KR20190013924A - 생체활성 보로포스페이트 유리 - Google Patents

생체활성 보로포스페이트 유리 Download PDF

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예 팡
치앙 푸
아이즈 리
린나 마
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    • C12N2533/12—Glass

Abstract

여기에 정의된 바와 같은, B2O3, P2O5 , 및 CaO, 그리고 선택적으로 Li2O, Na2O, K2O, Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3/FeO, CuO/Cu2O, 및 이의 혼합물로부터 선택된 소스 첨가제를 포함하는 보로포스페이트 유리 조성물. 또한, 상기 개시된 보로포스페이트 유리 조성물, 및 적어도 하나의 생 세포를 포함하는 생체활성 조성물 또는 기질이 개시된다. 또한, 여기에 정의된 보로포스페이트 유리 조성물로부터 수용액으로 방출되는 붕소, 인, 또는 둘 다를 함유하는 종들의 상대적 양을 억제시키거나 또는 증가시키는 방법이 개시된다. 또한, 여기에 정의된 바와 같은, 생체활성 기질 상에 세포를 증식시키는 방법이 개시된다. 또한, B2O3, P2O5 , 및 CaO 중 하나를 배제하는 관련된 유리 조성물이 개시된다.

Description

생체활성 보로포스페이트 유리
본 출원은 2016년 5월 27일 출원된 미국 가 특허출원 제62/342,426호의 우선권을 주장하며, 이의 전체적인 내용은 여기에 참조로서 병합된다.
본 출원은 본 출원과 동시에 출원되었으며 공유되고 및 양도된, 미국 가 특허출원:
제62/342,384호, 명칭 "BIOACTIVE ALUMINOBORATE GLASSES";
제62/342,377호, 명칭 "MAGNETIZABLE GLASS CERAMIC COMPOSITION AND METHODS THEREOF";
제62/342,381호, 명칭 "LITHIUM DISILICATE GLASS-CERAMIC COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF";
제62/342,391호, 명칭 "BIODEGRADABLE MICROBEADS"; 및
제62/342,411호, 명칭 "BIOACTIVE GLASS MICROSPHERES";에 관한 것이며, 그러나 이들의 우선권을 주장하지는 않는다.
본 출원은 또한 공유되고 양도된 2015년 7월 7일에 출원된 미국 가 특허출원 제62/189,880호, 명칭 "항균 상-분리 유리 및 유리 세라믹 제품 및 적층체 (ANTIMICROBIAL PHASE-SEPARATING GLASS AND GLASS CERAMIC ARTICLES AND LAMINATES)"에 관한 것이며, 이것은 구리 이온을 방출시키는 분해성 상, 및 비-분해성 상을 갖는 구리 함유 적층체를 언급한다.
여기에 언급된 각각의 공보 또는 특허 문헌의 전체 개시는 참조로서 병합된다.
본 개시는 유리 조성물, 생체활성 유리 조성물, 및 상기 조성물들을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
통상적인 생체활성 유리는 실리케이트 또는 보레이트 기반이며, 인이 도판트로서 수산화인회석의 형성을 촉진시키고 및 뼈 조직 결합 능력 및 생체활성을 증가시키기 위해 첨가된다 (A. Tilocca, et al., "Structural effects of phosphorus inclusion in bioactive silicate glasses." The Journal of Physical Chemistry B 111, no. 51 (2007): 14256-14264, 참고). 실리케이트- 또는 보레이트-기반 생체활성 유리와 비교하여, P2O5-Na2O-CaO 유리 시스템 (K. Franks, et al., "The effect of MgO on the solubility behavior and cell proliferation in a quaternary soluble phosphate based glass system." Journal of Materials Science: Materials in Medicine 13, no. 6 (2002): 549-556; 및 I. Ahmed, et al., "Processing, characterisation and biocompatibility of iron-phosphate glass fibres for tissue engineering." Biomaterials 25, no. 16 (2004): 3223-3232, 참고), 및 칼슘 포스페이트 세라믹에 주로 촛점을 맞춘 포스페이트-기반 생체활성 유리 (H. Yuan, et al., "Osteoinduction by calcium phosphate biomaterials." Journal of Materials Science: Materials in Medicine 9, no. 12 (1998): 723-726; 및 J. Lu, et al., "The biodegradation mechanism of calcium phosphate biomaterials in bone." Journal of Biomedical Materials Research 63, no. 4 (2002): 408-412, 참고)에 대한 연구는 상대적으로 거의 없다.
칼슘 포스페이트 유리 또는 세라믹의 성분은 뼈의 유기 미네랄 상 (수산화탄산 인회석)에 존재하며, 이는 이들 유리가 천연 뼈 조직과 화학적 친화력을 갖게 한다 (M. N. Rahaman, et al., "Bioactive glass in tissue engineering." Acta biomaterialia 7, no. 6 (2011): 2355-2373, 참고). 또한, 조성 변경을 통하여, 포스페이트의 용해도는 수개의 자릿수 (orders of magnitude) 만큼 변할 수 있고 (B.C. Bunker, et al., "Phosphate glass dissolution in aqueous solutions." Journal of Non-Crystalline Solids 64, no. 3 (1984): 291-316, 참고), 유리로부터 방출되는 이온 종들은 또한 인체에서 흔히 발견되며, (J.C. Knowles, "Phosphate based glasses for biomedical applications." J Materials Chem., 13 (2003): 2395-2401; 및 M. Uo, et al., "Properties and cytotoxicity of water soluble Na2O-CaO-P2O5 glasses," Biomaterials 19, no. 24 (1998): 2277-2284, 참고), 이는 다양한 적용을 위한 광범위한 분해 속도 및 적은 세포독성을 제공한다. 따라서, 포스페이트 생체활성 유리는 조직 (tissue) 공학, 화장품, 건강 관리 분야, 및 유사한 적용 (예를들어, 치아 과민증 치료)에서 큰 가능성을 갖는다.
몇몇 보레이트 생체활성 유리는 세포 증식 및 조직 침윤를 지원하는 것을 나타났고 (예를 들어, 13-93B3), 그러나 이러한 유리로부터 방출된 고 농도 붕소의 잠재적 독성은 생체물질 (biomaterial)을 위해 사용되는 보레이트 유리에 대한 우려이며 (상기 M. N. Rahaman, 참고), 이는 발달상의 및 생식상의 독성을 초래할 수 있고 (F. J. Murray, "Issues in boron risk assessment: Pivotal study, uncertainty factors, and ADIs." The Journal of Trace Elements in Experimental Medicine 9, no. 4 (1996): 231-243, 참고), 용해의 매우 초기에서 유리로부터 붕소의 빠른 방출은 체외에서 (in vitro) 국부적인 세포 성장 및 증식에 급성 독성을 일으킬 수 있다 (R. F. Brown, et al., "Effect of borate glass composition on its conversion to hydroxyapatite and on the proliferation of MC3T3-E1 cells." Journal of Biomedical Materials Research Part A 88, no. 2 (2009): 392-400, 참고). 칼슘 포스페이트 유리 안으로 B2O3의 첨가는 칼슘 포스페이트의 성형성을 증가시킬 수 있고, 및 SBF 용액에서 수산화인회석 (hydroxyapatite)의 형성을 촉진시킬 수 있다 (A. Saranti, et al., "Bioactive glasses in the system CaO-B2O3-P2O5: preparation, structural study and in vitro evaluation," Journal of Non-Crystalline Solids 352, no. 5 (2006): 390-398, 참고).
본 개시는 유리 조성물, 생체활성 유리 조성물, 및 상기 조성물들을 제조 및 사용하는 방법을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는:
선택된 소스 첨가제를 포함하는 CaO-B2O3-P2O5 유리 시스템;
조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 예를 들어, 5 내지 50%의 CaO, 0.1 내지 80%의 B2O3, 및 30 내지 80%의 P2O5를 포함하는 유리 조성물;
조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 예를 들어, 0.1 내지 20%의 Li2O, 0.1 내지 20%의 Na2O, 0.1 내지 20%의 K2O, 0.1 내지 20%의 Al2O3, 0.1 내지 10%의 ZnO, 0.1 내지 11%의 MgO, 0.1 내지 5%의 Fe2O3, 0.1 내지 5%의 CuO, 0.1 내지 5%의 TiO2, 및 0.1 내지 20 %의 SiO2로부터 선택된 하나 이상의 소스 첨가제를 더욱 포함할 수 있는 유리 조성물;
Li2O, Na2O, K2O, Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3, CuO, TiO2, SiO2, 또는 이의 조합의 군으로부터 선택된 소스 첨가제 중 어느것의 첨가는 유리 네트워크 형성자 (예를 들어, B2O3, P2O5, 및 Al2O3)의 분해 속도 또는 용해 속도를 제어할 수 있고, 예를 들어, 생체적합성, 혈관형성, 또는 둘다 중 적어도 하나의 생체활성 성질을 개선할 수 있는 보로포스페이트 유리 조성물;
우수한 생체적합성 및 혈관형성 능력을 갖는 CaO-B2O3-P2O5 시스템에서의 보로포스페이트 유리 조성물;
유리 배치에 Al2O3, Na2O, 또는 이의 혼합물의 소스의 첨가는 개선된 생체적합성을 갖는 유리 제품을 생산하는 보로포스페이트 유리 조성물 및 이의 제조 방법; 및
포스페이트 유리로 B2O3의 소스의 첨가는 결과적인 유리의 생체적합성을 개선시키는 유리 조성물 및 이의 제조 방법;을 제공한다.
본 개시의 구체예들에서:
도 1은 Li2O, Na2O, K2O, Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3, CuO, TiO2, 및 SiO2로부터 선택된 하나 이상의 소스 첨가제를 갖는 CaO-P2O5-B2O3 시스템의 유리 성형성 플롯을 나타낸다.
도 2a 내지 2c는 선택된 연마된 유리 디스크의 표면 상에 시딩 (seed)된 MC3T3 세포의 시계열 광학 이미지 (2.5×의 저배율)를 나타낸다.
도 3a 내지 3c는 선택된 연마된 유리 디스크의 표면 상에 시딩된 MC3T3 세포의 시계열 광학 이미지 (2.5×의 저배율)를 나타낸다.
도 4a 내지 4c는 혈관형성 분석 (angiogenesis assay)의 광학 이미지 (2.5×의 저배율)를 나타낸다.
도 5a 내지 5c는 약 30 mol%의 고정된 CaO를 갖는 선택된 실시예 유리에 대한 조성의 변화에 따라 변화된 성질의 그래프를 나타낸다.
도 6은 7-일 세포 배양 후 선택된 유리 조성물에 대한 표면 형태 (morphology)를 나타낸다.
도 7a 내지 7d는 28일 동안 의사 체액 (simulated body fluid, SBF)에서 선택된 실시예 유리 조성물의 용해를 나타낸다.
도 8a 내지 8e는 SBF 용액에서 24 시간 담근 후, 및 SBF 용액에서 336 시간 동안 담근 후, 표면 (상부 이미지) 및 단면 (하부 이미지)의 SEM 이미지를 나타낸다.
본 개시의 다양한 구체예가 도면을 참조하여 상세하게 설명될 것이다. 다양한 구체예에 대한 언급은 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 본 발명은 여기 첨부된 청구범위의 범위에 의해서 오직 제한된다. 또한, 본 명세서에서 설명된 임의의 실시예는 제한적이지 않고, 청구된 발명의 많은 가능한 구체예 중 일부를 단순히 설명한다.
구체예들에서, 상기 개시된 조성물, 제품, 및 제조 및 사용 방법은 예를 들어 아래에서 논의되는 것을 포함하여, 하나 이상의 유리한 특징 또는 관점을 제공한다. 청구범위 중 어느 것에서 기재된 특징 또는 관점은 일반적으로 본 발명의 모든 면에 적용가능하다. 임의의 하나의 청구항에서 임의의 기재된 단일 또는 다중 특징 또는 관점은 임의의 다른 청구항 또는 청구항들에서 기재된 임의의 다른 특징 또는 관점과 조합되거나 또는 순열로 배치될 수 있다.
정의
"생체적합성 (Biocompatibility)", "생체적합성인 (biocompatible)", 및 이와 유사한 용어는 특정 상황에서 적절한 숙주 반응으로 수행하는 물질의 능력, 또는 대안적으로는, 역효과를 낳지 않고 살아있는 시스템과 접촉하고 있는 능력을 의미한다.
"혈관형성 능력 (Angiogenesis ability)", "혈관형성의 (angiogenic)", 및 "혈관형성 (angiogenesis)" 또는 이와 유사한 용어는 기존 혈관으로부터 새로운 혈관을 형성하는 생리적 과정을 의미한다.
"유리", "유리들" 또는 이와 유사한 용어는 유리 또는 유리-세라믹을 의미할 수 있다.
"유리 제품" 또는 이와 유사한 용어는 전체적으로 또는 부분적으로 유리 또는 유리-세라믹으로 만들어진 임의의 물건을 의미할 수 있다.
"CaO-B2O3-P2O5 유리 시스템", "CaO-B2O3-P2O5 조성물(들) 및 첨가제", 또는 이와 유사한 용어는 상기 개시된 조성물을 생산하는 물질 스페이스를 정의하는, 단독의 또는 소스 첨가제와 조합된, 3개의 산화물 성분 조합을 나타낸다.
"유리 네트워크 형성자 (Glass network former)", "유리 형성자", "네트워크 유리 형성자", "네트워크 형성자", 또는 이와 유사한 용어는, 상기 개시된 유리 조성물에서 유리 네트워크를 형성하는, 배치 (batch) 원료, 성분, 소스 물질, 또는 출발 물질을 나타낸다. 유리 네트워크 형성자의 예는, 예를 들어, B2O3, P2O5, 및 Al2O3를 포함할 수 있다. 구체예들에서, P2O5는 주된 상을 결과하는 원료이기 때문에 제1 (primary) 유리 네트워크 형성자이고, B2O3는 주된 또는 제1 상보다 덜 풍부한 제2 상을 결과하는 원료이기 때문에 제2 유리 네트워크 형성자이다. 구체예들에서, 네트워크 형성자는 CaO-B2O3-P2O5 유리 시스템에서 mol%로 주된 성분을 포함한다.
"첨가제", "소스 첨가제 (source additive)", "첨가제 소스", "소스 첨가제 산화물" 또는 이와 유사한 용어는 상기 개시된 유리 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 개시된 배치 원료, 배치 성분, 또는 배치 출발 물질 중 하나 이상을 나타낸다. 소스 첨가제의 예는, 예를 들어, 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여. Li2O, Na2O, K2O, Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3, CuO, TiO2, SiO2, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 통상의 기술자는, 예를 들어, 공기 중에서 가열 및 열 환원 (thermal reduction)으로 인해, Fe2O3와 같은 소스 첨가제가 Fe2O3 및 FeO의 혼합물 (즉, Fe2O3/FeO; Fe3O4)을 생성할 수 있거나 , 또는 CuO가 CuO 및 Cu2O의 혼합물 (즉, CuO/Cu2O)을 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
"포함한다 (include)" 또는 이와 유사한 용어는 망라하는 것을 의미하나, 이에 제한되지 않으며, 즉, 포괄적이지만 배타적이지 않는 것을 의미한다.
본 개시의 구체예를 설명하는데 사용된, 조성물에서 성분의 양, 농도, 부피, 공정 온도, 공정 시간, 산출량, 유속, 압력, 점도, 및 이와 유사한 값, 및 이들의 범위, 또는 부품의 치수, 및 이와 유사한 값, 및 이들의 범위를 수식하는 "약"은, 예를 들어, 재료, 조성물, 합성물, 농축물, 구성 부품, 제조품, 또는 사용 제형 (use formulations)을 제조하기 위해 사용된 전형적인 측정 및 취급 과정을 통하여; 이들 과정에서 부주의한 실수를 통하여; 출발 물질 또는 본 방법을 수행하는데 사용된 원료의 제조, 소스, 또는 순도의 차이를 통하여; 및 유사한 조건에서 발생할 수 있는 숫자로 나타낸 양에서의 변화를 나타낸다. "약"이라는 용어는 또한 특정한 초기 농도 또는 혼합물을 갖는 조성물 또는 제형의 노화로 인하여 달라진 양, 및 특정한 초기 농도 또는 혼합물을 갖는 조성물 또는 제형을 혼합 또는 가공함에 인하여 달라진 양을 포함한다.
"선택적 (optional)" 또는 "선택적으로 (optionally)"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생할 수 없음을 의미하고, 및 상기 기재는 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
여기에 사용된 바와 같은, 단수 표현은, 달리 명시되지 않는 한, 적어도 하나, 또는 하나 이상을 의미한다.
통상의 기술자에게 잘 알려진 약어가 사용될 수 있다 (예를 들어, 시간에 대하여 "h" 또는 "hrs", 그램(들)에 대하여 "g" 또는 "gm", 밀리리터에 대하여 "mL", 및 실온에 대하여 "rt", 나노미터에 대하여 "nm", 및 이와 유사한 약어).
성분, 원료, 첨가제, 치수, 조건, 시간, 및 이와 유사한 관점, 및 이의 범위에 대한 특정의 및 바람직한 값은 단지 예시를 위한 것이며; 이들은 다른 정의된 값 또는 정의된 범위 내의 다른 값을 제외하지는 않는다. 본 개시의 조성물 및 방법은 여기에 기재된 값들, 보다 구체적인 값들, 및 바람직한 값들 중 임의의 값 또는 값들의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 명시적 또는 암시적 중간 값들 및 범위들을 포함한다.
구체예들에서, 본 개시는 B2O3 and P2O5, or B2O3, P2O5, 및 Al2O3와 같은 유리 네트워크 형성자의 혼합물을 갖는 CaO-B2O3-P2O5 유리 시스템으로부터 개발된 조성물인, 우수한 생체적합성 및 혈관형성 능력을 갖는 칼슘 보로포스페이트 유리 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는 예를 들어: 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여.
0.1 내지 80%의 B2O3,
30 내지 80%의 P2O5, 및
5 내지 50%의 CaO를 포함하는 보로포스페이트 유리 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 보로포스페이트 유리 조성물은 예를 들어: 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 0.1 내지 20%의 Li2O, 0.1 내지 20%의 Na2O, 0.1 내지 20%의 K2O, 0.1 내지 20%의 Al2O3, 보다 구체적으로는 0.1 내지 10%의 Al2O3, 0.1 내지 10%의 ZnO, 0.1 내지 11%의 MgO, 0.1 내지 5%의 Fe2O3, 0.1 내지 5%의 CuO, 0.1 내지 5%의 TiO2, 0.1 내지 20 %의 SiO2, 보다 구체적으로는 0.1 내지 10%의 SiO2,및 이의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스를 더욱 포함할 수 있다.
구체예들에서, 보로포스페이트 유리 조성물은, 예를 들어, SiO2, SrO, 또는 이의 혼합물 중 적어도 하나가 실질적으로 없을 수 있다.
구체예들에서, Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3, 및 CuO의 군으로부터 선택된 첨가제 소스 중 어느 것은 유리 형성자 B2O3, P2O5, 또는 둘다의 분해 속도 또는 용해 속도 (즉, 고체로부터 용액으로 가는 것)를 지연 또는 억제시킬 수 있다
구체예들에서, Li2O, Na2O, K2O, 및 SiO2의 군으로부터 선택된 첨가제 소스 중 어느것은 조성물의 분해 속도 또는 용해 속도 (즉, 고체 상태로부터 용액 상태로 가는 것)를 증가시키거나 또는 가속시킬 수 있다. 용해 속도, 침출 속도, 또는 분해 속도는 개시된 독창성 있는 유리의 화학적 내구성을 정량화하는데 사용된다. 중량 감소 측정 및 ICP-OES 용액 분석은 유리의 양 및 고체로부터 용액으로 침출된 양이온의 양을 측정하는데 사용되었다.
구체예들에서, 본 개시는 예를 들어, 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여,
0.1 내지 80%의 B2O3,
30 내지 80%의 P2O5,
5 내지 50% CaO, 및
적어도 하나의 첨가제를 포함하는 보로포스페이트 유리 조성물; 및
적어도 하나의 생 세포를 포함하며,
상기 적어도 하나의 첨가제는,
0.1 내지 20%의 Li2O,
0.1 내지 20%의 Na2O,
0.1 내지 20%의 K2O,
0.1 내지 10%의 Al2O3,
0.1 내지 10%의 ZnO,
0.1 내지 11%의 MgO,
0.1 내지 5%의 Fe2O3,
0.1 내지 5%의 CuO, 및 이의 혼합물로부터 선택되는, 생체활성 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 적어도 하나의 생 세포는, 예를 들어, MC3T3 세포, MC3T3-E1 세포, 인간 제대 정맥 내피 세포, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
구체예들에서, 소스 첨가제는, 예를 들어, 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 0.1 내지 20%의 Li2O, 0.1 내지 20%의 Na2O, 0.1 내지 20%의 K2O, 0.1 내지 20%의 Al2O3, 보다 구체적으로 0.1 내지 10%의 Al2O3, 0.1 내지 10%의 ZnO, 0.1 내지 11%의 MgO, 0.1 내지 5%의 Fe2O3, 0.1 내지 5%의 CuO, 0.1 내지 5%의 TiO2, 0.1 내지 20%의 SiO2, 보다 구체적으로 0.1 내지 10%의 SiO2, 및 이의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 소스 첨가제는, 생체적합성을 위한 소스 첨가제가 없는 유리와 비교하여 및 혈관형성 능력을 위한 TCT가 없는 유리와 비교하여 조성물의 생체적합성 및 혈관형성 능력을 개선시킨다.
구체예들에서, 유리 배치에 소스 첨가제로서 0.1 내지 5.1 mol%의 Al2O3의 첨가는 Al2O3가 없는 것을 제외하고는 동일한 유리 조성물과 비교하여 개선된 생체적합성을 갖는 유리 제품을 생산한다 (도 2 및 표 4 참조). 세포의 수는 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 세어졌고, 표 4에서 요약되었다. 세어진 세포의 수는 표 4에서 TCT 대조군에 대해 정상화 (normalize)되었다. 이미지 및 세포 수는 Na2O 및 Al2O3의 첨가가 세포 성장을 명확하게 개선시킨다는 것을 나타내었다.
구체예들에서, 본 개시는 전술한 보로포스페이트 유리 조성물 중 적어도 하나를 포함하는 제조품 (article of manufacture)을 제공한다.
구체예들에서, 제조품은, 예를 들어, 조성물의 100% 전체에 기초하여, 0.1 내지 20%의 Li2O, 0.1 내지 20%의 Na2O, 0.1 내지 20%의 K2O, 0.1 내지 20%의 Al2O3, 0.1 내지 10%의 ZnO, 0.1 내지 11%의 MgO, 0.1 내지 5%의 Fe2O3, 0.1 내지 5%의 CuO, 0.1 내지 5%의 TiO2, 0.1 내지 20%의 SiO2, 보다 구체적으로 0.1 내지 10%의 SiO2, 및 이의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스를 더욱 포함할 수 있다.
구체예들에서, 제조품은, 예를 들어; 세포 배양 제품 또는 장치; 휴대 전화 커버 유리 성분; 평면 또는 곡선의, 단단한 또는 유연한, 유리 판넬 이미지 디스플레이 성분; 구조적 유리 성분 (structural glass component); 약제 투여 바이알 성분 (pharmaceutical drug dispensing vial component); 광섬유 성분; 및 유사한 형태 인자, 또는 이의 혼합물;로부터 선택된, 예를 들어, 적어도 하나의 형태 인자를 더욱 포함할 수 있다.
구체예들에서, 본 개시는 Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3, 및 CuO의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스를 포함하는 보로포스페이트 유리 조성물로부터 수용액 안으로 B2O3 및 P2O5 종 중에서 적어도 하나의 방출을 억제시키는 방법을 제공하고, 상기 억제시키는 방법은: 보로포스페이트 유리 조성물을 수용액과 접촉시키는 단계를 포함한다.
구체예들에서, 수용액은, 예를 들어, 의사 체액일 수 있다. 구체예들에서, 측정된 억제는 Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3, 및 CuO의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스를 배제하는 (즉, 포함하지 않는) 동일한 보로포스페이트 유리 조성물과 관한 것이거나, 또는 비교된다.
구체예들에서, 본 개시는 Li2O, Na2O, K2O, 및 SiO2의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스를 포함하는 개시된 보로포스페이트 유리 조성물로부터 수용액으로 B2O3 및 P2O5 종 중의 적어도 하나의 방출을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은: 보로포스페이트 유리 조성물을 물 또는 수용액과 같은 액체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
구체예들에서, 액체는, 예를 들어, 물, 수용액, 의사 체액, 및 이와 유사한 액체, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
구체예들에서, 수용액은 대신에, 예를 들어, 순수, 탈-이온수, 수돗물, 염수 (saline), 미네랄, 영양 물질, 비타민, 약제, 용해된 염을 갖는 물, 및 이와 유사한 액체, 용액, 또는 현탁액 중에서 적어도 하나일수 있다.
구체예들에서, 상기 방법은: 세포; 조직; 기관; 혈관; 및 유사한 개체, 또는 이의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 살아있는 개체의 존재에서 접촉을 수행하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 구체예들에서, 상기 접촉 단계는 생체적합성; 혈관형성; 또는 생체적합성 및 혈관형성의 둘다; 중 적어도 하나를 위한 상기 살아있는 개체 및 상기 조성물의 생체활성 상호작용 성질을 향상시킨다.
구체예들에서, 본 개시는 수용액에서 개시된 생체활성 유리 조성물 상에 세포를 증식시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은: 전술한 개시된 생체활성 유리 조성과 상기 적어도 하나의 생 세포, 또는 상기 적어도 하나의 살아있는 개체를, 수용액에서, 상기 적어도 하나의 생 세포, 또는 상기 적어도 하나의 살아있는 개체를 증식시키기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 단계를 포함한다.
구체예들에서, 수용액은, 예를 들어, 의사 체액, 또는 유사한 모사된, 합성의, 또는 천연 생물학적 유체일 수 있다.
구체예들에서, 본 개시는 예를 들어 다음을 포함하는 여러 관점에서 장점이 있다:
개시된 유리 조성물 및 개시된 생체활성 조성물은 상대적으로 낮은 용융 온도를 갖고;
상대적으로 낮은 용융 온도는 개시된 유리 조성물에 대하여 제조 비용을 감소시키며;
CaO-B2O3-P2O5 시스템에서 개시된 유리 조성물은 우수한 생체적합성 및 혈관형성 능력을 갖고; 및
유리 배치로 Al2O3, Na2O, 또는 이의 혼합물의 소스의 첨가는 개선된 생체활성을 갖는 제품으로서 개시된 유리 조성물을 생산한다.
구체예들에서, 본 개시는 우수한 생체적합성 및 혈관형성 능력을 나타내는 칼슘 보로포스페이트 시스템에서 유리 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는 개시된 첨가제의 하나 이상을 갖는 CaO-B2O3-P2O5 유리 시스템과 관련된 유리 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는, 유리의 생체활성 및 혈관형성 능력을 개선시킬 수 있고, 유리의 분해 속도를 제어할 수 있는, 예를 들어, Li2O, Na2O, K2O, Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3/FeO (예를 들어, Fe3O4), CuO/Cu2O, TiO2, SiO2, 또는 이의 혼합물 중 적어도 하나를 포함하는 다양한 개시된 소스 첨가제 산화물 또는 제품 산화물을 갖는 CaO-B2O3-P2O5 유리 시스템 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는, 예를 들어, 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 5 내지 50%의 CaO, 0.1 내지 80%의 B2O3, 및 30 내지 80%의 P2O5를 포함하는 유리 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 예를 들어, 0.1 내지 20%의 Li2O, 0.1 내지 20%의 Na2O, 0.1 내지 20%의 K2O, 0.1 내지 20%의 Al2O3, 0.1 내지 10%의 ZnO, 0.1 내지 11%의 MgO, 0.1 내지 5%의 Fe2O3/FeO, 0.1 내지 5%의 CuO/Cu2O, 0.1 내지 5%의 TiO2, 0.1 내지 20%의 SiO2, 또는 이의 혼합물을 더욱 포함할 수 있는 유리 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는 예를 들어: 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 0 내지 20%의 Li2O, 0 내지 20%의 Na2O, 0 내지 20%의 K2O, 0 내지 10%의 Al2O3, 0 내지 10%의 ZnO, 0 내지 10%의 MgO, 0 내지 5%의 Fe2O3/FeO, 및 0 내지 5%의 CuO/Cu2O, 0 내지 5%의 TiO2, 0 내지 10%의 SiO2, 및 이의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 첨가제의 존재 또는 부존재를 더욱 포함할 수 있는 유리 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는 우수한 생체적합성 및 혈관형성 능력을 갖는 유리 조성물을 제공한다. 우수한 성질은, 변형 온도, 어닐링 온도, 연화 온도, 가열시 300℃ 미만의 열팽창 계수 (CTE), 영률, 전단 모듈러스, 및 포아송 비 (즉, 가로 세로에 대한 팽창 계수이고, 가로 대 세로 변형의 음의 비이다)를 포함하는 개시된 유리 물리적 성질을 갖는 대표적인 개신된 유리 조성물에 대해 입증되었다.
구체예들에서, 본 개시는 배치 조성물 또는 용융물 조성물에서 Li2O, Al2O3, TiO2, 또는 이의 혼합물 중 적어도 하나를 포함하는, CaO-B2O3-P2O5 유리 조성물의 영률 및 전단 모듈러스를 증가시키는 방법을 제공한다.
대표적인 유리 조성물 및 성질은 표 1 및 표 2에 각각 요약되어 있다. 표 1은 CaO-B2O3-P2O5 시스템에서의 유리 조성물의 개시된 실시예를 열거한다. 유리는, 예를 들어, 알루미늄 커버를 갖는 Pt 도가니 내의 1200℃ 내지 1500℃에서의 공기에서 용융된, Ca2P2O7 (Alfa Aesar, 96%), CaCO3 (Fisher Scientific, 99.9%), B2O3 (Chemical Distributors Inc., 98.69%), 인산 (액체, VWR Scientific, 85-88%), LiH2PO4 (BassTech International), Na2CO3 (Fisher Scientific, 99.99%), NaPO3 (Alfa Aesar), KH2PO4 (Alfa Aesar, 98+%), Al2O3 (Almatis, 99.78%), Zn2P2O7 (Pfaltz & Bauer), Mg(H2PO4)2 (BassTech International), FePO4·2H2O (Alfa Aesar), CuO (American Chemet, 99.8%), TiO2 (Harry W Gaffney, 99.68%), 및 규산 나트륨 ( sodium silicate) (PQ Corporation)을 포함하는 소스 또는 출발 물질의 배치 (예를 들어, 1000g 100% 이론적인 수율의 유리 용융물; 전형적인 수율은 예를 들어 기계적 손실로 인해 약 900g 또는 90 wt%임)로부터 만들어 졌다.
표 1은 Li2O, Na2O, K2O, Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3, CuO, TiO2, 및 SiO2로부터 선택된 하나 이상의 소스 첨가제를 갖는 CaO-P2O5-B2O3 시스템에서의 개시된 유리 조성물의 실시예를 열거한다. 실시예 1 내지 65는 형성된 유리이며, 도 1에서 속이 찬 점 또는 속이 찬 원으로 나타내었다. 실시예 66 내지 69는 냉각 동안 결정화되었거나 또는 상 분리된 유리이고, 표 1에서 속이 찬 삼각형으로 나타내었다. 실시예 70 내지 73은 비-유리 (non-glass) 형성 조성물이고, 도 1에서 속이 찬 사각형으로 나타내었다 (즉, 상기 조성물은 약 1500℃에서 여전히 고체였기 때문에, 부을 수가 (pourable) 없었다. 상기 조성물은: P2O5의 농도가 다른 성분의 분석된 농도와의 차이에 의해 결정되었고; 조성물에 대한 mol%가 배치처리된 (batched) 조성물에 기초하였다;는 점을 제외하고 분석되었다. "C-(#)"로 지명된 조성물은 대조구 조성물 (예를 들어, C-29)이고, 이 대조구 조성물은 조성적으로 CaO-P2O5-B2O3 시스템의 외부에 존재하지만, 그럼에도 불구하고 독창성이 있을 수 있다.
[표 1]
개시된 유리 조성물의 실시예
Figure pct00001
Figure pct00002
a) P2O5의 농도는 나머지 다른 성분의 분석된 농도로부터의 차이에 의한다.
b) 배치처리된 (batched) 조성물.
c) "C-#"는 대조구 조성물을 지명한다. "C-#" 대조구 조성물은 선행 기술 비교 실시예라고 믿어지지 않지만, 그러나 적어도 하나의 CaO-B2O3-P2O5 성분이 없는 경우 개시된 CaO-B2O3-P2O5 시스템 조성물의 외부에 존재할 수 있다.
표 2. 유리 성질
실시예 # 변형점
(℃)		 어닐링점
(℃)		 연화점 (℃) CTE
(10-6 또는 ppm/℃) (편차)		 영률 (Mpsi) 전단 모듈러스
(Mpsi)		 포아송 비
1 474.9 507.8 751.3 7.67(2)
2 407.4 449.3 632.4 8.92(2) 8.07 3.30 0.223
3 498.8 544.3 735.4 8.51(2) 8.74 3.62 0.209
6 450.3 479.7 581.2 10.33(4)
7 446.5 477.8 588 9.77(4)
9 395.4 429.8 579.6 9.68(4)
10 598 11.16 4.48 0.245
11 11.41 4.7 0.214
12 411.6 447.9 599.6 9.38(3)
13 553.0 595.8 772.9 7.85(2) 10.06 4.13 0.217
14 570.6 613.4 782.0 7.29(2) 10.56 4.35 0.214
15 580.3 621.6 776.8 6.74(2) 10.47 4.29 0.219
22 463.6 499 606.5 9.58(3)
23 464.3 495.5 607.9 11.26(4) 10.14 4.06 0.248
24 462.6 495.3 644.1 10.63(3) 10.38 4.24 0.225
25 521.2 565.2 581.4 8.85(2) 8.49 3.45 0.231
C-26 393.5 428.9 622 10.58(3) 9.09 3.6 0.261
27 601.9
C-29 348.3 378.9 491.7 12.32(3)
30 409.3 441.7 501.6 12.02(4)
31 434.4 467.2 582.4 11.67(5) 9.16 3.66 0.251
32 464.5 499 611.5 11.19(5)
33 443.9 476.4 554.7 12.17(4)
C-34 384.7 420 570.7 11.29(5) 8.1 3.28 0.234
35 376.4 410
36 328.4 361.3 584.5 6.85 2.76 0.24
37 312.6 346.8 488.2 12.51(4)
45 545.1
46 559.6 8.04 3.33 0.207
47 568.1 8.36 3.41 0.228
48 545.7 7.84 3.18 0.231
49 541.9 7.98 3.23 0.235
50 549.1 8.12 3.32 0.225
51 422.6 465.4 654.9 9.03(2) 8.15 3.35 0.218
52 415.4 456.7 643.8 9.36(3) 8.12 3.35 0.213
53 362.2 397.3 646.3 9.16(2) 8.26 3.41 0.213
54 412.5 453.7 642.0 9.10(2) 8.41 3.44 0.223
55 549.1 10.46(2) 8.27 3.36 0.232
56 431.3 468.9 625.6 10.17(3)
57 437.0 474.6 632.7 10.00(3)
C-58 456.4 490.5 606.7 9.84(2) 7.78 3.1 0.257
C-59 453.8 489.4 609.9 9.54(2) 7.96 3.19 0.247
C-60 469.1 505.1 629.6 8.98(2) 8.19 3.3 0.243
C-61 483.0 520.0 648.6 8.67(2) 8.52 3.43 0.241
C-62 501.6 538.9 667.3 8.35(2) 8.79 3.57 0.231
C-63 552.0 590.7 739.6 7.42(2) 10.19 4.18 0.22
C-64 620.4 659.7 816.6 6.80(2) 11.52 4.78 0.205
65 415.8 451.1 582.1 10.05(2) 8.05 3.21 0.255
표 3. 의사 체액 (SBF)용 시약 (37℃에서 pH 7.4, 1L).
순서 시약 양
1 NaCl 7.996 g
2 NaHCO3 0.350 g
3 KCl 0.224 g
4 K2HPO4·3H2O 0.228 g
5 MgCl2·6H2O 0.305 g
6 1M HCl * 최대 40 mL
7 CaCl2 0.278 g
8 Na2SO4 0.071 g
9 (CH2OH)3CNH2 6.057 g
* HCl은 SBF 용액의 pH를 조정하기 위해 사용되고, HCl의 총 양의 약 90 vol%가 첨가된다. 만약 pH가 90 vol%의 HCl에서 37℃에서 7.40에 도달하면, 나머지 10 vol%의 HCl은 첨가되지 않는다.
표 4. MC3T3-E1 세포로 시험된 선택된 조성물의 생체적합성, 및 HUVEC-2 세포로 시험된 혈관형성 능력. 개수는 TCT 대조구에 대해 정상화 (normalize)된다.
생체적합성
1일에서 MC3T3-E1 세포 양		 혈관형성
HUVEC-2 세포 루프 양
실시예 # 평균 표준 편차 평균 표준 편차
1 95 9 156 9
10 104 36 77 19
22 180 10 146 16
23 314 29 131 29
24 335 33 155 9
25 175 24 147 12
C-26 62 5
27 < 5 111 13
C-29 7 1 281 23
30 92 9 116 9
31 211 21 221 18
32 194 19 212 17
33 104 11 49 4
C-34 120 14 216 17
35 <5 216 17
36 175 23 205 16
37 133 17 170 14
45 < 5 99 8
46 94 22 135 9
47 60 24 132 22
48 49 9 95 12
49 76 42 77 6
50 69 19 81 24
C-58 < 5 95 20
C-59 < 5 93 12
C-60 < 5 100 22
C-61 < 5 110 6
C-62 < 5 96 10
C-63 < 5 88 18
C-64 < 5 104 14
65 < 5 103 18
구체예들에서, 독창성 있는 생체활성 조성물은, 예를 들어, 표 1에서 열거되고, 표 5로 발췌된 예시적인 조성물 1, 10, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 32, 33, C-34, 36, 37 및 46으로부터 선택될 수 있다. 이들 조성물은 TCT 대조구와 비교하여 우수하거나 또는 비교할 만한 생체적합성을 갖는다.
표 5. 우수하거나 또는 비교할 만한 생체적합성을 갖는 생체활성 조성물
실시예
#		 CaO B2O3 P2O5 Li2O Na2O K2O Al2O3 ZnO MgO Fe2O3 CuO TiO2 SiO2
1 23.6 17.9 58.6
10 29.7 10.9 43.8 9.6 5.0 1.0
22 36.6 4.7 43.0 10.5 5.1
23 30.3 10.0 44.4 10.2 5.0
24 14.9 19.6 50.4 10.0 5.0
25 15.0 7.5 62.4 10.1 5.0
30 30.0 3.9 50.1 5.6 5.2 2.4 2.9
31 30.5 7.0 46.6 5.5 5.0 2.4 2.9
32 30.4 12.4 41.1 5.6 5.2 2.4 2.9
33 37.5 7.3 39.3 5.5 5.1 2.3 2.9
C-34 19.5 - 60.5 6.8 6.5 3.0 3.6
36 16.2 1.0 66.4 5.6 5.2 2.6 3.1
37 9.7 1.3 69.2 6.8 6.4 3.0 3.6
46 18.2 13.2 58.5 8.9 1.2
구체예들에서, 생체활성 조성물은, 예를 들어, 표 1에서 열거되고, 표 6으로 발췌된 예시적인 조성물 1, 10, 22, 23, 24, 25, 27, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 45, 46, 47, 48, 및 65으로부터 선택될 수 있다. 독창성 있는 대조구 조성물 C-29, C-34, C-58, C-59, C-60, C-61, C-62, 및 C-64는 생체적합성이 아니었으나, 비교할 만한 (예를 들어, C-61) 또는 우수한 (예를 들어, C-29) 혈관형성 능력을 가졌다. 이들 독창성 있는 조성물은 TCT 대조구와 비교하여 비교할 만하거나 또는 우수한 혈관형성 능력을 가졌다.
표 6. 우수하거나 또는 비교할 만한 혈관형성을 갖는 생체활성 조성물
실시예
#		 CaO B2O3 P2O5 Li2O Na2O K2O Al2O3 ZnO MgO Fe2O3 CuO TiO2 SiO2
1 23.6 17.9 58.6
10 29.7 10.9 43.8 9.6 5.0 1.0
22 36.6 4.7 43.0 10.5 5.1
23 30.3 10.0 44.4 10.2 5.0
24 14.9 19.6 50.4 10.0 5.0
25 15.0 7.5 62.4 10.1 5.0
27 38.1 6.0 41.3 9.9 4.7
30 30.0 3.9 50.1 5.6 5.2 2.4 2.9
31 30.5 7.0 46.6 5.5 5.0 2.4 2.9
32 30.4 12.4 41.1 5.6 5.2 2.4 2.9
33 37.5 7.3 39.3 5.5 5.1 2.3 2.9
35 23.3 1.0 60.3 5.2 4.8 2.4 3.0
36 16.2 1.0 66.4 5.6 5.2 2.6 3.1
37 9.7 1.3 69.2 6.8 6.4 3.0 3.6
45 18.6 13.5 58.4 9.2 0.4
46 18.2 13.2 58.5 8.9 1.2
47 18.4 13.1 57.4 9.0 2.1
48 18.4 13.3 58.9 9.0 0.5
65 40.3 3.3 56.4
도면을 참조하면, 도 1은 예를 들어, Li2O, Na2O, K2O, Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3, CuO, TiO2, SiO2, 및 이의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 소스 첨가제를 갖는 CaO-P2O5-B2O3 시스템의 유리 성형성 (formability) 플롯을 나타낸다. CaO-P2O5-B2O3의 총 농도는 플롯에서 100에 대해 정상화되었다. 도 1은 포스페이트-풍부 영역 (100) (삼각형의 왼쪽 코너에서 원호에 의해 대략 경계지어진 영역)에서의 유리 형성이 보레이트-풍부 영역 (오른쪽 코너)보다 크다는 것을 나타낸다. B2O3의 소량 첨가 (예를 들어, 약 4 mol%)는 칼슘 메타포스페이트, 및 이와 유사한 종의 유리 성형성을 개선시킨다. 비-유리 형성 조성물은 Ca9(AlPO4)7 (110)과 같은 사각형으로 표시되었다. 결정질 상 BPO4 (120)이 B/P 비 = 1에 가까운 조성물에 대해 형성되었다. 측정된 유리 성질은 표 2에 열거된다. 생체적합성 및 생체활성은 MC3T3-E1 세포 (골아세포 전구체 세포주) 부착 실험으로 시험함으로써 이 시스템에서 조성물에 대해 평가되었다. 포스페이트-풍부 영역에서 6 개의 조성물 (조성물 1, 10, 24, 31, 32, 및 46)이 우수한 세포 부착 및 증식 성능을 나타내고, 이는 대조구 (즉, 조직 배양 처리된 플라스틱 판 및 젤라틴 코팅된 랩 유리제품)와 비교할만 하거나 또는 훨씬 우수하며, 또한 세포가 시딩된 후에 매일 배지 교환이 없는 환경 하에서 조차도 더 적은 세포 사멸로 이어진다. 대조구와 비교하여, 자명한 세포 독성이 이 시스템에서의 유리에 대하여 관찰되지 않았다.
도 2a 내지 2c는 24 웰 Corning® 조직 배양 처리된 (tissue culture treated, TCT) 마이크로플레이트 (10 K/2 mL/well)의 웰에 배치된 연마된 유리 디스크 (12.5 mm 직경 Х 2.0 mm 두께)의 표면 상에서 시딩된 MC3T3-E1 세포의 시계열적 광학 이미지 (2.5Х의 저배율)를 나타낸다. 세포는 칼세인 AM 및 에티듐 호모다이머-1 형광 염료로 생/사 (live/dead) 염색 (staining)하기 전에 37℃에서 1 일, 4 일, 및 7 일 동안 배양되었다. 배지는 4일에서 교체(change)되었다.
도 2a 및 2b는 생 세포 염색 이미지의 2 개의 예를 나타내고, 여기서 조성물 1은 첨가제 없이 오직 CaO-P2O5-B2O3를 함유하는 베이스 유리이고 (도 2a); 조성물 24는 Na2O 및 Al2O3의 첨가를 제외하고는 조성물 1과 유사하였다 (도 2b). 세포 부착 (attachment) 결과는 조성물에서 Na2O 및 Al2O3의 첨가 또는 포함dl 세포 성장을 명확히 개선시킨다는 것을 증명한다 (도 2a 시계열 대 도 2b 시계열). 도 2c는 TCT 대조구의 표면 상에 시딩된 MC3T3 세포의 광학 이미지를 나타낸다. 조성물 24에서 세포 부착 및 세포의 성장은 TCT 대조구보다 우수하다. 세포의 개수는 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 세어졌고, 다음과 같이 요약된다: 2a: 1 일 = 438; 4 일 418; 및 7 일 100% 융합 (confluent) 미만; 2b: 1 일 = 1549; 4 일 5252; 및 7 일 100% 융합 (confluent); 및 2c: 1 일 = 463; 4 일 4561; 및 7 일 100% 융합. 세포가 유리의 표면 상에서 고도로 융합 (confluent)일 때, 카운트 (count) 오류가 증가한다. 이미지 및 세포 카운트는 정성적 측정치로서, 대조구에 비하여 세포 부착 및 성장 능력을 나타내는 지표로서 적어도 유용하다.
도 3a 내지 3c는 24 웰 Corning® 조직 배양 처리된 (tissue culture treated, TCT) 마이크로플레이트 (10 K/2 mL/well)의 웰에 배치된 연마된 유리 디스크 (12.5 mm 직경 Х 2.0 mm 두께)의 표면 상에서 시딩된 MC3T3-E1 세포의 시계열적 광학 이미지 (2.5Х의 저배율)를 나타낸다. 세포는 칼세인 AM 및 에티듐 호모다이머-1 형광 염료로 생/사 (live/dead) 염색 (staining)하기 전에 37℃에서 1 일, 4 일, 및 7 일 동안 배양되었다. 배지는 4일에서 변화 (change)시켜졌다. 표 1에 열거된 30.0 mol%에서 고정된 CaO를 갖는 유리 조성물의 실시예는: 대조구 조성물 C-29 (B/P = 0)(도 3a); 조성물 31 (B/P = 0.15)(도 3b); 및 조성물 32 (B/P = 0.30)(도 3c);를 포함한다. 포스페이트 유리 안으로 B2O3의 첨가는 생체적합성을 개선시킨다. 세포의 개수는 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 세어졌고 (count), 다음과 같이 요약된다: 3a: 1 일 = 33; 4 일 89; 및 7 일 10 미만; 3b: 1 일 = 975; 4 일 5673; 및 7 일 100% 융합 (confluent); 및 3c: 1 일 = 898; 4 일 5538; 및 7 일 100% 융합 (confluent).
첨가제 ZnO 및 MgO를 갖는 포스페이트-풍부 영역에서의 유리 조성물은 표 1에서 열거된다: 실시예 C-29, 30 내지 33, C-34, 35 내지 38, 40, 및 42. 이들 조성물의 생체적합성은 MC3T3-E1 세포로 시험되었고, 혈관형성 능력은 HUVEC-2 세포 (인간 제대 정맥 내피 세포)로 시험되었다. 비교적 낮은 인 함량을 갖는, 유리 조성물 30, 31, 32, 33 및 대조구 조성물 C-34는 양호한 세포 부착 및 증식 결과를 나타내었지만 (도 3의 실시예 참조), 그러나 이들은 또한 세포 시딩 후 배지 변화가 없는 환경 하에서 4일째에 세포 사멸로 이어진다. 도 3은 또한 30.0 mol%에서 고정된 CaO를 갖는 유리에 대하여, B2O3의 소량 첨가가 이 시스템에서 생체적합성을 개선시킨다는 것을 나타낸다. Na2O, K2O, ZnO, 및 MgO 첨가제를 포함하는, 상기 시스템에서 세포 성장 및 증식은 첨가제 Na2O 및 Al2O3를 갖는 유리와 비교할만하고, 그러나, K2O, ZnO, 및 MgO 첨가제 중 하나 이상을 갖는 조성물은 4 일의 배양 후에 더 많은 세포 사멸로 이어졌다.
도 4a 내지 4c는 혈관형성 분석 (assay)의 광학 이미지 (2.5Х의 저배율)를 나타낸다. 연마된 유리 디스크들 (12.5 mm 직경 Х 2.0 mm 두께) 는 별도의 웰의 바닥에 놓여졌고, Corning® Matrigel®가 유리 표면의 상부에 첨가되었으며, 겔화될 때까지 30 분동안 37℃에서 배양되었고, 그 다음에 Corning® HUVEC-2 세포가 매트리겔의 상부에 시딩되었으며, 16 내지 18 시간 동안 배양되었다. 튜브 형성은 Corning® AM 형광 염료로 라벨을 붙인 후에 측정되었다. HUVEC-2 배양 배지: 아스코르브산, 하이드로코르티손, 및 표피 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자-1, 인간 섬유아세포 성장 인자-베타 (hFGF-β), 및 헤파린, 2% 소 태아 혈청을 갖는 Lonza EBMTM 기본 배지, CaO-P2O5-B2O3 시스템에서 유리 조성물의 실시예는, 예를 들어: 약 1 mol%에서 고정된 B2O3 (도 4a; 실시예 35 Ca/P = 0.19, 93 루프; 실시예 36 Ca/P = 0.12, 88 루프; 실시예 37 Ca/P = 0.7, 73 루프); 약 30 mol%에서 고정된 CaO (도 4b; 대조구 조성물 C-29 B/P = 0, 121 루프; 실시예 31 B/P = 0.15, 95 루프; 및 실시예 32 B/P = 0.3, 91 루프); 및 TCT 대조구 (43 루프)(왼쪽 이미지) 및 젤라틴 코팅된 유리 대조구 (0 루프)(오른쪽 이미지)(도 4c);를 포함할 수 있다. 측정된 튜브 형성 ("루프(loop)" 수 (counts)로 측정됨)은 본 개시된 발명의 유리가 TCT 대조구 및 젤라틴 코팅된 유리 대조구와 비교하여 우수한 혈관형성 능력을 갖는다는 것을 나타낸다. 유리 조성에서의 변화는 또한 혈관형성 능력에 영향을 미친다. 보다 큰 Ca/P 몰 비는 보다 작은 Ca/P 몰 비를 갖는 유리와 비교하여 우수한 혈관형성 능력을 결과하고, 포스페이트 유리 안으로 B2O3의 첨가는 혈관형성 활성을 감소시키지만, 그러나 젤라틴 코팅된 유리 및 TCT 대조구보다 여전히 우수하다. 혈관형성 결과는 유리 실시예 대조구 조성물 C-29, C-34, 및 C-61, 및 실시예 조성물 1, 22, 23, 24, 25, 27, 30, 31, 32, 35, 36, 37, 46, 47이 대조구보다 더 좋은 혈관형성 능력을 가졌다 (표 4의 실시예 참조).
도 5a 내지 5c는 약 30 mol%의 고정된 CaO를 갖는 실시예 유리에 대한 조성의 변화에 따라 변화된 다음의 성질의 그래프를 나타낸다: CTE (가열시 300℃ 미만)(도 5a: 측정된 것 (500; 정사각형); 적합선 (510); R2 =0.995; 기울기 = - 0.093±0.004; 절편 = 12.34 ±0.03)); 도 5b: 변형 온도 (540), 어닐링 온도 (530), 및 연화 온도 (520); 및 도 5c: 대조구 실시예 조성물 C-29 (550), 실시예 조성물 31 (560), 및 실시예 조성물 32 (570)에 대한 빔 벤딩 점도 (beam bending viscosity (BBV)), 및 평행 판 점도 (parallel plate viscosity (PPV))에 의한 650℃ 미만의 점도 곡선. B2O3 함량의 증가는: CTE (즉, 300 ℃ 미만)의 선형 감소; 변형점, 어닐링점, 및 연화점의 모두 증가;를 결과한다. 표 2는 CaO-P2O5-B2O3 시스템에서의 실시예 유리에 대하여 유리 물리적 성질 및 기계적 성질, 예를 들어, 변형 온도, 어닐링 온도, 및 연화 온도, CTE, 영률, 전단 모듈러스, 및 포아송 비를 열거하고, Li2O, Al2O3, 및 TiO2의 첨가제를 갖는 실시예 유리를 포함하는 것은 (예를 들어, 조성물 10, 11, 13, 14, 15, 23, 및 24, 및 대조구 조성물 C-63 및 C-64) 보다 큰 영률 및 전단 모듈러스를 제공한다.
유리로부터 다양한 이온의 용해 속도 또는 분해 속도는 조성물에 의존할 수 있다. 조성물 용해는 유리 생체적합성에 더욱 영향을 미칠 수 있다. 도 6은 MC3T3-E1 세포로 7 일 세포 배양 후 유리 표면 형태 (morphology)를 나타낸다. 유리 실시예 대조구 조성물 C-29의 유리 표면은 플레이크 반점을 형성하였고, 조성물 1의 표면은 백색 플레이크의 층을 형성하였다 (두 샘플은 화살표로 표시하였다). 세포 배양 배지 색상은 유리 실시예 대조구 조성물 C-29에 대하여 노랑 (pH 6.8 미만)으로 변했고, 세포 배양 배지 색상은 대조구 유리 조성물 1에 대하여 분홍 (pH 8.2 초과)으로 변했다. 세포 배양 결과는 Al2O3 또는 B2O3의 첨가 없이, 칼슘 보로포스페이트 및 칼슘 포스페이트의 상대적으로 빠른 분해 속도가 세포 부착 및 증식에 바람직하지 않음을 나타낸다. 유리로부터 침출된 다양한 이온은 상이한 생체적합성 성질을 결과한다. 예를 들어, 유리 실시예 대조구 조성물 C-29는 우수한 혈관형성 능력을 나타내지만, 그러나 불량한 세포 부착 및 불량한 증식 성능을 나타낸다 (도 3 및 4 참조). 이것은 유리 조성물이 원하는 제품 적용에 맞춰질 수 있음을 시사한다.
도 7a 내지 7d는 28 일 동안 의사 체액 (SBF)에서 지시된 실시예 조성물 유리에 대한 용해 데이타를 나타내고: 약 1 mol%에서 고정된 B2O3를 갖는 유리에 대한 (중량 감소)% (= A x t1/2) (실시예 37 CaO = 9.7 mol%; 실시예 조성물 36 CaO = 16.2 mol%; 실시예 조성물 35 CaO = 23.3 mol%), 및 상기 데이타는 하프-타임 의존성에 의해 맞춰졌으며 (fitted) (도 7a); 유리로부터 SBF 용액으로 침출된 α(P) wt% (= B x t1/2) 또는 wt% 인 (phosphorous)은 약 1 mol%에서 고정된 B2O3를 유리에 대해 ICP에 의해 분석되었고, 상기 데이타는 하프-타임 의존성에 의해 맞춰졌으며 (도7b); 약 30 mol%에서 고정된 CaO를 갖는 유리에 대한 (중량 감소)% (= C x t), 상기 데이타는 선형 시간 의존성에 의해 맞춰졌으며 (도 7c: 실시예 대조구 조성물 C-29, 및 실시예 조성물 31 및 32의 경우); 28 일 용해 시간 동안 pH의 변화, 및 점선이 안내된다 (도 7d: 실시예 대조구 조성물 C-29, 및 실시예 조성물 31, 32, 35, 36, 및 37의 경우). A, B, 및 C는 온도-의존성 용해 속도 파라미터이다. 실시예 조성물은 표 1에서 열거되고, SBF 용액에 대한 시약은 표 3에서 열거된다.
도 7을 다시 참조하면, 고정된 B2O3 함량을 갖는 유리의 경우 (예를 들어, 조성물 37, 36, 및 35), CaO 함량 또는 Ca/P 몰 비의 증가는 우수한 화학적 내구성을 결과하고, 용해 거동은 SBF 용액에서 하프 타임 의존성을 나타낸다 (도 7a). 유리 네트워크로부터 SBF 용액으로 침출된 인 종의 중량 백분율은 또한 하프-타임 의존성을 나타내고, 유사하게, 보다 큰 CaO 함량 또는 Ca/P 비는 인의 침출 속도를 감소시킨다 (도 7b). 고정된 CaO 함량을 갖는 유리의 경우 (예를 들어, 실시예 대조구 조성물 C-29, 및 실시예 조성물 31 및 32), B2O3 함량 또는 B/P 비에서의 증가는 우수한 화학적 내구성을 결과하고, 용해 거동은 SBF 용액에서 선형 시간 의존성을 나타낸다 (도 7c). 28 일의 용해 시간 동안 SBF 용액의 pH 값은 약 7.70 내지 약 7.86에서 남아있고, 그 다음에 초기 단계 (즉, 300 미만)에서 증가하며, 그 다음에 나중의 용해 단계 (즉, 300 내지 약 700 시간) 동안 감소한다 (도 7d).
도 8a 내지 8e는 실시예 대조구 조성물 C-29 및 실시예 조성물 32에 대하여 24 시간 동안 SBF에서 담근 후, 및 각각의 조성물 37, 36, 및 35에 대하여 24 시간 및 336 시간 동안 SBF 용액에서 담근 후의, 실시예 유리 표면 (상부 이미지) 및 단면 (하부 이미지)의 SEM 이미지를 나타낸다.
실시예 대조구 조성물 C-29는 도 8a에서 나타난다. 실시예 조성물 32는 도 8b에서 나타난다. 실시예 조성물 37은 도 8c에서 나타난다. 실시예 조성물 36은 도 8d에서 나타난다. 실시예 조성물 35는 도 8e에서 나타난다. 실시예 대조구 조성물 C-29 및 실시예 조성물 32는 약 30 mol%에서 고정된 CaO를 갖는다. 실시예 조성물 37, 36, 및 35는 약 1 mol%에서 고정된 B2O3를 갖는다. 변성 층 (alteration layers)이 더 적은 화학적 내구성을 갖는 유리 (예를 들어, 대조구 조성물 C-29 및 조성물 37)에 대하여 형성되었고 명확하게 관찰되었다. 짧은 시간 용해 (예를 들어, 24 시간)에 대한 유리 표면 형태 (morphology)는 또한 고정된 B2O3를 갖는 및 고정된 CaO 함량을 갖는 유리에 대한 차이를 나타낸다.
약 1 mol%의 고정된 B2O3 함량을 갖는 유리는 SBF 용액에서 용해 거동에 대하여 하프-타임 의존성을 나타내었고 (도 7a), 여기서 가시적인 다공성 구조가, 특히 더 적은 화학적 내구성을 갖는 유리에 대하여, 관찰되었다 (예를 들어, 조성물 37; 또한 도 8c에서 나타낸 SEM 이미지 참조). 약 30 mol%의 고정된 CaO 함량을 갖는 유리는 SBF 용액에서 용해 거동에 선형-시간 의존성을 나타내었고 (도 7c), 여기서 더 적은 화학적 내구성을 갖는 유리에 대하여 유리 표면에서 균열이 형성되었고 (예를 들어, 대조구 조성물 C-29; 또한 도 8a SEM 이미지에서 나타낸 삽입된 균열 (810) 참조), 고정된 CaO 함량을 갖는 실시예 유리에 대하여 아무런 가시적 다공성 구조도 관찰되지 않았다 (도 8b). 변성 층의 x-선 분석은 용액에서 2 및 4 주 후에 벌크 유리에 대하여 나트륨, 마그넴슘, 칼슘, 및 산소의 농축, 및 인, 칼륨의 고갈을 탐지하였다. CaO-P2O5-B2O3 시스템에서 선택된 개시된 유리에 대한 용해 연구는 수용액에서 유리 조성물에 대한 유리 용해 거동의 의존성을 증명하였다. 용해 동안 표면 형태는 유리 조성물에 강하게 의존한다.
구체예들에서, 유리 성질은 유리 조성물 및 유리 구조에 의존한다. 다양한 첨가제를 갖는 CaO-B2O3-P2O5 유리 시스템의 경우, P2O5는 1차 (primary) 네트워크 형성자로서 작용을 할 수 있고, 이는 유리 네트워크에서 Q3, Q2, Q1, 및 Q0 사면체로서 존재하는 것으로 예상된다 (위첨자는 하나의 포스페이트 사면체에서 가교 산소의 개수를 나타낸다). 포스페이트-풍부 조성물의 경우, 유리 네트워크로부터 인의 용해 속도는 유리 분해 속도를 제어한다. 포스페이트 유리의 빠른 분해 속도는 산성 환경을 결과할 수 있고, 세포독성을 일으킬 수 있다 (예를 들어, 조성물 32). 다행히도, 개시된 포스페이트 유리 조성물 및 그 분해 속도는 원하는 최종 적용 및 그 사용 요건에 맞게 쉽게 맞춰질 수 있다.
구체예들에서, B2O3 소스는, 유리 네트워크에서 3 및 4 배위된 사이트가 될 것으로 예상되는, 2차 (secondary) 네트워크 형성자로서 작용할 수 있다. B2O3의 존재는 유리 형성 능력에 영향을 미치고, 예를 들어, B2O3의 소량 첨가 (예를 들어, 약 4 mol%)는 칼슘 메타포스페이트의 유리 성형성 (formability)을 개선시킨다. 포스페이트 유리에 B2O3의 첨가는 유리 성질에 영향을 주며, 예를 들어, B2O3 함량이 증가하면, 유리 CTE (300℃ 미만)는 감소하고 ; 변형점, 어닐링점, 및 연화점은 증가하며; 및 조성적으로 관련된 샘플들 사이에서 점도 차이는 어떤 온도에서 증가하고, 예를 들어 도 5c를 참조한다. 포스페이트 유리 조성물에 B2O3의 첨가는 또한 포스페이트-풍부 유리의 세포 부착 및 증식 성능을 개선시킨다 (예를 들어, 도 3 및 도 4 참조).
구체예들에서, Al2O3 함량은 또한 개시된 실시예 조성물에서 유리 형성자로서 작용할 수 있다. Al2O3의 첨가는 일반적으로, 예를 들어, 유리 형성 능력, 용융물의 점도, 및 조성물의 화학적 내구성을 증가시킨다. 소량의 Al2O3 (예를 들어, 약 5 mol%)의 첨가는 유리 네트워크에서 주로 4-배위되는 것으로 믿어지고, Al2O3는 세포 부착 결과에 의해 나타낸 바와 같이 세포 성장 성질을 개선시킨다 (도 2 참조).
구체예들에서, 알칼리 산화물 (예를 들어, Li2O, Na2O, 및 K2O)은, 예를 들어, 조성물의 용융 온도, 점도, 기계적 강도, 및 화학적 내구성을 변경하기 위한 첨가제로서 작용할 수 있다. 알칼리 산화물은 또한 성장 인자를 합성하고, 세포 증식 및 분화를 촉진시키 위해 유전자를 활성화시킬 수 있는 생물학적으로 활성인 이온의 소스로서 작용할 수 있다 (예를 들어, L. Hench, and J. Jones, eds., Biomaterials, artificial organs and tissue engineering. Elsevier, 2005, 참조).
금속 산화물 (예를 들어, CaO, ZnO, MgO, Fe2O3/FeO, CuO/Cu2O, 및 TiO2)은 또한 유리 화학적 내구성, 기계적 강도, 및 생체활성을 변경시키는 첨가제로서 작용할 수 있다. 이들 첨가제는 또한 세포 접착/부착 및 증식을 촉진시키고, 및/또는 세균 발육 저지 (bacteriostatic) 및 살균 효과를 제공한다고 밝혀졌다 (E.A. Abou Neel, et al., "Effect of iron on the surface, degradation and ion release properties of phosphate-based glass fibres." Acta Biomaterialia 1, no. 5 (2005): 553-563; E.A. Abou Neel, et al., "Characterisation of antibacterial copper releasing degradable phosphate glass fibres." Biomaterials 26, no. 15 (2005): 2247-2254; 및 I. Ahmed, et al., "Processing, characterisation and biocompatibility of iron-phosphate glass fibres for tissue engineering." Biomaterials 25, no. 16 (2004): 3223-3232, 참조).
구체예들에서, 본 개시는 다양한 기술에 의해 다양한 형태, 예를 들어 분말, 섬유, 비드, 시트, 3D 스캐 폴드, 및 이와 유사한 형태로 또는 이들의 조합으로 가공될 수 있는 개시된 유리 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 유리 분말은 밀링 기술에 의해 제조될 수 있고; 섬유는 방적 (spinning) 또는 인발 (drawing) 방법에 의해 제조될 수 있으며; 비드는 화염 성형 방법 및 유리 입자를 수직 가열로 (vertical furnace)를 통해 유동시켜 제조될 수 있고; 시트는 얇은 롤링 (thin rolling) 및/또는 플로팅 공정을 사용하여 제조될 수 있으며; 스캐폴드는, 예를 들어, 쾌속 조형 (rapid prototyping), 중합체 발포 복제 (polymer foam replication) 및 입자 소결, 및 이와 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 원하는 성질 및 형태를 갖는 유리는, 예를 들어, 화장품, 건강 관리, 및 이와 유사한 적용에서, 세포 배양에서 세포 성장 및 증식을 지원하고, 연질 및 경질 조직 재생을 촉진시키며, 유전자 발현 또는 혈관형성 (예를 들어, 상처 치유)을 자극시키고, 효과적인 이온을 전달하며, 인자를 전달하고, 또는 둘 다를 전달하는데 사용될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 상기 일반적인 절차에 따라 개시된 조성물의 제조, 사용, 및 분석을 실증한다.
실시예 1
조성물 1 내지 73의 제조
표 1에서 열거된 바와 같이, 지시된 첨가제를 포함하여, 지시된 양으로, 각각의 소스 배치 물질은 개별적으로 무게가 더해졌고, Turbula® 믹서를 사용하여 플라스틱 용기에서 혼합되었다. 다음으로, 각각의 조성물에 대한 배치 혼합물은 대략 1800 mL의 내부 부피를 갖는 백금 도가니로 옮겨졌다. 배치는 380 ℃에서 12 시간 동안 소성되었고, 그 다음에 알루미늄 커버를 갖는 전기 가열로 내의 공기 중에서 1200 ℃ 내지 1500 ℃에서 4 시간 동안 용융되었다. 각각의 배치 유리 용융물은 강철 주형 (4 × 6 인치)에 부어졌고, 그 다음에 조성에 따라 350 내지 550 ℃에서 어닐링되었다.
실시예 2
생체적합성 및 혈관형성을 시험하기 위한 절차
표 4에서의 선택된 실시예 조성물은 생체적합성 및 혈관형성 능력에 대해 시험되었다. 생체적합성 및 혈관형성 능력을 위해 사용된 물질은 다음과 같다: ATCC로부터의 MC3T3-E1 서브클론 14 (ATCC® CRL-2594TM); 24 웰 조직 배양 처리된 (tissue culture treated, TCT) 마이크로플레이트; Corning® Inc으로부터의 인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC-2), Matrigel®, 및 칼세인 AM 형광 염료; Lonza로부터의 EBMTM 기본 배지 및 EGMTM-2 SingleQuotsTM 키트; Thermo Fisher Scientific로부터 MEM 알파, 뉴클리오시드, 아스코르브산 없음 (A1049001), One ShotTM 소태아혈청, 피루빈산 나트륨 (sodium pyruvate), 및 젤라틴-코팅된 커버슬립 (neuVitro GG 15-젤라틴).
유리 디스크 상에서 세포 부착 및 성장 절차.
12.5 mm의 직경 및 2.0 mm의 두께를 갖는 실시예 유리 디스크 (복제들 (duplicates))는 조직 배양 처리된 (TCT) 마이크로플레이트의 웰 안에 개별적으로 넣어졌다. 각각의 마이크로플레이트에 대하여, 2개의 대조구가 포함되었다. 하나의 웰은 젤라틴-코팅된 커버슬립 (젤라틴 대조구)을 포함하였고, 하나의 웰은 어떠한 유리 디스크 또는 젤라틴-코팅된 커버슬립이 없다 (TCT 대조구). MC3T3-E1 세포는 10,000/2 mL/well의 세포 양으로 각각의 실시예 유리 디스크 및 각각의 대조구 상에 시딩되었다. MC3T3-E1 배양 배지는 10% 소태아혈청 및 1mM 피부르산 나트륨을 함유하는 MEM 알파로 구성되었다. 세포는 칼세인 AM 및 에티듐 호모다이머-1 형광 염료를 사용하여 생 및 사 염색 전에 37 ℃에서 1 일, 4 일, 및 7 일 동안 배양되었다. 배지는 4 일에서 변화시켜졌다. 이미지는 형광 현미경을 사용하여 얻어졌다. 세포의 수는 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 계산되었다.
혈관형성 절차
상기 치수를 갖는 실시예 유리 디스크 (복제들)는 TCT 마이크로플레이트의 웰 안으로 개별적으로 놓여졌다. 각각의 개별적인 마이크로플레이트에 대하여, 두개의 대조구가 위에서 언급한 바와 같이 포함되었다. TCT 마이크로플레이트는 얼음 (0 ℃) 상에서 유지되었고, 400 마이크로리터의 Matrigel®이 각각의 웰에 첨가되었다. 그 다음에, TCT 마이크로플레이트는 37 ℃에서 30 분 동안 배양되었고, 그 후에, HUVEC-2가 1.2Х105/1 mL/well의 양으로 각각의 웰에서 마트리겔의 상부 상에 시딩되었다. HUVEC-2 배양 배지는 아스코르브산, 하이드로코르티손, 인간 표피 성장 인자 (hEGF), 혈관 내지 성장 인자 (VEGF), 인슐린-유사 성장 인자-1 (IGF-1), 인간 섬유아세포 성장 인자-베타 (hFGF-β), 헤파린, 및 2% 소태아혈청을 함유하는 Lonza EBMTM 기본 배지로 구성된다. 혈관형성 분석 (assay) 마이크로플레이트는 37 ℃에서 16 내지 18 시간 동안 5% CO2 분위기에서 배양되었다. 이미지는 형광 현미경을 사용하여 얻어졌다. 튜브 형성은 Corning® 칼세인 AM 형광 염료로 라벨을 붙인 후에 루프의 수를 세어서 측정되었다.
본 개시는 다양한 특정 구체예 및 기술을 참조하여 기재되었다. 그러나, 많은 변형 및 변경이 본 개시의 범위 내에 남아있으면서 가능하다는 것을 이해해야 한다.

Claims (21)

  1. 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여
    0.1 내지 80%의 B2O3,
    30 내지 80%의 P2O5, 및
    5 내지 50%의 CaO를 포함하는 보로포스페이트 유리 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    조성물의 100 mol% 전체에 기초하여,
    0.1 내지 20%의 Li2O, 0.1 내지 20 %의 Na2O, 0.1 내지 20 %의 K2O, 0.1 내지 20 %의 Al2O3, 0.1 내지 10 %의 ZnO, 0.1 내지 11 %의 MgO, 0.1 내지 5 %의 Fe2O3, 0.1 내지 5 %의 CuO, 0.1 내지 5%의 TiO2, 0.1 내지 20 %의 SiO2, 및 이의 혼합물;로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스를 더욱 포함하는 보로포스페이트 유리 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    상기 조성물은 SiO2, SrO, 또는 이의 혼합물이 실질적으로 없는 보로포스페이트 유리 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서,
    Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3, 및 CuO의 군으로부터 선택된 임의의 첨가제 소스는 고체로부터 용액으로 가는 유리 형성제 B2O3, P2O5, 또는 둘다의 분해 속도를 지연시키는 보로포스페이트 유리 조성물.
  5. 청구항 2에 있어서,
    Li2O, Na2O, K2O, SiO2의 군으로부터 선택된 임의의 첨가제 소스는 고체 상태로부터 용액 상태로 가는 유리의 분해 속도를 증가시키는 보로포스페이트 유리 조성물.
  6. 0.1 내지 80 %의 B2O3,
    30 내지 80 %의 P2O5, 및
    5 내지 50 %의 CaO를 포함하는 보로포스페이트 유리 조성물; 및
    조성물의 100 mol% 전체에 기초하여,
    0.1 내지 20%의 Li2O,
    0.1 내지 20%의 Na2O,
    0.1 내지 20%의 K2O,
    0.1 내지 20%의 Al2O3,
    0.1 내지 10%의 ZnO,
    0.1 내지 11%의 MgO,
    0.1 내지 5%의 Fe2O3,
    0.1 내지 5%의 CuO, 및 이의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제; 및
    적어도 하나의 생 세포;를 포함하는 생체활성 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 적어도 하나의 생 세포는 MC3T3-E1 세포, 인간 제대 정맥 내피 세포, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 생체활성 조성물.
  8. 청구항 6 또는 7에 있어서,
    상기 소스 첨가제는 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여 0.1 내지 20 %의 Li2O, 0.1 내지 20 %의 Na2O, 0.1 내지 20 %의 K2O, 0.1 내지 20 %의 Al2O3, 0.1 내지 10 %의 ZnO, 0.1 내지 11 %의 MgO, 0.1 내지 5 %의 Fe2O3, 0.1 내지 5 %의 CuO, 0.1 내지 5%의 TiO2, 0.1 내지 20 %의 SiO2, 및 이의 혼합물의 군으로부터 선택된 생체활성 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 소스 첨가제가 0.1 내지 6 mol%의 Al2O3로부터 선택되면, 상기 생체활성 유리는 Al2O3가 없는 동일한 유리 조성물과 비교하여 개선된 생체적합성을 갖는 생체활성 조성물.
  10. 청구항 1의 보로포스페이트 유리 조성물을 포함하는 제조품.
  11. 청구항 10에 있어서,
    조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 0.1 내지 20%의 Li2O, 0.1 내지 20%의 Na2O, 0.1 내지 20%의 K2O, 0.1 내지 20%의 Al2O3, 0.1 내지 10%의 ZnO, 0.1 내지 11%의 MgO, 0.1 내지 5%의 Fe2O3, 0.1 내지 5%의 CuO, 0.1 내지 5%의 TiO2, 0.1 내지 20 %의 SiO2, 및 이의 혼합물;로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스를 더욱 포함하는 제조품.
  12. 청구항 11에 있어서,
    세포 배양 제품 또는 장치; 휴대 전화 커버 유리 성분; 평면 또는 곡선 판넬 디스플레이 성분; 구조적 유리 성분; 의약품 분배 바이알 성분; 섬유 광학 성분; 또는 이의 혼합물;로부터 선택된 적어도 하나의 형태 인자를 더욱 포함하는 제조품.
  13. 보로포스페이트 유리 조성물을 수용액과 접촉시키는 단계를 포함하는, Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3, 및 CuO의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스를 포함하는 청구항 1의 보로포스페이트 유리 조성물로부터 수용액으로 B2O3 및 P2O5 종 중 적어도 하나의 방출을 억제하는 방법.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 수용액은 의사 체액 (simulated body fluid)이고, 상기 측정된 억제는 Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3, 및 CuO의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스가 없는 동일한 보로포스페이트 유리 조성물에 대한 것이거나 비교된 것인, Al2O3, ZnO, MgO, Fe2O3, 및 CuO의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스를 포함하는 청구항 1의 보로포스페이트 유리 조성물로부터 수용액으로 B2O3 및 P2O5 종 중 적어도 하나의 방출을 억제하는 방법.
  15. 보로포스페이트 유리 조성물을 액체와 접촉시키는 단계를 포함하는, Li2O, Na2O, K2O, 및 SiO2의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스를 포함하는 청구항 1의 보로포스페이트 유리 조성물로부터 수용액으로 B2O3 및 P2O5 종 중 적어도 하나의 방출을 증가시키는 방법.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 액체는 물, 수용액, 의사 체액, 또는 이의 혼합물인, Li2O, Na2O, K2O, 및 SiO2의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스를 포함하는 청구항 1의 보로포스페이트 유리 조성물로부터 수용액으로 B2O3 및 P2O5 종 중 적어도 하나의 방출을 증가시키는 방법.
  17. 청구항 15 또는 16에 있어서,
    세포; 조직; 기관; 혈관, 또는 이의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 살아있는 개체의 존재에서 상기 접촉시키는 단계를 수행하는 단계를 더욱 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 생체적합성; 혈관형성; 또는 생체적합성과 혈관형성 모두; 중 적어도 하나를 위해 상기 조성물과 상기 살아있는 개체의 생체활성 상호작용 성질을 향상시키는, Li2O, Na2O, K2O, 및 SiO2의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제 소스를 포함하는 청구항 1의 보로포스페이트 유리 조성물로부터 수용액으로 B2O3 및 P2O5 종 중 적어도 하나의 방출을 증가시키는 방법.
  18. 적어도 하나의 생 세포를 증식시키기에 충분한 시간 동안 수용액에서 청구항 6의 적어도 하나의 생 세포 및 생체활성 유리 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 수용액에서 생체활성 유리 조성물 상에 세포를 증식시키는 방법.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 수용액은 의사 체액이고, 상기 적어도 하나의 생 세포는: 세포, 조직, 기관; 혈관; 또는 이의 조합으로부터 선택된 살아있는 개체인, 수용액에서 생체활성 유리 조성물 상에 세포를 증식시키는 방법.
  20. 하기 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조성물을 포함하는 유리 조성물이며:
    Figure pct00003

    여기서 상기 유리 조성물의 성분은 100 mol% 전체에 기초한 mol%인 유리 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 조성물은 SiO2, SrO, Li2O, Fe2O3 , CuO, TiO2 , 또는 이의 혼합물 중 적어도 하나가 없는 유리 조성물.
KR1020187037680A 2016-05-27 2017-05-25 생체활성 보로포스페이트 유리 KR20190013924A (ko)

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