(사이클릭 및 비-사이클릭)를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 하나 이상의 C=C 이중 결합을 함유할 수 있으며, 각각의 이중 결합은 시스, 트랜스, E-유형, Z-유형일 수 있고, 다른 C=C 결합으로부터 일-치환되거나, 이-치환되거나, 삼-치환되거나 사치환(비닐성 H-치환체를 함유하지 않음을 의미함)될 수 있다. 카복실산 그룹은 양자화된 형태(COOH) 또는 탈양자화된 음이온성 형태(COO-)로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "트리테르페노산"은 적어도 하나의 카복실산 그룹을 함유하는 트리테르페노이드 화합물을 지칭한다. 트리테르페노산은 추가로 하이드록실, 케토, 알데하이드, 에테르(사이클릭 및 비-사이클릭) 및 에스테르(사이클릭 및 비-사이클릭) 그룹을 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 다른 산소-함유 작용 그룹을 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 하나 이상의 C=C 결합을 함유할 수 있으며, 각각의 이중 결합은 시스, 트랜스, E- 또는 Z-유형일 수 있고, 또한 다른 C=C 결합으로부터 일치환되거나, 이치환되거나, 삼치환되거나 사치환(비닐성 H-치환체를 함유하지 않음을 의미함)될 수 있다. 카복실산 그룹은 양자화된 형태(COOH) 또는 탈양자화된 음이온성 형태(COO-)로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "중성 테르페노이드"는 카복실산 그룹을 결여한 테르페노이드 화합물을 지칭한다. 중성 트리테르페노이드는 하나 이상의 산소-함유 작용 그룹, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 하이드록실, 케토, 알데하이드, 에테르(사이클릭 및 비-사이클릭) 및 에스테르(사이클릭 및 비-사이클릭)을 함유할 수 있다. 이들은 또한 하나 이상의 C=C 이중 결합을 함유할 수 있으며, 각각의 이중 결합은 시스, 트랜스, E- 또는 Z-유형일 수 있고, 또한 다른 C=C 결합과는 독립적으로, 일치환되거나, 이치환되거나, 삼치환되거나 사치환(비닐성 H-치환체를 함유하지 않음을 의미함)될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "중성 트리테르페노이드"는 카복실산 그룹을 결여한 트리테르페노이드 화합물을 지칭한다. 중성 트리테르페노이드는 하나 이상의 다른 산소-함유 작용 그룹, 예를 들면, 이에 한정되지 않는, 하이드록실, 케토, 알데하이드, 에테르(사이클릭 및 비-사이클릭) 및 에스테르(사이클릭 및 비-사이클릭)를 함유할 수 있다. 이들은 또한 하나 이상의 C=C 이중 결합을 함유할 수 있으며, 각각의 이중 결합은 시스, 트랜스, E- 또는 Z-유형일 수 있고, 또한 다른 C=C 결합과는 독립적으로, 일치환되거나, 이치환되거나, 삼치환되거나 사치환(비닐성 H-치환체를 함유하지 않음을 의미함)될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "테르페노산의 올리고머 형"은 단량체 단위가 동일한 테르페노산 또는 상이한 테르페노산인 올리고머성 테르페노이드 산을 지칭하며, 임의의 가능한 배열로 결합되어 있고, C-C 결합, 에스테르 그룹 또는 에테르 그룹과 같은, 임의의 가능한 결합 또는 작용 그룹을 통해 서로 연결되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "트리테르페노산의 올리고머 형"은 단량체 단위가 동일한 트리테르페노산 또는 상이한 트리테르페노산의 것인 올리고머성 트리테르페노이드 산을 지칭하며 임의의 가능한 배열로 결합되어 있고, C-C 결합, 에스테르 그룹 또는 에테르 그룹과 같으나, 이에 한정되지 않는 임의의 가능한 결합 또는 작용 그룹을 통해 서로 연결되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "매스틱", "매스틱 수지", "검 매스틱" 및 "매스틱 검"은 옻나무 과(family Anacardiaceae)로 분류된 임의의 나무로부터의 삼출액으로서 수득된 나무 수지(또한 올레오수지로 공지됨)를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 피스타키아 렌티스쿠스 엘.(Pstacia lentiscus L.) 및 특히 컬티바르 피. 렌티스쿠스 엘. 시브이. 치아(cultivar P. lentiscus L. cv. Chia)(치오스(Chios)의 그리스 섬에서 재배됨) 속의 나무는 검 매스틱의 이들의 고 수율로 알려져 있다. 다른 변종은 피. 렌티스쿠스 엘. 바르. 에마르기나타 엔글.(P. lentiscus L. var. emarginata Engl.), 및 피. 렌티스쿠스 엘. 바르. 라티폴리아 코쓰(P. lentiscus L. var. latifolia Coss)를 포함한다. 피스타키아의 추가의 종은 예를 들면, 피. 아틀란티카(P. atlantica), 피. 팔레스티나(P. palestina), 피. 사포르타에(P. saportae), 피. 테레빈투스(P. terebinthus), 피. 베라(P. vera) 및 피. 인테게리마(P. integerrima)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "매스티카디에노산", "매스티카디에논산", "매스티카디에노성" 및 "매스티카디에논성"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "이소매스티카디에노산", '이소매스티카디에논산", "이소매스티카디에노성" 및 "이소매스티카디에논성"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 출원에 흔히 언급되고 지칭된 화합물의 분자 구조와 관련한여 명확성을 제공하기 위하여, 본 출원에 사용된 명칭 및 두문자어를 지닌 구조의 목록은 하기 나타낸다.
매스티카디에논산은 24-Z-매스티카디에논산을 지칭하고, 본 출원에서 사용된 두문자어 MDA는 이러한 화합물을 지칭한다. 24-Z-매스티카디에논산의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
24-Z-매스티카디에논산(MDA)
이소매스티카디에논산은 24-Z-이소매스티카디에논산을 지칭하며, 본 출원에서 사용된 두문자어 IMDA는 이러한 화합물을 지칭한다. 24-Z-이소매스티카디에논산의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00002
24-Z-이소매스티카디에논산(IMDA)
올레아논산(OLN 또는 OA)는 다음 분자 구조를 갖는다:
Figure pct00003
올레아논산(OLN 또는 OA)
모론산(MO 또는 MA)는 다음 분자 구조를 갖는다:
Figure pct00004
모론산(MA)
24-Z-매스티카디에놀산(MLA)은 다음 구조를 가지며, 3-하이드록실 그룹은 베타-구조를 갖는다:
Figure pct00005
MLA(3-베타-MLA; 베타-MLA)
24-Z-에피매스티카디에놀산(epi-MLA)은 다음 구조를 가지며, 3-하이드록실 그룹은 알파-구조를 갖는다:
Figure pct00006
epi-MLA(3-알파-MLA; 알파-MLA)
24-Z-이소매스티카디에놀산(IMLA)은 다음 구조를 가지며, 3-하이드록실 그룹은 베타-구조를 갖는다:
Figure pct00007
IMLA(3-베타-MLA; 베타-MLA)
24-Z-에피-이소매스티카디에놀산(epi-IMLA)은 다음 구조를 가지며, 3-하이드록실 그룹은 베타-구조를 갖는다:
Figure pct00008
epi-IMLA(3-알파-IMLA; 알파-IMLA)
24-Z-3-O-아세틸-매스티카디에놀산은 다음 분자 구조를 갖는다:
Figure pct00009
24-Z-3-O-아세틸-매스티카디에놀산(3-O-아세틸-매스티카디에놀산; 3-OAc-매스티카디에놀산; 3-OAc-MLA)
24-Z-3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산은 다음 분자 구조를 갖는다:
Figure pct00010
24-Z-3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산(3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산; 3-OAc-에피매스티카디에놀산; 3-OAc-에피-MLA)
24-Z-3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산은 다음 분자 구조를 갖는다:
Figure pct00011
24-Z-3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산(3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산; 3-OAc-이소매스티카디에놀산; 3-OAc-IMLA)
24-Z-3-O-아세틸-에피이소매스티카디에놀산은 다음 분자 구조를 갖는다:
Figure pct00012
24-Z-3-O-아세틸-에피이소매스티카디에놀산(3-O-아세틸-에피이소매스티카디에놀산; 3-OAc-에피이소매스티카디에놀산; 3-OAc-에피-IMLA)
용어 "NF-1"은 식 I로 제시된 구조를 갖는, 중성 트리테르페노이드 화합물 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(또한 미라놀(Myrrhanol) C로 지칭됨)에 관한 것이다:
식 I
Figure pct00013
용어 "NF-2"는 식 II로 제시된 구조를 갖는, 중성 트리테르페노이드 화합물 ((8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔에 관한 것이다:
식 II
Figure pct00014
용어 "NF-3"는 식 III에 제시된 구조를 갖는, 중성 트리테르페노이드 화합물 올레아논성 알데하이드에 관한 것이다:
식 III
Figure pct00015
용어 "NF-4"는 식 IV로 제시된 구조를 갖는, 티루칼롤(Tirucallol)(유폴의 C-20 에피머)에 관한 것이다:
식 IV
Figure pct00016
용어 "NF-A"는 식 V로 제시된 구조를 갖는, 중성 트리테르페노이드 화합물 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(또한 베툴론(Betulon)으로 지칭됨)에 관한 것이다:
식 V
Figure pct00017
용어 "NF-B"는 식 VI에 제시된 구조를 갖는, 중성 트리테르페노이드 화합물 28-하이드록시-베타-아미론(또한 올레아논성 알코올로 지칭됨)에 관한 것이다:
식 VI
Figure pct00018
용어 "NF-P"는
Figure pct00019
20-하이드록시담마르-24-엔-3-온(NF-P; 디프테로카르폴)로서의 구조를 갖는, 중성 트리테르페노이드 화합물 20-하이드록시담마르-24-엔-3-온(또한 디프테로카르폴로 지칭됨)에 관한 것이다.
매스틱 검 중성 분획으로부터 단리된 추가의 중성 트리테르페노이드는 다음과 같다:
명칭: 3-베타-20-디하이드록실루판
Figure pct00020
명칭: 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔
Figure pct00021
명칭: 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔
Figure pct00022
명칭: 이소매스티카디엔디올
Figure pct00023
명칭: 매스티카디엔디올
Figure pct00024
명칭: 이소매스티카디에논성 알데하이드
명칭: 매스티카디에논성 알데하이드
Figure pct00026
명칭: 베타-아미린
Figure pct00027
베타-아미린
명칭: 베타-아미론
Figure pct00028
베타-아미론
명칭: 게르마니콜
Figure pct00029
게르마니콜
명칭: 28-노르-베타-아미린
Figure pct00030
28-노르-베타-아미린
명칭: 28-노르-베타-아미론
Figure pct00031
28-노르-베타-아미론
명칭: 3-옥소-28-노를룹-20(29)-엔(28-노르-베툴론)
Figure pct00032
명칭: 3-옥소-28-노르-17-하이드록시-20(29)-엔(28-노르-17-하이드록시베툴론)
Figure pct00033
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "정유"는 식물의 잎, 줄기, 꽃 또는 잔가지로부터 기원한 휘발성 오일 또는 동일한 화학적 기여도를 갖는 합성적으로 제조된 화합물을 의미한다. 정유는 일반적으로 식물의 냄새 또는 풍미를 동반한다. 각각의 식물 정유 또는 이의 유도체는 천연 공급원으로부터 추출될 수 있거나 합성적으로 제조될 수 있다. 화학적 정유는 일반적으로 주 성분으로서 이러한 테르페노이드의 모노- 및 세스퀴테르펜 또는 상응하는 혼합물을 함유하며, 트리페르펜 및 티테르페노이드와 비교하여 더 낮은 분자량을 갖는다. 특히, 이러한 그룹은 알코올 또는 알데하이드 모이어티(moiety)를 포함하는 포화된 및 불포화된 아사이클린 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜, 적어도 하나의 산소화된 치환체 또는 측쇄를 함유하는 벤제노이드 방향족 화합물, 또는 하나 이상의 산소화된 치환체를 지닌 6원 환을 일반적으로 갖는 모노카보사이클릭 테르펜을 포함한다. 매스틱 수지는 이러한 화합물 약 2 내지 4%를 함유한다. 본원에 사용된 바와 같은, "정유"는 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 수화물, 염, 용매화물, 대사산물, 유사체, 및 동족체를 포함하는, 이의 유도체를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "실질적으로 포함하지 않는"은 일반적으로 약 5% 미만의 기술된 물질을 함유하는 본 발명에 따른 제제 또는 약제학적 조성물을 의미한다. 예를 들면, 약 3% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "으로 필수적으로 이루어진"은 규정된 조건을 처리하는 제형 또는 방법 중 유일한 활성 약제학적 성분이 특수한 구현예 또는 청구항에서 구체적으로 인용된 치료학적 성분임을 의미한다. 다른 성분, 예컨대, 부형제 및/또는 윤활제 등의 존재는 배제되지 않는다. 추가의 다른 약제학적으로 활성인 제제의 존재는 이들이 상기 상태에 실제로 영향을 미치지 않는 한 또한 배제되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "치료학적 유효량"은 목적한 치료학적 효과를 실질적으로 유도하거나, 촉진하거나 생성하는 약제학적 성분의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용되는 담체"는 이를 사용하여 제형화되지만, 자체로는 치료학적 효과가 없거나, 대상체내에서 임의의 바람직하지 않거나 원치않는 효과 또는 부작용을 유도하거나 유발하지 않는 약제학적 성분의 전달 및/또는 약동학적 특성을 향상시키는데 사용된 희석제 또는 비히클(vehicle)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용되는 소수성 담체"는 조성물이 용해되거나 현탁된 소수성의 비-극성 희석제 또는 비히클을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "시신경병증" 및 "시신경 위축"은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어는 임의의 원인으로 인한 시신경에 대한 손상을 지칭한다. 용어는 허혈성 시신경병증(비동맥 전방 허혈성 시신경병증(NAION), 전방 허혈성 시신경병증(AION), 후방 허혈성 시신경병증); 방사선 시신경병증(RON 포함); 외상성 시신경병증, 녹내장, 시신경염, 응축성 시신경병증, 침윤성 시신경병증, 미토콘드리아성 시신경병증, 영양성 시신경병증, 독성 시신경병증, 유전성 시신경병증, 축적 질환으로부터 생성된 손상 등; 또는 이의 조합과 같은 시신경병증으로부터 생성되거나 이와 관련된 임의의 상태 또는 장애를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "축적 질환"은 정상 또는 비정상 특성의 지질, 단백질, 지단백질, 탄수화물 및 기타와 같은 물질의 과도한 축적을 초래하는 임의의 유형의 대사 장애를 지칭한다. 특히 시신경에 대한 병리학적 손상과 관련된 리포푸신의 축적이 중요하다.
본원에 기술된 다수의 수치 값은 기술된 값 +/- 10%로서 이해되어야 한다.
본원에 기술된 바와 같은, 용어 "약"은 기술된 값의 기술된 값 +/- 10%를 포함하는 것으로 해석된다.
트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드를 포함하는 조성물
일부 구현예에서, 본 발명은 특정의 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진 조성물을 제공하며, 이러한 조성물은 시신경병증 상태의 치료시 예상치못한 상승적 치료학적 효과를 가짐이 밝혀져 있다.
트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드 화합물은 예를 들면 매스틱 검과 같은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있거나 화학 합성 반응의 생성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 생화학 반응의 생성물 또는 미생물 유기체에 의해 생산된 생성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 발효 공정의 생성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드 중의 임의의 하나는 화학적 합성 및 생화학적 반응의 조합에 의해 생산될 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 화학적 합성 및 발효 공정의 조합에 의해 생산될 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 임의의 상기 나타낸 선택사항의 조합에 의해 생산될 수 있다. 생화학적 반응 또는 미생물 공정의 경우에, 생화학제 및 미생물제는 천연적으로 존재하는 제제일 수 있거나 천연적으로 존재하지 않는 개질제일 수 있다. 이러한 제제의 변형은 예를 들면, 유전자 조작(genetic engineering)과 같은 현대의 생화학 방법을 이용하여 달성할 수 있었다. 상기 천연적으로 존재하지 않는 생화학제 및 미생물제는 합성 생물학 방법을 이용하여 생성할 수 있었다.
본 발명은 트리테르페노산(들) 및 중성 트리테르페노이드(들)을 포함하는 개시된 약제학적 조성물의 예상치못한 생물학적 및 약제학적 특성에 관한 것이다. 트리테르페노산(들) 및 중성 트리테르페노이드(들)의 조합물은 단지 트리테르페노산 또는 단지 중성 트리테르페노이드 들을 사용하여 수득될 수 없는 전반적인 약제학적 활성을 생성한다.
일부 구현예에서, 조성물은 일부가 화학적으로 합성되고 일부가 식물 공급원으로부터 기원한 화합물의 조합물에 상응할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 각각의 화합물이 식물 공급원으로부터 독립적으로 기원하였을 수 있거나, 상기 나타낸 바와 같은 화학적 합성, 생화학적 반응, 또는 미생물 공정(예컨대, 발효)의 생성물일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은, 치료학적 활성을 갖는 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함하는 조합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 치료학적 활성을 갖는 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함하는 조합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 트리테르페노산, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 트리테르페노산, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하거나 이로 이루어진 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산은 매스티카디에논산(MDA), 이소매스티카디에논산(IMDA), 매스티카디에놀산(MLA), 이소매스티카디에놀산(IMLA), 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, 올레아논산(OA) 및 모론산 (MA), 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 적어도 하나의 매스티카디에논산(MDA), 이소매스티카디에논산(IMDA), 매스티카디에놀산(MLA), 이소매스티카디에놀산(IMLA), 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, 올레아논산(OA) 및 모론산(MA), 또는 이의 임의의 조합을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 2개의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 3개의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 4개의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 5개의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 6개의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 7개의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 8개의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 9개의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 10개의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 2개 이하의트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 3개 이하의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 4개 이상의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 5개 이하의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 6개 이하의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 7개 이하의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 8개 이하의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 9개 이하의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 10개 이하의 트리테르페노산을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 트리테르페노산(들)은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나를 포함하거나 이로 이루어진다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산(들)은 적어도 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산(들)은 적어도 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 적어도 MDA 및 IMDA를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 적어도 MDA를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 적어도 IMDA를 포함한다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA로부터 선택된다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 MDA 및 IMDA로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA로 이루어진다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 MDA 및 IMDA로 이루어진다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2), 올레아논성 알데하이드(NF-3), 티루칼롤(NF-4), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(NF-A), 28-하이드록시-베타-아미론(NF-B), 20-하이드록시담마르-24-엔-3-온(NF-P), 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드(28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린, 게르마니콜, 또는 이의 임의의 조합물 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2), 올레아논성 알데하이드(NF-3), 티루칼롤(NF-4), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(NF-A), 28-하이드록시-베타-아미론(NF-B), 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드(28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린, 게르마니콜, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 20-하이드록시담마르-24-엔-3-온(NF-P)은 약제학적 조성물 속에 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2), 올레아논성 알데하이드(NF-3), 티루칼롤(NF-4), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(NF-A), 28-하이드록시-베타-아미론(NF-B), 20-하이드록시담마르-24-엔-3-온(NF-P), 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜 중 적어도 하나를 포함하거나 이로 이루어진다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2), 올레아논성 알데하이드(NF-3), 티루칼롤(NF-4), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(NF-A), 28-하이드록시-베타-아미론(NF-B), 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜 중 적어도 하나를 포함하거나 이로 이루어진다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 20-하이드록시담마르-24-엔-3-온 (NF-P)을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 20-하이드록시담마르-24-엔-3-온 (NF-P)으로 이루어지지 않는다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 3개의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 4개의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 5개의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 6개의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 7개의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 2개 이하의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 3개 이하의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 4개 이하의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 5개 이하의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 6개 이하의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 7개 이하의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드(28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜을 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2 및 NF-3을 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2 및 NF-4를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-3 및 NF-4를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 NF-2를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1을 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-2를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-3를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-4를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-A를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-B를 포함한다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드(28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로부터 선택된다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2 및 NF-3으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2 및 NF-4로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1 및 NF-2로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로 이루어진다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 이루어진다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-3 및 NF-4로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1 및 NF-2로 이루어진다.
일부 구현예에서, MA, OA, MDA, IMDA 3-O-아세틸 매스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소매스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함하거나 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 포함하거나 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B를 포함하거나 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함하거나 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 매스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소매스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B를 포함하거나 이로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 매스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소매스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 포함하거나 이로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B를 포함하거나 이로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 포함하거나 이로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산(들)은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 중 임의의 하나도 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 트리테르페노산은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드(들)은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드(들)은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나도 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 식물 공급원은 매스틱 검을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산(들)은 화학적 합성을 통해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 중 임의의 하나는 화학적 합성을 통해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 트리테르페노산은 화학적 합성을 통해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드(들)은 화학적 합성을 통해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 화학적 합성을 통해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 화학적 합성을 통해 수득될 수 있다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산은 매스티카디에논산(MDA), 이소매스티카디에논산(IMDA), 매스티카디에놀산(MLA), 이소매스티카디에놀산(IMLA), 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, 올레아논산(OA 또는 OLN) 및 모론산(MA), 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
본원에 나타낸 바와 같이, "올레아논산"은 약어 OA 또는 OLN에 의해 상호교환적으로 언급될 수 있다.
본원에 나타낸 바와 같이, "모론산"은 약어 MA 또는 MO에 의해 상호교환적으로 언급될 수 있다.
일부 구현예에서, MDA가 트리테르페노산 중 하나인 경우, MDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 2 내지 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 10 내지 70%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 15 내지 60%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 20 내지 50%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 20 내지 40%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 40 내지 50%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 50%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, IMDA가 트리테르페노산 중 하나인 경우, IMDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 2 내지 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, IMDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 10 내지 70%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, IMDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 15 내지 60%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, IMDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 20 내지 50%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, IMDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 20 내지 40%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, IMDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 40 내지 50%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, IMDA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 50%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, MLA가 트리테르페노산 중 하나인 경우, MLA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MLA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 70%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MLA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 25%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MLA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 15%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MLA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 8%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, IMLA가 트리테르페노산 중 하나인 경우, IMLA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, IMLA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 70%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, IMLA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 25%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, IMLA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 15%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, IMLA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 8%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, MA가 트리테르페노산 중 하나인 경우, MA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 70%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 40%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 30%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 5 내지 20%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, MA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 12 내지 15%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, OA가 트리테르페노산 중 하나인 경우, OA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, OA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 70%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, OA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 50%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, OA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 5 내지 35%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, OA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 10 내지 25%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, OA는 트리테르페노산의 총 중량의 약 18 내지 20%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산이 트리테르페노산 중 하나인 경우, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산은 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산은 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 70%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산은 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 25%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산은 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 15%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산은 트리테르페노산의 총 중량의 약 4 내지 7%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산이 트리테르페노산 중 하나인 경우, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산은 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산은 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 70%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산은 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 25%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산은 트리테르페노산의 총 중량의 약 0 내지 15%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산은 트리테르페노산의 총 중량의 약 4 내지 7%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2), 올레아논성 알데하이드(NF-3), 티루칼롤(NF-4), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(NF-A), 28-하이드록시-베타-아미론(NF-B), 20-하이드록시담마르-24-엔-3-온(NF-P), 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린, 게르마니콜, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2), 올레아논성 알데하이드(NF-3), 티루칼롤(NF-4), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(NF-A), 28-하이드록시-베타-아미론(NF-B), 20-하이드록시담마르-24-엔-3-온(NF-P), 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드(28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린, 게르마니콜, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2), 올레아논성 알데하이드(NF-3), 티루칼롤(NF-4), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(NF-A), 28-하이드록시-베타-아미론(NF-B), 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드(28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린, 게르마니콜, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2), 올레아논성 알데하이드(NF-3), 티루칼롤(NF-4), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(NF-A), 28-하이드록시-베타-아미론(NF-B), 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린, 게르마니콜, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다.. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, NF-1이 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 80%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-1의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-1의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-2가 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 80%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-2의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-1의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-3이 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 80%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-3의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-3의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-4가 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-4의 양은 약 0% 내지 약 80%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-4의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-4의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-4의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-P가 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-P의 양은 약 5% 내지 약 7%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-P의 양은 약 6% 내지 약 7%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-A가 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 6%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-A의 양은 약 4% 내지 약 6%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-B가 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 6%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-B의 양은 약 4% 내지 약 6%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 약 1% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 약 10% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 약 20% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 약 30% 내지 약 70%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 약 35% 내지 약 65%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 약 40% 내지 약 60%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 50%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 10%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 10%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 0.5% 내지 약 4%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 1% 내지 약 3.5%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 1.5% 내지 약 3%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 1.75% 내지 약 2.75%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 2% 내지 약 2.5%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 약 1% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 약 10% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 약 20% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 약 30% 내지 약 70%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 약 35% 내지 약 65%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 약 40% 내지 약 60%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 50%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 10%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 10%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.5% 내지 약 4%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 1% 내지 약 3.5%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 1.5% 내지 약 3%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.75% 내지 약 2.75%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 2% 내지 약 2.5%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 조합물은 트리테르페노산으로서 적어도 MDA 및 IMDA 및 중성 트리테르페노이드로서 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조합물은 트리테르페노산으로서 적어도 MDA 및 IMDA 및 중성 트리테르페노이드로서 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조합물은 트리테르페노산으로서 적어도 MDA 및 IMDA 및 중성 트리테르페노이드로서 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, 및 NF-B를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조합물은 트리테르페노산으로서 적어도 MDA, MLA, IMDA 및 IMLA 및 중성 트리테르페노이드로서 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조합물은 트리테르페노산으로서 적어도 MDA, MLA, IMDA 및 IMLA 및 중성 트리테르페노이드로서 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조합물은 트리테르페노산으로서 적어도 MDA, MLA, IMDA 및 IMLA 및 중성 트리테르페노이드로서 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 예상치못하게도 상승효과를 나타냄으로써 화합물의 조합물은 시신경병증 상태의 치료시 현저히 개선된 치료학적 효과를 나타낸다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 적어도 하나의 추가의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-2 및 적어도 하나의 추가의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2 및 적어도 하나의 추가의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, 및 NF-P로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 NF-3 및 NF-4(티루칼롤)로부터 선택된다. 이러한 화합물 중 일부의 다양한 조합은 시신경병증 상태의 치료시 예상치못한 상승 효과를 나타낸다.
일부 구현예에서, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나 외에, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나 외에, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나 외에; 매스티카디에논산 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나 외에; MDA 및 IMDA 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나 외에; MDA 및 IMDA 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나 외에; MDA 및 IMDA 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나; 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나; 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산; OA, MA 중 적어도 하나, 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나 외에, NF-1, NF-2를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산; OA, MA 중 적어도 하나, 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나 외에, NF-1, NF-2를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나, 및 NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 매스티카디에논산 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나, 및 NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA 및 IMLA 중 적어도 하나, 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA 및 IMLA 중 적어도 하나, 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA 및 IMLA 중 적어도 하나, 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA 및 IMLA 중 적어도 하나, 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 매스티카디에논산 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나; 및 NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA 및 IMDA 중 적어도 하나; 및 NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나, 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나, 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나, 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나, 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 매스티카디에논산 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나; 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 매스티카디에논산 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나; 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA 및 IMDA 중 적어도 하나 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, MDA 및 IMDA 중 적어도 하나 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나 외에, NF-1 및 NF-2를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 조성물은 50개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 40개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 30개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 25개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 20개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 15개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 14개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 13개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 12개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 11개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 10개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 9개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 8개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 7개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 6개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나 외에, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산; OA 및 MA 중 적어도 하나를 포함하는 조합물이 제공된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나 외에, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산; OA 및 MA 중 적어도 하나를 포함하는 조합물이 제공된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 조합물은 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나 외에; MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합물은 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나 외에; MDA 및 IMDA 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나 외에; MDA 및 IMDA 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나 외에, MDA 및 IMDA 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서 조합물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은: 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드(28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 추가로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 조성물은: 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드(28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 트리테르페노산을 포함하는 조성물 속에서, IMDA 및 MDA는, 이러한 조성물 속에 존재하는 경우, 약 1:1 w/w의 비로 존재한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 트리테르페노산을 포함하는 조성물 속에서, MDA, IMDA, MLA IMLA는, 이러한 조성물 속에 존재하는 경우, 각각 약 1:1:0.2:0.2 (5:5:1:1) w/w의 비로 존재한다.
일부 구현예에서, 이러한 조성물 속에 존재하는 경우, IMDA, MDA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4는 각각 약 1:1:0.5:0.5:0.5:0.33(6:6:3:3:3:2) w/w의 비로 존재한다.
일부 구현예에서, 이러한 조성물 속에 존재하는 경우, IMDA, MDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A, 및 NF-B는 각각 약 1:1:0.5:0.5:0.5:0.33:0.33:0.25:0.25 (12:12:6:6:6:4:4:3:3) w/w의 비로 존재한다.
일부 구현예에서, 이러한 조성물 속에 존재하는 경우, IMDA, MDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, 및 NF-B는 각각 약 1:1:0.5:0.5:0.5:0.33:0.25:0.25 (12:12:6:6:6:4:4:3:3) w/w의 비로 존재한다.
일부 구현예에서, 이러한 조성물 속에 존재하는 경우, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4는 각각 약 1:1:1:0.67(3:3:3:2) w/w의 비로 존재한다.
일부 구현예에서, 이러한 조성물 속에 존재하는 경우, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A, 및 NF-B는 각각 약 1:1:1:0.67:0.67:0.5:0.5(6:6:6:4:4:3:3)의 비로 존재한다.
일부 구현예에서, 이러한 조성물 속에 존재하는 경우, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, 및 NF-B는 각각 약 1:1:1:0.67:0.5:0.5(6:6:6:4:4:3:3)의 비로 존재한다.
일부 구현예에서, 조성물은 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 추가로 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 조합물은: 올레아놀산, 우르손산 및 우르솔산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 트리테르페노산을 추가로 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산(들)은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 중 임의의 하나는 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 트리테르페노산은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드(들)은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 식물 공급원으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 식물 공급원은 매스틱 검을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산 및/또는 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 천연 공급원으로부터 수득될 수 있거나 화학적 합성의 생성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 및/또는 중성 트리테르페노이드는 천연 공급원으로부터 분리될 수 있거나 화학적 합성의 생성물일 수 있다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 생화학 반응의 생성물 또는 미생물 유기체에 의해 생산된 생성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 발효 공정의 생성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 화학적 합성 및 생화학 반응의 조합에 의해 생산될 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 화학적 합성 및 발효 공정의 조합으로부터 생산될 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 임의의 상기 나타낸 선택사항의 조합에 의해 생산될 수 있다. 생화학 반응 또는 미생물 공정의 경우에, 생화학 제제 및 미생물 제제는 천연적으로 발생하는 제제일 수 있거나 천연적으로 발생하지 않는 개질된 제제일 수 있다. 이러한 제제의 변형은 예를 들면, 유전자 조작과 같은 현대의 생화학적 방법을 사용하여 달성할 수 있어왔다. 이러한 천연적으로 존재하지 않는 생화학 제제 및 미생물 제제는 또한 합성 생물학 방법을 사용하여 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 천연 공급원으로부터 수득하는 것은 천연 공급원으로부터 단리시킴을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 천연 공급원으로부터의 단리는 개개 화합물(들)로서 또는 화합물의 그룹(들)로서의 단리를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 천연 공급원은 수지, 검, 잎, 잔가지, 뿌리, 꽃, 종자, 싹, 나무껍질, 견과 및 뿌리로 이루어진 그룹으로부터 선택된 식물 물질을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 천연 공급원은 적어도 하나의 식물로부터 추출된 수지를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 천연 공급원은 매스틱 검을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 천연 공급원은 적어도 하나의 식물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 식물은 아나카르디아세아에 과(family Anacardiaceae)로 분류될 수 있다. 일부 구현예에서, 식물은 피스타키아(Pistacia) 및/또는 쉬누스(Schinus) 속/속들로 분류된 적어도 하나의 식물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 피스타키아는 피. 렌티스쿠스(P. lentiscus), , 피. 아틀란티카(P. atlantica), , 피. 팔레스티나(P. palestina), , 피. 사포르타에(P. saportae), , 피. 테레빈투스(P. terebinthus), 피. 베라 피. 인테게리마(P. vera P. integerrima), 및 피. 렌티스쿠스 엘.(P. lentiscus L.)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 피스타키아는 피스타키아 렌티스쿠스 엘. 종을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 쉬누스는 에스. 몰레(S. molle) 종을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 피스타키아는 피스타키아 렌티스쿠스 바르. 치아(Pistacia Lentiscus var. Chia) 종을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 피스타키아는 피스타키아 렌티스쿠스 엘. 바르. 라티폴리우스 코쓰(Pistacia lentiscus L. var. latifolius Coss) 종을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 트리테르페노이드는 다음 단계 중 하나 이상을 포함하는 공정에 의해 수득될 수 있다:
(a) 매스틱 검을 극성 유기 용매로 처리하는 단계;
(b) 상기 극성 유기 용매 속에서 가용성인 분획을 분리하는 단계;
(c) 임의로 상기 극성 유기 용매를 제거하는 단계;
(d) 단계 (b) 또는 (c)에서 수득된 가용성 분획을 비-극성 유기 용매로 처리하는 단계;
(e) 상기 비-극성 유기 용매 속에서 가용성인 분획을 단리시키는 단계;
(f) 임의로 상기 비-극성 유기 용매를 제거하는 단계;
(g) 단계 (f)에서 수득된 분획을 제1의 유기 용매 속에 용해하는 단계;
(h) 단계 (g) 또는 (e)에서 수득된 용액을 염기성 수용액으로 처리하여 천연의 트리테르페노이드를 함유하는 제1의 유기 용액 외에 탈보호화된 염 형태 및 중간 오일성 또는 유화액 상의 트리테르페노산을 함유하는 염기성 수성 분획을 수득하는 단계;
(i) 상기 염기성 수성 분획 및 중간 오일성/유화액 상을 제1의 유기 용액으로부터 단리하는 단계;
(j) 단계 (i)에서 수득된 염기성 수성 분획 및 유화액을 산으로 산성화시키는 단계;
(k) 단계 (j)에서 수득된 산성화된 분획을 제2 유기 용매로 추출하는 단계;
(l) 임의로 단계 (k)에서 수득된 유기 분획을 건조제와 접촉시키는 단계;
(m) 단계 (j), (k) 또는 (l) 중 어느 하나에서 수득된 분획으로부터 제2의 유기 용매, 건조제 및/또는 과량의 산소를 제거함으로써 단리된 산성 분획을 제공하는 단계;
(n) 단계 (i)로부터의 제1의 유기 용액을 취하고, 임의로 이를 건조제와 접촉시키는 단계; 및
(o) 제1의 유기 용매 및 건조제를 제거함으로써 단리된 중성 분획을 제공하는 단계.
개개의 트리테르페노산은 단계 (m)에서 수득된 단리된 산성 분획으로부터 크로마토그래피적 분리에 의해 수득될 수 있다. 개개의 중성 트리테르페노이드는 단계 (o)에서 수득된 단리된 중성 분획으로부터 크로마토그래피적 분리에 의해 수득될 수 있다.
개별적으로 수득된 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드는 이후에 경우에 따라 혼합하거나 조합시켜 목적한 약제학적 조성물을 수득할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4; 및 약제학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P; 및 약제학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B; 및 약제학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P; 및 약제학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B; 및 약제학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 활성인 성분으로서 MA, OA, MDA, IMDA 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4; 및 약제학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 활성인 성분으로서 MA, OA, MDA, IMDA 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P; 및 약제학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 활성인 성분으로서 MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B; 및 약제학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다.
트리테르페노산 및/또는 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 매그틱 검과 같은 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 화학적 합성의 생성물일 수 있다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, OA, MA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, 및 NF-P 중 임의의 하나는 화학적 합성의 생성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 화학적 합성의 생성물일 수 있다.
일부 구현예에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, OA, MA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 임의의 하나는 화학적 합성의 생성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드 중 임의의 하나는 화학적 합성의 생성물일 수 있다.
본 발명의 조성물을 수득하는데 유용한 식물 종은 피스타키아 속의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 피스타키아의 유용한 종은 피. 렌티스쿠스(P. lentiscus), 피. 아틀란티카(P. atlantica), 피. 팔레스티나(P. palestina), 피. 사포르타에(P. saportae), 피. 테레빈투스(P. terebinthus), 피. 베라(P. vera) 및 피. 인테게리마(P. integerrima)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물을 수득하는데 유용한 식물 종은 피스타키아 렌티스쿠스이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물을 수득하는에 유용한 식물 종은 피스타키아 베라이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물을 수득하는에 유용한 종은 피스타키아 팔레스티나이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물을 수득하는에 유용한 종은 피스타키아 아틀란티카이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물을 수득하는에 유용한 종은 피스타키아 테레빈투스(Pistacia terebinthus)이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물을 수득하는에 유용한 종은 피스타키아 사포르타에(Pistacia saportae)이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예이다.
트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드의 정밀한 화학적 구조를 측정하기 위한 분석 방법은 핵 자기 공명(예를 들면, 1H-NMR 및 13C-NMR), 다양한 질량 분광법 방법(예를 들면, MALDI-TOF), HPLC, 액체 크로마토그래피-질량 분광법과 같은 조합 방법(LC-MS; LC-MS/MS, UV-VIS 분광법, IR 및 FT-IR 분광법) 및 당해 분야에 공지된 다른 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 트리테르페노산은 매스티카디에논산(MDA), 이소매스티카디에논산(IMDA), 매스티카디에놀산(MLA), 이소매스티카디에놀산(IMLA), 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, 올레아논산(OA), 모론산(MA), 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-1), (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2), 올레아논성 알데하이드(NF-3), 티루칼롤(NF-4), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(NF-A), 28-하이드록시-베타-아미론(NF-B), 20-하이드록시담마르-24-엔-3-온(NF-P) 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 트리테르페노산은 매스티카디에논산(MDA), 이소매스티카디에논산(IMDA), 매스티카디에놀산(MLA), 이소매스티카디에놀산(IMLA), 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, 올레아논산(OA), 모론산(MA 또는 MO), 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-1), (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2), 올레아논성 알데하이드(NF-3), 티루칼롤(NF-4), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(NF-A), 28-하이드록시-베타-아미론(NF-B) 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산은 적어도 매스티카디에논산(MDA)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 적어도 이소매스티카디에논산(IMDA)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 적어도 매스티카디에논산(MDA) 및 이소매스티카디에논산(IMDA)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 적어도 매스티카디에논산(MDA), 이소매스티카디에논산(IMDA), 매스티카디에놀산(MLA) 및 이소매스티카디에놀산(IMLA)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 NF-2를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산은 적어도 매스티카디에논산(MDA) 및 이소매스티카디에논산(IMDA)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 적어도 매스티카디에논산(MDA), 이소매스티카디에논산(IMDA), 매스티카디에놀산(MLA) 및 이소매스티카디에놀산(IMLA)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 NF-2를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 7개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 6개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 5개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 4개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다.
일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 6개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 5개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 4개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 3개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 2개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 추가의 중성 트리테르페노이드는 하나의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산은 8개 이하의 트리테르페노산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 7개 이하의 트리테르페노산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 6개 이하의 트리테르페노산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 5개 이하의 트리테르페노산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 4개 이하의 트리테르페노산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 3개 이하의 트리테르페노산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 2개 이하의 트리테르페노산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 하나의 트리테르페노산으로 필수적으로 이루어진다.
일부 구현예에서, 조성물은 15개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 14개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 13개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 12개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 11개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 10개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 9개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 8개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 7개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 6개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 이러한 조성물은 예측치못하게도 상승 효과를 나타냄으로써, 화합물의 조합물은 시신경병증 상태의 치료시 현저히 개선된 치료학적 효과를 나타낸다.
일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산 및 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산으로부터 선택된 적어도 하나의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산 및 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산으로부터 선택된 적어도 하나의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA로부터 선택된 적어도 하나의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, 및 MLA로부터 선택된 적어도 하나의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA 및 IMLA로부터 선택된 적어도 하나의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 MDA 및 IMDA를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 MDA를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 IMDA를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 3-O-아세틸-매스티카디에놀산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산 및 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산으로부터 선택된 적어도 2개의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산 및 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산으로부터 선택된 적어도 2개의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA로부터 선택된 적어도 2개의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, 및 MLA로부터 선택된 적어도 2개의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA 및 IMLA로부터 선택된 적어도 2개의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 MDA 및 IMDA를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산 및 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산으로부터 선택된 적어도 3개의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산 및 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산으로부터 선택된 적어도 3개의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA로부터 선택된 적어도 3개의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 MDA, IMDA, 및 MLA를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 MDA, IMDA 및 IMLA를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산 및 3-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산으로부터 선택된 적어도 4개의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸-매스티카디에놀산 및 3-O-아세틸-이소매스티카디에놀산으로부터 선택된 적어도 4개의 트리테르페노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로부터 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드(28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로부터 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로부터 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로부터 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로부터 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2 및 NF-3으로부터 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2 및 NF-4로부터 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1 및 NF-2로부터 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 NF-1을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 NF-2를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 NF-3을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 NF-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로부터 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로부터 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로부터 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로부터 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로부터 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2 및 NF-3으로부터 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2 및 NF-4로부터 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 NF-1 및 NF-2를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로부터 선택된 적어도 3개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드(28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로부터 선택된 적어도 3개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로부터 선택된 적어도 3개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로부터 선택된 적어도 3개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로부터 선택된 적어도 3개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 NF-1, NF-2 및 NF-3을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 NF-1, NF-2 및 NF-4를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 NF-1, NF-3 및 NF-4를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 NF-3, NF-3 및 NF-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로부터 선택된 적어도 4개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로부터 선택된 적어도 4개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로부터 선택된 적어도 4개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로부터 선택된 적어도 4개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드의 조합은 정유를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 약 1% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 99%까지 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 약 10% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 약 20% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 약 30% 내지 약 70%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 약 35% 내지 약 65%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 조성물의 총 활성 성분의 약 40% 내지 약 60%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 50%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 10%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 10%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 0.5% 내지 약 4%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 1.0%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 은 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 2%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 1% 내지 약 3.5%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 1.5% 내지 약 3%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 1.0175% 내지 약 2.75%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노산은 총 조성물의 약 2% 내지 약 2.5%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 약 1% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 99% 이하를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 약 10% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 약 20% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 약 30% 내지 약 70%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 약 35% 내지 약 65%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 총 활성 성분의 약 40% 내지 약 60%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 80%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 50%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 10%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 10%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.5% 내지 약 4%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 1.0%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 2%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 1% 내지 약 3.5%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 1.5% 내지 약 3%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 1.75% 내지 약 2.75%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 중성 트리테르페노이드는 총 조성물의 약 2% 내지 약 2.5%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산과 중성 트리테르페노이드의 조합물 중 트리테르페노산 부위는 주요 화합물로서: 모론산, 올레아논산, 24-Z-매스티카디에논산, 24-Z-이소매스티카디에논산, 3-베타-24-Z-O-아세틸-매스티카디에놀산, 및/또는 3-베타-24-Z-O-아세틸-이소매스티카디에놀산 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산과 중성 트리테르페노이드의 조합물 중 트리테르페노산 부위는 주요 화합물로서: 모론산 (12-15%), 올레아논산(18-20%), 24-Z-매스티카디에논산(20-22%), 24-Z-이소매스티카디에논산(22-26%), 3-베타-24-Z-O-아세틸-매스티카디에놀산(4-7%), 및/또는 3-베타-24-Z-O-아세틸-이소매스티카디에놀산(4-7%)을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 이러한 트리테르페노산 부위는 (주요 화합물 외에) 추가의 다른 트리테르페노산을 소량으로, 전형적으로 5% 미만으로 포함할 수 있다. 이러한 추가의 가능한 다른 트리테르페노산은: MLA: 3-베타-매스티카디에놀산 , IMLA: 3-베타-이소매스티카디에놀산, 3-베타-O-아세틸-에피매스티카디에놀산, 3-베타-O-아세틸-에피-이소매스티카디에놀산, Epi매스티카디에놀산(3-알파-매스티카디에놀산), 에피-이소매스티카디에놀산(3-알파-이소매스티카디에놀산), 디하이드로매스티카디에논산 및/또는 디하이드로이소매스티카디에논산 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 트리테르페노산과의 조합물 중 중성 트리테르페노이드 부위는 주요 화합물로서: NF-1 ((8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔), NF-2 ((8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔), NF-3 (올레아논성 알데하이드), NF-4(티루칼롤), NF-P(디프테로카르폴(20-하이드록시담마르-24-엔-3-온)), NF-A((베툴론), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온), NF-B(올레아논성 알코올; (28-하이드록시-베타-아미론)), 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드(28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및/또는 게르마니콜 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 매스틱 검의 단리된 산성 분획 중 트리테르페노산은 주요 화합물로서: 모론산, 올레아논산, 24-Z-매스티카디에논산, 24-Z-이소매스티카디에논산, 3-베타-OAc-24-Z-매스티카디에놀산, 및/또는 3-베타-OAc-24-Z-이소매스티카디에놀산 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 매스틱 검의 단리된 산성 분획 속의 트리테르페노산은 주요 화합물로서: 모론산(12-15%), 올레아논산(18-20%), 24-Z-매스티카디에논산(20-22%), 24-Z-이소매스티카디에논산(22-26%), 3-베타-OAc-24-Z-매스티카디에놀산(4-7%), 및/또는 3-베타-OAc-24-Z-이소매스티카디에놀산(4-7%)을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 매스틱 검의 단리된 산성 분획 중 이러한 트리테르페노산은 (주요 화합물 외에) 추가의 다른 트리테르페노산을 소량으로, 전형적으로 5% 미만으로 추가로 포함할 수 있다. 이러한 추가의 가능한 다른 트리테르페노산은: MLA: 3-베타-매스티카디에놀산, IMLA: 3-베타-이소매스티카디에놀산, 3-베타-OAc-에피매스티카디에놀산, 3-베타-OAc-에피-이소매스티카디에놀산, 에피매스티카디에놀산(3-알파-매스티카디에놀산), 에피-이소매스티카디에놀산(3-알파-이소매스티카디에놀산), 디하이드로매스티카디에논산 및/또는 디하이드로이소매스티카디에논산 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 매스틱 검의 단리된 중성 분획 속의 중성 트리테르페노이드는 주요 화합물로서: NF-1((8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔), NF-2 ((8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔), NF-3 (올레아논성 알데하이드), NF-4 (티루칼롤), NF-P(디프테로카르폴(20-하이드록시담마르-24-엔-3-온)), NF-A((베툴론), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온), NF-B(올레아논성 알코올; (28-하이드록시-베타-아미론)), 3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-하이드록시-루판-3-온, 28-노르-17-하이드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소매스티카디에논성 알데하이드, 이소매스티카디엔디올, 매스티카디엔디올, 올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디하이드록실루판, 매스티카디에논성 알데하이드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및/또는 게르마니콜 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
매스틱 검의 조합물 및/또는 단리된 분획이 단지 트리테르페노산 또는 단지 중성 트리테르페노이드에 관한 임의의 단락에 언급된 경우, 이러한 조합물 및/또는 단리된 분획의 의도된 용도는 본 발명에 따르는 것이 이해되는데; 이는 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드와 함께 적어도 하나의 트리테르페노산의 용도를 의미한다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 담체는 소수성이다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 소수성 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 오일을 포함한다. 일부 구현예에서, 오일은 광 오일(mineral oil), 식물성 오일 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 식물성 오일은 면화씨 오일, 올리브 오일, 아몬드 오일, 카놀라 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 포도씨 오일, 땅콩 오일, 샤프론 오일(saffron oil), 참깨 오일, 대두 오일, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 식물성 오일은 상업적으로 이용가능한 생성물이며, 이는 'NF'(국가의약품집) 등급 생성물로서 또는 'USP'(미국 약전) 등급 생성물로서 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 광 오일은 경질(light) 광 오일일 수 있다. 일부 구현예에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 왁스를 포함한다. 일부 구현예에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 오일 및 적어도 하나의 왁스의 조합물을 포함할 수 있다.
용어 "광 오일"은 석유의 증류로부터 수득된 투명한 무색의 거의 무취 및 무미인 액체를 지칭한다. 이는 또한 백색 오일, 백색 광 오일, 액체 석유, 액체 파라핀 또는 백색 파라핀 오일로 지칭될 수 있다. 일부 구현예에 따라서, 광 오일은 'NF'(국가 의약품집) 등급 생성물 또는 USP(US 약전) 등급 제품으로서 수득될 수 있는 상업적으로 이용가능한 생성물인, 경질 광 오일이다. 본 발명에서 사용하기 위해, 광 오일은 바람직하게는 방향족 및 다른 불포화된 화합물을 포함하지 않는다.
약제학적으로 허용되는 담체는 대안적으로 또는 추가로 오일 대체물을 포함할 수 있다. 오일 대체물은 적어도 10개의 탄소를 갖는 알칸(예컨대, 이소헥사데칸), 벤조에이트 에스테르, 지방족 에스테르, 비면포원성(noncomodogenic) 에스테르, 휘발성 실리콘 화합물(예컨대, 사이클로메티콘), 및 휘발성 실리콘 치환체를 포함한다. 벤조에이트 에스테르의 예는 C12-C15 알킬 벤조에이트, 이소스테아릴 벤조에이트, 2-에틸 헥실 벤조에이트, 디프로필렌 글리콜 벤조에이트, 옥틸도데실 벤조에이트, 스테아릴 벤조에이트, 및 베헤닐 벤조에이트를 포함한다. 지방족 에스테르의 예는 C12-C15 알킬 옥토노에이트 및 디옥틸 말레에이트를 포함한다. 비면포성 에스테르의 예는 이소노닐 이소나노에이트, 이소데실 이소노나노에이트, 디이소스테아릴 이량체 딜리놀레에이트, 아라키딜 프로피오네이트, 및 이소트리데실 이소노나노에이트를 포함한다.
소수성 담체는 적어도 하나의 왁스를 추가로 포함할 수 있다. 왁스는 예를 들면, 밀랍; 식물성 왁스, 사탕수수 왁스, 광 왁스, 및 합성 왁스를 포함한다. 식물성 왁스는 예를 들면, 카르나우바, 칸델릴라, 오우루리쿠리(ouricury) 및 호호바 왁스(jojoba wax)를 포함한다. 광 왁스는 예를 들면, 파라핀 왁스, 리그나이트 왁스, 미세결정성 왁스 및 오조케라이트(ozokerite)를 포함한다. 합성 왁스는 예를 들면, 폴리에틸렌 왁스를 포함한다.
트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드의 상이한 조합물의 다양한 제형이 본원에 개시되어 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 이의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여는 예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 동맥내, 자궁내, 요도내, 심장내, 뇌내, 뇌실내, 직장내, 간내, 힘줄내, 골내, 척추강내, 피부, 질, 직장, 흡입, 비강내, 안내, 귀, 및 볼 투여 경로와 같은, 예를 들면, 경구, 비경구, 국소, 경피 경로에 의해 이루어질 수 있다.
투여는 이들의 전달, 예를 들면, 경피내로의 전달을 보조하기 위하여, 또한 전기천공(electroporation), 또는 초음파와 같은 기술 또는 수단을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 다른 기술은 예를 들면, 무선 주파수 또는 가압 스프레이 적용을 포함한다.
투여된 투여량은 대상체의 연령, 건강, 및 체중, 현재 치료의 사용, 경우에 따라, 치료 빈도, 및 요구되는 효과의 특성에 의존할 수 있다. 임의의 단위 투여형의 본 발명의 트리테르페노이드의 양은 수용체 대상체, 투여 경로 및 빈도에 따라 변할 수 있는 치료학적 유효량을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, MA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, MA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 7.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 2.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 0.3%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MA의 양은 약 0.3%일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 8%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 MA의 양은 약 6% 내지 약 8%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, OA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, OA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 0.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 OA의 양은 약 0.5%일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 11%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 OA의 양은 약 9% 내지 약 11%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, MDA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 MDA의 양은 약 0% 내지 약 99%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, MDA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 MDA의 양은 약 0% 내지 약 75%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, MDA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 MDA의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, MDA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 MDA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MDA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MDA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MDA의 양은 약 0% 내지 약 2.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MDA의 양은 약 0.5% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 MDA의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 MDA의 양은 약 5% 내지 약 35%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 MDA의 양은 약 10% 내지 약 26%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 MDA의 양은 약 20% 내지 약 26%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, IMDA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 99%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, IMDA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 75%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, IMDA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, IMDA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 2.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 IMDA의 양은 약 0.6% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 IMDA의 양은 약 5% 내지 약 35%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 IMDA의 양은 약 12% 내지 약 26%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 IMDA의 양은 약 20% 내지 약 26%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 3-OAc-매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 99%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 3-OAc-매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 75%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 3-OAc-매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 3-OAc-매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 2.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-매스티카디에놀산의 양은 약 0.5% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-매스티카디에놀산의 양은 약 5% 내지 약 35%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-매스티카디에놀산의 양은 약 10% 내지 약 26%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-매스티카디에놀산의 양은 약 20% 내지 약 26%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 3-OAc-에피매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-에피매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 99%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 3-OAc-에피매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-에피매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 75%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 3-OAc-에피매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-에피매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 3-OAc-에피매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-에피매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-에피매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-에피매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-에피매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 2.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-에피매스티카디에놀산의 양은 약 0.5% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-에피매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-에피매스티카디에놀산의 양은 약 5% 내지 약 35%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-에피매스티카디에놀산의 양은 약 10% 내지 약 26%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-에피매스티카디에놀산의 양은 약 20% 내지 약 26%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 3-OAc-이소매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 99%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 3-OAc-이소매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 75%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 3-OAc-이소매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 3-OAc-이소매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 2.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0.5% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-이소매스티카디에놀산의 양은 약 5% 내지 약 35%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-이소매스티카디에놀산의 양은 약 10% 내지 약 26%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-이소매스티카디에놀산의 양은 약 20% 내지 약 26%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 99%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 75%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산이 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 2.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0.5% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산의 양은 약 5% 내지 약 35%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산의 양은 약 10% 내지 약 26%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산의 양은 약 20% 내지 약 26%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, MLA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, MLA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, MLA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 3%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 0.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 0.2%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 MLA의 양은 약 0.2%일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 4%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 MLA의 양은 약 4%일 수 있다.
일부 구현예에서, IMLA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, IMLA가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 3%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 0.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 0.2%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 IMLA의 양은 약 0.2%일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 4%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 IMLA의 양은 약 4%일 수 있다.
일부 구현예에서, 매스티카디에논산(MDA)의 양은 약 0.05% 내지 약 20%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 이소매스티카디에논산(IMDA)의 양은 약 0.05% 내지 약 20%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 올레아논산(OA)의 양은 약 0.05% 내지 약 20%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 매스티카디에논산(MDA)의 양은 약 0.1% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 이소매스티카디에논산(IMDA)의 양은 약 0.1% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 올레아논산(OA)의 양은 약 0.1% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 매스티카디에논산(MDA)의 양은 약 0.5% 내지 약 12%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 이소매스티카디에논산(IMDA)의 양은 약 0.5% 내지 약 12%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 올레아논산(OA)의 양은 약 0.5% 내지 약 12%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 매스티카디에논산(MDA)의 양은 약 0.5% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 이소매스티카디에논산(IMDA)의 양은 약 0.5% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 올레아논산(OA)의 양은 약 0.05% 내지 약 15%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-1가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 75%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, NF-1가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, NF-1가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-1의 양은 약 0.5%일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-1의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-1의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-2가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 75%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, NF-2가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-2의 양은 약 0.5%일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-2의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-2의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-3가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 75%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, NF-3가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-3의 양은 약 0.5%일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-3의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-3의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-4가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-4의 양은 약 0% 내지 약 75%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, NF-4가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-4의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-4의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-4의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-4의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-4의 양은 약 0.33%일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-4의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-4의 양은 약 2.5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-4의 양은 약 6% 내지 약 9%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-P가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, NF-P가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 7.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 2.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 0.33%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-P의 양은 약 0.33%일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 7%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-P의 양은 약 6% 내지 약 7%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-A가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물의 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, NF-A가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물의 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물의 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 3%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물의 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물의 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 0.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물의 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 0.25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물의 NF-A의 양은 약 0.25%일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 6%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-A의 양은 약 4% 내지 약 6%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, NF-B가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, NF-B가 조성물 속의 성분 중 하나인 경우, 총 조성물 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 3%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 0.5%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 0.25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 조성물 중 NF-B의 양은 약 0.25%일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-B의 양은 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-B의 양은 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-B의 양은 0% 내지 약 6%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 트리테르페노이드의 총 양 중 NF-B의 양은 4% 내지 약 6%의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 소수성 담체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 오일을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 오일은 광 오일, 식물성 오일 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 식물성 오일은 면화씨 오일, 올리브 오일, 아몬드 오일, 카놀라 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 포도씨 오일, 땅콩 오일, 샤프론 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 광 오일은 경질 광 오일이다. 일부 구현예에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 왁스를 포함한다. 일부 구현예에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 오일 및 적어도 하나의 왁스의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 인지질일 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 비경구, 경피, 경구 및 국소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경로에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 국소 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 경구 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 비경구 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 주사에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 동맥내, 뇌내, 뇌실내, 골내 및 척추강내로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경로에 의한 투여용의 비경구 제형이다.
일부 구현예에서, 조성물은 피하 경로에 의한 투여용의 비경구 제형일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 근육내 경로에 의한 투여용의 비경구 제형일 수 있다.
다양한 구현예에서, 조성물은 피부, 질, 직장, 흡입, 비강내, 눈, 귀 및 볼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경로에 의한 투여용으로 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 캅셀제, 정제, 리포좀제, 좌제, 현탁제, 연고제, 크림제, 로션제, 액제, 유제, 필름제, 시멘트(cement), 산제, 아교제, 에어로졸제 및 스프레이제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 캅셀제는 경질 젤라틴 캅셀제 및 연질 젤라틴 캅셀제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 유제는 나노유제 또는 마이크로유제이다.
일부 구현예에서, 제형은 봉입 복합체(inclusion complex), 나노유제, 분말, 지질 래프트(lipid raft), 지질 미세입자, 덴드리머(dendrimer) 및 리포좀 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 봉입 복합체는 적어도 하나의 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 나노유제는 평균 입자 크기가 800 nm 미만인 소적(droplet)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소적은 평균 입자가 500 nm 미만인 소적을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서 소적은 평균 입자가 200 nm 미만인 소적을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 산제는 스프레이 건조된 분말을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 리포좀제는 다중라멜라 소낭(multilamellar vesicle)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 미세유제는 비-이온성 표면활성제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 비-이온성 표면활성제는 폴리옥실 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(폴리소르베이트), 폴록사머, 비타민 E 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 포화된 폴리글리콜화된 글리세라이드 또는 이의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 코팅의 형태의 제조 제품 위에 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 제조 제품은 베쎌(vessel)를 포함할 수 있으며, 여기서 조성물은 베쎌 속에 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 제조 제품은 직물 제품, 기저귀, 상처 드레싱, 의약 장치, 침(needle) 또는 다수의 침들, 미세침 또는 다수의 나노침, 주사 장치 및 스프레이 분배기로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 제조 제품은 다수의 미세침을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 의료 장치는 보철(prosthetic), 인공 기관 또는 이의 성분, 밸브, 카테터, 튜브, 스텐트, 인공 막, 페이스메이커(pacemaker), 센서, 내시경, 영상 장치, 펌프, 와이어(wire) 및 임플란트(implant)로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트는 심장 임플란트, 인공귀 임플란트(cochlear implant), 각막 임플란트, 두개골 임플란트, 치아 임플란트, 상악안면 임플란트, 기관 임플란트, 정형외과 임플란트, 혈관 임플란트, 동맥내 임플란트 및 심장 임플란트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 조성물은 전기천공, 초음파, 무선 주파수, 가압 스프레이 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수단에 의한 투여용으로 적합할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 분야의 기술자에게 자체적으로 공지된 방식, 예를 들면, 통상의 혼합, 과립화, 당의정-제조, 연질겔 캅셀화(softgel encapsulation), 용해, 추출, 또는 동결건조 과정의 수단으로 제조될 수 있다. 경구용 약제학적 조성물은 활성 화합물을 고체 및 반-고체 부형제 및 적합한 방부제, 및/또는 항산화제와 합함으로써 수득될 수 있다. 임의로, 수득되는 혼합물은 분쇄하거나 가공할 수 있다. 과립의 수득되는 혼합물은 경우에 따라, 적합한 보조제를 가한 후 사용하여, 정제, 연질젤제, 캅셀제, 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다.
적합한 부형제는 특히 사카라이드, 예컨대, 락토즈 또는 슈크로즈, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 충전제; 셀룰로즈 제제 및/또는 인산칼슘, 예컨대, 인산삼칼슘 또는 인산수소 칼슘; 및 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는, 전분 페이스트와 같은 결합제이다. 경우에 따라, 상술한 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 이의 염과 같은 붕해제를 가할 수 있다. 보조제는 유동-조절제 및 윤활제, 예컨대, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘과 같은 이의 염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어가 경우에 따라 위액에 대해 내성인 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 사카라이드 용액을 사용할 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 대해 내성인 코팅을 생산하기 위하여, 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트와 같은, 적합한 셀룰로즈 제제의 용액이 사용된다. 예컨대, 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특성화하기 위해 염료 스터프(dye stuff) 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 가할 수 있다.
경구 사용을 위한 다른 약제학적 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캅셀제(push-fit capsule)뿐만 아니라, 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 젤라틴 및 가소제로 제조된 연질의, 밀봉된 캅셀제도 포함한다.
비경구 투여용 제형은 경우에 따라 활성 화합물의 현탁제 및 미세입자 분산제를 포함한다. 일부 구현예에서, 오일성 주사 현탁제가 투여될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대, 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트, 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜-400, 크레모포어, 또는 사이클로덱스트린을 포함한다. 현탁제의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있는 주사 현탁제는 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함한다. 임의로, 현탁제는 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 활성 성분을 포함하는 리포좀을 사용하여 제조할 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질 속에 분산된 모노- 또는 다중-라멜라 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 무-독성의, 생리학적으로 허용되고 대사가능한 지질을 사용할 수 있다. 일반적으로, 바람직한 지질은 천연 및 합성 둘 다의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 예를 들면, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976) 및 미국 특허 제7,048,943호에 개시된 바와 같이, 당해 분야에 공지되어 있다.
국소 투여용 제형은 연고제를 포함한다. 적합한 담체는 식물성 또는 광 오일, 백색 바셀린, 측쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 왁스를 포함한다. 바람직한 담체는 활성 성분이 가용성인 것들이다. 안정화제, 습윤제 및 항산화제 뿐만 아니라 경우에 따라 색상 또는 향을 부여하는 제제가 포함될 수 있다. 연고제는 예를 들면, 아몬드 오일과 같은 식물성 오일 속의 활성 성분의 용액을 따뜻한 연질 파라핀과 혼합하고, 혼합물을 냉각시켜 제형화할 수 있다.
약제학적 조성물은 수중유(oil-in-water) 유제 또는 미세유제를 포함함으로써 경구, 비경구 또는 국소 용도를 위한 이의 제형을 촉진시킬 수 있다. 이러한 유제/미세유제는 일반적으로 지질, 표면활성제, 임의로 보습제, 및 물을 포함한다. 적합한 지질은 일반적으로 수중유 유제/미세유제를 생성하는에 유용한 것으로 일반적으로 공지된 것, 예를 들면 지방산 글리세라이드 에스테르를 포함한다. 적합한 표면활성제는 수중유 유제/미세유제를 생성하기에 유용한 것으로 일반적으로 공지된 것을 포함하며, 여기서 지질은 유제 속의 오일 성분으로서 사용된다. 예를 들면, 에톡실화된 피마자 오일, 인지질, 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체와 같은 비-이온성 표면활성제가 바람직할 수 있다. 사용되는 경우, 적합한 보습제는 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약제학적 조성물은 카라기난, 크산탄 검, 검 카라야(gum karaya), 검 아카시아, 로커스트 빈 검(locust bean gum), 구아 검과 같은 겔-형성 중합체로부터 형성된 하이드로겔과 같은, 겔의 형태로 제형화될 수 있다. 하이드로겔은 활성 성분을 포함하는 수중유 유제와 함께 조합될 수 있다.
약제학적 조성물은 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 또는 인산칼슘을 포함하는 것과 같은 시멘트의 형태로 제형화될 수 있다. 일구 구현예에서, 약제학적 조성물은 산제의 형태로 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증을 치료하기 위한 치료학적 용도 및 이의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증의 치료학적 용도 및 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 조합물을 포함하는 치료학적 유효량의 조성물을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
조성물의 투여 단계는 경구, 국소, 비경구, 및 경피를 포함하는 임의의 허용되는 경로를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 동맥내, 자궁내, 요도내, 심장내, 뇌내, 뇌실내, 직장내, 간내, 힘줄내, 골내, 척추강내, 피부, 질, 직장, 흡입, 비강내, 눈, 귀 및 볼 투여 경로를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 시신경병증 상태를 예방하기 위해 의학 장치를 대상체내로 이식하기 전 또는 후에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 상태의 합병증/결과를 치료하기 위하여 대상체내로 의료 장치를 이식하기 전 또는 후에 수행될 수 있다. 의료 장치는 보철, 인공 기관 또는 이의 성분, 밸브, 카테터, 튜브, 스텐트, 인공 막, 페이스메이커, 센서, 내시경, 영상 장치, 펌프, 와이어 및 임플란트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 임플란트는 심장 임플란트, 인공귀 임플란트, 각막 임플란트, 두개골 임플란트, 치아 임플란트, 상악안면 임플란트, 기관 임플란트, 정형외과 임플란트, 혈관 임플란트, 동맥내 임플란트 및 심장 임플란트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 의료 장치는 특정의 경우에 대상체의 자가 세포를 포함할 수 있는, 기관 이식체이다.
일부 구현예에서, 접촉 단계는 전기천공, 초음파, 무선 주파수, 가압 스프레이 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수단을 포함한다.
일부 구현예에서, 접촉 단계는 실질 유액과 조성물 사이의 접촉을 확립함을 포함한다. 실질 유액과 조성물 사이의 접촉은 피부를 침, 미세침, 또는 다수의 침 또는 미세침을 포함하는 장치로 뚫고(piercing)/뚫거나 얇게 자름(teasing)에 의해 달성될 수 있다. 이러한 침 또는 미세침은 바람직하게는 비어있지 않고(non-hollow) 예를 들면, 빗 또는 브러쉬와 유사한 장치 위에 다수로 양식화될 수 있다.
본 발명의 방법은 사람 및 비-사람 포유동물에 적용하기에 적합하다.
본 발명의 방법은 본원에 기술된 조합물을 포함하는 조성물을 포함하는 제조 제품의 용도를 포함할 수 있다.
일부 구현에에서, 본원에 개시된 조성물의 투여 단계는 비경구 경로를 포함하는 임의의 허용되는 경로를 포함할 수 있다. 비경구 투여는 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 동맥내, 자궁내, 요도내, 심장내, 뇌내, 뇌실내, 직장내, 간내, 힘줄내, 골내, 안내, 및 척추강내 투여 경로를 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 구현예이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물/제형/조합물은 대상체의 특징(예를 들면, 연령, 성별, 치료 조건, 상태의 중증도 등 포함)에 따라, 임의의 적합한 용량으로 임의의 적합한 투여 요법으로 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여는 주당 1 내지 7회 수행될 수 있다. 예를 들면, 투여는 1일에 1회 이상 수행될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 심지어 균일한 간격으로 주당 2회 스케쥴로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 격일마다의 스케쥴로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 7일마다 1회의 스케쥴(주당 1회)로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 1일 1회 투여될 수 있다.
상기 나타낸 투여 경로, 스케쥴, 용량 및 요법의 많은 변화가 예상되어 고안될 수 있음이 당해 분야의 기술자에게 명확하다. 투여 경로, 스케쥴, 용량 및 요법에 있어서 이러한 변형은 또한 본 발명의 영역내에 있음이 이해되어야 한다.
일부 구현예에 따라서, 시신경병증의 치료를 위한 본원에 개시된 방법은 특히 예를 들면, 녹내장, 외상성 신경병증, 허혈성 시신경병증(예를 들면, NAION 및 AION와 같음), 녹내장, 종양에 의해 유발된 신경병증, 감염에 의해 유발된 신경병증, 미토콘드리아 시신경병증, 영양성 시신경병증, 방사선 시신경병증, 독성 시신경병증, 망막 당뇨병성 합병증, 침착 질환에 의해 유발된 손상 등, 또는 이의 조합과 같은, 시신경에 대한 손상으로부터 야기되거나 이와 관련된 상태로 고생하는 대상체에게 유리하다.
일부 구현예에서, 시신경병증을 치료하기 위한 본원에 개시된 용도 및 방법은 시신경내 지단백질성 물질의 침착, 리포푸신의 침착과 같은 침착 질환의 결과로서 시신경에 손상으로부터 야기되거나 이와 관련된 상태로 고생하는 대상체에게 특히 유리하다.
일부 구현예에서, 시신경병증을 치료하기 위한 본원에 개시된 용도 및 방법은 시신경에서 지단백질성 물질의 침착으로부터 야기되거나 이와 관련된 상태로 고생하는 대상체에게 특히 유리하다.
일부 구현예에서, 시신경병증을 치료하기 위한 본원에 개시된 용도 및 방법은 시신경에서 지단백질성 물질의 침착의 결과로서 시신경에 대한 손상으로부터 야기되거나 이와 관련된 상태로 고생하는 대상체에게 특히 유리하며, 여기서 지단백질성 물질의 침착은 축적 질환의 결과이다.
일부 구현예에서, 시신경병증을 치료하기 위한 본원에 개시된 용도 및 방법은 시신경에서 지단백질성 물질의 침착의 결과로서 시신경에 대한 손상으로부터 야기되거나 이와 관련된 상태로 고생하는 대상체에게 특히 유리하며, 여기서 지단백질성 물질의 침착은 축적 질환의 결과이며, 여기서, 침착된 지단백질성 물질은 리포푸신이다.
일부 구현예에서, 시신경병증을 치료하기 위한 본원에 개시된 용도 및 방법은 시신경에서 광 물질의 침착의 결과로서 시신경에 대한 손상으로부터 야기되거나 이와 관련된 상태로 고생하는 대상체에게 특히 유리하며, 여기서 광 물질의 침착은 축적 질환의 결과이고, 여기서 시신경 속에 침착된 광 물질은 칼슘 및/또는 철을 함유한다.
일부 구현예에서, 시신경병증을 치료하기 위한 본원에 개시된 용도 및 방법은 녹내장으로 고생하는 대상체에게 특히 유리하다.
다음의 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 보다 완전히 나타하기 위해 제시된다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 광범위한 영역을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당해 분야의 기술자는 본 발명의 영역으로부터 벗어나지 않고 본원에 개시된 많은 변화 및 변형을 용이하게 고안할 수 있다.
실시예
실시예 1: 매스틱 검으로부터 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드의 단리:
본 출원에 개시된 많은 조성물은 개개 트리테르페노산(들) 및 중성 트리테르펜(들)을 함께 혼합함으로서 제조한다. 이러한 개개의 트리테르페노산(들) 및 중성 트리테르페노이드는 예를 들면 매스틱 검과 같은 천연 공급원으로부터 추출할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 화학적 합성의 생성물일 수 있다. 다른 경우에, 천연 공급원으로부터 부분적 정제로 수득된 혼합물은 또한 2개 이상의 화합물의 공급원일 수 있으며 이러한 혼합물은 천연 공급원으로부터 수득되거나 화학적 합성에 의해 수득된 하나 이상의 순수한 화합물을 합함으로써 본 발명의 조성물을 제공할 수 있다. 추가의 가능성은 천연 공급원으로부터 부분적 정제에 의한 천연 공급원으로부터 2개 이상의 혼합물의 조합물; 및/또는 화학적 합성 또는 천연 공급원으로부터의 단리에 의해 수득된 하나 이상의 순수한 화합물과의 이들의 조합물이다. 이러한 개개 화합물의 실제 기원은 이러한 개개 화합물을 사용하여 제조한 제조된 약제학적 조성물의 특성에 영향을 미치지 않는다. 따라서, 몇가지 개개의 트리테르페노산 및 개개의 중성 트리테르펜의 단리 및 합성을 위해 하기 제공된 과정은 단지 제한된 실제 예이며 당해 분야의 기술자는 이러한 개개 화합물을 수득하기 위해 상이한 단리 과정 및 합성 과정을 사용할 수 있음을 이해한다.
본 발명은 트리테르페노산(들) 및 중성 트리테르페노이드(들)을 포함하는 개시된 약제학적 조성물의 예상치못한 생물학적 및 약제학적 특성에 관한 것이다. 트리테르페노산(들) 및 중성 트리테르페노이드(들)의 조합은 단지 트리테르페노산 또는 단지 중성 트리테르페노이드를 사용함으로써 수득할 수 없는 전반적인 약제학적 활성을 생성한다.
실시예 1A: 매스틱 검의 단리된 산성 분획의 제조
50 그램의 양의 매스틱 검에 무수 에탄올(800 ML)을 가하고 혼합물을 24시간 동안 정치시켰다. 혼합물을 30분 동안 150 rpm에서 진탕시키고 2시간 동안 정치시켰다. 수득된 에탄올 용액을 불용성 물질로부터 3L 환저 플라스크 내로 경사분리하였다. 불용성 물질에 400 ML의 신선한 에탄올을 가하고 혼합물을 30분 동안 150 rpm에서 진탕시키고 30분 동안 정치시켰다, 수득된 에탄올 용액을 경사분리하고 처음 에탄올 용액에 가하였다. 이러한 단계를 1회 이상 200 ML 무수 에탄올을 사용하여 반복하였다. 이는 1.4L의 에탄올 용액을 수득하였다. 에탄올을 회전 증발기를 사용하여 증발시키고, 나머지 물질에 n-헥산(1.2 리터)를 가하고 혼합물을 150 rpm에서 4시간 동안 진탕시켰다. 이후에 이를 4시간 동안 정치시키고 헥산 용액을 불용성 물질로부터 3L 에를렌마이어(Erlenmeyer) 내로 경사 분리하였다. 남아있는 불용성 물질에 800 ML의 신선한 헥산을 가하고 혼합물을 6시간 동안 150 rpm에서 진탕시키고 12시간 동안 정치시켰다. 헥산 용액을 처음 1.2L의 헥산 용액을 함유하는 3L 에를렌마이어 플라스크내로 경사분리하였다. 헥산은 선명한 3L 환저 플라스크 속에서 증발시켜 약 30 그램의 추출물을 수득하였다. (수율은 사용된 매스틱 검의 노화 및 입자 크기에 따라 전형적으로 50 내지 70%의 범위이다.)
수득된 추출된 물질을 후속적으로 디에틸 에테르(500 ML) 속에 용해하고 5% 탄산나트륨 수용액(4x100 ML)으로 추출하고, 염기성 수성 층 및 오일/유액 층을 디에틸 에테르 층으로부터 조심스럽게 분리하였다. 디에틸 에테르 층을 이후에 0.4 N 수성 수산화나트륨(3x100 ML)으로 추가로 추출하고 염기성 수성 층 및 오일성/유액 층을 다시 디에틸 에테르 층으로부터 조심스럽게 분리하였다. (이러한 남아있는 디에틸 에테르 층은 디에틸 에테르 층 Nr.I이라고 부르고, 하기 실시예 1B에서 사용될 것이다). 2개의 염기성 수성 추출물(오일성/유액 층 포함)을 10% 수성 염산을 서서히 가하여 pH 1-2로 별도로 산성화하고 후속적으로 신선한 디에틸 에테르(3x200 ML)로 추출하였다. 이렇게 수득된 에테르성 분획을 합하고 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과제거한 후, 디에틸 에테르를 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 이러한 공정으로 약 15 그램의 매스틱 검의 단리된 산성 분획이 백색 고체로서 수득되었으며, 이는 에탄올/헥산 추출 후 수득된 중간체 추출물을 기준으로 약 50% 수율에 상응한다. 이러한 특수한 단리된 산성 분획은 본원에서 "산성 혼합물 1" 또는 "산성-1"로 명명된다.
매스틱 검의 출발 50 그램을 기준으로 하여, 이러한 산성 분획에 대한 수율은 약 30%이다. 매스틱 검으로부터의 이러한 특수한 산성 분획의 대표적인 수율은 약 25% 내지 약 35%의 범위이다. 임의의 이론 또는 메카니즘에 얽메일 의도없이, 수율에 있어서 이러한 변화는 매스틱 검의 조성물내 천연의(예컨대, 계절적인) 변동으로 인해 발생할 수 있으며 매스틱 검의 노화 및 저장 상태에 의해 또한 영향받을 수 있다.
실시예 1B: 매스틱 검의 중성 분획의 단리
실시예 1A에서 수득된 디에틸 에테르 층 Nr.I를 깨끗한 분별 깔대기에 이전시키고 물(200 ML) 및 염수(150 ML)로 세척하였다. 이후에, 이를 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과로 제거하고 디에틸 에테르를 회전 증발기를 사용하여 증발시켰다. 이는 약 15 그램의 단리된 중성 분획을 회백색 점성 고체(이는 35 내지 40℃ 위에서 매우 점성인 액체가 될 것이다)로서 제공하였다. 이는 실시예 1A에 나타낸 에탄올/헥산 추출 후 수득된 추출물을 기반으로 약 50%이다. 본원에 기술된 바와 같이 매스틱 검으로부터 수득된 이러한 특수한 단리된 중성 분획은 "중성 혼합물 1" 또는 "중성-1"로 지칭된다. 매스틱 검의 출발 50 그램의을 기준으로 하여, 이러한 중성 분획("중성 혼합물 1")에 대한 수율은 약 30%이다. 매스틱 검으로부터 이러한 중성 분획의 대표적인 수율은 약 25 내지 약 35%의 범위이다.
본원에 기술된 이러한 특수한 산-염기 추출의 질량-균형은 에탄올/헥산 추출 과정 후 수득된 중간 추출물을 기반으로 전형적으로 90% 초과이고 흔히 95% 이상이다. 이렇게 단리된 산성 분획("산성 혼합물 1") 대 단리된 중성 분획("중성 혼합물 1")의 비는 일반적으로 1:1(및 거의 항상 0.8:1.2 내지 1.2:0.8의 범위 이내)에 이른다.
단리된 산성 분획 및 단리된 중성 분획으로부터 개개의 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드의 단리는 당해 분야의 기술자에게 공지된 표준 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC-방법을 사용하여 달성할 수 있다.
다른 추출 프로토콜을 사용하여 적합한 식물 물질로부터 상이한 단리된 산성 분획 및 단리된 중성 분획을 수득할 수 있음이 이해되어야 하고, 당해 분야의 기술자에게 명확하다. 모든 이러한 단리된 산성 분획 및 단리된 중성 분획은 후속적으로 트리테르페노산 및 중성 트리테르페노이드의 단리 및/또는 본 발명의 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
실시예 1C
매스틱 검의 추가의 단리된 산성 분획을, 극성 용매로서 에탄올 대신 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1A에서와 동일한 방법에 따라 제조하였다. 헥산은 비-극성 용매로서 사용하였고, 디에틸 에테르는 산-염기 추출 단계를 위한 용매로서 사용하였다.
실시예 1D
매스틱 검의 추가의 단리된 산성 분획을, 이소프로판올을 극성 용매로서 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1A와 동일한 방법에 따라 제조하였다. 헥산은 비-극성 용매로서 사용하였고, 디에틸 에테르는 산-염기 추출 단계를 위한 용매로서 사용하였다.
실시예 1E
매스틱 검의 추가의 단리된 산성 분획을, 헥산 대신 n-헵탄을 비-극성 용매로서 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1A와 동일한 방법에 따라 제조하였다. 에탄올은 극성 용매로서 사용하였고, 디에틸 에테르는 산-염기 추출을 위한 용매로서 사용하였다.
실시예 1F
매스틱 검의 추가의 단리된 산성 분획을, 헥산 대신 n-헵탄을 비-극성 용매로서 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1A와 동일한 방법에 따라 제조하였다. 메탄올은 극성 용매로서 사용하였고, 디에틸 에테르는 산-염기 추출을 위한 용매로서 사용하였다.
실시예 1G
매스틱 검의 추가의 단리된 산성 분획을, 비-극성 용매로서 헥산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1A와 동일한 방법에 따라 제조하였다. 에탄올은 극성 용매로서 사용하였고, 메틸-3급-부틸 에테르(MTBE)는 산-염기 추출을 위한 용매로서 사용하였다.
실시예 1H 이온-교환 수지를 사용한 매스틱 검의 단리된 산성 분획 및 중성 분획
50 그램의 양의 매스틱 검에 무수 에탄올(800 ML)을 가하고 혼합물을 24시간 동안 정치시켰다. 혼합물을 30분 동안 150 rpm에서 진탕시키고 2시간 동안 정치시켰다. 수득된 에탄올 용액을 불용성 물질로부터 3L 환저 플라스크내로 경사분리하였다. 불용성 물질에 400 ML의 신선한 에탄올을 가하고 혼합물을 30분 동안 150 rpm에서 진탕시키고 30분 동안 정치시켰다, 수득된 에탄올 용액을 경사분리하고 처음 에탄올 용액에 가하였다. 이러한 단계를 1회 이상 200 ML 무수 에탄올을 사용하여 1회 반복하였다. 이는 1.4L의 에탄올 용액을 수득한다. 에탄올을 회전 증발기를 사용하여 증발시키고, 나머지 물질에 n-헥산(1.2 리터)을 가하고 혼합물을 150 rpm에서 4시간 동안 진탕시켰다. 이후에 이를 4시간 동안 정치시키고 헥산 용액을 불용성 물질로부터 3L 에를렌마이어 내로 경사 분리하였다. 남아있는 불용성 물질에 800 ML의 신선한 헥산을 가하고 혼합물을 6시간 동안 150 rpm에서 진탕시키고 12시간 동안 정치시켰다. 헥산 용액을 처음 1.2L의 헥산 용액을 함유하는 3L 에를렌마이어 플라스크내로 경사분리하였다. 헥산은 선명한 3L 환저 플라스크 속에서 증발시켜 약 30 그램의 추출물을 수득하였다. (수율은 사용된 매스틱 검의 노화 및 입자 크기에 따라 전형적으로 50 내지 70%의 범위이다.)
수득된 추출물을 에탄올(0.5 L) 속에 용해하고 100 그램의 강 염기성 이온 교환 수지(예컨대, Dowex-1X8-400; Amberlite IRA 400; Diaion SA10A)를 사용하여 진탕기 위에서 처리하였다. 이온-교환 수지를 여과 제거하고 TLC가 임의의 유의적인 스폿(spot)을 나타내지 않을 때까지 메탄올로 세척하였다. (이와같이 수득된 에탄올 용액 및 세척물을 합하고, 하기 실시예 11에서 사용하였다). 이후에 수지를 10% 에탄올성 아세트산 용액으로 처리하여 수지로부터 카복실산을 방출시켰다. 에탄올성 아세트산 혼합물을 증발시켜 단리된 카복실산 분획을 수득하였다. 대표적인 수율은 출발하는 추출물(15 그램)의 대략 50%이다. 상기 기술된 바와 같은 매스틱 검으로부터 수득된 이러한 특수한 단리된 산성 분획은 "산성 혼합물 3" 또는 "산성-3"으로 명명된다.
실시예 1I: 이온-교환 수지를 통해 수득된 단리된 중성 분획.
실시예 1H에서 이온-교환 수지의 여과로부터 수득된 합해진 에탄올 여액 및 세척물을 증발시켜 단리된 중성 분획을 제공하였다. 본원의 상기에 기술된 바와 같은 매스틱 검으로부터 수득된 이러한 특수한 단리된 중성 분획은 "중성 혼합물 3" 또는 "중성-3"으로 명명된다.
실시예 2 : 일부 트리테르페노산 및 일부 중성 트리테르페노이드의 합성
합성 A: 올레아논산의 제조
올레아논산(또한 본원에서 OA 또는 OLN으로 지칭됨)을 올레아놀산으로부터 3단계로 수득하였다.
Figure pct00034
올레아놀산을 디메틸포름아미드(DMF) 중 요오드화메틸 및 탄산칼륨으로 처리함으로써 상응하는 메틸 에스테르로 우선 전환시켰다. 올레아놀산 메틸 에스테르의 올레아논산 메닐 에스테르로의 산화는 디클로로메탄(DCM) 중 데쓰-마틴 퍼요오단 시약(Dess-Martin periodane reagent)을 사용하여 수행하였다. 수성 THF 중 수산화리튬을 사용한 올레아논산 메틸 에스테르의 가수분해는 목적한 올레아논산의 산성화시 제공하였다.
합성 B: NF-A(베툴론)의 제조
NF-A를 베툴린-28-아세테이트로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure pct00035
우선 3-하이드록실-그룹을 디클로로메탄 속에서 PCC를 사용하여 상응하는 케톤으로 산화하였다. 이를 C-28 아세테이트 그룹으로 가수분해시켜 목적한 NF-A(베툴론)을 수득하였다.
합성 C: NF-B(올레아논산 알코올; 28-하이드록시-베타-아미론)의 제조
NF-B를 올레아논산 메틸 에스테르로부터 3 단계로 합성하였다.
Figure pct00036
우선, 올레아논산 메틸 에스테르(상기 합성 A 참고)의 3-옥소 그룹을 에틸렌 글리콜 및 촉매 p-TosOH(p-톨루엔설폰산)을 사용하여 용매로서 톨루엔을 사용하여 표준 딘-스탁(Dean-Stark) 셋-업(set-up)을 사용하는 상응하는 아세탈로 전환시켰다. 다음에 메틸 에스테르 그룹을 THF 중 리튬 알루미늄 수소화물을 사용하여 환원시켰다. 아세톤 중 희석된 수성 HCl을 사용한 아세탈의 가수분해로 목적한 NF-B(올레아논성 알코올)를 수득하였다.
합성 D 및 E: 올레아놀성 알코올(아카(aka) 에리트로디올; 28-하이드록시-베타-아미린) 및 NF-3(올레아논성 알데하이드)
올레아놀성 알코올(아카 에리트로디올)은 THF 속에서 리튬 알루미늄 수소화물을 사용한 올레아놀산 메틸 에스테르의 환원(합성 A 참고)에 의해 가장 용이하게 합성하였다. (올레아놀산의 직접적인 환원에 의해 이러한 화합물을 제조하기 위한 시도는 연장된 반응 시간 후 및 과량의 리튬 알루미늄 수소화물을 사용하여 매우 낮은 수율로 제공하였다).
Figure pct00037
올레아논성 알데하이드(NF-3)는 올레아놀성 알코올로부터 데쓰-마틴 퍼요오단 시약을 사용한 산화에 의해 후속적으로 합성하였다.
합성 F: 매스티카디에논성 알데하이드의 제조
매스티카디에논성 알데하이드는 매스티카디에논산으로부터 3 단계로 제조하였다. 매스티카디에논산의 메틸 에스테르는 디아조메탄을 사용하여 제조하였다. 리튬 알루미늄 수소화물을 사용한 메틸 에스테르의 환원으로 매스티카디엔디올을 수득하였다. 이후에 디올을 데쓰-마틴 시약을 사용한 산화에 의해 매스티카디에논성 알데하이드로 전환시켰다.
Figure pct00038
합성 G: 이소매스티카디에논성 알데하이드의 제조
이소매스티카디에논성 알데하이드를 이소매스티카디에논산으로부터 상기 기술된 합성 E에서 매스티카디에논성 알데하이드에 대해 사용된 바와 동일한 반응 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00039
합성 H: NF-2((8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔)의 제조
NF-2를 제2 하이드록실 그룹을 데스-마틴 퍼요오단 시약을 사용하여 케톤으로 산화시켜 NF-1으로부터 제조하였다.
Figure pct00040
이러한 반응을 위한 다른 적합한 산화 방법은 스원-산화, DCM 중 피리디늄 클로로크로메이트 및 오페나우어 산화(Oppenauer oxidation)이다.
합성 I: 베타-아미린의 제조
베타-아미린을 올레아놀산 메틸 에스테르로부터 5개 단계로 제조하였다.
Figure pct00041
우선, 3-하이드록실 그룹을 TBDMS-Cl/이미다졸(TBDMS = 3급-부틸디메틸실릴)을 사용하여 TBDMS-에테르로서 보호하였다. 이어서 메틸 에스테르를 리튬 알루미늄 수소화물을 사용하여 상응하는 알코올로 환원시켜, 일보호된 디올을 수득하였다. 보호되지 않은 하이드록실 그룹을 2-단계 순서로 제거하였다. 우선 이를 디에틸 클로로포스페이트 및 후니그 염기(Hunig's base)를 사용하여 상응하는 디에틸포스페이트로 전환시켰다. 이후에, 포스페이트를 리튬 알루미늄 수소화물을 사용한 환원에 의해 제거하여 C-28 메틸 그룹을 생성시켰다. TBDMS 보호 그룹을 수성 THF 중 TBAF로 제거하여 목적한 베타-아미린을 수득하였다.
합성 J: 베타-아미론의 제조
베타-아미론을 하이드록실 그룹을 데스-마틴 시약 또는 스원 산화를 사용하여 상응하는 케톤으로 산화시켜 베타-아미린으로부터 제조하였다.
Figure pct00042
합성 K: 28-옥소-루펜-3-온의 제조
28-옥소-루펜-3-온은 NF-A(베툴론, 합성 B 참고)로부터, 28-하이드록실 그룹을 데쓰-마틴 퍼요오단을 사용한 상응하는 알데하이드로 산화시켜 합성하였다.
Figure pct00043
이러한 반응을 위한 다른 적합한 산화 방법(여기서 스원-산화, DCM중 피리디늄 클로로크로메이트).
합성 L: 올레아놀성 알데하이드의 제조
올레아놀성 알데하이드는 베타-아미린 합성 I로부터의 일-보호된 디올 중간체로부터 2 단계로 제조하였다.
Figure pct00044
유리 하이드록실 그룹을 데스-마틴 퍼요오단을 사용하여 상응하는 알데하이드로 산화시켰다. 이후 TBDMS-그룹을 수성 THF 중 TBAF를 사용하여 제거함으로서 목적한 올레아놀성 알데하이드를 수득하였다.
합성 M: 24-Z-매스티카디에놀산(MLA)의 제조
Figure pct00045
매스티카디에논산(500 mg)을 메탄올(30ML) 속에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(83 mg; 2.0 당량)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(헥산:에틸아세테이트)가 안전한 전환을 나타낸 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 20 ML의 냉수를 첨가하여 퀀칭(quenching)시켰다. 메탄올을 혼합물로부터 증발시킨 후, 이를 디에틸 에테르로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔(DCM:MeOH=95:5 내지 90:10) 위에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MLA를 백색 고체(400mg; 80%)로서 수득하였다.
합성 N: 24-Z-이소매스티카디에놀산(IMLA)의 제조
Figure pct00046
이소매스티카디에논산(500 mg)을 메탄올(30ML) 속에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(83 mg; 2.0 당량)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(헥산:에틸아세테이트)가 안전한 전환을 나타낸 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 20 ML의 냉수를 첨가하여 퀀칭시켰다. 메탄올을 혼합물로부터 증발시킨 후, 이를 디에틸 에테르로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔(DCM:MeOH=95:5 내지 90:10) 위에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 IMLA를 백색 고체(420mg; 82%)로서 수득하였다.
합성 O: 24-Z-3-OAc-MLA(3-OAc-MLA)의 제조
Figure pct00047
MLA(400 mg)를 무수 피리딘(5ML) 속에 용해하고 아세트산 무수물(160mg; 3.55 당량)을 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 TLC(헥산/에틸아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15ML) 및 1M 수성 HCl(20ML)로 희석시키고 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(헥산/에틸아세테이트=10:1 내지 9:1) 위에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-OAc-MLA를 백색 고체(220 mg; 55%)로서 수득하였다.
합성 P: 24-Z-3-OAc-IMLA(3-OAc-IMLA)의 제조
Figure pct00048
IMLA(400 mg)를 무수 피리딘(5ML) 속에 용해하고 아세트산 무수물(160mg; 3.55 당량)을 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 TLC(헥산/에틸아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15ML) 및 1M 수성 HCl(20ML)로 희석시키고 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(헥산/에틸아세테이트=10:1 내지 9:1) 위에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-OAc-IMLA를 백색 고체(190 mg; 47%)로서 수득하였다.
합성 Q: 24-Z-3-OAc-에피-MLA (3-OAc-에피-MLA) 의 제조
Figure pct00049
MLA(400 mg)를 무수 피리딘(5ML) 속에 용해하고 아세트산 무수물(160mg; 3.55 당량)을 한번에 가한 다음, 4-N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP; 20mg)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 TLC(헥산/에틸아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15ML) 및 1M 수성 HCl(20ML)로 희석시키고 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(헥산/에틸아세테이트=10:1 내지 9:1) 위에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-OAc-IMLA 및 3-OAc-에피-MLA의 혼합물을 백색 고체(330 mg; %)로서 수득하였다. 이성체를 제조 HPLC를 사용하여 분리함으로써 3-OAc-에피-MLA(120 mg)를 백색 고체로서 제공하였다.
합성 R: 24-Z-3-OAc-에피-IMLA (3-OAc-에피-IMLA) 의 제조
Figure pct00050
IMLA(400 mg)를 무수 피리딘(5 ML) 속에 용해하고 아세트산 무수물(160mg; 3.55 당량)을 한번에 가한 다음, 4-N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP; 20mg)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 TLC(헥산/에틸아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15ML) 및 1M 수성 HCl(20ML)로 희석시키고 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(헥산/에틸아세테이트=10:1 내지 9:1) 위에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-OAc-IMLA 및 3-OAc-에피-IMLA의 혼합물을 백색 고체(310 mg; %)로서 수득하였다. 이성체를 제조 HPLC를 사용하여 분리함으로써 3-OAc-에피-IMLA(110 mg)를 백색 고체로서 제공하였다.
에피-MLA 및 에피-IMLA는 수성 THF 속에서 LiOH를 사용하여 상응하는 아세테이트를 가수분해함으로써 제조하였다. 표준 후처리는 화합물을 백색 고체로서 각각 45% 및 53%의 수율로 제공하였다.
디하이드로매스티카디에논산 및 디하이드로이소매스티카디에논산은 D.Barton et al. J.Chem.Soc. 1956, 4150에 따라 제조할 수 있다.
본 출원에 직면한 수개의 트리테르페노이드의 합성을 위한 일부 적합한 참고문헌은 D. Barton et al. J.Chem.Soc. 1956, 4150 및 4158, V. Domingo et al. J.Org.Chem. 74, 6151, 2009, V. Domingo et al. Org.Biomol.Chem. 11, 559, 2013, 및 J.Justicia et al. Eur.J.Org.Chem. 10, 1778, 2004이다.
실시예 3 - 약제학적 조성물 및 제형의 제조
표 1에 나타낸 바와 같은 약제학적 조성물을 필요한 양의 트리테르페노산(들) 및 중성 트리테르페노이드(들)를 적합한 용매(예컨대, 디에틸에테르) 속에서 혼합하고 용해한 후 필요한 양의 약제학적으로 허용되는 담체를 가하여 제조하였다. 이후에 혼합물을 균질한 선명한 용액이 수득될 때까지 진탕하거나 교반하고, 적합한 용매(예컨대, 디에틸 에테르)를 진공(예컨대, 회전 증발기)를 사용하여 제거하였다. 이는 목적한 약제학적 조성물을 제공하였다.
표 1A 및 1B는 적합한 용매로서 디에틸 에테르를 사용하고, 약제학적으로 허용되는 담체로서 약제학적 등급(NF-등급)의 면화씨 오일(약 900ppm BHT로 안정화시킴)을 사용하여 제조된 약제학적 조성물을 나타낸다.
[표 1A]
Figure pct00051
[표 1B]
Figure pct00052
용어 "산성-1", "산성-2"는 실시예 1A 및 실시예 4에 기술된 바와 같이 각각 "산성 혼합물 1" 및 "산성 혼합물-2"를 지칭한다. 용어 "중성-1" 및 "중성-2"는 실시예 1B 및 실시예 4에 기술된 바와 같이 "중성 혼합물 1" 및 "중성 혼합물 2"를 지칭한다.
산성 혼합물 중 하나와 중성 혼합물 중 하나의 혼합물은 약어 AxNy로 본원에서 지정되며, x 및 y는 각각 동일한 중량 부의 특수한 산성 혼합물 및 중성 혼합물의 수를 나타낸다. 예를 들면, A1N2는 산성 혼합물 1(산성-1)과 중성 혼합물 2(중성-2)의 중량당 1:1 혼합물이다.
실시예 4 - 시신경 액소토미(axotomy) 시 망막 신경절 세포(RGC)에 있어서 다양한 조성물의 효과
시신경의 액소토미를 깊이 마취시킨 랫트(그룹당 19마리의 랫트)의 우측 눈에서 수행한다. 시험 그룹에게는 목 뒤 부위에 피하 주사로 조성물(0.025ml/주사)를 제공하고, 대조군 그룹에게 동일한 용적의 비히클(예를 들면, 면화씨 오일)을 유사하게 주사한다. 첫번재 주사는 수술 직 후 모든 동물에 제공한다. 후속적인 주사(동일한 투여량 및 투여 방법)를 주당 2회, 3 내지 4일마다 투여한다.
액소토미 후 14일 째에, 형광성 퇴행성 뉴로트레이서(retrograde neurotracer)(Di-Asp)을 액소토미된 시신경내로 삽입하여 살아있는 망막 신경절 세포(RGC)를 염색하고, 24 시간 후, 랫트를 CO2 포화된 체임버(chamber) 속에서 희생시키고 주사된 우측 눈을 적출하였다. 망막을 단리(isolating)하고, 슬라이드 위에 평편화시킨 다음 크실렌계 봉입제(xylene based mounting medium)로 고정시켰다.
전체-장착된 망막을 형광 현미경으로 평가한다. 죽은 세포는 수동으로 계수한다.
사용된 조성물은 다음을 포함한다:
"산성 혼합물 1"(또는 "산성-1")은 실시예 1A에 따라 제조된 바와 같은 매스틱 검의 단리된 산성 분획을 의미한다. "산성 혼합물 1"은 주요 화합물로서 다음을 함유한다:
- MA: 모론산(12-15%)
- OA: 올레아논산(18-20%)
- MDA: 24-Z-매스티카디에논산(20-22%)
- IMDA: 24-Z-이소매스티카디에논산(22-26%)
- 3-베타-OAc-24-Z-매스티카디에놀산(4-7%)
- 3-베타-OAc-24-Z-이소매스티카디에놀산(4-7%)
이는 다수의 다른 트리테르페노산을 소량, 전형적으로 5% 미만으로 추가로 함유할 수 있다. 이것이 함유할 수 있는 가능한 트리테르페노산은 다음과 같다:
- MLA: 3-베타-매스티카디에놀산
- IMLA: 3-베타-이소매스티카디에놀산
- 3-OAc-에피매스티카디에놀산
- 3-OAc-에피-이소매스티카디에놀산
- 에피매스티카디에놀산(3-알파-매스티카디에놀산)
- 에피-이소매스티카디에놀산(3-알파-이소매스티카디에놀산)
- 디하이드로매스티카디에논산
- 디하이드로이소매스티카디에논산
"산성 혼합물 2"(또는 "산성-2")는 다음의 화합물을 %(w/w)로 함유한다:
- MA: 모론산(15%)
- OA: 올레아논산(15%)
- MDA: 24-Z-매스티카디에논산(25%)
- IMDA: 24-Z-이소매스티카디에논산(30%)
- 3-베타-OAc-24-Z-매스티카디에놀산(8%)
- 3-베타-OAc-24-Z-이소매스티카디에놀산(7%)
표 2에서, "산성 혼합물 1(2.5%)"은 면화씨 오일에서 실시예 1A에서 단리된 바와 같은 산성 분획의 2.5%(w/w) 제형을 의미한다. 유사하게, "산성 혼합물 2(또는 "산성-2")(2.5%)"는 상기 정의된 바와 같은 "산성 혼합물 2"의 2.5%(w/w) 제형을 의미한다.
"중성 혼합물 1"(또는 "중성-1")은 실시예 1A,B에 따라 제조된 바와 같은 중성 분획이다;
"중성 혼합물 2"(또는 "중성-2")는 다음의 중성 트리테르페노이드를 함유한다:
NF-1: (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔
NF-2: (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔
NF-3: 올레아논성 알데하이드
NF-4: 티루칼롤
NF-P: 디프테로카르폴(20-하이드록시담마르-24-엔-3-온)
NF-A: (베툴론), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온
NF-B: 올레아논성 알코올; (28-하이드록시-베타-아미론)
3-베타-하이드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔
20-하이드록시-루판-3-온
28-노르-17-하이드록실루펜-3-온
28-옥소-루펜-3-온
28-노르-베타-아미론
이소매스티카디에논성 알데하이드
이소매스티카디엔디올
매스티카디엔디올
올레아놀성 알데하이드 (28-옥소-베타-아미린),
3-베타-20-디하이드록실루판
매스티카디에논성 알데하이드
3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔
베타-아미론
베타-아미린
게르마니콜.
산성 혼합물 중 하나와 중성 혼합물 중 하나의 혼합물은 본원에서 약어 AxNy로 지정하며, x 및 y는 각각 동일하게 중량 부로 특수한 산성 혼합물 및 중성 혼합물의 수를 나타낸다. 예를 들면, 표 2에서 조성물 A1N2는 산선 혼합물 1(산성-1)과 중성 혼합물 2(중성-2)의 중량당 1:1 혼합물을 나타낸다.
사용된 상이한 조성의 각각의 화합물/분획의 농도(면화씨 오일 중)은 표 2에 나타낸다.
Figure pct00053
실시예 5 - 망막 분리(Retinal Detachment: RD) 모델 - 다양한 조성물의 효과
망막 분리(RD)를 깊게 마취된(크실라진 50mg/kg 및 케타민 35mg/kg) 동물의 우측 눈에서 수행한 후 트로피카미드(tropicamide) 점적 0.5%으로 동공을 확장시킨다. RD를 오라 세라타(ora serata)에서 망막에서 작은 구멍(opening)을 생성시킨 후 30G 주사기 침을 사용하여 5μl의 염수를 망막하 주사함으로써 유도한다. 망막 부위의 대략 1/2을 이러한 수술로 분리한다.
RD를 지닌 랫트를 9개의 실험 그룹으로 나누고, 8개의 시험 그룹(표 2; 실시예 4)에게 뒷 목 부위에 피하 주사로 나타낸 약제학적 조성물(0.025ml/주사, 표 2)을 제공하고 주사된 대조군 그룹에게는 동일한 용적의 면화씨 오일 비히클을 투여한다. 첫번째 주사는 수술 직후 모든 동물에게 제공한다. 두번째 주사(동일한 투여량 및 투여 방법)는 수술 후 48시간째에 투여한다.
RD 후 3일 및 14일 째에, 수술한 랫트를 CO2 포화된 체임버 속에서 희생시킨다. 손상된 우측 눈 및 처리되지 않은 좌측 눈을 적출한다. 망막을 단리하고, 드라이아이스 위에서 동결시키며 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis) 또는 면역조직화학 분석(immunohistochemical analysis)을 위해 가공한다. 좌측 눈 망막은 비-수술된 대조군으로서 제공된다.
세마포린3A(Sema3A), 뉴로필린1(NP1), 및 GAP43의 발현 수준을 측정한다. 카스파제3을 세포자멸사 마커로서 사용하고, 뮐러(Muller) 및 아교 세포에 있어서 형태학적 변화를 시험한다.
뮐러 세포의 형태학적 변화는 신경교섬유질산성 단백질(GFAP)에 대해 염색함으로써 연구한다. GFAP는 망막 속의 뮐러 세포를 표지하며, 일반적으로 스트레스 지시인자로서 사용된다. 소교 세포 침입 및 활성화는 뉴우런에 대해 유해하거나 유리한 것으로 고려한다. 급성 손상 후 소교세포 활성화는 주로 반응성 및 조정성 아교 세포 반응이며, 이는 손상된 뉴우런에 의해 개시되고 이는 주요 조직 손상을 완화시키고 그 결과 후속적인 복구 및 신경아교증(신경교질반흔)을 촉진한다. 미세아교세포는 일반적으로 손상 후 망막내에서 활성화되어, 내피 세포 및 섬유아세포를 자극하고 보충한다. IB4로 표지되고 핵 염료 PI로 염색된 분리되고 손상되지 않은 망막의 단면의 면역조직화학 분석을 사용하여 망막내 활성화된 미세아교세포의 임의의 신호도 확인한다.
실시예 6 : rAION, NAION(비동맥성 전방 허혈성 시신경병증)의 설치류 모델 - 다양한 조성물의 효과
NAION에 의해 달성된 시신경 허혈은 수초 및 축색돌기 손상을 야기한다. NAION의 설치류 모델(rAION)에서, 시신경 허혈(마취된 랫트에서)은 500 마이크론 스폿 크기 및 1초 펄스의 50mW 전력을 지닌 532nm에서의 nd-YAG 레이저를 사용하여 레이저-유발시킨다. 이는 직접적인 열 손상을 유발시키지 않고 시신경 허혈을 야기한다. 이러한 유도는 다음 날 경색 후 탈수초화(postinfarct demyelation) 및 희소돌기교세포(oligodendricyte) 사멸을 야기한다. 탈수초화는 축색돌기 재생을 억제할 수 있는 가용성 인자의 방출을 야기한다. 이러한 인자는 수초-관련 당단백질(MAG) 및 NOGO66을 포함한다. 이러한 인자는 축색돌기 막 단백질 복합체(LINGO-1)를 활성화시키며, 이는 궁극적으로 포스포릴화를 통해 축색돌기 키나제 RAS 동족체 A(RhoA)를 활성화시킨다. 활성화된 RhoA는 세포골격 중합을 억제하며, 이는 축색돌기 성장 원추 붕괴를 야기한다.
동물을 그룹당 10 내지 12마리 동물로 수개의 그룹에 걸쳐 나눈다.
유도 3일 후, 본 발명의 상이한 조성물 및 위약 대조군을 사용한 동물 그룹의 치료(상기 표 2 참고)를 개시한다. 50 마이크로리터 피하 주사를 사용한 주당 2회 요법을 적용한다. 치료는 28일 또는 56일 동안 이끌어낸다.
축색돌기 재생의 증진이 GAP43 면역염색에 의해 검출된다. 시신경 초미세구조를 치료 후 평가하여 상이한 축색돌기 섬유 크기의 수초형성(myelation) 프로파일을 검출한다. 치료 및 위약 그룹의 결과를 비교한다.
실시예 7 - 시험관내(in vitro) 백내장 모델 - 다양한 조성물의 효과
일차의 급성적으로 분해된 관련 망막 세포 배양물을 성체 위스타 랫트(Wistar rat)로부터 제조한다. RGC 생존에 있어서 시험 조성물(조합물)의 신경보호 효과를 영양 요소 제거 전에 예비-치료에 의해 측정한다. 세포 생존능을 이중-표지 면역세포화학으로 평가한다.
성체 위스타 랫트를 안락사시키고, 망막을 절개하여 2 mg/mL 파파인, 0.4 mg/mL　dl-시스테인, 및 0.4 mg/mL 소 혈청 알부민(BSA)이 보충된 소화 완충액 함유 신경기본 배지(neurobasal medium) 속에서 항온처리(37℃, 30분) 함으로써 망막 세포 현탁액을 제조한다.
망막을 가공하여 단일 세포의 현탁액을 수득한다. 망막 세포를 폴리-d-라이신- 및 라미닌-코팅된 8-웰(well) 배양물 슬라이드 위에 대략 1Х106개의 세포/웰의 밀도에서 0.5 mL/웰의 RGC 배양 배지와 함께 씨딩(seeding)하고 95% 공기 및 5% CO2 속에서 37℃에서 3일 동안 배양한다.
세포를 분리 직후에 시험 조성물 또는 비히클(대조군)로 처리하고 상기와 같은 RGC 배양 배지에, 그러나 BDNF, CNTF, 및 bFGF의 부재하에(TFW RGC 배지) 노출시킨다.
Figure pct00054
3일째에, 망막 세포의 배양물을 이중-표지 면역세포화학에 적용시킨다. 배양물을 Thy-1 및 신경미세섬유(neurofilament)-1 68 kDa와 면역반응시켰다. 세포를 DAPI로 동시-표지시켜 핵을 가시화한다.
건강한 RGC를 Thy-1 및 신경미세섬유-1 68kDa 둘 다에 대한 이중-양성 면역반응성 뿐만 아니라 다음의 4개의 형태학적 기준을 기반으로 확인한다: 연속된 막의 존재; 공포형성(vacuolation)의 신호 없음; 세포체 팽윤(perikaryal swelling)의 신호 없음; 및 핵농축 또는 단편화의 신호 없음. 세포를 수동으로 계수한다.
실시예 8 - 본 발명의 다양한 조성물을 사용한 백내장의 치료
다양한 조성물(상기 표 2에 나열된 바와 같음)을 랫트에서 녹내장 치료에 있어서 이들의 효능에 대해 시험한다. 녹내장 증상은 N-메틸-d-아스파르테이트(NMDA), 알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸레프로피온산(AMPA) 또는 카인산과 같은 흥분성 독성제의 안내(유리체내) 주사에 의해, 또는 광응집과 같은 다른 수단에 의해, 예를 들면, 레이저 빔을 사용한 조사(irradiation)에 의해 랫트에서 유도한다. 이러한 제제는 녹내장과 유사한 눈에서 재생 상태를 유도한다. 본 발명의 조성물이 흥분성독성제에 의해 유발된 변성 증상을 완화시키고/시키거나 역전시킬 수 있는 정도는 녹내장의 치료시 이들의 효과의 척도이다.
사람에서 망막 신경절 세포(RGC)의 변성 및 실험 녹내장은 망막 신경절 세포를 포함하는 신경염증 공정 및 염증성 매개인자의 증가된 생산에 의해 달성된다. 또한, 망막 신경절 세포의 조기의 및 악화시킨 활성화는 변성 공정에 기여하는 것으로 제안되어 왔으며, 이는 신경절 반응성의 제어가 RGC의 녹내장성 상실을 예방할 수 있음을 시사한다. 돼지, 개, 원숭이 및 설치류를 포함하는 녹내장의 다양한 동물 모델에서, 이들 모델의 대부분은 눈 고혈압을 통해 매개된 시신경 손상을 포함한다. 녹내장을 연구하기 위해 이용가능한 다른 확립된 모델은 유전적 변형시 RGC 유도된-사멸, 시신경에 대한 기계적 외상, 망막 뉴우런에 대한 독성 상해, 또는 망막 허혈의 유도에 의존한다.
본 연구에서는 랫트 레이저 광응집(GL) 모델을 사용하여 시험된 조성물의 신경보호 및 신경변성 효과를 평가한다.
연구 설계:
요약하면, 고 IOP를 0일째 및 7일째에 공막상 정맥의 레이저 광응집에 의해 한쪽 눈에 유도한다. 반대쪽 눈은 대조군으로 제공한다. 조성물을 피하(s.c)로 1일째에 시작하여 주당 2회 16 mmHg 이상의 IOP가 있는 동물에게만 전달한다. IOP는 4일, 7일째에 레이저화(연구 1일째) 후 다음날에 및 이후 주당 1회 모니터링한다. 망막 신경절 세포(RGC) 세포의 기능을 기본선, 14일째 및 28일째에 패턴 전자망막검사기술(pattern electroretinography: pERG)을 사용하여 생체내(in vivo)에서 평가한다. 28일째 측정은 2 내지 4주의 임의의 후속적인 기간 동안 중요한 결정(milestone decision)으로 제공되며, 이의 말기에 추가의 pERG 측정을 수행한다. 망막 및 시신경을 수집하고 망막 신경절 세포 수 및 시신경 액손 수를 위해 가공한다. 또한, 망막 조직의 면역조직화학적 평가를 염증 마커를 위해 수행한다.
다음의 치료 아암(treatment arm)(각각의 아암당 n=12마리의 랫트)을 사용한다:
그룹 1: 나이브 랫트(n=12); (나이브)
그룹 2: 비히클-치료된 GL 모델(n=12); (비히클)
그룹 3: 시험 제형 1 - 치료된 GL 모델(n=12); 조성물 A(MDA, IMDA, NF-1,2,3,4,A,B. 표 2에 설명된 바와 같음)
그룹 4: 시험 제형 2 - 치료된 GL 모델(n=12); 조성물 B(MDA, IMDA, NF-1,2,3,4, 표 2에 설명된 바와 같음).
그룹 5: 시험 조성물 3 - 치료된 GL 모델(n=12); "산성-1+중성-2"( A1N2와 실시예 4, 표 2에 기술된 바와 같은 "산성-1" 및 "중성-2").
물질 및 방법
랫트 녹내장 모델
IOP에 있어서 실험적 증가를 앞서 기술된 바와 같이(Kalesnykas et al., 2007, Neuroscience 150: 692-704) 공막 정맥의 레이저 광응집에 의해 한쪽 눈에 유도한다. 반대쪽 눈은 대조군으로 제공된다. 5 내지 7개월령의 롱 에반스(Long Evans) 랫트를 사용한다. 안내압(IOP)을 기본선, 레이저처리 후 첫날(1일째), 4일째, 7일째 및 주당 1회로 나머지 후속 기간 동안 모니터링하였다. 1일째에 평가한 것으로서 IOP가 16 mmHg 이상인 랫트만을 연구 그룹에 포함시킨다.
투여
시험 화합물을 1일째부터 시작하여 주당 2회 피하(s.c.) 투여한다.
pERG 측정
셀레리스 시스템(Celeris system)(Diagnosys LLC)을 사용하여 기록을 수행하였다. 1 방울의 점적 옥시부프로카인(Oftanucain®, Santen, 핀란드 소재)을 국소 마취를 위해 각막에 적용하였다. 동물을 조절된 가열 패드에 놓아 체온을 대략 37℃에서 유지시켰다.
동물 희생 및 조직 수집
연구 말기에, 랫트를 우선 0.9% NaCl 용액에 이어서 0.1M 인산염 완충액, pH 7.4 중 4% 포름알데하이드를 사용한 경심 관류(transcardial perfusion)에 의해 희생시켰다. 안구 및 시신경(각각의 그룹으로부터의 n=4마리의 랫트, 무작위 방식으로 수집함)을 수집하고 동결단면화(cryosectioning)를 위해 최적의 절단 온도(OCT)로 포매(embedding)하고/망막 홀마운트(retinal wholemount)(각각의 그룹으로부터의 n=8마리의 랫트)을 RGC의 총 수의 추가의 평가를 위해 제조하였다.
시신경의 형태학적 평가
시신경(8마리 랫트/치료 그룹으로부터)을 4% PFA(0.1M 인산염 완충액, pH 7.4 중) 용액 속에 후고정(postfix)시킨 후, 이들을 1% 오스뮴 속에 두고, 상승하는 알코올 농도 속에서 탈수시키고 100% 에탄올 중 1% 우라닐 아세테이트 속에 1시간 동안 두었다(Cone et al., 2012 . Exp Eye Res. Jun;99:27-35.; Ragauskas et al., 2014, PLoS One. 3;9(12)). 이후에, 시신경을 에폭시 수지 혼합물 속에 60℃에서 48시간 동안 포매시키고 시신경의 어느 정도-얇은 단면(1 μm-두께)을 시신경 손상 부위를 통해 연속적으로 단면화하였다. 액손의 시신경 손상/수를 광학 현미경 하에서 평가하였다.
결과:
RGC의 기능성을 반영하는 pERG 측정(기록)을 28일 후 수행하였다. 하기 표 4 및 도 1에 도시된 막대 그래프에 제공된 결과는, 나타낸 조합을 사용한 치료가 비히클-처리된 그룹과 비교하여 평균 크기(mean amplitude)에 있어서의 증가를 나타냄을 입증한다.
Figure pct00055
다음에, 시험한 랫트로부터의 샘플에서 시신경 액손을 광학 현미경 하에 계수하여, 시신경 손상을 평가하였다. 결과는 도 2에 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 시험 조합물 A, B, C 및 "산성-1 + 중성 2"(A1N2)의 투여는 레이저 광응집에 의해 개시된 변성으로부터 액손을 보호하는 경향이 있다.
시험한 화합물의 광보호 효과를 입증하는 추가의 뒷받침하는 결과는 도 3에서 알 수 있으며, 이는 시신경의 어느 정도 얇은 단면(semi thin section)의 대표적인 영상을 나타낸다. 결과는 치료된 그룹과 비히클 치료된 그룹 사이의 변성 과정에 있어서의 차이를 명확하게 입증한다(도 3).
결론: 본원에 제공된 연구는 녹내장을 치료하는데 있어서 시험한 조성물의 신경보호 및 신경변성 효과를 입증한다.
구체적인 구현예의 앞서의 설명은 다른 이가 현재의 지식을 적용함으로써 과도한 실험없이 및 일반적인 개념으로부터 벗어나지 않고 이러한 구체적인 구현예를 다양하게 적용하기 위해 용이하게 변형시키고/시키거나 조정할 수 있을 정도로 본 발명의 일반적인 특성을 완전히 나타낼 것이므로, 이러한 조정 및 변형은 개시된 구현예의 의미 및 등가물의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 어법 또는 전문용어는 설명의 목적을 위한 것이며 제한하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 다양한 개시된 기능을 수행하기 위한 수단, 물질, 및 단계는 본 발명에서 벗어나지 않고 다양한 대안적 형태를 취할 수 있다.

Claims (30)

  1. 시신경병증 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 조합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 트리테르페노산이 매스티카디에논산(MDA), 이소매스티카디에논산(IMDA), 매스티카디에놀산(MLA), 이소매스티카디에놀산(IMLA), 3-O-아세틸 매스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피매스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소매스티카디에놀산(3-O-아세틸-IMLA), 3-O-아세틸 에피-이소매스티카디에놀산, 올레아논산(OA) 및 모론산(MA)으로부터 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 트리테르페노산 중 적어도 하나가 MDA, IMDA, 3-O-아세틸-MLA 및 3-O-아세틸-IMLA로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 중성 트리테르페노이드가 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-1), (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2), 올레아논성 알데하이드(NF-3), 티루칼롤(NF-4), 28-하이드록실룹-20(29)-엔-3-온(NF-A), 28-하이드록시-베타-아미론(NF-B), 및 20-하이드록시담마르-24-엔-3-온(NF-P)으로부터 선택되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 중성 트리테르페노이드 중 적어도 하나가 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 적어도 2개의 트리테르페노산을 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 적어도 4개의 중성 트리테르페노이드를 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 중성 트리테르페노이드가 적어도 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-1)을 포함하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 중성 트리테르페노이드가 적어도 (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2)을 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어스, 중성 트리테르페노이드가 적어도 (8R)-3-베타, 8-디하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-1) 및 (8R)-3-옥소-8-하이드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔(NF-2)을 포함하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 중성 트리테르페노이드가 적어도 티루칼롤(NF-4)을 포함하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 중성 트리테르페노이드가 적어도 올레아논성 알데하이드(NF-3)를 포함하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 정유(essential oil)를 실질적으로 포함하지 않는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 트리테르페노산이 식물 공급원으로부터 수득되는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드가 식물 공급원으로부터 수득되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 소수성 담체를 포함하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 소수성 담체가 적어도 하나의 오일을 포함하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 시신경병증 상태가 외상성 신경병증, 허혈성 신경병증, 방사선 시신경병증(RON), 녹내장, 시신경염, 응축성 시신경병증, 침윤성 시신경병증, 미토콘드리아 시신경병증, 영양성 시신경병증, 독성 시신경병증, 유전성 시신경병증 및 이의 조합으로부터 선택되는 방법.
  19. 제8항에 있어서, 허혈성 시신경병증이 비동맥 전방 허혈성 시신경병증(NAION), 전방 허혈성 시신경병증(AION), 후방 허혈성 시신경병증(posterior ischemic optic neuropathy)으로부터 선택되는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 시신경병증 상태가 축적 질환(storage disease)으로부터 생성되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 축적 질환이 시신경내 지단백질성 물질의 침착을 유발한 방법.
  22. 제1항에 있어서, 조성물이 비경구 경로에 의해 투여되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 비경구 경로가 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 동맥내, 자궁내, 요도내, 심장내, 뇌내, 뇌실내, 신장내, 간내, 힘줄내, 골내(intraosseous), 안내(intraocular) 및 척추강내로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  24. 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, MDA, IMDA, NF-1 및 NF-2로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 시신경병증 상태의 치료시 사용하기 위한, 단독의 약제학적으로 활성인 성분으로서 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어진 약제학적으로 활성인 성분; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 시신경병증 상태의 치료를 위한, 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 조합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 용도.
  28. 시신경병증 상태의 치료를 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에서와 같은 조성물의 용도.
  29. (a) 적어도 하나의 트리테르페노산 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; (b) 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 이를 필요로 하는 대상체에서 시신경병증 상태의 치료용 키트(kit)를 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 키트.
  30. 시신경병증 상태를 치료하는데 사용하기 위한 조성물의 제조시 적어도 하나의 트리테르페노산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 용도.
KR1020197009231A 2016-09-08 2017-09-07 트리테르페노이드를 포함하는 조성물 및 시신경병증을 치료하기 위한 이의 용도 KR20190050800A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662384717P 2016-09-08 2016-09-08
US62/384,717 2016-09-08
PCT/IL2017/051007 WO2018047175A1 (en) 2016-09-08 2017-09-07 Compositions comprising triterpenoids and uses thereof for treating optic neuropathy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190050800A true KR20190050800A (ko) 2019-05-13

Family

ID=61562370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197009231A KR20190050800A (ko) 2016-09-08 2017-09-07 트리테르페노이드를 포함하는 조성물 및 시신경병증을 치료하기 위한 이의 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11207333B2 (ko)
EP (1) EP3509699A4 (ko)
JP (1) JP7012379B2 (ko)
KR (1) KR20190050800A (ko)
CN (1) CN109906104A (ko)
AU (1) AU2017322653A1 (ko)
BR (1) BR112019004488A2 (ko)
CA (1) CA3036036A1 (ko)
EA (1) EA201990560A1 (ko)
WO (1) WO2018047175A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015117024A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Novel therapeutics for the treatment of glaucoma
CA2999820A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Regenera Pharma Ltd. Compositions comprising triterpenoids
CN109922798A (zh) * 2016-09-08 2019-06-21 瑞吉纳拉制药公司 包括乳香胶的酸性提取物的组合物及其用于治疗视神经病变的用途
WO2021158992A1 (en) * 2020-02-07 2021-08-12 Qlaris Bio, Inc. Improved methods and compositions for cromakalim prodrug therapy
KR102585191B1 (ko) * 2020-08-25 2023-10-04 경기대학교 산학협력단 신규한 벤조디아제핀-3-온 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 치료 또는 예방용 약학적 조성물

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1361863A2 (en) 2001-02-13 2003-11-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Carotenoid-loaded liposomes
ATE441423T1 (de) * 2002-05-01 2009-09-15 Lavipharm Sa Verwendung von mastix und dessen ätherischen ílen zur verhinderung oder bekämpfung von mikrobieller infektionen
US20050074509A1 (en) 2003-10-02 2005-04-07 Data Medica Padova S.P.A. Cancer treatment using natural plant products or essential oils extracted from some pistacia species or components
FR2867980B1 (fr) 2004-03-23 2006-07-14 Pierre Fabre Medicament Sa Utilisation de l'acide masticadienonique en tant qu'inhibiteur de l'adn polymerase beta
WO2005112967A2 (en) 2004-05-19 2005-12-01 Balfour Marketing Corp. Anticancer activity of chios mastic gum
BRPI1013222B8 (pt) 2009-03-04 2021-05-25 Regenera Pharma Ltd composição que consiste em uma fração isolada de goma mastique obtida de pistacia lentiscus l.
EA201492259A1 (ru) 2009-03-04 2015-04-30 Редженера Фарма Лтд. Терапевтические применения фракций мастиковой смолы
PL2558105T3 (pl) * 2010-04-12 2020-04-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Metylowany bardoksolon do leczenia otyłości
CN106924266A (zh) 2010-09-07 2017-07-07 瑞吉纳拉制药公司 包含乳香的酸性提取物的组合物
US20150246087A1 (en) 2012-06-11 2015-09-03 Regenera Pharma Ltd. Extracts and therapeutic uses thereof
CN103656290B (zh) 2013-12-11 2015-07-01 张有富 一种治疗视神经萎缩的药物及其制备方法
EP3105586B1 (en) 2014-02-13 2021-08-04 Katairo GmbH Methods for the determination of compounds or compositions for the treatment of lipofuscin related diseases and compounds or compositions
AU2015229240B9 (en) 2014-03-13 2019-05-02 Biojiva Llc Optic neuropathy treatment and reduction of steroid-induced oxidative stress with stabilized polyunsaturated substances
IL237621A0 (en) 2015-03-08 2015-06-30 Regenera Pharma Ltd Use of isolated fractions of the gum goddess to treat optic neuropathy

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017322653A1 (en) 2019-04-04
EP3509699A1 (en) 2019-07-17
BR112019004488A2 (pt) 2019-05-28
US11207333B2 (en) 2021-12-28
CN109906104A (zh) 2019-06-18
JP2019526590A (ja) 2019-09-19
EA201990560A1 (ru) 2019-09-30
EP3509699A4 (en) 2020-05-06
US20190224217A1 (en) 2019-07-25
WO2018047175A1 (en) 2018-03-15
JP7012379B2 (ja) 2022-01-28
CA3036036A1 (en) 2018-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11207333B2 (en) Compositions comprising triterpenoids and uses thereof for treating optic neuropathy
KR101875984B1 (ko) 매스틱 검의 산성 추출물을 포함하는 조성물
US11173164B2 (en) Compositions comprising triterpenoids
US11083736B2 (en) Compositions comprising triterpenoids
JP7074352B2 (ja) 視神経症を処置するためのマスチックガムの酸性抽出物を含む組成物およびその使用
JP2014512378A (ja) ファレリア・マクロカルパ抽出物、抽出方法、およびコレステロールエステルトランスフェラーゼタンパク質（ｃｅｔｐ）阻害剤としてのそれの使用