KR20190021194A - 염증 상태에 영향을 미치는 신규 화합물 및 이들의 혼합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약학 및 화장료 조성물 분야에 속하며, 항염 특성을 나타내는 화학식 (I)의 특정 화합물(들)을 포함하는 화합물, 신규한 혼합물 및 제제에 관한 것이다.

Description

염증 상태에 영향을 미치는 신규 화합물 및 이들의 혼합물
본 발명은 약학 및 화장료 조성물 분야에 속하며, 항염 특성을 나타내는 화학식 (I)의 특정 화합물(들)을 포함하는 화합물, 신규한 혼합물 및 제제에 관한 것이다.
(인간 및 동물의) 세포 또는 조직, 특히 입술, 구강 및 인후의 피부 보호를 위한, 무엇보다도 화장료 제제, 약학 제제, 음식 및 음료 제제 (경구 소비 제품)에서 사용하기 위한 염증-억제 물질은 지속적으로 제공해야 한다. 특히 생리학적 시스템 (사람 및 동물의)에서 염증에 대한 자연적인 방어 기작을 지원하는 항염 활성이 있는 새로운 물질을 지속적으로 찾을 필요가 있다. 이와 관련하여, 자연적으로 발생하는 스캐폴드에 기초한 물질에 대한 관심이 크며, 특히 음식에 사용하기에 매력적인 (attractive) 물질은 향료 화합물 (flavouring compounds)로서 사용되거나 선별되므로, 인간 또는 동물에서의 사용의 안전성은 이미 평가되었다.
따라서, 본 명세서의 문맥에서, 용어 "피부"는 표피 및 선상 상피 (glandular epithelia), 즉, 특히 입술, 구강, 인후의 점막, 위 점막 및 장 점막으로 이루어진다. (인간) 신체의 장벽 기관으로서, 점막은 특정 정도까지 외부 영향에 노출된다. 이들은 외부 환경 (예. 입 및 인후)과 접촉하거나 신체의 내부 장기 (예. 소장강 (intestinal lumen))인 다양한 체강 (body cavities)을 따라 늘어선다.
많은 내재적 요인 (예. 유전적 소인)과 외재적 요인 (예. 피부 장벽의 손상, 박테리아, 바이러스, 곰팡이, 기타 감염, 화학물질, 자가면역반응, 피부-자극 또는 알러지-유발 물질의 영향)은 피부 자극이나 피부의 기능 장애를 유발할 수 있다.
피부염은 특히 구강 내 점막의 염증, 예를 들면 치주염 및 치은염 (하기에서 상세하게 후술됨), 인두염/편도선염과 같은 염증 및 감염, 위장관계 염증, 예를 들어 복부 염증 및 농양(abzesses), 과민성 대장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 기타 대장염 등을 유발하거나 일으킬 수 있다.
치주 질환은 높은 유병율과 발병율을 갖는 전 세계적인 건강 문제이다 (Petersen, P.E., The World Oral Health Report 2003: Continuous improvement of oral health in the 21st century - The approach of the WHO Global Oral Health Programme. Community Dentistry and Oral Epidemiology, 2003. 31(SUPPL. 1): p. 3-24). 2005년에는, 세계 인구의 50-90%가 경증 내지 중증의 치주 질환을 앓았으며, 특히 선진국의 성인 대다수는 가장 가볍고 가장 흔한 증상의 구강 질환인 치은염을 앓고 있다. 사람의 잇몸은 주로 상피 세포와 잇몸 섬유아세포로 구성되며, 이들은 결합 조직 성분을 생성한다. 박테리아 공격 (주로 포르피로모나스 진지발리스 (Porphyromonas gingivalis), 박테로이드 포시더스 (Bacteroides forsythus) 및 액티노바실러스 액티노마이세텀코미탄스 (Actinobacillus actinomycetemcomitans)에 의한)에 대한 면역 반응의 일부로서, 잇몸 세포는 사이토카인과 케모카인, 그 중에서도 인터류킨 8 (IL-8)을 방출한다. 건강한 잇몸 조직에서, 박테리아 공격에 대한 면역 반응은 정교하게 균형이 이루어져 있다. 사이토카인 및 케모카인, 특히 IL-8은 면역 및 비-면역 세포의 모집, 이동, 증식 및 분화, 조직 매트릭스의 합성 및 분해, 및 병원성 미생물의 제거를 야기하는 면역 세포의 지속적인 턴오버 (turnover)를 조절하여, 조직의 온전한 상태를 유지한다. 어떠한 구강 위생이라도 회피하게 되면 노출된 치아 표면에 박테리아 플라그가 형성하고, 21일 안에 잇몸 조직의 급성 염증을 유발한다. 만일, 치료하지 않는 경우, 면역 반응의 과-활성화는 부속물 손실 (attachment loss)로 이어지는 부정적인 매개체 경로의 지속적인 활성화, 치주 포켓의 형성 및 최악의 경우 치주골과 치아의 파괴를 유발한다. 일반적인 예방 방법으로는 정기적인 칫솔질, 치실 및 항균성 구강 세정액의 사용뿐만 아니라 매일 염증을 약독화하기 위한 항염 화합물이 함유된 구강 건강 제품의 보충을 포함한다.
Darveau, R.P.의 문헌에서는 건강한 상태와 질병 상태에서 숙주 면역 시스템과 구강 박테리아의 상호작용을 설명하고 있다. 나아가 치주염은 박테리아에 의해 유발된 치주 조직의 만성 염증 질환임이 개시되어 있다 (Darveau, R.P., Periodontitis: a polymicrobial disruption of host homeostasis. Nat Rev Microbiol, 2010. 8(7): p. 481-90).
Dentino, A. 외 문헌에서는 많은 미생물 종과 이들의 생산물로 이루어진 치아 바이오필름 ("플라그")이 치주 질환의 병인체 (etiological agent)임을 확인하였다 (Dentino, A., et al., Principles of periodontology . Periodontology 2000, 2013. 61(1): p. 16-53).
Maruyama T. 외의 문헌에는 치마제 (dentifrice)에 녹차 카테킨 (catechins)을 첨가하면 잇몸 산화 스트레스와 사이토카인의 발현이 감소되어 치주 염증의 예방에 기여할 수 있다는 점이 밝혀졌다 (Maruyama T. et al., Supplementation of green tea catechins in dentrifrices suppresses gingival oxidative stress and periodontal inflammation, Achives of Oral Biology 56 (2011), 48-53).
McClanahan, S.F. 및 R.D. Bartizek의 문헌에는, 치아 플라그에는 효과적이지만 치은염에는 그렇지 않은 트리클로잔/피로포스페이트 치마제에 대한 연구가 수행되었다. 또한, 다른 치마제 성분과 조합된 트리클로잔에 대한 실험적인 치은염 연구는 오로지 항균 활성만을 입증하고 있다 (McClanahan, S.F. and R.D. Bartizek, Effects of Triclosan /Copolymer Dentifrice on Dental Plaque and Gingivitis in a 3-Month Randomized Controlled Clinical Trial: Influence of Baseline Gingivitis on Observed Efficacy. Journal of Clinical Dentistry, 2002. 13(4): p. 167-178).
그러나, 박테리아 이외의, 화학적 또는 기계적 손상은 잇몸 또는 구강 점막의 자극이나 염증 작용 또한 유발할 수 있다. 전-염증성 매개체, 특히 IL-1α 및 PGE2와 같은 인터류킨이 이 과정에서 방출된다.
염증 조절을 위해서는 두 효소 경로 (enzymatic pathway)가 필수적이다. 리폭시지나아제 (lipoxygenase, 5-LOX) 경로는 전-염증성 작용을 갖는 류코트리엔의 생산을 유도한다. 두번째 경로는 사이클로옥시지나아제 (cyclooxygenase, COX-1 및 COX-2) 경로이다. 높은 수치의 COX-2는 염증을 나타낸다. 나아가 염증 마커로는 종양괴사인자 (TNF-α), 핵 인자 ĸB (NF-ĸB), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-8 (IL-8), 인터류킨-17 (IL-17) 및 인터류킨-1-β (IL1-β)가 있다. 효소, 사이토카인 및 이들의 대사산물은 세포간 매개체로서의 기능을 갖는 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 생산을 증가시키고, 염증 과정과 관련된다. 특히 효소 LOX-5 및 COX-2의 조절은 염증의 진행/억제에 있어서 긍정적인 효과를 가질 수 있다.
따라서 본 발명의 목적은 염증 및/또는 염증 질환, 바람직하게는 앞서 기술한 염증과 관련된 질병 및 증상의 예방 및/또는 치료에 사용하기에 적합한 신규한 화합물 및 이들의 혼합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 피부 자극 및 염증 질환에 대해 효능을 보이는 신규한 화합물 및 이들의 혼합물을 제공하는 것이다. 나아가 중요한 목적은 치주 조직의 만성 염증 질환에 초점을 맞추었다.
본 발명의 목적은 염증 및/또는 염증 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염을 제공하는 것이다.
Figure pct00001
(I)
상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸- 또는 2-메틸프롭-2-일을 나타내고; R2는 수소, 하이드록실 또는 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 2-부톡시- 또는 2-메틸프롭-2-옥시를 나타내며;
A는 -NH - 또는 -CH2 -이고;
상기 A가 -NH -인 경우, 잔기 R3, R4, R5의 적어도 하나는 하이드록실이고, 잔기 R3, R4, R5의 나머지 둘은 서로 독립적이며 하이드록시 또는 수소로 이루어진 군에서 선택되고;
상기 A가 -CH2 -인 경우, R3, R4 또는 R5잔기의 적어도 둘은 하이드록실이고, R3, R4, R5 잔기 중 하나는 하이드록실 또는 수소이다.
본 발명의 바람직한 실시 양태에서, 화합식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 염이다:
Figure pct00002
(Ia)
Figure pct00003
(Ib)
상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸- 또는 2-메틸프롭-2-일을 나타내고, R2는 수소, 하이드록실 또는 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 2-부톡시- 또는 2-메틸프롭-2-옥시를 나타내며, 그리고 화학식 (Ia)에서 R3는 수소 또는 하이드록실이고, 화학식 (Ib)에서 R4는 수소 또는 하이드록실이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ia') 또는 (Ia'')의 화합물 또는 (Ia')와 (Ia'')의 혼합물로부터 선택된 것이고, R3는 수소 또는 하이드록실이다.
Figure pct00004
(Ia')
Figure pct00005
(Ia'')
본 발명의 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 (Ib)의 화합물은 바람직하게는 화학식 (Ib')의 화합물 또는 이들의 염이다:
Figure pct00006
(Ib')
상기 R3는 수소 또는 하이드록실이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물(들)은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2,4- 디하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-프로판-2-온 (화합물 1)
Figure pct00007
2,4-디하이드록시-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-프로판-2-온 (화합물 2)
Figure pct00008
2,4-디하이드록시-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-프로판-2-온 (화합물 3)
Figure pct00009
2,4,6-트리하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-프로판-2-온 (화합물 4)
Figure pct00010
2,4,6-트리하이드록시-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-프로판-2-온 (화합물 5)
Figure pct00011
2,4,6-트리하이드록시-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-프로판-2-온 (화합물 6)
Figure pct00012
4-하이드록시벤조익에시드 N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)아마이드 (화합물 7)
Figure pct00013
2,4-디하이드록시벤조익에시드 N-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아마이드 (화합물 8)
Figure pct00014
놀랍게도, 상기 기재된 화합물, 염 및 이들의 혼합물이 우수한 항염 특성을 나타내는 것이 관찰되었다.
전반적으로, 본 발명은 항염 활성 물질로서의 상기 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물, 염 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다. 바람직한 실시 양태에서, 본 발명은 항염 활성 물질로서의 상기 화합물 1 내지 8의 염 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물의 염에 대해, 추가로 상기 언급된 것은 잔기의 바람직한 의미와 관련하여 적용된다. 또한, 하나 이상의 하이드록시는 선택적으로 탈양성자화되어 (deprotonated) 존재한다. 본원에서, 탈양성자화된 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라, 이에 상응하는 양의 반대-양이온 (counter-cation)이 존재하고, 바람직하게는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 제1주기 (first main) 및 트랜지션 (transition) 군의 단일 양전하의 양이온 및, 암모늄 이온, 트리알킬암모늄 이온, 제2주기 (second main) 및 트랜지션 (transition) 군의 이중 양전하의 양이온 및 제3주기 (third main) 및 트랜지션 (transition) 군의 삼중 양전하의 양이온, 및 이들의 혼합물. 염과 같은 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물의 탈양성자화의 최대 정도는 이 화합물과 인접하게 놓여있는 카르복시기 및 하이드록시기로부터 나타난다. 이어서, 탈양자화된 군의 수로부터, 이에 상응하는 (이들의 전하에 따른) 반대-양이온이 얻어진다. 따라서, 예를 들어 염과 같은 하나의 카르복실 및 하나의 하이드록시기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 경우, 작용기의 완전한 탈양자화에 의해 이중 음전하의 음이온이 존재하며, 양전하의 수는 반대-양이온 (들)에 의해 제공되어야 한다는 것을 알 수 있다. 특히 바람직하게는, 이런 반대-양이온은 Na+, K+, NH4 +, Ca2 +, Mg2+, Mg2+, Al3+ 및 Zn2+로 이루어진 군에서 선택된 양이온이다.
화학식 (I)의 화합물 유도체는 향료 화합물로 알려져 있다: 화합물 1, 2, 4 및 5는 EP 1,972,203에서 이질적인 맛 (off-taste)을 유발하는 식품 구성성분의 차폐 활성을 나타내는 향료 화합물로서 개시되었고; 화합물 6 또한 단맛 물질로서 inter alia, in J. Agric. Food Chem. 1977, 25(4), 763-772에 개시되었으며; 화합물 3은 EP 2,353,403에서 칼로리가 감소된 제제에서 단맛을 증가시키는 것으로 개시되었고; 화합물 7 및 8은 EP 1,784,088에서 쓴맛-차폐 향료 화합물로 개시되었다.
화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물과 특히 본원에서 기술된 화합물 (1) 내지 (8)은 특히 유리한 쪽으로 강력한 항염 작용을 가진다. 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물과 특히 화합물 (1) 내지 (8)은 (사람과 동물의) 생리학적 시스템에서 염증 반응에 대해 자연적인 방어기작을 지지하는데 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 의미에서 제제는 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및/또는 (Ib')의 화합물의, 1종, 2종, 3종, 4종, 5종, 6종, 7종으로 이루어지고, 보다 바람직하게 유리한 제제는 적어도 둘 이상의 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및/또는 (Ib')의 화합물 및 특히 화합물 (1) 내지 (8)로 이루어진다. 가장 바람직하게는 1종, 2종, 3종, 4종, 5종, 6종, 7종 또는 화학식 (1) 내지 (8)의 모든 화합물이 제제에 존재하는 제제이다.
따라서, 본 발명의 중요한 실시 양태는 염증 및/또는 염증 질환의 예방 및/또는 치료에 사용을 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물, 염 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 중요한 다른 실시 양태는 다음의 방출과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물, 염 또는 이들의 혼합물이다:
a)TNF-α, 및/또는
b)인터류킨, 바람직하게는 IL-1, IL-6 및/또는 IL-8, 및/또는
c)프로스타글란딘, 바람직하게는 PGE2, 및/또는
d)인터페론-γ 및/또는 NF-κB.
또한 본원에서, 앞서 기술한 것과 같은 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물, 염 또는 이들의 혼합물의 화장용 용도는 다음의 방출 관련 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하는 것이 바람직하다.
a)TNF-α, 및/또는
b)인터류킨, 바람직하게는 IL-1, IL-6 및/또는 IL-8, 및/또는
c)프로스타글란딘, 바람직하게는 PGE2, 및/또는
d)인터페론-γ 및/또는 NF-κB.
본 발명의 다른 실시 양태는, 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib') 화합물의 염, 또는 둘 이상의 상기 혼합물 또는 이들의 염을 포함하는 염증의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 약학 또는 화장료 제제이다.
본 발명의 또 다른 목적은 앞서 기술한 것과 같은, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물의 약제학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 염, 또는 둘 이상의 상기 화합물 또는 이들의 염을 포함하는 약학 또는 화장료 제제를 제공하는 것이며, 상기 제제는 다음의 방출 관련 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 것이다:
a)TNF-α, 및/또는
b)인터류킨, 바람직하게는 IL-1, IL-6 및/또는 IL-8, 및/또는
c)프로스타글란딘, 바람직하게는 PGE2, 및/또는
d)인터페론-γ 및/또는 NF-κB.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물 및 특히 화학식 (1) 내지 (8), 또는 이들의 염은 강력한 항염 효과를 매개하거나 보유할 수 있다는 점은 특히 놀랍다. 본원에서 기술한 것과 같은 본 발명에 따른 화합물, 염, 혼합물 및 제제는 단핵구에서 염증 파라미터에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 점막, 특히 잇몸 및 위장관계의, 자극 및 염증 현상을 나타내는 세포 모델에서, 이는 항염 작용을 나타낸다. 특히, 다음의 염증 파라미터는 본 발명에 따라 긍정적으로 영향을 받는다: PGE2, IL-1, TNF, IL-6 및 IL-8, 특히 PGE2. 이것에 대한 적절한 실험은 TS1 (이하, "실시예 TS: 실험 연구")에서 기술된 것과 같이 수행되었다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물 및 특히 화학식 (1) 내지 (8)에 따른 물질은 이미 앞서 언급한 파라미터 중 일부에서, 예를 들어 0.2 μg/l의 농도로부터 매우 중요한 작용을 나타낸다. 특히 20 μg/l 이상의 농도가 가장 적합하다.
따라서, 상기 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물 또는 상기 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물의 염; 또는 둘 이상의 상기 화합물 또는 이들의 염과 약제학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 담체, 용매, 보조제 또는 희석제를 포함하는 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 구강 염증 질환의 치료, 억제 또는 감소에 사용하기 위한 구강용 조성물로서, 다음을 포함한다: 앞서 기술한 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물의 약제학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 염; 또는 둘 이상의 상기 화합물 또는 이들의 염과 약제학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 담체, 용매, 보조제 또는 희석제를 포함하는 혼합물.
본 발명의 바람직한 실시 양태에 따르면, (화장료 또는 약학) 제제에서 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물 및 이의 염의 총 함량비는, 제제의 총 함량을 나타내는 모든 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물의 총 함량을 기준으로, 전체 0.1 ppm 내지 120 ppm의 범위, 바람직하게는 0.1 ppm 내지 60 ppm의 범위, 특히 바람직하게는 0.1 ppm 내지 30 ppm의 범위이다.
바람직하게는 염증 및/또는 염증 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약학 또는 화장료 제제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물의 용도는, 보다 바람직하게, 다음의 방출의 감소를 위한 것이다:
a)TNF-α, 및/또는
b)인터류킨, 바람직하게는 IL-1, IL-6 및/또는 IL-8, 및/또는
c)프로스타글란딘, 바람직하게는 PGE2, 및/또는
d)인터페론-γ 및/또는 NF-κB.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 상기 인자 a) 내지 d)의 방출을 감소시키는데 우수한 특성을 가지며, 따라서 염증 및/또는 염증 질환의 예방 및/또는 치료에 기여한다.
바람직한 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 용도는 다음을 위한 약학 또는 화장료 제제의 제조를 위한 것이다:
a)손상된 또는 손상되지 않은 피부, 특히 구강 점막의 강화,
b)피부, 특히 구강 점막의 기능의 재현 또는 안정화,
c)조직 손상, 특히 장에서의 조직 손상 감소,
d)장에서의 정상 세포의 조성 재현.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 제제에서 특성 a) 내지 d)를 가지며, 따라서 염증 및/또는 염증 질환의 예방 및/또는 치료에 기여한다.
본 발명의 용도는 염증 또는 염증 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도가 가장 바람직하고, 상기 염증 질환은 바람직하게는 만성 염증 질환, 특히 피부 또는 구강 염증 질환, 바람직하게는 구강 염증 질환이다.
"치료학적 유효량"은 염증 질환을 억제하기에 유효하거나 치료 또는 예방하기에 유효한 본 발명 화합물의 단독 함량 또는 청구된 화합물의 조합의 함량 또는 다른 활성 성분과의 조합에서 본 발명의 화합물의 함량을 포함하는 것을 의미한다.
본원발명에서 사용한 것과 같이, "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질병-상태의 치료를 포함하며, 다음을 포함한다: (a) 포유동물에서 발병하는 질병-상태, 특히 이런 포유동물은 질병-상태를 나타내지만 아직 그 상태를 가지고 있다고 진단받지는 않은 경우를 예방하는 것; (b) 질병-상태를 억제하는 것, 예를 들어, 병의 진행을 막는 것; 및/또는 (c) 질병-상태를 완화시키는 것, 예를 들어, 질병-상태의 퇴행 (regression)을 유발하는 것.
본원에서 "약학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한"의 표현은 적절한 의학적 또는 화장품적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합리적인 이점/위험 비율과 비례하는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 본 발명의 화합물을 접촉시키는 용도로 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 언급하기 위해 사용된다.
본원발명에서 사용한 것과 같이, "약제학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 염"은 모 (parent) 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 만듦으로써 변형된 상기 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산염; 카르복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염; 등이 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 비독성의 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성의 염 또는 4가 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 상기 통상적인 비독성의 염은 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산 (sulphuric acid), 술팜산 (sulfamic acid), 인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid) 등과 같은 무기산; 및 아세트산 (acetic acid), 프로피온산 (propionic acid), 숙신산 (succinic acid), 글리콜산 (glycolic acid), 스테아린산 (stearic acid), 젖산 (lactic acid), 말산 (malic acid), 타르타르산 (tartaric acid), 시트르산 (citric acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 팜산 (pamoic acid), 말레산 (maleic acid), 하이드록시말레산 (hydroxymaleic acid), 페닐아세트산 (phenylacetic acid), 글루탐산 (glutamic acid), 벤조산 (benzoic acid), 살리실산 (salicylic acid), 설파닌산 (sulfanilic acid), 2-아세톡시벤조산 (2-acetoxybenzoic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 톨루엔술폰산 (toluenesulfonic acid), 메탄술폰산 (methanesulfonic acid), 에탄디술포산 (ethane disulfonic acid), 옥살산 (oxalic acid), 이세티온산 (isethionic acid) 등의 유기산으로부터 제조된 염이다.
본 발명의 다른 실시 양태는 치료를 필요로 하는 개체의 피부 영역에 제제를 도포하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 피부 염증을 억제 및/또는 완화시키는 방법이고, 상기 제제는 피부 염증을 억제 및/또는 완화시키기에 충분한 유효량; 및/또는 인터류킨, 바람직하게는 IL-1, IL-6 및/또는 IL-8, 보다 바람직하게는 IL-8의 방출을 감소시키기에 충분한 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물을 포함하며, 상기 제제는 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 추가로 포함한다.
여기서, 제제는 적어도 하나의 화합물, 보다 바람직하게는 둘, 셋 이상의 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 화합물, 특히 가장 바람직하게는 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱 또는 모든 화합물 (1) 내지 (8), 및 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 실시 양태는 치료를 필요로 하는 개체의 피부 영역에 제제를 도포하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 인터류킨의 방출을 감소시키는 방법이고, 상기 제제는 인터류킨의 방출 감소; 및/또는 피부 자극 및/또는 피부 염증을 완화시키기에 충분한 농도의 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 상기 인터류킨은 IL-8이고, 상기 제제는 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 추가로 포함한다.
나아가 본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물 또는 염 또는 이들의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는 염증의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하는 것이다:
바람직하게는 본 발명은 적어도 하나 이상의
a)피부 염증의 예방 및/또는 치료,
b)TNF-α의 방출 감소,
b)인터류킨, 바람직하게는 IL-1, IL-6 및/또는 IL-8의 방출 감소,
c)프로스타글란딘, 바람직하게는 PGE2의 방출 감소, 및/또는
d)인터페론-γ 및/또는 NF-κB의 방출 감소를 위한 방법이다.
바람직하게는 본 발명에 따른 염증의 예방 및/또는 치료 방법은, 바람직하게 다음을 포함한다:
a)만성 염증 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법, 및/또는
b)조직 손상, 특히 장에서의 조직 손상의 감소를 위한 방법, 및/또는
c)장에서의 정상 세포의 조성 재현을 위한 방법, 및/또는
d)손상된 또는 손상되지 않은 피부, 특히 구강 점막의 강화를 위한 방법, 및/또는
e)피부, 특히 구강 점막의 기능의 재현 또는 안정화를 위한 방법.
본 발명에 따른 제제 (특히 바람직한 것으로서 상기 기재된 제제)는 바람직하게는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 식품 첨가제, 의약품 및 약학적 제품이다:
*과자류는 특히 로젠지 (lozenges) 및 츄잉껌, 과일껌, 씹어먹는 사탕류, (입냄새를 제거하는) 사탕류, 경질 사탕류, 경질 캐러멜, 초콜렛 크림, 사탕류 (sweets)및 초콜렛이다.
*인스턴트 제품은 특히 인스턴트 식품 및 다른 인스턴트 제품, 예를 들어 분말 음료 및 과립이다.
나아가 바람직한 제제, 특히 음식 첨가제, 의약품 및 약학적 제품은 다음과 같다:
-고체 gelanical 형태 (예를 들어, 정제 (코팅된 및 코팅되지 않은, 방출 제어형 (modified release) 을 갖는 및 갖지 않는), 당-코팅된 정제 (코팅된 및 코팅되지 않은, 방출 제어형을 갖는 및 갖지 않는), 캡슐 (방출 제어형을 갖는 및 갖지 않는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐), 과립 (방출 제어형을 갖는 및 갖지 않는), 분말 (방출 제어형을 갖는 및 갖지 않는), 좌약 (코팅된 및 코팅되지 않은, 방출 제어형을 갖는 및 갖지 않는), 로젠지 및 츄잉껌과 같은),
-액상 형태 (예를 들어, 용액, 현탁액, 유화액, 시럽 (일반적인 감기 시럽), 구강세정액, 가글액, 인후 스프레이 또는 비강 스프레이, 점비액 (nasal drops), 비강 세정액, 비강 분말, 비강 연고 또는 점이액 (ear drops), 귀 스프레이 (ear sprays), 귀 세정액 (ear rinse solutions), 이어 파우더 (ear powders) 및 귀 탐폰 (aural tampons)과 같은),
-반고체 형태 (예를 들어, 예컨대 다음을 포함하는 소수성 연고: 탄화수소 겔, 리포겔, 실리콘 겔, 올레오겔; 및 예컨대 흡수기재, 친수성 연고, 친수성 겔 (하이드로겔) 또는 페이스트를 포함하는 흡습성 연고와 같은),
*구강 관리 제품 (예를 들어, 치약, 치아 크림, 치아 겔, 치아 파우더, 치아-클렌징 액 또는 폼, 구강 세정제, 치아 크림과 구강 세정제가 한 제품에 포함된 제품 (2-in-1 product), 구강 스프레이, 치실 또는 구강 관리용 츄잉껌). 상기 구강 또는 치아 관리 제품은 일반적으로 실리케이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 알루미늄 옥사이드 및/또는 하이드록시아파타이트와 같은 연마 시스템 (abrasive systems) (연마 성분 또는 광택 성분); 계면활성제, 예를 들어 소듐 라우릴설파이트, 소듐 라우릴사르코시네이트 및/또는 코카마이도프로필 베타인; 글리세롤 및/또는 소르비톨과 같은 습윤제; 점증제, 예를 들어, 카르복시메틸-셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 카라기난 및/또는 Laponite®; 사카린과 같은 감미료; 불쾌한 맛 인상을 위한 향료/맛 교정제; 맛 교정 물질 (예를 들어, 이노시콜 포스페이트, 뉴클레오타이드, 예를 들어, 구아노신 모노포스페이트, 아데노신 모노포스페이트 또는 다른 물질, 예를 들어 소듐 글루타메이트 또는 2-페녹시-프로피온산); 냉각 활성 물질, 예를 들어 멘톨 유도체 (예를 들어, L-멘틸 락테이트, L-멘틸 알킬 카보네이트, 멘톤 케탈); 이실린 (icilin) 또는 이실린 유도체; 안정화제 및 활성 물질, 예를 들어, 소듐 플루오라이드, 소듐 모노플루오로포스페이트, 디플루오라이드 주석 (tin difluoride), 4가 암모늄 플루오라이드, 아연 시트레이트, 아연 설파이트, 피로포스페이트 주석 (tin pyrophosphate), 디클로라이드 주석 (tin dichloride), 다양한 피로포스페이트의 혼합물, 트리클로잔, 세틸피리디늄 클로라이드, 알루미늄 락테이트, 포타슘 시트레이트, 포타슘 나이트레이트 (potassium nitrate), 포타슘 클로라이드, 스트론튬 클로라이트, 과산화수소, 향료, 소듐 바이카보네이트 및/또는 교향제 (odour correctants), 및
*엘라스토머, 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트 (PVA), 폴리에틸렌, (저 또는 중분자량) 폴리아이소부텐 (PIB), 폴리부타디엔, 아이소부텐-이소프렌 공중합체, 폴리비닐 에틸 에테르 (PVE), 폴리비닐 부틸 에테르, 비닐 에스테르 및 비닐 에테르의 공중합체, 스티렌/부타디엔 공중합체 (SBR) 또는 비닐 엘라스토머, 예를 들어 비닐 아세테이트/비닐 라우레이트 기반, 비닐 아세테이트/비닐 스테아레이트 또는 에틸렌/비닐 아세테이트; 및 예를 들어 EP 0 242 325, US 4,518,615, US 5,093,136, US 5,266,336, US 5,601,858 또는 US 6,986,709에 기술된 것과 같은 상기 엘라스토머의 혼합물을 포함하는 츄잉껌 베이스로 이루어진 츄잉껌 또는 구강 관리 껌. 또한, 추가 성분으로, 예를 들어 (미네랄) 충진제 (예를 들어, 칼슘 카보네이트, 티타늄 디옥사이드, 실리콘 디옥사이드, 탈크, 알루미늄 옥사이드, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 하이드록사이드 및 이들의 혼합물), 가소제 (예를 들어, 라놀린, 스테아르산, 소듐 스테아레이트, 에틸 아세테이트, 디아세틴 (글리세롤 디아세테이트), 트리아세틴 (글리세롤 트리아세테이트) 및 트리에틸 시트레이트), 유화제 (예를 들어, 레시틴 및 모노 및 디글리세라이드의 지방산과 같은 포스파타이드, 예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트), 산화 방지제, 왁스 (예를 들어, 파라핀 왁스, 칸데릴라 왁스, 카나우바 왁스, 마이크로스탈린 왁스 및 폴리에틸렌 왁스), 지방 또는 지방 오일 (예를 들어, 경화된 (수소화된) 식물성 또는 동물성 지방) 및 모노, 디- 또는 트리글리세라이드를 포함하는 츄잉껌 베이스.
식품 또는 기호를 위해 사용되는 본 발명에 따른 바람직한 제제는 다음과 같다:
예를 들어 로젠지 및 츄잉껌, 과일 껌, 씹어먹는 사탕류, (입냄새가 제거되는) 사탕류, 경질 사탕류, 경질 캐러멜, 초콜렛 크림, 사탕류 및 초콜렛과 같은 제과; 케이크, 와플 및 비스켓과 같은 제빵 제품; 스낵; 인스턴트 식품 및 다른 인스턴트 제품 (분말 음료 및 과립); 아이스크림; 과일 제제 (잼, 보존제 및 과일 소스); 디저트 (푸딩, 젤리); 유제품 (쿼크, 요구르트, 프로바이오틱 요구르트, 우유 음료, 유청 제품); 및 시리얼 (콘플레이크, 뮤즐리 및 뮤즐리 바).
국소용의 경우, 구강 또는 국소 사용, 특히 피부를 위한 본 발명의 약학 또는 화장료 제제가 특히 바람직하다.
본 발명의 약학 또는 화장료 제제는 (경질) 사탕, 압축 정제, 캡슐, 알약, 정제, 츄잉껌, 치약 및 구강 세정제로부터 선택된 구강용 조성물이 바람직하다.
제제를 위한 첨가제
특히 식품 또는 즐거움을 위해 사용되는 본 발명에 따른 제제의 추가 성분으로서, 종래의 주재료, 보조 재료들 및 첨가제, 예를 들어 물, 신선한 채소 또는 가공된 재료의 혼합물, 식물성 또는 동물성 주재료 또는 원재료 (예를 들어, 날 것 (raw), 로스트 (roast), 건조된 (dried), 발효된 (fermented), 스모크된 (smoked) 및/또는 삶은 고기, 뼈, 연골 (cartilage), 생선, 채소, 과일, 향신료, 너트, 채소 또는 과일 주스 또는 페이스트 또는 이들의 혼합물), 소화하기 쉽거나 소화가 어려운 탄수화물 (예를 들어, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 이눌린, 자일란, 셀룰로오스), 천연 또는 경화된 지방 (예를 들어, 우지 (tallow), 라드 (lard), 팜 지방 (palm fat), 코코넛 지방, 경화된 식물성 지방), 오일 (예를 들어, 해바라기 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 생선 오일, 콩 오일, 참깨 오일), 지방산 또는 이들의 염 (예를 들어, 포타슘 스테아레이트), 단백질을 구성하는 (proteinogenic) 또는 단백질을 구성하지 않는 (non-proteinogenic) 아미노산 및 관련 화합물 (예를 들어, γ-아미노부티르산, 타우린), 펩타이드 (예를 들어, 글루타티온), 천연 또는 가공된 단백질 (예를 들어, 젤라틴), 효소 (예를 들어, 펩티다아제), 핵산, 뉴클레오타이드, 불쾌한 미각적 인상을 위한 맛 교정제, 추가적인, 일반적으로 불쾌하지 않은 미각적 인상을 위한 추가의 맛 조절제 (예를 들어, 이노시톨 포스페이트, 구아노신 모노포스페이트, 아데노신 모노포스페이트와 같은 뉴클레오타이드, 또는 소듐 글루타메이트 또는 2-페녹시프로피온산과 같은 다른 물질), 유화제 (예를 들어, 레시틴, 디아실글리세롤, 아라비아 검), 안정화제 (예를 들어, 카라기닌, 알지네이트), 보존제 (예를 들어, 벤조산, 소르브산), 산화 방지제 (예를 들어, 토코페롤, 아스코르브산), 킬레이트제 (예를 들어, 시트르산), 유기 또는 무기 산미료 (예를 들어, 말산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 인산), 고미질 (예를 들어, 퀴닌, 카페인, 리모닌, 아마로젠틴, 휴모론, 루포론, 카테킨, 탄닌), 미네랄 염 (예를 들어, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 소듐 포스페이트), 효소 갈변 방지 물질 (예를 들어, 설파이트, 아스코르브산), 정유, 식물 추출물, 천연 또는 합성 염료 또는 색소 (예를 들어, 카로티노이드, 플라보노이드, 안토시아닌, 클로로필 및 이들의 유도체), 양념 (spice), 삼중 활성 물질 또는 삼중 활성 물질을 함유하는 식물 추출물, 예컨대 멘톨, 멘톨 유도체와 같은 냉각 활성 성분 (cooling active substances) (예를 들어, L-멘톨, L-멘틸 락테이트, L-멘틸 글루타레이트, L-멘틸 숙시네이트) 또는 쿠베볼, 합성, 천연 또는 천연-유사 (nature-identical) 향료 또는 아로마 물질 및 냄새 교정제 (odour correctants)를 사용할 수 있다.
특히 식품 또는 즐거움을 위해 사용되는 본 발명에 따른 제제는 추가로 하나 이상의 맛 교정제 (taste correctants), 바람직하게는 다음 리스트로부터 선택된 맛 교정제를 포함할 수 있다: 글루탐산 및 이의 염, 예를 들어 모노소듐 글루타메이트, 모노 포타슘 글루타메이트; 뉴클레오타이드 (예를 들어, 아데노신 5'-모노포스페이트, 사이티딘 5'-모노포스페이트) 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염; 락티솔 (lactisols); 소듐염 (예를 들어, 소듐 클로라이드, 소듐 락테이트, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 글루코네이트); 하이드록시-플라바논 (hydroxyl-flavanones) (예를 들어, 에리오딕티올, 나린제닌, 호모에리오딕티올 또는 이들의 소듐염); 특히 US 2002/0188019에 따른 아미노산 (예를 들어, 쓴맛과 같은 불쾌한 맛 인상의 감소 또는 마스킹 (masking)을 위한 WO 2005/096841에 따른 γ-아미노부티르산 (γ-aminobutyric acid)); WO 2006/003107에 따른 말산 글리코사이드 (malic acid glycosides); 스트롬빈 (Strombines); JP 2007 110988 A에 따른 테오갈린 (Theogallines); EP 2,529,632-B1 또는 WO 2013 000,673에 따른 신남산 (cinnamic acid) 아마이드; EP 1909599 A1에 따른 헤스페리틴 (hesperitine); EP 1972203 B1 또는 EP 1998636 B1에 따른 플로레틴 (phloretin); US 2010 292175 AA에 따른 하이드록시플라반 (hydroxyflavanes); EP 1972203 B1에 따른 4-하이드록시칼콘 (4-hydroxychalcones); EP 2298084 A2에 따른 수국 (Hydrangea dulcis) 기반 추출물; EP 2,386,211 또는 WO 2015 189,346에 따른 첨차 (Rubus suavissimus) 기반 추출물; EP 2,529,632-B1에 따른 Rubemamin 또는 Rubescenamin; EP 2,570,036, EP 2,725,026 또는 EP 2,570,035에 따른 네오플라보노이드 (neoflavonoids); WO 2012 164,062에 따른 Mycetia balansae로부터 추출 및 분리한 Balansins; EP 2,559,346에 따른 사포닌; EP 2,517,574에 따른 마타이레시놀 (matairesinol)과 같은 바닐릴리그난 (vanillyllignans); WO 2007/045566에 따른 짠맛 혼합물 (salty-tasting mixtures).
특히 식품 또는 즐거움을 위해 사용되는 본 발명에 따른 제제는 추가로 하나 이상의 알카마이드 (alkamides), 바람직하게는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 알카마이드를 포함할 수 있다: 2E,4E-데카디엔산 N-이소부틸아마이드 (펠리토린 (pellitorin)); 2E,4Z-데카디엔산 N-이소부틸아마이드 (시스-펠리토린 (cis-pellitorin); 2Z,4Z-데카디엔산 N-이소부틸아마이드; 2Z,4E-데카디엔산 N-이소부틸아마이드; 2E,4E-데카디엔산 N-([2S]-2-메틸부틸)아마이드, 2E,4E-데카디엔산 N-([2S]-2-메틸부틸)아마이드, 2E,4E-데카디엔산 N-([2R]-2-메틸부틸아마이드), 2E,4Z-데카디엔산 N-(2-메틸부틸)아마이드, 2E,4E-데카디엔산 N-피페라이드 (아킬레아마이드 (achilleamide)), 2E,4E-데카디엔산 N-피페라이드 (사르멘틴 (sarmentin)), 2E-데세노산 N-이소부틸아마이드, 3E-데세노산 N-이소부틸아마이드, 3E-노넨산 N-이소부틸아마이드, 2E,6Z,8E-데카트리에노산 N-이소부틸아마이드 (스필란톨 (spilanthol)), 2E,6Z,8E-데카트리에노산 N-([2S]-2-메틸부틸)아마이드 (호모스필란톨 (homospilanthol)), 2E,6Z,8E-데카트리에노산 N-([2R]-2-메틸부틸)아마이드, 2E-데센-4-이노산 N-이소부틸아마이드 (2E-decen-4-ynic acid N-isobutylamide), 2Z-데센-4-이노산 N-이소부틸아마이드,산쇼올 (sanshoole).
특히 식품의 예방, 첨가 및 질병 상태의 치료 및 세면도구에 사용되는 본 발명에 따른 제제는 바람직하게 하기 군의 물질 또는 물질의 조합을 포함할 수 있다.
충진제 (예를 들어, 셀룰로오스, 칼슘 카보네이트); 유도제 (free-flow agents) 및 고결방지제 (anticaking agents) (예를 들어, 탈크, 스테아린산 마그네슘); 코팅제 (예를 들어, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스 프탈레이트); 붕해제 (예를 들어, 전분, 크로스링크된 폴리비닐피롤리돈 (crosslinked polyvinylpyrrolidone)); 가소제 (예를 들어, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트); 과립화를 위한 물질 (락토오즈, 젤라틴); 지연제 (retardation agent) (예를 들어, 분산된 폴리(메트)아크릴산 메틸/에틸/2-트리메틸아미노에틸 에스테르 공중합체 (poly(meth)acrylic acid methyl/ethyl/2-trimethylaminoethyl ester copolymers in dispersion), 비닐 아세테이트/크로톤산 공중합체) 및 compacting (예를 들어, 마이크로스탈린 셀룰로오스, 락토오즈); 용매, 현탁 또는 분산제 (예를 들어, 물, 에탄올); 유화제 (예를 들어, 세틸알코올, 레시틴); 유동학적 (rheological) 특성의 개질 물질 (실리콘 디옥사이드, 소듐 알지네이트), 미생물 안정화제 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 포타슘 소르베이트); 보존제 및 산화 방지제 (예를 들어, DL-α-토코페롤, 아스코르브산); pH 조절제 (젖산, 구연산); 추진제 (propellant) 또는 비활성 기체 (예를 들어, 플루오르화 클로로탄화수소, 이산화탄소); 안료 (colorants) (산화철, 티타늄디옥사이드);연고기제 (예를 들어, 파라핀, 비즈왁스), 기술 문헌 (예를 들어, Schmidt, Christin. Active and Auxiliary Substances for Individual and Bulk Formulation, and Large-scale Manufacture. 1999; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart or Bauer, Fromming Fuhrer. Textbook of Pharmaceutical Technology. 8th Edition, 2006. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart)에 기재된 다른 것을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 실시예와 바람직한 목적에 따라, 본 발명의 (상기 기재된) 혼합물은 본 발명에 따른 제제와 관련하여 앞서 언급된 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다.
산업상 적용
본 발명의 추가적인 실시 양태는 항염 활성 물질과 함께 치료가 필요한 동물 또는 인간 피부의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 앞서 각각 기술되거나 정의된 화합물, 염, 혼합물 또는 제제에 관한 것이다. 상기 화합물 또는 염의 선택, 및 혼합물 및 제제의 바람직한 조성은 앞서 기술한 것이 각각 적용된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 한 실시 양태는 특히 식품 및 음료 제제, 화장료 제제 및 약학 제제 (구강 소비)에 사용되는 제제, 특히 점막 피부 및 특히 구강 (특히 잇몸 및 치아)의 치료, 보호 및/또는 관리를 위한 적합한 제제, 또는 온혈 동물의 염증 질환의 치료를 위한 약학 제제에 관한 것이다. 상기 제제의 조성에 대해서는, 상기 설명에 대한 참고가 필수적이다.
본 발명에 따른 제제, 특히 식품 또는 즐거움을 위해 사용되는 본 발명에 따른 제제는, 본 발명의 맥락에서, 특히 (후술되는 바와 같이) 소비에 적합한 조성물로서 구체화될 수 있다. 본 발명의 의미에서, 식품 또는 즐거움을 위해 사용되는 제제는 식품 또는 즐거움을 위해 사용되는 추가의 제제의 제조를 위한 반제품으로서 사용될 수 있다.
식품 또는 즐거움을 위해 사용되고 반제품에 해당하는 본 발명에 따른 제제 및 소비에 적절한 제제 또는 조성물은 대체로 사람 구강에 도입되어 일정 시간 동안 남아있고, 소비되거나 (예를 들어, 바로 먹을 수 있는 식품 (ready-to-eat foods), 이하 참조) 구강으로부터 다시 제거되도록 (예를 들면 츄잉껌) 의도된 제품이다. 이러한 제품들은 부분적으로 가공되거나 가공되지 않은 상태에서 사람에 의해 섭취되도록 의도된 모든 물질 또는 제품을 포함한다. 특히 소비에 적절한 조성물은 그것의 제조, 가공 또는 변형 중에 식품에 첨가되고 인간 구강 내로, 특히 상기 식품과 함께 도입되도록 의도된 제품이다. 따라서, 상기 조성물은 식품 또는 즐거움을 위해 사용되는 (추가적인) 바로 사용 가능한 또는 바로 먹을 수 있는 제제 (본원의 맥락에서, 식품 또는 즐거움을 위해 사용되는 바로 사용 가능한 또는 바로 먹을 수 있는 제제는 특히 식품, 특히 바로 먹을 수 있는 식품이다 (이하 참조))에 포함될 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 식품 또는 즐거움을 위해 바로 사용 가능 (ready-to-use)하거나 바로 먹을 수 있는 (ready-to-eat) 제제의 제조를 위해 선택적으로 사용될 수 있는 반제품의 구성성분이 될 수 있다.
본 발명의 의미에서, 식품 또는 기호를 위해 사용되는 제제는 특히 바로 사용가능한 (ready-to-use) 또는 바로 먹을 수 있는 (ready-to-eat) 제제이고, 특히 식품, 특히 바로 먹을 수 있는 식품, 예를 들어 베이커리 제품 (예를 들어, 빵, 건조 비스켓, 케이크, 다른 빵과자), 제과류 (예를 들어, 초콜렛, 초콜렛 바 제품, 다른 바 제품, 과일 껌, 경질 및 연질 캐러멜, 츄잉껌), 알코올성 또는 비-알코올성 음료 (예를 들어, 커피, 차 (tea), 와인, 와인-함유 음료, 맥주, 맥주-함유 음료, 리큐르, 양주 (spirits), 브랜디 (brandies), 과일-함유 청량음료 (soft drinks), 이온음료, 청량음료 (refreshment drinks), 넥타 (nectars), 과일 및 야채 주스, 과일 또는 야채 주스 제제), 인스턴트 음료 (예를 들어, 인스턴트 코코아 음료, 인스턴트 차 음료, 인스턴트 커피 음료), 육류 제품 (예를 들어, 햄, 프레쉬 소시지 또는 익히지 않은 소시지 제제 (raw sausage preparation), 매운 또는 신선하게 절인 또는 염장 육류 제품, 계란 또는 계란 제품 (건조된 계란, 계란 흰자, 계란 노른자), 유제품 (예를 들어, 우유 음료, 우유-함유 아이스크림, 요거트, 케피어 (kefir), 크림치즈, 소프트 치즈, 하드 치즈, 건조된 우유 분말, 유청 (whey), 버터, 버터우유, 부분적으로 또는 완전히 가수분해된 우유-단백질 함유 제품), 대두 단백질 또는 콩 단편들로부터 만든 제품 (예를 들어, 두유 및 그로부터 제조되는 제품, 대두 레시틴 함유 제제, 두부 또는 템페 (tempe)와 같은 발효 제품 또는 그로부터 제조되는 제품, 콩 소스 (soya sauces)), 과일 제제 (예를 들어, 프리저브스 (preserves), 과일 맛 아이스크림 (fruit-flavoured ice cream), 과일 소스, 과일 필링 (fruit fillings)), 채소 제제 (예를 들어, 케첩, 소스, 말린 채소, 냉동 채소, 미리 조리된 채소 (prefermented vegetables), 식초 절임 채소, 보존 채소), 간식 (예를 들어, 굽거나 튀긴 감자칩 또는 감자 반죽 제품, 옥수수- 또는 땅콩-계 압출품), 지방- 및 오일- 기반 제품 또는 이들의 에멀젼 (예를 들어, 마요네즈, 레물라드 (remoulade), 드레싱, 양념 제제 (spice preparations)), 다른 이미 만들어진 요리 및 수프 (예를 들어, 건조 스프, 인스턴트 수프, 조리된 스프), 향신료, 향신료 혼합물 및 특히 예를 들어 스낵 필드에서 사용되는 시즈닝 (seasonings)의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 (바람직하게는 분무 건조된) 조성물 내 함유된 바람직한 담체는 실리콘 디옥사이드 (규산, 실리카겔), 탄화수소 및/또는 탄화수소 중합체 (폴리사카라이드), 사이클로덱스트린, 전분, 분해된 전분 (전분 가수분해물), 화학적 또는 물리학적으로 변형된 전분, 변형된 셀룰로오스, 아라비아검, 가티검 (ghatti gum), 트라가칸트 (tragacanth), 카라야 (karaya), 카라기난, 구아검, 카로브 가루 (carob flour), 알지네이트, 펙틴, 이눌린 또는 잔탄검이다.
바람직한 전분 가수분해산물은 말토덱스트린 및 덱스트린이며, 여기서 다시 DE 값이 5 내지 20의 범위인 말토덱스트린이 특히 바람직하다. 본원에서 어떤 식물이 전분 가수분해산물을 생산하기 위해 전분을 제공했지는 중요하지 않다. 특히, 옥수수 전분 및 타피오카, 쌀, 밀 또는 감자의 전분이 적합하며, 이는 쉽게 입수할 수 있다. 여기에서 앞서 기술된 담체 물질 (예를 들어, 실리콘 다이오아이드 (silicon dioide))은 유도제 (free-flow agent)로서 유리하게 기능할 수 있다.
하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib'), 및/또는 이들의 염 또는 적절한 혼합물뿐만 아니라, 하나 이상의 고체 담체 물질을 포함하는 본 발명에 따른 제제는, 예를 들어 기계적 혼합 공정에 의해 제조될 수 있으며, 동시에 입자의 분쇄가 수행되거나, 또는 분무-건조에 의해 제조될 수 있다. 앞서 기술한 것과 같이, 고형 담체 물질을 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 분무-건조에 의해 제조되는 것이 바람직하다; 분무-건조와 관련하여, US 3,159,585, US 3,971,852, US 4,532,145 또는 US 5,124,162를 참고한다.
분무-건조에 의해 제조된 담체 물질 (앞서 기재한 것과 같은)을 포함하는 바람직한 제제는 30 내지 300 μm의 범위의 평균 입자 크기와, 바람직하게는 5 wt.% 이하의 잔류 수분 농도 (residual moisture content)를 갖는다.
본 발명의 바람직한 실시 양태에 따르면, 하나 이상의 (소비, 고체에 적합한) 담체 물질을 포함하는 상기 기재된 제제에서, 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib'), 및 이들의 염과 (소비, 고체에 적합한) 담체 물질 (앞서 기재한 것과 같은) 의 총 중량의 중량비는, 제제의 건조 중량을 기준으로, 바람직하게는 1 : 10 내지 1 : 100000의 범위, 바람직하게는 1 : 50 (바람직하게는 1 : 100으로부터) 내지 1 : 20000의 범위, 특히 바람직하게는 1 : 100 (바람직하게는 1 : 1000으로부터 ) 내지 1 : 5000의 범위이다.
하나 이상의 (소비, 고체에 적합한) 담체 물질을 포함하는 (앞서 기재한 것과 같은) 제제에서, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 염 및 (소비, 고체에 적합한) 담체 물질의 총 함량비는, 제제의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 70 내지 100 wt/%의 범위, 바람직하게는 85 내지 100 wt.%의 범위이다.
식품 또는 기호를 위해 사용될 뿐만 아니라, 동물 또는 식물의 원재료로 사용되는 본 발명에 따른 제제는 추가로 물; 스쿠알란 또는 스쿠알렌; 천연 오일 (예를 들어, 올리브 오일, 해바라기 오일, 콩 오일, 땅콩 오일, 평지유 (rape oil), 아몬드 오일, 팜유, 코코넛 오일, 팜넛 오일 (palm nut oil), 보리지씨유 (borage seed oil) 등); 천연 에스테르 오일 (예를 들어, 호호바 오일); 지방 (fat), 왁스 및 다른 천연 지방 물질; 탄수화물, 예를 들어 글루코오스, 수크랄로스 또는 락토오스; 감미료, 예를 들어 아스파탐, 사이클라메이트 (cyclamate), 사카린, 자일리톨 또는 소르비톨; 고미질 (bitter substances), 예를 들어 카페인 또는 퀴닌; 쓴맛-억제 물질 (bitterness-suppressing substances), 예를 들어 락티솔 (lactisol); 향미-강화 물질 (flavour-intensifying substances), 예를 들어 소듐 글루타메이트 또는 이노시톨 포스페이트 (inositol phosphate); 아미노산, 예를 들어 글라이신, 알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 프롤린, 리신, 아스파라진, 아스파트산, 글루타민, 글루탐산, 트립토판, 페닐알라닌, 티로신, 트레오닌, 세린, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 하이드록시프롤린, 알지닌 또는 히스티딘; 펩타이드; 단백질; 효소; 과일산 (fruit acids), 바람직하게는 락트산, 말산 또는 시트르산; 뿐만 아니라, 이온성, 비이온성, 중합체성, 포스페이트 함유 및 쯔비터이온성 유화제의 군에서 유리하게 선택될 수 있는 유화제; 및 특히 폴리사카라이드 또는 이들의 유도체, 예를 들어 히알루론산, 구아검, carob flour , 잔탄검 또는 셀룰로오스 유도체의 군에서 유리하게 선택된 하나 이상의 점증제; 및 천연, 천연-유사 또는 합성 아로마 및 염, 예를 들어 소듐 클로라이드 또는 포타슘 클로라이드를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 피부과적인 제제의 화장료 및 약학 제제는 화장료 보조제 및/또는 이러한 제제에 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 예컨대 자외선 차단제 (예를 들어, 유기 또는 무기 자외선 차단 물질, 바람직하게는 마이크로피그먼트 (micropigments)), 방부제, 살균제 (bactericides), 살진균제 (fungicides), 바이러스 박멸제 (virucides), 냉각 활성 물질, 식물 추출물, 염증-억제 활성 물질, 상처 치유 촉진 물질 (예를 들어, 키틴 (chitin) 또는 키토산 및 이들의 유도체), 필름-형성 물질 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 또는 키토산 또는 이들의 유도체), 일반적인 산화 방지제, 비타민 (예를 들어, 비타민 C 및 유도체, 토코페롤 및 유도체, 비타민 A 및 유도체), 2-하이드록시카르복실산 (예를 들어, 시트르산, 말산, L-, D-, 또는 DL-락트산), 피부 라이트닝제 (skin lightener) (예를 들어, 코지산, 하이드로퀴논 또는 알부틴), 피부 착색제 (skin colorants) (예를 들어, 월넛 추출물, 디하이드록시아세톤), 향료 (perfumes), 거품 방지 물질 (substances for prevention of foaming), 안료, 착색 작용이 있는 색소, 점증제, 계면활성제, 유화제, 가소제, 보습제 및/또는 습윤제 (humectant) (예를 들어, 글리세린 또는 요소 (urea)), 지방, 오일, 불포화 지방산 도는 이들의 유도체 (예를 들어, 리놀린산, α-리놀렌산, γ-리놀렌산 또는 아라키돈산 및 이들 각각의 천연 또는 합성 에스테르), 왁스 또는 화장료 또는 피부과적 제제의 다른 통상적인 성분 (예를 들어, 알코올, 폴리올, 폴리머, 발포 안정제, 전해질, 유기용매, 실리콘 유도체 또는 킬레이트제 (예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 유도체))이 있다.
사용되는 특정 함량은 특정 제품의 성질에 따라 간단한 실험을 통해 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
바람직하게는, (앞서 기술된) 본 발명에 따른 제제는 하나 이상의 항산화제를 추가적으로 포함하고, 상기 항산화물질 또는 항산화제는 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 염이 아니다. 특히 이런 항산화제로서, 각각의 용도에 적합하거나 통상적인 모든 항산화제가 사용될 수 있다. 항산화물질 또는 항산화제는 바람직하게는 아미노산 (예를 들어, 글라이신, 히스티딘, 3,4-이하이드록시페닐알라닌, 티로신, 트립토판) 및 이들의 유도체; 이미다졸 (예를 들어, 우로칸산) 및 이들의 유도체; 펩타이드 (D,L-카르노신, D-카르노신, L-카르노신, 안세린 (anserine)) 및 이들의 유도체; 카로티노이드; 카로틴 (예를 들어, β-카로틴, α-카로틴, 라이코펜) 및 이들의 유도체; 클로로젠산 (chlorogenic acid) 및 이들의 유도체; 리포산 (lipoic acid) 및 이들의 유도체; 오로타이글루코오스 (aurothioglucose); 프로필티오우라실 (propylthiouracil) 및 다른 티올 (예를 들어, 티오레독신, 글루타티온, 시스테인, 시스틴, 시스타민 및 글리코실 및 이들의 N-아실 유도체 또는 이들의 알킬 에스테르) 및 이들의 염; 디라우릴티오디프로피오네이트 (dilauryl thiodipropionate), 디스테아릴 티오디프로네이트 (distearyl thiodipropionate), 티오디프로피온산 (thiodipropionic acid) 및 이들의 유도체 및 페놀 벤질아민의 페놀산 아마이드 (예를 들어, 호모바닐린산, 3,4-디하이드록시페닐아세트산, 페룰산, 시나핀산, 카페산, 디하이드로페룰산, 디하이드로카페산, 3,4-디하이드록시벤질의 바닐로만델린산 또는 3,4-디하이드록시만델린산 아마이드, 2,3,4-트리하이드록시벤질- 또는 3,4,5-트리하이드록시벤질-아민); 카테콜 옥심 (catechol oxime) 또는 카테콜 옥심 에테르 (예를 들어, 3,4-디하이드록시벤즈알드옥심 (3,4-dihydroxybenzaldoxime) 또는 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드 O-에틸옥심), 또한 (메탈) 킬레이터 (chelators) (예를 들어, 2-하이드록시지방산, 피트산 (phytic acid), 락토페린 (lactoferrin)), 휴민산 (humic acid), 담즙산 (bile acids), 담즙 추출물, 빌리루빈 (bilirubin), 빌리베르딘 (biliverdin), 엽산 (folic acid) 및 이들의 유도체, 유비퀴논 및 유비퀴놀 및 이들의 유도체, 비타민 C 및 이들의 유도체 (예를 들어, 아스코빌 팔미테이트, 마그네슘 아스코빌 포스페이트, 아스코빌 아세테이트), 토코페롤 및 유도체 (예를 들어, α-토코페롤, 비타민 E 아세테이트), 비타민 A 및 유도체 (예를 들어, 비타민 A 팔미테이트), 루틴산 (rutinic acid) 및 이의 유도체, 플라보노이드 (예를 들어, 케르세틴 (quercetin), α-글루코실루틴) 및 이들의 유도체, 페놀산 (예를 들어, 갈산 (gallic acid), 페룰산 (ferulic acid)) 및 이들의 유도체 (예를 들어, 갈산 프로필 에스테르, 에틸 에스테르 및 옥틸 에스테르), 푸르푸릴리덴글루시톨 (furfurylideneglucitol), 디부틸하이드록시톨루엔 (dibutylhydroxytoluene), 부틸하이드록시아니솔 (butylhydroxyanisole), 요산 (uric acid) 및 이들의 유도체; 만노스 (mannose) 및 이들의 염; 아연 및 이들의 염 (e.g. ZnO, ZnSO4), 셀레늄 (selenium) 및 이들의 유도체 (예를 들어, 셀레노메티오닌 (selenomethionine)), 스틸벤 (stilbene) 및 이들의 유도체 (스틸벤 옥사이드, 레스베라트롤 (resveratrol)) 및 본 발명의 맥락에서 적합한 공지의 (활성) 물질의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 의미에서, 온혈 동물 (warm-blooded animal)의 염증 상태를 치료하기 위해 사용되는 본 발명의 (약제학적) 제제는, 또한 온혈 동물의 염증 증상의 치료를 위해 사용되는 추가의 약학 제제의 제조를 위한 반제품으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 온혈 동물의 염증 증상의 치료에 사용되고, 해당되는 반제품은 온혈 동물의 몸에 주입되거나 온혈 동물의 몸에 사용되도록 의도된 제품이다.
본 발명의 의미에서, 온혈 동물의 염증 질환의 치료를 위해 사용되는 본 발명에 따른 약학 제제는, 바람직하게는 즉시 사용가능한 (ready-to-use) 제제, 특히 의약품 및 의학적 제품, 특히 바람직하게는 다음의 형태이다: 고체 gelanical 형태 (예를 들어, 정제 (코팅된 및 코팅되지 않은, 방출 제어형 (modified release) 을 갖는 및 갖지 않는), 당-코팅된 정제 (코팅된 및 코팅되지 않은, 방출 제어형을 갖는 및 갖지 않는), 캡슐 (방출 제어형을 갖는 및 갖지 않는 연질 또는 경질 젤라틴), 과립 (방출 제어형을 갖는 및 갖지 않는), 분말 (방출 제어형을 갖는 및 갖지 않는), 좌제 (코팅된 및 코팅되지 않은, 방출 제어형을 갖는 및 갖지 않는), 로젠지 및 츄잉껌), 및 액상 형태 (예를 들어, 용액, 현탁액, 유화액, 시럽 (일반적인 감기 시럽), 구강세정액, 가글액, 인후 스프레이 또는 비강 스프레이, 점비액 (nasal drops), 비강 세정액, 비강 분말, 비강 연고 또는 점이액 (ear drops), 귀 스프레이 (ear sprays), 귀 세정액, 이어 파우더 (ear powder) 및 귀 탐폰 (aural tampons)과 같은), 및 반고체 형태 (예를 들어, 소수성 연고 (예를 들어, 탄화수소 겔, 리포 겔 (lipogels), 실리콘 겔, 올레오겔 (oleogels)을 포함하는) 및 흡습성 연고 (예를 들어, 흡수기제 (absorption base), 친수성 연고, 친수성 겔 (하이드로겔) 또는 페이스트를 포함하는), 및 흡입제 (예를 들어, 압축 가스 디스펜서 흡입기 (compressed gas dispenser inhaler), 분말 흡입기, 분무 흡입기, 및 흡입제용 흡입 농축물 (inhalation concentrates for the preparation of inhalations)), 및 활성 물질-함유 석고 (plasters) 또는 다른 약물 시스템.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 이러한 제제에 통상적으로 사용되는 (추가의) 약제학적 보조제 및/또는 첨가제, 예를 들어, 비-스테로이드성 항염제, 항생제, 전신 활성 스테로이드, 항-TNF-α 항체 또는 다른 생물공학적으로 제조된 활성 물질 군의 활성 물질; 및/또는 부데소나이드 (budesonide), 설파살라진 (sulfasalazine), 아자티오프린/6-머캅토퓨린 (azathioprine/6-mercaptopurine) 또는 메토트렉세이트 (methotrexate)와 같은 순수 물질을 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어, 충진제 (예를 들어, 셀룰로오스, 칼슘 카보네이트); 유도제 (free-flow agents) 및 고결방지제 (anticaking agents) (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트); 코팅제 (예를 들어, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스 프탈레이트); 붕해제 (예를 들어, 전분, 크로스링크된 폴리비닐피롤리돈 (crosslinked polyvinylpyrrolidone); 가소제 (예를 들어, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트); 과립화 (granulation)를 위한 물질 (락토오즈, 젤라틴); 지연제 (retardation agent) (예를 들어, 분산된 폴리(메트)아크릴산 메틸/에틸/2-트리메틸아미노에틸 에스테르 코폴리머 (poly(meth)acrylic acid methyl/ethyl/2-trimethylaminoethyl ester copolymers in dispersion), 비닐 아세테이트/크로톤산 코폴리머); 및 compacting (예를 들어, 마이크로스탈린 셀룰로오스, 락토오즈); 용매, 현탁 또는 분산제 (예를 들어, 물, 에탄올); 유화제 (예를 들어, 세틸 알코올, 레시틴); 유동학적 (rheological) 특성의 개질 물질 (예를 들어, 실리콘 디옥사이드, 소듐 알지네이트); 미생물 안정화제 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 포타슘 소르베이트); 보존제 및 산화방지제 (예를 들어, DL-α-토코페롤, 아스코르브산); pH 조절제 (락트산, 시트르산); 추진제 (propellant) 및 비활성 기체 (예를 들어, 플루오르화 클로로탄화수소, 이산화탄소); 안료 (산화철, 티타늄 디옥사이드); 연고기제 (예를 들어, 파라핀, 비즈왁스); 기술 문헌 (예를 들어, Schmidt, Christin. Active and Auxiliary Substances for Individual and Bulk Formulation, and Large-scale Manufacture. 1999; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart or Bauer, Fromming Fuhrer. Textbook of Pharmaceutical Technology. 8th Edition, 2006. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart)에 기재된 다른 것을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 용매는 특정 1,2-알칸디올, 특정 지방족 알코올 및 물의 3 성분의 혼합물을 나타낸다.
(i) 1,2-알칸디올. 적합한 1,2-알칸디올은 1,2-부타디올, 1,2-펜탄디올, 1,2-헥산디올, 1,2-헵탄디올, 1,2-옥탄디올, 1,2-노난디올, 1,2-데칸디올, 1,2-운데칸디올, 1,2-도데칸디올 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 1,2-알칸디올은 1,2-펜탄디올이다.
(ii) 지방족 알코올. 적합한 지방족 알코올은 에탄올, n-프로판올, 아이소프로필알코올, 이성질체성 부탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 바람직한 종류는 특히 적어도 95%의 순도를 갖는 에탄올이다.
전반적으로 1,2-알칸디올이 1,2-펜탄디올이고, 지방족 알코올이 에탄올인 용매 혼합물이 바람직하다.
사용되는 특정 함량은 특정 제품의 성질에 따라 간단한 실험에 의해 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 의미에서 약학 조성물은, 물과 함께 100 %가 되는 조건에서,
(a) 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 약 1.0 내지 약 10.0 % b.w., 바람직하게는 약 2.0 내지 약 8.0 % b.w. 및 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 5.0 % b.w. 및/또는 이들의 염,
(b) 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1,2-알칸디올의 적어도 약 15 내지 50 % b.w., 바람직하게는 약 20 내지 약 40 % b.w. 및 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 35 % b.w. 및;
(c) 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 지방족 알코올의 약 15 내지 약 25 % b.w., 바람직하게는 약 20 내지 약 22 % b.w.를 포함한다.
조성물은 국소 또는 경구 투여에 적합하다. 이들은 크림, 겔, 로션, 연고, 파우더, 정제 및 캡슐일 수 있다.
본 발명의 한 실시 양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib'), 및 이들의 염의 제제 내 총 함량비는, 제제의 총 중량을 기준으로, 0.0001 내지 30 wt.%의 범위, 바람직하게는 0.001 내지 20 wt.%의 범위 및 특히 바람직하게는 0.001 내지 5 wt.%이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시 양태에 따라, 본원발명에 기술된 추출물 또는 혼합물은 에멀젼의 형태로 리포좀 내로, 예를 들어 포스파티딜콜린에서 출발하여, 마이크로스피어 내로, 나노스피어 내로, 또는 캡슐 내로, 과립 내로 또는 압출물 (extrudates) 내로, 예를 들어, 전분, 전분 유도체, 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체 (예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스), 다른 폴리사카라이드 (예를 들어, 알지네이트), 천연 지방, 천연 왁스 (예를 들어, 비즈 왁스, 카나우바 왁스) 또는 예를 들어 젤라틴 단백질의 압출물로 포함된다.
본 발명과 관련하여, 다음 단계를 포함하는 상기 기재한 것과 같은 예방 및/또는 치료 방법이 기술된다: (인간 또는 동물) 조직 및/또는 (인간 또는 동물) 세포와 염증-억제 유효량의, 앞서 각각 기술한 것과 같은, 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib') 또는 이의 염, 또는 앞서 기술한 것과 같은 제제와 접촉시키는 단계.
또한, 조직 또는 세포와 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 각각 화학식 (Ia), (Ib), (Ia'), (Ia'') 및 (Ib')의 및/또는 이들의 염; 또는 본 발명에 따른 혼합물 또는 제제 (앞서 각각 기술한 것과 같은)를 접촉하는 것은 - 치료하고자 하는 조직 또는 세포에 따라 - 외부 (예를 들어, 국소) 또는 내부 사용 (예를 들어, 경구 적용)에 의해 수행될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 명확하게 하기 위한 것으로, 이에 제한되지 않는다.
제제예
무설탕 경질 캐러멜 (% b.w. 단위의 양)
성분 A B
팔라티니트, M 타입 100까지 첨가
물 24.82 24.82
페퍼민트 향료 0.15 0.05
헤스페레틴 (Hesperetin) 0.10
트랜스-펠리토린 (에탄올 내 10%) 0.01
화합물 7 0.0025
화합물 5 0.001 0.001
팔라티니트를 물과 혼합하고, 혼합물을 165 ℃에서 녹인 다음, 115 ℃로 냉각시켰다. 본 발명에 따라 제조된 향료 및 추출물과, 케이스 A에서의 트랜스-펠리토린 및 케이스 B에서의 헤스페레틴을 첨가하고 완전히 혼합한 후 몰드에 부어서 고형화한 후, 포일에서 제거하고 개별적으로 포장하였다.
구취용 츄잉껌
성분 A B C D
츄잉껌 베이스 21.00 21.00 21.00 21.00
포도당 시럽 16.80 16.80 16.50 16.50
글리세린 0.50 0.50 0.50 0.50
슈가 파우더 60.00 60.00 60.40 60.40
스피아민트 향료 1.50 1.50 1.50 1.50
화합물 1 0.003
화합물 2 0.0025 0.0025
화합물 3 0.002 0.002
화합물 6 0.001 0.001 0.0015
무설탕 구취용 츄잉껌
성분 A B C D
츄잉껌 베이스 30.00 30.00 30.00 30.00
소르비톨, 분말 38.25 38.25 38.40 38.40
팔라티니트 9.50 9.50 9.50 9.50
자일리톨 2.00 2.00 2.00 2.00
만니톨 3.00 3.00 3.00 3.00
아스파탐 0.10 0.10 0.10 0.10
아세설팜 K 0.10 0.10 0.10 0.10
에뮬검 (Emulgum)/유화제 0.30 0.30 0.30 0.30
물 내의 소르비톨 70% 14.00 14.00 14.00 14.00
글리세린 1.00 1.00 1.00 1.00
시나몬/멘톨 향료 1.50 1.50 1.50 1.50
화합물 4 0.002 0.001
화합물 8 0.003
화합물 5 0.0015 0.001 0.002
화합물 7 0.002
불소가 함유된 구취용 바로 사용가능한 구강 세정액
성분 A B C
에탄올 7.00 7.00 7.00
글리세린 12.00 12.00 12.00
Na 플루오라이드 0.05 0.05 0.05
플루로닉 F-127® (BASF, 표면-활성 물질) 1.40 1.40 1.40
Na 포스페이트 버퍼 pH 7.0 1.10 1.10 1.10
소르브산 0.20 0.20 0.20
Na 사카리네이트 0.10 0.10 0.10
화합물 5 0.0015 0.001 0.001
화합물 8 0.002
화합물 7 0.0015
안료 0.01 0.01 0.01
Dist. 물 100까지 첨가
구취용 가글액 (농축액)
성분 A B C
에탄올, 95% 80.00 80.00 80.00
Na 사이클라메이트 0.15 0.15 0.15
유칼립투스/윈터그린 향료 3.50 3.50 3.50
안료 0.01 0.01 0.01
화합물 1 0.003 0.002
화합물 4 0.003
화합물 6 0.002
Demin. 물 100까지 첨가
불소가 함유된 구취용 가글액
성분 INCI A
에틸알코올 에틸알코올 10.00
크레모포르 CO 40 크레모포르 CO 40 (PEG 40 수소화된 피마자유) 1.00
벤조산 벤조산 0.12
아로마 (PF1, PF2, PF3 또는 PF4) 향료 0.25
Demin. 물 물 (탈이온화된) 83.28
소르비톨 70% 소르비톨 70% 5.00
소듐 사카린 소듐 사카린 450 0.07
소듐 플루오라이드 소듐 플루오라이드 0.18
화합물 5 0.002
치약
성분 INCI A
Demin. 물 물 (탈이온화된) 26.31
소르비톨 70 % 소르비톨 70 % 70.0
Solbrol M (Na 염) Solbrol M (Na 염) (메틸파라벤) 0.15
트리소듐 포스페이트 트리소듐 포스페이트 0.10
사카린 사카린 0.20
소듐 모노플루오로포스페이트 소듐 모노플루오로포스페이트 1.14
PEG 1500 PEG 1500 5.00
시덴트 9 (연마제 실리카 겔) 시덴트 9 (연마제 실리카) 10.00
시덴트 22 S (증점제) 시덴트 22 S (증점제 실리카 (thickening silica)) 8.00
소듐 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 1.10
티타늄 (IV) 옥사이드 티타늄 (IV) 옥사이드 0.50
소듐라우릴설페이트 소듐 라우릴설페이트 1.50
아로마 (PF1, PF2, PF3 또는 PF4) 향료 1.00
화합물 5 0.0025
항-플라그 치약
성분 A B
카라기난 0.90 0.90
글리세롤 15.00 15.00
물 내의 소르비톨 70% 25.00 25.00
PEG 1000 3.00 3.00
Na 플루오라이드 0.24 0.24
테트라포타슘 디포스페이트 4.50 4.50
테트라소듐 디포스페이트 1.50 1.50
Na 사카리네이트 0.40 0.40
침전 실리카 겔 20.00 20.00
티타늄 디옥사이드 (Titanium dioxide) 1.00 1.00
트리클로잔 0.30 0.30
PHB 메틸 에스테르 0.10 0.10
스피아민트 향료 (60 wt.% L-카르본 및 25 wt.% L-멘톨 포함) 1.00 1.20
화합물 3 0.0025 ---
화합물 8 --- 0.003
소듐 도데실설페이트 1.30 1.30
Demin. 물 100까지 첨가
통증에 민감한 치아 크림
성분 A B
Na 카르복시메틸셀룰로오스 0.70 0.70
잔탄검 0.50 0.50
글리세롤 15.00 15.00
물 내의 소르비톨 70% 12.00 12.00
질산칼륨 5.00 5.00
소듐 모노플루오로포스페이트 0.80 0.80
PHB 메틸 에스테르 0.15 0.15
PHB 프로필 에스테르 0.05 0.05
Na 사카리네이트 0.20 0.20
향료 (PF1, PF2, PF3 또는 PF4) 1.00 1.00
화합물 4 0.003 ---
화합물 5 --- 0.002
Ca 카보네이트 35.00 35.00
이산화규소 1.00 1.00
소듐 도데실설페이트 (SDS) 1.50 1.50
Demin. 물 100까지 첨가
구취에 대해 직접적인 소비를 위한 젤라틴 캡슐
성분 A B C
젤라틴 케이싱 (Gelatine casing) 글리세린 2.014 2.014 2.014
젤라틴 240 블룸 (gelatine 240 Bloom 7.91 7.91 7.91
수크랄로스 0.065 0.065 0.065
오로라 적색 (Allura Red) 0.006 0.006 0.006
브릴리언트 블루 (Brilliant Blue) 0.005 0.005 0.005
코어 충전재 식물유 트리글리세라이드 82.00 74.00 60.00
항료 B 7.9 15.50 29.5
화합물 1 0.001 0.002 -
화합물 5 0.0015 - 0.002
향료 B는 다음의 조성을 갖는다 (수치는 중량 %이다): 0.1% 네오탐 (분말), 0.05% 아스파탐, 29.3% 페퍼민트 오일 (Avensis), 29.3% 페퍼민트 오일 (Piperita; Willamette), 2.97% 수크랄로스, 2.28% 트리아세틴, 5.4% 디에틸 타르트레이트, 12.1% 페퍼민트 오일 (Yakima), 0.7% 에탄올, 3.36% 2-하이드록시에틸 멘틸 카보네이트, 3.0% 2-하이드록시프로필 멘틸 카보네이트, 0.27% 바닐린, 5.5% D-리모넨 (D-limonene), 5,67% L-멘틸 아세테이트.
직접적인 소비에 적합한 젤라틴 캡슐은 5 mm의 직경과, 코어와 케이싱 (casing)이 약 90:10인 중량비를 갖는다. 캡슐은 입 안에서 10 초 내 개방되고, 50 초 안에 완전히 용해된다.
캡슐
성분 A B
스테아린산 마그네슘 0.5 0.5
수크랄로스 0.025 0.025
소르비톨 분말 to 100 to 100
화합물 5 0.002
화합물 7 0.003
실험 연구 (TEST STUDIES)
실시예 TS1
인간 잇몸 섬유아세포 세포 (HGF-1)에서의 항염 작용
인간 잇몸 섬유아세포 (HGF-1)를 1웰 당 15,000개의 세포를 갖는 24-웰 플레이트에 시딩하고, 3일 내지 5일동안 배양하였다. 10 % FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 4 % 글루타민을 포함하는 DMEM을 배지로 사용하였다. 항염 작용의 측정을 위해, 세포를 10 μg/ml의 PG-LPS와 6시간동안 배양하였다. 이어서, MAGPIX 장비 (Merck-Millipore)를 사용하여 자성 비드 (Procarta, Affimetrix) 당 IL-8의 방출을 측정하였고, 밀리플렉스 소프트웨어 (Milliplex software; Merck Millipore)를 사용하여 분석하였다. 각각의 경우에서 2회 기술적 반복 (technical replicates)한 4개의 시료를 측정하였다. 이 대조군과 함께, 세포를
(a) 10 μg/ml의 PG-LPS 및
(b) 분석에서, 각각, 1 μM 또는 100 μM의 최종 화합물의 농도를 만드는 화합물 1-8의 용액과 함께 공-배양하였다.
배양이 끝난 후, 세포 배양 배지를 Eppendorf 반응 용기로 옮기고, 세포 잔해를 분리하기 위해 4 ℃에서 10분동안 원심분리 (1000xg)하였다. 상층액은 분석할 때까지 -80 ℃에서 보관하였다. 9시간 후의 IL-8의 방출 결과를 표 1a에 나타내었다. 데이터는 PG-LPS 대조군 (% T/C) 대비 % IL-8 방출로 표시된다.
10 μg/ml PG-LPS 또는 화합물 1-8과 각각 공-배양하여 6시간 자극 준 후의 HGF-1 세포에 의한 IL-8의 방출. 데이터는 PG-LPS 대조군 (% T/C) 대비 % IL-8 방출로 표시된다.
시험 화합물 1 μM 시험 화합물 100 μM 시험 화합물
IL-8
T/C [ % ] 		IL-8
표준편차 		IL-8
T/C [ % ] 		IL-8
표준편차
10 μg/ml LPS 대조군 - 6 시간 100.00 19.146 100,00 22,043
10 μg/ml LPS + 화합물 1 89.87 25.49 60.72 12.07
10 μg/ml LPS + 화합물 2 48.84 12.76 65.76 10.88
10 μg/ml LPS + 화합물 3 47.63 6.08 63.37 11.56
10 μg/ml LPS + 화합물 4 106.46 12.86 50.01 8.21
10 μg/ml LPS + 화합물 5 60.30 13.86 4.53 0.30
10 μg/ml LPS + 화합물 6 96.38 44.42 44.16 12.19
10 μg/ml LPS + 화합물 7 61.73 6.25 31.31 3.19
10 μg/ml LPS + 화합물 8 88.30 29.66 58.95 7.81

Claims (14)

  1. 염증 및/또는 염증 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염:
    Figure pct00015

    (I)
    상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸- 또는 2-메틸프롭-2-일을 나타내고, R2는 수소, 하이드록실 또는 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 2-부톡시- 또는 2-메틸프롭-2-옥시를 나타내며;
    A는 -NH - 또는 -CH2 -이고;
    상기 A가 -NH -인 경우, 잔기 R3, R4, R5의 적어도 하나는 하이드록실이고, 잔기 R3, R4, R5의 나머지 둘은 서로 독립적이며 하이드록시 또는 수소로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 A가 -CH2 -인 경우, R3, R4 또는 R5잔기의 적어도 둘은 하이드록실이고, R3, R4, R5 잔기 중 하나는 하이드록실 또는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00016

    (Ia)
    Figure pct00017

    (Ib)
    상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸- 또는 2-메틸프롭-2-일을 나타내고, R2는 수소, 하이드록실 또는 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 2-부톡시- 또는 2-메틸프롭-2-옥시를 나타내며, 그리고 화학식 (Ia)에서 R3는 수소 또는 하이드록실이고, 화학식 (Ib)에서 R4는 수소 또는 하이드록실이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학물 (Ia)는
    Figure pct00018

    (Ia')
    Figure pct00019

    (Ia'')
    또는 (Ia') 및 (Ia'')의 혼합물로부터 선택된 화합물이고, 상기 R3는 수소 또는 하이드록실이다.
  4. 제2항에 있어서, 상기 화합물 (Ib)는 화합물 (Ib')인 화합물:
    Figure pct00020

    (Ib')
    상기 R4는 수소 또는 하이드록실이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    2,4-디하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-프로판-2-온 (화합물 1);
    2,4-디하이드록시-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-프로판-2-온 (화합물 2);
    2,4-디하이드록시-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-프로판-2-온 (화합물 3);
    2,4,6-트리하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-프로판-2-온 (화합물 4);
    2,4,6-트리하이드록시-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-프로판-2-온 (화합물 5);
    2,4,6-트리하이드록시-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-프로판-2-온 (화합물 6);
    4-하이드록시벤조익에시드 N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)아마이드 (화합물 7);
    2,4-디하이드록시벤조익에시드 N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)아마이드 (화합물 8).
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 염, 또는 둘 이상의 상기 화합물 또는 이들의 염을 포함하는 혼합물을 포함하는 염증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 또는 화장료 제제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 화학식 (I)의 화합물의 염, 또는 둘 이상의 상기 화합물 또는 이들의 염을 포함하는 혼합물을 포함하는,
    (a)TNF-α의, 및/또는
    (b) 인터류킨, 바람직하게는 IL-1, IL-6 및/또는 IL-8의, 및/또는
    (c) 프로스타글란딘, 바람직하게는 PGE2의, 및/또는
    (d) 인터페론-γ 및/또는 NF-κB의
    방출 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 또는 화장료 제제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 화학식 (I)의 화합물의 염, 또는 둘 이상의 상기 화합물 또는 이들의 염을 포함하는 혼합물; 및
    약제학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 담체., 용매, 보조제 또는 희석제를 포함하는 약학 또는 화장료 제제.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 사탕, 압축 정제, 츄잉껌, 치약 또는 구강 세정제로부터 선택된 구강용 조성물인 약학 또는 화장료 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제제는 구강 또는 국소 사용을 위한 것인 약학 또는 화장료 제제.
  11. (a) TNF-α의, 및/또는
    (b) 인터류킨, 바람직하게는 IL-1, IL-6 및/또는 IL-8의, 및/또는
    (c) 프로스타글란딘, 바람직하게는 PGE2의, 및/또는
    (d) 인터페론-γ 및/또는 NF-κB의
    방출 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 또는 화장료 제제의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. (a) 손상된 또는 손상되지 않은 피부, 특히 구강 점막의 강화
    (b) 피부, 특히 구강 점막의 기능의 재현 또는 안정화
    (c) 조직 손상, 특히 장에서의 조직 손상 감소
    (d) 장에서의 정상 세포의 조성 재현
    을 위한 약학 또는 화장료 제제의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 따른 화합물의 용도.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 용도는 염증 또는 염증 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 염증 질환은 만성 염증 질환으로부터의 것인 용도.
KR1020187027631A 2016-04-28 2016-04-28 염증 상태에 영향을 미치는 신규 화합물 및 이들의 혼합물 KR20190021194A (ko)

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