JP2019526590A - 視神経症を処置するためのトリテルペノイドを含む組成物およびその使用 - Google Patents

視神経症を処置するためのトリテルペノイドを含む組成物およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、視神経症の病状を処置するための、少なくとも１種のトリテルペン酸と少なくとも１種の中性トリテルペノイドとを含む組成物および配合物、ならびにそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、特に視神経症関連の病状を処置するための、トリテルペノイドを含む組成物およびその使用に関する。
発明の背景
視神経は、神経細胞の軸索を含み、軸索は、網膜から発生し、視神経円板で目を離れて視覚野に向かい、そこで目からの情報を視覚へと処理する。視神経症は、何らかの原因による視神経への損傷を指す。これらの神経細胞の損傷および死滅は、視神経症の特徴的性質をもたらす。主な症状は、視野の損失であり、罹患した目では色が微妙に薄く見える。健康診断では、視神経頭を検眼鏡で視覚化できる。薄暗い視神経円板が、長期の視神経症の特徴である。多くの症例では、一方の目だけが罹患しており、患者は、医師が健常な目を覆うように依頼するまで、色覚の損失に気づいていない場合がある。
視神経症は、虚血性視神経症、視神経炎、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア性視神経症、栄養障害性視神経症、中毒性視神経症、遺伝性視神経症などの様々な原因から生じる可能性がある。視神経症では非常にわずかな処置が現在利用されており、ほとんどが特定の型の視神経症で限定的効果を有する。
緑内障は、世界全体での主な失明原因の１つである。種々の異なる型の緑内障が存在し、その全てが網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の損失という同じ病理生理学的性質を共有する。緑内障の最も共通する形態は、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、原発閉塞隅角緑内障（ＰＣＡＧ）、原発先天性緑内障（ＰＣＧ）である。緑内障は、他の病理生理学的状態の続発症として生じる可能性もある。続発緑内障の例は、色素緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、隅角後退、水晶体融解緑内障および血管新生緑内障である。この疾患の共通するメカニズムは、眼圧（ＩＯＰ）の上昇であり、それはＲＧＣへのストレスを誘導し、その結果それらの緩やかな損失をもたらす。ＲＧＣ損失を遅延または停止させる治療的アプローチが、緑内障において視覚を保護するのに潜在的に有益であることが認識されている。現在利用可能な処置は、薬物または外科的介入のいずれかによる眼圧（ＩＯＰ）低下に照準を合わせている。さらに、神経再生治療は、細胞生存機構によりＲＧＣ損失を停止させる可能性がある。しかしそのような介入は、患者の緑内障および視野損失の進行を停止させるとは限らない。
植物および植物製品に由来する様々な薬品が、様々な治療適用のために、長年にわたり開示されている。
例えば、Ｐａｒａｓｃｈｏｓらは、 粗製のマスチックの極性溶媒抽出、それからの不溶性ポリマー：ポリ−β−ミルセンの除去、ならびにポリマー不含の総マスチック抽出物（ＴＭＥＷＰ）からの酸性および中性画分の分離によるＴＭＥＷＰの調製を開示している（Ｐａｒａｓｃｈｏｓ ｅｔ ａｌ （２００７） Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ. Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ. ５１（２）:５５１−５５９）。
国際特許出願公告第ＷＯ２００５／１１２９６７は、マスチックガムの抗癌活性を対象とする。
本発明の発明者らの一部の国際特許出願公告第ＷＯ２０１０／１００６５０は、マスチックガム画分の治療的使用を対象とする。
本発明の発明者らの一部の国際特許出願公告第ＷＯ２０１０／１００６５１は、ポリマー性ミルセンの組成物を対象とする。
本発明の発明者らの一部の国際特許出願公告第ＷＯ２０１２／０３２５２３は、マスチックガムの酸性組成物を対象とする。
国際特許出願公告第ＷＯ２００５／０９４８３７は、癌、腫瘍および神経変性疾患を処置するために用いられる、ＤＮＡポリメラーゼベータの阻害剤としてのマスチカジエノン酸の使用を対象とする。
Ｍａｒｎｅｒら（１９９１）は、Ｐ．レンチカスのガムマスチックからの様々なトリテルペノイドの同定を開示している（Ｍａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３０， ３７０９−３７１２)。
Ｇｉｎｅｒ−Ｌａｒｚａら（２００２）は、 テレビンノキの虫こぶからの抗炎症性トリテルペンを開示している（Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ （２００２）， ６８， ３１１−３１５）。
様々な理由から生じる視神経症の病状を処置するのに有用でかつ効果的である組成物が、当該技術分野で必要とされている。当該技術分野は、マスチックガムの単離された酸性画分が視神経症の病状を処置するために用いられ得ることのいかなる教示も提供しない。
発明の概要
以下の実施形態およびその態様は、システム、ツールおよび方法と併せて記載および例示され、それは模範的かつ例示的で範囲を限定しないことを意味する。
幾つかの実施形態において、視神経症の病状の処置のためのトリテルペノイド化合物の組み合わせ、それを含む組成物、およびその使用が提供される。
幾つかの実施形態において、視神経症の病状を処置する際の使用のための、少なくとも１種のトリテルペン酸と少なくとも１種の中性トリテルペノイドとの組み合わせと、医薬的に許容できる担体とを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、視神経症の病状を処置する際の使用のための、トリテルペン酸と中性トリテルペノイドとの組み合わせと、医薬的に許容できる担体とを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物および／または化合物の組み合わせは予想外に、種々の有益な生物活性を示し、それは驚くべき効率的な様式で視神経症を処置するために活用される。より具体的には、本明細書に開示される組成物および組み合わせは、視神経が損傷される任意の病状を包含し得る視神経症の病状において活性かつ有用であることが示される。幾つかの実施形態において、視神経症の病状は、非限定的に、外傷性神経症（視神経への任意の型の外傷から生じ得る）；虚血性神経症（例えば、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、後部虚血性視神経症など）；放射線視神経症（ＲＯＮ）、緑内障、視神経炎、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、ミトコンドリア性視神経症、栄養障害性視神経症、中毒性視神経症、遺伝性視神経症など、またはそれらの組み合わせなどのような病状から選択されてよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、視神経症の病状は、視神経中のリポタンパク質性物質の沈着の結果としての視神経への損傷から生じる、またはそれに関連する。
幾つかの実施形態において、視神経症の病状は、視神経中のリポタンパク質性物質の沈着の結果としての視神経への損傷から生じ、またはそれに関連し、リポタンパク質性物質の沈着は、蓄積症の結果である。
幾つかの実施形態において、視神経症の病状は、視神経中のリポタンパク質性物質の沈着の結果としての視神経への損傷から生じ、またはそれに関連し、リポタンパク質性物質の沈着は、蓄積症の結果であり、リポタンパク質性物質は、リポフスチンである。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置するための、少なくとも１種のトリテルペン酸と少なくとも１種の中性トリテルペノイドとの組み合わせと、医薬的に許容できる担体とを含む組成物の使用が提供される。
幾つかの実施形態によれば、少なくとも１種のトリテルペン酸と少なくとも１種の中性トリテルペノイドとの組み合わせと、医薬的に許容できる担体とを含む組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、マスチカジエノン酸（ＭＤＡ）、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）、マスチカジエノール酸（ＭＬＡ）、イソマスチカジエノール酸（ＩＭＬＡ）、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸、オレアノン酸（ＯＡ）およびモロン酸（ＭＡ）から選択される。
幾つかの実施形態において、上記トリテルペン酸の少なくとも１種は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡおよびＩＭＬＡから選択される。幾つかの実施形態において、前記トリテルペン酸の少なくとも１種は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、３−Ｏ−アセチル−ＭＬＡおよび３−Ｏ−アセチル−ＩＭＬＡから選択される。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−１）、（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）、オレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）、チルカロール（ＮＦ−４）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ＮＦ−Ａ）、２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（ＮＦ−Ｂ）、および２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン（ＮＦ−Ｐ）から選択される。
幾つかの実施形態において、上記中性トリテルペノイドの少なくとも１種は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４から選択される。
幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも２種のトリテルペン酸を含む。
幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも４種の中性トリテルペノイドを含む。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくとも（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−１）を含む。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくとも（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）を含む。
幾つかの実施形態において、トリテルペノイドは、少なくとも（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−１）および（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）を含む。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともチルカロール（ＮＦ−４）を含む。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともオレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）を含む。
幾つかの実施形態において、組成物は、精油を実質的に含まない。
幾つかの実施形態において、少なくとも１種のトリテルペン酸は、植物源から得られる。 幾つかの実施形態において、少なくとも１種の中性トリテルペノイドは、植物源から得られる。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の中性トリテルペノイドは、単離される。
幾つかの実施形態において、医薬的に許容できる担体は、疎水性担体を含む。幾つかの実施形態において、疎水性担体は、少なくとも１種の油を含む。
幾つかの実施形態において、視神経症の病状は、外傷性神経症、虚血性神経症、放射線視神経症（ＲＯＮ）、緑内障、視神経炎、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、ミトコンドリア性視神経症、栄養障害性視神経症、中毒性視神経症、遺伝性視神経症およびそれらの組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態において、虚血性視神経症は、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）および後部虚血性視神経症から選択される。
幾つかの実施形態において、視神経症の病状は、蓄積症から生じた。幾つかの実施形態において、蓄積症は、視神経中のリポタンパク質性物質の沈着を誘発した。
幾つかの実施形態において、組成物は、非経口経路により投与されてよい。幾つかの実施形態において、非経口経路は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、子宮内、尿道内、心内、脳内、脳室内、腎内、肝内、腱内、骨内、眼内および髄腔内からなる群から選択されてよい。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、ＭＡ、ＯＡ、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ｐ、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−３、ＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、およびＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、唯一の医薬有効成分としての、ＭＡ、ＯＡ、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＭＦ−Ｐ、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、唯一の医薬有効成分としての、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＭＦ−Ｐ、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、唯一の医薬有効成分としての、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、唯一の医薬有効成分としての、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−３、およびＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、唯一の医薬有効成分としての、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、およびＮＦ−２から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、唯一の医薬有効成分としての、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、およびＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための、唯一の医薬有効成分としての、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、およびＮＦ−３から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態によれば、本明細書に開示される組成物を対象に投与することを含む、視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、本明細書に開示される組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、ＭＡ、ＯＡ、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分を含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ｐ、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−３、ＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、およびＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、唯一の医薬有効成分としての、ＭＡ、ＯＡ、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＭＦ−Ｐ、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから本質的になる医薬有効成分を含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、唯一の医薬有効成分としての、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＭＦ−Ｐ、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、唯一の医薬有効成分としての、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、唯一の医薬有効成分としての、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−３、およびＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、唯一の医薬有効成分としての、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、およびＮＦ−２から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、唯一の医薬有効成分としての、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、およびＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、唯一の医薬有効成分としての、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、およびＮＦ−３から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
幾つかの実施形態によれば、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置するための、本明細書に開示される医薬組成物を含むキットが提供される。
幾つかの実施形態によれば、（ａ）少なくとも１種のトリテルペン酸と医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物と；（ｂ）少なくとも１種の中性トリテルペノイドと医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を含み、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置するための、キットが提供される。
幾つかの実施形態において、キットは、それを必要とする対象の視神経症の病状を処置する際に第一および第二の医薬的組成物を一緒に使用するための使用説明書をさらに含んでよい。
幾つかの実施形態によれば、視神経症の病状を処置する際の使用のための組成物の調製における、少なくとも１種のトリテルペン酸および少なくとも１種の中性トリテルペノイドが提供される。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物を含むキットが提供される。
幾つかの実施形態において、（ａ）少なくとも１種のトリテルペン酸と医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物と；（ｂ）少なくとも１種の中性トリテルペノイドと医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を含むキットが提供される。
幾つかの実施形態において、視神経症の病状を処置するための組成物の調製における、少なくとも１種のトリテルペン酸および少なくとも１種の中性トリテルペノイドの使用が提供される。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および中性トリテルペノイドの組み合わせは、精油を実質的に含まなくてよい。
幾つかの実施形態において、組成物は、非経口、経皮、経口および局所からなる群から選択される経路による投与に適した形態であってよい。様々な実施形態において、組成物は、非経口経路により投与されてよい。幾つかの実施形態によれば、投与経路は、非経口注射を介してよい。様々な実施形態において、投与のステップは、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内、皮下（ｓｃ）、皮内、腹腔内、動脈内、脳内、脳室内、骨内、眼内、硝子体内、および髄腔内からなる群から選択される非経口経路により実施される。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物で処置される対象は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物からなる群から選択されてよい。
先に記載された模範的態様および実施形態に加えて、さらなる態様および実施形態が、図面の参照および以下の詳細な記載の研究により明白となろう。
模範的実施形態が、参照される図に例示される。図に示された構成要素および特色の寸法は、提示の簡便さおよび明瞭さのために一般に選択され、必ずしも一定の縮尺で示されていない。図を以下に列挙する。
対照ビヒクル処置群に比較した、追跡調査２８日目に実施された処置ラット（目をレーザー照射）における、ｐＥＲＧ測定の平均振幅における相対的変動を示す棒グラフ。 ナイーブラットに比較した、様々な処置ラットにおける視神経領域あたりの視神経軸索の数（％）を示す棒グラフ。試験組成物は、組成物Ａ〜ＣおよびＡ１Ｎ２を包含する。 示された化合物の組み合わせ（組成物Ａ〜ＣおよびＡ１Ｎ２）で処置されたラット、ビヒクル処置または非処置ラット（ナイーブ）から得られた視神経の準超薄断面（ｓｅｍｉ−ｔｈｉｎ ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎ）の画像。
発明の詳細な記載
本明細書に開示される通り、驚くべきことに、トリテルペン酸と中性トリテルペノイド化合物の組み合わせが、非限定的に外傷性神経症（視神経への任意の型の外傷から生じ得る）；虚血性神経症（例えば、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、後部虚血性視神経症など）；放射線視神経症（ＲＯＮ））、様々な種類の緑内障、視神経炎、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、ミトコンドリア性視神経症、栄養障害性視神経症、中毒性視神経症、遺伝性視神経症など、またはそれらの組み合わせなどのような病状から選択される様々な視神経症の病状を処置する際に高い活性を示すことが、見出された。
トリテルペン酸と中性トリテルペノイド化合物の特定の組み合わせは驚くべきことに、高い治療有効性を示す。
定義
本明細書で用いられる用語「複数」は、１より多く、好ましくは２より多くを指す。本明細書で用いられる用語「相乗的」は、相加を超えることを意味する。
本明細書で用いられる用語「酸−塩基抽出」は、有機酸性（典型的には、有機カルボン酸）および有機非酸性成分を含有する有機溶媒溶液を１種または複数の塩基性水性溶液（複数可）で処理／抽出する手順を指す。この結果として、有機酸性成分は、脱プロトン化され、こうして対応する脱プロトン化イオン塩形態（典型的には、有機陰イオン性カルボン酸塩）に変換され、結果的に上記塩基性水性溶液に溶解する。非酸性有機成分は、脱プロトン化せず、こうして元の有機溶液相に残留する。脱プロトン化酸は、特に数グラム量が抽出される場合、中間体の油層および／またはエマルジョン層も形成し得る。酸性成分の脱プロトン化塩形態を含有する塩基性水性溶液は、油層および／またはエマルジョン層（存在する場合）と一緒に、酸性化され、有機性酸性成分のプロトン化酸形態を再形成する。これらのプロトン化酸性形態（酸性画分）は、酸性化合物の特性に応じて複数の方法で酸性化水性溶液から除去され得る。酸性溶液から酸性画分を除去するための一選択肢は、適切な有機溶媒中への再抽出による。実施例１は、先に記載された酸−塩基抽出の非限定的実施例を記載する。酸性化水性溶液中の酸性化合物の溶解度および物理的形態に応じて（例えば、酸性画分が、典型的に分離／沈殿した固体を含むかどうか）、酸性画分は、酸性化水性溶液の濾過により単離されてよい。
先に述べられた通り、塩基性水性溶液（複数可）での抽出後に残存する元の有機溶液相は、非酸性有機成分を含有する。マスチックガムの場合、これらの非酸性成分は中性トリテルペノイドからなり、混合物は中性画分と称される。実施例は、マスチックガムからの特定の酸性画分および特定の中性画分の単離のための特定の（しかし非限定的な）方法を記載する。
単離された酸性画分および中性画分から、個々のトリテルペン酸および中性トリテルペノイドが、カラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣなどの当該技術分野で公知の方法を利用して単離され得る。本出願の冒頭に提示された複数の参考資料は、マスチックガムからのトリテルペン酸および中性トリテルペノイドの分離方法の例を含む。本発明の組成物の一部である開示された化合物および他の化合物のいずれかへの他の可能な合成経路が存在することは、当業者に理解され、かつ明白であろう。
酸−塩基抽出に塩基性水性溶液を用いる代わりに、塩基性形態のイオン交換樹脂も使用できる。これらの例では、イオン交換樹脂との接触により、酸性有機成分（酸性画分、典型的には有機性カルボン酸）は、樹脂によりそれらの脱プロトン化陰イオン性形態（典型的には有機性陰イオン性カルボン酸塩）で捕捉される。樹脂は、最初の溶液から続いて除去され、非酸性成分を後に残す。酸性成分（酸性画分）は、適切な酸性溶液での樹脂の処理により樹脂から続いて遊離される。酸−塩基抽出のためのイオン交換樹脂の使用は、工程の規模拡大に特に適し、（半）連続抽出工程の開発に用いることができる。
先の酸−塩基抽出および他の変法の例は、多くの教書および他の発行物に見出すことができ、当業者に一般な知識と見なされる。有用な教書の例は、“Ｖｏｇｅｌ's Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”, ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８９， （ｐ.１６２−１６３）である。
本明細書で用いられる用語「純度」は、調製物中の他の化学物質に対する指定された化学物質の重量／重量基準でのパーセンテージとして表される、調製物中の指定された化学物質の量を指す。
本明細書で用いられる「テルペン化合物」は、頭尾方向でイソプレン単位（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２）を有する、イソプレン含有炭化水素を指す。一般にテルペン炭化水素は、分子式（Ｃ５Ｈ８）ｎを有し、それぞれ１、２、３、４、６および８個のイソプレン単位を有する、ヘミテルペン（Ｃ５）、モノテルペン（Ｃ１０）、セスキテルペン（Ｃ１５）、ジテルペン（Ｃ２０）、トリテルペン（Ｃ３０）、およびテトラテルペン（Ｃ４０）を包含する。テルペンはさらに、非環式または環式として分類されてよい。
本明細書で用いられる「テルペノイド」および「テルペノイド化合物」は互換的に、イソプレン単位に加えて少なくとも１種の酸素原子を含むテルペン関連化合物を指し、したがって非限定的にエステルなどの、そのカルボン酸誘導体など、アルコール、アルデヒド、ケトン、エーテルを包含する。テルペノイドは、テルペンと類似の手法で炭素原子数に応じて細分され、つまりそれぞれ１、２、３、４、６および８個のイソプレン単位を有する、ヘミテルペノイド（Ｃ５）、モノテルペノイド（Ｃ１０）、セスキテルペノイド（Ｃ１５）、ジテルペノイド（Ｃ２０）、トリテルペノイド（Ｃ３０）、およびテトラテルペノイド（Ｃ４０）を包含する。テルペノイドの骨格は、フラグメント、一般にはメチル基の損失またはシフトによりイソプレン単位の厳密な加成性（ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）が異なる場合がある。モノテルペノイドの例としては、カンファー、オイゲノール、メントールおよびボルネオールが挙げられる。ジテルペノイドの例としては、フィトール、レチノールおよびタキソールが挙げられる。トリテルペノイドの例としては、ベツリン酸およびラノステロールが挙げられる。テルペノイドは、非環式であってよく、または１つもしくは複数の環構造を含んでいてもよい。トリテルペノイドは、非環式であってもよく、または１つもしくは複数の環構造を含んでいてもよい。環は、炭素原子のみを含んでよく、あるいは炭素原子の他に１つまたは複数の酸素原子を含んでいてもよい。一般的な環サイズは、３員環〜１０員環の範囲である。少なくとも２０員環までのより大きな環サイズが、可能である。１つより大きな環および１つの環サイズより大きな環サイズが、１つのトリテルペノイドの中に存在してよい。トリテルペノイドが１つより多くの環を含む場合、その環は、１つまたは複数の非環式結合により存在しかつ分離されていてよく、あるいはその環は、アニール型、架橋型、スピロ型もしくはこれらの型の任意の組み合わせの連結を介して直接連結されてよい。複数のアニール、縮合、架橋された、またはスピロ型の環系が、可能である。単一のアニール、架橋、縮合された、スピロ型の環と、複数のアニール、架橋、縮合された、スピロ型の環との組み合わせが、可能である。同一トリテルペノイド中の単離された環と連結された環の組み合わせが、可能である。
本明細書で用いられる「テルペン酸」は、少なくとも１つのカルボン酸官能基（ＣＯＯＨ）を含むテルペノイド化合物を指す。テルペン酸は追加として、１つまたは複数の他の酸素含有官能基、例えば非限定的に、ヒドロキシル、ケト、アルデヒド、エーテル（環式および非環式）、エステル（環式および非環式）を含んでよい。それらはまた、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を含んでよく、各二重結合は、他のＣ＝Ｃ結合とは独立して、シス、トランス、Ｅ型、Ｚ型および一置換、二置換、三置換または四置換（ビニル性Ｈ置換基を含まないことを意味する）であってよい。カルボン酸基は、プロトン化形態（ＣＯＯＨ）または脱プロトン化された陰イオン性形態（ＣＯＯ−）で存在してよい。
本明細書で用いられる「トリテルペン酸」は、少なくとも１つのカルボン酸基を含むトリテルペノイド化合物を指す。トリテルペン酸は追加として、１つまたは複数の他の酸素含有官能基、例えば非限定的に、ヒドロキシル、ケト、アルデヒド、エーテル（環式および非環式）およびエステル（環式および非環式）を含んでよい。それらはまた、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を含んでよく、各二重結合は、他のＣ＝Ｃ結合とは独立して、シス、トランス、ＥまたはＺ型、および一置換、二置換、三置換または四置換（ビニル性Ｈ置換基を含まないことを意味する）であってよい。カルボン酸基は、プロトン化形態（ＣＯＯＨ）または脱プロトン化された陰イオン性形態（ＣＯＯ−）で存在してよい。
本明細書で用いられる「中性テルペノイド」は、カルボン酸基を欠くテルペノイド化合物を指す。中性テルペノイドは、１つまたは複数の他の酸素含有官能基、例えば非限定的に、ヒドロキシル、ケト、アルデヒド、エーテル（環式および非環式）およびエステル（環式および非環式）を含んでよい。それらはまた、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を含んでよく、各二重結合は、他のＣ＝Ｃ結合とは独立して、シス、トランス、ＥまたはＺ型、および一置換、二置換、三置換または四置換（ビニル性Ｈ置換基を含まないことを意味する）であってよい。
本明細書で用いられる「中性トリテルペノイド」は、カルボン酸基を欠くトリテルペノイド化合物を指す。中性トリテルペノイドは、１つまたは複数の他の酸素含有官能基、例えば非限定的に、ヒドロキシル、ケト、アルデヒド、エーテル（環式および非環式）、およびエステル（環式および非環式）を含んでよい。それらはまた、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を含んでよく、各二重結合は、他のＣ＝Ｃ結合とは独立して、シス、トランス、Ｅ型またはＺ型、および一置換、二置換、三置換または四置換（ビニル性Ｈ置換基を含まないことを意味する）であってよい。
本明細書で用いられる「テルペン酸のオリゴマー形態」は、モノマー単位が同じテルペン酸または異なるテルペン酸のいずれかであり、任意の可能な配列で接続され、任意の可能な結合または官能基、例えばＣ−Ｃ結合、非限定的にエステル基またはエーテル基を通して一方から他方へ連結される、オリゴマー性テルペノイド酸を指す。
本明細書で用いられる「トリテルペン酸のオリゴマー形態」は、モノマー単位が同じトリテルペン酸または異なるトリテルペン酸のいずれかであり、任意の可能な配列で接続され、任意の可能な結合または官能基、例えば非限定的にＣ−Ｃ結合、エステル基またはエーテル基を通して一方から他方へ連結される、オリゴマー性トリテルペノイド酸を指す。
本明細書で用いられる用語「マスチック」、「マスチック樹脂」、「ガムマスチック」および「マスチックガム」は、互換的に用いられて、ウルシ科に分類される任意の樹木からの滲出液として得られる樹木の樹脂（オレオレジンとしても知られる）を指す。ピスタキア属の樹木、最も顕著にはピスタキア・レンチスカス Ｌ．および特に栽培品種Ｐ．レンチスカス Ｌ．ｃｖ．キア（Ｐ．ｌｅｎｔｉｓｃｕｓ Ｌ．ｃｖ．Ｃｈｉａ）（ギリシャのヒオス島で栽培される）は、それらのガムマスチックの高い収率で知られる。他の変種としては、Ｐ.レンチスカス Ｌ．ｖａｒ．エマルギナタ Ｅｎｇｌ．（Ｐ．ｌｅｎｔｉｓｃｕｓ Ｌ. ｖａｒ. ｅｍａｒｇｉｎａｔａ Ｅｎｇｌ.）およびＰ.レンチスカス Ｌ．ｖａｒ．ラチフォリア コス（Ｐ. ｌｅｎｔｉｓｃｕｓ Ｌ. ｖａｒ. ｌａｔｉｆｏｌｉａ Ｃｏｓｓ）が挙げられる。ピスタキアのさらなる種としては、例えばＰ. アトランチカ、Ｐ.パレスチナ、Ｐ.サポルタエ、Ｐ.テレビンサス、Ｐ.ベラおよびＰ.インテゲリマが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「マスチカジエン酸」、「マスチカジエノン酸」、「マスチカジエン」および「マスチカジエノン」は、互換的に用いられる場合がある。
本明細書で用いられる用語「イソマスチカジエン酸」、「イソマスチカジエノン酸」、「イソマスチカジエン」および「イソマスチカジエノン」は、互換的に用いられる場合がある。
本出願において頻繁に言及および参照される化合物の分子構造に関連して明瞭さを提供するために、本出願で用いられる名称および頭文字を付した構造のリストを、以下に示す。
マスチカジエノン酸は、２４−Ｚ−マスチカジエノン酸を指し、本出願で用いられる頭文字ＭＤＡが、この化合物を指す。２４−Ｚ−マスチカジエノン酸の化学構造は、以下の通りである：
Figure 2019526590
イソマスチカジエノン酸は、２４−Ｚ−イソマスチカジエノン酸を指し、本出願で用いられる頭文字ＩＭＤＡが、この化合物を指す。２４−Ｚ−イソマスチカジエノン酸の化学構造は、以下の通りである：
Figure 2019526590
オレアノン酸（ＯＬＮまたはＯＡ）は、以下の分子構造を有する：
Figure 2019526590
モロン酸（ＭＯまたはＭＡ）は、以下の分子構造を有する：
Figure 2019526590
２４−Ｚ−マスチカジエノール酸（ＭＬＡ）は、以下の構造を有し、３−ヒドロキシル基は、ベータ構造を有する：
Figure 2019526590
２４−Ｚ−エピマスチカジエノール酸（ＭＬＡ）は、以下の構造を有し、３−ヒドロキシル基は、アルファ構造を有する：
Figure 2019526590
２４−Ｚ−イソマスチカジエノール酸（ＩＭＬＡ）は、以下の構造を有し、３−ヒドロキシル基は、ベータ構造を有する：
Figure 2019526590
２４−Ｚ−エピ−イソマスチカジエノール酸（エピ−ＩＭＬＡ）は、以下の構造を有し、３−ヒドロキシル基は、ベータ構造を有する：
Figure 2019526590
２４−Ｚ−３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸は、以下の分子構造を有する：
Figure 2019526590
２４−Ｚ−３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸は、以下の分子構造を有する：
Figure 2019526590
２４−Ｚ−３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸は、以下の分子構造を有する：
Figure 2019526590
２４−Ｚ−３−Ｏ−アセチル−エピイソマスチカジエノール酸は、以下の分子構造を有する：
Figure 2019526590
用語「ＮＦ−１」は、スキームＩに表された構造を有する中性トリテルペノイド化合物（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ミルハノールＣとも称される）を対象とする：
スキームＩ
Figure 2019526590
用語「ＮＦ−２」は、スキームＩＩに表された構造を有する中性トリテルペノイド化合物（（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン）を対象とする：
スキームＩＩ
Figure 2019526590
用語「ＮＦ−３」は、スキームＩＩＩに表された構造を有する中性トリテルペノイド化合物オレアノンアルデヒドを対象とする：
スキームＩＩＩ
Figure 2019526590
用語「ＮＦ−４」は、スキームＩＶに表された構造を有する中性トリテルペノイド化合物チルカロール（オイホールのＣ−２０エピマー）を対象とする：
スキームＩＶ
Figure 2019526590
用語「ＮＦ−Ａ」は、スキームＶに表された構造を有する中性トリテルペノイド化合物２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ベツロンとも称される）を対象とする：
スキームＶ
Figure 2019526590
用語「ＮＦ−Ｂ」は、スキームＶＩに表された構造を有する中性トリテルペノイド化合物２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（オレアノンアルコールとも称される）を対象とする：
スキームＶＩ
Figure 2019526590
用語「ＮＦ−Ｐ」は、表された構造を有する中性トリテルペノイド化合物２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン（ジプテロカルポールとも称される）を対象とする：
Figure 2019526590
マスチックガム中性画分から単離されるさらなる中性トリテルペノイドは、以下の通りである：
名称：３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン
Figure 2019526590
 名称：３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン
Figure 2019526590
 名称：３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン
Figure 2019526590
 名称：イソマスチカジエンジオール
Figure 2019526590
 名称：マスチカジエンジオール
Figure 2019526590
 名称：イソマスチカジエノンアルデヒド
Figure 2019526590
 名称：マスチカジエノンアルデヒド
Figure 2019526590
 名称：ベータ−アミリン
Figure 2019526590
 名称：ベータ−アミロン
Figure 2019526590
 名称：ゲルマニコール
Figure 2019526590
 名称：２８−ノル−ベータ−アミリン
Figure 2019526590
 名称：２８−ノル−ベータ−アミロン
Figure 2019526590
 名称：３−オキソ−２８−ノルルプ−２０（２９）−エン（２８−ノル−ベツロン）
Figure 2019526590
 名称：３−オキソ−２８−ノル−１７−ヒドロキシ−２０（２９）−エン（２８−ノル−１７−ヒドロキシベツロン）
Figure 2019526590
本明細書で用いられる用語「精油」は、植物の葉、幹、花もしくは小枝に由来する揮発性の油、または同じ化学的属性を有する合成化合物を意味する。精油は通常、植物の臭気および香味を備える。各植物の精油またはその誘導体は、天然供給物から抽出されても、または合成されてもよい。化学的精油は一般に、モノテルペンとセスキテルペンの混合物またはそのようなテルペノイドの対応する混合物を主成分として含有し、トリテルペンおよびトリテルペノイド（ｔｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ）と比較してより低い分子量を有する。特にこの群は、アルコールもしくはアルデヒド部分を含む飽和および不飽和非環式モノテルペンもしくはセスキテルペン、少なくとも１つの酸素化置換基もしくは側鎖を含むベンゼノイド芳香族化合物、または１つもしくは複数の酸素化置換基を担う６員環を一般に有する一炭素環テルペンを含む。マスチック樹脂は、そのような化合物を約２〜４％含む。本明細書で用いられる「精油」は、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、塩、溶媒和物、代謝産物、類似体、および相同体を含む、それらの誘導体をさらに包含する。
本明細書で用いられる「実質的に含まない」は、本発明による調製物または医薬組成物が一般に約５％未満の上述の物質を含有することを意味する。例えば、約３％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満。
本明細書で用いられる用語「から本質的になる」は、指定された病状を処置する配合物または方法における活性の医薬原材料のみが、特定の実施形態または特許請求の範囲における具体的に列挙された治療原材料であることを意味する。他の原材料、例えば賦形剤および／または滑沢剤などの存在は、排除されない。追加の他の医薬的活性剤の存在もまた、上記病状への実際上の影響を有さない限りは排除されない。
本明細書で用いられる「治療有効量」は、所望の治療効果を実質的に誘導する、促進する、またはもたらす、医薬原材料の量を指す。
本明細書で用いられる「医薬的に許容できる担体」は、それと共に配合される医薬原材料の送達および／または薬物動態特性を促進するために用いられるが、それ自体の治療効果を有さず、対象において何らかの望ましくないもしくは不都合な影響または有害反応を誘導または誘発しない、希釈剤またはビヒクルを指す。
本明細書で用いられる「医薬的に許容できる疎水性担体」は、その中で組成物が溶解または懸濁される疎水性非極性希釈剤またはビヒクルを指す。
本明細書で用いられる用語「視神経症」および「視神経萎縮」は、互換的に用いられてよい。この用語は、任意の原因による視神経への損傷を指す。この用語はさらに、虚血性神経症（例えば、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、後部虚血性視神経症）；放射線視神経症（ＲＯＮ）、外傷性視神経症、緑内障、視神経炎、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、ミトコンドリア性視神経症、栄養障害性視神経症、中毒性視神経症、遺伝性視神経症、蓄積症から生じた損傷、および同様のもの、またはそれらの組み合わせなどの、視神経症から生じる、またはそれに関連する任意の病状または障害を包含する。各可能性は、別の実施形態である。
本明細書で用いられる用語「蓄積症」は、正常または異常な性質の脂質、タンパク質、リポタンパク質、炭水化物および他のものなどの物質の過剰な蓄積を導く任意の型の代謝障害を指す。特に重要なのは、視神経への病的損傷に関連するリポフスチンの蓄積である。
本明細書で述べられる数値は、述べられる数値＋／−１０％と理解されなければならない。
本明細書で用いられる、本明細書で述べられた数値に関連する用語「約」は、述べられた数値＋／−１０％と理解されなければならない。
トリテルペン酸および中性トリテルペノイドを含む組成物
幾つかの実施形態において、本発明は、特異的トリテルペン酸および中性トリテルペノイドを含む、またはそれらからなる組成物を提供し、これらの組成物は、視神経症の病状の処置において予想外の相乗的治療効果を有することが示される。
トリテルペン酸および中性トリテルペノイド化合物は、植物源、例えばマスチックガムなどから得られてよく、または化学的合成反応の産物であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および中性トリテルペノイドのいずれか一方は、生化学反応の産物、または微生物体により産生された産物であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および中性トリテルペノイドのいずれか一方は、発酵工程の産物であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および中性トリテルペノイドのいずれか一方は、化学合成と生化学反応の組み合わせにより生成されてよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および中性トリテルペノイドのいずれか一方は、化学合成と発酵工程の組み合わせにより生成されてよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および中性トリテルペノイドのいずれか一方は、先に示された選択肢のいずれかの組み合わせにより生成されてよい。生化学反応または微生物工程の場合、生化学剤および微生物剤は、天然由来の薬剤であってよく、または天然由来でない改変された薬剤であってよい。これらの薬剤の改変は、近代の生化学的方法、例えば遺伝子操作を利用して実現されてよい。上記天然由来でない生化学剤および微生物剤はまた、合成生物学的方法を利用して作出されてよい。
本発明は、トリテルペン酸（複数可）および中性トリテルペノイド（複数可）を含む開示される医薬組成物の予想外の生物学的および医薬的特性に関する。トリテルペン酸（複数可）と中性トリテルペノイド（複数可）の組み合わせは、トリテルペン酸のみまたは中性トリテルペノイドのみを用いて得ることができない全体的医薬活性をもたらす。
幾つかの実施形態において、組成物は、いくつかが化学合成され、いくつかが植物源に由来する、化合物の組み合わせに対応してよい。
幾つかの実施形態において、組成物は、各化合物が独立して植物源に由来し得る、または先に示された通り化学合成、生化学反応もしくは微生物工程（例えば、発酵）の産物であり得る、化合物の組み合わせに対応してよい。
幾つかの実施形態において、本発明は、本明細書に詳述される治療活性を有する、少なくとも１種のトリテルペン酸および少なくとも１種の中性トリテルペノイドを含む組み合わせを含む組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、治療活性を有する少なくとも１種のトリテルペン酸と少なくとも１種の中性トリテルペノイドの組み合わせと、医薬的に許容できる担体とを含む組成物を提供する。幾つかの実施形態において、少なくとも１種のトリテルペン酸、少なくとも１種の中性トリテルペノイドおよび医薬的に許容できる担体を含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、少なくとも１種のトリテルペン酸、少なくとも１種の中性トリテルペノイドおよび医薬的に許容できる担体を含む、またはそれらからなる組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、マスチカジエノン酸（ＭＤＡ）、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）、マスチカジエノール酸（ＭＬＡ）、イソマスチカジエノール酸（ＩＭＬＡ）、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピイソマスチカジエノール酸、オレアノン酸（ＯＡ）およびモロン酸（ＭＡ）のうちの少なくとも１つ、またはそれらの任意の組み合わせから選択されてもよい。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、マスチカジエノン酸（ＭＤＡ）、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）、マスチカジエノール酸（ＭＬＡ）、イソマスチカジエノール酸（ＩＭＬＡ）、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸、オレアノン酸（ＯＡ）およびモロン酸（ＭＡ）の少なくとも１つ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、またはそれからなる。
幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも２種のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも３種のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも４種のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも５種のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも６種のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも７種のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも８種のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも９種のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも１０種のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、２種以下のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、３種以下のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、４種以下のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、５種以下のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、６種以下のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、７種以下のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、８種以下のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、９種以下のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、組成物は、１０種以下のトリテルペン酸を含む、またはそれからなる。
幾つかの実施形態において、少なくとも１種のトリテルペン酸（複数可）は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピイソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つを含む、またはそれからなる。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸（複数可）は、少なくともＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸（複数可）は、少なくともＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡおよびＩＭＬＡを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、少なくともＭＤＡおよびＩＭＤＡを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、少なくともＭＤＡを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、少なくともＩＭＤＡを含む。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピイソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡから選択される。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡから選択される。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡおよびＩＭＬＡから選択される。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、ＭＤＡおよびＩＭＤＡから選択される。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡからなる。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡからなる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡおよびＩＭＬＡからなる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、ＭＤＡおよびＩＭＤＡからなる。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン；ＮＦ−１）、（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）、オレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）、チルカロール（ＮＦ−４）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ＮＦ−Ａ）、２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（ＮＦ−Ｂ）、２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン（ＮＦ−Ｐ）、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリン、ゲルマニコールの少なくとも１つ、またはそれらの任意の組み合わせから選択されてよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン；ＮＦ−１）、（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）、オレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）、チルカロール（ＮＦ−４）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ＮＦ−Ａ）、２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（ＮＦ−Ｂ）、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリン、ゲルマニコールのうちの少なくとも１つ、またはそれらの任意の組み合わせから選択されてよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン（ＮＦ−Ｐ）は、医薬組成物中に存在しない。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン；ＮＦ−１）、（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）、オレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）、チルカロール（ＮＦ−４）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ＮＦ−Ａ）、２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（ＮＦ−Ｂ）、２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン（ＮＦ−Ｐ）、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールの少なくとも１つを含む、またはそれらからなる。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン；ＮＦ−１）、（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）、オレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）、チルカロール（ＮＦ−４）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ＮＦ−Ａ）、２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（ＮＦ−Ｂ）、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールの少なくとも１つを含む、またはそれらからなる。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン（ＮＦ−Ｐ）を含まない。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン（ＮＦ−Ｐ）からならない。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくとも２種の中性トリテルペノイドを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくとも３種の中性トリテルペノイドを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくとも４種の中性トリテルペノイドを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくとも５種の中性トリテルペノイドを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくとも６種の中性トリテルペノイドを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくとも７種の中性トリテルペノイドを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、２種以下の中性トリテルペノイドを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、３種以下の中性トリテルペノイドを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、４以下種の中性トリテルペノイドを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、５種以下の中性トリテルペノイドを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、６種以下の中性トリテルペノイドを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、７種以下の中性トリテルペノイドを含む、またはそれからなる。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−Ｂ、ＮＦ−Ｐ、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールを含む。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐを含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂを含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４を含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２およびＮＦ−３を含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２およびＮＦ−４を含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−３およびＮＦ−４を含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４を含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１およびＮＦ−２を含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１を含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−２を含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−３を含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−４を含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−Ａを含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−Ｂを含む。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−Ｂ、ＮＦ−Ｐ、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールから選択される。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐから選択される。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから選択される。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４から選択される。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−２およびＮＦ−３から選択される。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−２およびＮＦ−４から選択される。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１およびＮＦ−２から選択される。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−Ｂ、ＮＦ−Ｐ、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールからなる。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐからなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４からなる。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、ＮＦ−３およびＮＦ−４からなる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１およびＮＦ−２からなる。
幾つかの実施形態において、ＭＡ、ＯＡ、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４を含む、またはそれらから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂを含む、またはそれらから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ｐ、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂを含む、またはそれらから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４を含む、またはそれらから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、唯一の医薬有効成分としてのＭＡ、ＯＡ、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ｐ、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂを含む、またはそれらから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、唯一の医薬有効成分としてのＭＡ、ＯＡ、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂを含む、またはそれらから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、唯一の医薬有効成分としてのＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ｐ、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂを含む、またはそれらから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、唯一の医薬有効成分としてのＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂを含む、またはそれらから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸（複数可）は、植物源から得られてよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸の任意の１種は、植物源から得られてよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種のトリテルペン酸は、植物源から得られてよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイド（複数可）は、植物源から得られてよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイド（複数可）は、単離されてよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの任意の１種は、植物源から得られてよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の中性トリテルペノイドは、植物源から得られてよい。幾つかの実施形態において、植物源は、マスチックガムを包含してよい。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸（複数可）は、化学合成により得られてよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸の任意の１種は、化学合成により得られてよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種のトリテルペン酸は、化学合成により得られてよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイド（複数可）は、化学合成により得られてよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの任意の１種は、化学合成により得られてよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の中性トリテルペノイドは、化学合成により得られてよい。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、マスチカジエノン酸（ＭＤＡ）、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）、マスチカジエノール酸（ＭＬＡ）、イソマスチカジエノール酸（ＩＭＬＡ）、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピイソマスチカジエノール酸、オレアノン酸（ＯＡまたはＯＬＮ）およびモロン酸（ＭＡ）の少なくとも１つ、またはそれらの任意の組み合わせから選択されてよい。各可能性は、別の実施形態である。
本明細書で呼称される「オレアノン酸」は、略語ＯＡまたはＯＬＮにより互換的に参照されてよい。
本明細書で呼称される「モロン酸」は、略語ＭＡまたはＭＯにより互換的に参照されてよい。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡがトリテルペン酸の１種である場合、ＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約２〜８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約１０〜７０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約１５〜６０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約２０〜５０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約２０〜４０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約４０〜５０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約５０％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、ＩＭＤＡがトリテルペン酸の１種である場合、ＩＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約２〜８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約１０〜７０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約１５〜６０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約２０〜５０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約２０〜４０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約４０〜５０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＤＡは、トリテルペン酸の総重量の約５０％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、ＭＬＡがトリテルペン酸の１種である場合、ＭＬＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＬＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜７０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＬＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜２５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＬＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜１５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＬＡは、トリテルペン酸の総重量の約８％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、ＩＭＬＡがトリテルペン酸の１種である場合、ＩＭＬＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＬＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜７０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＬＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜２５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＬＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜１５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＬＡは、トリテルペン酸の総重量の約８％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、ＭＡがトリテルペン酸の１種である場合、ＭＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜７０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜４０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜３０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＡは、トリテルペン酸の総重量の約５〜２０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＭＡは、トリテルペン酸の総重量の約１２〜１５％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、ＯＡがトリテルペン酸の１種である場合、ＯＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＯＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜７０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＯＡは、トリテルペン酸の総重量の約０〜５０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＯＡは、トリテルペン酸の総重量の約５〜３５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＯＡは、トリテルペン酸の総重量の約１０〜２５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、ＯＡは、トリテルペン酸の総重量の約１８〜２０％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸がトリテルペン酸の１種である場合、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸は、トリテルペン酸の総重量の約０〜８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸は、トリテルペン酸の総重量の約０〜７０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸は、トリテルペン酸の総重量の約０〜２５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸は、トリテルペン酸の総重量の約０〜１５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸は、トリテルペン酸の総重量の約４〜７％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸がトリテルペン酸の１種である場合、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸は、トリテルペン酸の総重量の約０〜８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸は、トリテルペン酸の総重量の約０〜７０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸は、トリテルペン酸の総重量の約０〜２５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸は、トリテルペン酸の総重量の約０〜１５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸は、トリテルペン酸の総重量の約４〜７％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン；ＮＦ−１）、（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）、オレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）、チルカロール（ＮＦ−４）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ＮＦ−Ａ）、２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（ＮＦ−Ｂ）、２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン（ＮＦ−Ｐ）、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリン、ゲルマニコールの少なくとも１つ、またはそれらの任意の組み合わせから選択されてよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン；ＮＦ−１）、（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）、オレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）、チルカロール（ＮＦ−４）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ＮＦ−Ａ）、２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（ＮＦ−Ｂ）、２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン（ＮＦ−Ｐ）、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリン、ゲルマニコールの少なくとも１つ、またはそれらの任意の組み合わせから選択されてよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン；ＮＦ−１）、（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）、オレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）、チルカロール（ＮＦ−４）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ＮＦ−Ａ）、２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（ＮＦ−Ｂ）、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリン、ゲルマニコールの少なくとも１つ、またはそれらの任意の組み合わせから選択されてよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン；ＮＦ−１）、（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）、オレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）、チルカロール（ＮＦ−４）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ＮＦ−Ａ）、２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（ＮＦ−Ｂ）、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリン、ゲルマニコールの少なくとも１つ、またはそれらの任意の組み合わせから選択されてよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−１が中性トリテルペノイドの１種である場合、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−１の量は、約０％〜約８０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−１の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−１の量は、約５％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−１の量は、約９％〜約１３％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−２が中性トリテルペノイドの１種である場合、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−２の量は、約０％〜約８０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−２の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−２の量は、約５％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−２の量は、約９％〜約１３％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−３が中性トリテルペノイドの１種である場合、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−３の量は、約０％〜約８０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−３の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−３の量は、約５％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−３の量は、約９％〜約１３％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−４が中性トリテルペノイドの１種である場合、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−４の量は、約０％〜約８０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−４の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−４の量は、約５％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−４の量は、約９％〜約１３％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−Ｐが中性トリテルペノイドの１種である場合、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０％〜約７％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｐの量は、約６％〜約７％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−Ａが中性トリテルペノイドの１種である場合、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ａの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ａの量は、約０％〜約１５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ａの量は、約０％〜約６％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ａの量は、約４％〜約６％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−Ｂが中性トリテルペノイドの１種である場合、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０％〜約１５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０％〜約６％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｂの量は、約４％〜約６％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の約１％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の約１０％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の約２０％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の約３０％〜約７０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の約３５％〜約６５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の約４０％〜約６０％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．０１％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．０１％〜約５０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．０１％〜約１０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．１％〜約１０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．５％〜約４％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約１％〜約３．５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約１．５％〜約３％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約１．７５％〜約２．７５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約２％〜約２．５％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の約１％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の約１０％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の約２０％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の約３０％〜約７０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の約３５％〜約６５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の約４０％〜約６０％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．０１％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．０１％〜約５０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．０１％〜約１０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．１％〜約１０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．５％〜約４％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約１％〜約３．５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約１．５％〜約３％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約１．７５％〜約２．７５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約２％〜約２．５％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、組み合わせは、トリテルペン酸としての少なくともＭＤＡおよびＩＭＤＡと、中性トリテルペノイドとしての少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４とを含んでよい。幾つかの実施形態において、組み合わせは、トリテルペン酸としての少なくともＭＤＡおよびＩＭＤＡと、中性トリテルペノイドとしての少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−Ｂ、ＮＦ−Ｐとを含んでよい。幾つかの実施形態において、組み合わせは、トリテルペン酸としての少なくともＭＤＡおよびＩＭＤＡと、中性トリテルペノイドとしての少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂとを含んでよい。幾つかの実施形態において、組み合わせは、トリテルペン酸としての少なくともＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＤＡおよびＩＭＬＡと、中性トリテルペノイドとしての少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４とを含んでよい。幾つかの実施形態において、組み合わせは、トリテルペン酸としての少なくともＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＤＡおよびＩＭＬＡと、中性トリテルペノイドとしての少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐとを含んでよい。幾つかの実施形態において、組み合わせは、トリテルペン酸としての少なくともＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＤＡおよびＩＭＬＡと、中性トリテルペノイドとしての少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂとを含んでよい。そのような組成物は予想外に相乗効果を示し、それにより化合物の組み合わせは、視神経症の病状を処置する際に著しく改善された治療効果を示す。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、および少なくとも１種のさらなる中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−２、および少なくとも１種のさらなる中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、および少なくとも１種のさらなる中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂからなる群から選択される。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、ＮＦ−１、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、ＮＦ−３およびＮＦ−４（チルカロール）から選択される。これらの化合物の幾つかの様々な組み合わせは、視神経症の病状を処置する際に予想外の相乗効果を示す。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐの少なくとも１つに加えて、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピイソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つを含む組成物が提供される。各可能性は、本発明の別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂの少なくとも１つに加えて、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピイソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つを含む組成物が提供される。各可能性は、本発明の別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４の少なくとも１つに加えて、マスチカジエノン酸ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４の少なくとも１つに加えて、ＭＤＡおよびＩＭＤＡの少なくとも１つを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐの少なくとも１つに加えて、ＭＤＡおよびＩＭＤＡの少なくとも１つを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂの少なくとも１つに加えて、ＭＤＡおよびＩＭＤＡの少なくとも１つを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、医薬的に許容できる担体をさらに含んでよい。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐの少なくとも１つに加えて、ＮＦ−１、ＮＦ−２の少なくとも１つを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピイソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つ；ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂの少なくとも１つに加えて、ＮＦ−１、ＮＦ−２の少なくとも１つを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−１、ＮＦ−２；ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸の少なくとも１つ；ＯＡおよびＭＡ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐの少なくとも１つを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−１、ＮＦ−２；ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸の少なくとも１つ；ＯＡ、ＭＡ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂの少なくとも１つを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３およびＮＦ−４の少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２の少なくとも１つを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、マスチカジエノン酸ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３およびＮＦ−４の少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２を含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡおよびＩＭＬＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐの少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２の少なくとも１つを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡおよびＩＭＬＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂの少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２の少なくとも１つを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡおよびＩＭＬＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐの少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２を含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡおよびＩＭＬＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂの少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２を含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、マスチカジエノン酸ＭＤＡおよびＩＭＤＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３およびＮＦ−４の少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２の少なくとも１つを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡおよびＩＭＤＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３およびＮＦ−４の少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２を含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐの少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２の少なくとも１つを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂの少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２の少なくとも１つを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐの少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２を含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂの少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２を含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、マスチカジエノン酸ＭＤＡおよびＩＭＤＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐの少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２の少なくとも１つを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、マスチカジエノン酸ＭＤＡおよびＩＭＤＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂの少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２の少なくとも１つを含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡおよびＩＭＤＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐの少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２を含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡおよびＩＭＤＡの少なくとも１つ、ならびにＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂの少なくとも１つに加え、ＮＦ−１およびＮＦ−２を含む組成物が提供される。
幾つかの実施形態において、組成物は、５０以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、４０以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、３０以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、２５以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、２０以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、１５以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、１４以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、１３以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、１２以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、１１以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、１０以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、９以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、８以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、７以下のトリテルペノイドを含んでよい。幾つかの実施形態において、組成物は、６以下のトリテルペノイドを含んでよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐの少なくとも１つに加え、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸の少なくとも１つ；ＯＡおよびＭＡを含む組み合わせが提供される。各可能性は、本発明の別の実施形態である。幾つかの実施形態において、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂの少なくとも１つに加え、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピイソマスチカジエノール酸の少なくとも１つ；ＯＡおよびＭＡを含む組み合わせが提供される。各可能性は、本発明の別の実施形態である。幾つかの実施形態において、組み合わせは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４の少なくとも１つに加え、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＯＡおよびＭＡの少なくとも１つを含む。幾つかの実施形態において、組み合わせは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４の少なくとも１つに加え、ＭＤＡおよびＩＭＤＡの少なくとも１つを含む。幾つかの実施形態において、組み合わせは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐの少なくとも１つに加え、ＭＤＡおよびＩＭＤＡの少なくとも１つを含む。幾つかの実施形態において、組み合わせは、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂの少なくとも１つに加え、ＭＤＡおよびＩＭＤＡの少なくとも１つを含む。幾つかの実施形態において、組み合わせは、医薬的に許容できる担体をさらに含んでよい。
幾つかの実施形態において、組成物は、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエンからなる群から選択される少なくとも１種の中性トリテルペノイドをさらに含む。各可能性は、本発明の別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、組成物は、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエンからなる群から選択される少なくとも１種の中性トリテルペノイドをさらに含む。各可能性は、本発明の別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、１種より多くのトリテルペン酸を含む組成物において、そのような組成物中に存在する場合、ＩＭＤＡおよびＭＤＡは、約１：１ｗ／ｗの比で存在する。
幾つかの実施形態において、１種より多くのトリテルペン酸を含む組成物において、そのような組成物中に存在する場合、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡは、それぞれ約１：１：０．２：０．２（５：５：１：１）ｗ／ｗの比で存在する。
幾つかの実施形態において、そのような組成物中に存在する場合ＩＭＤＡ、ＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４は、それぞれ約１：１：０．５：０．５：０．５：０．３３（６：６：３：３：３：２）ｗ／ｗの比で存在する。
幾つかの実施形態において、そのような組成物中に存在する場合ＩＭＤＡ、ＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ｐ、ＮＦ−Ａ、およびＮＦ−Ｂは、それぞれ約１：１：０．５：０．５：０．５：０．３３：０．３３：０．２５：０．２５（１２：１２：６：６：６：４：４：３：３）ｗ／ｗの比で存在する。
幾つかの実施形態において、そのような組成物中に存在する場合ＩＭＤＡ、ＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、およびＮＦ−Ｂは、それぞれ約１：１：０．５：０．５：０．５：０．３３：０．２５：０．２５（１２：１２：６：６：６：４：４：３：３）ｗ／ｗの比で存在する。
幾つかの実施形態において、そのような組成物中に存在する場合、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４は、それぞれ約１：１：１：０．６７（３：３：３：２）ｗ／ｗの比で存在する。
幾つかの実施形態において、そのような組成物中に存在する場合、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ｐ、ＮＦ−Ａ、およびＮＦ−Ｂは、それぞれ約１：１：１：０．６７：０．６７：０．５：０．５（６：６：６：４：４：３：３）ｗ／ｗの比で存在する。
幾つかの実施形態において、そのような組成物中に存在する場合、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、およびＮＦ−Ｂは、それぞれ約１：１：１：０．６７：０．５：０．５（６：６：６：４：４：３：３）ｗ／ｗの比で存在する。
幾つかの実施形態において、組成物は、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールからなる群から選択される少なくとも１種の中性トリテルペノイドをさらに含む。各可能性は、本発明の別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、組成物は、オレアノール酸、ウルソン酸（ｕｒｓｏｎｉｃ ａｃｉｄ）およびウルソール酸からなる群から選択される少なくとも１種の中性トリテルペノイドをさらに含んでよい。各可能性は、本発明の別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸（複数可）は、植物源から得られてよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸の任意の１種は、植物源から得られてよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種のトリテルペン酸は、植物源から得られてよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイド（複数可）は、植物源から得られてよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドの任意の１種は、植物源から得られてよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の中性トリテルペノイドは、植物源から得られてよい。幾つかの実施形態において、植物源は、マスチックガムを包含してよい。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および／または中性トリテルペノイドの任意の１種は、天然供給源から単離されてよく、または化学合成の産物であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および／または中性トリテルペノイドは、天然供給源から単離されてよく、または化学合成の産物であってよい。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および中性トリテルペノイドの任意の１種は、生化学反応の産物または微生物体により産生される産物であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および中性トリテルペノイドの任意の１種は、発酵工程の産物であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および中性トリテルペノイドの任意の１種は、化学合成と生化学反応の組み合わせにより生成されてよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および中性トリテルペノイドの任意の１種は、化学合成と発酵工程の組み合わせにより生成されてよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸および中性トリテルペノイドの任意の１種は、先に示された選択肢のいずれかの組み合わせにより生成されてよい。生化学反応または微生物工程の場合、生化学剤および微生物剤は、天然由来の薬剤であってよく、または天然にない改変された薬剤であってよい。これらの薬剤の改変は、現代の生化学的方法、例えば遺伝子操作を利用して実現されてよい。上記天然にない生化学剤および微生物剤はまた、合成生物学的方法を利用して作出されてもよい。
幾つかの実施形態において、天然供給源から得ることは、天然供給源から単離することを包含し得る。幾つかの実施形態において、天然供給源からの単離は、個々の化合物（複数可）として、または化合物の群（複数可）としての単離を包含してよい。幾つかの実施形態において、天然供給源は、樹脂、ガム、葉、小枝、根、花、種、芽、樹皮、木の実、および根からなる群から選択される植物材料を包含してよい。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、天然供給源は、少なくとも１種の植物から抽出される樹脂を包含してよい。幾つかの実施形態において、天然供給源は、マスチックガムを包含してよい。
幾つかの実施形態において、天然供給源は、少なくとも１種の植物を包含してよい。幾つかの実施形態において、植物は、ウルシ科に分類されてよい。幾つかの実施形態において、植物は、ピスタキア属および／またはコショウボク属に分類される少なくとも１種の植物を含んでよい。幾つかの実施形態において、ピスタキアは、Ｐ．レンチスカス、Ｐ. アトランチカ、Ｐ.パレスチナ、Ｐ.サポルタエ、Ｐ.テレビンサス、Ｐ.ベラ、Ｐ.インテゲリマ、およびＰ．レンチスカス Ｌからなる群から選択される種を包含してよい。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、ピスタキアは、ピスタキア・レンチスカス Ｌの種を包含してよい。幾つかの実施形態において、コショウボクは、Ｓ．モレの種を包含してよい。幾つかの実施形態において、ピスタキアは、ピスタキア・レンチスカス ｖａｒ．キアの種を包含してよい。幾つかの実施形態において、ピスタキアは、ピスタキア・レンチスカス Ｌ．ｖａｒ．ラチフォリウス コスの種を包含してよい。各可能性は、本発明の別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、トリテルペノイドは、
（ａ）マスチックガムを極性有機溶媒で処理するステップと；
（ｂ）上記極性有機溶媒に可溶な画分を単離するステップと；
（ｃ）場合により、上記極性有機溶媒を除去するステップと；
（ｄ）ステップ（ｂ）または（ｃ）で得られた可溶性画分を非極性有機溶媒で処理するステップと；
（ｅ）上記非極性有機溶媒に可溶な画分を単離するステップと；
（ｆ）場合により、上記非極性有機溶媒を除去するステップと；
（ｇ）ステップ（ｆ）で得られた画分を第一の有機溶媒に溶解するステップと；
（ｈ）ステップ（ｇ）または（ｅ）で得られた溶液を塩基性水性溶液で処理して、中性トリテルペノイドを含有する第一の有機溶液に加えて、脱プロトン化塩形態でトリテルペン酸を含有する塩基性水性画分および中間体の油相またはエマルジョン相を得るステップと；
（ｉ）第一の有機溶液から上記塩基性水性画分および中間体油相／エマルジョン相を分離するステップと；
（ｊ）ステップ（ｉ）で得られた塩基性水性画分およびエマルジョンを酸で酸性化するステップと；
（ｋ）ステップ（ｊ）で得られた酸性化画分を第二の有機溶媒で抽出するステップと；
（ｌ）場合により、ステップ（ｋ）で得られた有機画分を乾燥剤と接触させるステップ；
（ｍ）ステップ（ｊ）、（ｋ）または（ｌ）のいずれかで得られた画分から第二の有機溶媒、乾燥剤および／または過剰な酸を除去し、これにより単離された酸性画分を提供するステップと；
（ｎ）ステップ（ｉ）から第一の有機溶液を採取し、場合により、それを乾燥剤と接触させるステップと；
（ｏ）第一の有機溶媒および乾燥剤を除去し、これにより単離された中性画分を提供するステップ、
の１つまたは複数を含む工程により得られてよい。
個々のトリテルペン酸は、ステップ（ｍ）で得られた単離酸性画分からのクロマトグラフィー分離により得られる。個々の中性トリテルペノイドは、ステップ（ｏ）で得られた単離中性画分からのクロマトグラフィー分離により得られる。
個別に得られたトリテルペン酸および中性トリテルペノイドはその後、必要に応じて、所望の医薬組成物を得るために混合され、またはひとまとめにされてよい。
幾つかの実施形態において、本発明は、医薬有効成分としてのＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４と、医薬的に許容できる担体とから本質的になる医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、医薬有効成分としてのＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐと、医薬的に許容できる担体とから本質的になる医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、医薬有効成分としてのＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂと、医薬的に許容できる担体とから本質的になる医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、医薬有効成分としてのＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐと、医薬的に許容できる担体とから本質的になる医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、医薬有効成分としてのＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂと、医薬的に許容できる担体とから本質的になる医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、医薬有効成分としてのＭＡ、ＯＡ、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４と、医薬的に許容できる担体とから本質的になる医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、医薬有効成分としてのＭＡ、ＯＡ、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐと、医薬的に許容できる担体とから本質的になる医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、医薬有効成分としてのＭＡ、ＯＡ、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂと、医薬的に許容できる担体とから本質的になる医薬組成物を提供する。
トリテルペン酸および／または中性トリテルペノイドのいずれか１つは、マスチックガムなどの天然供給源から単離されてよく、または化学合成の産物であってよい。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸、ＯＡ、ＭＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐのいずれか１種は、化学合成の産物であってよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種のトリテルペン酸および少なくとも１種の中性トリテルペノイドのいずれか１つは、化学合成の産物であってよい。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸、ＯＡ、ＭＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂのいずれか１種は、化学合成の産物であってよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種のトリテルペン酸および少なくとも１種の中性トリテルペノイドのいずれか１つは、化学合成の産物であってよい。
本発明の組成物を得るのに有用な植物種としては、ピスタキア属のものが挙げられるが、これらに限定されない。ピスタキアの有用な種としては、Ｐ．レンチスカス、Ｐ. アトランチカ、Ｐ.パレスチナ、Ｐ.サポルタエ、Ｐ.テレビンサス、Ｐ.ベラおよびＰ.インテゲリマが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、本発明の組成物を得るのに有用な植物種は、ピスタキア・レンチスカスである。幾つかの実施形態において、本発明の組成物を得るのに有用な植物種は、ピスタキア・ベラである。幾つかの実施形態において、本発明の組成物を得るのに有用な植物種は、ピスタキア・パレスチナである。幾つかの実施形態において、本発明の組成物を得るのに有用な植物種は、ピスタキア・アトランチカである。幾つかの実施形態において、本発明の組成物を得るのに有用な植物種は、ピスタキア・テレビンサスである。幾つかの実施形態において、本発明の組成物を得るのに有用な植物種は、ピスタキア・サポルタエである。各可能性は、本発明の別の実施形態である。
トリテルペン酸および中性トリテルペノイドの精密な化学構造を決定するための分析方法としては、核磁気共鳴（例えば、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ）、様々な質量分析法（例えば、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）、ＨＰＬＣ、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ; ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）、ＵＶ−ＶＩＳ分光法、ＩＲおよびＦＴ−ＩＲ分光法などの組み合わせた方法、ならびに当該技術分野で公知の他の方法が挙げられる。
幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも１種のトリテルペン酸および少なくとも１種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、少なくとも１種のトリテルペン酸は、マスチカジエノン酸（ＭＤＡ）、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）、マスチカジエノール酸（ＭＬＡ）、イソマスチカジエノール酸（ＩＭＬＡ）、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸、オレアノン酸（ＯＡ）、モロン酸（ＭＡ）、またはそれらの任意の組み合わせを包含してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−１）、（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）、オレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）、チルカロール（ＮＦ−４）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ＮＦ−Ａ）、２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（ＮＦ−Ｂ）、２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン（ＮＦ−Ｐ）またはそれらの任意の組み合わせを包含してよい。
幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも１種のトリテルペン酸および少なくとも１種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、少なくとも１種のトリテルペン酸は、マスチカジエノン酸（ＭＤＡ）、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）、マスチカジエノール酸（ＭＬＡ）、イソマスチカジエノール酸（ＩＭＬＡ）、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸、オレアノン酸（ＯＡ）、モロン酸（ＭＡまたはＭＯ）、またはそれらの任意の組み合わせを包含してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−１）、（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）、オレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）、チルカロール（ＮＦ−４）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ＮＦ−Ａ）、２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（ＮＦ−Ｂ）またはそれらの任意の組み合わせを包含してよい。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、少なくともマスチカジエノン酸（ＭＤＡ）を包含してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、少なくともイソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）を包含してもよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、少なくともマスチカジエノン酸（ＭＤＡ）およびイソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）を包含してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、少なくともマスチカジエノン酸（ＭＤＡ）、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）、マスチカジエノール酸（ＭＬＡ）およびイソマスチカジエノール酸（ＩＭＬＡ）を包含してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１およびＮＦ−２を包含してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４を包含してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐを包含してよい。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、少なくともマスチカジエノン酸（ＭＤＡ）およびイソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）を包含してもよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、少なくともマスチカジエノン酸（ＭＤＡ）、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）、マスチカジエノール酸（ＭＬＡ）およびイソマスチカジエノール酸（ＩＭＬＡ）を包含してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１およびＮＦ−２を包含してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４を包含してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂを包含してよい。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、７種以下の中性トリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、６種以下の中性トリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、５種以下の中性トリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、４種以下の中性トリテルペノイドから本質的になる。
幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、６種以下の中性トリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、５種以下の中性トリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、４種以下の中性トリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、３種以下の中性トリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、２種以下の中性トリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、さらなる中性トリテルペノイドは、１種の中性トリテルペノイドから本質的になる。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、８種以下のトリテルペン酸から本質的になる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、７種以下のトリテルペン酸から本質的になる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、６種以下のトリテルペン酸から本質的になる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、５種以下のトリテルペン酸から本質的になる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、４種以下のトリテルペン酸から本質的になる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、３種以下のトリテルペン酸から本質的になる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、２種以下のトリテルペン酸から本質的になる。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、１種のトリテルペン酸から本質的になる。
幾つかの実施形態において、組成物は、１５種以下のトリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、１４種以下のトリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、１３種以下のトリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、１２種以下のトリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、１１種以下のトリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、１０種以下のトリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、９種以下のトリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、８種以下のトリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、７種以下のトリテルペノイドから本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、６種以下のトリテルペノイドから本質的になる。そのような組成物は予想外に相乗効果を示し、それにより化合物の組み合わせは、視神経症の病状を処置する際に著しく改善された治療効果を示す。
幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＯＡ、ＭＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸および３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸から選択される少なくとも１種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＯＡ、ＭＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、および３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸から選択される少なくとも１種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡおよびＩＭＬＡから選択される少なくとも１種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡおよびＭＬＡから選択される少なくとも１種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、およびＩＭＬＡから選択される少なくとも１種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＭＤＡおよびＩＭＤＡを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＭＤＡを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＩＭＤＡを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸を含む。
幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＯＡ、ＭＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸および３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸から選択される少なくとも２種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＯＡ、ＭＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、および３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸から選択される少なくとも２種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡおよびＩＭＬＡから選択される少なくとも２種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡおよびＭＬＡから選択される少なくとも２種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、およびＩＭＬＡから選択される少なくとも２種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＭＤＡおよびＩＭＤＡを含む。
幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＯＡ、ＭＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸および３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸から選択される少なくとも３種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＯＡ、ＭＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、および３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸から選択される少なくとも３種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡおよびＩＭＬＡから選択される少なくとも３種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＭＤＡ、ＩＭＤＡおよびＭＬＡを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＭＤＡ、ＩＭＤＡ、およびＩＭＬＡを含む。
幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＯＡ、ＭＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸および３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸から選択される少なくとも４種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡ、ＩＭＬＡ、ＯＡ、ＭＡ、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、および３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸から選択される少なくとも４種のトリテルペン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＭＬＡおよびＩＭＬＡを含む。
幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−Ｂ、ＮＦ−Ｐ、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールから選択される少なくとも１種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−Ｂ、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールから選択される少なくとも１種の中性トリテルペノイドを含む。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐから選択される少なくとも１種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから選択される少なくとも１種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４から選択される少なくとも１種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２およびＮＦ−３から選択される少なくとも１種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、およびＮＦ−４から選択される少なくとも１種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１およびＮＦ−２から選択される少なくとも１種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＮＦ−１を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＮＦ−２を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＮＦ−３を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＮＦ−４を含む。
幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−Ｂ、ＮＦ−Ｐ、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールから選択される少なくとも２種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−Ｂ、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールから選択される少なくとも２種の中性トリテルペノイドを含む。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐから選択される少なくとも２種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから選択される少なくとも２種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４から選択される少なくとも２種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２およびＮＦ−３から選択される少なくとも２種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、およびＮＦ−４から選択される少なくとも２種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＮＦ−１およびＮＦ−２を含む。
幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−Ｂ、ＮＦ−Ｐ、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールから選択される少なくとも３種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−Ｂ、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールから選択される少なくとも３種の中性トリテルペノイドを含む。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐから選択される少なくとも３種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから選択される少なくとも３種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４から選択される少なくとも３種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２およびＮＦ−３を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、およびＮＦ−４を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−３、およびＮＦ−４を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＮＦ−３、ＮＦ−３、およびＮＦ−４を含む。
幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−Ｂ、ＮＦ−Ｐ、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールから選択される少なくとも４種の中性トリテルペノイドを含む。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−Ｂ、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよびゲルマニコールから選択される少なくとも４種の中性トリテルペノイドを含む。各可能性は、別の実施形態である。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから選択される少なくとも４種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−Ａ、ＮＦ−ＢおよびＮＦ−Ｐから選択される少なくとも４種の中性トリテルペノイドを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくともＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４を含む。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸と中性トリテルペノイドの組み合わせは、精油を実質的に含まなくてよい。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の約１％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の最大９９％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の約１０％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の約２０％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の約３０％〜約７０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の約３５％〜約６５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、組成物の総有効成分の約４０％〜約６０％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．０１％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．０１％〜約５０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．０１％〜約１０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．１％〜約１０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．５％〜約４％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．１％〜約０．５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．１％〜約１．０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約０．１％〜約２％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約１％〜約３．５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約１．５％〜約３％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約１．７５％〜約２．７５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、トリテルペン酸は、総組成物の約２％〜約２．５％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の約１％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の最大９９％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の約１０％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の約２０％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の約３０％〜約７０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の約３５％〜約６５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、組成物の総有効成分の約４０％〜約６０％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．０１％〜約８０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．０１％〜約５０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．０１％〜約１０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．１％〜約１０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．５％〜約４％を構成してもよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．１％〜約０．５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．１％〜約１．０％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約０．１％〜約２％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約１％〜約３．５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約１．５％〜約３％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約１．７５％〜約２．７５％を構成してよい。幾つかの実施形態において、中性トリテルペノイドは、総組成物の約２％〜約２．５％を構成してよい。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸と中性トリテルペノイドの組み合わせにおけるトリテルペン酸部分は、主な化合物として、モロン酸、オレアノン酸、２４−Ｚ−マスチカジエノン酸、２４−Ｚ−イソマスチカジエノン酸、３−ベータ−２４−Ｚ−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸および／または３−ベータ−２４−Ｚ−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸の１種または複数を包含してよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸と中性トリテルペノイドの組み合わせにおけるトリテルペン酸部分は、主な化合物として、モロン酸（１２〜１５％）、オレアノン酸（１８〜２０％）、２４−Ｚ−マスチカジエノン酸（２０〜２２％）、２４−Ｚ−イソマスチカジエノン酸（２２〜２６％）、３−ベータ−２４−Ｚ−Ｏ−マスチカジエノール酸（４〜７％）および／または３−ベータ−２４−Ｚ−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸（４〜７％）を包含してよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、このトリテルペン酸部分は、（主な化合物に加えて）少量の、典型的には５％未満のさらなる別のトリテルペン酸をさらに含んでよい。そのようなさらなる可能な他のトリテルペン酸は、ＭＬＡ：３−ベータ−マスチカジエノール酸、ＩＭＬＡ：３−ベータ−イソマスチカジエノール酸、３−ベータ−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−ベータ−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸、エピマスチカジエノール酸（３−アルファ−マスチカジエノール酸）、エピ−イソマスチカジエノール酸（３−アルファ−イソマスチカジエノール酸）、ジヒドロマスチカジエノン酸および／またはジヒドロイソマスチカジエノン酸の１つまたは複数から選択されてよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、トリテルペン酸と中性トリテルペノイドの組み合わせにおける中性トリテルペノイド部分は、主な化合物として、ＮＦ−１（（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン）、ＮＦ−２（（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン）、ＮＦ−３（オレアノンアルデヒド）、ＮＦ−４（チルカロール）、ＮＦ−Ｐ（ジプテロカルポール（２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン））、ＮＦ−Ａ（（ベツロン）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン）、ＮＦ−Ｂ（オレアノンアルコール；（２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン））、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよび／またはゲルマニコールの１つまたは複数を包含してよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、マスチックガムの単離酸性画分中のトリテルペン酸は、主な化合物として、モロン酸、オレアノン酸、２４−Ｚ−マスチカジエノン酸、２４−Ｚ−イソマスチカジエノン酸、３−ベータ−ＯＡｃ−２４−Ｚ−Ｏ−マスチカジエノール酸および／または３−ベータ−ＯＡｃ−２４−Ｚ−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸の１種または複数を包含してよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、マスチックガムの単離酸性画分中のトリテルペン酸は、主な化合物として、モロン酸（１２〜１５％）、オレアノン酸（１８〜２０％）、２４−Ｚ−マスチカジエノン酸（２０〜２２％）、２４−Ｚ−イソマスチカジエノン酸（２２〜２６％）、３−ベータ−ＯＡｃ−２４−Ｚ−Ｏ−マスチカジエノール酸（４〜７％）および／または３−ベータ−ＯＡｃ−２４−Ｚ−Ｏ−イソマスチカジエノール酸（４〜７％）を包含してよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、マスチックガムの単離酸性画分中のこれらのトリテルペン酸は、（主な化合物に加えて）少量の、典型的には５％未満のさらなる別のトリテルペン酸をさらに含んでよい。そのようなさらなる可能な他のトリテルペン酸は、ＭＬＡ：３−ベータ−マスチカジエノール酸、ＩＭＬＡ：３−ベータ−イソマスチカジエノール酸、３−ベータ−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸、３−ベータ−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸、エピマスチカジエノール酸（３−アルファ−マスチカジエノール酸）、エピ−イソマスチカジエノール酸（３−アルファ−イソマスチカジエノール酸）、ジヒドロマスチカジエノン酸および／またはジヒドロイソマスチカジエノン酸の１つまたは複数から選択されてよい。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、マスチックガムの単離中性画分中の中性トリテルペノイド部分は、主な化合物として、ＮＦ−１（（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン）、ＮＦ−２（（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン）、ＮＦ−３（オレアノンアルデヒド）、ＮＦ−４（チルカロール）、ＮＦ−Ｐ（ジプテロカルポール（２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン））、ＮＦ−Ａ（（ベツロン）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン）、ＮＦ−Ｂ（オレアノンアルコール；（２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン））、３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン、２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン、２８−オキソ−ルペン−３−オン、２８−ノル−ベータ−アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）、３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン、ベータ−アミロン、ベータ−アミリンおよび／またはゲルマニコールの１つまたは複数を包含してよい。各可能性は、別の実施形態である。
マスチックガムの組み合わせおよび／または単離画分が、トリテルペン酸のみ、または中性トリテルペノイドのみのいずれかに関していずれかの段落で言及される場合、そのような組み合わせおよび／または単離画分の意図する使用は本発明に従い、つまり少なくとも１種のトリテルペン酸を少なくとも１種の中性トリテルペノイドと共に使用することを意味することは、理解されよう。
幾つかの実施形態において、本発明における使用のための組成物は、本明細書に記載される少なくとも１種のトリテルペン酸の、および少なくとも１種の中性トリテルペノイドの治療有効量と、医薬的に許容できる担体とを含む。幾つかの実施形態において、担体は、疎水性である。
幾つかの実施形態において、医薬的に許容できる担体は、疎水性担体を包含してよい。幾つかの実施形態において、疎水性担体は、少なくとも１種の油を包含してよい。幾つかの実施形態において、油は、鉱物油、植物油およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてよい。幾つかの実施形態において、植物油は、綿実油、オリーブ油、アーモンド油、キャノーラ油、ココナッツ油、コーン油、グレープシードオイル、ピーナッツ油、サフラン油、ゴマ油、大豆油およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてよい。幾つかの実施形態において、植物油は、市販の製品であり、「ＮＦ」（国民医薬品集）等級の製品または「ＵＳＰ」（ＵＳ薬局方）等級の製品のいずれかとして得られてよい。幾つかの実施形態において、鉱物油は、軽油であってよい。幾つかの実施形態において、疎水性担体は、少なくとも１種のワックスを包含してよい。幾つかの実施形態において、疎水性担体は、少なくとも１種の油と少なくとも１種のワックスの組み合わせを包含してよい。
用語「鉱物油」は、石油の蒸留から得られる無色透明でほぼ無臭および無味の液体を指す。それは、白油、白鉱物油、流動ワセリン、流動パラフィン、またはホワイトパラフィンオイルと称される場合もある。幾つかの実施形態において、鉱物油は、「ＮＦ」（国民医薬品集）等級の製品または「ＵＳＰ」（ＵＳ薬局方）等級のいずれかの製品として得られる市販の製品である、軽油である。本発明での使用の場合、鉱物油は好ましくは、芳香族化合物および他の不飽和化合物を含まない。
医薬的に許容できる担体は、代わりにまたは追加として、代替油を含んでよい。代替油としては、少なくとも１０個の炭素原子を有するアルカン（例えば、イソヘキサデカン）、安息香酸エステル、脂肪族エステル、ノンコメドジェニックエステル、揮発性シリコーン化合物（例えば、シクロメチコーン）、および代用揮発性シリコーンが挙げられる。安息香酸エステルの例としては、Ｃ１２〜Ｃ１５安息香酸アルキル、安息香酸イソステアリル、安息香酸２−エチルヘキシル、安息香酸ジプロピレングリコール、安息香酸オクチルドデシル、安息香酸ステアリル、および安息香酸ベヘニルが挙げられる。脂肪族エステルの例としては、Ｃ１２〜Ｃ１５オクタン酸アルキルおよびマレイン酸ジオクチルが挙げられる。ノンコメドジェニックエステルの例としては、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソデシル、ダイマージリノール酸ジイソステアリル、プロピオン酸アラキジル、およびイソノナン酸イソトリデシルが挙げられる。
疎水性担体は、少なくとも１種のワックスをさらに含んでよい。ワックスとしては、例えばビーズワックス、植物性ワックス、サトウキビワックス、ミネラルワックス、および合成ワックスが挙げられる。植物ワックスとしては、例えばカルナウバワックス、カンデリラワックス、オウリキュリー（ｏｕｒｉｃｕｒｙ）ワックスおよびホホバワックスが挙げられる。ミネラルワックスとしては、例えばパラフィンワックス、亜炭ワックス、微結晶ワックスおよびオゾケライトが挙げられる。合成ワックスとしては、例えばポリエチレンワックスが挙げられる。
トリテルペン酸と中性トリテルペノイドの異なる組み合わせの様々な配合物、およびそれらの調製が、本明細書に開示される。本発明の医薬組成物は、意図する目的を実現する任意の手段により投与されてよい。例えば投与は、例えば経口、非経口、局所、経皮経路、例えば皮下、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、動脈内、子宮内、尿道内、心内、脳内、脳室内、腎内、肝内、腱内、骨内、髄腔内、皮膚、膣内、直腸内、吸入、鼻内、眼内、耳内および口腔投与経路などによってでよい。
投与は加えて、例えば経皮的に、それらの送達を支援するために、電気穿孔または音波処理などの技術または手段を含んでよい。用いられ得る他の技術としては、例えば無線周波または加圧噴霧の適用が挙げられる。
投与される投与量は、対象の年齢、健康および体重、あるならば併用処置の利用、処置の頻度、ならびに所望の効果の性質に依存し得る。任意の単位投与剤形中の本発明のトリテルペノイドの量は、治療有効量を含み、それはレシピエント対象、投与経路および頻度に応じて変動し得る。
幾つかの実施形態において、ＭＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＭＡの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＭＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＭＡの量は、約０％〜約１５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＡの量は、約０％〜約７．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＡの量は、約０％〜約２．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＡの量は、約０％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＡの量は、約０％〜約０．３％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＡの量は、約０．３％であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＭＡの量は、約０％〜約５０％の範囲であってもよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＭＡの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＭＡの量は、約０％〜約８％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＭＡの量は、約６％〜約８％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＯＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＯＡの量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＯＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＯＡの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＯＡの量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＯＡの量は、約０％〜約５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＯＡの量は、約０％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＯＡの量は、約０％〜約０．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＯＡの量は、約０．５％であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＯＡの量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＯＡの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＯＡの量は、約０％〜約１１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＯＡの量は、約９％〜約１１％の範囲内あってよい。
幾つかの実施形態において、ＭＤＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＭＤＡの量は、約０％〜約９９％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＭＤＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＭＤＡの量は、約０％〜約７５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＭＤＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＭＤＡの量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＭＤＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＭＤＡの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＤＡの量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＤＡの量は、約０％〜約５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＤＡの量は、約０％〜約２．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＤＡの量は、約０．５％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＭＤＡの量は、約０％〜約５０％の範囲であってもよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＭＤＡの量は、約５％〜約３５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＭＤＡの量は、約１０％〜約２６％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＭＤＡの量は、約２０％〜約２６％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＩＭＤＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＩＭＤＡの量は、約０％〜約９９％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＤＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＩＭＤＡの量は、約０％〜約７５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＤＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＩＭＤＡの量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＤＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＩＭＤＡの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＩＭＤＡの量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＩＭＤＡの量は、約０％〜約５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＩＭＤＡの量は、約０％〜約２．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＩＭＤＡの量は、約０．６％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＩＭＤＡの量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＩＭＤＡの量は、約５％〜約３５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＩＭＤＡの量は、約１２％〜約２６％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＩＭＤＡの量は、約２０％〜約２６％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸の量は、約０％〜約９９％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸の量は、約０％〜約７５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸の量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸の量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸の量は、約０％〜約５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸の量は、約０％〜約２．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸の量は、約０．５％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸の量は、約５％〜約３５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸の量は、約１０％〜約２６％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−マスチカジエノール酸の量は、約２０％〜約２６％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約９９％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約７５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約２．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸の量は、約０．５％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸の量は、約５％〜約３５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸の量は、約１０％〜約２６％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−エピマスチカジエノール酸の量は、約２０％〜約２６％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約９９％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約７５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約２．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０．５％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸の量は、約５％〜約３５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸の量は、約１０％〜約２６％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−イソマスチカジエノール酸の量は、約２０％〜約２６％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約９９％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約７５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約２．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちの３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０．５％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸の量は、約５％〜約３５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸の量は、約１０％〜約２６％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちの３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸の量は、約２０％〜約２６％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＭＬＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＭＬＡの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＭＬＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＭＬＡの量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＬＡの量は、約０％〜約３％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＬＡの量は、約０％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＬＡの量は、約０％〜約０．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＬＡの量は、約０％〜約０．２％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＭＬＡの量は、約０．２％であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＭＬＡの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＭＬＡの量は、約０％〜約１５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＭＬＡの量は、約０％〜約４％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＭＬＡの量は、約４％であってよい。
幾つかの実施形態において、ＩＭＬＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＩＭＬＡの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＩＭＬＡが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＩＭＬＡの量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＩＭＬＡの量は、約０％〜約３％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＩＭＬＡの量は、約０％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＩＭＬＡの量は、約０％〜約０．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＩＭＬＡの量は、約０％〜約０．２％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＩＭＬＡの量は、約０．２％であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＩＭＬＡの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＩＭＬＡの量は、約０％〜約１５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＩＭＬＡの量は、約０％〜約４％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＩＭＬＡの量は、約４％であってよい。
幾つかの実施形態において、マスチカジエノン酸（ＭＤＡ）の量は、約０．０５％〜約２０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）の量は、約０．０５％〜約２０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、オレアノン酸（ＯＡ）の量は、約０．０５％〜約２０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、マスチカジエノン酸（ＭＤＡ）の量は、約０．１％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）の量は、約０．１％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、オレアノン酸（ＯＡ）の量は、約０．１％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、マスチカジエノン酸（ＭＤＡ）の量は、約０．５％〜約１２％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）の量は、約０．５％〜約１２％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、オレアノン酸（ＯＡ）の量は、約０．５％〜約１２％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、マスチカジエノン酸（ＭＤＡ）の量は、約０．５％〜約１５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）の量は、約０．５％〜約１５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、オレアノン酸（ＯＡ）の量は、約０．５％〜約１５％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−１が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−１の量は、約０％〜約７５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＮＦ−１が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−１の量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−１の量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−１の量は、約０％〜約５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−１の量は、約０％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−１の量は、約０．５％であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−１の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−１の量は、約５％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−１の量は、約９％〜約１３％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−２が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−２の量は、約０％〜約７５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＮＦ−２が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−２の量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−２の量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−２の量は、約０％〜約５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−２の量は、約０％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−２の量は、約０．５％であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−２の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−２の量は、約５％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−２の量は、約９％〜約１３％の範囲であってもよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−３が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−３の量は、約０％〜約７５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＮＦ−３が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−３の量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−３の量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−３の量は、約０％〜約５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−３の量は、約０％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−３の量は、約０．５％であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−３の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−３の量は、約５％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−３の量は、約９％〜約１３％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−４が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−４の量は、約０％〜約７５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＮＦ−４が組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−４の量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−４の量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−４の量は、約０％〜約５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−４の量は、約０％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−４の量は、約０．３３％であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−４の量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−４の量は、約２．５％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−４の量は、約６％〜約９％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−Ｐが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０％〜約２５％の範囲であってもよい。幾つかの実施形態において、ＮＦ−Ｐが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０％〜約１５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０％〜約７．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０％〜約２．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０％〜約０．３３％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０．３３％であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０％〜約５０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｐの量は、約０％〜約７％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｐの量は、約６％〜約７％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−Ａが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−Ａの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＮＦ−Ａが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−Ａの量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ａの量は、約０％〜約３％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ａの量は、約０％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ａの量は、約０％〜約０．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ａの量は、約０％〜約０．２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ａの量は、約０．２５％であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ａの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ａの量は、約０％〜約１５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ａの量は、約０％〜約６％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ａの量は、約４％〜約６％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、ＮＦ−Ｂが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、ＮＦ−Ｂが組成物中の原材料の１種である場合、総組成物のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０％〜約１０％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０％〜約３％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０％〜約１％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０％〜約０．５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０％〜約０．２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、総組成物のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０．２５％であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０％〜約２５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０％〜約１５％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｂの量は、約０％〜約６％の範囲であってよい。幾つかの実施形態において、トリテルペノイドの総量のうちのＮＦ−Ｂの量は、約４％〜約６％の範囲であってよい。
幾つかの実施形態において、医薬的に許容できる担体は、疎水性担体を包含してよい。幾つかの実施形態において、疎水性担体は、少なくとも１種の油を包含してよい。幾つかの実施形態において、油は、鉱物油、植物油およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてよい。幾つかの実施形態において、植物油は、綿実油、オリーブ油、アーモンド油、キャノーラ油、ココナッツ油、コーン油、グレープシードオイル、ピーナッツ油、サフラン油、ゴマ油、大豆油およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてよい。幾つかの実施形態において、鉱物油は、軽油であってよい。幾つかの実施形態において、疎水性担体は、少なくとも１種のワックスを包含してよい。幾つかの実施形態において、疎水性担体は、少なくとも１種の油と少なくとも１種のワックスの組み合わせを包含してよい。
幾つかの実施形態において、医薬的に許容できる担体は、リン脂質であってよい。
幾つかの実施形態において、組成物は、非経口、経皮、経口および局所からなる群から選択される経路による投与に適した形態であってよい。
幾つかの実施形態において、組成物は、局所投与に適した形態であってよい。幾つかの実施形態において、組成物は、経口投与に適した形態であってよい。幾つかの実施形態において、組成物は、非経口投与に適した形態である。幾つかの実施形態において、組成物は、注射による投与に適した形態であってよい。幾つかの実施形態において、組成物は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、動脈内、脳内、脳室内、骨内および髄腔内からなる群から選択される経路による投与のための非経口配合物である。
幾つかの実施形態において、組成物は、皮下経路による投与のための非経口配合物であってよい。幾つかの実施形態において、組成物は、筋肉内経路による投与のための非経口配合物であってよい。
様々な実施形態において、組成物は、皮膚、膣内、直腸内、吸入、鼻内、眼内、耳内および口腔からなる群から選択される経路による投与のために配合されてよい。
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、カプセル、錠剤、リポソーム、坐剤、懸濁剤、軟膏、クリーム、ローション、溶液、エマルジョン、フィルム、接合剤、粉末、グルー、エアロゾルおよびスプレーからなる群から選択される形態であってよい。幾つかの実施形態において、カプセルは、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルからなる群から選択されてよい。幾つかの実施形態において、エマルジョンは、ナノエマルジョンまたはマイクロエマルジョンである。
幾つかの実施形態において、配合物は、包接錯体、ナノエマルジョン、マイクロエマルジョン、粉末、脂質ラフト、脂質微粒子、デンドリマーおよびリポソームのうちの少なくとも１つを包含してよい。幾つかの実施形態において、包接錯体は、少なくとも１種のシクロデキストリンを包含してよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種のシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを包含してよい。幾つかの実施形態において、ナノエマルジョンは、８００ｎｍ未満の平均粒子径を有する液滴を包含してよい。幾つかの実施形態において、液滴は、５００ｎｍ未満の平均粒子径を有する液滴を包含してよい。幾つかの実施形態において、液滴は、２００ｎｍ未満の平均粒子径を有する液滴を包含してよい。幾つかの実施形態において、粉末は、噴霧乾燥粉末を包含してよい。幾つかの実施形態において、リポソームは、多層小胞を包含してよい。幾つかの実施形態において、マイクロエマルジョンは、非イオン性界面活性剤を含んでよい。幾つかの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ポロキサマー、ビタミンＥ誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアラートもしくは飽和ポリグリコリシスされたグリセリド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されてよい。
幾つかの実施形態において、組成物は、コーティングの形態で製造品の表面に配置されてよい。幾つかの実施形態において、製造品は、容器を含んでよく、組成物が容器内に配置されてよい。幾つかの実施形態において、製造品は、布製品、おむつ、包帯、医療デバイス、１本または複数の針、１本または複数のマイクロニードル、注射デバイス、および噴霧ディスペンサーからなる群から選択されてよい。幾つかの実施形態において、製造品は、複数のマイクロニードルを含んでよい。幾つかの実施形態において、医療デバイスは、補綴、人工臓器またはその構成要素、弁、カテーテル、管、ステント、人工膜、ペースメーカー、センサー、内視鏡、造影デバイス、ポンプ、ワイヤーおよびインプラントからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、インプラントは、心臓インプラント、蝸牛インプラント、角膜インプラント、頭蓋インプラント、歯科インプラント、顎顔面インプラント、臓器インプラント、整形外科インプラント、血管インプラント、関節内インプラント、および乳房インプラントからなる群から選択される。
幾つかの実施形態において、組成物は、電気穿孔、音波処理、無線周波、加圧噴霧およびそれらの組み合わせからなる群から選択される手段による投与に適していてよい。
本発明の医薬組成物は、それ自体が当業者に公知である手法、例えば従来の混合、造粒、糖剤作製（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、ソフトゲルカプセル化、溶解、抽出または凍結乾燥工程を利用して、製造されてよい。経口使用のための医薬組成物は、活性化合物を固形および半固形賦形剤ならびに適切な防腐剤および／または抗酸化剤と組み合わせることにより得られてよい。場合により得られた混合物を、粉砕および加工してもよい。必要に応じて適切な助剤を添加した後に、得られた顆粒混合物を用いて、錠剤、ソフトゲル、カプセル、または糖剤コアを得てもよい。
適切な賦形剤は、詳細には糖類、例えばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトールなどの充填剤；セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；ならびに、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンを用いる、デンプンペーストなどの結合剤である。所望なら、崩壊剤、例えば上述のデンプンおよび、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、を添加してもよい。助剤は、流動調節剤および滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、および／あるいはポリエチレングリコールである。糖剤コアには、所望なら胃液に抵抗性である、適切なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を用いてよく、それは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してよい。胃液抵抗性コーティングを生成するために、アセチルセルロースフタラートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートなどの、適切なセルロース調製物の溶液が使用される。例えば識別のため、または活性化合物用量の組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖剤コーティングに添加してもよい。
経口使用のための他の医薬組成物としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑化剤とで作製された軟質の密封カプセルが挙げられる。
非経口投与のための配合物としては、適宜、活性化合物の懸濁液および微粒子分散液が挙げられる。幾つかの実施形態において、油性注射懸濁液が、投与されてよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、トリグリセリド、ポリエチレングリコール−４００、クレモホール、またはシクロデキストリンが挙げられる。注射懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む、懸濁液の粘性を上昇させる物質を含有してよい。場合により懸濁液は、安定化剤を含有してもよい。
医薬組成物は、有効成分を含むリポソームを用いて調製することもできる。当該技術分野で公知の通り、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散された単層または多層の水和された液晶によって形成される。リポソームを形成できる任意の非毒性で生理学的に許容可能な代謝可能な脂質を使用することができる。一般に、好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成させる方法は、例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ， Ｅｄ．, Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ. （１９７６）および米国特許第７，０４８，９４３号に開示される通り、当該技術分野で公知である。
局所投与のための配合物としては、軟膏が挙げられる。適切な担体としては、植物油または鉱物油、白色ワセリン、分枝鎖脂肪または油、動物性脂肪およびワックスが挙げられる。好ましい担体は、有効成分が可能性であるものである。安定化剤、保湿剤および抗酸化剤、ならびに所望なら色および香気を付与する薬剤を含んでよい。軟膏は、例えばアーモンドオイルなどの植物油中の有効成分の溶液を暖かい軟パラフィンと混合し、この混合物を放冷することにより、配合されてよい。
医薬組成物は、経口、非経口または局所使用のための配合を容易にするために、水中油エマルジョンまたはマイクロエマルジョンを含んでよい。そのようなエマルジョン／マイクロエマルジョンとしては、一般に、脂質、界面活性剤、場合により保湿剤および水が挙げられる。適切な脂質としては、水中油エマルジョン／マイクロエマルジョンを作製するのに有用であることが一般に知られたもの、例えば脂肪酸グリセリドエステルが挙げられる。適切な界面活性剤としては、脂質をエマルジョン中のオイル成分として用いる、水中油エマルジョン／マイクロエマルジョンを作製するのに有用であることが一般に知られたものが挙げられる。例えばエトキシル化ヒマシ油、リン脂質、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーなどの非イオン性界面活性剤が、好ましい場合がある。用いられる場合の適切な保湿剤としては、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが挙げられる。
医薬組成物は、カラギナン、キサンタンガム、カラヤガム、アカシアガム、ローカストビーンガム、グアーガムなどのゲル形成ポリマーから形成されるヒドロゲルなどのゲルの形態で配合されてよい。ヒドロゲルを、有効成分を含む水中油エマルジョンと組み合わせてもよい。
医薬組成物は、ポリメチルメタクリラート（ＰＭＭＡ）またはリン酸カルシウムを含むものなどの接合剤の形態で配合されてよい。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、粉末の形態で配合されてよい。
幾つかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置することの治療的使用および方法を提供する。本発明は、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置することの治療的使用および方法を提供する。幾つかの実施形態において、少なくとも１種のトリテルペン酸と少なくとも１種の中性トリテルペノイドの組み合わせを含む組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法が提供される。
組成物を投与するステップは、経口、局所、非経口、および経皮を含む任意の許容できる経路を含んでよく、例えば非経口投与としては、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、子宮内、尿道内、心内、脳内、脳室内、腎内、肝内、腱内、骨内、髄腔内、皮膚、膣内、直腸内、吸入、鼻内、眼内、関節内および口腔投与経路が挙げられる。
幾つかの実施形態において、方法は、視神経症の病状を予防するために、対象の体内への医療デバイスの埋め込みの前または後に実施されてよい。幾つかの実施形態において、方法は、病状の影響／結果を処置するために、対象の体内へ医療デバイスの埋め込みの前または後に実施されてよい。医療デバイスとしては、補綴、人工臓器またはその構成要素、弁、カテーテル、管、ステント、人工膜、ペースメーカー、センサー、内視鏡、造影デバイス、ポンプ、ワイヤーおよびインプラントが挙げられるが、これらに限定されない。インプラントとしては、心臓インプラント、蝸牛インプラント、角膜インプラント、頭蓋インプラント、歯科インプラント、顎顔面インプラント、臓器インプラント、整形外科インプラント、血管インプラント、関節内インプラント、および乳房インプラントが挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、医療デバイスは、臓器インプラントであり、それは特定の例では、対象の自家細胞を含んでよい。
幾つかの実施形態において、接触のステップは、電気穿孔、音波処理、無線周波、加圧噴霧およびそれらの組み合わせからなる群から選択される手段を含む。
幾つかの実施形態において、接触のステップは、間質液と組成物の間の接触を確立することを含む。間質液と組成物の間の接触は、皮膚を針、マイクロニードル、または複数の針もしくはマイクロニードルを含む装置で穿刺および／または断裂することにより実現されてよい。そのような針またはマイクロニードルは、好ましくは非中空であり、例えば櫛状またはブラシ状装置の上に複数存在する様式であってよい。
本発明の方法は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物における適用に適する。
本発明の方法は、本明細書に記載される組み合わせを含む組成物を組み入れる製造品の使用を包含してよい。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された組成物を投与するステップは、非経口経路を含む任意の許容できる経路を含んでよい。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、子宮内、尿道内、心内、脳内、脳室内、腎内、肝内、腱内、骨内、眼内および髄腔内投与経路が挙げられる。各可能性は、別の実施形態である。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物／配合物／組み合わせは、対象の特徴（例えば、年齢、性別、処置される病状、病状の重症度など）に応じて、任意の適切な用量での任意の適切な投与レジメンによる任意の適切な投与経路により投与されてよい。例えば投与は、週に１〜７回実施されてよい。例えば投与は、１日１回より多く実施されてよい。例えば組成物は、一定の間隔を有して週２回のスケジュールで投与されてよい。幾つかの実施形態において、組成物は、２日ごとのスケジュールで投与されてよい。幾つかの実施形態において、組成物は、７日ごとに１回（週１回）のスケジュールで投与されてよい。幾つかの実施形態において、組成物は、１日１回投与されてよい。
先に示された投与経路、スケジュール、用量およびレジメンの多くの変化が予期および設計され得ることは、当業者に明白である。投与経路、スケジュール、用量およびレジメンにおけるそのような変化もまた本発明の範囲内であることが、理解されなければならない。
幾つかの実施形態によれば、視神経症を処置するための本明細書に開示される方法は、例えば緑内障、外傷性神経症、虚血性神経症（例えば、ＮＡＩＯＮおよびＡＩＯＮなど）、緑内障、腫瘍により誘発された神経症、感染により誘発された神経症、ミトコンドリア性視神経症、栄養障害性視神経症、放射線視神経症、中毒性視神経症、糖尿病網膜症合併症、沈着性疾患により誘発された損傷、および同様のもの、またはそれらの組み合わせなどの、視神経への損傷による、または損傷に関連する病状に罹患した対象にとって特に有益である。
幾つかの実施形態において、視神経症を処置するための本明細書に開示される使用および方法は、視神経におけるリポタンパク質性物質の沈着、リポフスチンの沈着など、沈着性疾患の結果としての視神経への損傷の結果である、または損傷に関連する病状に罹患した対象にとって特に有益である。
幾つかの実施形態において、視神経症を処置するための本明細書に開示される使用および方法は、視神経におけるリポタンパク質性物質の沈着の結果である、または沈着に関連する病状に罹患した対象にとって特に有益である。
幾つかの実施形態において、視神経症を処置するための本明細書に開示される使用および方法は、視神経におけるリポタンパク質性物質の沈着の結果としての視神経の損傷の結果である、または損傷に関連する病状に罹患した対象にとって特に有益であり、リポタンパク質性物質の沈着は、蓄積性疾患の結果である。
幾つかの実施形態において、視神経症を処置するための本明細書に開示される使用および方法は、視神経におけるリポタンパク質性物質の沈着の結果としての視神経の損傷の結果である、また損傷に関連する病状に罹患した対象にとって特に有益であり、リポタンパク質性物質の沈着は、蓄積性疾患の結果であり、沈着したリポタンパク質性物質は、リポフスチンである。
幾つかの実施形態において、視神経症を処置するための本明細書に開示される使用および方法は、視神経における無機物質の沈着の結果としての視神経の損傷の結果である、または損傷に関連する病状に罹患した対象にとって特に有益であり、無機物質の沈着は、蓄積性疾患の結果であり、視神経に沈着した無機物質は、カルシウムおよび／または鉄を含有する。
幾つかの実施形態において、視神経症を処置するための本明細書に開示される使用および方法は、緑内障に罹患した対象にとって特に有益である。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態をより完全に例示するために提示される。しかしそれらは、本発明の広い範囲を限定するものと解釈されてはならない。当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく、本明細書に開示された原理の多くの変更および改変を容易に案出できる。
実施例
実施例１ − マスチックガムからのトリテルペン酸および中性トリテルペノイドの単離
本出願に開示される組成物の多くは、個々のトリテルペン酸（複数可）および中性トリテルペノイド（複数可）を共に混合することにより調製される。これらの個々のトリテルペン酸（複数可）および中性トリテルペノイドは、例えばマスチックガムなどの天然供給源から抽出され得る。あるいは化合物は、化学合成の産物であり得る。他の例では、天然供給源からの部分精製から得られる混合物が、２種以上の化合物の供給源であってもよく、そのような混合物を、天然供給源から、または化学合成により得られる１種または複数の純粋な化合物と組み合わせて、本発明の組成物を提供してもよい。さらなる可能性は、天然供給源からの部分精製による天然供給源から得られる２種以上の混合物の組み合わせ、および／または化学合成もしくは天然供給源からの単離のいずれかにより得られる１種もしくは複数の純粋な化合物とのそれら組み合わせである。これらの個々の化合物の実際の起源は、これらの個々の化合物を用いて調製される医薬組成物の特性に影響を及ぼさない。それゆえ、複数の個々のトリテルペン酸および個々の中性トリテルペンの単離および合成のために以下に与えられる手順が限定的な実践例に過ぎないこと、および当業者がこれらの個々の化合物を得るための異なる単離手順および合成手順を使用してもよいことは、理解されよう。
本発明は、トリテルペン酸（複数可）および中性トリテルペノイド（複数可）を含む開示される医薬組成物の予想外の生物学的および医薬的特性に関する。トリテルペン酸（複数可）と中性トリテルペノイド（複数可）の組み合わせは、トリテルペン酸のみ、または中性トリテルペノイドのみを用いることにより得られない全体的医薬活性をもたらす。
実施例１Ａ：マスチックガムの単離酸性画分の調製
マスチックガム５０グラム量に、無水エタノール（８００ＭＬ）を添加し、この混合物を２４時間放置した。混合物を１５０ｒｐｍで３０分間振とうし、２時間放置した。得られたエタノール溶液を不溶性材料から３Ｌ丸底フラスコ中にデカンテーションした。不溶性材料に、新鮮なエタノール４００ＭＬを添加し、混合物を再度、１５０ｒｐｍで３０分間振とうし、３０分間放置した。得られたエタノール溶液をデカンテーションし、最初のエタノール溶液に添加した。このステップを、無水エタノール２００ＭＬを用いてもう一度繰り返した。これは、１．４Ｌのエタノール溶液を与えた。ロータリーエバポレータを用いてエタノールを蒸発させ、残留する材料にｎ−ヘキサン（１．２Ｌ）を添加し、混合物を１５０ｒｐｍで４時間振とうした。それをその後、４時間放置し、ヘキサン溶液を不溶性材料から３Ｌ三角フラスコ中にデカンテーションした。残留する不溶性材料に、新鮮なヘキサン８００ＭＬを添加し、混合物を１５０ｒｍｐで６時間振とうし、１２時間放置した。ヘキサン溶液を、最初のヘキサン溶液１．２Ｌを含有する３Ｌ三角フラスコ中にデカンテーションした。ヘキサンを透明３Ｌ丸底フラスコで蒸発させて、抽出物約３０グラムを与えた。（収率は、用いたマスチックガムの貯蔵期間（ａｇｅ）および粒子径に応じて典型的には５０〜７０％の範囲である。）
得られた抽出材料を次に、ジエチルエーテル（５００ＭＬ）に溶解し、５％水性炭酸ナトリウム溶液で抽出し（４×１００ＭＬ）、塩基性水層および油層／エマルジョン層を、ジエチルエーテル層から注意深く分離した。ジエチルエーテル層をその後さらに０．４Ｎ水性水酸化ナトリウム（３×１００ＭＬ）で抽出し、塩基性水層および油層／エマルジョン層を再度、ジエチルエーテル層から注意深く分離した。（この残留するジエチルエーテル層をジエチルエーテル層Ｎｒ．Ｉと呼び、以下の実施例１Ｂで用いる）。２つの塩基性水性抽出物（油層／エマルジョン層を含む）を別々に、１０％水性塩酸の緩徐な添加によりｐＨ１〜２に酸性化し、次に新鮮なジエチルエーテル（３×２００ＭＬ）で抽出した。こうして得られたエーテル性画分をひとまとめにし、無水硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムを濾別した後、ジエチルエーテルを、ロータリーエバポレータを用いて除去した。この手順は、およそ１５グラムのマスチックガムの単離酸性画分を白色固体として与え、これはエタノール／ヘキサン抽出後に得られた中間体抽出物に基づき約５０％の収率に対応する。本明細書の先に記載されたマスチックガムから得られたこの特定の単離された酸性画分を、「酸性混合物１」または「酸性−１」と称する。
出発時のマスチックガム５０グラムに基づき、この酸性画分の収率は、約３０％である。マスチックガムからのこの特定の酸性画分の典型的収率は、約２５％〜約３５％の範囲である。任意の理論または機構に結びつけるのを望むものではないが、収率におけるこれらの変動は、マスチックガムの組成物中の自然な（例えば、季節的な）変動により生じる可能性があり、マスチックガムの貯蔵期間および貯蔵条件により影響を受ける場合もある。
実施例１Ｂ：マスチックガムの中性画分の単離
実施例１Ａで得られたジエチルエーテル層Ｎｒ．Ｉを、透明の分離漏斗に移し、水（２００ＭＬ）およびブライン（１５０ＭＬ）で洗浄した。それをその後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、ロータリーエバポレータを用いてジエチルエーテルを蒸発させた。これは、約１５グラムの単離中性画分を白色〜オフホワイトの粘着性固体（それは３５〜４０℃を超えると非常に粘性の液になる）として与えた。これは、実施例１Ａで示されたエタノール／ヘキサン抽出後に得られた抽出物に基づき約５０％の収率である。本明細書に記載されたマスチックガムから得られたこの特定の単離された中和画分は、用語「中性混合物１」または「中性−１」と称される。出発時のマスチックガム５０グラムに基づき、この中性画分（「中性混合物１」）の収率は、約３０％である。マスチックガムからのこの中性画分の典型的収率は、約２５〜約３５％の範囲である。
本明細書に記載されたこの特定の酸−塩基抽出のマスバランスは、エタノール／ヘキサン抽出後手順の後に得られた中間体抽出物に基づき、典型的には９０％を超え、多くの場合９５％より高い。単離酸性画分（「酸性混合物１」）と単離中性画分（「中性混合物１」）の比はこうして通常、１：１に近づく（かつほとんど常に０．８：１．２〜１．２：０．８の範囲内である）。
単離酸性画分および単離中性画分からの個々のトリテルペン酸および中性トリテルペノイドの単離は、当業者に公知の通り標準のカラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ法を用いて実現され得る。
他の抽出プロトコルを用いて、適切な植物材料から異なる単離酸性画分および単離中性画分を得られることは、当業者に理解されなければならず、明白である。全てのそのような単離酸性画分および単離中性画分を次に、トリテルペン酸および中性トリテルペノイドの単離、ならびに／または本発明の組成物の調製に用いることができる。
実施例１Ｃ
マスチックガムのさらなる単離酸性画分を、実施例１Ａと同じ方法に従うがエタノールの代わりにメタノールを極性溶媒として用いて、調製した。ヘキサンを非極性溶媒として用い、ジエチルエーテルを酸−塩基抽出ステップのための溶媒として用いた。
実施例１Ｄ
マスチックガムのさらなる単離酸性画分を、実施例１Ａと同じ方法に従うがイソプロパノールを極性溶媒として用いて、調製した。ヘキサンを非極性溶媒として用い、ジエチルエーテルを酸−塩基抽出ステップのための溶媒として用いた。
実施例１Ｅ
マスチックガムのさらなる単離酸性画分を、実施例１Ａと同じ方法に従うがヘキサンの代わりにｎ−ヘプタンを非極性溶媒として用いて、調製した。エタノールを極性溶媒として用い、ジエチルエーテルを酸−塩基抽出のための溶媒として用いた。
実施例１Ｆ
マスチックガムのさらなる単離酸性画分を、実施例１Ａと同じ方法に従うがヘキサンの代わりにｎ−ヘプタンを非極性溶媒として用いて、調製した。メタノールを極性溶媒として用い、ジエチルエーテルを酸−塩基抽出のための溶媒として用いた。
実施例１Ｇ
マスチックガムのさらなる単離酸性画分を、実施例１Ａと同じ方法に従うがヘキサンを非極性溶媒として用いて、調製した。エタノールを極性溶媒として用い、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を酸−塩基抽出のための溶媒として用いた。
実施例１Ｈ イオン交換樹脂を用いるマスチックガムの単離酸性画分および中性画分
マスチックガム５０グラム量に、無水エタノール（８００ＭＬ）を添加し、混合物を２４時間放置した。混合物を１５０ｒｐｍで３０分間振とうし、２時間放置した。得られたエタノール溶液を不溶性材料から３Ｌ丸底フラスコ中にデカンテーションした。不溶性材料に、新鮮なエタノール４００ＭＬを添加し、混合物を再度、１５０ｒｐｍで３０分間振とうし、３０分間放置した。得られたエタノール溶液をデカンテーションし、最初のエタノール溶液に添加した。このステップを、無水エタノール２００ＭＬを用いてもう一度繰り返した。これは、１．４Ｌのエタノール溶液を与えた。ロータリーエバポレータを用いてエタノールを蒸発させ、残留する材料にｎ−ヘキサン（１．２Ｌ）を添加し、混合物を１５０ｒｐｍで４時間振とうした。それをその後、４時間放置し、ヘキサン溶液を不溶性材料から３Ｌ三角フラスコ中にデカンテーションした。残留する不溶性材料に、新鮮なヘキサン８００ＭＬを添加し、混合物を１５０ｒｍｐで６時間振とうし、１２時間放置した。ヘキサン溶液を、最初のヘキサン溶液１．２Ｌを含有する３Ｌ三角フラスコ中にデカンテーションした。ヘキサンを透明３Ｌ丸底フラスコで蒸発させて、抽出物約３０グラムを与えた。（収率は、用いたマスチックガムの貯蔵期間および粒子径に応じて典型的には５０〜７０％の範囲である。）
得られた抽出物をエタノール（０．５Ｌ）に溶解し、振とう機において強塩基性イオン交換樹脂（例えば、Ｄｏｗｅｘ−１Ｘ８−４００；Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ ４００；Ｄｉａｉｏｎ ＳＡ１０Ａ）１００グラムで処理した。イオン交換樹脂を濾別し、ＴＬＣが何らかの著しいスポットを示さなくなるまで、メタノールで洗浄した（こうして得られたエタノール溶液および洗浄液をひとまとめにし、以下の実施例１１で用いた）。樹脂からカルボン酸を遊離させるために、樹脂をその後、１０％エタノール性酢酸溶液で処理した。エタノール性酢酸混合物を蒸発させて、単離カルボン酸画分を得た。典型的な収率は、出発抽出物のおよそ５０％である（１５グラム）。本明細書の先に記載されたマスチックガムから得られたこの特定の単離された酸性画分を、「酸性混合物３」または「酸性−３」と称する。
実施例１Ｉ：イオン交換樹脂により得られた単離中性画分
ひとまとめにされた、実施例１Ｈのイオン交換樹脂の濾過から得られたエタノール濾液および洗浄物を、蒸発させて単離中性画分を提供した。本明細書の先に記載されたマスチックガムから得られたこの特定の単離された中性画分を、「中性混合物３」または「中性−３」と称する。
実施例２：いくつかのトリテルペン酸およびいくつかの中性トリテルペノイドの合成
合成Ａ：オレアノン酸の調製
オレアノン酸（本明細書ではＯＡまたはＯＬＮとも称される）を、オレアノール酸から３つのステップで得た。
Figure 2019526590
オレアノン酸を最初に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のヨウ化メチルおよび炭酸カリウムでの処理により対応するメチルエステルに変換した。オレアノール酸メチルエステルからオレアノン酸メチルエステルへの酸化を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のデス・マーチンペルヨージナン試薬を用いて実施した。水性ＴＨＦ中の水酸化リチウムによるオレアノン酸メチルエステルの加水分解は、酸性化により所望のオレアノン酸を与えた。
合成Ｂ：ＮＦ−Ａ（ベツロン）の調製
ＮＦ−Ａを、２つのステップでベツリン−２８−アセタートから合成した。
Figure 2019526590
 最初に３−ヒドロキシル基を、ジクロロメタン中のＰＣＣで対応するケトンに酸化した。この後、Ｃ−２８アセタート基を加水分解して、所望のＮＦ−Ａ（ベツロン）を与えた。
合成Ｃ：ＮＦ−Ｂ（オレアノンアルコール；２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン）の調製
ＮＦ−Ｂを、３つのステップでオレアノン酸メチルエステルから合成した。
Figure 2019526590
 最初に、トルエンを溶媒として標準のディーン・スターク装置を用い、オレアノン酸メチルエステル（上記の合成Ａ参照）の３−オキソ基を、エチレングリコールおよび触媒ｐ−ＴｏｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）で対応するアセタールに変換した。次にメチルエステル基を、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムで対応するアルコールに還元した。アセトン中の水性希塩酸でアセタールを加水分解して、所望のＮＦ−Ｂ（オレアノンアルコール）を与えた。
合成ＤおよびＥ：オレアノールアルコール（別名エリスロジオール；２８−ヒドロキシ−ベータ−アミリン）およびＮＦ−３（オレアノンアルデヒド）の調製
オレアノールアルコール（別名エリスロジオール）が、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムでのオレアノール酸メチルエステル（合成Ａ参照）の還元により最も容易に合成されることが見出された。（この化合物をオレアノール酸の直接還元により調製することを試行したが、長い反応時間の後でも、および大過剰の水素化アルミニウムリチウムを使用しても、収率は非常に低かった）。
Figure 2019526590
 オレアノールアルデヒド（ＮＦ−３）を次に、デス・マーチンペルヨージナン試薬を用いる酸化により、オレアノールアルコールから合成した。
合成Ｆ：マスチカジエノンアルデヒドの調製
マスチカジエノンアルデヒドを、３つのステップでマスチカジエノン酸から調製した。マスチカジエノン酸のメチルエステルを、ジアゾメタンを用いて調製した。水素化アルミニウムリチウムでのメチルエステルの還元により、マスチカジエンジオールを与えた。ジオールをその後、デス・マーチンペルヨージナン試薬を用いる酸化により、マスチカジエノンアルデヒドに変換した。
Figure 2019526590
合成Ｇ：イソマスチカジエノンアルデヒドの調製
イソマスチカジエノンアルデヒドを、先に記載された合成Ｅでマスチカジエノンアルデヒドに用いたものと同じ連続系列を利用して、イソマスチカジエノン酸から合成した。
Figure 2019526590
合成Ｈ：ＮＦ−２（（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン）の調製
ＮＦ−２を、デス・マーチンペルヨージナン試薬を用いる第二級ヒドロキシル基のケトンへの酸化により調製した。
Figure 2019526590
 この反応のための他の適切な酸化方法は、スワーン酸化、ＤＣＭ中のクロロクロム酸ピリジニウム、およびオッペナウアー酸化である。
合成Ｉ：ベータ−アミリンの調製
ベータ−アミリンを、５つのステップでオレアノール酸メチルエステルから調製した。
Figure 2019526590
 最初に３−ヒドロキシル基を、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ／イミダゾール（ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）を用いてＴＢＤＭＳ−エーテルとして保護した。この後、メチルエステルを、水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコールに還元し、モノ保護ジオール（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｄｉｏｌ）を与えた。未保護のヒドロキシル基を、２つの連続ステップで除去した。最初にそれを、クロロリン酸ジエチルおよびヒューニッヒ塩基で対応するリン酸ジエチルに変換した。その後、リン酸エステルを水素化アルミニウムリチウムでの還元により除去し、Ｃ−２８メチル基を得た。水性ＴＨＦ中のＴＢＡＦでのＴＢＤＭＳ保護基の除去により、所望のベータ−アミリンを与えた。
合成Ｊ：ベータ−アミロンの調製
ベータ−アミロンを、デス・マーチン試薬またはスワーン酸化のいずれかを利用してヒドロキシル基を対応するケトンに酸化することにより、ベータ−アミリンから調製した。
Figure 2019526590
合成Ｋ：２８−オキソ−ルペン−３−オンの調製
２８−オキソ−３−オンを、デス・マーチンペルヨージナンで２８−ヒドロキシル基を対応するアルデヒドに酸化することにより、ＮＦ−Ａ（ベツロン、合成Ｂ参照）から合成した。
Figure 2019526590
 この反応のための他の適切な酸化方法は、スワーン酸化、ＤＣＭ中のクロロクロム酸ピリジニウムであった。
合成Ｌ:オレアノールアルデヒドの調製
オレアノールアルデヒドを、ベータ−アミリン合成Ｉからのモノ保護ジオール中間体から２ステップで調製した。
Figure 2019526590
 遊離ヒドロキシル基を、デス・マーチンペルヨージナンを用いて対応するアルデヒドに酸化した。この後、水性ＴＨＦ中のＴＢＡＦでＴＢＤＭＳ基を除去して、所望のオレアノールアルデヒドを与えた。
合成Ｍ：２４−Ｍ−マスチカジエノール酸（ＭＬＡ）の調製
Figure 2019526590
 マスチカジエノン酸（５００ｍｇ）をメタノール（３０ＭＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（８３ｍｇ；２．０当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル）が完全な変換を示した後、反応混合物を０℃に冷却し、２０ＭＬ低温水の添加によりクエンチした。メタノールを混合物から蒸発させ、混合物をその後、ジエチルエーテルで抽出した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５から９０：１０）により精製して、ＭＬＡを白色固体として与えた（４００ｍｇ；８０％）。
合成Ｎ：２４−Ｚ−イソマスチカジエノール酸（ＩＭＬＡ）の調製
Figure 2019526590
 イソマスチカジエノン酸（５００ｍｇ）をメタノール（３０ＭＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（８３ｍｇ；２．０当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル）が完全な変換を示した後、反応混合物を０℃に冷却し、２０ＭＬ低温水の添加によりクエンチした。メタノールを混合物から蒸発させ、混合物をその後、ジエチルエーテルで抽出した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５から９０：１０）により精製して、ＩＭＬＡを白色固体として与えた（４２０ｍｇ；８２％）。
合成Ｏ：２４−Ｚ−３−ＯＡｃ−ＭＬＡ（３−ＯＡｃ−ＭＬＡ）の調製
Figure 2019526590
 ＭＬＡ（４００ｍｇ）を無水ピリジン（５ＭＬ）に溶解し、無水酢酸（１６０ｍｇ；３．５５当量）を一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）でモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１５ＭＬ）および１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ＭＬ）で希釈し、混合物を１時間、力強く撹拌した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１から９：１）により精製して、３−ＯＡｃ−ＭＬＡを白色固体として与えた（２２０ｍｇ；５５％）。
合成Ｐ：２４−Ｚ−３−ＯＡｃ−ＩＭＬＡ(３−ＯＡｃ−ＩＭＬＡ）の調製
Figure 2019526590
 ＩＭＬＡ（４００ｍｇ）を無水ピリジン（５ＭＬ）に溶解し、無水酢酸（１６０ｍｇ；３．５５当量）を一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）でモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１５ＭＬ）および１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ＭＬ）で希釈し、混合物を１時間、力強く撹拌した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１から９：１）により精製して、３−ＯＡｃ−ＩＭＬＡを白色固体として与えた（１９０ｍｇ；４７％）。
合成Ｑ：２４−Ｚ−３−ＯＡｃ−エピ−ＭＬＡ(３−ＯＡｃ−エピ−ＭＬＡ）の調製
Figure 2019526590
 ＭＬＡ（４００ｍｇ）を無水ピリジン（５ＭＬ）に溶解し、無水酢酸（１６０ｍｇ；３．５５当量）を一度に添加した後、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；２０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）でモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１５ＭＬ）および１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ＭＬ）で希釈し、混合物を１時間、力強く撹拌した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１から９：１）により精製して、３−ＯＡｃ−ＭＬＡと３−ＯＡｃ−エピ−ＭＬＡの混合物を白色固体として与えた（３３０ｍｇ；％）。異性体を、分取ＨＰＬＣを利用して分離して、３−ＯＡｃ−エピ−ＭＬＡ（１２０ｍｇ）を白色固体として提供した。
合成Ｒ：２４−Ｚ−３−ＯＡｃ−エピ−ＩＭＬＡ(３−ＯＡｃ−エピ―ＩＭＬＡ）の調製
Figure 2019526590
 ＩＭＬＡ（４００ｍｇ）を無水ピリジン（５ＭＬ）に溶解し、無水酢酸（１６０ｍｇ；３．５５当量）を一度に添加した後、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；２０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）でモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１５ＭＬ）および１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ＭＬ）で希釈し、混合物を１時間、力強く撹拌した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１から９：１）により精製して、３−ＯＡｃ−ＩＭＬＡと３−ＯＡｃ−エピ−ＩＭＬＡの混合物を白色固体として与えた（３１０ｍｇ；％）。異性体を、分取ＨＰＬＣを利用して分離して、３−ＯＡｃ−エピ−ＩＭＬＡ（１１０ｍｇ）を白色固体として提供した。
エピ−ＭＬＡおよびエピ−ＩＭＬＡを、水性ＴＨＦ中のＬｉＯＨでの対応する酢酸エステルの加水分解により調製した。標準の仕上げにより、化合物を白色固体として各収率４５％および５３％で提供した。ジヒドロマスチカジエノン酸およびジヒドロイソマスチカジエノン酸は、Ｄ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ. Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ. １９５６, ４１５０に従い調製できる。
本出願に出現した複数のトリテルペノイドの合成のための幾つかの適切な参考資料は、Ｄ． Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ. Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ. １９５６， ４１５０および４１５８、 Ｖ． Ｄｏｍｉｎｇｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ７４， ６１５１， ２００９、Ｖ. Ｄｏｍｉｎｇｏ ｅｔ ａｌ. Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ.Ｃｈｅｍ. １１, ５５９, ２０１３、ならびにＪ.Ｊｕｓｔｉｃｉａ ｅｔ ａｌ. Ｅｕｒ.Ｊ.Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ. １０, １７７８, ２００４である。
実施例３−医薬組成物および配合物の調製
必要量のトリテルペン酸（複数可）および中性トリテルペノイド（複数可）を適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中で混合および溶解した後、必要量の医薬的に許容できる担体を添加することにより、表１に示される医薬組成物を調製した。混合物をその後、均質な透明溶液が得られるまで、振とうまたは撹拌し、真空（例えば、ロータリーエバポレータ）を利用して適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）を除去した。これは、所望の医薬組成物を与えた。
表１Ａおよび１Ｂは、適切な溶媒としてジエチルエーテルと、医薬的に許容できる担体としての医薬等級（ＮＦ等級）の綿実油（およそ９００ｐｐｍ ＢＨＴで安定化）とを用いて調製された医薬組成物を示す。
Figure 2019526590
Figure 2019526590
用語「酸性−１」、「酸性−２」は、それぞれ実施例１Ａおよび実施例４に記載された「酸性混合物１」および「酸性混合物２」を指す。用語「中性−１」および「中性−２」は、それぞれ実施例１Ｂおよび実施例４に記載された「中性混合物１」および「中性混合物２」を指す。
酸性混合物の１種と中性混合物の１種の混合物は、本明細書では略語ＡｘＮｙ（ｘおよびｙは、それぞれ同じ重量部での特定の酸性混合物および中性混合物の番号を表す）により表される。例えばＡ１Ｎ２は、酸性混合物１（酸性−１）と中性混合物２（中性−２）の重量比１：１の混合物を示す。
実施例４−視神経軸索切断による網膜神経節細胞（ＲＧＣ）に及ぼす様々な組成物の影響
視神経の軸索切断を、深麻酔されたラット（１９匹／群）の右目で実施する。試験群は、組成物（０．０２５ｍｌ／注射）の後頸部領域での皮下注射を受け、対照群は、同容量のビヒクル（例えば、綿実油）を同様に注射される。最初の注射を、手術の直後に動物全てに施す。次の注射（同じ投与量および投与方法）を、３〜４日ごとに週２回投与する。
軸索切断後１４日目に、生存する網膜神経節細胞（ＲＧＣ）を染色するために、逆行性蛍光ニューロトレーサー（Ｄｉ−Ａｓｐ）を軸索切断された視神経中に挿入し、２４時間後に、ラットをＣＯ２飽和チャンバーで殺処分し、傷害された右目を摘出する。網膜を単離し、スライド上に広げ、キシレンを基剤とする封入剤で固定する。
ホールマウント網膜を、蛍光顕微鏡で評価する。染色された細胞を、手作業でカウントする。
用いた組成物：
「酸性混合物１」（または「酸性−１」）は、実施例１Ａに従って調製されたマスチックガムの単離酸性画分を意味する。「酸性混合物１」は、以下のものを主な化合物として含有する：
− ＭＡ: モロン酸(１２〜１５％）
− ＯＡ: オレアノン酸（１８〜２０％）
− ＭＤＡ:２４−Ｚ−マスチカジエノン酸（２０〜２２％）
− ＩＭＤＡ:２４−Ｚ−イソマスチカジエノン酸（２２〜２６％）
− ３−ベータ−ＯＡｃ−２４−Ｚ−マスチカジエノール酸（４〜７％）
− ３−ベータ−ＯＡｃ−２４−Ｚ−イソマスチカジエノール酸（４〜７％）
それは、少量の、典型的には５％未満の、複数の他のトリテルペン酸をさらに含有してよい。含有し得る可能なトリテルペン酸は：
− ＭＬＡ: ３−ベータ−マスチカジエノール酸
− ＩＭＬＡ: ３−ベータ−イソマスチカジエノール酸
− ３−ＯＡｃ−エピイソマスチカジエノール酸
− ３−ＯＡｃ−エピ−イソマスチカジエノール酸
− エピマスチカジエノール酸（３−アルファ−マスチカジエノール酸）
− エピ−イソマスチカジエノール酸（３−アルファ−イソマスチカジエノール酸）
− ジヒドロマスチカジエノン酸
− ジヒドロイソマスチカジエノン酸
である。
「酸性混合物２」（または「酸性−２」）は、以下の化合物（％（ｗ／ｗ））を含有する：
− ＭＡ: モロン酸(１５％）
− ＯＡ: オレアノン酸（１５％）
− ＭＤＡ:２４−Ｚ−マスチカジエノン酸（２５％）
− ＩＭＤＡ:２４−Ｚ−イソマスチカジエノン酸（３０％）
− ３−ベータ−ＯＡｃ−２４−Ｚ−マスチカジエノール酸（８％）
− ３−ベータ−ＯＡｃ−２４−Ｚ−イソマスチカジエノール酸（７％）
表２において、「酸性混合物１（２．５％）」は、綿実油中の実施例１Ａで単離された酸性画分の２．５％（ｗ／ｗ）配合物を意味する。同様に「酸性混合物２（または「酸性−２」）（２．５％）」は、先に定義された「酸性混合物２」の２．５％（ｗ／ｗ）配合物を意味する。
「中性混合物１」（または「中性−１」）は、実施例１Ａ、Ｂに従って調製された中性画分である；
「中性混合物２」（または「中性−２」）は、以下の中性トリテルペノイドを含有する：
ＮＦ−１:（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン
ＮＦ−２:（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン
ＮＦ−３: オレアノンアルデヒド
ＮＦ−４: チルカロール
ＮＦ−Ｐ: ジプテロカルポール（２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン）
ＮＦ−Ａ:（ベツロン）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン
ＮＦ−Ｂ: オレアノンアルコール（２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン）
３−ベータ−ヒドロキシ−１３−アルファ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン
２０−ヒドロキシ−ルパン−３−オン
２８−ノル−１７−ヒドロキシルペン−３−オン
２８−オキソ−ルペン−３−オン
２８−ノル−ベータ−アミロン
イソマスチカジエノンアルデヒド
イソマスチカジエンジオール
マスチカジエンジオール
オレアノールアルデヒド（２８−オキソ−ベータ−アミリン）
３−ベータ−２０−ジヒドロキシルパン
マスチカジエノンアルデヒド
３−オキソ−マラバリカ−１４（２６），１７Ｅ，２１−トリエン
ベータ−アミロン
ベータ−アミリン
ゲルマニコール。
酸性混合物の１種と中性混合物の１種の混合物は、本明細書では略語ＡｘＮｙ（ｘおよびｙは、それぞれ同じ重量部での特定の酸性混合物および中性混合物の番号を表す）により表される。例えば表２の組成物Ａ１Ｎ２は、酸性混合物１（酸性−１）と中性混合物２（中性−２）の重量比１：１の混合物を示す。
用いた異なる組成物中の各化合物／画分の濃度（綿実油中）を、表２に表す。
Figure 2019526590
実施例５ − 網膜剥離（ＲＤ）モデル − 様々な組成物の影響
深麻酔された動物（キシラジン５０ｍｇ／ｋｇおよびケタミン３５ｍｇ／ｋｇ）の右目で、０．５％トロピカミド点眼薬での瞳孔散大の後、網膜剥離（ＲＤ）を実施する。鋸状縁で網膜中に小さな穴を作製し、続いて３０Ｇ注射針で生理食塩水５μｌを網膜下注射することにより、ＲＤを誘導する。網膜領域のおよそ半分が、この手順により剥離される。
ＲＤのラットを９の実験群に分別し、８の試験群（表２；実施例４）が指示された医薬組成物（０．０２５ｍｌ／注射、表２）の後頸部領域への皮下注射を受け、注射対照群は、同容量の綿実油ビヒクルを投与される。最初の注射は、手術の直後に動物全てに施される。２回目の注射（同じ投与量および投与方法）は、手術後４８時間目に投与される。
ＲＤ後３日目および１４日目に、手術されたラットを、ＣＯ２飽和チャンバー中で安楽死させる。注射された右目および未処置の左目を、摘出する。網膜を単離し、ドライアイスで凍結させ、ウエスタンブロット分析用または免疫組織化学分析用に処理する。左目の網膜は、非手術対照となる。
セマフォリン３Ａ（Ｓｅｍａ３Ａ）、ニュートロフィリン１（ＮＰ１）およびＧＡＰ４３の発現レベルを計測する。カスパーゼ３をアポトーシスマーカーとして用い、ミュラー細胞およびミクログリア細胞における形態学的変化を検査する。
ミュラー細胞の形態学的変化を、グリア細胞線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）の染色により試験する。ＧＦＡＰは、網膜中のミュラー細胞を標識し、ストレス指示薬（ｓｔｒｅｓｓ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ）として一般に用いられる。ミクログリア浸潤および活性化は、ニューロンに有害または有益と見なされる。急性傷害後のミクログリア活性化は、主として反応性かつ適応性のグリア細胞応答であり、それは傷害されたニューロンにより惹起され、原発組織損傷を好転させ、結果的に次の修復およびグリオーシス（グリア性瘢痕）を促進するように設計される。ミクログリアは通常、傷害後に網膜内で活性化されるようになり、内皮細胞および線維芽細胞を刺激および動員する。ＩＢ４で標識され核色素ＰＩで染色される剥離網膜および非傷害網膜の切片の免疫組織化学分析を利用して、網膜中の活性化ミクログリア細胞の何らかの兆候を同定する。
実施例６：ＮＡＩＯＮ（非動脈炎性前部虚血性視神経症）のげっ歯類モデルであるｒＡＩＯＮ − 様々な組成物の影響
ＮＡＩＯＮによる影響を受けた視神経虚血は、ミエリンおよび軸索の損傷を生じる。ＮＡＩＯＮのげっ歯類モデル（ｒＡＩＯＮ）において、スポットサイズ５００ミクロン、出力５０ｍＷおよび１秒パルスでの５３２ｎｍのｎｄ−ＹＡＧレーザを使用して視神経虚血（麻酔されたラット）をレーザ誘導する。これは、直接的な熱損傷を誘発せずに、視神経虚血を生じる。この誘導は、数日後に梗塞後脱髄（ｐｏｓｔｉｎｆａｒｃｔ ｄｅｍｙｅｌａｔｉｏｎ）および希突起膠細胞死を生じる。脱髄は、軸索再生を阻害し得る可溶性因子の放出をもたらす。これらの因子としては、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）およびＮＯＧＯ６６が挙げられる。これらの因子は、軸索の膜タンパク質複合体（ＬＩＮＧＯ−１）を活性化し、順次ＬＩＮＧＯ−１は、リン酸化により軸索キナーゼＲＡＳ相同体Ａ（ＲｈｏＡ）を活性化する。活性化されたＲｈｏＡは、細胞骨格重合を阻害し、それは軸索成長円錐の崩壊をもたらす。
動物を、１０〜１２匹／群で複数の群に分別する。
誘導後３日目に、異なる本発明の組成物およびプラセボ対照（先の表２）での動物群の処置を開始する。５０マイクロリットルの皮下注射での週２回のレジメンを適用する。処置を２８日間または５６日間、誘起する。
軸索再生の改善を、ＧＡＰ４３免疫染色により検出する。異なる軸索線維サイズのミエリン形成（ｍｙｅｌａｔｉｏｎ）プロファイルを検出するために、視神経の超微細構造を処置後に評価する。処置群とプラセボ群の結果を、比較する。
実施例７ − インビトロ緑内障モデル − 様々な組成物の影響
初代急性分離網膜細胞培養物を、成体ウィスターラットから調製する。ＲＧＣ生存に及ぼす試験組成物（組み合わせ）の神経保護的影響を、栄養因子中止前の前処置により計測する。細胞生存力を、二重標識免疫細胞化学測定により評定する。
成体ウィスターラットを安楽死させ、網膜を切除すること、および２ｍｇ／ｍＬパパイン、０．４ｍｇ／ｍＬ ｄｌ−システインおよび０．４ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を含有する消化緩衝液中でインキュベート（３７℃、３０分間）することにより、網膜細胞懸濁液を調製する。
単一細胞の懸濁液を得るために、網膜を処理する。網膜細胞をポリ−ｄ−リシンおよびラミニンでコーティングされた８ウェル培養スライドの上に、０．５ｍＬ／ウェル ＲＧＣ培地でおよそ１×１０６細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃の９５％空気および５％ＣＯ２中で３日間培養する。
細胞を、分離直後に試験組成物またはビヒクル（対照）のいずれかで処置し、先の通りであるがＢＤＮＦ、ＣＮＴＦ、およびｂＦＧＦを含まないＲＧＣ培地（ＴＦＷ ＲＧＣ培地）に暴露する。
Figure 2019526590
３日目に、網膜細胞の培養物を、二重標識免疫細胞化学検査に供する。培養物を、Ｔｈｙ−１およびニューロフィラメント−１ ６８ｋＤａに対する一次抗体と免疫反応させる。細胞をＤＡＰＩで同時標識して、核を視覚化する。
健常なＲＧＣを、Ｔｈｙ−１およびニューロフィラメント−１ ６８ｋＤａの両方に関する二重陽性免疫反応性および以下の４つの形態学的基準に基づいて同定する：連続膜の存在；空胞化の兆候なし；核周部膨張の兆候なし；および核濃縮または断片化の兆候なし。細胞を、手動でカウントする。
実施例８ − 様々な本発明の組成物を用いる緑内障の処置
様々な組成物（先の表２に列挙）を、ラットでの緑内障処置におけるそれらの有効性についてテストする。緑内障の症状をＮ−メチル−ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）、アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）もしくはカイニン酸などの興奮毒性剤の眼内（硝子体内）注射により、または光凝固などの物理的手段により、例えばレーザ光線の照射により、ラットで誘導する。これらの薬剤は、緑内障と類似の眼内の変性状態を誘導する。興奮毒性剤により誘発された変性症状を本発明の組成物が好転および／または逆行させ得る度合いが、緑内障処置におけるそれらの効果の尺度である。
ヒトのおよび実験的な緑内障における網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の変性は、網膜ミクログリア細胞に関わる神経炎症過程と、炎症媒介物質の産生増加とを伴う。加えて、網膜ミクログリア細胞の早期の活性化亢進が、変性過程に寄与することが提示されており、ミクログリアの反応性の制御が緑内障性のＲＧＣ損失を予防し得ることを示唆する。ブタ、イヌ、サルおよびげっ歯類を含む非常に種々の緑内障動物モデルがあり、これらのモデルのほとんどが、高眼圧が介在する視神経損傷を含む。緑内障を試験するために利用可能な他の樹立されたモデルは、遺伝子変異によりＲＧＣに誘導される細胞死、視神経への機械的外傷、網膜ニューロンへの有毒な損傷、または網膜虚血の誘導に依存する。
この試験では、試験組成物の神経保護および神経再生効果を評価するために、ラットのレーザ光凝固（ＧＬ）モデルを用いる。
試験計画：
手短に述べると、高ＩＯＰを、０日目および７日目に上強膜静脈のレーザ光凝固により片側に誘導する。反対側の目が、対照となる。組成物を、ＩＯＰが１６ｍｍＨｇ以上の動物でのみ、１日目から開始して週２回、皮下に（ｓ．ｃ．）送達する。ＩＯＰを、レーザ照射の翌日（試験１日目）、４日目、７日目およびその後に週１回、モニタリングする。網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の機能を、ベースライン時、１４日目および２８日目にパターン網膜電図（ｐＥＲＧ）を用いてインビボで評価する。２８日目での測定は、任意選択による２〜４週間の追跡調査期間の経過的決定とし、その終了時に、さらなるｐＥＲＧ測定を実施する。網膜および視神経を採取し、網膜神経節細胞カウントおよび視神経軸索カウントのために処理する。加えて、網膜組織の免疫組織化学的評価を、炎症マーカーについて実施する。
以下の処置群（各群でｎ＝１２のラット）を用いる：
群１：ナイーブラット（ｎ＝１２）；（ナイーブ）
群２：ビヒクル処置ＧＬモデル（ｎ＝１２）；（ビヒクル）
群３：試験組成物１処置のＧＬモデル（ｎ＝１２）；組成物Ａ（ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、２、３、４、Ａ、Ｂ。表２に詳述）
群４：試験組成物２処置のＧＬモデル（ｎ＝１２）；組成物Ｂ（ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、２、３、４。表２に詳述）
群５：試験組成物３処置のＧＬモデル（ｎ＝１２）；組成物「酸性−１＋中性−２」（実施例４の表２に記載された通り「酸性−１」および「中性−２」を有するＡ１Ｎ２）
材料と方法
ラット緑内障モデル
実験的なＩＯＰ上昇を、過去に記載された通り上強膜静脈のレーザ光凝固により片側に導入した（Ｋａｌｅｓｎｙｋａｓ ｅｔ ａｌ., ２００７, Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １５０: ６９２−７０４）。反対側の目が、対照となる。５〜７ヶ月齢ロングエバンスラットを用いる。眼圧（ＩＯＰ）を、ベースライン時、レーザ照射後１日目（１日目）、４日目、７日目および残りの追跡調査期間に週１回、モニタリングした。１日目の評定でＩＯＰが１６ｍｍＨｇ以上のラットのみを、試験群に組み入れる。
投与
試験化合物を、１日目に開始して週２回、皮下（ｓ．ｃ．）投与する。
ｐＥＲＧ測定
記録は、Ｃｅｌｅｒｉｓシステム（Ｄｉａｇｎｏｓｙｓ ＬＬＣ）を用いて実施した。オキシブプロカイン点眼薬（Ｏｆｔａｎｕｃａｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｔｅｎ、フィンランド）１滴を、局所麻酔のために角膜に適用した。動物を制御された加熱パッドの上に載せ、体温をおよそ３７℃で維持した。
動物殺処分および組織採取
試験終了時に、ラットを、最初に０．９％ＮａＣｌ溶液で、その後の０．１Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）中の４％パラホルムアルデヒドでの経心腔的灌流により殺処分した。眼球および視神経（各群からｎ＝４匹のラット、無作為に採取）を採取して、凍結切片のために最適切断温度化合物（ＯＣＴ）に包埋し／網膜ホールマウント（各群からｎ＝８匹のラット）を、ＲＧＣの総数のさらなる推定のために調製した。
視神経の形態学的評定
視神経（ラット８匹／処置群から）を４％ＰＦＡ（０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４）溶液で後固定した後、それらを１％オスミウムに入れ、上昇濃度のアルコールで脱水し、１００％エタノール中の１％酢酸ウラニルの中に１時間入れた（Ｃｏｎｅ ｅｔ ａｌ., ２０１２ . Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ. Ｊｕｎ;９９:２７−３５.; Ｒａｇａｕｓｋａｓ ｅｔ ａｌ., ２０１４, ＰＬｏＳ Ｏｎｅ. ３;９（１２））。その後、視神経を６０℃のエポキシ樹脂混合物中で４８時間包埋し、視神経の準超薄切片（１μｍ厚）を、視神経損傷部位にわたり連続的に切り出した。視神経損傷／軸索数を、光学顕微鏡の下で推定した。
結果：
ＲＧＣの機能性を反映するｐＥＲＧ測定（記録）を、追跡調査２８日目に実施した。結果は以下の表４および図１に示される棒グラフで表され、指示された組み合わせでの処置がビヒクル処置群に比較して平均振幅の増加を示すことを実証する。
Figure 2019526590
次に、試験ラットの試料中の視神経軸索を、光学顕微鏡下でカウントして、視神経の損傷を推定した。結果を図２に表す。示される通り、試験の組み合わせＡ、Ｂ、Ｃおよび「酸性−１＋中性−２」（Ａ１Ｎ２）の投与は、レーザ光凝固により惹起される変性から軸索を防御する傾向がある。
試験化合物の防御効果を実証するさらなる裏づけの結果を、視神経の準超薄切片の代表的画像を示す図３に認めることができる。結果は、処置群とビヒクル処置群の間の変性過程の差異を明らかに示す（図３）。
結論：本明細書に表された試験は、緑内障を処置する際の試験組成物の神経保護および神経変性作用を実証する。
前述の具体的実施形態の記載は、他者が現在の知識を適用することにより、過度の実験および全般的概念からの逸脱を行うことなく、様々な適用例のためにそのような具体的実施形態を即座に改変および／または適合させ得るという本発明の一般的性質を極めて完全に示しており、それゆえそのような適合および改変は、開示された実施形態の均等物の意味および範囲内であると理解されなければならず、それを意図している。本明細書で用いられる表現法または用語法が、記述を目的とし、限定を目的としないことが、理解されなければならない。様々な開示された機能を実施するための手段、材料、およびステップは、本発明を逸脱することなく種々の代替的形態をとることができる。

Claims (30)

  1. 少なくとも１種のトリテルペン酸と少なくとも１種の中性トリテルペノイドの組み合わせおよび医薬的に許容できる担体を含む組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における視神経症の病状を処置する方法。
  2. 前記トリテルペン酸が、マスチカジエノン酸（ＭＤＡ）、イソマスチカジエノン酸（ＩＭＤＡ）、マスチカジエノール酸（ＭＬＡ）、イソマスチカジエノール酸（ＩＭＬＡ）、３−Ｏ−アセチル−マスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−エピマスチカジエノール酸、３−Ｏ−アセチル−イソマスチカジエノール酸（３−Ｏ−アセチル−ＩＭＬＡ）、３−Ｏ−アセチル−エピ−イソマスチカジエノール酸、オレアノン酸（ＯＡ）およびモロン酸（ＭＡ）から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記トリテルペン酸の少なくとも１種が、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、３−Ｏ−アセチル−ＭＬＡおよび３−Ｏ−アセチル−ＩＭＬＡから選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記中性トリテルペノイドが、（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−１）、（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）、オレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）、チルカロール（ＮＦ−４）、２８−ヒドロキシルプ−２０（２９）−エン−３−オン（ＮＦ−Ａ）、２８−ヒドロキシ−ベータ−アミロン（ＮＦ−Ｂ）、および２０−ヒドロキシダマール−２４−エン−３−オン（ＮＦ−Ｐ）から選択される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記中性トリテルペノイドの少なくとも１種が、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３およびＮＦ−４から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 少なくとも２種のトリテルペン酸を含む、請求項１に記載の方法。
  7. 少なくとも４種の中性トリテルペノイドを含む、請求項１に記載の方法。
  8. 前記中性トリテルペノイドが、少なくとも（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−１）を含む、請求項１に記載の方法。
  9. 前記中性トリテルペノイドが、少なくとも（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）を含む、請求項１に記載の方法。
  10. 中性トリテルペノイドが、少なくとも（８Ｒ）−３−ベータ，８−ジヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−１）および（８Ｒ）−３−オキソ−８−ヒドロキシポリポダ−１３Ｅ，１７Ｅ，２１−トリエン（ＮＦ−２）を含む、請求項１に記載の方法。
  11. 前記中性トリテルペノイドが、少なくともチルカロール（ＮＦ−４）を含む、請求項１に記載の方法。
  12. 前記中性トリテルペノイドが、少なくともオレアノンアルデヒド（ＮＦ−３）を含む、請求項１に記載の方法。
  13. 精油を実質的に含まない、請求項１に記載の方法。
  14. 少なくとも１種のトリテルペン酸が、植物源から得られる、請求項１に記載の方法。
  15. 前記少なくとも１種の中性トリテルペノイドが、植物源から得られる、請求項１に記載の方法。
  16. 前記医薬的に許容できる担体が、疎水性担体を含む、請求項１に記載の方法。
  17. 前記疎水性担体が、少なくとも１種の油を含む、請求項１に記載の方法。
  18. 前記視神経症の病状が、外傷性神経症、虚血性神経症、放射線視神経症（ＲＯＮ）、緑内障、視神経炎、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、ミトコンドリア性視神経症、栄養障害性視神経症、中毒性視神経症、遺伝性視神経症およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
  19. 前記虚血性視神経症が、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）および後部虚血性視神経症から選択される、請求項１に記載の方法。
  20. 前記視神経症の病状が、蓄積症から生じた、請求項１に記載の方法。
  21. 前記蓄積症が、視神経中のリポタンパク質性物質の沈着を誘発した、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記組成物が、非経口経路により投与される、請求項１に記載の方法。
  23. 前記非経口経路が、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、子宮内、尿道内、心内、脳内、脳室内、腎内、肝内、腱内、骨内、眼内および髄腔内からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 視神経症の病状を処置することにおける使用のための、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  25. 視神経症の病状を処置する際の使用のための、ＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  26. 視神経症の病状を処置することにおける使用のための、唯一の医薬有効成分としてＭＤＡ、ＩＭＤＡ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＮＦ−３、ＮＦ−４、ＮＦ−ＡおよびＮＦ−Ｂから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  27. 視神経症の病状を処置するための、少なくとも１種のトリテルペン酸と少なくとも１種の中性トリテルペノイドの組み合わせおよび医薬的に許容できる担体を含む組成物の使用。
  28. 視神経症の病状を処置するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
  29. （ａ）少なくとも１種のトリテルペン酸および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物と；（ｂ）少なくとも１種の中性トリテルペノイドおよび医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物を含むキット、およびそれを必要とする対象における視神経症の病状の処置のために前記キットを使用するための使用説明書。
  30. 視神経症の病状を処置することにおける使用のための組成物の調製における少なくとも１種のトリテルペン酸および少なくとも１種の中性トリテルペノイドの使用。
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