KR20190012129A - 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물 및 이를 포함하는 주사용 피부 필러 조성물 - Google Patents

고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물 및 이를 포함하는 주사용 피부 필러 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따른 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물은, 열처리된 저분자 히알루론산을 포함함으로써, 고분자 히알루론산 겔 내부로 세포 유입을 촉진시킬 뿐만 아니라 고분자 히알루론산의 체내 지속성을 향상시키는 효과가 있다. 또한, 염기성 아미노산을 포함함으로써, 고분자 히알루론산과 함께 혼합된 경우 저분자 히알루론산이 잘 용출되지 않도록 조절할 수 있어 그 효과를 오래 지속시킬 수 있는 장점이 있다.

Description

고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물 및 이를 포함하는 주사용 피부 필러 조성물{COMPOSITION FOR IMPROVING THE STABILITY OF HIGH MOLECULAR WEIGHT HYALURONIC ACID AND DERMAL FILLER COMPRISING THE SAME}
본 발명은 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물 및 이를 포함하는 주사용 피부 필러 조성물에 관한 것이다.
히알루론산은 복잡한 다당류의 하나로, N-아세틸글루코사민과 글루쿠론산으로 이루어진 고분자 화합물으로 눈의 초자체나 탯줄 등에 존재한다. 히알루론산은 매우 뛰어난 생체적합성 때문에 화장품 첨가제뿐만 아니라 관절기능개선용 의약품으로 이용되고 있다. 또한, 화학적 변형을 통해 가교결합 된 히알루론산 겔은 조직수복생체재료 의료기기인 성형필러로도 많이 사용되고 있다.
한편, 세포외기질 물질 중 하나인 히알루론산은 세포에 의해 생합성 된다. 이렇게 생성된 히알루론산은 환경적 요인에 의해 화학 분해되거나 체내에 존재하는 히알루론산 분해효소인 히알루로니다제(Hyaluronidase)에 의해 가수분해되어 배출되거나 생합성에 재사용된다. 지금까지 개발된 히알루론산 겔 성형필러의 경우 히알루로니다제에 의한 체내 분해 작용을 늦추기 위해 BDDE(1,4-ButaneDiol Diglycidyl Ether)와 같은 가교 물질로 히알루론산을 가교결합시켰으나 그 효과가 미미한 실정이다. 이러한 가교결합된 히알루론산 겔 성형필러들의 체내 지속성을 높이기 위해 지금까지 많은 시도가 진행되었으나, 부종 등 면역부작용, 혼합된 플라스틱의 체내 잔류 문제 등이 발생하였다.
이에 본 발명자들은 히알루론산의 가교율을 높이거나 비흡수성 플라스틱 물질을 혼합하는 방법을 사용하지 않고, 히알루론산의 체내 분해효소인 히알루로니다제를 억제하면서도 성형필러 겔에 혼합시 쉽게 방출되지 않는 안전한 조성물을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 가교 히알루론산에 포함되는 경우, 히알루로디나아제에 의한 가교 히알루론산의 분해를 억제하는 효과가 있으며, 가교 히알루론산으로부터 용출이 최소화되어 그 효과가 지속 가능한 가교 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물과 가교 히알루론산을 포함하는 히알루론산 겔 형태의 주사용 피부 필러 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해,
본 발명의 일 구현예는, 중량평균분자량이 5 KDa 내지 500 KDa인 저분자 히알루론산을 포함하는 가교 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는, 상기 조성물과 가교 히알루론산을 포함하는 주사용 피부 필러 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 가교 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물은, 가교 히알루론산 겔 내부로 세포 유입을 촉진시킬 뿐만 아니라 가교 히알루론산의 체내 지속성을 향상시키는 효과가 있다. 또한, 가교 히알루론산과 함께 혼합된 경우 잘 용출되지 않아 그 효과를 오래 지속시킬 수 있는 장점이 있다. 따라서, 상기 조성물과 기존의 히알루론산 필러를 함께 시술하거나 상기 조성물 및 가교 히알루론산을 포함하는 주사용 피부 필러 조성물을 시술하는 경우, 환자는 시술 횟수를 줄여 비용을 절감할 수 있고, 주입에 따른 피부 자극을 감소되어 매우 유용하다.
도 1은 제조예 1에서 제조한 히알루론산의 분자량 분포를 나타낸 그래프이다.
도 2a 내지 도 2d는 표 1에 따른 조성물을 히알루론산 기질에 첨가 후 나타나는 효소반응 Lineweaver-Burk plot으로 분석한 결과이다.
도 3은 염기성 아미노산의 저분자 히알루론산의 방출 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 4는 표 3에 따른 조성물이 동물 체내에 주입된 후, 잔존하는 가교결합된 히알루론산 겔의 무게를 비교한 그래프이다.
도 5는 표 3에 따른 조성물이 주입된 동물의 주입 부위에 대한 조직학적 분석 결과이다.
본 발명의 일 측면은, 중량평균분자량이 5 KDa 내지 500 KDa인 저분자 히알루론산을 포함하는 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물에 관한 것이다.
상기 고분자 히알루론산은, 1000 KDa 이상의 분자량을 갖는 히알루론산이라면 제한없이 적용될 수 있으며, BDDE 등의 가교제로 가교된 것일 수 있다.
상기 저분자 히알루론산은, 중량평균분자량이 5 KDa 내지 500 KDa, 6 KDa 내지 450 KDa, 7 KDa 내지 430 KDa, 50 KDa 내지 400 KDa, 100 KDa 내지 350 KDa, 150 KDa 내지 300 KDa 또는 200 KDa 내지 280 KDa일 수 있다.
상기 저분자 히알루론산은, 예를 들어, 고순도의 히알루론산을 열처리함으로써 분자량을 낮춤으로써 수득된 것이다. 저분자 히알루론산을 열처리를 통해 수득하는 것은, 산, 알카리, 효소 등에 의해 히알루론산 분자량을 낮추는 방법에 비해 부수적 공정이나 화학적 부작용 등의 발생 없이 용이하게 제조할 수 있는 장점이 있다.
또한, 특정 농도에 에탄올 상에 히알루론산을 충분히 분산하고, 소량의 황산 또는 염산을 가하여 상온에서 저분자화 할 수 있다. 또한, 고분자 히알루론산과 활성탄을 일정 분해 조건 하에서 반응시켜 히알루론산 분자량을 일정하게 줄일 수 있다.
구체적으로, 상기 열처리는 90℃ 내지 150℃, 100℃ 내지 130℃ 또는 110℃ 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 열처리는 30분 내지 90분, 40분 내지 80분 또는 50분 내지 70분 동안 수행될 수 있다.
또한, 상기 조성물 100 중량부 대비, 상기 조성물 총 중량 대비 상기 저분자 히알루론산을 0.5 중량부 내지 5 중량부, 1 중량부 내지 4 중량부, 1.5 중량부 내지 3.5 중량부 또는 2 중량부 내지 3 중량부로 포함할 수 있다.
한편, 상기 조성물은 염기성 아미노산을 더 포함할 수 있다.
상기 염기성 아미노산은, 중성 pH에서 양이온을 띠고 있는 물질로 강한 음이온을 띠는 히알루론산과 결합할 수 있다. 따라서, 저분자 히알루론산이 가교 히알루론산 겔에서 용출되는 것을 방지하여 체내에서 오랫동안 저분자 히알루론산이 히알루론산 겔에 머무를 수 있게 한다.
또한, 상기 조성물 100 중량부 대비, 상기 염기성 아미노산을 0.1 중량부 내지 3 중량부, 0.5 중량부 내지 2.5 중량부, 1 중량부 내지 2 중량부 또는 1.5 중량부 내지 2 중량부로 포함할 수 있다.
상기 염기성 아미노산은 리신, 아르기닌, 히스티딘 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나일 수 있다. 구체적으로, 리신 및 아르기닌의 혼합물, 아르기닌 및 히스티딘의 혼합물, 리신 및 히스티딘의 혼합물 또는 리신, 아르기닌, 히스티딘의 혼합물을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기성 아미노산은 리신, 아르기닌 또는 리신 및 아르기닌의 혼합물인 것이 바람직하다. 구체적으로, 상기 염기성 아미노산은 리신 및 아르기닌을 2 : 1 내지 1 : 2 또는 3 : 2 내지 2 : 3 또는 1 : 1의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 조성물의 pH는 6.0 내지 8.0일 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에 따른 저분자 히알루론산은 상기 범위의 pH를 갖는 조성물에서도 5 중량부 내외의 함량만큼 용해될 수 있다. 상기 조성물의 염기성 아미노산의 등전점은 각각 아르기닌이 10.76, 라이신이 9.60, 히스티딘이 7.60으로 이보다 낮은 값의 pH에서 염기성 아미노산이 저분자 히알루론산과 정전기적 결합력이 높아진다. 따라서 pH 8.0을 초과하는 완충용액에 비해 pH가 6.0 내지 8.0 바람직하게는 pH가 6.0 내지 6.5인 완충용액에서 염기성 아미노산의 보다 본 발명이 원하는 효과가 나타날 수 있다.
상기 조성물에서 가교 히알루론산과 혼합 가능하며 체내 주입가능한 완충용액으로는 생리식염수, 인산완충생리식염수 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 전술한 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물 및 고분자 히알루론산을 포함하는 주사용 피부 필러 조성물에 관한 것이다.
피부 필러란, 연조직 결핍 영역에 볼륨을 추가하도록 설계된 재료 또는 조성물을 광범위하게 지칭한다. 또한, 주사의 위치 및 유형에 대해 어떠한 제한을 부과하는 것으로 해석되어서는 안되며, 일반적으로 진피 바로 아래, 예를 들어 골막 위 근육 아래에서 또는 그리고 피하에서 적용되는 경우를 포함한다.
또한, 상기 연조직은 일반적으로 신체의 다른 구조 및 기관을 연결하거나, 지지하거나, 또는 둘러싸는 조직에 관한 것이다. 예를 들어, 근육, 건(tendon), 섬유 조직, 지방, 혈관, 신경, 및 활막 조직(관절 주위의 조직)을 포함한다.
상기 조성물은 주사용으로, 이는, 피부 필러 조성물을 원하는 표적 부위로 가져가기 위하여, 피부 필러 조성물이 피부 또는 다른 조직 내로의 주사에 적합함을 의미한다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 주사용 피부 필러 조성물이 제형은 겔일 수 있다. 겔은 일반적으로 실온에서의 유동성이 액체와 고체의 유동성 사이의 상태로서, 구체적으로, 물을 흡수할 수 있는 하이드로 겔일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면 전술한 가교 히알루론산 안정성 향상용 조성물과 가교 히알루론산을 함께 포함함으로서 적절한 점도를 갖는 겔 형태의 주사용 필러 조성물을 제공할 수 있다.
상기 조성물의 고분자 히알루론산 즉, 가교 히알루론산 겔은 증류수에 용해시 물분자를 흡습하여 부풀어 오르는 특징을 가지고 있다. 따라서 증류수에 비해 삼투압이 높은 인간의 혈액과 같이 중성 pH의 완충용액에 용해하여 사용한다. 이로서 완충용액 상에서 가교 히알루론산 겔의 물분자 흡습이 천천히 일어날 수 있다.
또한, 상기 고분자 히알루론산의 중량평균분자량이 1,000 KDa 내지 5,000 KDa, 1,200 KDa 내지 4,000 KDa, 1,500 KDa 내지 4,000 KDa, 또는 1,800 KDa 내지 3,000 KDa 일 수 있다. 상기 고분자 히알루론산은 가교된 것일 수 있으며, 바람직하게는 BDDE 교차결합 방법으로 가교된 것일 수 있다.
또한, 상기 가교 히알루론산의 가교도가 7% 내지 8%일 수 있다.
상기 주사용 피부 필러 조성물 100 중량부 대비, 상기 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물을 1 중량부 내지 20 중량부, 2 중량부 내지 18 중량부, 5 중량부 내지 15 중량부 또는 7 중량부 내지 13 중량부로 포함하는, 주사용 피부 필러 조성물.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 주사용 피부 필러 조성물은 일반적으로 생리학적으로 허용되는 담체 유체, 예컨대 등장 완충액, 특히, 바람직하게는 완충된 생리학적 식염수 용액을 포함한다.
본 조성물은 바람직하게는 미용적 질환을 치료하기 위해, 예컨대 피부의 주름살 또는 주름(예를 들어, 안면 주름 및 안면 주름살), 미간 주름, 비구순 주름, 턱 주름, 마리오네트 주름, 구강 교련, 입주위 주름살, 눈가 잔주름, 피부 함몰부, 흉터, 관자, 눈썹의 진피하 지지부, 광대 및 볼 지방 패드, 눈물 도랑, 코, 입술, 뺨, 입주위 영역, 안와하 영역, 안면 비대칭, 아래턱선, 및 턱의 치료를 위해 투여된다. 그러나, 본 조성물은 또한 치료적 적응증, 예컨대 복압성 요실금, 방광-요관 역류, 성대 주름 부전, 성대 주름 내측화를 치료하기 위해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 열처리를 통한 저분자 히알루론산의 준비
분자량 1000 KDa 이상의 고순도 히알루론산 가루(제조사: SK 바이오랜드(주)(SK Bioland, KOREA))를 121℃, 1.2 기압에서 60 분 동안 열처리하여 200 KDa 내지 500 KDa 사이의 분자량 분포를 갖는 히알루론산을 수득하였다. 분자량 분포는 도 1에 나타내었다.
준비예 1. 고분자 히알루론산 및 저분자 히알루론산을 포함하는 혼합액의 제조
성분에 따른 히알루로니다아제의 저해 효과를 판단하기 위하여, 아래 표 1에 기재된 바와 같은 조성을 갖는 히알루론산 용액을 제조하였다. 포함되는 저분자 히알루론산은 제조예 1에서 제조된 것이다.
A B C D
실시예 1.1 1000 mg 100 mg - -
실시예 1.2 900 mg 100 mg - -
실시예 1.3 800 mg 100 mg - -
실시예 2.1 1000 mg - 100 mg -
실시예 2.2 900 mg - 100 mg -
실시예 2.3 800 mg - 100 mg -
비교예 1.1 1000 mg - - -
비교예 1.2 900 mg - - -
비교예 1.3 800 mg - - -
비교예 2.1 1000 mg - - 100 mg
비교예 2.2 900 mg - - 100 mg
비교예 2.3 800 mg - - 100 mg
이때, A는 고분자 히알루론산(제조사: SK 바이오랜드(주)(SK Bioland, KOREA))이(분자량 1000 KDa 이상의 히알루론산) 2% 용해된 용액 (Substrate)을 의미한다.
이때, B는 저분자 히알루론산이(분자량 200 KDa ~ 500 KDa의 열처리된 저분자 히알루론산) 2% 용해된 용액(Inhibitor 1)을 의미한다.
이때, C는 저분자 히알루론산 및 염기성 아미노산이(분자량 200 KDa ~ 500 KDa의 열처리된 저분자 히알루론산과 염기성아미노산(Lysine)) 각각 2%씩 혼합된 용액(Inhibitor 3))을 의미한다.
이때, D는 올리고 히알루론산이(분자량 2 KDa 이상 5 KDa 미만의 히알루론산) 2% 용해된 용액(Inhibitor 2)을 의미한다.
준비예 2. 저분자 히알루론산을 포함하는 조성물의 제조
염기성 아미노산의 저분자 히알루론산 방출 억제 효과를 확인하기 위하여, 아래 표 2에 기재된 바와 같은 조성을 갖는 히알루론산 가교 겔의 주사용 피부 필러 조성물을 제조하였다. 포함되는 주사용 필러는 히알루론산 가교겔(제조사: 차메디텍(주)(CHA MEDITECH, KOREA), 모델명: 아프로필 클래식 1.0 (Aphrofil classic 1.0))와 제조예 1의 저분자 히알루론산, 아미노산을 혼합하여 제조하였다.
Negative Positive 실험군1 실험군2 실험군3 실험군4 실험군5 실험군6
2% 히알루론산 가교겔 8 mg 8 mg 8 mg 8 mg 8 mg 8 mg 8 mg 8 mg
2% 저분자히알루론산 용액 - 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg
2% 아미노산 용액 - - 1mg Arginine 1mg Lysine 0.5mg Arginine + 0.5mg Lysine 1mg Histidine 1mg Glycine 1mg Proline
완충용액 992 mg 991 mg 990 mg 990 mg 990 mg 990 mg 990 mg 990 mg
총합 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg
준비예 3. 주사용 피부 필러 조성물의 제조
열처리로 수득한 저분자 히알루론산과 염기성 아미노산을 혼합한 조성물을 포함하는 히알루론산 필러 조성물이 체내에서 장시간 안정적으로 유지되는지 평가하기 위하여, 아래 표 3에 기재된 바와 같은 주사용 피부 필러 조성물을 제조하였다. 포함되는 주사용 필러는 히알루론산 가교겔(제조사: 차메디텍(주)(CHA MEDITECH, KOREA), 모델명: 아프로필 클래식 1.0 (Aphrofil classic 1.0))과 제조예 1의 저분자 히알루론산, 아미노산을 혼합하여 제조하였다.
G0
(대조군)		 G1 G2 G3
히알루론산 가교겔 150 uL 135 uL 135 uL 135 uL
저분자 히알루론산 + 아미노산 혼합액 - - 15 uL (2% 저분자 히알루론산 +
1% 아르기닌 및 1% 리신)		 15 uL (1% 저분자 히알루론산 +
1% 아르기닌 및 1% 리신)
생리식염수 - 15 uL - -
총합 150 uL 150 uL 150 uL 150 uL
실험예 1. 히알루로니다아제 저해 효과 측정
상기 준비예 1의 조성물에, 히알루로니다제 효소액 (1,000 unit/mL)을 시료에 최종 농도가 20 unit/mL 되도록 처리하였다.
이후, 혼합액의 점도 변화율을 점도계(RheoSense,Inc. Canada)를 사용하여 측정하였고 일반적으로 효소반응 속도를 도식화하는 방법인 Lineweaver-Burk plot 방식으로 효소반응속도 및 반응상수들을 비교하였다. 그 결과를 아래 표 4와 도 2a 내지 2d에 나타내었다.
Vmax (효소최대반응속도
[cP]/hr)		 V0
(효소초기반응속도
[cP]/hr)		 cP1
(반응후 평균점도
[cP])
실시예 1 -1.933x104 -0.9668x104 754.6
실시예 2 -1.987x104 -0.9933x104 719.8
비교예 1 -2.920x104 -1.460x104 453.2
비교예 2 -1.687x104 -0.8437x104 181.6
실시예 1(실시예 1.1 내지 1.3; 도 2a)과 비교예 1(비교예 1.1 내지 비교예 1.3; 도 2c)의 V0(효소초기반응속도)의 기울기를 비교하면 저분자 히알루론산이 첨가로 인해서 V0의 절대값이 줄어드는 것을 확인할 수 있다. 이를 통해 본 발명 조성물에 열처리된 저분자 히알루론산을 포함시키는 경우 히알루로니다제의 분해 속도를 늦출 수 있음을 알 수 있다.
또한, 분자량이 매우 작은 올리고 히알루론산이 첨가되면 V0 절대값이 줄어드는 것으로 보아 효소의 분해속도가 저해되는 것을 확인할 수 있다(도 2d 참조). 그러나, 올리고 히알루론산과 같이 5 KDa 미만의 분자량을 갖는 히알루론산을 첨가하는 경우, 이의 점도 자체가 매우 낮기 때문에 고분자 히알루론산과 혼합 시 초기점도자체를 떨어뜨리고 효소 반응 후의 점도가 매우 작은 값을 갖게 되는 문제가 있음을 확인하였다. 이러한 경우 전체적인 점도가 낮아져 효소반응 및 용출이 더 활발히 일어나 가교 히알루론산의 체내 지속성을 오히려 떨어트릴 수 있다.
또한 본 발명의 열처리로 얻어진 저분자 히알루론산과는 달리 상기 올리고 히알루론산은 산처리를 통해 만들어진 제품으로서 체내에 사용시 부작용을 일으킬 위험이 있다.
실험예 2. 염기성 아미노산의 열처리한 히알루론산 방출 억제 효과 확인
준비예 2의 각 실험군의 조성물을 볼텍스 믹서로 2분동안 빠르게 교반하여 용출되는 히알루론산을 측정하였다(카르바졸과 반응시켜 글루쿠론산 함량을 측정). 자외· 가시광선 흡광측정법에 따라 공시험액을 대조로 하여 파장 530 nm에서 흡광도를 측정하여 각 혼합용액에서 용출된 히알루론산의 양을 측정하여 정량하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 다른 실험군에 비해서 열처리 히알루론산과 염기성 아미노산 특히 아르기닌, 리신 및 두 아미노산의 조합이 포함된 조성물이 가교결합된 히알루론산 겔 필러에 포함된 경우, 히알루론산의 용출량을 효과적으로 감소시키는 것을 확인하였다. 이를 통하여 본 발명의 조성물에 사용한 염기성 아미노산 완충제가 열처리된 저분자 히알루론산의 용출을 늦추는 역할을 하는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 주사용 피부 필러 조성물이 주입된 동물 체내에서의 히알루론산 겔 잔존율 및 동물 피부에 대한 조직학적 분석
털이 없는 마우스를 이용하여 마우스 등부에 150 μL (≒150 mg)씩 준비예 3의 주사용 피부 필러 조성물을 주입한 후 12주까지 잔존하는 주입 물질의 무게를 0주, 8주, 12주 측정하여 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 동물 체내에 잔존하는 가교결합된 히알루론산의 무게를 비교한 결과, 대조군 및 생리식염수만 포함된 겔에 비해 유의하게 지속성이 증가한 것을 확인할 수 있었다.
또한, 일반 증상을 관찰한 결과, 전 실험기간 중 시험물질의 투여에 의한 변화 및 이상증상은 관찰되지 않았다. 또한, 주입 물질 주입 후 8주차에 조직을 촬영하여 도 5에 나타내었다. 도 5를 살펴보면, 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물을 혼합한 군에서 많은 세포가 유입되는 것을 관찰할 수 있었다.
이상, 본 발명의 일 실시예에 대하여 설명하였으나, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서, 구성 요소의 부가, 변경, 삭제 또는 추가 등에 의해 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있을 것이며, 이 또한 본 발명의 권리범위 내에 포함된다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. 중량평균분자량이 5 KDa 내지 500 KDa인 저분자 히알루론산을 포함하는 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 히알루론산은 가교된 것인, 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 저분자 히알루론산은 열처리된 것인, 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 열처리는 90℃ 내지 150℃의 온도에서 30분 내지 90분 동안 수행되는 것인, 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물 100 중량부 대비, 상기 저분자 히알루론산을 0.5 중량부 내지 5 중량부로 포함하는, 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    염기성 아미노산을 더 포함하는, 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 조성물 100 중량부 대비, 상기 염기성 아미노산을 0.1 중량부 내지 3 중량부로 포함하는, 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 염기성 아미노산은 리신(Lysine), 아르기닌(Arginine), 히스티딘(Histidine) 및 이들의 조합으로부터 선택된 어느 하나인, 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 염기성 아미노산은 리신 및 아르기닌을 2 : 1 내지 1 : 2의 중량비로 포함하는, 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 조성물의 pH는 6.0 내지 8.0인, 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물 및 고분자 히알루론산을 포함하는, 주사용 피부 필러 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 조성물의 제형은 겔인, 주사용 피부 필러 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 고분자 히알루론산의 중량평균분자량이 1,000 KDa 내지 5,000 KDa인, 주사용 피부 필러 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 고분자 히알루론산은 가교된 것인, 주사용 피부 필러 조성물.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 주사용 피부 필러 조성물 100 중량부 대비, 상기 고분자 히알루론산의 체내 지속성 향상용 조성물을 1 중량부 내지 20 중량부로 포함하는, 주사용 피부 필러 조성물.
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