KR20190003225A - 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물, 희석제, 충진제, 붕해제, 활택제 및 유동화제를 포함하는 건식 과립화 정제용 약제학적 조성물 및 건식 과립화 정제의 제조방법에 관한 것이다.

Description

함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising Varenicline Oxalate with improved content uniformity and stability}
본 발명은 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 구조를 갖는 바레니클린(Varenicline)은 화합물명 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔이란 화합물로, 신경 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하여 콜린 수용체의 기능을 조절하는 약물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
바레니클린은 궤양성 결장염, 괴저농피증, 크론병과 같은 염증성 장 질환, 과민성 대장증후군, 경직 근긴장 이상, 만성 동통, 급성 동통, 복강 스프루(celiac sprue), 맹낭염, 혈관수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축 측삭 경화증(ALS), 인지 기능장애, 고혈압, 적과식증, 거식증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과다분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 니코틴, 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 오피오이드 또는 코카인에 대한 의존 및 중독, 두통, 편두통, 뇌졸중, 외상성 두뇌 손상(TBI), 강박성 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연성 운동장애, 운동과다증, 독서 장애, 정신분열증, 다발성 경색 치매, 연령 관련 인지 저하, 소발작 결신 간질을 비롯한 간질, 알츠하이머형 노인성 치매, 파킨슨병, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 뚜렛 증후군의 치료에 이용될 수 있다.
제제학적으로 염은 우수한 용해도, 우수한 안정성, 정제 제형으로의 가공성과 같은 물리 화학적 기준을 만족하도록 개발된다. 바레니클린의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 바레니클린 옥살산염을 들 수 있다. 바레니클린 옥살산염은 신경 니코틴성 아세틸콜린 특이적 수용체 부위에 결합하여 콜린 수용체의 기능을 조절하는 데 유용하다. 따라서, 바레니클린 옥살산염은 니코틴 또는 담배 제품에 대한 의존 및 중독증을 치료, 예방 또는 개선하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
하지만, 바레니클린 옥살산염을 포함하는 정제 제형은 그 무게 대비 주성분의 비율이 적어, 타정시 과립의 혼합도와 주성분의 입도에 따라 안정성에 있어서 크게 차이가 나는 제제이다. 뿐만 아니라, 수분에의 노출 상태에서 안정성의 저하를 보여 제제학적 기술 및 바레니클린 옥살산염 함유 조성물 중의 수분 관리가 중요한 제제이다.
특허문헌 1: WO 99/35131호(1999.07.15. 공개) 특허문헌 2: 한국공개특허 제2016-0126696호(2016.11.02. 공개) 특허문헌 3: WO 2003/045437호(2003.06.05. 공개)
이에 본 발명은 건식 과립화 정제용 조성물을 제공함으로써, 함량 균일성 및 안정성을 향상시킬 수 있는 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하려고 한다.
또한, 건식 과립화 정제의 제조 공정 제어를 통해 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 포함하는 건식 과립화 정제를 제조하는 방법을 제공하려고 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물, 희석제, 충진제, 붕해제, 활택제 및 유동화제를 건식 과립화 정제용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 바레니클린 옥살산염 수화물은 하기 화학식 2의 구조를 가지며, 일수화물인 것이 바람직하다.
[화학식 2]
Figure pat00002
[상기 식에서 n은 0.5 내지 3이다.]
본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 약제학적 조성물 총 중량에 대해 충진제 19~30 중량%, 붕해제 1~4 중량%, 활택제 0.5~2 중량%가 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 건식 과립화 정제용 약제학적 조성물은 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물, 미결정 셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 크로스카멜로오스 소디움, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 과제를 해결하기 위하여, 충진제 및 붕해제를 혼합하여 제1 혼합물을 만드는 단계; 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물, 희석제 및 유동화제를 포함하는 성분을 60메쉬 이상의 메쉬 사이즈로 체과하여 1차 체과물을 얻는 1차 체과 단계; 상기 1차 체과물을 상기 제1 혼합물과 혼합하여 상기 제1 혼합물의 혼합 시간보다 혼합 시간보다 3~4배 긴 시간 동안 추가 혼합하여 제2 혼합물을 만드는 단계; 상기 제2 혼합물에 활택제를 추가하여 혼합한 후 컴팩팅(compacting)하는 단계; 및 상기 컴팩팅으로 생성되는 과립물을 1차 체과 사이즈보다 작은 사이즈의 메쉬로 체과하는 2차 체과 단계를 포함하는 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 포함하는 건식 과립화 정제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 제1 혼합물은 제1 혼합물은 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 제2 혼합물의 혼합 시간은 약 30분~40분인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 2차 체과시 메쉬 사이즈는 20메쉬~25메쉬인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 컴팩팅은 압력 20~40kgf/cm2, 롤러 RPM 3.0~5.0, 스크류 RPM 10.0~20.0의 조건으로 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 함량 균일성과 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 포함하는 건식 과립화 정제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1(건식 과립법), 비교예 1(습식 과립법), 비교예 2(직접 타정법)에서 제조된 정제의 함량 균일성을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 1차 체과 단계의 메쉬 사이즈를 60 메쉬 미만으로 한 경우와, 60 메쉬 이상으로 한 경우의 나정의 외관을 나타낸 사진이다.
도 3은 비교예 3 내지 7에서 체과 사이즈를 달리하여 실시한 결과에 따라, 체과 사이즈별 함량 균일성을 판정한 결과를 나타낸 그래프이다. 비교예 6은 실시예 1과 동일하게 60 메쉬로 하여 실시하였다.
도 4는 비교예 8, 9, 실시예 1, 2에서 제2 혼합물의 혼합 시간을 달리하여 실시한 결과에 따라, 제2 혼합물의 혼합 시간별 함량 균일성을 판정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 1, 3, 4, 비교예 10, 11에서, 붕해제로서의 크로스카멜로오스 소디움의 사용량을 달리하여 실시한 결과, 그에 따른 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 1, 5, 6, 비교예 12에서, 충진제로서의 무수인산수소칼슘(dicalcium phosphate(DCP))의 사용량을 달리하여 실시한 결과, 그에 따른 함량 균일성을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 1, 7, 8, 비교예 13, 14에서, 활택제로서의 스테아르산 마그네슘의 사용량을 달리하여 실시한 결과, 그에 따른 용출 양상을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
일반적인 제제화 과정에서 직접 타정법, 습식 과립법 또는 건식 과립법을 통해 압축 정제를 제조한다. 직접 타정법의 경우 원료 입자의 크기가 균일하지 않은 경우 제제의 균일성에 문제가 생길 수 있어, 바레니클린 옥살산염을 포함하는 정제의 제조에는 적합하지 않다. 습식 과립법의 경우 균일한 정제를 얻을 수 있으나, 수분에 의한 안정성 문제에 영향을 줄 수 있어, 바레니클린 옥살산염을 포함하는 정제의 제조에는 어려움이 따른다. 반면 건식 과립법의 경우, 컴팩팅(compacting)과 같은 중간 조작 절차를 통하여 제제의 균일성을 확보할 수 있고, 과립물 생성 과정에서 수분을 배제함으로써 수분으로 인한 안정성을 확보할 수 있다. 이러한 점에 착안하여 본 발명자들은 건식 과립법에 대해 더 연구하여, 건식 과립물의 생성 전에, 과립물 원료 자체의 혼합시간 및 원료의 입도 제어를 이용하면, 최종 정제의 균일성 및 안정성이 개선되는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따르면, 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 포함하는 건식 과립화 정제용 약제학적 조성물을 제공한다.
바레니클린 옥살산염은 수화물이 바람직하게 사용될 수 있으며, 하기 하기 화학식 2의 구조를 가진다.
[화학식 2]
Figure pat00003
[상기 식에서 n은 0.5 내지 3이다.]
본 발명에 있어서, 바레니클린 옥살산염이 수화물인 경우, 칼-피셔 적정법(Karl-Fischer Method)으로 측정하였을 때, 수분 함량이 1 내지 12 중량%인 것이 바람직하며, 수분 함량이 약 5.2 중량% 내외의 일수화물이 안정성 측면에서 더 바람직하다.
바레니클린 옥살산염을 포함하는 건식 과립화 정제용 약제학적 조성물은, 1 정제(Tablet)당 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 0.5mg 또는 1mg 포함할 수 있다.
바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 포함하는 건식 과립화 정제용 약제학적 조성물은 희석제, 충진제, 붕해제, 활택제, 유동화제 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
함량 균일성 및 안정성을 향상시키기 위해서는 정제 제조시 공정의 제어도 중요하지만, 약제학적 조성물을 구성하는 성분들의 함량도 중요하다. 특히 붕해제와 활택제의 함량이 소정 범위에 있을 경우에만 목적하는 용출률을 확보할 수 있으며, 충진제의 경우도 소정 범위를 만족하는 경우에 정제의 제제 균일성을 확보할 수 있는 것으로 나타났다.
본 발명에서, 붕해제는 조성물 총 중량에 대해 1~4 중량% 포함되는 것이 바람직하다. 이 범위에 들어가게 함으로써 초기 용출율을 확보할 수 있으며, 타정 공정시 생산성을 확보할 수 있다. 붕해제로는 포비돈, 크로스카멜로오스 소디움, 크로스포비돈 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
활택제는 조성물 총 중량에 대해 0.5~2 중량% 포함되는 것이 바람직하다. 상기 범위로 포함시킴으로써 요구되는 용출율을 확보할 수 있다. 아울러, 너무 적게 사용하는 경우에는 컴팩터 내에서의 과립의 결합이 심하게 발생하여 생산성 확보가 어려우며, 너무 많이 사용하는 경우에는 용출율이 확보되지 않는 문제가 있다. 활택제로는 활석, 스테아린산 마그네슘 또는 칼슘, 수소화 피마자유, 탈쿰 파우더, 고상 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
충진제는 조성물 총 중량에 대해 19~40 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 25~35 중량%로 포함되는 것이 더 바람직하다. 상기 범위로 포함시킴으로써 제제 균일성을 최대화할 수 있고, 과다 사용에 따른 미분 발생을 줄일 수 있다. 충진제로는 무수인산수소칼슘을 들 수 있다.
희석제는 정제 내에 소량 포함되는 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물의 타정을 위해 첨가되는 불활성 성분으로, 조성물 총 중량에 대해 50~75 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 희석제로는 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 등을 들 수 있다.
또한, 유동화제는 과립화 혼합물의 흐름 특성을 개선하는 성분으로, 다른 성분에 영향을 미치지 않으면서 효과를 최대화할 수 있도록 조성물 총 중량에 대해 0.2~0.6 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 유동화제로는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 등을 들 수 있다.
본 발명은 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 포함하는 건식 과립화 정제의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조 방법은 건식 과립화를 위한 컴팩팅 공정 전에 원료의 예비 체과 및 혼합 시간을 제어함으로써, 균일성과 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염 수화물을 포함하는 정제를 제공할 수 있다.
상기 제조방법은, 충진제 및 붕해제를 혼합하여 제1 혼합물을 만드는 단계; 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물, 희석제 및 유동화제를 60메쉬 이상의 메쉬 사이즈로 체과하여 1차 체과물을 얻는 1차 체과 단계; 상기 1차 체과물을 상기 제1 혼합물과 혼합하여 상기 제1 혼합물의 제1 혼합물의 혼합 시간보다 3~4배 긴 시간 동안 추가 혼합하여 제2 혼합물을 만드는 단계; 상기 제2 혼합물에 활택제를 추가하여 혼합한 후 컴팩팅(compacting)하는 단계; 및 상기 컴팩팅으로 생성되는 과립물을 1차 체과 사이즈보다 작은 사이즈의 메쉬로 체과하는 2차 체과 단계를 포함한다.
제1 혼합물은 희석제를 더 포함할 수 있다. 희석제는 1차 체과 시 한 번에 투입하여도 되나, 총량의 일부, 예를 들어 1/3~1/2을 제1 혼합물 제조시 투입해도 된다. 이 경우 제제 균일성을 개선할 수 있어 바람직하다.
1차 체과는 체과 방법에 특별한 제한은 없으나, 예를 들어 바레니클린 옥살산염을 우선 체과하고, 이어서 나머지 성분을 체과할 수 있다.
1차 체과시 메쉬 사이즈는 60메쉬 이상으로 실시하는 것이 바람직하며, 60메쉬를 초과하더라도 메쉬 사이즈에 따른 효과는 크게 차이가 없다. 60메쉬 미만으로 체과하는 경우에는 제조된 나정의 외관 균일성이 떨어지며, 함량 균일성도 좋지 않게 된다.
1차 체과물과 제1 혼합물을 혼합하여 제2 혼합물을 만드는 시간은 제1 혼합물의 시간보다 3~4배 길게 실시하는 것이 바람직하다. 제2 혼합물의 혼합 시간을 소정 값으로 제어함으로써, 건식 과립화 정제의 함량 균일성을 확보할 수 있다. 일 실시예에 따르면, 약 30~40분의 범위로 실시할 수 있으며, 30분 미만 실시한 경우에는 함량 균일성이 낮으며, 40분을 초과하는 경우에는 초과에 따른 효과가 얻어지지 않아 경제적이지 못하다.
제1 혼합물, 제2 혼합물 및 활택제의 혼합은 이 분야의 공지의 혼합 방식을 이용할 수 있으며, 예를 들어 튜블러 믹서기(Tubular Mixer)와 같은 믹서기를 이용하여 혼합할 수 있다.
2차 체과시 메쉬 사이즈는 건식 과립화 정제를 제조할 수 있는 범위이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 20메쉬~25메쉬가 바람직하게 채용될 수 있다.
컴팩팅 공정은 롤러 컴팩터를 이용하여 실시하며, 건식 과립화 정제의 함량 균일성을 확보하기 위해, 압력 20~40kgf/cm2, 롤러 RPM 3.0~5.0, 스크류 RPM 10.0~20.0의 조건으로 실시할 수 있다.
이하에 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것이 아니다. 또한, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 수정 및 변경할 수 있는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.
실시예
실시예 1
사용 총량의 미결정셀룰로오스 1/3 분량, 무수인산수소칼슘, 크로스카멜로오스 소디움을 튜블러 믹서로 약 50rpm, 10분간 혼합한다. 그런 후 바레니클린 옥살산염 일수화물, 미결정셀룰로오스 잔량, 콜로이드성 이산화규소를 60 Mesh로 체과(1차 체과)하여, 상기 튜블러 믹서에 추가하고, 약 50rpm으로 약 30분 동안(제2 혼합물 혼합 시간) 추가 혼합을 진행한다. 튜블러 믹서 내로 스테아르산 마그네슘 사용 총량의 3/2를 추가한 후, 약 5분간 더 혼합한 후, 건식 과립화물 생성을 위해 컴팩팅한다. 컴팩팅 조건은 압력 30kgf/cm2, 롤러 RPM 4.0, 스크류 RPM 15.0으로 하였다. 이어서, 스테아르산 마그네슘 잔량을 추가하여 약 2분간 후혼합을 하였다. 생성된 과립화물을 20 Mesh 체과하였다. 과립화물을 1150kgf 압력으로 타정하여, 1정당 무게 209.00 mg이 되게끔 조절하였다. 하기 표 1에 성분 및 함량을 나타내었다.
비교예 1: 습식 과립법
미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 크로스카멜로오스 소디움과 콜로이드성 이산화규소를 약 20분간 튜블러 믹서로 혼합하였다. 이후 1정당 100mg의 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 녹이고, 바레니클린 옥살산염 일수화물을 추가하여 결합액을 만들었다. 고전단 과립기로 아지테이터 150rpm, 초파 3000rpm으로 생성된 과립화물을 60°C 챔버에서 2% 미만 함수율이 될 때까지 건조시켰다. 20 Mesh 체과를 통과한 과립화물에 스테아르산 마그네슘을 추가하여 약 5분간 추가 혼합하였다. 1150kgf 압으로 타정하여 1정당 무게 209.00 mg이 되게끔 조절하였다. 하기 표 1에 성분 및 함량을 나타내었다.
비교예 2: 직접 타정법
사용 총량의 미결정셀룰로오스 1/3 분량, 무수인산수소칼슘, 크로스카멜로오스 소디움을 튜블러 믹서를 이용하여 약 50rpm으로, 약 10분간 혼합하였다. 이후 60 Mesh로 바레니클린 옥살산염 일수화물, 미결정셀룰로오스 잔량, 콜로이드성 이산화규소를 체과하여 튜블러 믹서에 첨가한 후, 약 50rpm으로 약 20분간 추가 혼합을 진행하였다. 스테아르산 마그네슘을 추가한 후, 약 5분간 추가 혼합 후, 타정을 하였다. 타정은 1150kgf 압력으로 1정당 무게 209.00 mg이 되게끔 조절하였다. 하기 표 1에 성분 및 함량을 나타내었다.
[표 1]
Figure pat00004
<시험예 1: 제조 공정 방식에 따른 함량 균일성 및 유연물질 평가>
실시예, 비교예 1 및 2에서 제조한 정제의 함량 균일성을 알아보기 위하여, 대한민국 약전 일반시험법의 제제 균일성 시험법에 따라, 함량 균일성 시험을 실시하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 함량 균일성 시험 결과, 판정치는 15 이내이면 기준을 만족하는 것이다.
제조 공정 방식에 따른 함량 균일성은 도 1에 나타낸 바와 같이, 비교예 1, 실시예 1, 비교예 2 순으로 판정치 값이 높게 나타났다. 통상적인 습식 과립법을 이용하는 비교예 1의 경우 바레니클린 옥살산염 일수화물의 용해 및 결합액의 분산을 통해 판정치의 개선이 이루어진 것으로 보인다. 실시예 1의 경우 건식 과립법을 통해 플레이크(Flake)를 형성하며 수 차례 추가 혼합 과정을 거치고 있으나, 비교예 1의 액상 분산만큼의 효과는 얻어지지 않는 것으로 나타났다. 비교예 2의 경우, 바레니클린 옥살산염 일수화물 원료의 기벽 부착 및 층 분리 등의 문제로 타 부형제와의 혼합에서 일정한 혼합비를 보여주지 못하는 결과를 나타내었다.
유연물질(개개 유연물질은 0.5% 이하, 총 유연물질은 2.0% 이하)의 발생 정도는 60℃, HDPE 보틀(Bottle) 보관 후 2주 경과 시점에서 평가하였다. 유연물질의 발생은 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 및 비교예 2에 비해 비교예 1에서 두드러지게 발생한 것을 확인할 수 있었다. 이는 주성분이 액상으로 용해되는 과정에서 결정형의 변화 및 수분 노출의 영향을 받은 것으로 보인다. 반면 실시예 1 및 비교예 2의 경우 원료수준에서 크게 벗어나지 않는 유연물질 발생율을 나타내었다.
상기 결과로부터, 본 발명에 따른 실시예 1의 건식 과립법에 의한 경우에만 함량 균일성과 유연물질의 발생 정도를 만족스럽게 달성할 수 있는 것으로 확인되었다.
[표 2]
Figure pat00005
실시예 2, 비교예 3 내지 9
제1 체과시 메쉬 사이즈 및 제2 혼합물 혼합 시간을 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 건식 과립화 정제를 제조하였다.
[표 3]
Figure pat00006
<시험예 2: 체과 사이즈 및 혼합 시간에 따른 평가>
실시예 1, 2 및 비교예 3~9에서 제조된 정제에 대해 성상 및 함량 균일성에 대해 평가하고, 그 결과를 도 2, 도 3 및 도 4에 나타내었다. 함량 균일성은 대한민국 약전 일반시험법의 제제 균일성 시험법에 따라 실시하였다.
도 2는 타정된 나정의 외관 성상을 나타낸 사진으로, 이에 따르면, 1차 체과시 60 메쉬 미만으로 체과한 경우에 비해 60 메쉬 이상으로 체과한 경우 보다 균질하게 압축 타정된 것을 알 수 있다.
도 3은 체과 사이즈별 함량 균일성을 판정한 결과를 나타낸 그래프로, 이에 따르면 60 메쉬 이상인 경우에 메쉬 사이즈 증가가 함량 균일성에 크게 영향을 주지는 않은 것을 알 수 있다. 또한 도 4는 제2 혼합물의 혼합 시간별 함량 균일성을 판정한 결과를 나타낸 그래프로, 이에 따르면 30분 이상의 혼합 시간 증가가 함량 균일성에 크게 영향을 주지 않은 것을 알 수 있다.
상기 결과로부터, 60 메쉬 이상의 사이즈로 체과함으로써 함량 균일성 및 안정성을 개선할 수 있는 것으로 확인되었다.
실시예 3 내지 8 및 비교예 10 내지 14
하기 표 4에 나타낸 함량으로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여 건식 과립화 정제를 제조하였다.
[표 4]
Figure pat00007
<시험예 3: 제제 성분의 사용량에 따른 용출률 및 제제 균일성 평가>
상기 표 4에 나타낸 바에 따라 제조된 나정에 대해 용출률 및 함량 균일성을 평가하였다. 함량 균일성은 대한민국 약전 일반시험법의 제제 균일성 시험법에 따라 실시하였다.
도 5는 붕해제로서의 크로스카멜로오스 소디움 사용량에 따른 용출 양상을 나타낸 그래프이다. 이에 따르면, 비교예 10의 경우, 최종 용출률이 82%로 기준 30분 85% 용출률(판정 기준)에 미치지 못하였는데, 붕해제의 부족으로 인한 초반 붕해 시간의 지연에 따른 것으로 추정된다. 실시예 3, 1, 4 및 비교예 11의 경우 붕해제 함량의 증가에 따라 용출률이 향상되는 것을 알 수 있다. 또한 실시예 3, 1, 4 및 비교예 11의 경우 모두 30분 시점에서 85% 이상의 용출률을 나타내나, 비교예 11의 경우 붕해제의 과도한 투입으로 인한 마손도가 1.8%로 나타나, 생산성에서 취약한 것으로 확인되었다.
한편, 도 6은 충진제로서의 무수인산수소칼슘(dicalcium phosphate(DCP))의 사용량에 따른 함량 균일성을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다. 이에 따르면, 무수인산수소칼슘의 함량이 증가할수록 제제 균일성이 개선되는 것을 관찰할 수 있었다. 실시예 5의 경우 기준을 초과하는 판정치를 나타내지 않았으나, 실시예 1에 비해 현저히 높은 수준의 판정치를 나타냄을 알 수 있다. 실시예 1의 비율 이후로는 판정치의 변동성, 즉 제제 균일성을 현저히 증가시키지 못하는 것으로 확인되었다. 다만, 비교예 12의 경우, 무수인산수소칼슘의 과도한 투입으로 인해 컴팩팅 공정시 미분이 과도하게 발생함으로써, 공정 수득률이 약 71%밖에 되지 않는다는 문제점이 발견되었다.
또한, 도 7은 활택제로서의 스테아르산 마그네슘의 투입량에 따른 용출 양상을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다. 이에 따르면, 스테아르산 마그네슘의 투입량의 증가에 따라 용출률은 서서히 감소하여 비교예 14의 비율에 이르러 기준치 30분 85%의 용출률(판정 기준)을 충족시키지 못하는 결과가 얻어졌다. 비교예 14를 제외한 비교예 13, 실시예 7, 1, 8의 경우 판정 기준에 적합한 용출률을 만족시켰으나, 비교예 13의 경우 극미량의 스테아르산 마그네슘으로 인해 컴팩팅 공정에서 컴팩터(Compacter)에 대한 과립의 결합이 심하여 생산성에 큰 문제가 있었고, 타정 과정에서도 상펀치 하펀치와의 스틱킹(Sticking) 현상으로 인해 생산성이 좋지 않았다.
상기 결과로부터, 붕해제, 충진제 및 활택제를 소정 범위의 값으로 한 경우에만, 제조되는 건식 과립화 정제의 제제 균일성과 용출률을 얻을 수 있는 것으로 확인되었다.

Claims (10)

  1. 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물, 희석제, 충진제, 붕해제, 활택제 및 유동화제를 포함하는 건식 과립화 정제용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 바레니클린 옥살산염 수화물은 일수화물인 것을 특징으로 하는 건식 과립화 정제용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물 총 중량에 대해 충진제 19~30 중량%, 붕해제 1~4 중량%, 활택제 0.5~2 중량%가 포함되는 것을 특징으로 하는 과립화 정제용 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 건식 과립화 정제용 약제학적 조성물은 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물, 미결정 셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 크로스카멜로오스 소디움, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 건식 과립화 정제용 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함하는 것인 건식 과립화 정제용 약제학적 조성물.
  6. 충진제 및 붕해제를 혼합하여 제1 혼합물을 만드는 단계;
    바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물, 희석제 및 유동화제를 포함하는 성분을 60메쉬 이상의 메쉬 사이즈로 체과하여 1차 체과물을 얻는 1차 체과 단계;
    상기 1차 체과물을 상기 제1 혼합물과 혼합하여 상기 제1 혼합물의 혼합 시간보다 혼합 시간보다 3~4배 긴 시간 동안 추가 혼합하여 제2 혼합물을 만드는 단계;
    상기 제2 혼합물에 활택제를 추가하여 혼합한 후 컴팩팅(compacting)하는 단계; 및
    상기 컴팩팅으로 생성되는 과립물을 1차 체과 사이즈보다 작은 사이즈의 메쉬로 체과하는 2차 체과 단계를 포함하는 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 포함하는 건식 과립화 정제의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 제1 혼합물은 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 포함하는 건식 과립화 정제의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 제2 혼합물의 혼합 시간은 30분~40분인 것을 특징으로 하는 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 포함하는 건식 과립화 정제의 제조 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 2차 체과시 메쉬 사이즈는 20메쉬~25메쉬인 것을 특징으로 하는 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 포함하는 건식 과립화 정제의 제조 방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 컴팩팅은 압력 20~40kgf/cm2, 롤러 RPM 3.0~5.0, 스크류 RPM 10.0~20.0의 조건으로 실시하는 것을 특징으로 하는 바레니클린 옥살산염 또는 그 수화물을 포함하는 건식 과립화 정제의 제조 방법.
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