KR20190039754A - Dpp-iv 지속형 저해제의 결정 및 이의 염 - Google Patents

Dpp-iv 지속형 저해제의 결정 및 이의 염 Download PDF

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구앙밍 상
린 리우
아이밍 장
지아빈 치아오
샤오헝 구오
시췐 장
춘구앙 시아
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치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
켄타우루스 바이오파마 컴퍼니 리미티드
롄윈강 룬종 파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정, 이의 염, 및 이의 염의 결정, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정, 이의 염, 및 이의 염의 결정을 제조하는 방법, 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하는 결정, 이의 염의 결정을 포함하는 결정질 조성물, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00021

Description

DPP-IV 지속형 저해제의 결정 및 이의 염
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 8월 12일에 중국 국가 지적 재산 관리청에 제출된 중국 특허 출원 제201610665625.9호 및 제201610666564.8호의 우선권 및 이익을 주장하며, 상기 특허 출원들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 출원은 지속형(long-acting) 저해제로서 (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민((2R,3S,5R)-5-(5-methanesulfonylisoindolin-2-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine)의 결정, 이의 염, 또는 상기 염의 결정, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다제-IV(Dipeptidyl peptidase-IV, DPP-IV)는 펩타이드 사슬의 N-말단에서의 아미노산이 프롤린 또는 알라닌인 단백질을 신속하게 절단할 수 있는 세린 프로테아제이고, 생체 내에서 일부 내인성 펩타이드(예컨대 GLP-1 및 GIP)의 대사 절단을 담당하며, 시험관 내에서 다양한 다른 펩타이드(GHRH, NPY, GLP-2 및 VIP)에 대한 단백질분해 활성을 갖는 것으로 나타났다. DPP-IV 효소의 분해 때문에, GLP-1 및 GIP는 생체 내에서 급속히 불활성화되어 DPP-IV의 활성을 저해하면 간접적으로 인슐린 분비를 조절하고 궁극적으로는 혈당 수준을 조절하는 역할을 하는 생체 내에서 GLP-1 및 GIP의 생리학적 활성 지속기간을 크게 연장될 것이다.
당뇨병 치료를 위한 새로운 수단으로서, DPP-IV 저해제는 글루코스-의존적으로 인슐린 분비를 자극할 수 있고, 또한 혈당 수준 조절시에 저혈당증 부작용을 일으키지 않으며, 또한 몇몇 장점, 예컨대 위장관의 부작용이 적고, 내성이 우수하며, 췌도 β 세포 기능 보전 등을 갖는다. DPP-IV 저해제는 주사를 필요로 하지 않고 경구 투여될 수 있으며, 치료학적 효능에서 기존 경구 혈당강하제와 비교될 수 있다.
상기 특징에 기초하여, DPP-IV 저해제는 DPP-IV 매개된 질환 및 장애, 예컨대 당뇨병, 비만증 등, 특히 II형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
WO2016127916은 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하는, 지속형 DPP-IV 저해제로서 치환된 아미노 6원 포화 헤테로지환족(heteroalicycle) 및 이의 제조 방법을 개시하며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
일 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정, 상기 결정의 제조 방법, 상기 결정을 포함하는 결정질 조성물, 상기 결정 또는 상기 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 상기 포스페이트의 제조 방법, 상기 포스페이트를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정, 상기 포스페이트의 결정의 제조 방법, 상기 포스페이트의 결정을 포함하는 결정질 조성물, 상기 포스페이트의 결정 또는 상기 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 상기 푸마레이트의 제조 방법, 상기 푸마레이트를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도를 제공한다.
추가의 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정, 상기 푸마레이트의 결정의 제조 방법, 상기 푸마레이트의 결정을 포함하는 결정질 조성물, 상기 푸마레이트의 결정 또는 상기 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도를 제공한다.
하기 설명에서, 다양한 개시된 양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정의 특정 세부사항이 포함된다. 그러나, 관련 기술분야의 당업자는 양태가 이들 특정 세부사항 중 하나 이상이 없이도, 또는 다른 방법, 구성요소, 재료 등으로 실시될 수 있음을 인식할 것이다.
문맥상 달리 요구하지 않는 한, 다음의 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 이의 영어 변형, 예컨대 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉 "포함하지만 이에 제한되지 않는" 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 양태", 또는 "일 양태", 또는 "또 다른 양태", 또는 "일부 양태"에 대한 언급은 양태와 관련하여 설명된 특정 관련 요소, 구조 또는 특징이 적어도 하나의 양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 문구 "하나의 양태에서", 또는 "일 양태에서", 또는 "또 다른 양태에서, 또는 "일부 양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 양태를 칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 요소, 구조 또는 특징은 하나 이상의 양태들에서 임의의 적합한 방식으로 결합될 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an"및 "the")는 그 내용이 달리 명확히 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어, "촉매"가 관련된 반응에 대한 언급은 단일 촉매 또는 둘 이상의 촉매를 포함한다. 본원에 달리 명시적으로 명시하지 않는 한, 내용이 달리 명확히 지시하지 않는 한, "또는"이라는 용어는 일반적으로 "및/또는"을 포함하여 그 의미로 사용됨에 또한 주목해야 한다.
일 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00002
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 X-선 회절(XRD) 패턴에서 2θ = 16.4°, 21.8°, 25.3° 및 26.0°± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ = 16.4°, 19.4°, 21.2°, 21.8°, 25.3° 및 26.0°± 0.2°에서 회절 피크를 가지며, 보다 전형적으로 2θ = 13.0°, 16.4°, 18.5°, 19.4°, 21.2°, 21.8°, 25.3° 및 26.0°± 0.2°에서 회절 피크를 갖는다.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 X-선 회절 피크는 하기 특징을 갖는다:
Figure pct00003
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 도 1, 3, 5 또는 6에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 갖는다. 도 1, 3, 5 및 6으로부터 상이한 결정화 용매 내에서 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 가지며, 따라서 이들은 동일한 결정질 형태임을 알 수 있다.
본 출원의 일부 양태에서, 본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 또한 DSC에 의해 특징확인될 수 있다: 개시 온도 193.3 ± 5℃ 및 피크 온도 195.2 ± 5℃.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 도 2 또는 도 4에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
1) 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화 용매에 용해시키는 단계;
2) 결정화를 위해 냉각시킨 다음, 여과하는 단계.
본 출원의 일부 양태에서, 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 아세톤, 부타논, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 이소프로필 아세테이트, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 양태에서, 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 바람직하게는 메탄올이다.
본 출원의 일부 양태에서, 첨가된 결정화 용매의 양은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 1 g에 대해, 2 mL-100 mL, 바람직하게는 20 mL, 30 mL, 40 mL, 50 mL, 60 mL, 70 mL, 80 mL, 90 mL, 또는 100 mL, 및 보다 바람직하게는 20 mL-60 mL, 20 mL-40 mL, 또는 30 mL-50 mL이다.
또한, 본 출원은 메탄올을 포함하는 용매로부터 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 침전시키는 단계를 포함하는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 제조하는 또 다른 방법을 제공한다.
또한,본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 포함하는 결정질 조성물을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 상기 결정질 조성물의 중량 기준으로 50 wt% 이상, 바람직하게는 80 wt% 이상, 보다 바람직하게는 90 wt% 이상, 가장 바람직하게는 95 wt% 이상을 차지한다.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 포함하는 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.
또한, 본 출원은 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 또는 이의 결정질 조성물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 또는 이의 결정질 조성물 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 본 출원은 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 또는 이의 결정질 조성물 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 출원은 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방에서 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 또는 이의 결정질 조성물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트를 제공한다:
화학식 I
Figure pct00004
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트에서 화학식 I로 표시되는 화합물 대 인산의 몰 비는 1:0.5-2, 바람직하게는 1:0.5-1, 보다 바람직하게는 1:1이다.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트는 결정질 형태이다.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물을 인산과 접촉시킨 다음, 용매로부터 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트를 제조하는 방법을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔, 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 에탄올이다.
추가의 측면에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00005
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정은 X-선 회절(XRD) 패턴에서 2θ = 6.4°, 11.9°, 18.2°, 21.7°, 22.1°, 22.9°, 및 23.2° ± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ = 6.4°, 11.9°, 16.5°, 17.5°, 18.2°, 18.6°, 21.7°, 22.1°, 22.9°, 및 23.2° ± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ = 6.4°, 10.1°, 11.9°, 16.5°, 17.5°, 18.2°, 18.6°, 19.8°, 21.7°, 22.1°, 22.9°, 23.2°, 및 23.8° ± 0.2°에서 회절 피크를 갖는다.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정의 X-선 회절 피크는 하기 특징을 갖는다:
Figure pct00006
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정은 도 7에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정은 도 8에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물을 인산과 접촉시킨 다음, 용매로부터 결정화하는 단계를 포함하여, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 제조하는 방법을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 에탄올이다.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 포함하는 결정질 조성물을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정은, 상기 결정질 조성물의 중량 기준으로 50 wt% 이상, 바람직하게는 80 wt% 이상, 보다 바람직하게는 90 wt% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 wt% 이상을 차지한다.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 포함하는 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 치료적으로 유효한 양으로 포함한다. 또한, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.
또한, 본 출원은 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 출원은 추가로 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 출원은 추가로 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 출원은 추가로 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방시 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트를 제공한다:
화학식 I
Figure pct00007
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트에서 화학식 I로 표시되는 화합물 대 푸마르산의 몰 비는 1:0.5-2, 바람직하게는 1:0.5-1, 및 보다 바람직하게는 1:0.5이다.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트는 결정질 형태일 수 있다.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물을 푸마르산과 접촉시킨 다음, 용매로부터 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트를 제조하는 방법을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔, 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 에탄올이다.
추가의 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00008
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정은 X-선 회절(XRD) 패턴에서 2θ = 20.67° ± 0.2°에서 회절 피크를 갖는다. 본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정은 도 9에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정은 도 10에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
또한, 본 출원은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 푸마르산과 접촉시킨 다음, 용매로부터 결정화시키는 단계를 포함하는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정을 제조하는 방법을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 에탄올이다.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정을 포함하는 결정질 조성물을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정은 상기 결정질 조성물의 중량 기준으로 50 wt% 이상, 바람직하게는 80 wt% 이상, 보다 바람직하게는 90 wt% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 wt% 이상을 차지한다.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정을 포함하는 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정을 치료적으로 유효한 양으로 포함한다. 또한, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.
또한, 본 출원은 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 출원은 추가로 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 출원은 추가로 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 출원은 추가로 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방시 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 일부 양태에서, DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환은 인슐린 저항성, 고혈당증, II형 당뇨병, 당뇨병성 이상지질혈증, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 대사성 산증, 케톤증, 식욕 조절, 비만증, 각종 암들, 신경 장애, 면역계 장애 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 II형 당뇨병 또는 비만증이다.
본 출원에서, X-선 회절 스펙트럼은 하기 방법으로 측정된다: 기기: Bruker D8 ADVANCE X-선 회절계; 방법: 표적: Cu: K-알파; 파장 λ = 1.54179 Å; 튜브 전압: 40 kV; 튜브 전류: 40 mA; 스캔 범위: 4-40℃; 샘플 회전 속도: 15 rpm; 스캔 속도: 10°/분. 또는, 하기 방법으로도 측정될 수 있다: 기기: Bruker D8 ADVANCE X-선 회절계; 방법: 표적: Cu; 파장 λ = 1.5418 Å; 튜브 전압: 40 kV; 튜브 전류: 40 mA; 스캔 범위: 3-40℃; 스캔 속도: 0.1 초/단계, 및 0.02℃/단계.
본 출원에서, 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry:DSC)는 하기 방법으로 측정된다: 기기: TA Q2000 시차 주사 열량계; 방법: 샘플(~1 mg)을 DSC 알루미늄 팬에 넣고 25℃ 내지 300℃의 온도에서 10℃/분의 가열 속도로 측정된다.
본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트 또는 푸마레이트에서 화학식 I로 표시되는 화합물 대 상응하는 산의 비는 적정법으로 측정될 수 있다. 적정기: METTLER T50; 적정 용액: 0.1 mol/L 수산화나트륨 적정 용액; 적정 용매: 물.
X-선 회절 스펙트럼에서, 결정질 화합물의 회절 패턴은 통상 특정 결정질 형태에 대한 특징이 있음에 주목해야 한다. 대역(bands)(특히 낮은 각도에서)의 상대 강도는 결정화 조건, 입자 크기, 및 상이한 측정 조건으로 인해 우선적인 배향 효과 (preferential orientation effects)에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 회절 피크의 상대 강도는 특정 결정질 형태에 대한 특징이 없다. 결정질 형태가 알려진 결정질 형태와 동일한지 여부를 판단할 때 피크의 상대 강도보다는 피크의 상대 위치에 더 많은 주의를 기울여야 한다. 또한, 임의의 주어진 결정질 형태에 관해, 피크의 위치에 약간의 오차가 있을 수 있으며, 이는 결정학 분야에서도 잘 알려져 있다. 예를 들어, 샘플을 분석할 때 온도의 변화, 샘플의 이동 또는 기기의 보정(calibration) 등으로 인해 피크의 위치가 이동할 수 있으며, 2θ 값의 측정 오차는 종종 약 ± 0.2°이다. 따라서, 결정질 형태의 구조를 식별할 때 이 오차가 고려되어야 한다. 통상적으로, 피크의 위치는 XRD 스펙트럼에서 2θ 각 또는 격자 간격(lattice spacing) d라는 용어로 표현되며, 이들 사이의 간단한 변환 관계는 d = λ/2sinθ이며, 여기서, d는 격자 간격을 나타내며, λ는 입사 X-선의 파장을 나타내며, θ는 회절 각을 나타낸다. 동일한 화합물의 동일한 결정질 형태의 경우, 이의 XRD 스펙트럼에서 피크의 위치는 전체적으로 유사성(similarity)을 가지며, 상대 강도의 오차는 비교적 클 수 있다. 또한, 감소된 함량과 같은 몇몇 요인으로 인해 혼합물 식별에 회절 선들의 일부가 부재할 수 있음을 지적할 필요가 있다. 이때, 고순도 샘플의 전체 대역에 의존하지 않고서도 주어진 결정에 대한 대역이 특징일 수 있다.
결정의 구조적 변화 또는 결정의 용융으로 인해 열을 흡수 또는 방출할 때 결정의 열 전이 온도를 측정하는데 DSC가 사용됨에 주목해야 한다. 동일한 화합물의 동일한 결정질 형태의 연속적인 분석에서, 열 전이 온도 및 융점의 오차는 전형적으로 약 ± 5℃ 범위 이내이다. 주어진 DSC 피크 또는 융점을 갖는 화합물은 DSC 피크 또는 융점이 ± 5℃의 범위 이내에서 변할 수 있음을 의미한다. DSC는 상이한 결정질 형태를 구별하는 보조적인 방법을 제공한다. 상이한 결정질 형태는 이들의 특징적으로 상이한 전이 온도에 의해 식별될 수 있다.
본 출원에서, 용어 "약제학적 조성물"은 생물학적 활성 화합물을 유기체(예를 들어, 인간)에게 전달하기 위해 당해 기술분야에서 일반적으로 허용되는, 본 출원의 활성 화합물 및 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 제형을 지칭한다. 약제학적 조성물의 목적은 본 출원의 화합물의 유기체로의 투여를 용이하게 하는 것이다.
본 출원에서, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 유기체(organism)(예를 들어, 인간)에게 유의한 자극을 초래하지 않으며 활성 화합물의 생체활성 및 특성을 손상시키지 않을 담체 및 희석제를 지칭한다. "약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 비히클"은 활성 성분과 함께 투여되며 활성 성분의 투여에 유익한 불활성 물질을 지칭한다. "약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 비히클"은 임의의 담체, 부형제, 비히클, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향료, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 및 유화제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들은 인간 또는 동물(예컨대 가축)에서 사용하는데 허용될 수 있다. 부형제의 비제한적인 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
본 출원의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 결정, 또는 이의 결정질 조성물은 유사한 용도를 제공하는 약제의 임의의 허용되는 투여 경로를 통해 이들의 순수한 형태로 또는 적합한 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 출원의 약제학적 조성물은 본 출원의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 결정, 또는 이의 결정질 조성물을 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제와 배합시킴으로써 제조될 수 있다. 본 출원의 약제학적 조성물은 고체, 반고체, 액체 또는 가스상 제형, 예컨대 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 연고제, 에멀젼, 현탁액, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구체, 에어로졸 등으로 제형화될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 결정 또는 이의 결정질 조성물 또는 이의 약제학적 조성물의 전형적인 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 장내 투여 또는 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비내, 안내, 복막내, 근육내, 피하, 정맥내 투여 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.
본 출원의 약제학적 조성물은 당업자에게 익히 공지된 방법들, 예컨대 통상적인 혼합 방법, 용해 방법, 과립화 방법, 당의정 제조 방법, 분쇄 방법, 유화 방법, 동결-건조 방법 등에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 양태에서, 약제학적 조성물은 경구 형태이다. 경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 활성 화합물을 당해 기술분야에 익히 공지된 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클과 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 그러한 담체, 부형제, 및 비히클은, 환자에게 경구 투여하기 위해 본 출원의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 결정, 또는 이의 결정질 조성물을 정제, 환제, 로젠지제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 현탁액 등으로 제형화할 수 있다.
고체 경구 약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 충전 또는 정제 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 다른 적합한 부형제를 첨가한 다음, 혼합물을 과립으로 처리하여 정제 또는 당의정(dragees)의 코어를 수득함에 의해 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 미정질 셀룰로오스, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분과 같은 셀룰로오스; 및 펙틴, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 다른 물질; 나트륨 카복시메틸 전분, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 가교결합된폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산과 같은 붕해제를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 나트륨 알기네이트와 같은 염이 또한 사용될 수 있다. 당의정의 코어는 임의로 약제 실무에서 익히 공지된 방법, 특히 장용성 코팅을 사용하여 코팅될 수 있다.
본 출원에 사용된 모든 용매는 상업적으로 입수 가능하며, 추가의 정제 없이 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 질소 대기와 같은 불활성 대기 하 및 무수 용매 중에서 수행된다.
본 출원에 제공된 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 고순도, 고결정성, 우수한 안정성 등과 같은 하나 이상의 이점을 갖는다. 또한, 본 출원에 제공된 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 제조하는 방법은 하나 이상의 이점, 예컨대 단순화된 조작, 저렴하며 용이하게 입수 가능한 용매, 온화한(mild) 결정화 조건 등을 가지며, 산업적 생산에 적합하다. 본 출원에 제공된 화학식 I로 표시되는 화합물의 염의 제조 방법은 조작이 간단하며, 화학식 I로 표시되는 화합물의 생성된 염은 고순도 및 우수한 약동학적 특성을 가지며, 원하는 약제학적 조성물로서 제조되기에 적합하다.
도 1은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 3은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 4는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 5는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 6은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 7은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 8은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 9는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 10은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 11은 ob/ob 마우스에서 혈청 DPP-IV 활성에 대한 화학식 I로 표시되는 화합물의 저해 효과를 나타낸다.
실시예
본 출원의 개시내용은 구체적인 실시예를 참조하여 아래에 예시되지만, 이들 특정 실시예는 본 출원의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 5-메탄설포닐이소인돌린 하이드로클로라이드(2)
Figure pct00009
단계 1: 5-브로모이소인돌린(4)
무수 테트라하이드로푸란(250 mL) 중의 화학식 3으로 표시되는 화합물(22.6 g, 100 mmol)에 보란-디메틸 설파이드(borane-dimethyl sulfide) 착물(51 mL, 500 mmol)을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 메탄올을 조심스럽게 적가하여 과량의 보란을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모이소인돌린(10.36 g)을 수득하였다. 수율: 52%. MS m/z[ESI]: 198.0[M+1].
단계 2: 5-브로모-2-t-부톡시카보닐이소인돌린(5)
화학식 4로 표시되는 화합물(10.36 g, 52.3 mmol)을 80 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. Boc 무수물(22.8 g, 104.6 mmol)을 적가하고 이어서 탄산나트륨(16.6 g, 156.9 mmol) 및 물(150 mL)을 첨가하고, 빙욕에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물인 5-브로모-2-t-부톡시카보닐이소인돌린(13.3 g)을 수득하였다. 수율: 85%. MS m/z [ESI]: 298.0[M+1]. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.37 (2H, m)，7.11 (1H, m), 4.62 (4H, m), 1.51 (9H, s).
단계 3: 5-메탄설포닐-2-t-부톡시카보닐이소인돌린(6)
화학식 5로 표시되는 화합물(5.96 g, 20 mmol), 나트륨 메틸설피네이트(90%, 2.94 g, 26 mmol), 요오드화제일구리(762 mg, 4 mmol) 및 L-프롤린(920 mg, 8 mmol)을 디메틸설폭사이드(80 mL)에 첨가하고, 질소로 퍼징하여 공기를 제거하고, 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 생성된 혼합물을 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-메탄설포닐-2-t-부톡시카보닐이소인돌린(5.46 g)을 수득하였다. 수율: 92%. MS m/z [ESI]: 298.1 [M+1].
단계 4: 5-메탄설포닐이소인돌린 하이드로클로라이드(2)
메탄올/디클로로메탄(1:1, 80 mL) 중의 화학식 6으로 표시되는 화합물(5.46 g, 18.4 mmol)의 용액을 포화될 때까지 염화수소 가스로 퍼징하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 800 mL 에틸 에테르에 부어넣은 후에, 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 생성물인 5-메탄설포닐이소인돌린 하이드로클로라이드(3.44 g)를 수득하였다. 수율: 80%. MS m/z[ESI]: 198.0[M+1]. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.82 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.31 (4H, s), 3.05 (3H, s), 2.30 (2H, brs).
실시예 2: (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민 조 생성물
단계 1: t-부틸 (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(8)
Figure pct00010
2.25 L의 N,N-디이소프로필아세트아미드 용매에 화학식 7로 표시되는 화합물(150 g, 458.27 mmol) 및 화학식 2로 표시되는 화합물(117.82 g, 504.09 mmol)을 첨가하고, 균일하게 교반하고, -10℃로 냉각시킨 다음, 반응 시스템에 아세트산(26.26 mL, 458.27 mmol)을 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, NaBH(AcO)3 (194.25 g, 916.54 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 이 온도를 유지하면서 교반하에 1시간 동안 반응시켰다. 온도를 20℃ 미만으로 조절하고, 암모니아 수용액으로 반응 시스템을 pH = 10으로 조정하고, 15분 동안 교반한 다음, 흡인 하에 여과하였다. 필터 케이크를 슬러리화하고, 정제수로 세척한 다음, 흡인 하에 여과하였다. 생성된 필터 케이크를 강제로 60℃에서 공기-건조시켜 223.5 g의 화학식 8로 표시되는 화합물을 수득하였다. 수율: 95%.
단계 2: (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민(I) 조 생성물
Figure pct00011
1.2 L의 N,N-디이소프로필아세트아미드와 정제수의 혼합 용매(v/v=1/1)에 화학식 8로 표시되는 화합물(202 g, 396.44 mmol)을 첨가하고, 균일하게 교반하고, 생성된 혼합물에 황산 용액(1.1 L, 5.95 mol)을 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 시스템을 40℃로 가열하고, 교반 하에 2시간 동안 반응시켰다. 이어서, 암모니아 수용액을 적가함에 의해, 생성된 용액을 pH = 약 10으로 조정하였다. 적가를 완료한 후에, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 흡인 하에 여과하였다. 필터 케이크를 정제수로 세척한 다음, 60℃에서 강제로 공기-건조시켜 133.1 g의 화학식 I로 표시되는 화합물을 조 생성물로서 수득하였다. 수율: 83%.
실시예 3: (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민(I)의 결정
방법 I
130 g의 조 생성물을 650 mL의 무수 메탄올에 넣고, 가열하고, 용해하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 활성탄으로 탈색시키고, 흡인 하에 고온 여과하였다. 여액을 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 결정화시킨 다음, 흡인 하에 여과 하였다. 필터 케이크를 60℃에서 강제로 공기-건조시켜 94.2 g의 결정을 수득하였다. 수율: 72.4%.
방법 II
무수 메탄올(26.8 L)을 가열 환류시킨 다음, 조 생성물(670 g)을 이에 첨가하고, 용해시키고, 여과하였다. 여액을 ~5℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 결정화한 다음, 흡인 하에 여과하였다. 필터 케이크를 무수 메탄올로 세정하고, 50℃-60℃에서 10-12시간 동안 강제로 공기-건조시켜 528 g의 결정을 수득하였다. 수율: 78%.
결정화 용매로서 메탄올을 사용하는 방법 I에 의해 제조된 결정의 전형적인 XRD 패턴은 도 1에 나타내었고 DSC 패턴은 도 2에 나타내었다.
결정화 용매로서 메탄올을 사용하는 방법 II에 의해 제조된 결정의 또 다른 전형적인 XRD 패턴은 도 3에 나타내었고 DSC 패턴은 도 4에 나타내었다.
실시예 3의 방법 I 또는 방법 II의 절차와 유사한 절차를 참조하여, 결정화 용매를 대체하였고, 생성된 결정을 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00012
실시예 3에서, 상이한 결정화 용매를 사용하여 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 모두 동일한 결정질 형태에 속한다.
실시예 4: (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민의 포스페이트의 결정
Figure pct00013
화학식 I로 표시되는 화합물(7 g, 17.1 mmol)을 350 mL의 에탄올 용매에 첨가하고, 가열 환류시키고, 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 1.0 g의 활성탄을 사용하여 10분 동안 탈색시키고, 흡인 하에 고온 여과하였다. 이어서, 상기 여액에 인산 용액(1.8 mL, 34.2 mmol)을 적가하고, 다량의 백색 고체가 침전되었다. 적가를 완료한 후에, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하고, 고체가 연속적으로 침전되었다. 생성된 혼합물을 흡인 하에 여과하고, 고체를 밤새 강제로 공기-건조시켜 8.3 g의 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 수득하였다(1:1, 적정법을 통해 측정됨). 수율: 95.8%, 순도: 99.12%. 생성된 생성물은 도 7에 나타낸 바와 같은 전형적인 XRD 패턴 및 도 8에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 가졌다.
실시예 5: (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민의 푸마레이트
Figure pct00014
화학식 I로 표시되는 화합물(7 g, 17.1 mmol)을 350 mL의 에탄올 용매에 첨가하고, 가열 환류시키고, 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 1.0 g의 활성탄을 사용하여 10분 동안 탈색시키고, 흡인 하에 고온 여과하였다. 이어서, 상기 여액에 푸마르산(3.97g，34.2mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 빙수욕에서 2시간 동안 교반하고, 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 흡인 하에 여과하고, 고체를 50℃에서 6시간 동안 강제로 공기-건조시켜 7.2 g의 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트(1:0.5, 적정법을 통해 측정됨)를 수득하였다. 수율: 80.3%, 순도: 97.7%. 생성된 생성물은 도 9에 나타낸 바와 같은 전형적인 XRD 패턴 및 도 10에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
실험 실시예 1: 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 안정성 시험
40℃ 또는 60℃의 온도 또는 고습도(RH 92.5 %) 또는 광 조사 조건에서 본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 안정성은 "활성 약제학적 성분 및 약제학적 제제의 안정성 시험 지침"(Chinese Pharmacopoeia, 2010 edition, Appendix XIXC)에 따라 시험하였다. 샘플을 5일 또는 10일 째에 취하여 각각 시험하고, 그 결과를 초기 결과와 비교하였다. 시험 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 안정성 시험 결과
항목 0일 40℃ 60℃ 고습도
(RH92.5%，25℃)		 광 조사
(6000 lux)
5일 10일 5일 10일 5일 10일 5일 10일
함량(%) 99.1 99.6 99.6 100.2 99.4 100.3 99.9 99.5 99.3
총 순도(%) 0.39 0.31 0.37 0.30 0.33 0.27 0.32 0.33 0.44
외관 회백색 분말형 고체
실험 실시예 2: 결정질 형태의 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염의 약동학
수컷 비글 개들(10 ± 1 kg 체중)을 적응 7일 후에 3개 그룹(그룹당 3마리 개)으로 무작위로 나누고, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정, 및 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 각각 2 mg/kg 체중의 투여량 (유리 형태)으로 투여하였다.
수컷 비글 개들을 투여 약 12시간 동안 금식시키고 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. 개들을 또한 투여 후 4시간 동안 금식시켰다. 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24, 30, 48 및 72시간 째에 대상 비글 개들의 앞다리 정맥으로부터 혈액 샘플(0.8 mL)을 채취하였다. 이어서, 샘플을 EDTA-K2 원심분리 튜브에 넣고, 4℃에서 저장하고, 혈액 채취 후 0.5시간 이내에 4℃에서 4000 rpm의 속도로 10분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장을 모두 채취한 후 1시간 이내에 -20℃에서 혈장을 저장하였다.
메탄올 중의 300 μL의 내부 표준 물질의 용액을 50 μL의 시험할 혈장 샘플 및 표준 곡선 샘플에 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 진탕하여 균일하게 혼합하고, 13000 rpm의 속도로 10분 동안 원심분리하였다. 이어서, 80 μL의 상등액을 취하고, 5 μL의 상등액을 LC/MS/MS 결정을 위해 피펫팅하고, 크로마토그램을 기록하였다.
본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염의 경구 생체이용률은 비글 개들에서의 생체내 약동학 실험을 통해 평가되었다. 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염의 약동학 파라미터는 아래 표에 나타내었다.
화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염의 약동학 실험 결과
PK 파라미터 화학식 I로
표시되는 화합물		 화학식 I로 표시되는
화합물의 푸마레이트		 화학식 I로 표시되는
화합물의 포스페이트
평균 ±SD 평균 ±SD 평균 ±SD
Tmax (h) 6.00 3.46 0.75 0.35 0.67 0.29
Cmax (ng/mL) 926 188 1215 140 1746 771
AUC(0-t) (ng*h/mL) 15150 4131.5 19527 1982 22746 6216
AUC(0-∞) (ng*h/mL) 15768 4404.1 20303 1908 23508 6100
MRT(0-t) (h) 20.6 3.07 20.3 1.18 17.9 3.49
t1/2(h) 16.4 0.63 16.6 1.15 16.9 2.57
AUC(0-t)/용량 6101 1224 9260 580 10116 877
상대 F% 100% 152% 166%
실험 실시예 3: DPP-IV 효소에 대한 저해 활성의 결정
혈장 중의 DPP-Ⅳ 효소에 대한 본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 저해 활성은 하기 방법을 사용하여 결정되었다. 저해 활성은 IC50 값, 즉 DPP-IV 효소 활성의 50% 저해를 달성하는데 필요한 화합물의 농도로서 표현되었다.
재료 및 방법:
재료:
a. 백색 384-웰 플레이트(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 607290/99)
b. HEPES 완충액: 25 mL의 1 M HEPES 완충액을 취하고, 적절한 양의 ddH2O (re-distilled water)를 첨가하고, NaOH로 pH 7.8로 조정하고, 마지막으로 ddH2O를 첨가하여 50 mL가 되도록 하는 단계에 따라 1 M HEPES 완충액(Invitrogen, 카탈로그 번호 15630-080)을 사용하여 50 ml의 0.5 M HEPES 완충액을 제조한다.
c. 래트 혈장: 래트 안와(rat orbit)로부터 혈액 샘플을 채취하고, 항응고를 위해 헤파린을 첨가하고, 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, DPP-IV의 효소 공급원으로서 상등액 혈장을 채취한다.
d. 출원인들 중 하나에 의해 합성된 DPP-Ⅳ의 효소 반응 기질로서 H-Gly-Pro-AMC(glycine-proline-7-amino-4-methylcoumarin)를 DMSO에 용해시켜 100 mM의 모액을 형성하였다.
e. 1 M MgCl2
f. 1.5 M NaCl
g. 10% BAS
h. DMSO(dimethylsulphoxide)
i. ddH2O
j. 시험 화합물: 양성 대조군 화합물로서의 오마리글립틴(Omarigliptin) 및 본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물.
아래 순서를 따른다:
1. DPP-IV 효소 반응 완충액을 준비하고(50 mM HEPES (pH = 7.8), 80 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1% BSA), 사용을 위해 얼음에 저장하였다;
2. 시험 화합물을 DMSO를 사용하여 10 mM에서 1 mM로 희석시킨 다음(100배 최종 작업 농도), 96-웰 플레이트에서 3배로 점진적으로 희석시켜 11개의 농도를 수득하였다; DMSO를 블랭크 대조군으로서 12번째 웰에 첨가한 다음, 효소 반응 완충액으로 25배로 희석하여 사용을 위해 4-배 최종 작업 농도가 되도록 하였다;
3. DPP-IV 효소 반응 기질 H-Gly-Pro-AMC를 해동하고, 효소 반응 완충액으로 160 μM(4배 작업 농도)로 희석한 다음, 사용을 위해 얼음에 저장하였다;
4. 래트 혈장을 해동하고, 효소 반응 완충액으로 100배(2배 작업 농도)로 희석한 다음, 사용을 위해 얼음에 저장하였다;
5. 5 μL의 시험 화합물(4배 농도)을 384-웰 플레이트에 첨가한 다음, 10 μL의 래트 혈장(2배 작업 농도)을 첨가하고, 원심분리하고, 잘 혼합하였다;
6. 5 μL의 효소 반응 기질 H-Gly-Pro-AMC(4배 작업 농도)를 첨가하고, 원심분리하고, 잘 혼합한 다음, 384-웰 플레이트를 필름으로 밀봉하였다;
7. 생성된 혼합물을 항온처리기 (22-23℃)에서 1시간 동안 항온처리하였다;
8. 형광 신호는 FlexStationI3(Molecular devices) 마이크로플레이트 판독기(380 nm에서 여기되고 발광 스펙트럼은 460 nm 파장에서 결정되었다)를 사용하여 결정하였다;
9. DPP-IV 효소 활성을 저해하는데 있어서 시험 화합물의 IC50 값을 결정, 즉 GraFit6 소프트웨어를 사용하여 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
DPP-IV 효소에 대한 화학식 I로 표시되는 화합물의 저해 활성
화합물 구조 IC50 (nM)
오마리글립틴
Figure pct00015
 4.2
화학식 I로 표시되는 화합물
Figure pct00016
 2.6
실험 실시예 4: CYP 효소 시스템을 저해하는 IC50 값 결정
CYP 효소 시스템을 저해하는데 있어서 본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 IC50 값은 하기 방법을 사용하여 결정하였다.
-80℃에서 동결시킨 인간 간 마이크로솜을 해동을 위해 얼음 위에 놓고, 이 중 100 μL를 즉시 해동시 60℃ 및 100 rpm에서 항온처리(1시간)를 위해 항온 오실레이터(constant temperature oscillator)에 넣고 나머지는 -80℃에서 즉시 동결시켰다. 1시간 후에, 100 μL의 비활성화된 간 마이크로솜을 꺼내고, 여기에 400 μL의 포스페이트 완충액을 첨가하고, 균일하게 혼합하여 4 mg/mL 용액의 불활성화된 간 마이크로솜을 형성하였다. 한편, -80℃에서 동결시킨로솜을 해동을 위해 얼음 위에 놓고, 즉시 해동시 이중 100 μL를 꺼내고, 여기에 400 μL의 포스페이트 완충액을 첨가하고, 균일하게 혼합하여 4 mg/mL 용액의 간 마이크로솜을 형성하였다. 양성 대조군, 시험 화합물 및 음성 대조군에 대한 항온처리 혼합물을 하기 표 4에 따라 제조하였다:
양성 대조군, 시험 화합물 및 음성 대조군에 대한 항온처리 혼합물
양성 대조군 및 시험 화합물 음성 대조군
CYP450
효소		 간 마이크로솜
용액
(μL)		 기질
용액
(μL)		 포스페이트
완충액
(μL)		 불활성화된 간
마이크로솜 용액
(μL)		 기질
용액
(μL)		 포스페이트
완충액
(μL)
CYP1A2 13.0 88.0 3109.0 6.5 44.0 1554.5
CYP2B6 7.0 88.0 3115.0 3.5 44.0 1557.5
CYP2C8 30.0 88.0 3126.0 15.0 44.0 1563.0
CYP2C9 35.0 88.0 3121.0 17.5 44.0 1560.5
CYP2C19 175 88.0 2960.0 87.5 44.0 1480.0
CYP2D6 13.0 116.0 3073.0 6.5 58.0 1536.5
CYP3A4
미다졸람		 20.0 88.0 3078.0 10.0 44.0 1539.0
CYP3A4
테스토스테론		 23.0 90.0 3151.6 11.5 45.0 1575.8
상기 항온처리 혼합물을 37℃ 및 100 rpm의 항온 오실레이터 내에서 5분 동안 항온처리하였다.
2.5 μL의 시험 화합물 또는 양성 대조군의 작업 용액(시험 화합물의 작업 용액에 음성 대조군을 첨가하였음)에 91.5 μL의 항온처리 혼합물과 6 μL의 NADPH 용액을 첨가한 다음, 와류(vortex)를 통해 반응을 개시하였다. 생성된 용액을 37℃ 및 100 rpm에서 항온 오실레이터에서 항온처리하고, 항온처리 시간을 아래 표 5에 나타내었다:
항온처리 시간
CYP450 효소 CYP
1A2		 CYP
2B6		 CYP
2C8		 CYP
2C9		 CYP
2C19		 CYP
2D6		 CYP3A4
미다졸람		 CYP3A4
테스토스테론
시간 (분) 30 20 15 15 30 30 10 20
항온처리 후에, 200 μL의 내부 표준 용액(CYP2C19의 내부 표준 용액은 아세토니트릴 중 클로람페니콜(chloramphenicol)의 100ng/mL 용액, 다른 내부 표준 용액은 아세토니트릴 중 와파린(warfarin)의 250 ng/mL 용액 및 아세토니트릴 중 프로프라놀롤(propranolol)의 500 ng/mL 용액이었다)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 종료된 반응으로부터의 샘플을 12000 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 분석을 위해 꺼내었다.
분석기 1.4.2 또는 등가 소프트웨어가 데이터 처리에 사용되었다. 적분을 검출하여 모든 피크가 적절히 적분되는 것을 확인하고, 필요한 경우, 적분 파라미터를 조정하였다.
분석물의 정량화는 분석물의 피크 면적 대 내부 표준의 피크 면적의 비로 정의되었다. 분석을 위해 LC-MS/MS 방법이 사용되었다. 예컨대 IC50 등과 같은 파라미터는 Graphpad Prism(버전 5.03) 소프트웨어를 사용하여 계산되었다. 결과를 아래 표 6에 나타내었다:
CYP 효소 시스템 저해시 화학식 I로 표시되는 화합물의 IC50(μM)
CYP
효소 시스템		 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 3A4_Mid 3A4_Tes
양성
대조군		 α-나프토플라본 티클로피딘 퀘르세틴 설파페나졸 티클로피딘 퀴니딘 케토코나졸 케토코나졸
화학식 I로
표시되는
화합물		 >25 >25 >25 >25 >25 >25 >25 >25
양성
대조군		 0.025 0.10 1.13 0.44 1.71 0.11 0.054 0.033
실험 실시예 5: 간 마이크로솜 대사 안정성
화학식 I로 표시되는 화합물의 간 마이크로솜 대사 안정성은 하기 방법을 사용하여 결정되었다.
8 μL의 인간 간 마이크로솜(20 mg/mL), 20 μL의 NADPH 및 368 μL의 0.1 M 포스페이트 완충액을 혼합한 다음, 37℃에서 5분 동안 예비-항온처리하였다. 4 μL의 작업 용액(시험 화합물 또는 양성 대조군)을 각각 첨가하였다. 37℃에서 예비-항온처리한 경우, 50 μL의 항온처리 용액을 0, 10, 20, 30, 45 및 60분에 꺼내고, 이에 아세토니트릴 중 150 μL의 내부 표준 용액(0.25 M 와파린)을 첨가하였다. 4 μL 래트 간 마이크로솜(20 mg/mL), 10 μL NADPH 및 184 μL의 0.1 M 포스페이트 완충액을 혼합한 다음, 37℃에서 5분 동안 예비-항온처리하였다. 2 μL의 작업 용액(시험 화합물 또는 양성 대조군)을 각각 첨가하였다. 37℃에서 예비-항온처리한 경우, 20 μL의 항온처리 용액을 0, 10, 20, 30, 45 및 60분에 꺼내고, 이에 아세토니트릴 중 180 μL의 내부 표준 용액(0.25 M 와파린)을 첨가하였다. 모든 샘플을 와류시키고, 4000 rpm에서 15분 동안 원심분리하고, 150 μL의 상등액을 96-웰 플레이트에 첨가한 다음, 5 μL의 상등액이 LC/MS/MS 시스템에서 검출되었다. 분석용 크로마토그래피 컬럼은 C18 1.7 μm 2.1 × 50 mm(Waters)였다. 삼중 사중극자 질량 분광법(Triple quadrupole mass spectrometry; API4000, AB Company)을 검출에 사용하였다. CT-1225의 피크 면적 대 내부 표준의 피크 면적의 비가 양이온 모드에서 검출되었다. 반감기는 시험 화합물/내부 표준의 피크 면적 대 시간의 비로 나타내었다. 결과를 아래 표 7에 나타내었다:
화학식 I로 표시되는 화합물 및 참고 화합물의 간 마이크로솜 대사 안정성
화합물 반감기 t1/2 (시간)
래트 인간
화학식 I로 표시되는 화합물 8.26 4.52
오마리글립틴 21.1 4.09
실험 실시예 6: ob/ob 마우스에서 혈청 DPP-IV 활성에 대한 단일 용량의 저해 효과
36마리 암컷 ob/ob 마우스를 6개 그룹(각 그룹에 6마리 마우스)인 모델 대조군 그룹, 1 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물 그룹, 3 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물 그룹, 10 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물 그룹, 30 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물 그룹 및 30 mg/kg의 오마리글립틴(양성 대조군으로서) 그룹으로 무작위로 나누었다. 모델 대조군의 마우스에 0.25% CMC-Na를 경구 투여한 것을 제외하고는, 상기 마우스에 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 오마리글립틴을 다양한 용량으로 경구 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 2, 4, 10, 24, 34, 48, 58, 72 및 96시간 째에 혈액 샘플을 채취하고, 혈청을 분리하여 혈청 DPP-IV 활성을 결정하였다.
혈청 DPP-IV 활성 결정 방법: 5 μL 혈청 샘플에 45 μL의 80 mM MgCl2 완충액을 첨가하고, 잘 혼합하고, 실온에서 5분 동안 예비-항온처리하였고; 이에 10 μL의 0.1 mM 반응 기질 Gly-Pro-7-AMC 및 40 μL 완충액을 첨가하고, 빛으로부터 멀리 유지하였고; 잘 혼합한 후에, 총 6회로 18분 동안 3분마다 형광 결정(여기 파장 380 nm/발광 파장 460 nm)을 수행하였고; 결정 결과 - 빈 배경을 뺀 값에 기초하여 시간-형광 곡선을 작성하고, 여기서 기울기는 활성 값이며; 투여 전 0시간에서의 혈청 DPP-IV 활성을 100%로 설정하였고; 투여 후 각 시점에서의 비활성(specific activity)은 하기 식에 따라 계산하였다: 비활성(%) = 투여 후 활성/투여 전 활성 × 100%.
실험 결과: ob/ob 마우스를 다양한 용량으로 화학식 I로 표시되는 화합물로 1회 경구 투여한 후, 혈청 DPP-IV 활성은 용량- 및 시간-의존적 방식으로 유의적으로 저해되었다. 마우스에서의 혈청 DPP-Ⅳ 활성의 저해율은 1 ㎎/㎏의 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 투여한 후 10시간에 걸쳐 70% 이상이었다. 마우스에서의 혈청 DPP-Ⅳ 활성의 저해율은 3 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물을 투여한 후 24시간에 걸쳐 70% 이상이었다. 마우스에서의 혈청 DPP-Ⅳ 활성의 저해율은 10 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물을 투여한 후 34시간에 걸쳐 70% 이상이었다. 마우스에서의 혈청 DPP-Ⅳ 활성의 저해율은 30 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물을 투여한 후 72시간에 걸쳐 70% 이상이었다. 30 mg/kg의 오마리글립틴(양성 대조군으로서) 그룹에서 마우스에서의 혈청 DPP-IV 활성의 저해율은 투여 후 34시간에 걸쳐 70% 이상이었다.
마우스에서의 혈청 DPP-IV 활성에 대한 화학식 I로 표시되는 화합물 및 참고 화합물의 저해 결과
그룹 용량 (mg/kg) 투여 후 다양한 시점에서 DPP-IV의 비활성 (%)
0h 2h 4h 10h 24h 34h 48h 58h 72h 96h
모델
대조군		 ― 100 92.6 80.7 71.3 82.7 86.2 85.6 83.4 96.2 100.4
오마리글립틴 30 100 8.4 7.4 9.1 15.6 20.2 45.5 41.2 58.4 68.0
화학식 I로 표시되는 화합물 1 100 2.5 3.4 4.0 32.6 44.0 85.3 77.3 95.9 104.3
3 100 2.4 2.3 3.0 24.9 32.2 65.4 58.7 80.7 87.0
10 100 2.2 3.2 3.1 9.0 12.8 41.3 39.5 64.8 75.3
30 100 2.3 3.9 4.4 7.3 6.9 19.2 18.6 29.3 40.4

Claims (19)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정으로서,
    화학식 I
    Figure pct00017

    상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 X-선 회절 패턴은 2θ = 16.4°, 21.8°, 25.3° 및 26.0°± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ = 16.4°, 19.4°, 21.2°, 21.8°, 25.3° 및 26.0°± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ = 13.0°, 16.4°, 18.5°, 19.4°, 21.2°, 21.8°, 25.3° 및 26.0°± 0.2°에서 회절 피크를 갖는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정.
  2. 제 1항에 있어서,
    DSC(Differential Scanning Calorimetry)에 의해 측정 시, 193.3 ± 5℃의 개시 온도 및 195.2 ± 5℃의 피크 온도를 갖는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 X-선 회절 피크가 하기 특징을 갖는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정.
    Figure pct00018
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 제조하는 방법으로서,
    1) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화 용매에 용해시키는 단계;
    2) 결정화를 위해 냉각시킨 다음, 여과하는 단계를 포함하며,
    여기서, 상기 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 아세톤, 부타논, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 이소프로필 아세테이트, 및 이들의 혼합 용매; 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 보다 바람직하게는 메탄올인, 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 첨가된 결정화 용매의 양이 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 1 g에 대해, 2 mL-100 mL, 바람직하게는 20 mL, 30 mL, 40 mL, 50 mL, 60 mL, 70 mL, 80 mL, 90 mL, 또는 100 mL, 및 보다 바람직하게는 20 mL-60 mL, 20 mL-40 mL, 또는 30 mL-50 mL인, 방법.
  6. 결정질 조성물로서, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 상기 결정질 조성물의 중량 기준으로 50 wt% 이상, 바람직하게는 80 wt% 이상, 보다 바람직하게는 90 wt% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 wt% 이상으로 포함하는 것인, 결정질 조성물.
  7. 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트로서,
    화학식 I
    Figure pct00019

    여기서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 대 인산의 몰 비가 1:0.5-2, 바람직하게는 1:0.5-1, 및 보다 바람직하게는 1:1인, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트.
  8. 제 7항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정의 X-선 회절 패턴은 2θ = 6.4°, 11.9°, 18.2°, 21.7°, 22.1°, 22.9°, 및 23.2°± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ = 6.4°, 11.9°, 16.5°, 17.5°, 18.2°, 18.6°, 21.7°, 22.1°, 22.9°, 및 23.2°± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ = 6.4°, 10.1°, 11.9°, 16.5°, 17.5°, 18.2°, 18.6°, 19.8°, 21.7°, 22.1°, 22.9°, 23.2°, 및 23.8°± 0.2°에서 회절 피크를 갖는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정.
  10. 결정질 조성물로서, 제 8항 또는 제 9항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 상기 결정질 조성물의 중량 기준으로 50 wt% 이상, 바람직하게는 80 wt% 이상, 보다 바람직하게는 90 wt% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 wt% 이상으로 포함하는 것인, 결정질 조성물.
  11. 제 8항 또는 제 9항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 제조하는 방법으로서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 인산과 접촉시킨 다음, 용매로부터 상기 결정을 분리하는 단계를 포함하며,
    여기서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 에탄올인, 방법.
  12. 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트로서,
    화학식 I
    Figure pct00020

    여기서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 대 푸마르산의 몰 비가 1:0.5-2, 바람직하게는 1:0.5-1, 및 보다 바람직하게는 1:0.5인, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트.
  13. 제 12항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정의 X-선 회절 패턴은 2θ = 20.67° ± 0.2°에서 회절 피크를 갖는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정.
  15. 결정질 조성물로서, 제 13항 또는 제 14항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정을 상기 결정질 조성물의 중량 기준으로 50 wt% 이상, 바람직하게는 80 wt% 이상, 보다 바람직하게는 90 wt% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 wt% 이상으로 포함하는 것인, 결정질 조성물.
  16. 제 13항 또는 제 14항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정을 제조하는 방법으로서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 푸마르산과 접촉시킨 다음, 용매로부터 결정화시키는 단계를 포함하며,
    여기서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 에탄올인, 방법.
  17. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 또는 제 6항에 따른 결정질 조성물, 또는 제 7항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트 또는 제 8항 또는 제 9항에 따른 화학식 I의 화합물의 포스페이트의 결정 또는 제 10항에 따른 결정질 조성물, 또는 제 12항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트 또는 제 13항 또는 제 14항에 따른 화학식 I의 화합물의 푸마레이트의 결정 또는 제 15항에 따른 결정질 조성물을 약제학적 유효량으로 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방을 위한 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정, 또는 제 6항에 따른 결정질 조성물, 또는 제 7항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 제 8항 또는 제 9항에 따른 화학식 I의 화합물의 포스페이트의 결정, 또는 제 10항에 따른 결정질 조성물, 또는 제 12항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 제 13항 또는 제 14항에 따른 화학식 I의 화합물의 푸마레이트의 결정, 또는 제 15항에 따른 결정질 조성물, 또는 제 17항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환은 인슐린 저항성, 고혈당증, II형 당뇨병, 당뇨병성 이상지질혈증, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 대사성 산증, 케톤증, 식욕 조절, 비만증, 각종 암들, 신경 장애, 및 면역계 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 II형 당뇨병 또는 비만증인, 용도.
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CN108456196A (zh) * 2017-02-22 2018-08-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 3-氨基四氢吡喃衍生物的盐及其多晶型、其制备方法和用途
CN111793071B (zh) * 2020-07-06 2021-06-04 四川凯科医药科技有限公司 奥格列汀的合成工艺

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL358525A1 (en) * 1999-12-02 2004-08-09 General Electric Company System and method for valuing loan portfolios using fuzzy clustering
US7910596B2 (en) * 2006-02-15 2011-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JO2870B1 (en) * 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
AU2012275637B2 (en) * 2011-06-29 2016-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel crystalline forms of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
WO2015031228A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin
CN105985357A (zh) * 2015-02-12 2016-10-05 北京赛林泰医药技术有限公司 取代的氨基六元饱和杂脂环类长效dpp-iv抑制剂
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