CN109906104A - 包括三萜类的组合物及其用于治疗视神经病变的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合物和制剂及其用于治疗视神经病变状况的用途。

Description

包括三萜类的组合物及其用于治疗视神经病变的用途
发明领域
本发明涉及包括三萜类的组合物以及其用途，特别是用于治疗视神经病变相关状况的用途。
发明背景
视神经含有神经细胞的轴突，所述神经细胞的轴突从视网膜显露，在视盘(opticdisc)处离开眼睛，并且到达视觉皮质，在该处来自眼睛的输入被加工成视力。视神经病变是指由于任何原因对视神经的损伤。这些神经细胞的损伤和死亡导致视神经病变的特性特征。主要症状是视力丧失，其中颜色在受影响的眼睛中出现巧妙地褪色(washed out)。基于医学检查，视神经头(optic nerve head)可以通过检眼镜可视化。苍白的盘是长期视神经病变的特性。在许多情况下，仅一只眼被影响，并且患者可能未意识到色觉的丧失，直至医生要求他们遮盖健康的眼睛。
视神经病变可以由各种原因引起，例如缺血性视神经病变、视神经炎、压迫性视神经病变、浸润性视神经病变、创伤性视神经病变、线粒体视神经病变、营养性视神经病变、毒性视神经病变、遗传性视神经病变以及类似的。目前使用非常少的视神经病变治疗，并且大部分对特定类型的视神经病变具有有限的效果。
青光眼是世界上失明的主要原因中的一种。存在多种不同类型的青光眼，全部共有视网膜神经节细胞(retinal ganglion cell)(RGC)损失的相同的病理生理学。最常见的青光眼形式是原发性开角型青光眼(POAG)、原发性闭角型青光眼(PCAG)、原发性先天性青光眼(PCG)。青光眼还可以作为其他病理生理学状况的继发性并发症(secondarycomplication)而出现。继发性青光眼的实例是色素性青光眼、类固醇诱导的青光眼、剥脱性青光眼、角后退型青光眼(angle recession glaucoma)、晶状体溶解性青光眼(phacolytic glaucoma)和血管性青光眼(vascular glaucoma)。疾病的常见机制是升高的眼内压(IOP)，升高的眼内压诱导对RGC的应力，并且因此导致RGC的逐渐损失。延迟或停止RGC损失的治疗方法已经被认为潜在地有益于保存青光眼的视力。目前可用的治疗集中在通过药物或手术干预的眼内压(IOP)降低。此外，神经再生疗法可以具有通过细胞存活机制停止RGC损失的潜能。然而，这样的干预不总是停止患者的青光眼进展和视力丧失。
多年来已经公开了源自植物和植物产品的各种药物实体用于各种治疗应用。
例如，Paraschos等人公开了通过粗乳香的极性溶剂提取、从其除去不溶性聚合物聚-β-月桂烯并且从TMEWP中分离酸性级分和中性级分来制备不具有聚合物的总乳香提取物(TMEWP)(Paraschos等人(2007)Antimicrob.Agents Chemother.51(2):551-559)。
国际专利申请公布第WO 2005/112967号涉及乳香胶的抗癌活性。
本发明的一些发明人的国际专利申请公布第WO 2010/100650号涉及乳香胶级分的治疗用途。
本发明的一些发明人的国际专利申请公布第WO 2010/100651号涉及聚合物月桂烯的组合物。
本发明的一些发明人的国际专利申请公布第WO 2012/032523号涉及乳香胶的酸性组合物。
国际专利申请公布第WO 2005/094837号涉及乳香二烯酮酸(masticadienonicacid)作为DNA聚合酶-β的抑制剂用于治疗癌症、肿瘤和神经退行性疾病的用途。
Marner等人(1991)公开了从乳香黄连木(P.lentiscus)的乳香胶中识别各种三萜类(Marner等人(1991)Phytochemistry，30,3709-3712)。
Giner-Larza等人(2002)公开了来自红脂乳香树瘿(pistacia terebinthusgall)的抗炎三萜烯类(Planta Med(2002)，68,311-315)。
本领域对于治疗由各种原因引起的视神经病变的状况有用并且有效的组合物存在需求。本领域没有提供乳香胶的分离的酸性级分可以用于治疗视神经病变状况的任何教导。
发明概述
结合系统、工具和方法来描述和说明以下实施方案及其方面，这些系统、工具和方法意在是示例性和说明性的，而不是限制范围。
在一些实施方案中，提供了三萜类化合物的组合、包括三萜类化合物的组合物及其用于治疗视神经病变状况的用途。
在一些实施方案中，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的组合物，所述组合物包括至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的组合物，所述组合物包括三萜酸和中性三萜类的组合以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，如本文所公开的组合物和/或化合物的组合出乎意料地呈现出多种有益的生物学活性，其以惊人有效的方式被用于治疗视神经病变。更具体地，本文所公开的组合物和组合示出在治疗视神经病变状况中是有活性的且有用的，所述视神经病变状况可以包括其中视神经被损伤的任何状况。在一些实施方案中，视神经病变状况可以选自例如但不限于以下的状况：创伤性神经病变(可以由视神经的任何类型的创伤引起)；缺血性神经病变(例如，诸如，非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)、前部缺血性视神经病变(AION)、后部缺血性视神经病变)；放射性视神经病变(RON))、青光眼、视神经炎、压迫性视神经病变、浸润性视神经病变、线粒体视神经病变、营养性视神经病变、毒性视神经病变、遗传性视神经病变以及类似状况；或其组合。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，视神经病变状况是由视神经中脂蛋白物质(lipoproteinaceous substance)的沉积导致的视神经的损伤引起的，或与该视神经的损伤相关。
在一些实施方案中，视神经病变状况是由视神经中脂蛋白物质的沉积导致的视神经的损伤引起的，或与该视神经的损伤相关，其中脂蛋白物质的沉积是贮积症(storagedisease)的结果。
在一些实施方案中，视神经病变状况是由视神经中脂蛋白物质的沉积导致的视神经的损伤引起的，或与该视神经的损伤相关，其中脂蛋白物质的沉积是贮积症的结果，并且其中脂蛋白物质是脂褐质(lipofuscin)。
根据一些实施方案，提供了包括至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合以及药学上可接受的载体的组合物用于治疗视神经病变状况的用途。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合以及药学上可接受的载体的组合物。
在一些实施方案中，三萜酸选自乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(masticadienolic acid)(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)和模绕酮酸(MA)。
在一些实施方案中，所述三萜酸中的至少一种选自MDA、IMDA、MLA和IMLA。在一些实施方案中，所述三萜酸中的至少一种选自MDA、IMDA、3-O-乙酰基-MLA和3-O-乙酰基-IMLA。
在一些实施方案中，中性三萜类选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(Oleanonicaldehyde)(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)和20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)。
在一些实施方案中，所述中性三萜类中的至少一种选自NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。
在一些实施方案中，组合物包括至少两种三萜酸。
在一些实施方案中，组合物包括至少四种中性三萜类。
在一些实施方案中，中性三萜类包括至少(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-1)。
在一些实施方案中，中性三萜类包括至少(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)。
在一些实施方案中，三萜包括至少(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-1)和(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)。
在一些实施方案中，中性三萜类包括至少表大戟二烯醇(NF-4)。
在一些实施方案中，中性三萜类包括至少石竹醛(NF-3)。
在一些实施方案中，组合物大体上不含精油。
在一些实施方案中，至少一种三萜酸从植物来源获得。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类从植物来源获得。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类被分离。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括疏水性载体。在一些实施方案中，疏水性载体包括至少一种油。
在一些实施方案中，视神经病变状况选自创伤性神经病变、缺血性神经病变；放射性视神经病变(RON)、青光眼、视神经炎、压迫性视神经病变、浸润性视神经病变、线粒体视神经病变、营养性视神经病变、毒性视神经病变、遗传性视神经病变和其组合。
在一些实施方案中，缺血性视神经病变选自：非动脉炎性缺血性视神经病变(NAION)、前部缺血性视神经病变(AION)和后部缺血性视神经病变。
在一些实施方案中，视神经病变状况由贮积症引起。在一些实施方案中，贮积症引起视神经中脂蛋白物质的沉积。
在一些实施方案中，组合物可以通过肠胃外途径施用。在一些实施方案中，肠胃外途径可以选自由以下组成的组：静脉内、肌内、皮下、皮内、腹膜内、动脉内、子宫内、尿道内、心内、脑内、脑室内、肾内、肝内、腱内(intratendon)、骨内、眼内和鞘内。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B组成。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、NF-1、NF-2组成。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、NF-3、NF-4组成。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA和NF-4组成。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B组成。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B组成。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B组成。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-3和NF-4组成。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1和NF-2组成。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA和NF-4组成。
根据一些实施方案，提供了用于在治疗视神经病变状况中使用的包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA和NF-3组成。
根据一些实施方案，提供了治疗视神经病变状况的方法，该方法包括向受试者施用如本文公开的组合物。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文公开的组合物。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B组成。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、NF-1、NF-2组成。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、NF-3、NF-4组成。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA和NF-4组成。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B组成。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B组成。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B组成。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-3和NF-4组成。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1和NF-2组成。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA和NF-4组成。
根据一些实施方案，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，该方法包括施用包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA和NF-3组成。
根据一些实施方案，提供了试剂盒，该试剂盒包括用于治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的如本文公开的药物组合物。
根据一些实施方案，提供了试剂盒，该试剂盒包括：(a)包括至少一种三萜酸和药学上可接受的载体的药物组合物；(b)包括至少一种中性三萜类和药学上可接受的载体的药物组合物；其中试剂盒被用于治疗需要其的受试者中的视神经病变状况。
在一些实施方案中，试剂盒还可以包括第一药物组合物和第二药物组合物一起用于治疗需要其的受试者的视神经病变状况的使用说明。
根据一些实施方案，提供了在用于在治疗视神经病变状况中使用的组合物的制备中的至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类。
在一些实施方案中，提供了包括如本文公开的药物组合物的试剂盒。
在一些实施方案中，提供了试剂盒，该试剂盒包括：(a)包括至少一种三萜酸和药学上可接受的载体的药物组合物；(b)包括至少一种中性三萜类和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类在制备用于治疗视神经病变状况的组合物中的用途。
在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类的组合可以大体上不含精油。
在一些实施方案中，组合物可以呈适合于通过选自由以下组成的组的途径施用的形式：肠胃外、透皮、口服和局部。在各种实施方案中，组合物可以通过肠胃外途径施用。根据一些实施方案，施用途径可以是经由肠胃外注射。在各种实施方案中，施用的步骤通过选自由以下组成的组的肠胃外途径来进行：静脉内(i.v.)、肌内、皮下(sc)、皮内、腹膜内、动脉内、脑内、脑室内、骨内、眼内、玻璃体内和鞘内。
在一些实施方案中，待用本文公开的组合物治疗的受试者可以选自人类和非人类哺乳动物的组。
除了以上所描述的示例性的方面和实施方案，另外的方面和实施方案通过参考附图和通过研究以下详细描述将变得明显。
附图简述
示例性实施方案在参考图中被图示。通常为了呈现的方便和清楚而选择图中示出的部件和特征的尺寸，并且不一定按比例示出。下文列出了附图。
图1-条形图，示出了与对照经媒介物治疗的组相比，在随访第28天进行的经治疗的大鼠(眼睛激光辐照)的平均振幅的pERG测量相对变化。
图2-条形图，示出了与未作过实验对象的大鼠相比，各种经治疗的大鼠的每视神经区域的视神经轴突的数目(％)。测试组合物包括组合物A-C和A1N2；以及
图3-从用指示的化合物的组合(组合A-C和A1N2)治疗的大鼠、经媒介物治疗的大鼠或未治疗的大鼠(未作过实验对象的)获得的视神经的半薄横截面图像。
发明详述
如本文公开的，已经令人惊讶地发现，三萜酸和中性三萜类化合物的组合在治疗各种视神经病变状况中示出高活性，所述视神经病变状况选自例如但不限于以下的状况：创伤性神经病变(可以由视神经的任何类型的创伤引起)；缺血性神经病变(例如，诸如，非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)、前部缺血性视神经病变(AION)、后部缺血性视神经病变)；放射性视神经病变(RON)、各种种类的青光眼、视神经炎、压迫性视神经病变、浸润性视神经病变、线粒体视神经病变、营养性视神经病变、毒性视神经病变、遗传性视神经病变以及类似状况；或其组合。
三萜酸和中性萜化合物的特定组合令人惊讶地示出增强的治疗功效。定义
如本文所使用的，术语“多个”是指多于一个，优选地多于两个。如本文所使用的，术语“协同的”意指多于相加的。
如本文所使用的，术语“酸-碱提取”是指一种程序，在该程序中用一种或更多种碱性水溶液处理/提取含有有机酸性组分(通常为有机羧酸)和有机非酸性组分的有机溶剂溶液。其结果是，有机酸性组分被去质子化并且因此被转化为它们的相应的去质子化的离子盐形式(通常，有机阴离子羧酸盐)，并且因此将溶解于所述碱性水溶液中。非酸性有机组分将不会去质子化，因此将滞留在原始有机溶液相中。去质子化的酸也可以形成中间油性层和/或乳液层，特别是当正在提取多克量时。含有酸性组分的去质子化的盐形式的碱性水溶液与油性层和/或乳液层(如果存在)一起被酸化，导致有机酸性组分的质子化的酸形式的再形成。取决于酸性化合物的性质，这些质子化的酸形式(酸性级分)可以以若干方式从酸化的水溶液中被除去。用于从酸化的溶液中除去酸性级分的一种选择是通过再提取到合适的有机溶剂中。实施例1描述了如以上所描述的酸-碱提取的非限制性实例。取决于酸化的水溶液中酸性化合物的溶解度和物理形式(例如，如果酸性级分通常包括分离的/沉淀的固体)，酸性级分可以经由酸化的水溶液的过滤被分离。
如上所述，用碱性水溶液提取之后剩余的原始有机溶液相含有非酸性有机组分。在乳香胶的情况下，这些非酸性组分由中性三萜类组成，并且混合物被称为中性级分。实施例描述了用于从乳香胶中分离某种酸性级分和某种中性级分的特定的(但非限制性的)方法。
可以使用本领域已知的方法例如柱色谱法和HPLC从分离的酸性级分和中性级分中分离单独的三萜酸和中性三萜类。在当前申请的介绍中呈现的若干参考文献包含用于从乳香胶中分离三萜酸和中性三萜类的方法的实例。将理解，并且对于本领域技术人员清楚的是，存在任何公开的化合物以及作为本发明的组合物的一部分的其他化合物的其他可能的合成途径。
除了使用碱性水溶液进行酸-碱提取，还可以使用碱性形式的离子交换树脂。在这些情况下，在与离子交换树脂接触后，酸性有机组分(酸性级分-通常为有机羧酸)以其去质子化的阴离子形式(通常为有机阴离子羧酸盐)被树脂所捕获。随后从初始的溶液中除去树脂，留下非酸性组分。随后通过用合适的酸性溶液处理树脂将酸性组分(酸性级分)从树脂中释放。用于酸-碱提取的离子交换树脂的用途特别适合用于工艺规模扩大，并且可以被用于开发(半)连续提取工艺。
以上酸-碱提取和其他变型的实例可以在许多教科书和其他出版物中被发现，并且被认为是本领域技术人员的常识。有用的教科书的实例是“Vogel’s Textbook ofPractical Organic Chemistry”，第5版，1989，(第162-163页)。
如本文所使用的，术语“纯度”是指制品中特定化学化合物的含量，被表示为相对于制品中其他化学化合物的特定化学化合物的按重量/重量的基础计的百分比。
如本文所使用的，“萜烯化合物”是指以头尾取向具有异戊二烯单元(CH2C(CH3)CHCH2)的含异戊二烯的烃。萜烯烃通常具有分子式(C5H8)n，并且包括半萜烯类(C5)、单萜烯类(C10)、倍半萜烯类(C15)、二萜烯类(C20)、三萜烯类(C30)和四萜烯类(C40)，它们分别具有1、2、3、4、6和8个异戊二烯单元。萜烯类可以进一步被分类为无环的或环状的。
如本文所使用的，“萜类(terpenoids)”和“萜类化合物(terpenoid compound)”可互换地是指萜烯相关的化合物，除异戊二烯单元外其还含有至少一个氧原子，并且因此包括醇、醛、酮、醚，例如但不限于，其羧酸衍生物例如酯。以类似于萜烯的方式根据碳原子数目将萜类细分，并且因此包括半萜类(C5)、单萜类(C10)、倍半萜类(C15)、二萜类(C20)、三萜类(C30)和四萜类(C40)，它们分别具有1、2、3、4、6和8个异戊二烯单元。通过通常为甲基基团的片段的丢失或移位，萜类的骨架可以与异戊二烯单元的严格相加性不同。单萜类的实例包括樟脑、丁子香酚、薄荷醇和冰片。二萜类的实例包括植醇、视黄醇和紫杉醇。三萜类的实例包括桦木酸和羊毛甾醇。萜类可以是无环的或可以含有一种或更多种环结构。三萜类可以是无环的或可以含有一种或更多种环结构。环可以仅含有碳原子，或可以可选择地含有除碳原子以外的一个或更多个氧原子。常见的环尺寸在从三元环到十元环的范围中。多达至少二十元环的更大的环尺寸是可能的。在单个三萜中可能存在多于一个的环和多于一种的环尺寸。在三萜含有多于一个的环的情况下，环可以存在并且被一个或更多个无环键分开；可选择地，环可以经由退火类型、桥接类型、螺接类型的连接或这些类型中的任何的组合被直接地连接。多重退火的、稠合的、桥接的或螺接类型的环体系是可能的。单独地和多重地退火的、桥接的、稠合的、螺接类型的环的组合是可能的。在相同的三萜中分开的环和连接的环的组合是可能的。
如本文所使用的，“萜酸(terpenoic acids)”是指含有至少一个羧酸官能团(COOH)的萜类化合物。萜酸另外可以含有一个或更多个其他含氧官能团，例如但不限于羟基、酮基、醛、醚(环状和非环状)、酯(环状和非环状)。它们还可以含有一个或更多个C＝C双键，每个双键可以是顺式、反式、E-型、Z-型、以及单取代的、二取代的、三取代的或四取代的(这意味着没有乙烯H-取代基)，独立于其他C＝C键。羧酸基团可以以质子化的形式(COOH)或以去质子化的阴离子形式(COO-)存在。
如本文所使用的，“三萜酸”是指含有至少一个羧酸基团的三萜类化合物。三萜酸另外可以含有一个或更多个其他含氧官能团，例如但不限于羟基、酮基、醛、醚(环状和非环状)和酯(环状和非环状)。它们也可以含有一个或更多个C＝C双键，每个双键可以是顺式的、反式的、E-型的或Z-型的、以及单取代的、二取代的、三取代的或四取代的(这意味着没有乙烯H-取代基)，独立于其他C＝C键。羧酸基团可以以质子化的形式(COOH)或以去质子化的阴离子形式(COO-)存在。
如本文所使用的，“中性萜类”是指没有羧酸基团的萜类化合物。中性三萜类可以含有一个或更多个其他含氧官能团，例如但不限于羟基、酮基、醛、醚(环状和非环状)和酯(环状和非环状)。它们也可以含有一个或更多个C＝C双键，每个双键可以是顺式的、反式的、E-型的或Z-型的、以及单取代的、二取代的、三取代的或四取代的(这意味着没有乙烯H-取代基)，独立于其他C＝C键。
如本文所使用的，“中性三萜类”是指没有羧酸基团的三萜类化合物。中性三萜类可以含有一个或更多个其他含氧官能团，例如但不限于羟基、酮基、醛、醚(环状和非环状)和酯(环状和非环状)。它们也可以含有一个或更多个C＝C双键，每个双键可以是顺式的、反式的、E-型的或Z-型的、以及单取代的、二取代的、三取代的或四取代的(这意味着没有乙烯H-取代基)，独立于其他C＝C键。
如本文所使用的，“萜酸的低聚形式”是指低聚萜酸，其中单体单元是相同的萜酸或不同的萜酸，并且以任何可能的排列连接并且通过任何可能的键或官能团例如C-C键但不限于酯基团或醚基团彼此连接。
如本文所使用的，“三萜酸的低聚形式”是指低聚三萜酸，其中单体单元是相同的三萜酸或不同的三萜酸，并且以任何可能的排列连接，并且通过任何可能的键或官能团例如但不限于C-C键、酯基团或醚基团彼此连接。
如本文所使用的，术语“乳香”、“乳香树脂”、“乳香胶(gum mastic)”和“乳香胶(mastic gum)”可互换地被使用，以指作为来自分类在漆树科家族的任何树的流出物(exudate)获得的树的树脂(也称为油树脂)。黄连木属(genus Pistacia)中的树，最显著地乳香黄连木(Pistacia lentiscus L.)，并且特别是品种P.lentiscus L.cv.Chia(在希俄斯的希腊岛上种植的)，以其高的乳香胶收率而闻名。其他种类包括P.lentiscusL.var.emarginata Engl.和P.lentiscus L.var.latifolia Coss。另外的种类的黄连木(Pistacia)包括例如大西洋黄连木(P.atlantica)、巴勒氏登黄连木(P.palestina)、P.saportae、黑黄连木(P.terebinthus)、阿月浑子(P.vera)和全缘黄连木(P.integerrima)。
如本文所使用的，术语“乳香二烯酸(masticadienoic acid)”、“乳香二烯酮酸(masticadienonic acid)”、“乳香二烯酸的(masticadienoic)”和“乳香二烯酮酸的(masticadienonic)”可以可互换地被使用。
如本文所使用的，术语“异乳香二烯酸(isomasticadienoic acid)”、“异乳香二烯酮酸(isomasticadienonic acid)”、“异乳香二烯酸的(isomasticadienoic)”和“异乳香二烯酮酸的(isomasticadienonic)”可以可互换地被使用。
为了提供关于本申请中经常提到的并且涉及的化合物的分子结构的清晰度，下文呈现本申请中使用的具有名称和首字母缩略词的结构清单。
乳香二烯酮酸是指24-Z-乳香二烯酮酸，本申请中使用的首字母缩略词MDA是指该化合物。24-Z-乳香二烯酮酸的化学结构如下：
异乳香二烯酮酸是指24-Z-异乳香二烯酮酸，本申请中使用的首字母缩略词IMDA是指该化合物。24-Z-异乳香二烯酮酸的化学结构如下：
齐墩果酮酸(OLN或OA)具有以下分子结构：
模绕酮酸(MO或MA)具有以下分子结构：
24-Z-乳香二烯醇酸(MLA)具有以下结构，3-羟基基团具有β-构型：
24-Z-表乳香二烯醇酸(表-MLA)具有以下结构，3-羟基基团具有α-构型：
24-Z-异乳香二烯醇酸(IMLA)具有以下结构，3-羟基基团具有β-构型：
24-Z-表-异乳香二烯醇酸(表-IMLA)具有以下结构，3-羟基基团具有β-构型：
24-Z-3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸具有以下分子结构：
(3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸；3-OAc-乳香二烯醇酸；3-OAc-MLA)
24-Z-3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸具有以下分子结构：
(3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸；3-OAc-表乳香二烯醇酸；3-OAc-表-MLA)
24-Z-3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸具有以下分子结构：
(3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸；3-OAc-异乳香二烯醇酸；3-OAc-IMLA)
24-Z-3-O-乙酰基-表异乳香二烯醇酸具有以下分子结构：
(3-O-乙酰基-表异乳香二烯醇酸；#-OAc-表异乳香二烯醇酸；3-OAc-表-IMLA)
术语“NF-1”涉及中性三萜类化合物(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(也称为Myrrhanol C)，具有如在方案I中提出的结构：
方案I
术语“NF-2”涉及中性三萜类化合物(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯，具有如在方案II中提出的结构：
方案II
术语“NF-3”涉及中性三萜类化合物石竹醛，具有如在方案III中提出的结构：
方案III
术语“NF-4”涉及中性三萜类化合物表大戟二烯醇(大戟二烯醇的C-20差向异构体)，具有如在方案IV中提出的结构：
方案IV
术语“NF-A”涉及中性三萜类化合物28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(也称为桦木酮)，具有如在方案V中提出的结构：
方案V
术语“NF-B”涉及中性三萜类化合物28-羟基-β-白檀酮(也称为齐墩果酮醇(Oleanonic alcohol))，具有如在方案VI中提出的结构：
方案VI
术语“NF-P”涉及中性三萜类化合物20-羟基达玛-24-烯-3-酮(也称为龙脑香醇酮(Dipterocarpol))，具有如以下提出的结构：
龙脑香醇酮)
从乳香胶中性级分中分离的另外的中性三萜类如下：
名称：3-β-20-二羟基羽扇烷
名称：3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯(3-beta-hydroxy-13-alpha-malabarica-14(26),17E,21-triene)
名称：3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯
名称：异乳香二烯二醇
名称：乳香二烯二醇
名称：异乳香二烯酮醛
名称：乳香二烯酮醛
名称：β-香树脂醇
名称：β-白檀酮
名称：日耳曼醇
名称：28-去甲-β-香树脂醇
名称：28-去甲-β-白檀酮
名称：3-氧代-28-去甲羽扇-20(29)-烯(28-去甲-桦木酮)
名称：3-氧代-28-去甲-17-羟基-20(29)-烯(28-去甲-17-羟基桦木酮)
如本文所使用的，术语“精油”意指源自植物的叶、茎、花或枝条的挥发性油或具有相同化学属性的合成制备的化合物。精油通常携带植物的气味或味道。每种植物精油或其衍生物可以从天然来源提取或合成制备。化学精油通常含有单萜烯类和倍半萜烯类的混合物或这些萜类的相应混合物作为主要成分，与三萜烯类和三萜类相比，其具有较低的分子量。特别地，该基团包括饱和的和不饱和的无环单萜烯类或倍半萜烯类，其包括醇或醛部分、含有至少一个氧化取代基或侧链的苯型芳香族化合物、或通常具有带有一个或更多个氧化取代基的六元环的单碳环萜烯。乳香树脂含有约2-4％的这样的化合物。如本文所使用的，“精油”还包括其衍生物，包括外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、水合物、盐、溶剂化物、代谢物、类似物和同系物。
如本文所使用的，“大体上不含”意指根据本发明的制品或药物组合物通常含有小于约5％的所陈述物质。例如，小于约3％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％。
如本文所使用的，术语“基本上由...组成”意指治疗特定状况的制剂或方法中唯一的活性药物成分是特定实施方案或权利要求中具体列举的治疗成分。不排除其他成分例如赋形剂和/或润滑剂等的存在。也不排除另外的其他药学上活性剂的存在，只要后者对所述状况没有实际影响。
如本文所使用的，“治疗有效量”是指大体上诱导、促进或导致期望的治疗效果的药物成分的量。
如本文所使用的，“药学上可接受的载体”是指稀释剂或媒介物，其用于增强用其配制的药物成分的递送性质和/或药代动力学性质，但其本身没有治疗效果，它在受试者中也不诱导或引起任何不合意的或不良的效果或不良反应。
如本文所使用的，“药学上可接受的疏水性载体”是指组合物溶解或悬浮于其中的疏水性非极性稀释剂或媒介物。
如本文所使用的，术语“视神经病变”和“视神经萎缩”可以可互换地使用。这些术语是指由于任何原因造成的对视神经的损伤。这些术语还包括由视神经病变引起或与视神经病变相关的任何状况或紊乱，例如，缺血性视神经病变(包括非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)、前部缺血性视神经病变(AION)、后部缺血性视神经病变)；放射性视神经病变(RON))；创伤性视神经病变、青光眼、视神经炎、压迫性视神经病变、浸润性视神经病变、线粒体视神经病变、营养性视神经病变、毒性视神经病变、遗传性视神经病变、由贮积症引起的损伤以及类似状况；或其组合。每种可能性是单独的实施方案。
如本文所使用的，术语“贮积症”是指导致正常性质或异常性质的物质例如脂质、蛋白质、脂蛋白、碳水化合物以及其他的过度积累的任何类型的代谢紊乱。特别重要的是与视神经的病理性损伤相关的脂褐质的积累。
本文所陈述的数值应当被理解为所陈述的值+/-10％。
如本文所使用的，关于本文所陈述的数值的术语“约”应理解为所陈述值±10％。
包括三萜酸和中性三萜类的组合物
在一些实施方案中，本发明提供了包括特定三萜酸和中性三萜类或由特定三萜酸和中性三萜类组成的组合物，这些组合物在视神经病变状况的治疗中示出具有出乎意料的协同治疗效果。
三萜酸和中性三萜类化合物可以从植物来源例如诸如乳香胶获得，或可以是化学合成反应的产物。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以是生物化学反应的产物或由微生物有机体产生的产物。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以是发酵工艺的产物。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以通过化学合成和生物化学反应的组合来产生。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以通过化学合成和发酵工艺的组合来产生。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以通过任何上述选项的组合来产生。在生物化学反应或微生物工艺的情况下，生物化学剂和微生物剂可以是天然存在的剂或可以是非天然存在的改性的剂。这些剂的改性可以使用现代生物化学方法例如诸如基因工程实现。所述非天然存在的生物化学剂和微生物剂也可以使用合成生物学方法来产生。
本发明涉及所公开的包括三萜酸和中性三萜类的药物组合物的出乎意料的生物学性质和药学性质。三萜酸和中性三萜类的组合导致总体药物活性，其不能通过仅使用三萜酸或仅使用中性三萜类被获得。
在一些实施方案中，组合物可以对应于其中一些是化学合成的并且一些是源自植物来源的化合物的组合。
在一些实施方案中，组合物可以对应于其中每种化合物可以独立地源自植物来源或可以是如上所示的化学合成、生物化学反应或微生物工艺(例如发酵)的产物的化合物的组合。
在一些实施方案中，本发明提供了包括组合的组合物，如本文详述的，所述组合包括具有治疗活性的至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类。在一些实施方案中，本发明提供了包括组合和药学上可接受的载体的组合物，所述组合包括具有治疗活性的至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类。在一些实施方案中，提供了包括至少一种三萜酸、至少一种中性三萜类和药学上可接受的载体的组合物。
在一些实施方案中，提供了包括至少一种三萜酸、至少一种中性三萜类和药学上可接受的载体的组合物或由至少一种三萜酸、至少一种中性三萜类和药学上可接受的载体组成的组合物。
在一些实施方案中，三萜酸可以选自乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)和模绕酮酸(MA)或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，三萜酸包括乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)和模绕酮酸(MA)或其任何组合中的至少一种，或由乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)和模绕酮酸(MA)或其任何组合中的至少一种组成。
在一些实施方案中，组合物包括至少两种三萜酸或由至少两种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括至少三种三萜酸或由至少三种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括至少四种三萜酸或由至少四种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括至少五种三萜酸或由至少五种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括至少六种三萜酸或由至少六种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括至少七种三萜酸或由至少七种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括至少八种三萜酸或由至少八种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括至少九种三萜酸或由至少九种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括至少十种三萜酸或由至少十种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括不多于两种三萜酸或由不多于两种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括不多于三种三萜酸或由不多于三种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括不多于四种三萜酸或由不多于四种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括不多于五种三萜酸或由不多于五种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括不多于六种三萜酸或由不多于六种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括不多于七种三萜酸或由不多于七种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括不多于八种三萜酸或由不多于八种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括不多于九种三萜酸或由不多于九种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包括不多于十种三萜酸或由不多于十种三萜酸组成。
在一些实施方案中，至少一种三萜酸包括MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种，或由MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种组成。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，三萜酸包括至少MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、OA和MA，或由至少MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、OA和MA组成。在一些实施方案中，三萜酸包括至少MDA、IMDA、MLA和IMLA或由至少MDA、IMDA、MLA和IMLA组成。在一些实施方案中，三萜酸包括至少MDA和IMDA或由至少MDA和IMDA组成。在一些实施方案中，三萜酸包括至少MDA或由至少MDA组成。在一些实施方案中，三萜酸包括至少IMDA。
在一些实施方案中，三萜酸选自MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、OA和MA。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，三萜酸选自MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、OA和MA。在一些实施方案中，三萜酸选自MDA、IMDA、MLA和IMLA。在一些实施方案中，三萜酸选自MDA和IMDA。
在一些实施方案中，三萜酸由MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、OA和MA组成。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，三萜酸由MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、OA和MA组成。在一些实施方案中，三萜酸由MDA、IMDA、MLA和IMLA组成。在一些实施方案中，三萜酸由MDA和IMDA组成。
在一些实施方案中，中性三萜类可以选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇、日耳曼醇或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，中性三萜类可以选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇、日耳曼醇或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)不存在于药物组合物中。
在一些实施方案中，中性三萜类包括(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇中的至少一种，或由(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇中的至少一种组成。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，中性三萜类包括(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇中的至少一种，或由(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇中的至少一种组成。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，中性三萜类不包括20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)。
在一些实施方案中，中性三萜类不由20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)组成。
在一些实施方案中，中性三萜类包括至少两种中性三萜类或由至少两种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少三种中性三萜类或由至少三种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少四种中性三萜类或由至少四种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少五种中性三萜类或由至少五种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少六种中性三萜类或由至少六种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少七种中性三萜类或由至少七种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包括不多于两种中性三萜类或由不多于两种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包括不多于三种中性三萜类或由不多于三种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包括不多于四种中性三萜类或由不多于四种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包括不多于五种中性三萜类或由不多于五种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包括不多于六种中性三萜类或由不多于六种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包括不多于七种中性三萜类或由不多于七种中性三萜类组成。
在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-1、NF-2和NF-3。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-1、NF-2和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-1、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-1和NF-2。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-1。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-2。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-3。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-A。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-B。
在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1、NF-2和NF-3。在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1、NF-2和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1和NF-2。
在一些实施方案中，中性三萜类由NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇组成。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，中性三萜类由NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P组成。在一些实施方案中，中性三萜类由NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。
在一些实施方案中，中性三萜类由NF-3和NF-4组成。在一些实施方案中，中性三萜类由NF-1和NF-2组成。
在一些实施方案中，提供了包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分包括MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4，或所述药学上活性成分基本上由MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。
在一些实施方案中，提供了包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分包括MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B，或所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B组成。
在一些实施方案中，提供了包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分包括MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B，或所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B组成。
在一些实施方案中，提供了包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分包括MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4，或所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。
在一些实施方案中，提供了包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分包括作为唯一的药学上活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B，或所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B组成。
在一些实施方案中，提供了包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分包括作为唯一的药学上活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B，或所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B组成。
在一些实施方案中，提供了包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分包括作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B，或所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B组成。
在一些实施方案中，提供了包括药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上活性成分包括作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B，或所述药学上活性成分由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B组成。
在一些实施方案中，三萜酸可以从植物来源获得。在一些实施方案中，三萜酸中的任何一种可以从植物来源获得。在一些实施方案中，至少一种三萜酸可以从植物来源获得。在一些实施方案中，中性三萜类可以从植物来源获得。在一些实施方案中，中性三萜类可以被分离。在一些实施方案中，中性三萜类中的任何一种可以从植物来源获得。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类可以从植物来源获得。在一些实施方案中，植物来源可以包括乳香胶。
在一些实施方案中，三萜酸可以经由化学合成获得。在一些实施方案中，三萜酸中的任何一种可以经由化学合成获得。在一些实施方案中，至少一种三萜酸可以经由化学合成获得。在一些实施方案中，中性三萜类可以经由化学合成获得。在一些实施方案中，中性三萜类中的任何一种可以经由化学合成获得。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类可以经由化学合成获得。
在一些实施方案中，三萜酸可以选自乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA或OLN)和模绕酮酸(MA)或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。
如本文所指定，“齐墩果酮酸”可以可互换地被缩写词OA或OLN指代。
如本文所指定，“模绕酮酸”可以可互换地被缩写词MA或MO指代。
在一些实施方案中，当MDA是三萜酸中的一种时，MDA可以构成三萜酸总重量的约2-80％。在一些实施方案中，MDA可以构成三萜酸总重量的约10-70％。在一些实施方案中，MDA可以构成三萜酸总重量的约15-60％。在一些实施方案中，MDA可以构成三萜酸总重量的约20-50％。在一些实施方案中，MDA可以构成三萜酸总重量的约20-40％。在一些实施方案中，MDA可以构成三萜酸总重量的约40-50％。在一些实施方案中，MDA可以构成三萜酸总重量的约50％。
在一些实施方案中，当IMDA是三萜酸中的一种时，IMDA可以构成三萜酸总重量的约2-80％。在一些实施方案中，IMDA可以构成三萜酸总重量的约10-70％。在一些实施方案中，IMDA可以构成三萜酸总重量的约15-60％。在一些实施方案中，IMDA可以构成三萜酸总重量的约20-50％。在一些实施方案中，IMDA可以构成三萜酸总重量的约20-40％。在一些实施方案中，IMDA可以构成三萜酸总重量的约40-50％。在一些实施方案中，IMDA可以构成三萜酸总重量的约50％。
在一些实施方案中，当MLA是三萜酸中的一种时，MLA可以构成三萜酸总重量的约0-80％。在一些实施方案中，MLA可以构成三萜酸总重量的约0-70％。在一些实施方案中，MLA可以构成三萜酸总重量的约0-25％。在一些实施方案中，MLA可以构成三萜酸总重量的约0-15％。在一些实施方案中，MLA可以构成三萜酸总重量的约8％。
在一些实施方案中，当IMLA是三萜酸中的一种时，IMLA可以构成三萜酸总重量的约0-80％。在一些实施方案中，IMLA可以构成三萜酸总重量的约0-70％。在一些实施方案中，IMLA可以构成三萜酸总重量的约0-25％。在一些实施方案中，IMLA可以构成三萜酸总重量的约0-15％。在一些实施方案中，IMLA可以构成三萜酸总重量的约8％。
在一些实施方案中，当MA是三萜酸中的一种时，MA可以构成三萜酸总重量的约0-80％。在一些实施方案中，MA可以构成三萜酸总重量的约0-70％。在一些实施方案中，MA可以构成三萜酸总重量的约0-40％。在一些实施方案中，MA可以构成三萜酸总重量的约0-30％。在一些实施方案中，MA可以构成三萜酸总重量的约5-20％。在一些实施方案中，MA可以构成三萜酸总重量的约12-15％。
在一些实施方案中，当OA是三萜酸中的一种时，OA可以构成三萜酸总重量的约0-80％。在一些实施方案中，OA可以构成三萜酸总重量的约0-70％。在一些实施方案中，OA可以构成三萜酸总重量的约0-50％。在一些实施方案中，OA可以构成三萜酸总重量的约5-35％。在一些实施方案中，OA可以构成三萜酸总重量的约10-25％。在一些实施方案中，MA可以构成三萜酸总重量的约18-20％。
在一些实施方案中，当3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸是三萜酸中的一种时，3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸可以构成三萜酸总重量的约0-80％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸可以构成三萜酸总重量的约0-70％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸可以构成三萜酸总重量的约0-25％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸可以构成三萜酸总重量的约0-15％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸可以包含三萜酸总重量的约4-7％。
在一些实施方案中，当3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸是三萜酸中的一种时，3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸总重量的约0-80％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸总重量的约0-70％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸总重量的约0-25％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸总重量的约0-15％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸总重量的约4-7％。
在一些实施方案中，中性三萜类可以选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇、日耳曼醇或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，中性三萜类可以选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇、日耳曼醇或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，中性三萜类可以选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇、日耳曼醇或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，中性三萜类可以选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇、日耳曼醇或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，当NF-1是中性三萜类中的一种时，中性三萜类总量中的NF-1的量可以在约0％至约80％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-1的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-1的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-1的量可以在约9％至约13％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-2是中性三萜类中的一种时，中性三萜类总量中的NF-2的量可以在约0％至约80％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-2的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-2的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-2的量可以在约9％至约13％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-3是中性三萜类中的一种时，中性三萜类总量中的NF-3的量可以在约0％至约80％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-3的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-3的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-3的量可以在约9％至约13％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-4是中性三萜类中的一种时，中性三萜类总量中的NF-4的量可以在约0％至约80％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-4的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-4的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-4的量可以在约9％至约13％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-P是中性三萜类中的一种时，中性三萜类总量中的NF-P的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-P的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-P的量可以在约0％至约7％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-P的量可以在约6％至约7％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-A是中性三萜类中的一种时，中性三萜类总量中的NF-A的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-A的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-A的量可以在约0％至约6％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-A的量可以在约4％至约6％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-B是中性三萜类中的一种时，中性三萜类总量中的NF-B的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-B的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-B的量可以在约0％至约6％的范围内。在一些实施方案中，中性三萜类总量中的NF-B的量可以在约4％至约6％的范围内。
在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约1％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约10％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约20％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约30％至约70％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约35％至约65％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约40％至约60％。
在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.01％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.01％至约50％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.01％至约10％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.1％至约10％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.5％至约4％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约1％至约3.5％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约1.5％至约3％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约1.75％至约2.75％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约2％至约2.5％。
在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约1％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约10％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约20％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约30％至约70％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约35％至约65％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约40％至约60％。
在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.01％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.01％至约50％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.01％至约10％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.1％至约10％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.5％至约4％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约1％至约3.5％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约1.5％至约3％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约1.75％至约2.75％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约2％至约2.5％。
在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA和IMDA以及作为中性三萜类的至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA和IMDA以及作为中性三萜类的至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P。在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA和IMDA以及作为中性三萜类的至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA、MLA、IMDA和IMLA以及作为中性三萜类的至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA、MLA、IMDA和IMLA以及作为中性三萜类的至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA、MLA、IMDA和IMLA以及作为中性三萜类的至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。这样的组合物出乎意料地呈现出协同效应，由此化合物的组合在视神经病变状况的治疗中呈现出显著地改进的治疗效果。
在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-1和至少一种另外的中性三萜类。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-2和至少一种另外的中性三萜类。在一些实施方案中，中性三萜类包括至少NF-1、NF-2和至少一种另外的中性三萜类。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-1、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-1、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自NF-3和NF-4(表大戟二烯醇)。这些化合物中的一些的各种组合在视神经病变状况的治疗中呈现出出乎意料的协同效应。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合物还包括MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种。每种可能性是本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合物还包括MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种。每种可能性是本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3和NF-4中的至少一种之外，组合物还包括乳香二烯酮酸MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3和NF-4中的至少一种之外，组合物还包括MDA和IMDA中的至少一种。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合物还包括MDA和IMDA中的至少一种。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合物还包括MDA和IMDA中的至少一种。在一些实施方案中，组合物还可以包括药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2中的至少一种。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2中的至少一种。
在一些实施方案中，提供了组合物，组合物包括NF-1、NF-2；MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸中的至少一种；OA、MA；以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种。
在一些实施方案中，提供了组合物，组合物包括NF-1、NF-2；MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸中的至少一种；OA、MA；以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种以及NF-3和NF-4中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2中的至少一种。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了乳香二烯酮酸MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种以及NF-3和NF-4中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA和IMLA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2中的至少一种。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA和IMLA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2中的至少一种。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA和IMLA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA和IMLA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了乳香二烯酮酸MDA和IMDA中的至少一种以及NF-3和NF-4中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2中的至少一种。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA和IMDA中的至少一种以及NF-3和NF-4中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2中的至少一种。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2中的至少一种。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了乳香二烯酮酸MDA和IMDA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2中的至少一种。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了乳香二烯酮酸MDA和IMDA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2中的至少一种。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA和IMDA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2。
在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA和IMDA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合物还包括NF-1和NF-2。
在一些实施方案中，组合物可以包括不多于50种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于40种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于30种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于25种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于20种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于15种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于14种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于13种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于12种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于11种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于10种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于9种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于8种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于7种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于6种三萜类。
在一些实施方案中，提供了组合，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合还包括MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸中的至少一种；OA和MA。每种可能性是本发明的单独的实施方案。在一些实施方案中，提供了组合，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合还包括MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸中的至少一种；OA和MA。每种可能性是本发明的单独的实施方案。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3和NF-4中的至少一种之外，组合还包括MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3和NF-4中的至少一种之外，组合还包括MDA和IMDA中的至少一种。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合还包括MDA和IMDA中的至少一种。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合还包括MDA和IMDA中的至少一种。在一些实施方案中，组合还可以包括药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，组合物还包括至少一种选自由以下组成的组的中性三萜类：3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯。每种可能性是本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，组合物还包括至少一种选自由以下组成的组的中性三萜类：3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯。每种可能性是本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，在包括多于一种三萜酸的组合物中，如果存在于这样的组合物中，则IMDA和MDA以约1:1w/w的比率存在。
在一些实施方案中，在包括多于一种三萜酸的组合物中，如果存在于这样的组合物中，则MDA、IMDA、MLA和IMLA分别地以约1:1:0.2:0.2(5:5:1:1)w/w的比率存在。
在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则IMDA、MDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4分别地以约1:1:0.5:0.5:0.5:0.33(6:6:3:3:3:2)w/w的比率存在。
在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则IMDA、MDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B分别地以约1:1:0.5:0.5:0.5:0.33:0.33:0.25:0.25(12:12:6:6:6:4:4:3:3)w/w的比率存在。
在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则IMDA、MDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B分别地以约1:1:0.5:0.5:0.5:0.33:0.25:0.25(12:12:6:6:6:4:4:3:3)w/w的比率存在。
在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则NF-1、NF-2、NF-3和NF-4分别地以约1:1:1:0.67(3:3:3:2)w/w的比率存在。
在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B分别地以约1:1:1:0.67:0.67:0.5:0.5(6:6:6:4:4:3:3)的比率存在。
在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B分别地以约1:1:1:0.67:0.5:0.5(6:6:6:4:4:3:3)的比率存在。
在一些实施方案中，组合物还包括至少一种选自由以下组成的组的中性三萜类：β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，组合还可以包括至少一种选自由以下组成的组的三萜酸：齐墩果酸、熊果酸(ursonic acid)和乌索酸(ursolic acid)。每种可能性是本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，三萜酸可以从植物来源获得。在一些实施方案中，三萜酸中的任何一种可以从植物来源获得。在一些实施方案中，至少一种三萜酸可以从植物来源获得。在一些实施方案中，中性三萜类可以从植物来源获得。在一些实施方案中，中性三萜类中的任何一种可以从植物来源获得。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类可以从植物来源获得。在一些实施方案中，植物来源可以包括乳香胶。
在一些实施方案中，三萜酸和/或中性三萜类中的任何一种可以从天然来源中被分离，或可以是化学合成的产物。在一些实施方案中，三萜酸和/或中性三萜类可以从天然来源中被分离或可以是化学合成的产物。
在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以是生物化学反应的产物或是由微生物有机体产生的产物。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以是发酵工艺的产物。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以通过化学合成和生物化学反应的组合来产生。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以通过化学合成和发酵工艺的组合来产生。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以通过任何上述选项的组合来产生。在生物化学反应或微生物工艺的情况下，生物化学剂和微生物剂可以是天然存在的剂或可以是非天然存在的改性的剂。这些剂的改性可以使用现代生物化学方法例如诸如基因工程来实现。所述非天然存在的生物化学剂和微生物剂也可以使用合成生物学方法来产生。
在一些实施方案中，从天然来源获得可以包括从天然来源分离。在一些实施方案中，从天然来源分离可以包括作为单独的化合物或作为化合物的组的分离。在一些实施方案中，天然来源可以包括选自由以下组成的组的植物材料：树脂、树胶、叶、枝条、根、花、种子、芽、树皮、坚果和根。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，天然来源可以包括从至少一种植物中提取的树脂。在一些实施方案中，天然来源可以包括乳香胶。
在一些实施方案中，天然来源可以包括至少一种植物。在一些实施方案中，植物可以被分类在漆树科家族中。在一些实施方案中，植物可以包括至少一种被分类在黄连木属和/或胡椒木属(Schinus)中的植物。在一些实施方案中，黄连木属可以包括选自由以下组成的组的物种：乳香黄连木(P.lentiscus)、大西洋黄连木(P.atlantica)、巴勒氏登黄连木(P.palestina)、P.saportae、黑黄连木(P.terebinthus)、阿月浑子(P.vera)、全缘黄连木(P.integerrima)和乳香黄连木(P.lentiscus L.)。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，黄连木属可以包括物种乳香黄连木(Pistacia lentiscus L.)。在一些实施方案中，胡椒木属可以包括物种秘鲁胡椒木(S.molle)。在一些实施方案中，黄连木属可以包括物种Pistacia Lentiscus var.Chia。在一些实施方案中，黄连木属可以包括物种Pistacia lentiscus L.var.latifolius Coss。每种可能性是本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，三萜类可以通过包括以下步骤中的一个或更多个的工艺来获得：
(a)用极性有机溶剂处理乳香胶；
(b)分离可溶于所述极性有机溶剂中的级分；
(c)任选地除去所述极性有机溶剂；
(d)用非极性有机溶剂处理步骤(b)或(c)中获得的可溶性级分；
(e)分离可溶于所述非极性有机溶剂中的级分；
(f)任选地除去所述非极性有机溶剂；
(g)将步骤(f)中获得的级分溶解于第一有机溶剂中；
(h)用碱性水溶液处理步骤(g)或(e)中获得的溶液，以便除了含有中性三萜类的第一有机溶液之外还获得含有呈去质子化的盐形式的三萜酸的碱性水性级分和中间油性相或乳液相；
(i)从第一有机溶液中分离所述碱性水性级分和中间油性/乳液相；
(j)用酸酸化步骤(i)中获得的碱性水性级分和乳液；
(k)用第二有机溶剂提取步骤(j)中获得的酸化的级分；
(l)任选地将步骤(k)中获得的有机级分与干燥剂接触；
(m)从步骤(j)、(k)或(l)中任一个中获得的级分中除去第二有机溶剂、干燥剂和/或过量酸，由此提供分离的酸性级分；
(n)从步骤(i)中取第一有机溶液，任选地使其与干燥剂接触；以及
(o)除去第一有机溶剂和干燥剂，由此提供分离的中性级分。
通过从步骤(m)中获得的分离的酸性级分中色谱分离可以获得单独的三萜酸。通过从步骤(o)中获得的分离的中性级分中色谱分离可以获得单独的中性三萜类。
然后可以根据需要混合或组合单独获得的三萜酸和中性三萜类以便获得期望的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，药物组合物基本上由作为药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4；以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，药物组合物基本上由作为药学上活性成分的MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P；以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，药物组合物基本上由作为药学上活性成分的MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B；以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，药物组合物基本上由作为药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P；以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，药物组合物基本上由作为药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B；以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，药物组合物基本上由作为药学上活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4；以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，药物组合物基本上由作为药学上活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P；以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，药物组合物基本上由作为药学上活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B；以及药学上可接受的载体组成。
三萜酸和/或中性三萜类中的任何一种可以从天然来源例如乳香胶中被分离，或可以是化学合成的产物。
在一些实施方案中，MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、OA、MA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的任何一种可以是化学合成的产物。在一些实施方案中，至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类中的任何一种可以是化学合成的产物。
在一些实施方案中，MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、OA、MA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的任何一种可以是化学合成的产物。在一些实施方案中，至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类中的任何一种可以是化学合成的产物。
对于获得本发明的组合物有用的植物物种包括但不限于黄连木属的那些物种。黄连木属的有用的物种包括但不限于乳香黄连木、大西洋黄连木、巴勒氏登黄连木、P.saportae、黑黄连木、阿月浑子和全缘黄连木。在一些实施方案中，对于获得本发明的组合物有用的植物物种是乳香黄连木。在一些实施方案中，对于获得本发明的组合物有用的植物物种是阿月浑子(Pistacia vera)。在一些实施方案中，对于获得本发明的组合物有用的物种是巴勒氏登黄连木(Pistacia palestina)。在一些实施方案中，对于获得本发明的组合物有用的物种是大西洋黄连木(Pistacia atlantica)。在一些实施方案中，对于获得本发明的组合物有用的物种是黑黄连木(Pistacia terebinthus)。在一些实施方案中，对于获得本发明的组合物有用的物种是Pistacia saportae。每种可能性是本发明的单独的实施方案。
用于确定三萜酸和中性三萜类的精确化学结构的分析方法包括核磁共振(例如1H-NMR和13C-NMR)、各种质谱方法(例如MALDI-TOF)、HPLC、组合方法例如液相色谱-质谱(LC-MS、LC-MS/MS)、UV-VIS光谱测定法、IR和FT-IR光谱测定法和如本领域已知的其他方法。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类。在一些实施方案中，至少一种三萜酸可以包括乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)、模绕酮酸(MA)、或其任何组合。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)或其任何组合。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类。在一些实施方案中，至少一种三萜酸可以包括乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)、模绕酮酸(MA或MO)、或其任何组合。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)或其任何组合。
在一些实施方案中，三萜酸可以包括至少乳香二烯酮酸(MDA)。在一些实施方案中，三萜酸可以至少包括异乳香二烯酮酸(IMDA)。在一些实施方案中，三萜酸可以包括至少乳香二烯酮酸(MDA)和异乳香二烯酮酸(IMDA)。在一些实施方案中，三萜酸可以包括至少乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)和异乳香二烯醇酸(IMLA)。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1和NF-2。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。
在一些实施方案中，三萜酸可以包括至少乳香二烯酮酸(MDA)和异乳香二烯酮酸(IMDA)。在一些实施方案中，三萜酸可以包括至少乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)和异乳香二烯醇酸(IMLA)。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1和NF-2。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。
在一些实施方案中，中性三萜类基本上由不多于7种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类基本上由不多于6种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类基本上由不多于5种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类基本上由不多于4种中性三萜类组成。
在一些实施方案中，另外的中性三萜类基本上由不多于6种中性三萜类组成。在一些实施方案中，另外的中性三萜类基本上由不多于5种中性三萜类组成。在一些实施方案中，另外的中性三萜类基本上由不多于4种中性三萜类组成。在一些实施方案中，另外的中性三萜类基本上由不多于3种中性三萜类组成。在一些实施方案中，另外的中性三萜类基本上由不多于2种中性三萜类组成。在一些实施方案中，另外的中性三萜类基本上由一种中性三萜类组成。
在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于8种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于7种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于6种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于5种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于4种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于3种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于2种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由一种三萜酸组成。
在一些实施方案中，组合物基本上由不多于15种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于14种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于13种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于12种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于11种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于10种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于9种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于8种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于7种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于6种三萜类组成。这些组合物出乎意料地呈现出协同效应，由此化合物的组合在视神经病变状况的治疗中呈现出显著改进的治疗效果。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA和IMLA。在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA和MLA。在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA和IMLA。在一些实施方案中，组合物包括至少MDA和IMDA。在一些实施方案中，组合物包括至少MDA。在一些实施方案中，组合物包括至少IMDA。在一些实施方案中，组合物包括至少3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包括至少3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包括至少3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包括至少3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸。
在一些实施方案中，组合物包括至少两种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包括至少两种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包括至少两种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA和IMLA。在一些实施方案中，组合物包括至少两种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA和MLA。在一些实施方案中，组合物包括至少两种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA和IMLA。在一些实施方案中，组合物包括至少MDA和IMDA。
在一些实施方案中，组合物包括至少三种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包括至少三种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包括至少三种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA和IMLA。在一些实施方案中，组合物包括至少MDA、IMDA和MLA。在一些实施方案中，组合物包括至少MDA、IMDA和IMLA。
在一些实施方案中，组合物包括至少四种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包括至少四种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包括至少MDA、IMDA、MLA和IMLA。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2和NF-3。在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2和NF-4。在一些实施方案中，组合物包括至少一种选自以下的中性三萜类：NF-1和NF-2。在一些实施方案中，组合物包括至少NF-1。在一些实施方案中，组合物包括至少NF-2。在一些实施方案中，组合物包括至少NF-3。在一些实施方案中，组合物包括至少NF-4。
在一些实施方案中，组合物包括至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。在一些实施方案中，组合物包括至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，组合物包括至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，组合物包括至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，组合物包括至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，组合物包括至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2和NF-3。在一些实施方案中，组合物包括至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2和NF-4。在一些实施方案中，组合物包括至少NF-1和NF-2。
在一些实施方案中，组合物包括至少三种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。在一些实施方案中，组合物包括至少三种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，组合物包括至少三种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，组合物包括至少三种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，组合物包括至少三种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，组合物包括至少NF-1、NF-2和NF-3。在一些实施方案中，组合物包括至少NF-1、NF-2和NF-4。在一些实施方案中，组合物包括至少NF-1、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，组合物包括至少NF-2、NF-3和NF-4。
在一些实施方案中，组合物包括至少四种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，组合物包括至少四种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，组合物包括至少四种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，组合物包括至少四种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，组合物包括至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。
在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类的组合可以大体上不含精油。
在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约1％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的高达99％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约10％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约20％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约30％至约70％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约35％至约65％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约40％至约60％。
在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.01％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.01％至约50％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.01％至约10％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.1％至约10％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.5％至约4％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.1％至约0.5％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.1％至约1.0％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.1％至约2％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约1％至约3.5％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约1.5％至约3％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约1.75％至约2.75％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约2％至约2.5％。
在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约1％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的高达99％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约10％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约20％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约30％至约70％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约35％至约65％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约40％至约60％。
在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.01％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.01％至约50％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.01％至约10％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.1％至约10％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.5％至约4％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.1％至约0.5％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.1％至约1.0％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.1％至约2％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约1％至约3.5％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约1.5％至约3％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约1.75％至约2.75％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约2％至约2.5％。
在一些实施方案中，三萜酸与中性三萜类的组合中的三萜酸部分可以包括作为主要化合物的以下中的一种或更多种：模绕酮酸、齐墩果酮酸、24-Z-乳香二烯酮酸、24-Z-异乳香二烯酮酸、3-β-24-Z-O-乙酰基-乳香二烯醇酸和/或3-β-24-Z-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，三萜酸与中性三萜类的组合中的三萜酸部分可以包括作为主要化合物的：模绕酮酸(12-15％)、齐墩果酮酸(18-20％)、24-Z-乳香二烯酮酸(20-22％)、24-Z-异乳香二烯酮酸(22-26％)、3-β-24-Z-O-乙酰基-乳香二烯醇酸(4-7％)和/或3-β-24-Z-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸(4-7％)。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，该三萜酸部分还可以包括(除了主要化合物之外)少量的另外的其他三萜酸，通常少于5％。这样的另外的可能的其他三萜酸可以选自以下中的一种或更多种：MLA：3-β-乳香二烯醇酸，IMLA：3-β-异乳香二烯醇酸、3-β-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸、3-β-O-乙酰基-表-异乳香二烯醇酸、表乳香二烯醇酸(3-α-乳香二烯醇酸)、表-异乳香二烯醇酸(3-α-异乳香二烯醇酸)、二氢乳香二烯酮酸和/或二氢异乳香二烯酮酸。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，与三萜酸组合的中性三萜类部分可以包括作为主要化合物的以下中的一种或更多种：NF-1((8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯)、NF-2((8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯)、NF-3(石竹醛)、NF-4(表大戟二烯醇)、NF-P(龙脑香醇酮(20-羟基达玛-24-烯-3-酮))、NF-A((桦木酮)，28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮)、NF-B(齐墩果酮醇；(28-羟基-β-白檀酮))、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和/或日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，乳香胶的分离的酸性级分中的三萜酸可以包括作为主要化合物的以下中的一种或更多种：模绕酮酸、齐墩果酮酸、24-Z-乳香二烯酮酸、24-Z-异乳香二烯酮酸、3-β-OAc-24-Z-乳香二烯醇酸和/或3-β-OAc-24-Z-异乳香二烯醇酸。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，乳香胶的分离的酸性级分中的三萜酸可以包括作为主要化合物的：模绕酮酸(12-15％)、齐墩果酮酸(18-20％)、24-Z-乳香二烯酮酸(20-22％)、24-Z-异乳香二烯酮酸(22-26％)、3-β-OAc-24-Z-乳香二烯醇酸(4-7％)和/或3-β-OAc-24-Z-异乳香二烯醇酸(4-7％)。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，乳香胶的分离的酸性级分中的这些三萜酸还可以包括(除了主要化合物之外)少量的另外的其他三萜酸，通常少于5％。这样的另外的可能的其他三萜酸可以选自以下中的一种或更多种：MLA：3-β-乳香二烯醇酸、IMLA：3-β-异乳香二烯醇酸、3-β-OAc-表乳香二烯醇酸、3-β-OAc-表-异乳香二烯醇酸、表乳香二烯醇酸(3-α-乳香二烯醇酸)、表-异乳香二烯醇酸(3-α-异乳香二烯醇酸)、二氢乳香二烯酮酸和/或二氢异乳香二烯酮酸。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，乳香胶的分离的中性级分中的中性三萜类可以包括作为主要化合物的以下中的一种或更多种：NF-1((8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯)、NF-2((8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯)、NF-3(石竹醛)、NF-4(表大戟二烯醇)、NF-P(龙脑香醇酮(20-羟基达玛-24-烯-3-酮))、NF-A((桦木酮)，28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮)、NF-B(齐墩果酮醇；(28-羟基-β-白檀酮))、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和/或日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。
应理解，当乳香胶的组合和/或分离的级分在仅涉及三萜酸或仅涉及中性三萜类的任何段落中被提及时，这样的组合和/或分离的级分的预期用途是根据本发明的；意味着使用至少一种三萜酸连同至少一种中性三萜类。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物包括治疗有效量的如本文所描述的至少一种三萜酸和治疗有效量的如本文所描述的至少一种中性三萜类以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，载体是疏水性的。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以包括疏水性载体。在一些实施方案中，疏水性载体可以包括至少一种油。在一些实施方案中，油可以选自由以下组成的组：矿物油、植物油及其组合。在一些实施方案中，植物油可以选自由以下组成的组：棉籽油、橄榄油、杏仁油、菜籽油、椰子油、玉米油、葡萄籽油、花生油、藏花油、芝麻油，大豆油及其组合。在一些实施方案中，植物油是可商购的产品，其可以作为'NF’(美国国家处方集)等级产品或作为'USP'(美国药典)等级产品而获得。在一些实施方案中，矿物油可以是轻质矿物油。在一些实施方案中，疏水性载体可以包括至少一种蜡。在一些实施方案中，疏水性载体可以包括至少一种油和至少一种蜡的组合。
术语“矿物油”是指从石油蒸馏中获得的透明无色的几乎无臭无味的液体。它也可以被称为白油、白矿物油、液体凡士林、液体石蜡或白石蜡油。在一些实施方案中，矿物油是轻质矿物油，其是可商购的产品，可以作为'NF'(美国国家处方集)等级产品或作为'USP'(美国药典)等级产品而获得。为了用于本发明，矿物油优选地不含芳香族化合物和其他不饱和的化合物。
药学上可接受的载体可以交替地或另外地包括油替代物。油替代物包括具有至少10个碳原子的烷烃(例如异十六烷)、苯甲酸酯、脂族酯、不阻塞毛孔的酯(noncomodogenicester)，挥发性有机硅化合物(例如环甲硅油)和挥发性有机硅取代物。苯甲酸酯的实例包括苯甲酸C12-C15烷基酯、苯甲酸异硬脂基酯、苯甲酸-2-乙基己基酯、苯甲酸二丙二醇酯、苯甲酸辛基十二烷基酯、苯甲酸硬脂基酯和苯甲酸山嵛醇酯。脂族酯的实例包括辛酸C12-C15烷基酯和马来酸二辛基酯。不阻塞毛孔的酯的实例包括异壬酸异壬基酯、异壬酸异癸基酯、二聚二亚油酸二异硬脂基酯、丙酸花生醇酯和异壬酸异十三烷基酯。
疏水性载体还可以包括至少一种蜡。蜡包括例如蜂蜡、植物蜡、甘蔗蜡、矿物蜡和合成蜡。植物蜡包括例如巴西棕榈蜡、小烛树蜡、小冠巴西棕榈蜡和霍霍巴蜡(jojobawax)。矿物蜡包括例如石蜡、褐煤蜡、微晶蜡和地蜡。合成蜡包括例如聚乙烯蜡。
本文公开了三萜酸和中性三萜类的不同组合的各种制剂及其制备。本发明的药物组合物可以通过实现其预期目的的任何手段被施用。例如，施用可以是通过例如口服、肠胃外、局部、透皮途径，例如，诸如，皮下、静脉内、肌内、皮内、腹膜内、动脉内、子宫内、尿道内、心内、脑内、脑室内、肾内、肝内、腱内(intratendon)、骨内，鞘内、真皮、阴道、直肠、吸入、鼻内、眼、耳和颊施用途径。
施用可以另外包括例如电穿孔或超声处理的技术或手段以帮助其递送，例如透皮。可以被采用的其他技术包括例如射频或加压喷雾应用。
施用的剂量可以取决于受试者的年龄、健康和体重，同时治疗的使用(如果有的话)，治疗频率，以及所需效果的性质。以任何单位剂型的本发明的三萜类的量包括治疗上有效的量，其可以取决于受体对象、施用的途径和频率而变化。
在一些实施方案中，当MA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的MA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，当MA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的MA的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MA的量可以在约0％至约7.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MA的量可以在约0％至约2.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MA的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MA的量可以在约0％至约0.3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MA的量可以为约0.3％。在一些实施方案中，三萜类总量中的MA的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的MA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的MA的量可以在约0％至约8％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的MA的量可以在约6％至约8％的范围内。
在一些实施方案中，当OA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的OA的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，当OA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的OA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的OA的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的OA的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的OA的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的OA的量可以在约0％至约0.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的OA的量可以为约0.5％。在一些实施方案中，三萜类总量中的OA的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的OA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的OA的量可以在约0％至约11％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的OA的量可以在约9％至约11％的范围内。
在一些实施方案中，当MDA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的MDA的量可以在约0％至约99％的范围内。在一些实施方案中，当MDA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的MDA的量可以在约0％至约75％的范围内。在一些实施方案中，当MDA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的MDA的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，当MDA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的MDA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MDA的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MDA的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MDA的量可以在约0％至约2.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MDA的量可以在约0.5％至约1％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的MDA的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的MDA的量可以在约5％至约35％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的MDA的量可以在约10％至约26％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的MDA的量可以在约20％至约26％的范围内。
在一些实施方案中，当IMDA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的IMDA的量可以在约0％至约99％的范围内。在一些实施方案中，当IMDA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的IMDA的量可以在约0％至约75％的范围内。在一些实施方案中，当IMDA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的IMDA的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，当IMDA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的IMDA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMDA的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMDA的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMDA的量可以在约0％至约2.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMDA的量可以在约0.6％至约1％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的IMDA的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的IMDA的量可以在约5％至约35％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的IMDA的量可以在约12％至约26％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的IMDA的量可以在约20％至约26％的范围内。
在一些实施方案中，当3-OAc-乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约99％的范围内。在一些实施方案中，当3-OAc-乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约75％的范围内。在一些实施方案中，当3-OAc-乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，当3-OAc-乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约2.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-乳香二烯醇酸的量可以在约0.5％至约1％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-乳香二烯醇酸的量可以在约5％至约35％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-乳香二烯醇酸的量可以在约10％至约26％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-乳香二烯醇酸的量可以在约20％至约26％的范围内。
在一些实施方案中，当3-OAc-表乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-表乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约99％的范围内。在一些实施方案中，当3-OAc-表乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-表乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约75％的范围内。在一些实施方案中，当3-OAc-表乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-表乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，当3-OAc-表乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-表乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-表乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-表乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-表乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约2.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-表乳香二烯醇酸的量可以在约0.5％至约1％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-表乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-表乳香二烯醇酸的量可以在约5％至约35％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-表乳香二烯醇酸的量可以在约10％至约26％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-表乳香二烯醇酸的量可以在约20％至约26％的范围内。
在一些实施方案中，当3-OAc-异乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约99％的范围内。在一些实施方案中，当3-OAc-异乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约75％的范围内。在一些实施方案中，当3-OAc-异乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，当3-OAc-异乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约2.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-异乳香二烯醇酸的量可以在约0.5％至约1％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-异乳香二烯醇酸的量可以在约5％至约35％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-异乳香二烯醇酸的量可以在约10％至约26％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-异乳香二烯醇酸的量可以在约20％至约26％的范围内。
在一些实施方案中，当3-OAc-表-异乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-表-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约99％的范围内。在一些实施方案中，当3-OAc-表-异乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-表-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约75％的范围内。在一些实施方案中，当3-OAc-表-异乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-表-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，当3-OAc-表-异乳香二烯醇酸是组合物中的成分中的一种时，总组合物的3-OAc-表-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-表-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-表-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-表-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约2.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-表-异乳香二烯醇酸的量可以在约0.5％至约1％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-表-异乳香二烯醇酸的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-表-异乳香二烯醇酸的量可以在约5％至约35％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-表-异乳香二烯醇酸的量可以在约10％至约26％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的3-OAc-表-异乳香二烯醇酸的量可以在约20％至约26％的范围内。
在一些实施方案中，当MLA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的MLA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，当MLA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的MLA的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MLA的量可以在约0％至约3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MLA的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MLA的量可以在约0％至约0.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MLA的量可以在约0％至约0.2％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MLA的量可以为约0.2％。在一些实施方案中，三萜类总量中的MLA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的MLA的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的MLA的量可以在约0％至约4％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的MLA的量可以为约4％。
在一些实施方案中，当IMLA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的IMLA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，当IMLA是组合物中的成分中的一种时，总组合物的IMLA的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMLA的量可以在约0％至约3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMLA的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMLA的量可以在约0％至约0.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMLA的量可以在约0％至约0.2％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMLA的量可以为约0.2％。在一些实施方案中，三萜类总量中的IMLA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的IMLA的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的IMLA的量可以在约0％至约4％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的IMLA的量可以为约4％。
在一些实施方案中，乳香二烯酮酸(MDA)的量可以在约0.05％至约20％的范围内。在一些实施方案中，异乳香二烯酮酸(IMDA)的量可以在约0.05％至约20％的范围内。在一些实施方案中，齐墩果酮酸(OA)的量可以在约0.05％至约20％的范围内。在一些实施方案中，乳香二烯酮酸(MDA)的量可以在约0.1％至约10％的范围内。在一些实施方案中，异乳香二烯酮酸(IMDA)的量可以在约0.1％至约10％的范围内。在一些实施方案中，齐墩果酮酸(OA)的量可以在约0.1％至约10％的范围内。在一些实施方案中，乳香二烯酮酸(MDA)的量可以在约0.5％至约12％的范围内。在一些实施方案中，异乳香二烯酮酸(IMDA)的量可以在约0.5％至约12％的范围内。在一些实施方案中，齐墩果酮酸(OA)的量可以在约0.5％至约12％的范围内。在一些实施方案中，乳香二烯酮酸(MDA)的量可以在约0.5％至约15％的范围内。在一些实施方案中，异乳香二烯酮酸(IMDA)的量可以在约0.5％至约15％的范围内。在一些实施方案中，齐墩果酮酸(OA)的量可以在约0.5％至约15％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-1是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-1的量可以在约0％至约75％的范围内。在一些实施方案中，当NF-1是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-1的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-1的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-1的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-1的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-1的量可以为约0.5％。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-1的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-1的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-1的量可以在约9％至约13％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-2是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-2的量可以在约0％至约75％的范围内。在一些实施方案中，当NF-2是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-2的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-2的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-2的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-2的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-2的量可以为约0.5％。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-2的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-2的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-2的量可以在约9％至约13％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-3是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-3的量可以在约0％至约75％的范围内。在一些实施方案中，当NF-3是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-3的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-3的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-3的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-3的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-3的量可以为约0.5％。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-3的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-3的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-3的量可以在约9％至约13％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-4是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-4的量可以在约0％至约75％的范围内。在一些实施方案中，当NF-4是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-4的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-4的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-4的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-4的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-4的量可以为约0.33％。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-4的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-4的量可以在约2.5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-4的量可以在约6％至约9％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-P是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-P的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，当NF-P是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-P的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-P的量可以在约0％至约7.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-P的量可以在约0％至约2.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-P的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-P的量可以在约0％至约0.33％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-P的量可以为约0.33％。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-P的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-P的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-P的量可以在约0％至约7％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-P的量可以在约6％至约7％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-A是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-A的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，当NF-A是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-A的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-A的量可以在约0％至约3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-A的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-A的量可以在约0％至约0.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-A的量可以在约0％至约0.25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-A的量可以为约0.25％。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-A的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-A的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-A的量可以在约0％至约6％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-A的量可以在约4％至约6％的范围内。
在一些实施方案中，当NF-B是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-B的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，当NF-B是组合物中的成分中的一种时，总组合物的NF-B的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-B的量可以在约0％至约3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-B的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-B的量可以在约0％至约0.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-B的量可以在约0％至约0.25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-B的量可以为约0.25％。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-B的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-B的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-B的量可以在约0％至约6％的范围内。在一些实施方案中，三萜类总量中的NF-B的量可以在约4％至约6％的范围内。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以包括疏水性载体。在一些实施方案中，疏水性载体可以包括至少一种油。在一些实施方案中，油可以选自由以下组成的组：矿物油、植物油及其组合。在一些实施方案中，植物油可以选自由以下组成的组：棉籽油、橄榄油、杏仁油、菜籽油、椰子油、玉米油、葡萄籽油、花生油、藏花油、芝麻油，大豆油及其组合。在一些实施方案中，矿物油可以是轻质矿物油。在一些实施方案中，疏水性载体可以包括至少一种蜡。在一些实施方案中，疏水性载体可以包括至少一种油和至少一种蜡的组合。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以是磷脂。
在一些实施方案中，组合物可以呈适合于通过选自由以下组成的组的途径施用的形式：肠胃外、透皮、口服和局部。
在一些实施方案中，组合物可以呈适合于局部施用的形式。在一些实施方案中，组合物可以呈适合于口服施用的形式。在一些实施方案中，组合物呈适合于肠胃外施用的形式。在一些实施方案中，组合物可以呈适合于通过注射施用的形式。在一些实施方案中，组合物是用于通过选自由以下组成的组的途径施用的肠胃外制剂：皮下、静脉内、肌内、皮内、腹膜内、动脉内、脑内、脑室内、骨内和鞘内。
在一些实施方案中，组合物可以是用于通过皮下途径施用的肠胃外制剂。在一些实施方案中，组合物可以是用于通过肌内途径施用的肠胃外制剂。
在各种实施方案中，可以将组合物配制成用于通过选自由以下组成的组的途径施用：真皮、阴道、直肠、吸入、鼻内、眼、耳和颊。
在一些实施方案中，药物组合物可以呈选自由以下组成的组的形式：胶囊、片剂、脂质体、栓剂、悬浮液、软膏、乳膏、洗液、溶液、乳液、薄膜、胶合剂、粉末、胶水、气雾剂和喷雾剂。在一些实施方案中，胶囊可以选自由以下组成的组：硬明胶胶囊和软明胶胶囊。在一些实施方案中，乳液是纳米乳液或微乳液。
在一些实施方案中，制剂可以包括包合复合物、纳米乳液、微乳液、粉末、脂筏、脂质微粒、树状聚合物和脂质体中的至少一种。在一些实施方案中，包合复合物可以包括至少一种环糊精。在一些实施方案中，至少一种环糊精可以包括羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，纳米乳液可以包括具有小于800nm的平均粒度的液滴。在一些实施方案中，液滴可以包括具有小于500nm的平均粒度的液滴。在一些实施方案中，液滴可以包括具有小于200nm的平均粒度的液滴。在一些实施方案中，粉末可以包括喷雾干燥的粉末。在一些实施方案中，脂质体可以包括多层囊泡。在一些实施方案中，微乳液可以包括非离子表面活性剂。在一些实施方案中，非离子表面活性剂可以选自由以下组成的组：聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)、泊洛沙姆、维生素E衍生物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯或饱和聚乙二醇化的甘油酯或其组合。
在一些实施方案中，组合物可以以涂层的形式被设置在制造的物品上。在一些实施方案中，制造的物品可以包括容器，其中组合物可以被设置在容器内。在一些实施方案中，制造的物品可以选自由以下组成的组：织物物品、尿布、伤口敷料、医疗装置、针或多个针、微针或多个微针、注射装置和喷雾分配器。在一些实施方案中，制造的物品可以包括多个微针。在一些实施方案中，医疗装置选自由以下组成的组：假体、人造器官或其部件、瓣膜、导管、管、支架、人造膜、起搏器、传感器、内窥镜、成像装置、泵、线和植入物。在一些实施方案中，植入物选自由以下组成的组：心脏植入物、耳蜗植入物、角膜植入物、颅骨植入物、牙科植入物、颌面植入物、器官植入物、整形外科植入物、血管植入物、关节内植入物和乳房植入物。
在一些实施方案中，组合物可以适合于通过选自由以下组成的组的手段施用：电穿孔、超声处理、射频、加压喷雾及其组合。
本发明的药物组合物可以以本身为本领域技术人员所知的方式被制造，例如借助于常规混合工艺、制粒工艺、糖衣丸制造工艺、软胶囊包封工艺、溶解工艺、提取工艺或冻干工艺。用于口服使用的药物组合物可以通过将活性化合物与固体赋形剂和半固体赋形剂以及合适的防腐剂和/或抗氧化剂组合来获得。任选地，可以将得到的混合物研磨并且加工。如果需要，在添加合适的助剂之后，可以使用得到的粒剂的混合物以获得片剂、软胶囊、胶囊或糖衣丸芯。
合适的赋形剂特别地是填充剂，例如糖类，例如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如淀粉糊，使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以添加崩解剂，例如以上提及的淀粉还有羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。助剂是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。糖衣丸芯被提供有合适的涂层，如果需要，该涂层是耐胃液的。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生耐胃液的涂层，使用合适的纤维素制品例如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸涂层，例如用于识别或为了表征活性化合物剂量的组合。
用于口服使用的其他药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fitcapsule)，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的、密封的胶囊。
视情况而定，用于肠胃外施用的制剂包括活性化合物的悬浮液和微粒分散体。在一些实施方案中，可以施用油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯、甘油三酯、聚乙二醇-400、克列莫佛或环糊精。注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以含有稳定剂。
药物组合物也可以使用包括活性成分的脂质体来制备。如本领域中已知的是，脂质体通常源自磷脂或其他的脂质物质。脂质体由分散在水性介质中的单层状或多层状的水合的液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的生理学上可接受的且可代谢的脂质。通常，优选的脂质是磷脂和天然的和合成的磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的，如例如在Prescott，编辑，Methods in Cell Biology，第XIV卷，AcademicPress，New York，N.Y.(1976)中和在美国专利第7,048,943号中公开的。
用于局部施用的制剂包括软膏。合适的载体包括植物油或矿物油、白凡士林、支链的脂肪或油、动物脂肪和蜡。优选的载体是活性成分可溶解于其中的载体。如果需要，还可以包括稳定剂、湿润剂和抗氧化剂，以及赋予颜色或香味的剂。软膏可以例如通过将活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液与温软石蜡混合并且允许混合物冷却来配制。
药物组合物可以包括水包油乳液或微乳液以便有利于其制剂用于口服、肠胃外或局部使用。这样的乳液/微乳液通常包括脂质、表面活性剂、任选地湿润剂和水。合适的脂质包括通常已知对于产生水包油乳液/微乳液有用的那些脂质，例如脂肪酸甘油酯。合适的表面活性剂包括通常已知对于产生水包油乳液/微乳液有用的那些表面活性剂，其中脂质用作乳液中的油组分。非离子型表面活性剂可以是优选的，例如诸如乙氧基化蓖麻油、磷脂以及环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。如果使用，合适的湿润剂包括例如丙二醇或聚乙二醇。
药物组合物可以配制成凝胶的形式，例如从凝胶形成聚合物例如角叉菜胶、黄原胶、刺梧桐树胶、金合欢胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶形成的水凝胶。水凝胶可以与包括活性成分的水包油乳液组合。
药物组合物可以配制成胶合剂形式，例如包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或磷酸钙的胶合剂。在一些实施方案中，药物组合物可以配制成粉末形式。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的治疗用途和方法。本发明提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的治疗用途和方法。在一些实施方案中，提供了治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合。
施用组合物的步骤可以包括任何可接受的途径，包括口服、局部、肠胃外和透皮，例如，诸如，肠胃外施用包括静脉内、肌内、皮下、皮内、腹膜内、动脉内、子宫内、尿道内、心内、脑内、脑室内、肾内、肝内、腱内、骨内，鞘内、真皮、阴道、直肠、吸入、鼻内、眼、耳和颊施用途径。
在一些实施方案中，该方法可以在将医疗装置植入受试者中之前或之后进行，以便预防视神经病变状况。在一些实施方案中，该方法可以在将医疗装置植入受试者中之前或之后进行，以便治疗状况的影响/后果。医疗装置包括但不限于假体、人造器官或其部件、瓣膜、导管、管、支架、人造膜、起搏器、传感器、内窥镜、成像装置、泵、线和植入物。植入物包括但不限于心脏植入物、耳蜗植入物、角膜植入物、颅骨植入物、牙科植入物、颌面植入物、器官植入物、整形外科植入物、血管植入物、关节内植入物和乳房植入物。
在一些实施方案中，医疗装置是器官植入物，其在某些情况下可以包括受试者的自体细胞。
在一些实施方案中，接触步骤包括选自由以下组成的组的手段：电穿孔、声处理、射频、加压喷雾及其组合。
在一些实施方案中，接触步骤包括建立间质液与组合物之间的接触。间质液与组合物之间的接触可以通过用针、微针或包括多个针或微针的设备刺穿和/或梳理真皮来完成。这样的针或微针优选地是非中空的，并且可以例如在梳状设备或刷状设备上形成多个。
本发明的方法适合于人类和非人类哺乳动物中的应用。
本发明的方法可以包括使用并入包括本文所描述的组合的组合物的制造的物品。
在一些实施方案中，施用本文公开的组合物的步骤可以包括任何可接受的途径，包括肠胃外途径。肠胃外施用包括例如，静脉内、肌内、皮下、皮内、腹膜内、动脉内、子宫内、尿道内、心内、脑内、脑室内、肾内、肝内、腱内、骨内、眼内和鞘内施用途径。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，本文公开的组合物/制剂/组合可以通过任何合适的施用途径以任何合适的施用方案以任何合适的剂量来施用，这取决于受试者特性(包括，例如，年龄、性别、治疗的状况、状况的严重程度以及类似特性)。例如，施用可以一周进行1-7次。例如，施用可以一天进行多于一次。例如，组合物可以以每周两次的时间表以均匀间隔(evenintervals)被施用。在一些实施方案中，组合物可以以每隔一天的时间表被施用。在一些实施方案中，组合物可以以每七天一次(每周一次)的时间表被施用。在一些实施方案中，组合物可以每天一次被施用。
对于本领域技术人员清楚的是，可以设想和设计以上指示的施用途径、时间表、剂量和方案的许多变型。应理解，施用途径、时间表、剂量和方案的这些变型也在本发明的范围内。
根据一些实施方案，本文公开的用于治疗视神经病变的方法对于罹患由视神经损伤引起的或与其相关的状况的受试者是特别有利的，所述状况例如，诸如，青光眼、创伤性神经病变、缺血性视神经病变(例如，诸如，NAION和AION)、青光眼、由肿瘤引起的神经病变、由感染引起的神经病变、线粒体视神经病变、营养性视神经病变、放射性视神经病变、毒性视神经病变、视网膜糖尿病并发症、由沉积病引起的损伤以及类似状况或其组合。
在一些实施方案中，本文公开的用于治疗视神经病变的用途和方法对于罹患由沉积病导致的视神经的损伤引起的或与其相关的状况的受试者是特别有利的，所述沉积病例如视神经中脂蛋白物质的沉积、脂褐质的沉积。
在一些实施方案中，本文公开的用于治疗视神经病变的用途和方法对于罹患由视神经中脂蛋白物质的沉积引起的或与其相关的状况的受试者是特别有利的。
在一些实施方案中，本文公开的用于治疗视神经病变的用途和方法对于罹患由视神经中脂蛋白物质的沉积导致的视神经的损伤引起的或与其相关的状况的受试者是特别有利的，其中脂蛋白物质的沉积是贮积症的结果。
在一些实施方案中，本文公开的用于治疗视神经病变的用途和方法对于罹患由视神经中脂蛋白物质的沉积导致的视神经的损伤引起的或与其相关的状况的受试者是特别有利的，其中脂蛋白物质的沉积是贮积症的结果，并且其中沉积的脂蛋白物质是脂褐质。
在一些实施方案中，本文公开的用于治疗视神经病变的用途和方法对于罹患由视神经中矿物物质的沉积导致的视神经的损伤引起的或与其相关的状况的受试者是特别有利的，其中矿物物质的沉积是贮积症的结果，并且其中在视神经中沉积的矿物物质含有钙和/或铁。
在一些实施方案中，本文公开的用于治疗视神经病变的用途和方法对于罹患青光眼的受试者是特别有利的。
以下实施例为了更充分地说明本发明的某些实施方案而呈现。然而，它们决不应当被解释为限制本发明的宽范围。在不背离本发明的范围的情况下，本领域技术人员可以容易地设想本文公开的原理的许多变型和修改。
实施例
实施例1-从乳香胶中分离三萜酸和中性三萜类：
本申请中公开的许多组合物通过将单独的三萜酸和中性三萜类混合在一起而制备。这些单独的三萜酸和中性三萜类可以从天然来源例如诸如乳香胶中被提取。可选择地，化合物可以是化学合成的产物。在其他情况下，从天然来源的部分纯化获得的混合物也可以是两种或更多种化合物的来源，并且这样的混合物可以与从天然来源获得或通过化学合成获得的一种或更多种纯化合物组合，以提供本发明的组合物。另外的可能性是通过从天然来源的部分纯化而从天然来源获得的两种或更多种混合物的组合；和/或它们与通过化学合成获得或从天然来源分离获得的一种或更多种纯化合物的组合。这些单独的化合物的实际来源不影响使用这些单独的化合物制备的制备药物组合物的性质。因此应理解，以下给出的用于分离和合成若干单独的三萜酸和单独的中性三萜烯类的程序仅仅是有限的实际实施例，并且本领域技术人员可以使用不同的分离程序和合成程序用于获得这些单独的化合物。
本发明涉及所公开的包括三萜酸和中性三萜类的药物组合物的出乎意料的生物学性质和药学性质。三萜酸和中性三萜类的组合导致总体药物活性，其不能通过仅使用三萜酸或仅使用中性三萜类被获得。
实施例1A：乳香胶的分离的酸性级分的制备。
向50克量的乳香胶添加无水乙醇(800ML)，并且将混合物静置持续24小时。将混合物以150rpm摇动持续30分钟并且静置持续2小时。将获得的乙醇溶液从不溶性材料中倾析至3L圆底烧瓶中。向不溶性材料添加400ML的新鲜乙醇，并且将混合物再次以150rpm摇动30分钟，并且静置持续30分钟。将获得的乙醇溶液倾析并且添加至第一乙醇溶液。使用200ML无水乙醇再次重复该步骤。这给出1.4L的乙醇溶液。使用旋转蒸发器蒸发乙醇，并且向剩余的材料添加正己烷(1.2升)，并且将混合物以150rpm摇动持续4小时。然后静置持续4小时，并且将己烷溶液从不溶性材料中倾析至3L锥形瓶中。向剩余的不溶性材料添加800ML新鲜己烷，并且将混合物以150rpm摇动持续6小时，并且静置持续12小时。将己烷溶液倾析至含有第一1.2L的己烷溶液的3L锥形瓶中。在干净的3L圆底烧瓶中蒸发己烷，以给出约30克的提取物。(取决于使用的乳香胶的寿命和粒度，收率范围通常从50％至70％。)
随后将获得的提取的材料溶解于二乙醚(500ML)中，并且用5％碳酸钠水溶液(4×100ML)提取，将碱性水层和油性层/乳液层小心地从二乙醚层分离。然后用0.4N含水氢氧化钠(3×100ML)另外地提取二乙醚层，并且再次从二乙醚层中小心地分离碱性水层和油性层/乳液层。(该剩余的二乙醚层被称为二乙醚层Nr.I，并且将在下文实施例1B中使用)。通过缓慢添加10％含水盐酸将两种碱性水性提取物(包括油性层/乳液层)单独地酸化至pH1-2，并且随后用新鲜二乙醚(3×200ML)提取。将由此获得的醚级分合并，并且经无水硫酸钠干燥。在滤除硫酸钠之后，使用旋转蒸发器除去二乙醚。对应于基于乙醇/己烷提取之后获得的中间提取物的约50％收率，此程序给出约15克的作为白色固体的乳香胶的分离的酸性级分。如上文所描述的从乳香胶获得的这种特定的分离的酸性级分被称为“酸性混合物1”或“酸性-1”。
基于起始50克的乳香胶，该酸性级分的收率是约30％。来自乳香胶的这种特定的酸性级分的典型收率在从约25％至约35％的范围内。不希望受任何理论或机制所束缚，收率的这些变化可以由于乳香胶的组成的自然的(例如季节性的)波动而发生，并且还可以受乳香胶的寿命和储存条件影响。
实施例1B：乳香胶的中性级分的分离。
将实施例1A中获得的二乙醚层Nr.I转移至干净的分液漏斗，并且用水(200ML)和盐水(150ML)洗涤。然后将其经无水硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠，并且使用旋转蒸发器蒸发二乙醚。这给出约15克的分离的中性级分，作为白色至灰白色的粘性固体(其在高于35-40℃将成为非常粘性的液体)。基于实施例1A中呈现的乙醇/己烷提取之后获得的提取物，这是约50％收率。如此处所描述的从乳香胶获得的这种特定的分离的中性级分被称为“中性混合物1”或“中性-1”。基于起始50克的乳香胶，该中性级分(“中性混合物1”)的收率是约30％。来自乳香胶的此中性级分的典型收率是从约25％至约35％。
基于在乙醇/己烷提取程序之后获得的中间提取物，此处描述的这种特定的酸-碱提取的质量-平衡通常超过90％并且经常超过95％。由此分离的酸性级分(“酸性混合物1”)与分离的中性级分(“中性混合物1”)的比率通常接近1:1(并且几乎总是在0.8:1.2至1.2:0.8的范围内)。
可以使用如本领域技术人员已知的标准柱色谱法和HPLC-方法来完成从分离的酸性级分和分离的中性级分中分离单独的三萜酸和中性三萜类。
应理解，并且对于本领域技术人员清楚的是，可以使用其他提取方案以从合适的植物材料获得不同的分离的酸性级分和分离的中性级分。所有这样分离的酸性级分和分离的中性级分随后可以用于三萜酸和中性三萜类的分离和/或本发明的组合物的制备。
实施例1C
根据与实施例1A相同的方法，但使用甲醇代替乙醇作为极性溶剂，制备乳香胶的另外的分离的酸性级分。己烷被用作非极性溶剂，并且二乙醚被用作酸-碱提取步骤的溶剂。
实施例1D
根据与实施例1A相同的方法，但使用异丙醇作为极性溶剂，制备乳香胶的另外的分离的酸性级分。己烷被用作非极性溶剂，并且二乙醚被用作酸-碱提取步骤的溶剂。
实施例1E
根据与实施例1A相同的方法，但使用正庚烷代替己烷作为非极性溶剂，制备乳香胶的另外的分离的酸性级分。乙醇被用作极性溶剂，并且二乙醚被用作酸-碱提取的溶剂。
实施例1F
根据与实施例1A相同的方法，但使用正庚烷代替己烷作为非极性溶剂，制备乳香胶的另外的分离的酸性级分。甲醇被用作极性溶剂，并且二乙醚被用作酸-碱提取的溶剂。
实施例1G
根据与实施例1A相同的方法，但使用己烷作为非极性溶剂，制备乳香胶的另外的分离的酸性级分。乙醇被用作极性溶剂，并且甲基叔丁基醚(MTBE)被用作酸-碱提取的溶剂。
实施例1H使用离子交换树脂的乳香胶的分离的酸性级分和中性级分。
向50克量的乳香胶添加无水乙醇(800ML)，并且将混合物静置持续24小时。将混合物以150rpm摇动持续30分钟并且静置持续2小时。将获得的乙醇溶液从不溶性材料中倾析至3L圆底烧瓶中。向不溶性材料添加400ML的新鲜乙醇，并且将混合物再次以150rpm摇动30分钟，并且静置持续30分钟。将获得的乙醇溶液倾析并且添加至第一乙醇溶液。使用200ML无水乙醇再次重复该步骤。这给出1.4L的乙醇溶液。使用旋转蒸发器蒸发乙醇，并且向剩余的材料添加正己烷(1.2升)，并且将混合物以150rpm摇动持续4小时。然后将其静置持续4小时，并且将己烷溶液从不溶性材料中倾析至3L锥形瓶中。向剩余的不溶性材料添加800ML新鲜己烷，并且将混合物以150rpm摇动持续6小时，并且静置持续12小时。将己烷溶液倾析至含有第一1.2L的己烷溶液的3L锥形瓶中。在干净的3L圆底烧瓶中蒸发己烷，以给出约30克的提取物。(取决于使用的乳香胶的寿命和粒度，收率范围通常从50％至70％。)
将获得的提取物溶解于乙醇(0.5L)中，并且在摇动器上用100克的强碱性离子交换树脂(例如Dowex-1X8-400；Amberlite IRA 400；Diaion SA10A)处理。将离子交换树脂滤除并且用甲醇洗涤，直至TLC不显示任何明显的斑点(将由此获得的乙醇溶液与洗涤液合并，并且用于下文的实施例1I)。然后用10％乙醇乙酸溶液处理树脂，以便从树脂中释放羧酸。将乙醇乙酸混合物蒸发以得到分离的羧酸级分。典型的收率是起始提取物的约50％(15克)。如上文所描述的从乳香胶获得的这种特定的分离的酸性级分被称为“酸性混合物3”或“酸性-3”。
实施例1I：经由离子交换树脂获得的分离的中性级分。
将在实施例1H中从离子交换树脂的过滤获得的合并的乙醇滤液和洗涤液蒸发，以提供分离的中性级分。如上文所描述的从乳香胶获得的这种特定的分离的中性级分被称为“中性混合物3”或“中性-3”。
实施例2：一些三萜酸和一些中性三萜类的合成
合成A：齐墩果酮酸的制备
齐墩果酮酸(本文也称为OA或OLN)从齐墩果酸以三步获得。
将齐墩果酸通过用在二甲基甲酰胺(DMF)中的甲基碘和碳酸钾处理首先转化为相应的甲酯。使用在二氯甲烷(DCM)中的戴斯-马丁高碘烷试剂进行齐墩果酸甲酯向齐墩果酮酸甲酯的氧化。用在含水THF中的氢氧化锂将齐墩果酮酸甲酯水解，在酸化后给出期望的齐墩果酮酸。
合成B：NF-A(桦木酮)的制备
由桦木醇-28-乙酸酯(betulin-28-acetate)以两步合成NF-A。
首先，用在二氯甲烷中的PCC将3-羟基基团氧化成相应的酮。随后将C-28乙酸酯基团水解以给出期望的NF-A(桦木酮)。
合成C：NF-B(齐墩果酮醇；28-羟基-β-白檀酮)的制备
NF-B由齐墩果酮酸甲酯以三步合成。
首先，用甲苯作为溶剂，使用标准Dean-Stark装置，用乙二醇和催化的对-TosOH(对甲苯磺酸)将齐墩果酮酸甲酯(参见以上合成A)的3-氧代基团转化为相应的缩醛。接着用在THF中的氢化铝锂将甲酯基团还原成相应的醇。用在丙酮中的稀释含水HCl将缩醛水解给出期望的NF-B(齐墩果酮醇)。
合成D和E：齐墩果醇(亦称高根二醇(erythrodiol)；28-羟基-β-香树脂醇)和NF-3(石竹醛)的制备
发现齐墩果醇(亦称高根二醇)最容易通过用在THF中的氢化铝锂还原齐墩果酸甲酯(参见合成A)来合成。(尝试通过齐墩果酸的直接还原来制备该化合物，给出非常低的收率，即使在延长的反应时间和使用大量过量的氢化铝锂之后。)
随后通过使用戴斯-马丁高碘烷试剂氧化从齐墩果醇合成石竹醛(NF-3)。
合成F：乳香二烯酮醛的制备
乳香二烯酮醛从乳香二烯酮酸以三步制备。使用重氮甲烷制备乳香二烯酮酸的甲酯。用氢化铝锂还原甲酯，给出乳香二烯二醇。然后通过用戴斯-马丁高碘烷试剂氧化将二醇转化为乳香二烯酮醛。
合成G：异乳香二烯酮醛的制备
使用与用于上文描述的合成E中的乳香二烯酮醛的相同的反应顺序，从异乳香二烯酮酸合成异乳香二烯酮醛。
合成H：NF-2((8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯)的制备
通过使用戴斯-马丁高碘烷试剂将仲羟基基团氧化成酮从NF-1制备NF-2。
用于该反应的其他合适的氧化方法是斯文氧化(Swern-oxidation)，在DCM中的氯铬酸吡啶盐和沃氏氧化(Oppenauer oxidation)。
合成I：β-香树脂醇的制备
由齐墩果酸甲酯以五步制备β-香树脂醇。
首先，使用TBDMS-Cl/咪唑(TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基)将3-羟基基团保护为TBDMS-醚。然后使用氢化铝锂将甲酯还原成相应的醇，给出单保护的二醇。未保护的羟基基团以两步顺序被除去。首先，用氯磷酸二乙酯和Hunig碱将未保护的羟基基团转化为相应的磷酸二乙酯。此后，通过用氢化铝锂还原除去磷酸酯，得到C-28甲基基团。在含水THF中用TBAF除去TBDMS保护基团，给出期望的β-香树脂醇。
合成J：β-白檀酮的制备
通过使用戴斯-马丁试剂或斯文氧化将羟基基团氧化成相应的酮，从β-香树脂醇制备β-白檀酮。
合成K：28-氧代-羽扇烯-3-酮的制备
通过用戴斯-马丁高碘烷将28-羟基基团氧化成相应的醛，从NF-A(桦木酮，参见合成B)合成28-氧代-羽扇烯-3-酮。
用于该反应的其他合适的氧化方法是斯文氧化，或在DCM中的氯铬酸吡啶鎓。
合成L：齐墩果醛的制备
从来自β-香树脂醇合成I的单保护的二醇中间体以两步制备齐墩果醛。
使用戴斯-马丁高碘烷将游离羟基基团氧化成相应的醛。随后通过在含水THF中用TBAF除去TBDMS-基团，给出期望的齐墩果醛。
合成M：24-Z-乳香二烯醇酸(MLA)的制备
将乳香二烯酮酸(500mg)溶解于甲醇(30ML)中并且冷却至0℃。添加NaBH4(83mg；2.0当量)并且将混合物在室温搅拌过夜。在TLC(己烷：乙酸乙酯)显示完全转化之后，将反应混合物冷却至0℃并且通过添加20ML冷水淬灭。将甲醇从混合物中蒸发，然后用二乙醚提取该混合物。粗产物通过柱色谱法经硅胶纯化(DCM:MeOH＝95:5至90:10)以给出作为白色固体的MLA(400mg；80％)。
合成N：24-Z-异乳香二烯醇酸(IMLA)的制备
将异乳香二烯酮酸(500mg)溶解于甲醇(30ML)中并且冷却至0℃。添加NaBH4(83mg；2.0当量)并且将混合物在室温搅拌过夜。在TLC(己烷：乙酸乙酯)显示完全转化之后，将反应混合物冷却至0℃并且通过添加20ML冷水淬灭。将甲醇从混合物中蒸发，然后用二乙醚提取该混合物。粗产物通过柱色谱法经硅胶纯化(DCM:MeOH＝95:5至90:10)以给出作为白色固体的IMLA(420mg；82％)。
合成O：24-Z-3-OAc-MLA(3-OAc-MLA)的制备
将MLA(400mg)溶解于无水吡啶(5ML)中，并且一次性添加乙酸酐(160mg；3.55当量)。将混合物在室温搅拌过夜，并且通过TLC(己烷/乙酸乙酯)监测。用乙酸乙酯(15ML)和1M含水HCl(20ML)稀释反应混合物，并且将混合物剧烈搅拌持续1小时。将层分离，将有机层用MgSO4干燥并且蒸发。粗产物通过柱色谱法经硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯＝10:1至9:1)以得到作为白色固体的3-OAc-MLA(220mg；55％)。
合成P：24-Z-3-OAc-IMLA(3-OAc-IMLA)的制备
将IMLA(400mg)溶解于无水吡啶(5ML)中，并且一次性添加乙酸酐(160mg；3.55当量)。将混合物在室温搅拌过夜，并且通过TLC(己烷/乙酸乙酯)监测。用乙酸乙酯(15ML)和1M含水HCl(20ML)稀释反应混合物，并且将混合物剧烈搅拌持续1小时。将层分离，将有机层经MgSO4干燥并且蒸发。粗产物通过柱色谱法经硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯＝10:1至9:1)以得到作为白色固体的3-OAc-IMLA(190mg；47％)。
合成Q：24-Z-3-OAc-表-MLA(3-OAc-表-MLA)的制备
将MLA(400mg)溶解于无水吡啶(5ML)中，并且一次性添加乙酸酐(160mg；3.55当量)，随后添加4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP；20mg)。将混合物在室温搅拌过夜，并且通过TLC(己烷/乙酸乙酯)监测。用乙酸乙酯(15ML)和1M含水HCl(20ML)稀释反应混合物，并且将混合物剧烈搅拌持续1小时。将层分离，将有机层经MgSO4干燥并且蒸发。粗产物通过柱色谱法经硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯＝10:1至9:1)以得到作为白色固体的3-OAc-MLA和3-OAc-表-MLA的混合物(330mg；％)。使用制备型HPLC分离异构体，以提供作为白色固体的3-OAc-表-MLA(120mg)。
合成R：24-Z-3-OAc-表-IMLA(3-OAc-表-IMLA)的制备
将IMLA(400mg)溶解于无水吡啶(5ML)中，并且一次性添加乙酸酐(160mg；3.55当量)，随后添加4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP；20mg)。将混合物在室温搅拌过夜，并且通过TLC(己烷/乙酸乙酯)监测。用乙酸乙酯(15ML)和1M含水HCl(20ML)稀释反应混合物，并且将混合物剧烈搅拌持续1小时。将层分离，将有机层经MgSO4干燥并且蒸发。粗产物通过柱色谱法经硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯＝10:1至9:1)以得到作为白色固体的3-OAc-IMLA和3-OAc-表-IMLA的混合物(310mg；％)。使用制备型HPLC分离异构体，以提供作为白色固体的3-OAc-表-IMLA(110mg)。
通过用在含水THF中的LiOH水解相应的乙酸酯来制备表-MLA和表-IMLA。标准后处理以分别45％和53％的收率提供作为白色固体的化合物。
根据D.Barton等人J.Chem.Soc.1956，4150，可以制备二氢乳香二烯酮酸和二氢异乳香二烯酮酸。
在本申请中遇到的用于合成若干三萜类的一些合适的参考文献是：D.Barton等人J.Chem.Soc.1956，4150和4158，V.Domingo等人J.Org.Chem.74，6151，2009，V.Domingo等人Org.Biomol.Chem.11，559，2013以及J.Justicia等人Eur.J.Org.Chem.10，1778，2004。
实施例3-药物组合物和制剂的制备
通过将所需量的三萜酸和中性三萜类在合适的溶剂(例如二乙醚)中混合并且溶解，随后添加所需量的药学上可接受的载体来制备如表1中所示的药物组合物。然后将混合物摇动或搅拌直至获得均匀的澄清溶液，并且使用真空(例如旋转蒸发器)除去合适的溶剂(例如二乙醚)。这给出期望的药物组合物。
表1A和表1B示出了使用二乙醚作为合适的溶剂并且使用药物级(NF-级)棉籽油(用约900ppm BHT稳定的)作为药学上可接受的载体来制备的药物组合物。
表1A
表1B
术语“酸性-1”、“酸性-2”分别地指如实施例1A和实施例4中描述的“酸性混合物1”和“酸性混合物2”。术语“中性-1”和“中性-2”分别地指如实施例1B和实施例4中描述的“中性混合物1”和“中性混合物2”。
酸性混合物中的一种与中性混合物中的一种的混合物在本文中通过缩写词AxNy指定，其中x和y分别表示相等重量份的特定的酸性混合物和中性混合物的数目。例如，A1N2将代表酸性混合物1(酸性-1)与中性混合物2(中性-2)的按重量计1:1的混合物。
实施例4-视神经轴突切开术后各种组合物对视网膜神经节细胞(RGC)的效果。
视神经的轴突切开术在深度麻醉的大鼠(每组19只大鼠)的右眼上进行。测试组接受在后颈区域中皮下注射组合物(0.025ml/注射)，并且对照组被类似地注射有相同体积的媒介物(例如，棉籽油)。第一注射在手术之后直接给予所有动物。随后的注射(相同的剂量和施用方法)以每周两次，每3至4天一次施用。
在轴突切开术之后14天，荧光逆行神经示踪剂(Di-Asp)被插入轴突切开的视神经中，以便染色存活的视网膜神经节细胞(RGC)，并且在24小时之后，大鼠在CO2饱和室中被处死，并且受伤的右眼被摘除。将视网膜分离，并且在载玻片上展平，并且用基于二甲苯的封固剂固定。
用荧光显微镜评估整装视网膜(Whole-mount retina)。染色细胞被手动计数。
使用的组合物包括：
“酸性混合物1”(或“酸性-1”)意指如根据实施例1A制备的乳香胶的分离的酸性级分。“酸性混合物1”含有以下主要化合物：
-MA：模绕酮酸(12-15％)
-OA；齐墩果酮酸(18-20％)
-MDA：24-Z-乳香二烯酮酸(20-22％)
-IMDA：24-Z-异乳香二烯酮酸(22-26％)
-3-β-OAc-24-Z-乳香二烯醇酸(4-7％)
-3-β-OAc-24-Z-异乳香二烯醇酸(4-7％)
其还可以含有少量的许多其他三萜酸，通常少于5％。可以含有的可能的三萜酸是：
-MLA：3-β-乳香二烯醇酸
-IMLA：3-β-异乳香二烯醇酸
-3-OAc-表乳香二烯醇酸
-3-OAc-表-异乳香二烯醇酸
-表乳香二烯醇酸(3-α-乳香二烯醇酸)
-表-异乳香二烯醇酸(3-α-异乳香二烯醇酸)
-二氢乳香二烯酮酸
-二氢异乳香二烯酮酸
“酸性混合物2”(或“酸性-2”)以％(w/w)含有以下化合物：
-MA：模绕酮酸(15％)
-OA：齐墩果酮酸(15％)
-MDA：24-Z-乳香二烯酮酸(25％)
-IMDA：24-Z-异乳香二烯酮酸(30％)
-3-β-OAc-24-Z-乳香二烯醇酸(8％)
-3-β-OAc-24-Z-异乳香二烯醇酸(7％)
在表2中，“酸性混合物1(2.5％)”意指在棉籽油中的如实施例1A中分离的酸性级分的2.5％(w/w)制剂。同样地，“酸性混合物2(或“酸性-2”)(2.5％)”意指如以上所定义的“酸性混合物2”的2.5％(w/w)制剂，
“中性混合物1”(或“中性-1”)是如根据实施例1A、1B制备的中性级分；
“中性混合物2”(或“中性-2”)含有以下中性三萜类：
NF-1：(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯
NF-2：(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯
NF-3：石竹醛
NF-4：表大戟二烯醇
NF-P：龙脑香醇酮(20-羟基达玛-24-烯-3-酮)
NF-A：(桦木酮)，28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮
NF-B:齐墩果酮醇；(28-羟基-β-白檀酮)
3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯
20-羟基-羽扇烷-3-酮
28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮
28-氧代-羽扇烯-3-酮
28-去甲-β-白檀酮
异乳香二烯酮醛
异乳香二烯二醇
乳香二烯二醇
齐墩果醛(28-氧代-β-香树脂醇)，
3-β-20-二羟基羽扇烷
乳香二烯酮醛
3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯
β-白檀酮
β-香树脂醇
日耳曼醇。
酸性混合物中的一种与中性混合物中的一种的混合物在本文中通过缩写词AxNy指定，其中x和y分别表示相等重量份的特定的酸性混合物和中性混合物的数目。例如，表2中的组合物A1N2代表酸性混合物1(酸性-1)与中性混合物2(中性-2)的按重量计1:1的混合物。
在表2中呈现了使用的不同组合物中每种化合物/级分的浓度(在棉籽油中)。
表2
实施例5-视网膜脱离(RD)模型-各种组合物的效果
在用托吡卡胺滴液0.5％扩张瞳孔之后，对深度麻醉的动物(赛拉嗪50mg/kg和氯胺酮35mg/kg)的右眼进行视网膜脱离(RD)。通过在锯齿缘(ora serata)处在视网膜中产生小开口，随后用30G注射器针在视网膜下注射5μl盐水来诱导RD。约一半的视网膜区域通过该过程被脱离。
具有RD的大鼠被分成九个实验组，八个测试组(表2；实施例4)接受在后颈区域的指定药物组合物的皮下注射(0.025ml/注射，表2)，并且注射的对照组被施用相同体积的棉籽油媒介物。第一注射在手术之后直接给予所有动物。第二注射(相同的剂量和施用方法)在手术之后48小时施用。
在RD之后的第3天和第14天，在CO2饱和室中对经手术的大鼠实施安乐死。受伤的右眼和未处理的左眼被摘除。视网膜被分离，在干冰上冷冻并且被加工用于蛋白质印迹分析或免疫组织化学分析。左眼视网膜用作非手术对照。
测定脑信号蛋白(Semaphorin)3A(Sema3A)、神经纤毛蛋白1(NP1)和GAP43的表达水平。半胱天冬酶3被用作凋亡标记物，并且检查米勒细胞(Müller cell)和小神经胶质细胞的形态学变化。
通过胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的染色来研究米勒细胞的形态学变化。GFAP标记视网膜中的米勒细胞，并且通常被用作应力指示剂。小神经胶质细胞的入侵和激活被认为对于神经元有害或有益。急性损伤之后的小神经胶质细胞激活主要是反应性和适应性的神经胶质细胞响应，该神经胶质细胞响应通过受伤的神经元触发，并且被设计为减轻原发性组织损伤，并且促进随后作为结果的修复和神经胶质增生(神经胶质瘢痕)。小神经胶质细胞通常在受伤之后变得在视网膜中激活，刺激并且募集内皮细胞和成纤维细胞。用IB4标记并且用核染料PI染色的脱离的和非受伤的视网膜的切片的免疫组织化学分析被用于识别视网膜中激活的小神经胶质细胞的任何迹象。
实施例6：rAION，NAION(非动脉炎性前部缺血性视神经病变)的啮齿动物模型-各 种组合物的效果
被NAION影响的视神经缺血导致髓鞘和轴突损伤。在NAION的啮齿动物模型(rAION)中，使用nd-YAG激光器，利用500微米光斑尺寸和50mW功率，利用1秒脉冲在532nm激光诱导视神经缺血(在麻醉大鼠中)。这导致视神经缺血而不引起直接的热损伤。诱导在接下来的几天内导致梗塞后脱髓鞘(postinfarct demyelation)和少突细胞死亡。脱髓鞘导致释放可以抑制轴突再生的可溶性因子。这些因子包括髓鞘相关糖蛋白(MAG)和NOGO66。这些因子激活轴突膜蛋白复合物(LINGO-1)，轴突膜蛋白复合物又经由磷酸化激活轴突激酶RAS同源物A(RhoA)。激活的RhoA抑制细胞骨架聚合，这导致轴突生长锥萎陷(axonalgrowth cone collapse)。
动物被分至若干组，其中每组10-12只动物。
在诱导后三天，开始用本发明的不同组合物和安慰剂对照(表2，上文)治疗动物组。应用50微升皮下注射的每周两次的方案。治疗被引发持续28天或56天。
通过GAP43免疫染色检测轴突再生的改进。在治疗之后评估视神经超微结构，以便检测不同轴突纤维尺寸的髓鞘化概况。治疗组和安慰剂组的结果被比较。
实施例7-体外青光眼模型-各种组合物的效果
从成年Wistar大鼠制备原代急性离解的视网膜细胞培养物。测试组合物(组合)对RGC存活的神经保护效果通过营养因子剥夺(trophic factor withdrawal)之前的预处理来确定。通过双标记免疫细胞化学评价细胞活力。
成年Wistar大鼠被实施安乐死，并且视网膜细胞悬浮液通过解剖视网膜以及在含有补充有2mg/mL木瓜蛋白酶、0.4mg/mL dl-半胱氨酸和0.4mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的神经基础介质的消化缓冲液中孵育(37℃，30min)来制备。
视网膜被加工以便获得单细胞的悬浮液。视网膜细胞被接种在聚-d-赖氨酸涂布的和层粘连蛋白涂布的8孔培养载玻片上，以约1x106个细胞/孔的密度，用0.5mL/孔RGC培养介质，并且在95％空气和5％CO2中在37℃培养持续3天。
细胞在离解之后立即用测试组合物或媒介物(对照)处理，并且暴露于如以上的RGC培养基，但不含BDNF、CNTF和bFGF(TFW RGC介质)。
表3
在第3天，使视网膜细胞的培养物经受双标记免疫细胞化学。培养物与针对Thy-1和神经纤维细丝-1 68kDa的初级抗体发生免疫反应。细胞被DAPI共同标记以可视化细胞核。
基于对于Thy-1和神经纤维细丝-1 68kDa两者的双重阳性免疫反应性，以及以下四个形态学标准来识别健康的RGC：连续膜的存在；没有空泡化的迹象；没有核周膨胀(perikaryal swelling)的迹象；以及没有核固缩或核碎裂的迹象。细胞被手动计数。
实施例8-使用本发明的各种组合物治疗青光眼
各种组合物(如表2中所列出的，上文)被测试它们在大鼠青光眼治疗中的功效。青光眼症状通过以下在大鼠中诱导：眼内(玻璃体内)注射兴奋性毒性剂例如N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)或红藻氨酸，或通过物理手段例如光凝，例如，通过用激光束辐照。这些剂诱导类似于青光眼的眼睛的退行性状况。本发明的组合物能够减轻和/或逆转由兴奋性毒性剂引起的退行性症状的程度是它们在青光眼治疗中的效果的量度。
人类的视网膜神经节细胞(RGC)退化和实验性青光眼伴随着涉及视网膜小神经胶质细胞的神经炎性过程以及增加的炎性介导物产生。此外，早期和加剧的视网膜小神经胶质细胞激活已经被提出以有助于退行性过程，这表明控制小神经胶质反应性可以防止RGC的青光眼性损失。青光眼的多种多样的动物模型，包括猪、狗、猴和啮齿动物，这些模型中的大部分涉及通过高眼压介导的视神经损伤。其他确立的可用于研究青光眼的模型依赖于基因突变的RGC诱导的死亡、视神经的机械创伤、视网膜神经元的毒性侵害或视网膜缺血的诱导。
在本研究中，使用大鼠激光光凝(GL)模型以便评估测试组合物的神经保护效果和神经再生效果。
研究设计：
简言之，在第0天和第7天，通过巩膜外静脉的激光光凝单侧地诱导高IOP。对侧眼作为对照。仅在具有16mmHg或更高的IOP的动物中在第1天开始每周两次皮下(s.c)递送组合物。在激光作用之后的第二天(研究第1天)、第4天、第7天以及之后每周一次监测IOP。在基线、第14天和第28天，使用图形视网膜电图(pattern electroretinography)(pERG)在体内评估视网膜神经节细胞(RGC)的功能。第28天的测量用作2-4周的任选跟踪期的里程碑决策(milestone decision)，在该期间结束时，进行另外的pERG测量。视网膜和视神经被收集并且加工用于视网膜神经节细胞计数和视神经轴突计数。此外，进行视网膜组织的免疫组织化学评估，以用于炎症的标记物。
使用以下治疗组(treatment arm)(每组中n＝12只大鼠)：
组1：未作过实验对象的大鼠(n＝12)；(未作过实验对象的)
组2：经媒介物治疗的GL模型(n＝12)；(媒介物)
组3：测试组合物1–经治疗的GL模型(n＝12)；组合物A(MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B，如表2中详述的)
组4：测试组合物2–经治疗的GL模型(n＝12)；组合物B(MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4，如表2中详述的)
组5：测试组合物3–经治疗的GL模型(n＝12)；组合物“酸性-1+中性-2”(具有“酸性-1”和“中性-2”的A1N2，如实施例4、表2中描述的)
材料与方法
大鼠青光眼模型
如先前所描述的，通过巩膜外静脉的激光光凝单侧地诱导IOP的实验增加(Kalesnykas等人，2007，Neuroscience 150：692-704)。对侧眼用作对照。使用5-7月龄的Long Evans大鼠。在基线、激光作用之后的第一天(第1天)、第4天、第7天以及在剩余的跟踪期内每周一次监测眼内压(IOP)。如在第1天评价的仅具有16mmHg或更高的IOP的大鼠被允许进入研究组。
施用
测试化合物从第1天开始每周两次皮下(s.c.)施用。
pERG测量
使用Celeris系统(Diagnosys LLC)进行记录。将一滴滴剂奥布卡因(Santen，芬兰)应用至角膜以用于局部麻醉。动物被放置在受控的加热垫上，以将体温保持在约37℃。
动物处死和组织收集
在研究结束时，通过首先用0.9％NaCl溶液，然后用在pH 7.4的0.1M磷酸盐缓冲溶液中的4％多聚甲醛的经心脏灌注来处死大鼠。眼球和视神经(来自每组n＝4只大鼠，以随机方式收集)被收集，并且被嵌入到最佳切割温度(OCT)中，以便制备冷冻切片/视网膜全样载片(retinal wholemounts)(来自每组n＝8只大鼠)，以用于进一步评估RGC的总数。
视神经的形态学评价
在将视神经(来自8只大鼠/治疗组)后固定于4％PFA(在0.1M磷酸盐缓冲液中，pH7.4)溶液中之后，将它们放置于1％锇中，以上升的醇浓度脱水，并且放置于在100％乙醇中的1％乙酸铀酰(uranyl acetate)中持续1小时(Cone等人，2012.Exp Eye Res.6月；99:27-35.；Ragauskas等人，2014，PLoS One.3；9(12))。然后，将视神经在60℃嵌入环氧树脂混合物中持续48小时，并且将视神经的半薄切片(1μm厚)连续地切片通过视神经损伤部位。在光学显微镜下评估视神经损伤/轴突数目。
结果：
在跟踪第28天，进行反映RGC的功能性的pERG测量(记录)。结果在以下表4中和在图1中所示的条形图中呈现，证明与经媒介物治疗的组相比，用指定组合的治疗呈现出平均振幅的增大。
表4-调整至基线的在跟踪第28天的经激光的眼睛的平均振幅的相对增大。
接着，在光学显微镜下对于来自测试大鼠的样品中的视神经轴突进行计数，以评估视神经损伤。结果在图2中呈现。如所示的，施用测试组合A、B、C和“酸性-1+中性2性”(A1N2)倾向于保护轴突免于由激光光凝触发的退化。
证明测试化合物的保护效果的另外的支持结果可以在图3中看到，图3示出视神经的半薄切片的代表性图像。结果清楚地证明，治疗组和经媒介物治疗的组之间退化过程的差异(图3)。
结论：本文呈现的研究证明测试组合物在治疗青光眼中的神经保护效果和神经退行性效果。
具体实施方案的前述描述将如此完全地揭示本发明的一般性质，使得其他人可以通过应用现有的知识，容易地为各种应用修改和/或调整此类具体实施方案，而不需要过度实验且不背离一般理念，并且因此，此类调整和修改应当并且预期被包含在公开的实施方案的等效物的含义和范围内。应理解，本文采用的措辞或术语是为了描述而非限制的目的。用于进行各种公开的功能的手段、材料和步骤可以采取多种可选择的形式而不偏离本发明。

Claims (30)

1.一种治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的方法，所述方法包括施用包括至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合以及药学上可接受的载体的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述三萜酸选自乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸(3-O-乙酰基-IMLA)、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)和模绕酮酸(MA)。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述三萜酸中的至少一种选自MDA、IMDA、3-O-乙酰基-MLA和3-O-乙酰基-IMLA。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述中性三萜类选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)和20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述中性三萜类中的至少一种选自NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。
6.如权利要求1所述的方法，包括至少两种三萜酸。
7.如权利要求1所述的方法，包括至少四种中性三萜类。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述中性三萜类包括至少(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-1)。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述中性三萜类包括至少(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)。
10.如权利要求1所述的方法，其中中性三萜类包括至少(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-1)和(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述中性三萜类包括至少表大戟二烯醇(NF-4)。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述中性三萜类包括至少石竹醛(NF-3)。
13.如权利要求1所述的方法，大体上不含精油。
14.如权利要求1所述的方法，其中至少一种三萜酸从植物来源获得。
15.如权利要求1所述的方法，其中至少一种中性三萜类从植物来源获得。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括疏水性载体。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述疏水性载体包括至少一种油。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述视神经病变状况选自创伤性神经病变、缺血性神经病变；放射性视神经病变(RON)、青光眼、视神经炎、压迫性视神经病变、浸润性视神经病变、线粒体视神经病变、营养性视神经病变、毒性视神经病变、遗传性视神经病变和其组合。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述缺血性视神经病变选自：非动脉炎性缺血性视神经病变(NAION)、前部缺血性视神经病变(AION)和后部缺血性视神经病变。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述视神经病变状况由贮积症引起。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述贮积症引起视神经中脂蛋白物质的沉积。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物通过肠胃外途径被施用。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述肠胃外途径选自由以下组成的组：静脉内、肌内、皮下、皮内、腹膜内、动脉内、子宫内、尿道内、心内、脑内、脑室内、肾内、肝内、腱内、骨内、眼内和鞘内。
24.一种用于在治疗视神经病变状况中使用的药物组合物，所述药物组合物包括药学上活性成分和药学上可接受的载体，所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、NF-1、NF-2组成。
25.一种用于在治疗视神经病变状况中使用的药物组合物，所述药物组合物包括药学上活性成分和药学上可接受的载体，所述药学上活性成分基本上由MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4组成。
26.一种用于在治疗视神经病变状况中使用的药物组合物，所述药物组合物包括药学上活性成分和药学上可接受的载体，所述药学上活性成分基本上由作为唯一的药学上活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B组成。
27.包括至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合以及药学上可接受的载体的组合物用于治疗视神经病变状况的用途。
28.如权利要求1-23中任一项所述的组合物用于治疗视神经病变状况的用途。
29.一种试剂盒，包括：(a)包括至少一种三萜酸和药学上可接受的载体的药物组合物；(b)包括至少一种中性三萜类和药学上可接受的载体的药物组合物；以及用于使用所述试剂盒治疗需要其的受试者中的视神经病变状况的使用说明。
30.至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类在制备用于在治疗视神经病变状况中使用的组合物中的用途。
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