KR20190029168A

KR20190029168A - N-desalkylquetiapine을 생리활성물질로 포함하는 서방성 약학 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20190029168A
Application number: KR1020170116389A
Authority: KR
Inventors: 김동욱; 박천웅; 한창수; 차선희
Original assignee: 청주대학교 산학협력단; 충북대학교 산학협력단
Priority date: 2017-09-12
Filing date: 2017-09-12
Publication date: 2019-03-20
Also published as: KR101985838B1

Abstract

본 발명은 quetiapine의 활성 대사체인 N-desalkylquetiapine 유리염기를 활성성분으로 포함하는 서방성 약학 조성물로서, 활성성분의 봉입율과 수득율이 우수하며, 주사제형으로 근육 투여 시 장기간의 약효가 유지되는 것을 특징으로 한다.

Description

N-desalkylquetiapine을 생리활성물질로 포함하는 서방성 약학 조성물 및 이의 제조방법 {DELAYED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING N-DESALKYLQUETIAPINE AS ACTIVE INGREDIENT AND A METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}

본 발명은 quetiapine의 활성 대사체인 N-desalkylquetiapine을 활성성분으로 포함하는 서방성 약학 조성물 주사제제로서, 근육 투여 시 장기간의 약효가 유지되는 것을 특징으로 한다.

N-desalkylquetiapine은 쎄로켈(Seroquel)이라는 이름으로 판매되고 있는 항정신성 의약품의 주성분인 quetiapine이 인체 내의 CYP3A4를 통한 간대사로 발생되는 활성대사물질로서 quetiapine이 나타내는 정신분열증, 조울증, 우울증 등의 치료효과에 있어 많은 기여를 하는 것으로 알려져 있다.

한편, N-desalkylquetiapine에 대해서는, 모체인 quetiapine을 개발한 아스트라제네카(AstraZeneca)사에서, 이에 관한 다양한 활성을 연구한 바 있으며, 그 예로 미국 특허 US20110136784 (anxiety disorder), US20110136786 (mooddisorder), US20110144088 (sleep disorder), US20110144089 (schizophrenia and other disorder) 등이 있다.

N-desalkylquetiapine은 다양한 염(salt) 형태가 가능하지만, 일반적으로는 2HCl 염 형태로 사용되며, quetiapine을 합성 또는 생산 하는 전구물질로 사용되기도 한다.

한편 Quetiapine 및 그 대사체 염형태에 대한 구조 및 물리화학적인 특성을 비교해 보면 아래 표 1과 같다.

	Quetiapine	Norquetiapine 2HCl	Norquetiapine ( freebase )
2D Structure
Molecular Formula	C₂₁H₂₅N₃O₂S	C₁₇H₁₉Cl₂N₃S	C₁₇H₁₇N₃S
Molecular Weight	383.51 g/mol	368.32 g/mol	295.40 g/mol
Solubility	38.32 (ug/mL)	325.78 (ug/mL)	6.82 (ug/mL)
LogP	2.94	3.12	3.18
pKa	pKa1 = 2.78, pKa2 = 7.46	pKa1 = 3.93, pKa2 = 8.49	pKa1 = 3.90, pKa2 = 8.55

이와 관련하여 한국특허 제2016-0025946호에서는 Quetiapine을 활성성분으로 포함하는 서방화 기술에는 서방성 경구투여 제제를 개시하고 있으며, 오심, 구토, 어지러움, 몽롱함, 두통, 정좌불능 등 정신과 관련된 부작용을 감소시키는 효과에 대하여 기재되어 있다.

그러나 상기 서방화 제제는 경구투여용 서방화 제제로서, 1일 1회 투여만으로 장기적인 약리활성을 보이기 위한 제제로는 적합하지 않다.

본 발명은 종래의 경구 투여 서방성 제제의 지속 시간을 더욱 개선하기 위해 안출된 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 활성성분으로서 Quetiapine의 대사체인 N-desalkylquetiapine을, 서방화 기제로서 생분해성 고분자를 사용한 주사제형 약학 조성물이다.

본 발명은 활성성분으로 N-desalkylquetiapine의 유리 염기(free base)를 사용하여, 용매증발법을 통한 서방성 주사제형 조성물 제조 시 용매 내에서의 용해도 문제 인해 현저히 낮게 나타나는 활성성분 봉입율을 개선하였으며, 본 발명에 의한 서방성 약학 조성물은 1회 근육 주사만으로도 2주~4주 이상의 장기간 약리활성 효과를 나타낸다.

본 발명에 의한 서방성 약학 조성물은 생리활성약제로 Quetiapine의 활성대사체인 N-desalkylquetiapine 또는 이의 염을 포함하며,

생리활성약제 및 생분해성 고분자를 유기용매에 각각 용해시키는 단계;

생리활성약제 용액 및 생분해성 고분자 용액을 혼합하는 단계;

상기 생리활성약제 용액 및 생분해성 고분자 용액의 혼합물을 수성 매질에 투입한 뒤 교반하여 에멀젼을 생성하는 단계; 및

상기 에멀젼을 동결 건조시키는 단계를 통하여 제조될 수 있다.

본 발명은 상기 생리활성약제로 N-desalkylquetiapine의 유리염기(free base)를 사용한다.

일반적으로 사용되는 N-desalkylquetiapine의 경우, 유기용매에 녹인 생분해성 고분자와 교반하여도 고분자와의 용해도 특성 차이로 인해 거의 봉입이 이루어지지 않아 서방성 주사제형을 위한 약학 조성물로 제조하는 것이 불가능하다. 그러나, 본 출원인은 연구를 거듭한 끝에, N-desalkylquetiapine 유리 염기를 활성성분으로 사용하는 경우, 활성성분의 생분해성 고분자 내 봉입율이 놀라울 정도로 향상되는 것을 발견하였다.

이로 인하여, 본 발명의 생분해성 고분자는 PLGA를 사용하며, 본 발명에 의한 서방성 약학 조성물은 생분해성 고분자 내 생리활성약제의 봉입율이 30 내지 50%인 것을 특징으로 한다.

또한, 서방성 약학 조성물은 동결건조에 의한 미립구 수득 시 수득율이 60 내지 80%로 매우 우수하게 나타나며, 제조된 미립구의 크기도 10um정도로 일반적인 근육 투여를 위한 주사제형으로 적합하다.

아울러 본 발명은 상기한 방법에 의하여 제조된 서방성 약학 조성물을 제공한다.

본 발명에 N-desalkylquetiapine 유리염기를 활성성분으로 포함하는 서방성 약학 조성물은 주사제형 약학 조성물로 제조시 봉입율 및 수득율이 매우 우수하게 나타나며, 1회 근육투여만으로 2~4주 이상 지속적인 약리활성 효과를 보인다.

도 1은 본 발명의 실시예 1 및 2에 의한 조성물에 대하여 pH 7.4 용출액 조건에서 20일 간 활성성분의 용출율을 측정하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 3 및 4에 의한 조성물에 대하여 pH 7.4 용출액 조건에서 20일 간 활성성분의 용출율을 측정하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예2의 조성물에 대한 in vivo 테스트 결과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명에 의한 N-desalkylquetiapine을 생리활성물질로 포함하는 서방성 약학 조성물의 제조방법을 구체적으로 설명한다.

실시예 1 내지 4 : N-desalkylquetiapine 유리염기, 용매증발법

O/W 에멀젼을 용매증발법을 이용하여 조성물 입자를 제조하였다.

N-desalkylquetiapine와 PLGA를 디클로로메탄·메탄올 용액에 녹여 준비하였으며 이때 약물과 PLGA 비율은 1:5이다.

PLGA는 PLGA 502, 502H, 503, 503H에 대하여 각각 실험을 실시하였으며 PLGA 기준으로 20 mg당 디클로로메탄 : 메탄올 9 : 1 용액을 1 mL를 첨가하여 유상을 준비하였다.

수상은 폴리비닐 알콜 500(PVA)을 0.2%(w/v) 농도로 준비하였으며 유상과 수상의 비율이 1:20(v/v)으로 진행하였다.

본 실험에서는 약물 60 mg에 대하여 PLGA 300 mg에 디클로로메탄·메탄올 용액 15 mL를 첨가하여 유상을 만들었고 수상 300 mL로 실시하였다. 주사기 펌프를 사용하여 유상을 2800 rpm 호모게나이저가 작동되고 있는 수상에 1ml/sec 속도로 주입하였으며 유상이 다 주입되고 난후부터 1분까지 작동시켰다.

얻어진 에멀젼은 3시간이상 상온에서 400rpm 회전속도로 두어 용매를 날려버렸다. 표면의 불순물을 제거하기 위해 얻어지는 입자는 원심분리기(1500rpm, 3min)를 사용하여 입자를 가라앉힌 후 상층액을 버리고 증류수를 넣어 세척하였으며 이는 3회 실시 되었다. 그 후 0.45 ㎛ filter를 사용하여 입자를 수득하였으며 동결건조를 위하여 5mL 증류수에 재분산시켜 이틀 전처리 후 동결건조를 실시하였다.

비교예 1 : N-desalkylquetiapine, 용매증발법

활성성분으로 N-desalkylquetiapine사용하였으며, 생분해성 고분자로 PLGA 503을 사용한 것을 제외하고 실시예 1 내지 4와 동일하게 실시하였다.

비교예 2 내지 3: N-desalkylquetiapine스프레이 건조법

스프레이 건조 방법을 사용하여 조성물 입자를 제조하였다.

PLGA 502H 및 PLGA 503H에 대하여 각 실시하였으며, 활성성분으로는 N-desalkylquetiapine을 사용하였다.

N-desalkylquetiapine와 PLGA를 각각 500mg, 2.5g을 재서 디클로로메탄·메탄올 용액(9:1) 100 mL에 녹여 다음과 같은 조건으로 입자를 제조하였다. 건조 조건은 하기 표 2와 같다.

Spray dry condition
Inlet	50 ℃
Outlet	38 ℃
Flow rate	0.1 m³/min
Atomizing	50 kPa
Blower	0.16 m³/ml

실험 결과

상기 각 실시예 및 비교예에 따른 봉입율, 수득율, 입자모양, 초기약물방출양(24시간)을 하기 표 3에 나타내었다.

구분	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	비교예 1	비교예2	비교에 3
PLGA 종류	PLGA 502	PLGA 502H	PLGA 503	PLGA 503H	PLGA 503	PLGA 502H	PLGA 503H
봉입율 (%)	30.3	41.2	32.7	48.3	0.1	99.8	100.7
수득율 (%)	70%~80%				68.2	46.6	36.6

한편 용매증발법 및 스프레이 건조방식의 제조방법에 따른 입자 형태 상 차이에 대하여는 하기 표 4에 나타내었다

용매증발법	스프레이 건조 방식


왼쪽에 얻어진 입자의 사진은 실시예와 비교예 1에서 사용된 제조법인 용매증발법을 통해 얻어진 약물 PLGA 502H 입자이며 단일 입자에 구형의 형태를 띄고 있는 입자를 얻어짐을 확인 할 수 있었다. 그에 비해 스프레이 건조방식을 통해 얻어진 약물 PLGA 502H 입자의 경우 구형 단독의 입자를 얻기보다는 입자들 간의 연결다리가 형성되어 단일 입자로 얻기 힘든 것을 확인 할 수 있으며 또한 입자의 형태가 균일성이 용매증발법보다 떨어짐을 확인할 수 있다. 단 이때 사용되어지는 스프레이 건조방식의 경우 염산염 형태의 약물의 사용하여 제조하였다. 스프레이 건조방식으로 제조한 입자의 경우 높은 약물 효율을 보이기는 하나 용출양상에 있어서 지나친 초기 방출이 관찰되었다. 이는 염산염의 용해도와 제조된 입자 표면에 존재하는 약물양이 많기에 다음과 같은 결과를 가진 것으로 보였다. 그에 비해 유리염기 약물로 용매증발법으로 제조한 입자의 경우 보다 초기 방출이 줄어든 것을 확인할 수 있어으며 좀더 방출속도가 제어된 용출양상을 보였다. 용매증발법을 사용하여 내에서는 비교예 1과 같이 염산염을 사용하여 입자를 제조해보았으나 봉입율이 낮게 관찰되었다.

고찰

상기 표 3에 나타난 바와 같이, N-desalkylquetiapine 유리염기를 용매증발법을 이용하여 수득한 실시예 1 내지 4 조성물의 경우 유효성분 봉입율이 30내지 50%로 우수하게 나타났으며, 수득율도 60 내지 80%로 주사제형으로 제조하기에 적합하게 나타났다.

반면, N-desalkylquetiapine을 활성성분으로 사용하여 용매증발법으로 수득한 비교예 1 조성물의 경우, 봉입이 사실상 이루어지지 않는 것으로 나타나는바, 활성성분이 모두 씻겨 나간 것으로 보인다.

한편, 스프레이 건조법으로 수득한 비교예 2 내지 3 조성물의 경우 봉입율은 매우 높게 나타났으나, 수득율이 낮으며 입자들 끼리 달라붙는 현상으로 나타나 주사제형으로 사용하기에 적합하지 않은 것으로 나타났다.

in-vivo 테스트

실시예 중 가장 적합하다고 판단되는 용출양상을 가지고 있는 실시예 2를 통하여 동물 실험을 진행하였다. 동물 실험은 총 12마리의 생쥐를 무작위적으로 유리염기약물 용액을 투여하는 대조군과 제조한 약물 PLGA 502H 입자를 투여하는 실험군 두군으로 나누어 진행하였다. 실험은 쥐의 허벅지 부분에 근육 주사하여 정해진 시간 별로 혈액을 샘플링하여 LC-MS를 통하여 분석 하는 방법으로 진행되었다.

대조군과 실험군에서 약물투여 후 혈중내에 존재하는 약물의 농도를 보여주는 도 3에 나타내었다. 대조군의 경우 12시간 정도까지 약물이 농도가 관찰된 것으로 보이며 제조한 입자를 투여한 실험군의 경우 11일까지 약물농도가 관찰되는 것으로 관찰되었다. 용출결과를 통해 예상되었던 20일이상의 장기지속성보다는 짧게 관찰되었으나 생체 내에서 장기지속성이 유지되는 것을 확인할 수 있었다.

in vivo 용출양상과 in vitro에서의 용출양상간의 상관관계를 미국 FDA에서 권장하는 LEVEL A법을 통하여 in vivo 결과를 흡수율로 전환하여 그 상관관계를 확인하였으며 R2 값이 0.9893으로 높은 상관관계가 있음을 보였다. 이를 통하여 in vitro의 결과를 통하여 in vivo 용출양상을 충분히 예상할 수 있을 것이라고 기대된다.

Claims

생리활성약제로 Quetiapine 또는 이의 염을 포함하는 서방성 약학 조성물로서,
생리활성약제 및 생분해성 고분자를 유기용매에 각각 용해시키는 단계;
생리활성약제 용액 및 생분해성 고분자 용액을 혼합하는 단계;
상기 생리활성약제 용액 및 생분해성 고분자 용액의 혼합물을 수성 매질에 투입한 뒤 교반하여 에멀젼을 생성하는 단계; 및
상기 에멀젼을 용매증발법에 의해 동결 건조시키는 단계를 포함하는 서방성 약학 조성물의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 생리활성약제는 N-desalkylquetiapine 유리염기(free base)인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 PLGA인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 서방성 약학 조성물은 상기 생분해성 고분자 내에 봉입된 생리활성약제의 봉입율이 30 내지 50%인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 서방성 약학 조성물은 수득율이 60 내지 80%인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 서방성 약학 조성물은 주사제제인 것을 특징으로 하는 서방성 약학조성물.
제 1항의 방법에 의하여 제조된 서방성 약학 조성물.