KR20180128028A - 항-il-33 항체, 그의 조성물, 방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 IL-33에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 항원 결합 단편, 뿐만 아니라 그의 용도 및 연관된 방법에 관한 것이다.

Description

항-IL-33 항체, 그의 조성물, 방법 및 용도
본 발명은 인터류킨-33에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 항원 결합 단편, 및 그의 조성물, 방법 및 용도에 관한 것이다.
IL-33은 천식 및 아토피성 염증에 수반되는 많은 세포 유형의 반응을 증폭시키는 중요한 IL-1 패밀리 구성원이다. IL-33은 인터류킨-1 수용체-유사 1 (IL1RL1; 또한 종양발생성 억제 2 [ST2]로 공지됨)에 고친화도로 결합하고 IL1RAcP와 3원 복합체를 형성하여 신호전달 복합체를 형성한다. 이 신호전달 복합체는 MyD88 및 IRAK 패밀리 구성원과 함께 미도솜에 좌우되는 일련의 사건을 유도한다. 이 신호전달은 궁극적으로는 세포 및 시토카인 환경 특이적 상황에서 NFKb 활성화 및 다른 경로를 유도한다. 세포, 예컨대 비만 세포 또는 호염기구가 IL-33에 의해 자극되는 경우에, 유형 2 시토카인, 예컨대 IL-4, 5 및 13이 생산된다.
IL-33은 그의 활성이 약리학적 또는 유전적 접근법에 의해 차단되는 경우에 천식 및 알레르기성 질환의 수많은 전임상 모델에서 중요한 역할을 하는 것으로 제시되었다. 경로의 차단은 IL-33 또는 수용체 IL1RL1에 대한 중화 항체, IL-33 또는 IL1RL1의 유전자 결실, Fc에 융합 단백질로서 커플링된 수용체 IL1RL1의 가용성 형태에 의해 달성되었다 (Coyle et al., 1999, J. Exper. Med 190(7):895-902). 단백질분해 알레르겐, 예컨대 먼지 응애, 바퀴벌레 또는 진균 알테르나리아를 함유하는 생리학적 알레르겐이 사용되는 대부분의 모델 시스템에서, IL-33은 염증 및 기도 재형성의 다른 측면을 유도하는데 중요한 역할을 한다 (Chu et al., 2013, J. Allergy Clin. Immunol. 131:187-200). 감작을 위한 아주반트, 예컨대 수산화알루미늄 (명반) 또는 일나트륨 요산염 결정에 의존하는 약리학적 모델에서, IL-33은 모델의 감작기 및 유형 2 시토카인, 예컨대 IL-5 및 IL13의 유도에서 중요한 역할을 한다 (Hara et al., 2014, J. Immunol. 192(9):4032-4042). IL-33은 또한 기도에서 바이러스 감염과 연관된 염증 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 발견되었다. 바이러스 감염에 의한 기도 상피의 손상은 IL-33의 방출을 촉발시키고 면역 반응의 유형을 변형시킬 수 있다.
비강 폴립을 동반한 만성 비부비동염 (CRSwNP), 아토피성 피부염 (AD) 및 천식과 같은 질환은 발병기전에 다중 시토카인이 수반될 가능성이 있는 질환이다. IL-33 수용체인 ST2는 비만 세포, 호염기구, Th2-T 세포, 선천성 림프성 세포 유형 2 및 기타를 포함한, 유형 2 염증과 연관된 많은 세포 유형에서 발현된다 (Cayrol & Girard, 2014, Current Opinion in Immunology 31:31-37; Molofsky et al.. 2015, Immunity 42(6):1005-1019). IL-33에 대한 이들 세포 유형의 1차 반응은 염증성 시토카인, 특히 IL-5, IL-13, IL-4, IL-31 및 IL-9를 포함한, 유형 2 염증과 연관된 것의 생산이다 (Molofsky et al., 2015, Immunity 42(6):1005-1019; Rivelleseet al., 2014, Eur. J. Immunol. 44(10):3045-3055; Suzukawaet al., 2008, J. Immunology 181(9):5981-5989; Vocca et al. Immunobiology 220(8):954-963; Maier et al., 2014, J. Immunology 193(2):645-654). 조직 부위에 추가의 염증 세포 유형의 동원을 유도하는데 중요한 다른 시토카인 뿐만 아니라 케모카인이 또한 생산된다 (Cayrol & Girard, 2014; Molofsky et al., 2015). IL-33의 초기 방출은 신체 또는 점막 표면에 있는 상피에 대한 손상에 의해 촉발된다. 질환 관련 촉발은 단백질분해 활성을 갖는 알레르겐, 상피에 대한 물리적 손상, 신체 표면에 흔한 바이러스 뿐만 아니라 진균 및 박테리아를 포함한다. 조직에 호산구 및 비만 세포가 풍부한 질환에서, 상피에 대한 손상은 캐스케이드를 개시하여 IL-33이 방출되고, 국부 표적 세포에 대해 작용하고, 유형 2 염증 반응에 중심적인 다중 시토카인의 생산을 유도하게 한다.
본 발명은 IL-33에 특이적으로 결합하는 항체 (및 그의 항원 결합 단편), 뿐만 아니라 그의 용도 및 연관된 방법을 제공한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험에 지나지 않는 것을 사용하여, 본원에 기재된 본 발명의 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 실시양태 (E)에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
E1. 인간 IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E2. E1에 있어서, 서열식별번호: 14, 32, 90, 94, 97, 113, 118, 121, 124, 126, 129, 132, 135, 138, 141, 144, 147, 150, 152, 155, 158, 161, 163, 165, 167, 170, 173, 176, 179, 182, 184, 186, 201, 204, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231 및 234로 이루어진 군 중 하나의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E3. E1-E2 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 19, 36, 81, 91, 98, 115, 189, 192, 195, 198 및 207로 이루어진 군 중 하나의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E4. E1-E3 중 어느 하나에 있어서,
(i) 서열식별번호: 20, 37, 190, 193, 257, 258, 259 및 260으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L1,
(ii) 서열식별번호: 21, 196, 199, 261, 262, 263 및 264로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L2,
(iii) 서열식별번호: 22, 38, 208, 265, 26, 267 및 268로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L3,
(iv) 서열식별번호: 16, 33, 269, 270 및 271로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H1,
(v) 서열식별번호: 17, 34, 168, 171, 174, 180, 202, 205, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 272, 273, 274 및 275로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H2,
(vi) 서열식별번호: 18, 35, 114, 119, 122, 127, 130, 133, 136, 139, 142, 145, 148, 153, 156, 159, 177, 187, 276, 277, 278 및 279로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H3
(i)-(vi) 중 하나 이상을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E5. E1-E4 중 어느 하나에 있어서,
(i) 서열식별번호: 257, 258, 259 및 260으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L1,
(ii) 서열식별번호: 261, 262, 263 및 264로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L2,
(iii) 서열식별번호: 265, 266, 267 및 268로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L3,
(iv) 서열식별번호: 269, 270 및 271로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H1,
(v) 서열식별번호: 272, 273, 274 및 275로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H2,
(vi) 서열식별번호: 276, 277, 278 및 279로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H3
을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E6. E1-E5 중 어느 하나에 있어서,
(i) 서열식별번호: 257을 포함하는 CDR-L1,
(ii) 서열식별번호: 261을 포함하는 CDR-L2,
(iii) 서열식별번호: 265를 포함하는 CDR-L3,
(iv) 서열식별번호: 269를 포함하는 CDR-H1,
(v) 서열식별번호: 272를 포함하는 CDR-H2,
(vi) 서열식별번호: 276을 포함하는 CDR-H3
을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E7. E1-E6 중 어느 하나에 있어서,
(i) 서열식별번호: 258을 포함하는 CDR-L1,
(ii) 서열식별번호: 262를 포함하는 CDR-L2,
(iii) 서열식별번호: 266을 포함하는 CDR-L3,
(iv) 서열식별번호: 270을 포함하는 CDR-H1,
(v) 서열식별번호: 273을 포함하는 CDR-H2,
(vi) 서열식별번호: 277을 포함하는 CDR-H3
을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E8. E1-E7 중 어느 하나에 있어서,
(i) 서열식별번호: 259를 포함하는 CDR-L1,
(ii) 서열식별번호: 263을 포함하는 CDR-L2,
(iii) 서열식별번호: 267을 포함하는 CDR-L3,
(iv) 서열식별번호: 271을 포함하는 CDR-H1,
(v) 서열식별번호: 274를 포함하는 CDR-H2,
(vi) 서열식별번호: 278을 포함하는 CDR-H3
을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E9. E1-E8 중 어느 하나에 있어서,
(i) 서열식별번호: 260을 포함하는 CDR-L1,
(ii) 서열식별번호: 264를 포함하는 CDR-L2,
(iii) 서열식별번호: 268을 포함하는 CDR-L3,
(iv) 서열식별번호: 271을 포함하는 CDR-H1,
(v) 서열식별번호: 275를 포함하는 CDR-H2,
(vi) 서열식별번호: 278을 포함하는 CDR-H3
을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E10. E1-E9 중 어느 하나에 있어서,
(i) 서열식별번호: 20을 포함하는 CDR-L1,
(ii) 서열식별번호: 21을 포함하는 CDR-L2,
(iii) 서열식별번호: 208을 포함하는 CDR-L3,
(iv) 서열식별번호: 16을 포함하는 CDR-H1,
(v) 서열식별번호: 226을 포함하는 CDR-H2,
(vi) 서열식별번호: 18을 포함하는 CDR-H3
을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E11. E1-E10 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 225의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E12. E1-E11 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 207의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E13. E1-E12 중 어느 하나에 있어서, 하기 치환:
(i) CDR L1에서 인간 배선 VL 서열의 상응하는 잔기로의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환,
(ii) CDR L2에서 인간 VL 배선 서열의 상응하는 잔기로의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환,
(iii) CDR L3에서 인간 배선 VL 서열의 상응하는 잔기로의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환,
(iv) CDR H1에서 인간 배선 VH 서열의 상응하는 잔기로의 1개의 치환,
(v) CDR H2에서 인간 배선 VH 서열의 상응하는 잔기로의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 치환
중 하나 이상을 포함하며,
여기서 인간 배선 VL 서열은 DPK9, DPK12, DPK18, DPK24, HK102_V1, DPK1, DPK8, DPK3, DPK21, Vg_38K, DPK22, DPK15, DPL16, DPL8, V1-22, Vλ 컨센서스, Vλ1 컨센서스, Vλ3 컨센서스, Vκ 컨센서스, Vκ1 컨센서스, Vκ2 컨센서스 및 Vκ3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인간 배선 VH는 DP54, DP47, DP50, DP31, DP46, DP71, DP75, DP10, DP7, DP49, DP51, DP38, DP79, DP78, DP73, VH3, VH5, VH1 및 VH4로 이루어진 군으로부터 선택된 것인,
항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E14. E1-E13 중 어느 하나에 있어서, DP54, DP47, DP50, DP31, DP46, DP71, DP75, DP10, DP7, DP49, DP51, DP38, DP79, DP78, DP73, VH3, VH5, VH1 및 VH4로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 배선 VH 서열로부터 유래된 VH 프레임워크 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E15. E1-E14 중 어느 하나에 있어서, 인간 VH3 배선 서열로부터 유래된 프레임워크 VH 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E16. E1-E15 중 어느 하나에 있어서, DP54, DP47, DP50, DP31, DP46, DP49 및 DP51로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 배선 VH 서열로부터 유래된 프레임워크 VH 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E17. E1-E16 중 어느 하나에 있어서, DP54, DP47, DP50 및 DP31로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 배선 VH 서열로부터 유래된 프레임워크 VH 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E18. E1-E17 중 어느 하나에 있어서, 인간 배선 DP54 서열로부터 유래된 VH 프레임워크 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E19. E1-E18 중 어느 하나에 있어서, DPK9, DPK12, DPK18, DPK24, HK102_V1, DPK1, DPK8, DPK3, DPK21, Vg_38K, DPK22, DPK15, DPL16, DPL8, V1-22, Vλ 컨센서스, Vλ1 컨센서스, Vλ3 컨센서스, Vκ 컨센서스, Vκ1 컨센서스, Vκ2 컨센서스 및 Vκ3으로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 배선 VL 서열로부터 유래된 VL 프레임워크 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E20. E1-E19 중 어느 하나에 있어서, DPK9, DPK12, DPK18, DPK24, HK102_V1, DPK1, DPK8, DPK3, DPK21, Vg_38K, DPK22, DPK15, Vκ 컨센서스, Vκ1 컨센서스, Vκ2 컨센서스 및 Vκ3으로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 배선 VL 서열로부터 유래된 VL 프레임워크 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E21. E1-E20 중 어느 하나에 있어서, 인간 배선 Vκ1 서열로부터 유래된 VL 프레임워크 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E22. E1-E21 중 어느 하나에 있어서, DPK9, HK102_V1, DPK1 및 DPK8로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 배선 VL 서열로부터 유래된 VL 프레임워크 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E23. E1-E22 중 어느 하나에 있어서, 인간 배선 DPK9 서열로부터 유래된 VL 프레임워크 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E24. E1-E23 중 어느 하나에 있어서, VL 프레임워크 서열 및 VH 프레임워크 서열을 포함하고, 여기서 VL 프레임워크 서열 또는 VH 프레임워크 서열 중 하나 또는 둘 다는 그것이 유래된 인간 배선 서열에 대해 적어도 90% 동일한 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E25. E1-E24 중 어느 하나에 있어서, VL 프레임워크 서열 및 VH 프레임워크 서열을 포함하고, 여기서 VL 프레임워크 서열 또는 VH 프레임워크 서열 중 하나 또는 둘 다는 그것이 유래된 인간 배선 서열에 대해 적어도 66%, 76%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E26. E1-E25 중 어느 하나에 있어서, VL 프레임워크 서열 및 VH 프레임워크 서열을 포함하고, 여기서 VL 프레임워크 서열 또는 VH 프레임워크 서열 중 하나 또는 둘 다는 그것이 유래된 인간 배선 서열과 동일한 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E27. E1-E26 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 225에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E28. E1-E27 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 225에 대해 적어도 92% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E29. E1-E28 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E30. E1-E29 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 207에 대해 적어도 66% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E31. E1-E30 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 207에 대해 적어도 66%, 76%, 80%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E32. E1-E31 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 207의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E33. E1-E32 중 어느 하나에 있어서, Fc 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E34. E33에 있어서, Fc 도메인이 IgA (예를 들어 IgA1 또는 IgA2), IgD, IgE, IgM, 또는 IgG (예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4)의 Fc 도메인인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E35. E34에 있어서, Fc 도메인이 IgG의 Fc 도메인인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E36. E35에 있어서, IgG가 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E37. E36에 있어서, IgG가 IgG1인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E38. E1-E37 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 244에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E39. E1-E38 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 244에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E40. E1-E39 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 244의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E41. E1-E40 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 209에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 LC를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E42. E1-E41 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 209에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 LC를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E43. E1-E42 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 209의 아미노산 서열을 포함하는 LC를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E44. E1-E43 중 어느 하나에 있어서, ATCC에 기탁되어 있으며 ATCC 수탁 번호 PTA-122724를 갖는 플라스미드에 의해 코딩되는 VH 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E45. E1-E44 중 어느 하나에 있어서, ATCC에 기탁되어 있으며 ATCC 수탁 번호 PTA-122725를 갖는 플라스미드에 의해 코딩되는 VL 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E46. 인간 IL-33에의 결합에 대해 E1-E45 중 어느 하나의 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E47. 인간 IL-33에의 결합에 대해 7E8_키메라, 9B3_키메라, 9B3_키메라_huJseg, 7E8 CDR 그라프트, IL33-10, 9B3 CDR 그라프트, 9B3_1, 9B3_2A, 9B3_2B, 9B3_3, 9B3_5, 9B3_7 9B3_13, 9B3_15, 9B3_17, 9B3_22, 9B3_31V2, 9B3_36, 9B3_79, 9B3_124, 9B3_162, 7E8H/9B3K, 9B3_563, IL33-11, IL33-12, IL33-13, IL33-45, IL33-55, IL33-56, IL33-57, IL33-58, IL33-61, IL33-62, IL33-68, IL33-74, IL33-75, IL33-80, IL33-81, IL33-103, IL33-117, IL33-136, IL33-153, IL33-154, IL33-155, IL33-156, IL33-157, IL33-158, IL33-167, IL33-168, IL33-169, IL33-170, IL33-171, IL33-172, IL33-175, IL33-186, IL33-187, IL33-188, IL33-158-152, IL33-167-153, IL33-158LS 및 IL33-167LS 중 1종 이상과 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E48. 인간 IL-33에의 결합에 대해 IL33-158LS 또는 IL33-158LS의 항원 결합 단편과 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E49. E1-E48 중 어느 하나에 있어서, Fc 융합 단백질, 모노바디, 맥시바디, 이중기능적 항체, scFab, scFv, 펩티바디인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E50. E1-E49 중 어느 하나에 있어서, 인간 IL-33에 대략 약 10nM, 5nM, 2nM, 1nM, 900pM, 800pM, 700pM, 600pM, 500pM, 400pM, 300pM, 250pM, 200pM, 150pM, 100pM, 50pM, 40pM, 30pM, 25pM, 20pM, 15pM, 10pM, 5pM 및 1pM로 이루어진 군으로부터 선택된 값 또는 그 미만의 KD로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E51. E1-E50 중 어느 하나에 있어서, 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대략 약 10nM, 5nM, 2nM, 1nM, 900pM, 800pM, 700pM, 600pM, 500pM, 400pM, 300pM, 250pM, 200pM, 150pM, 100pM, 50pM, 40pM, 30pM, 25pM, 20pM, 15pM, 13pM, 10pM, 5pM 및 1pM로 이루어진 군으로부터 선택된 값 또는 그 미만의 KD로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E52. E1-E51 중 어느 하나에 있어서, 시노몰구스 IL-33에 대한 결합 KD가 인간 IL-33에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 결합 KD의 한 자릿수 이내인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E53. E1-E52 중 어느 하나에 있어서, 시노몰구스 IL-33에 대한 결합과 비교한 인간 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 5:1 내지 1:5인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E54. E1-E53 중 어느 하나에 있어서, 시노몰구스 IL-33에 대한 결합과 비교한 인간 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 2:1 내지 1:2인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E55. E1-E54 중 어느 하나에 있어서, 불활성 IL-33에 결합하는 KD보다 더 낮은 KD로 활성 IL-33에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E56. E1-E55 중 어느 하나에 있어서, 활성 IL-33에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 KD가 불활성 IL-33에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 KD보다 적어도 10배 더 작은 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E57. E1-E56 중 어느 하나에 있어서, 활성 IL-33에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 KD가 IL-33의 불활성 형태에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 KD보다 적어도 10, 100, 1x103, 1x104, 1x105, 1x106, 1x107배 더 작은 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E58. E1-E57 중 어느 하나에 있어서, 활성 IL-33에 결합하지만 불활성 IL-33에는 결합하지 않는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E59. E55-E58 중 어느 하나에 있어서, 활성 IL-33의 KD의 측정이 서열식별번호: 396의 넘버링에 따른 위치 208에서의 시스테인 아미노산 잔기 (C208)가 비-시스테인 아미노산 잔기로 치환된 IL-33 변이체를 사용하여 이루어진 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E60. E55-E59 중 어느 하나에 있어서, 활성 IL-33의 KD의 측정이 서열식별번호: 396의 넘버링에 따른 C208 및 C232가 비-시스테인 아미노산 잔기로 치환된 IL-33 변이체를 사용하여 이루어진 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E61. E55-E60 중 어느 하나에 있어서, 활성 IL-33의 KD의 측정이 야생형 IL-33의 환원된 형태를 사용하여 이루어진 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E62. E55-E61 중 어느 하나에 있어서, 불활성 IL-33의 KD의 측정이 야생형 IL-33의 비-환원 형태를 사용하여 이루어진 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E63. E55-E62 중 어느 하나에 있어서, IL-33이 인간 IL-33인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E64. E55-E62 중 어느 하나에 있어서, IL-33이 시노몰구스 원숭이 IL-33인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E65. E1-E64 중 어느 하나에 있어서, 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 하위 값이 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7,1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5 및 6.2로 이루어진 군으로부터 선택되고 상위 값이 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 6.2, 9, 9.2 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 범위 이내에 있는 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E66. E1-E55 중 어느 하나에 있어서, 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 0.5 내지 약 3.0인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E67. E1-E56 중 어느 하나에 있어서, 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 1.2 내지 약 2.4인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E68. E1-E57 중 어느 하나에 있어서, 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 1 내지 약 2인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E69. E1-58 중 어느 하나에 있어서, 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 1.3 내지 약 2.3인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E70. E1-E59 중 어느 하나에 있어서, 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 1.3 내지 약 1.8인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E71. E1-E70 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 3의 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 서열식별번호: 5의 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 1.0 내지 약 2.3인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E72. E1-E71 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 3의 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 서열식별번호: 5의 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 1.0 내지 약 2.0인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E73. E1-E72 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 3의 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 서열식별번호: 5의 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 1.3 내지 약 1.8인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E74. E1-E73 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 3의 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 서열식별번호: 5의 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 시노몰구스 및 인간 IL-33의 중화에 대한 HEK293 ST2 NFκB 리포터 검정의 결과를 비교함으로써 측정된 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E75. E1-74 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 1의 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 서열식별번호: 397의 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 4 내지 약 10인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E76. E1-E75 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 1의 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 서열식별번호: 397의 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 4.2 내지 약 9.2인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E77. E1-E76 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 1의 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 서열식별번호: 397의 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 4.2인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E78. E1-E77 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 1의 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 서열식별번호: 397의 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 6.2인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E79. E1-E78 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 1의 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 서열식별번호: 397의 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 약 9.2인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E80. E1-E79 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 1의 인간 IL-33에 대한 결합과 비교한 서열식별번호: 397의 시노몰구스 IL-33에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 KD의 비가 시노몰구스 및 인간 IL-33의 중화에 대한 HEK293 ST2 NFκB 리포터 검정의 결과를 비교함으로써 측정된 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E81. E50-E80 중 어느 하나에 있어서, KD 값이 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 측정된 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E82. E50-E81 중 어느 하나에 있어서, KD 값이 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 측정되고, IL-33이 고정화된 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E83. E1-E82 중 어느 하나에 있어서, 시노몰구스 원숭이에서의 말단 반감기가 적어도 약 15일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E84. E1-E83 중 어느 하나에 있어서, 시노몰구스 원숭이에서의 말단 반감기가 적어도 약 16일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E85. E1-E84 중 어느 하나에 있어서, 시노몰구스 원숭이에서의 말단 반감기가 적어도 약 18일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E86. E1-E85 중 어느 하나에 있어서, 인간에서의 말단 반감기가 적어도 약 30일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E87. E1-E86 중 어느 하나에 있어서, 인간에서의 말단 반감기가 적어도 약 50일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E88. E1-E87 중 어느 하나에 있어서, 인간에서의 말단 반감기가 적어도 약 55일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E89. E1-E88 중 어느 하나에 있어서, 인간에서의 말단 반감기가 적어도 약 60일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E90. E1-E89 중 어느 하나에 있어서, 인간에서의 말단 반감기가 적어도 약 65일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E91. E1-E90 중 어느 하나에 있어서, 인간에서의 말단 반감기가 적어도 약 70일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E92. E1-E91 중 어느 하나에 있어서, 인간에서의 말단 반감기가 적어도 약 75일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E93. E1-E92 중 어느 하나에 있어서, 인간에서의 말단 반감기가 적어도 약 80일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E94. E1-E93 중 어느 하나에 있어서, 인간에서의 말단 반감기가 적어도 약 85일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E95. E1-E94 중 어느 하나에 있어서, 인간에서의 말단 반감기가 적어도 약 90일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E96. E1-E95 중 어느 하나에 있어서, 항체가 친화성-포획 자기-상호작용 나노입자 분광분석법 검정에서 블랭크 대비 최대 흡광도의 파장 15 nm 미만을 갖는 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E97. E1-E96 중 어느 하나에 있어서, 항체가 친화성-포획 자기-상호작용 나노입자 분광분석법 검정에서 블랭크 대비 최대 흡광도의 파장 10 nm 미만을 갖는 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E98. E1-E97 중 어느 하나에 있어서, 항체가 친화성-포획 자기-상호작용 나노입자 분광분석법 검정에서 블랭크 대비 최대 흡광도의 파장 5 nm 미만을 갖는 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E99. E1-E98 중 어느 하나에 있어서, 항체가 친화성-포획 자기-상호작용 나노입자 분광분석법 검정에서 블랭크 대비 최대 흡광도의 파장 1 nm 미만을 갖는 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E100. E1-E99 중 어느 하나에 있어서, 항체가 블랭크에 대해 정규화된 DNA 결합 점수 19 미만을 갖는 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E101. E1-E100 중 어느 하나에 있어서, 항체가 블랭크에 대해 정규화된 DNA 결합 점수 15 미만을 갖는 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E102. E1-E101 중 어느 하나에 있어서, 항체가 블랭크에 대해 정규화된 DNA 결합 점수 10 미만을 갖는 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E103. E1-E102 중 어느 하나에 있어서, 항체가 블랭크에 대해 정규화된 DNA 결합 점수 7.55 미만을 갖는 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E104. E1-E103 중 어느 하나의 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 결합에 대해 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E105. E1-E104 중 어느 하나의 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 동일한 에피토프에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E106. 7E8_키메라, 9B3_키메라, 9B3_키메라_huJseg, 7E8 CDR 그라프트, IL33-10, 9B3 CDR 그라프트, 9B3_1, 9B3_2A, 9B3_2B, 9B3_3, 9B3_5, 9B3_7 9B3_13, 9B3_15, 9B3_17, 9B3_22, 9B3_31V2, 9B3_36, 9B3_79, 9B3_124, 9B3_162, 7E8H/9B3K, 9B3_563, IL33-11, IL33-12, IL33-13, IL33-45, IL33-55, IL33-56, IL33-57, IL33-58, IL33-61, IL33-62, IL33-68, IL33-74, IL33-75, IL33-80, IL33-81, IL33-103, IL33-117, IL33-136, IL33-153, IL33-154, IL33-155, IL33-156, IL33-157, IL33-158, IL33-167, IL33-168, IL33-169, IL33-170, IL33-171, IL33-172, IL33-175, IL33-186, IL33-187, IL33-188, IL33-158-152, IL33-167-153, IL33-158LS 및 IL33-167LS로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 CDR을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E107. 7E8_키메라, 9B3_키메라, 9B3_키메라_huJseg, 7E8 CDR 그라프트, IL33-10, 9B3 CDR 그라프트, 9B3_1, 9B3_2A, 9B3_2B, 9B3_3, 9B3_5, 9B3_7 9B3_13, 9B3_15, 9B3_17, 9B3_22, 9B3_31V2, 9B3_36, 9B3_79, 9B3_124, 9B3_162, 7E8H/9B3K, 9B3_563, IL33-11, IL33-12, IL33-13, IL33-45, IL33-55, IL33-56, IL33-57, IL33-58, IL33-61, IL33-62, IL33-68, IL33-74, IL33-75, IL33-80, IL33-81, IL33-103, IL33-117, IL33-136, IL33-153, IL33-154, IL33-155, IL33-156, IL33-157, IL33-158, IL33-167, IL33-168, IL33-169, IL33-170, IL33-171, IL33-172, IL33-175, IL33-186, IL33-187, IL33-188, IL33-158-152, IL33-167-153, IL33-158LS 및 IL33-167LS로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 VL 및 VH를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E108. 7E8_키메라, 9B3_키메라, 9B3_키메라_huJseg, 7E8 CDR 그라프트, IL33-10, 9B3 CDR 그라프트, 9B3_1, 9B3_2A, 9B3_2B, 9B3_3, 9B3_5, 9B3_7 9B3_13, 9B3_15, 9B3_17, 9B3_22, 9B3_31V2, 9B3_36, 9B3_79, 9B3_124, 9B3_162, 7E8H/9B3K, 9B3_563, IL33-11, IL33-12, IL33-13, IL33-45, IL33-55, IL33-56, IL33-57, IL33-58, IL33-61, IL33-62, IL33-68, IL33-74, IL33-75, IL33-80, IL33-81, IL33-103, IL33-117, IL33-136, IL33-153, IL33-154, IL33-155, IL33-156, IL33-157, IL33-158, IL33-167, IL33-168, IL33-169, IL33-170, IL33-171, IL33-172, IL33-175, IL33-186, IL33-187, IL33-188, IL33-158-152, IL33-167-153, IL33-158LS 및 IL33-167LS로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
E109. E1-E108 중 어느 하나의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 1개 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
E110. 서열식별번호: 398, 399, 400 및 401 중 1개 이상으로 제시된 바와 같은 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
E111. 서열식별번호: 398로 제시된 바와 같은 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
E112. 서열식별번호: 398, 399, 400 및 401 중 1개 이상으로 제시된 바와 같은 핵산 서열을 포함하거나 또는 서열식별번호: 399로 제시된 바와 같은 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
E113. 서열식별번호: 400으로 제시된 바와 같은 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
E114. 서열식별번호: 401로 제시된 바와 같은 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
E115. ATCC에 기탁되어 있으며 수탁 번호 PTA-122724를 갖는 핵산 분자의 코딩 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
E116. ATCC에 기탁되어 있으며 수탁 번호 PTA-122725를 갖는 핵산 분자의 코딩 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
E117. E109-E116 중 어느 하나의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
E118. E109-E116 중 어느 하나의 핵산 분자 또는 E117의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
E119. E118에 있어서, 포유동물 세포인 숙주 세포.
E120. E119에 있어서, CHO 세포, HEK-293 세포 또는 Sp2.0 세포인 숙주 세포.
E121. E119-E120 중 어느 하나의 숙주 세포를 항체 또는 항원 결합 단편이 상기 숙주 세포에 의해 발현되는 조건 하에서 배양하는 것을 포함하는, 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제조하는 방법.
E122. E121에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
E123. E1-E108 중 어느 하나의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
E124. IL-33의 활성의 감소를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 E1-E108 중 어느 하나의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 E123의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, IL-33의 활성을 감소시키는 방법.
E125. 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 E1-E108 중 어느 하나의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 E123의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환을 치료하는 방법.
E126. 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 E1-E108 중 어느 하나의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 E123의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염을 치료하는 방법.
E127. 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 E1-E108 중 어느 하나의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 E123의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환을 치료하는 방법.
E128. E121-E127 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
E129. E121-E128 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제약 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는 방법.
E130. E121-E128 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제약 조성물을 피하로 투여하는 것을 포함하는 방법.
E131. E121-E130 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제약 조성물이 약 1주 2회, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 7주마다 1회, 8주마다 1회, 9주마다 1회, 10주마다 1회, 1개월에 2회, 1개월에 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회 또는 4개월마다 1회로 투여되는 것인 방법.
E132. E1-E108 및 E123 중 어느 하나에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제약 조성물.
E133. E1-E108 및 E123 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 IL-33의 활성을 감소시키는데 사용하기 위한 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제약 조성물.
E134. E1-E108 및 E123 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 염증성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제약 조성물.
E135. E1-E108 및 E123 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 아토피성 피부염을 치료하는데 사용하기 위한 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제약 조성물.
E136. 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 E1-E108 중 어느 하나의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 E123의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 의학적 상태를 치료하는 방법.
E137. E136에 있어서, 상태가 염증성 장 질환, 알레르기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 각결막염, 계절성 알레르기, 애완동물 알레르기, 천식, 식품 알레르기, 땅콩 알레르기, 아토피성 피부염, 비강 폴립을 동반한 만성 비부비동염 (CRSwNP), 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 호흡기 질환의 바이러스 악화, 소아 및 성인에서의 바이러스 감염 (호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 리노바이러스, 인플루엔자), 두드러기, 호산구성 식도염, 만성 섬유증, 간 섬유증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 만성 신장 질환, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 경피증, 전신 경화증, 급성 신장 손상, 패혈증, 췌장염, 제1형 당뇨병, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 조직 이식, 알츠하이머병, 류마티스 관절염, 과민성 장 증후군 (IBS), 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증, 건선, 복강 질환 및 레이노병 또는 레이노 현상으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
도 1a-1c는 포획된 래트 7E8 Fab에 결합하는 IL-33의 표면 플라즈몬 공명 자취를 보여주는 패널이다. 도 1a는 고정화된 인간 IL-33 (mm2)에 대한 래트 7E8 Fab의 결합을 보여준다. 도 1b는 환원제의 부재 하에서 고정화된 인간 IL-33 (WT)에 대한 래트 7E8 Fab의 결합을 보여준다. 도 1c는 환원제 (DTT)의 존재 하의 고정화된 인간 IL-33 (WT)에 대한 래트 7E8 Fab의 결합을 보여준다.
도 2a-2b는 인간 DP-54/DPK9 배선에 대한 항-IL-33의 최적화된 가변 영역의 서열 정렬을 보여주는 패널이다. 도 2a는 인간 배선 서열 DP-54/JH4 (서열식별번호: 7) 및 DPK9/JK4 (서열식별번호: 11)와의 IL33-158-152/IL33-158LS의 VH (서열식별번호: 225) 및 VL (서열식별번호: 207)의 정렬을 보여준다. 도 2b는 인간 배선 서열 DP-54/JH4 (서열식별번호: 7) 및 DPK9/JK4 (서열식별번호: 11)와의 IL33-167-153/IL33-167LS의 VH (서열식별번호: 210) 및 VL (서열식별번호: 91)의 정렬을 보여준다.
도 3a-3b는 칩 상에 고정화된 본 발명의 항체에 대한 시토카인의 결합을 보여주는 패널이다. 도 3a는 고정화된 IL33-158LS Fab에 대한 시토카인의 결합을 보여준다. 도 3b는 고정화된 7E8 Fab에 대한 시토카인의 결합을 보여준다.
항체
항체의 "항원 결합 단편"은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 전장 항체의 단편 (바람직하게는 실질적으로 동일한 결합 친화도를 가짐)을 지칭한다. 항원 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어지 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 디술피드-연결된 Fv (dsFv) 및 항-이디오타입 (항-Id) 항체 및 인트라바디를 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 VL 및 VH 영역이 쌍형성되어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨)로서 제조되게 하는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있다; 예를 들어, 문헌 [Bird et al. Science 242:423-426 (1988) 및 Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883]을 참조한다. 다른 형태의 단일 쇄 항체, 예컨대 디아바디도 또한 포괄된다. 디아바디는 VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩티드 쇄에 발현되지만 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이의 쌍형성을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써 도메인이 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍형성되어 2개의 항원 결합 부위를 생성하게 하는 2가의 이중특이적 항체이다 (예를 들어, 문헌 [Holliger et al., 1993,. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 ; Poljak et al., 1994, Structure 2:1121-1123] 참조).
항체 "가변 도메인"은 항체 경쇄의 가변 영역 (VL) 또는 항체 중쇄의 가변 영역 (VH)을 단독으로 또는 조합으로 지칭한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역 (FR)으로 이루어지며, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다.
"상보성 결정 영역" (CDR)은 카바트, 코티아, 카바트 및 코티아 둘 다의 누적, AbM, 접촉, 노쓰의 정의 및/또는 입체형태적 정의, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 CDR 결정 방법에 따라 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed.] (초가변 영역); [Chothia et al., 1989, Nature 342:877-883] (구조적 루프 구조)을 참조한다. CDR을 구성하는 특정한 항체 내 아미노산 잔기의 정체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. CDR의 AbM 정의는 카바트와 코티아 사이의 절충안이며 옥스포드 몰레큘라의 AbM 항체 모델링 소프트웨어 (엑셀리스(Accelrys)®)를 사용한다. CDR의 "접촉" 정의는 문헌 [MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol., 262:732-745]에 제시된, 관찰된 항원 접촉에 기초한다. CDR의 "입체형태적" 정의는 항원 결합에 엔탈피 기여를 하는 잔기에 기초한다 (예를 들어, 문헌 [Makabe et al., 2008, J. Biol. Chem., 283:1156-1166] 참조). 노쓰는 CDR 정의의 상이한 바람직한 세트를 사용하여 정규 CDR 입체형태를 확인하였다 (North et al., 2011, J. Mol. Biol. 406: 228-256). 본원에서 CDR의 "입체형태적 정의"로서 지칭된 또 다른 접근법에서, CDR의 위치는 항원 결합에 엔탈피 기여를 하는 잔기로 확인될 수 있다 (Makabe et al., 2008, J Biol. Chem. 283:1156-1166). 또 다른 CDR 경계 정의는 상기 접근법 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 특정한 잔기 또는 잔기의 군 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 유의한 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견에 비추어 단축 또는 연장될 수 있을지라도, 카바트 CDR의 적어도 일부분과 중첩될 것이다. 본원에 사용된 CDR은 접근법의 조합을 포함하여, 관련 기술분야에 공지된 임의의 접근법에 의해 정의된 CDR을 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 방법은 이들 접근법 중 어느 것에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있다. 1개 초과의 CDR을 함유하는 임의의 주어진 실시양태에서, CDR (또는 항체의 다른 잔기)은 카바트, 코티아, 노쓰, 연장된, AbM, 접촉 및/또는 입체형태적 정의 중 어느 것에 따라 정의될 수 있다.
가변 도메인 내 잔기는 항체 컴파일링의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인을 위해 사용되는 넘버링 시스템인 카바트에 따라 넘버링된다. 문헌 [Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.]을 참조한다. 이러한 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR의 단축 또는 그 내로의 삽입에 상응하게, 더 적은 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 다음에 단일 아미노산 삽입물 (카바트에 따라 잔기 52a), 및 중쇄 FR 잔기 82 다음에 삽입된 잔기 (예를 들어, 카바트에 따라 잔기 82a, 82b 및 82c)를 포함할 수 있다. 잔기의 카바트 넘버링은 주어진 항체에 대해 항체 서열을 "표준" 카바트 넘버링된 서열과 상동성 영역에서 정렬함으로써 결정될 수 있다. 카바트 넘버링을 배정하기 위한 다양한 알고리즘이 이용가능하다. 본원에서 가변 영역 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H2 및 CDR-H3에 카바트 넘버링을 배정하기 위해 아비시스의 버전 2.3.3 배포로 실행되는 알고리즘 (www.abysis.org)이 사용된다. CDR-H1에는 AbM 정의가 사용된다.
항체 내 특정 아미노산 잔기 위치는 또한 카바트에 따라 넘버링될 수 있다.
"프레임워크" (FR) 잔기는 CDR 잔기 이외의 항체 가변 도메인 잔기이다. VH 또는 VL 도메인 프레임워크는 하기 구조에서 CDR 사이에 배치된 4개의 프레임워크 하위영역인 FR1, FR2, FR3 및 FR4를 포함한다: FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4.
"에피토프"는 항체가 특이적으로 결합하는 항원의 구역 또는 영역, 예를 들어 항체와 상호작용하는 잔기를 포함하는 구역 또는 영역을 지칭한다. 에피토프는 선형 또는 입체형태적일 수 있다.
에피토프에 "우선적으로 결합" 또는 "특이적으로 결합" (본원에서 상호교환가능하게 사용됨)하는 항체는 관련 기술분야에서 널리 이해되는 용어이고, 이러한 특이적 또는 우선적 결합을 측정하는 방법도 또한 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 분자가 대안적 세포 또는 물질보다 특정한 세포 또는 물질과 더 빈번하게, 더 신속하게, 더 큰 지속기간으로 및/또는 더 큰 친화도로 반응 또는 회합하는 경우에, 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타내는 것으로 언급된다. 항체가 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력으로, 더 용이하게 및/또는 더 큰 지속기간으로 결합하는 경우에, 그것은 표적에 "특이적으로 결합" 또는 "우선적으로 결합"한다. 예를 들어, IL-33 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 그것이 다른 IL-33 에피토프 또는 비-IL-33 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력으로, 더 용이하게 및/또는 더 큰 지속기간으로 이러한 에피토프에 결합하는 항체이다. 또한, 본 정의를 판독함으로써, 예를 들어 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체 (또는 모이어티 또는 에피토프)는 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수 있거나 결합하지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 배타적 결합을 (포함할 수는 있지만) 반드시 요구하지는 않는다. 일반적으로, 반드시 그러한 것은 아니지만, 결합에 대한 언급은 우선적 결합을 의미한다. "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 특정 분자를 인식하고 이에 결합하지만 샘플 내 다른 분자는 실질적으로 인식하지 않거나 이에 결합하지 않는 화합물, 예를 들어 단백질, 핵산, 항체 등을 포함한다. 예를 들어, 샘플 내 동족 리간드 또는 결합 파트너 (예를 들어, 종양 항원에 결합하는 항-인간 종양 항원 항체)를 인식하고 이에 결합하지만 샘플 내 다른 분자는 실질적으로 인식하지 않거나 이에 결합하지 않는 항체 또는 펩티드 수용체는 그러한 동족 리간드 또는 결합 파트너에 특이적으로 결합한다. 따라서, 지정된 검정 조건 하에서, 명시된 결합 모이어티 (예를 들어, 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 수용체 또는 그의 리간드 결합 부분)는 특정한 표적 분자에 우선적으로 결합하며, 시험 샘플에 존재하는 다른 성분에는 유의한 양으로 결합하지 않는다.
다양한 검정 포맷을 사용하여 관심 분자에 특이적으로 결합하는 항체 또는 펩티드를 선택할 수 있다. 항원 또는 수용체, 또는 동족 리간드 또는 결합 파트너와 특이적으로 결합하는 그의 리간드 결합 부분과 특이적으로 반응하는 항체를 확인하는데 사용될 수 있는 많은 검정 중에서, 예를 들어 고체-상 ELISA 면역검정, 면역침전, 비아코어(BIAcore)™ (지이 헬스케어, 뉴저지주 피스카타웨이), 형광-활성화 세포 분류 (FACS), 옥테트(Octet)™ (포르테바이오, 인크., 캘리포니아주 멘로 파크) 및 웨스턴 블롯 분석이 있다. 전형적으로, 특이적 또는 선택적 반응은 배경 신호 또는 소음의 적어도 2배, 보다 전형적으로 배경의 10배 초과일 것이며, 보다 더 구체적으로, 평형 해리 상수 (KD)가 ≤ 1 μM, 바람직하게는 ≤ 100 nM, 보다 바람직하게는 ≤ 10 nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 100 pM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 10 pM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 1 pM인 경우에, 항체는 항원에 "특이적으로 결합"하는 것으로 언급된다.
항체와 관련하여 본원에 사용된 용어 "경쟁하다"는 제1 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 항원에의 결합이 제2 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 의한 동일한 항원의 후속 결합을 감소시키는 것을 의미한다. 일반적으로, 제1 항체의 결합은 입체 장애, 입체형태적 변화 또는 공통 에피토프 (또는 그의 부분)에의 결합을 생성하여, 제2 항체의 동일한 항원에의 결합이 감소되도록 한다. 표준 경쟁 검정을 사용하여 2종의 항체가 서로 경쟁하는지 여부를 결정할 수 있다. 항체 경쟁에 대한 하나의 적합한 검정은, 전형적으로 바이오센서 시스템 (예컨대 비아코어® 시스템)을 사용하는 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 기술을 사용하여 상호작용의 정도를 측정할 수 있는 비아코어 기술의 사용을 수반한다. 예를 들어, SPR은 하나의 항체가 제2 항체의 결합을 억제하는 능력을 결정하는 시험관내 경쟁적 결합 억제 검정에 사용될 수 있다. 항체 경쟁을 측정하기 위한 또 다른 검정은 ELISA-기반 접근법을 사용한다.
추가로, 경쟁에 기초하여 항체를 "비닝"하기 위한 고처리량 과정이 국제 특허 출원 번호 WO2003/48731에 기재되어 있다. 하나의 항체 (또는 단편)가 또 다른 항체 (또는 단편)의 IL-33에의 결합을 감소시키는 경우에 경쟁이 존재한다. 예를 들어, 상이한 항체가 순차적으로 첨가되는, 순차적 결합 경쟁 검정이 사용될 수 있다. 제1 항체는 포화에 근접한 결합에 도달할 때까지 첨가될 수 있다. 이어서, 제2 항체가 첨가된다. 제2 항체의 IL-33에의 결합이 검출되지 않거나, 또는 제1 항체 부재 하의 병행 검정 (이 값은 100%로 설정될 수 있음)과 비교하여 유의하게 감소 (예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 감소)되는 경우에, 2종의 항체는 서로 경쟁하는 것으로 간주된다. SPR에 의한 예시적인 항체 경쟁 검정 (및 중첩 에피토프 분석)이 실시예 4에 제공된다.
"Fc 융합" 단백질은 1종 이상의 폴리펩티드가 Fc 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 단백질이다. Fc 융합체는 이뮤노글로불린의 Fc 영역을 융합 파트너와 조합한 것이다.
용어 "치료"는 예방적 및/또는 치유적 치료를 포함한다. 치료가 상태의 임상 징후 전에 투여되는 경우에, 치료는 예방적인 것으로 간주된다. 치유적 치료는, 예를 들어 질환을 호전시키거나 또는 그의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환의 기간을 단축시키는 것을 포함한다.
결합 친화도
항체의 결합 친화도는 특정한 항원-항체 상호작용의 해리율을 지칭하는, KD 값으로 표현될 수 있다. KD는 회합률 또는 "온-레이트 (kon)"에 대한, "오프-레이트 (koff)"로도 불리는 해리율의 비이다. 따라서, KD는 koff / kon과 같고, 몰 농도 (M)로 표현되며, KD가 작을수록 결합 친화도는 더 강하다. 항체에 대한 KD 값은 관련 기술분야에 널리 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. Kd를 측정하기 위한 하나의 예시적인 방법은, 전형적으로 바이오센서 시스템, 예컨대 비아코어® 시스템을 사용하는 표면 플라즈몬 공명 (SPR)이다. 비아코어 동역학적 분석은 표면 상에 고정화된 분자 (예를 들어 에피토프 결합 도메인을 포함하는 분자)를 갖는 칩으로부터의 항원의 결합 및 해리를 분석하는 것을 포함한다. 항체의 Kd를 결정하기 위한 또 다른 방법은, 전형적으로 옥테트® 기술 (옥테트 QKe 시스템, 포르테바이오)을 사용하는 생물-층 간섭측정법을 사용하는 것이다. 대안적으로 또는 추가로, 사피다인 인스트루먼츠 (아이다호주 보이시 소재)로부터 입수가능한 키넥사(KinExA)® (동역학적 배제 검정) 검정이 또한 사용될 수 있다.
일부 측면에서, KD 값은 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 측정된다. IL-33은 고정화될 수 있다. IL-33은 고체 표면에 고정화될 수 있다. IL-33은, 예를 들어 공유 커플링 (예컨대 아민 커플링)에 의해 칩에 고정화될 수 있다. 칩은 CM5 센서 칩일 수 있다.
분석물이 리간드에 결합함에 따라 센서 표면 상의 단백질의 축적은 굴절률의 증가를 유발한다. 이 굴절률 변화는 실시간 측정되고 (동역학적 분석 실험에서의 샘플링은 0.1초마다 실시됨), 결과는 반응 단위 (RU) 대 시간으로서 플롯팅된다 (센소그램으로 칭해짐). 중요하게는, 전개 및 샘플 완충제의 굴절률에 차이가 존재하는 경우에 반응 (배경 반응)이 또한 생성될 것이다. 이 배경 반응은 실제 결합 반응을 얻기 위해 센소그램으로부터 차감되어야 한다. 배경 반응은 센서 표면에 고정화된 비관련 리간드를 갖거나 또는 리간드를 갖지 않는 대조 또는 참조 유동 셀을 통해 분석물을 주사함으로써 기록된다. 결합 상호작용의 회합 및 해리의 실시간 측정은 회합률 및 해리율 상수 및 상응하는 친화도 상수의 계산을 가능하게 한다. 1 RU는 mm2당 1 pg 단백질의 결합을 나타낸다. 실제로 양호하게 재현가능한 반응을 생성하기 위해서는 mm2당 50 pg 초과의 분석물 결합이 일반적으로 필요하다. 85 내지 370 RU의 IL-33이 고정화될 수 있다. 85 내지 225 RU의 IL-33이 고정화될 수 있다.
IL-33으로부터의 항체의 해리는 약 3600초 동안 모니터링될 수 있다. SPR 분석이 수행될 수 있고, 데이터는 약 15℃ 내지 약 37℃에서 수집될 수 있다. SPR 분석이 수행될 수 있고, 데이터는 약 25℃ 내지 37℃에서 수집될 수 있다. SPR 분석이 수행될 수 있고, 데이터는 약 37℃에서 수집될 수 있다. SPR 분석이 수행될 수 있고, 데이터는 37℃에서 수집될 수 있다. KD 값은 비아코어 T200 기기를 사용하는 SPR에 의해 측정될 수 있다. SPR 비율 및 친화도는 비아코어 T200 평가 소프트웨어 버전 1.0에서 1:1 모델에 생성된 센소그램 데이터를 피팅함으로써 결정될 수 있다. 수집률은 약 1Hz일 수 있다.
용어 "IL-33 분자"는 시토카인의 IL-1 패밀리의 또 다른 구성원보다 야생형 IL-33에 대해 더 큰 서열 동일성을 나타내는 분자를 지칭한다 (이러한 비교는 동일한 종 안에서 이루어짐). 용어 IL-33 분자는 돌연변이체, 변이체, 말단절단물, 단편, 스플라이스 변이체, 종 변이체 및 융합 단백질의 IL-33 유사 부분을 포함한다.
IL-33은 핵으로의 전위 및 염색질에 대한 결합을 담당하는 N-말단 도메인, 및 ST2 수용체와 상호작용하고 IL-33의 생물학적 활성을 담당하는 C-말단 12-가닥 베타-트레포일 도메인을 갖는 전구체로서 생산된다. 유니프롯KB/스위스-프롯 수탁 번호 O95760.1에 의해 나타내어지는 바와 같은 인간 IL-33의 전장 형태는 본원에서 서열식별번호: 396으로 제공된다.
IL-33의 세포로부터의 방출시에, N-말단 도메인은 절단되어, 전장 단백질의 경우보다 더 큰 활성을 갖는 C-말단 도메인의 방출을 유도한다. IL-33의 세포 공급원에 내인성인 프로제아제, 예컨대 칼파인, 뿐만 아니라 염증 세포, 예컨대 비만 세포 및 호중구로부터 유래된 외인성 프로테아제 둘 다인 수많은 상이한 프로테아제는 IL-33 전구체 분자를 절단할 수 있다. IL-33의 정확한 절단 부위는 존재하는 프로테아제에 따라 달라질 것이다. 서열식별번호: 396의 아미노산 112-270으로부터의 IL-33 C 말단 도메인의 재조합 형태는 IL-33의 활성 C-말단 형태를 대표하며, 서열식별번호: 1로 주어진다.
IL-33의 구조는 그것이 4개의 유리 시스테인 잔기 (서열식별번호: 396의 넘버링에 따라 C208, C232, C227 및 C259)를 갖는 β-트레포일 단백질이라는 것을 시사한다. 증거는 IL-33이 이들 4개의 시스테인이 환원된 경우에는 활성 형태로 존재하고 시스테인 잔기 쌍 사이에 디술피드 결합이 있는 경우 (쌍 C208-C259 및 C227-C232 사이의 디술피드 결합 포함)에는 불활성 형태로 존재한다는 것을 시사하며, 이는 가능하게는 고친화도 ST2 결합 부위에 대한 파괴를 포함한 실질적인 입체형태적 변화와 동시에 일어나, ST2 결합의 상실에 대한 잠재적 구조 설명을 제공한다 (Cohen et al., 2015, Nature Communications 6:8327; doi: 10.1038/ncomms9327). 돌연변이 증거는 시스테인 잔기 C208 및 C232가 또한 디술피드 결합을 형성하여 IL-33의 불활성화를 유도할 수 있다는 것을 추가로 시사한다 (Cohen et al., 2015).
IL-33의 구성적 활성 형태는 시스테인 잔기 중 1개 이상을 비-시스테인 잔기로 돌연변이시킴으로써 생성될 수 있다. 잔기 C208이 불활성화 과정에서 특히 중요한 것으로 발견되었으며, 잔기 C232의 돌연변이가 또한 불활성화에 대한 저항성을 부여하는 것처럼 보인다. 증거는 또한 C227 및 C259에서의 돌연변이가 불활성에 대한 유사한 수준의 저항성을 부여하지 않으므로 C208-C259 및 C227-C232 사이의 가능한 디술피드 결합이 불활성화의 전체 공급원이 아니라는 것을 시사하며; 따라서 IL-33에 대한 디술피드 결합 형성의 여러 패턴이 존재할 수 있다. (Cohen_2015).
"활성 IL-33"은 ST2에 결합할수 있는 IL-33 분자로 정의될 수 있다. 활성 IL-33은 (서열식별번호: 396의 넘버링에 따른) 위치 208, 227, 232 및 259에서의 잔기의 쌍 사이에 1 또는 2개의 분자내 공유 결합이 결여된 IL-33 분자로 정의될 수 있다. 활성 IL-33은 (서열식별번호: 396의 넘버링에 따른) 위치 208, 227, 232 및 259에서의 잔기의 쌍 사이에 2개의 분자내 공유 결합이 결여된 IL-33 분자로 정의될 수 있다. 일부 측면에서, 활성 IL-33은 잔기 208 및 259 사이에 공유 결합이 결여된 IL-33 분자이다. 일부 측면에서, 활성 IL-33은 잔기 227 및 232 사이에 공유 결합이 결여된 IL-33 분자이다. 일부 측면에서, 활성 IL-33은 잔기 208 및 227 사이에 공유 결합이 결여된 IL-33 분자이다. 일부 측면에서, 활성 IL-33은 잔기 208 및 232 사이에 공유 결합이 결여된 IL-33 분자이다. 일부 측면에서, 활성 IL-33은 잔기 쌍 208/259 및 227/232 사이에, 또는 잔기 쌍 208/232 및 227/259 사이에 공유 결합이 결여된 IL-33 분자이다. 따라서 활성 IL-33은 야생형 IL-33의 환원된 형태 및 IL-33의 돌연변이 형태 (여기서 위치 번호 208, 227, 232 및 259에서의 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 잔기는 시스테인이 아님)를 유도한다. 일부 측면에서, 잔기 208 및 232 중 적어도 1개는 시스테인이 아니다. 일부 측면에서, 적어도 잔기 208은 시스테인이 아니다. 일부 측면에서, 적어도 잔기 208 및 232는 시스테인이 아니다. 일부 측면에서, 각각의 잔기 208, 227, 232 및 259는 시스테인이 아니다. 일부 측면에서, 잔기 208, 227, 232 및 259 중 1개 이상은 세린이다. 공유 결합은 디술피드 결합일 수 있다. 상기 잔기 넘버링은 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른다. 일부 측면에서, 활성 IL-33은 서열식별번호: 1을 포함하는 완전히 환원된 분자를 포함한다. 일부 측면에서, 활성 IL-33은 서열식별번호: 4를 포함하는 완전히 환원된 분자를 포함한다. 일부 측면에서, 활성 IL-33은 서열식별번호: 3을 포함하는 분자를 포함한다. 일부 측면에서, 활성 IL-33은 서열식별번호: 5를 포함하는 분자를 포함한다.
불활성 IL-33은 활성 IL-33보다 적어도 10배 더 낮은 친화도로 ST2에 결합하는 IL-33 분자로 정의될 수 있다. 일부 측면에서, 불활성 IL-33은 활성 IL-33보다 적어도 100배 더 낮은 친화도로 ST2에 결합한다. 일부 측면에서, 불활성 IL-33은 활성 IL-33보다 적어도 1000배 더 낮은 친화도로 ST2에 결합한다. 일부 측면에서, 불활성 IL-33은 활성 IL-33보다 적어도 4 자릿수 더 낮은 친화도로 ST2에 결합한다. 일부 측면에서, 불활성 IL-33은 활성 IL-33보다 적어도 5 자릿수 더 낮은 친화도로 ST2에 결합한다. 일부 측면에서, 불활성 IL-33은 잔기 쌍 208/259 및 227/232 중 하나 또는 둘 다 사이에 공유 결합을 포함한다. 일부 측면에서, 불활성 IL-33은 잔기 쌍 208/232 및 227/259 중 하나 또는 둘 다 사이에 공유 결합을 포함한다. 일부 측면에서, 불활성 IL-33은 잔기 208 및 232 사이에 공유 결합을 포함한다. 일부 측면에서, 불활성 IL-33은 잔기 208 및 259 사이에 공유 결합을 포함한다. 일부 측면에서, 불활성 IL-33은 잔기 227 및 232 사이에 공유 결합을 포함한다. 일부 측면에서, 불활성 IL-33은 잔기 쌍 208/259 및 227/232 둘 다 사이에 공유 결합을 포함한다. 잔기 중 1개 이상은 시스테인일 수 있다. 공유 결합 중 하나 또는 둘 다는 디술피드 결합일 수 있다. 상기 잔기 넘버링은 서열식별번호: 396의 넘버링에 따른다.
일부 측면에서, IL-33은 인간 IL-33이다. 일부 측면에서, 야생형 IL-33의 서열은 서열식별번호: 1이다. 일부 측면에서, IL-33은 래트 IL-33이다. 일부 측면에서, IL-33은 마우스 IL-33이다. 일부 측면에서, IL-33은 영장류 IL-33이다. 일부 측면에서, IL-33은 유인원 IL-33이다. 일부 측면에서, IL-33은 원숭이 IL-33이다. 일부 측면에서, IL-33은 시노몰구스 원숭이 IL-33이다.
활성 IL-33의 KD의 측정은 적어도 C208이 또 다른 아미노산 잔기로 치환된 IL-33 변이체를 사용하여 이루어질 수 있다. 일부 측면에서, 활성 IL-33의 KD의 측정은 적어도 C232가 또 다른 잔기로 치환된 IL-33 변이체를 사용하여 이루어진다. 일부 측면에서, 활성 IL-33의 KD의 측정은 적어도 C208 및 C232가 치환된 IL-33 변이체를 사용하여 이루어진다. 일부 측면에서, 활성 IL-33의 KD의 측정은 C208, C227, C232 및 C259가 치환된 IL-33 변이체를 사용하여 이루어진다. 일부 측면에서, 시스테인 잔기 중 1개 이상은 세린으로 치환된다.
IL-33에 대한 항체
일부 측면에서, 본 발명은 길항작용 IL-33 항체를 제공한다. IL-33 경로의 고친화도 길항제는 IL-33이 그의 표적 세포에 작용하는 것으로 생각되는 다중 세포 유형 및 다중 조직 구획에 대해 효과적일 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 항체는 IL-33이 세포, 특히 상피 및 내피 세포로부터 방출되는 부위에 접근할 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명은 폐 및 다른 조직 내의 세포외 공간으로 분할될 수 있고, 세포 표면 수용체에 대한 IL-33의 결합과 효과적으로 경쟁할 수 있고, 빈번하지 않은 투여를 가능하게 하도록 비교적 긴 반감기를 갖는 IL-33 항체를 제공한다. 본 발명의 항체는 천식과 연관된 발생 및 염증을 유도하는 중요한 경로를 변형시키는 잠재력을 갖는다.
중화 또는 "차단" 항체는 IL-33에 대한 결합이: (i) IL-33 또는 IL-33 단편과 IL-33 수용체 성분 (예를 들어, ST2, IL-1 RAcP 등) 사이의 상호작용을 방해, 제한 또는 억제하고/거나; (ii) IL-33의 적어도 1종의 생물학적 기능의 억제를 유발하는 항체를 지칭한다. 본 발명의 항체에 의한 중화를 결정하는 검정은 본원 다른 곳에 기재되어 있고 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명은 IL-33에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 일부 측면에서, 본 발명은 IL-33을 적어도 50% 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 측면에서, 본 발명은 IL-33을 적어도 60% 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 측면에서, 본 발명은 IL-33을 적어도 70% 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 측면에서, 본 발명은 IL-33을 적어도 80% 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 측면에서, 본 발명은 IL-33을 적어도 90% 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 측면에서, 본 발명은 IL-33을 적어도 95% 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 측면에서, 본 발명은 IL-33을 적어도 96% 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 측면에서, 본 발명은 IL-33을 적어도 97% 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 측면에서, 본 발명은 IL-33을 적어도 98% 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 측면에서, 본 발명은 IL-33을 적어도 99% 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
항체 또는 그의 항원 결합 단편은 7E8_키메라, 9B3_키메라, 9B3_키메라_huJseg, 7E8 CDR 그라프트, IL33-10, 9B3 CDR 그라프트, 9B3_1, 9B3_2A, 9B3_2B, 9B3_3, 9B3_5, 9B3_7, 9B3_13, 9B3_15, 9B3_17, 9B3_22, 9B3_31V2, 9B3_36, 9B3_79, 9B3_124, 9B3_162, 7E8H/9B3K, 9B3_563, IL33-11, IL33-12, IL33-13, IL33-45, IL33-55, IL33-56, IL33-57, IL33-58, IL33-61, IL33-62, IL33-68, IL33-74, IL33-75, IL33-80, IL33-81, IL33-103, IL33-117, IL33-136, IL33-153, IL33-154, IL33-155, IL33-156, IL33-157, IL33-158, IL33-167, IL33-168, IL33-169, IL33-170, IL33-171, IL33-172, IL33-175, IL33-186, IL33-187, IL33-188, IL33-158-152, IL33-167-153, IL33-158LS 및 IL33-167LS, 그의 항원 결합 단편 및 그의 돌연변이체, 변이체, 유도체 및 실질적으로 유사한 버전으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
CDR 컨센서스 서열
일부 측면에서, CDR은 서열식별번호: 257, 261, 265, 269, 272 및 276을 포함한다. 이들 CDR 서열은 모든 이용가능한 데이터 (ABS 플러스 돌연변이 플러스 래트 레퍼토리), 시험된 VH 배선, 및 IL-33에 대한 결합을 유지/개선시키거나 결합을 파괴하지 않으면서 다반응성 또는 서열 문제를 감소시키는 모델링에 기초한 돌연변이를 기반으로 하는 컨센서스를 포함한다.
CDR H1: CDR H1에 대한 광범위한 컨센서스 서열은 이용가능한 총 정보에 기초하여, 서열식별번호: 269이다. CDR H1에 대한 컨센서스 서열의 추가의 정밀화된 하위세트는 모 래트 항체 7E8 및 9B3의 최적화 및 증대된 이원 치환 (ABS)으로부터의 결과를 포함하여, 서열식별번호: 270이다. 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR H1 서열은 26GF(T/E)F(S/E)(N/S)YWMY32 (서열식별번호: 270)이다. S31N 돌연변이를 도입한, 9B3으로부터의 CDR H1의 치환, 또는 돌연변이 T28E 또는 S30E의 도입은 전체 활성의 유지를 가능하게 하였다. 증대된 이원 치환 돌연변이유발은 위치 35에서 DP54 배선 잔기 S 대신에 Y에 대해 강한 선호도를 나타냈다. 위치 31에서의 9B3 서열 및 위치 35에서의 ABS 선호도를 다루는 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR H1 서열은 서열식별번호: 271이다.
CDR H2: CDR H2에 대한 광범위한 컨센서스 서열은 이용가능한 총 정보에 기초하여, 서열식별번호: 272이다. CDR H2에 대한 컨센서스 서열의 추가의 정밀화된 하위세트는 7E8 및 9B3의 최적화 및 증대된 이원 치환 (ABS)으로부터의 결과를 포함하여, 서열식별번호: 273이다. 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR H2 서열은 50(S/A)I(T/N)(P/N)(N/D)(G/A)(G/S/H)(N/D/E)(T/K/D/E) YY(P/V/L)(D/E) SV(K/Q)G66 (서열식별번호: 273)이다. 돌연변이 S50A, G55A, G56H, N57D, N57E, T58D, T58E, D62E 또는 K65Q의 도입은 비-특이적 결합의 실질적 증가 없이 인간 IL-33 중화 효력의 유지를 가능하게 하였다. N54I, N54L, N54V, N54Y 및 N54W는 인간 IL-33 중화 효력의 유지를 가능하게 하였지만 증가된 비-특이적 결합을 도입하였다. 4개의 변화 (T52N, P53N, N54D 및 P61L)를 도입한, 9B3에서 7E8로의 CDR H2의 치환은 인간 IL-33의 강력한 중화의 유지를 가능하게 하였지만 시노몰구스 원숭이 IL-33 중화의 효력의 감소를 유도하였다. 증대된 이원 치환 돌연변이유발은 위치 50, 52 및 53에서 DP54 배선 잔기 N, K 및 Q 대신에 S, T 및 P에 대해 강한 선호도를 나타냈지만, DP54 배선 돌연변이 N54D, G56S, N57E, T58K 및 P61V의 혼입은 허용되었다. 위치 52 및 53에서의 ABS 선호도 및 인간 IL-33의 중화에 대해 허용된 9B3 서열을 다루는 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR H2 서열은 서열식별번호: 274이다. 위치 52 및 53에서 ABS 선호도를 다루는 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR H2 서열은 서열식별번호: 275이다.
CDR H3: CDR H3에 대한 광범위한 컨센서스 서열은 이용가능한 총 정보에 기초하여, 서열식별번호: 276이다. CDR H3에 대한 컨센서스 서열의 추가의 정밀화된 하위세트는 7E8 및 9B3의 최적화 및 인간 IL-33에 의해 면역화된 래트의 항체 레퍼토리로부터의 서열의 분석의 결과를 포함하여, 서열식별번호: 277이다. 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR H3 서열은 99 G(H/Y)Y(Y/S)(Y /H)(T/S/N)(S/A)YS(L/F)(G/S)Y 110 (서열식별번호: 278)이다. 돌연변이 H100Y, Y103H, T104N, T104S 또는 S105A의 도입은 비-특이적 결합의 실질적 증가 없이 인간 IL-33 중화 효력의 유지를 가능하게 하였다. 돌연변이 S105D 및 S105N은 인간 IL-33 중화 효력의 상실을 유도하였다. 돌연변이 Y102S, T104S, L108F 및 G109S를 도입한, 9B3에서 7E8로의 CDR H3의 치환은 인간 IL-33의 강력한 중화의 유지를 가능하게 하였지만, 시노몰구스 원숭이 IL-33 중화의 효력의 감소를 유도하였다. 인간 IL-33에 의해 면역화된 래트의 항체 레퍼토리로부터 확인된 7E8-관련 CDR H3 서열의 혼입은 하기 아미노산이 높은 인간 IL-33 중화 효력에 상용성이라는 것을 나타냈다: R100, F101, N104, I108, A109, H110, N110, S110 및 F110. 인간 IL-33의 중화에 대해 허용된 9B3 서열을 다루는 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR H3 서열은 서열식별번호: 279이다.
CDR L1: CDR L1에 대한 광범위한 컨센서스 서열은 이용가능한 총 정보에 기초하여, 서열식별번호: 257이다. CDR L1에 대한 컨센서스 서열의 추가의 정밀화된 하위세트는 7E8 및 9B3의 최적화 및 증대된 이원 치환 (ABS)으로부터의 결과를 포함하여, 서열식별번호: 258이다. 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR L1 서열은 24(K/R)AS(Q/H)(N/S)I(N/S)(K/S)HLD34 (서열식별번호: 259)이다. 증대된 이원 치환 돌연변이유발은 위치 32 및 34에서 DPK9 배선 잔기 Y32 및 N34 대신에 H 및 D에 대해 강한 선호도를 나타냈지만, DPK9 배선 돌연변이 K24R, N28S, N30S 및 K31S의 혼입은 허용되었다. 9B3 경쇄에서 7E8 경쇄 (이는 경쇄 서열 변이 Q27H를 포함함)로의 치환은 비-특이적 결합을 도입하지 않으면서 IL-33 중화 효력의 유지를 가능하게 하였다. 돌연변이 N30H, K31R 및 H32Y의 도입은 인간 IL-33 중화의 유지를 가능하게 하였지만 비특이적 결합을 증가시켰고, 반면에 돌연변이 N30Y, N30D, N30W, K31E 및 K31D는 효력을 감소시키고/거나 보다 높은 비특이적 결합을 도입하였다. 위치 27에서의 경쇄 서열 변이를 가능하게 하지 않으면서 위치 32 및 34에서의 ABS 선호도를 다루는 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR L1 서열은 서열식별번호: 260이다.
CDR L2: CDR L2에 대한 광범위한 컨센서스 서열은 이용가능한 총 정보에 기초하여, 서열식별번호: 261이다. CDR L2에 대한 컨센서스 서열의 추가의 정밀화된 하위세트는 7E8 및 9B3의 최적화 및 증대된 이원 치환 (ABS)으로부터의 결과를 포함하여, 서열식별번호: 262이다. 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR L2 서열은 50F(T/A)(N/S)(N/S)LQ(T/S)56 (서열식별번호: 263)이다. 증대된 이원 치환 돌연변이유발은 위치 50에서 DPK9 배선 잔기 A 대신에 F에 대해 강한 선호도를 나타냈지만, DPK9 배선 돌연변이 T51A, N52S, N53S 및 T56S의 혼입은 허용되었다. 돌연변이 N52Y 또는 N53R의 도입은 인간 IL-33 중화의 유지를 가능하게 하였지만 비특이적 결합을 증가시켰고, 반면에 돌연변이 F50H, T56D, T56E 및 T56Q는 효력을 감소시키고/거나 보다 높은 비특이적 결합을 도입하였다. 위치 53에서의 변이를 가능하게 하지 않으면서 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR L2 서열은 서열식별번호: 264이다.
CDR L3: CDR L3에 대한 광범위한 컨센서스 서열은 이용가능한 총 정보에 기초하여, 서열식별번호: 265이다. CDR L3에 대한 컨센서스 서열의 추가의 정밀화된 하위세트는 7E8 및 9B3의 최적화 및 증대된 이원 치환 (ABS)으로부터의 결과를 포함하여, 서열식별번호: 266이다. 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR L3 서열은 89(F/Q)QY(N/Y)(N/S/Q/R)GWT96 (서열식별번호: 267)이다. 돌연변이 N93Q의 도입은 비-특이적 결합의 실질적 증가 없이 인간 IL-33 중화 효력의 유지를 가능하게 하였고, 반면에 돌연변이 N93R은 비-특이적 결합의 소량 증가와 함께 인간 IL-33 중화 효력의 유지를 가능하게 하였다. 돌연변이 N92R 및 G94R은 인간 IL-33 중화 효력의 유지를 가능하게 하였지만 비특이적 결합의 증가를 유도하였다. 9B3 경쇄에서 7E8 경쇄 (이는 경쇄 서열 변이 N93S를 포함함)로의 치환은 비-특이적 결합을 도입하지 않으면서 IL-33 중화 효력의 유지를 가능하게 하였다. 증대된 이원 치환 돌연변이유발은 위치 91 및 94에서 DPK9 배선 잔기 S 및 T 대신에 Y 및 G에 대해 강한 선호도를 나타냈지만, DPK9 배선 돌연변이 F89Q, N92Y 및 N93S의 혼입은 허용되되었다. 래트 J 절편 잔기 W95의 유지가 인간 JK4 잔기 W95L의 치환에 비해 강하게 선호되었다. 위치 93에서의 R의 혼입을 가능하게 하지 않으면서 위치 91 및 94에서의 ABS 선호도를 다루는 최적화된 7E8에 대한 컨센서스 CDR L3 서열은 서열식별번호: 268이다.
일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 257을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 261을 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 265를 포함하는 CDR-L3, 서열식별번호: 269를 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 272를 포함하는 CDR-H2, 및 서열식별번호: 276을 포함하는 CDR-H3을 포함한다.
일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 258을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 262를 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 266을 포함하는 CDR-L3, 서열식별번호: 270을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 273을 포함하는 CDR-H2, 및 서열식별번호: 277을 포함하는 CDR-H3을 포함한다.
일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 259를 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 263을 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 267을 포함하는 CDR-L3, 서열식별번호: 271을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 274를 포함하는 CDR-H2, 및 서열식별번호: 278을 포함하는 CDR-H3을 포함한다.
일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 260을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 264를 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 268을 포함하는 CDR-L3, 서열식별번호: 271을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 275를 포함하는 CDR-H2, 및 서열식별번호: 279를 포함하는 CDR-H3을 포함한다.
일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 20을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 21을 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 208을 포함하는 CDR-L3, 서열식별번호: 16을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 226을 포함하는 CDR-H2, 및 서열식별번호: 18을 포함하는 CDR-H3을 포함한다.
일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 225의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 207의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함한다.
항체 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 225에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함할 수 있다. VH는 서열식별번호: 225에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. VH는 서열식별번호: 225의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 207에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. VL은 서열식별번호: 207에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. VL은 서열식별번호: 207의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 244에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 HC를 포함할 수 있다. HC는 서열식별번호: 244의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 209에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 LC를 포함할 수 있다. LC는 서열식별번호: 209의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 20을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 21을 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 22를 포함하는 CDR-L3, 서열식별번호: 16을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 211을 포함하는 CDR-H2, 및 서열식별번호: 18을 포함하는 CDR-H3을 포함한다.
일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 210의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 91의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함한다.
항체 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 210에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함할 수 있다. VH는 서열식별번호: 210에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. VH는 서열식별번호: 210의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 91에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. VL은 서열식별번호: 91에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. VL은 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 245에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 HC를 포함할 수 있다. HC는 서열식별번호: 245의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 93에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 LC를 포함할 수 있다. LC는 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
배선 치환
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기 중쇄 CDR 서열: (i) 서열식별번호: 16을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 226을 포함하는 CDR-H2 및 서열식별번호: 18을 포함하는 CDR-H3; 및/또는 (ii) 하기 경쇄 CDR 서열: 서열식별번호: 20을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 21을 포함하는 CDR-L2 및 서열식별번호: 208을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
특정 실시양태에서, CDR-L1에서 서열식별번호: 20에 비해 11개 이하, 또는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환이 이루어진다. 특정 실시양태에서, CDR-L2에서 서열식별번호: 21에 비해 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환이 이루어진다. 특정 실시양태에서, CDR-L3에서 서열식별번호: 208에 비해 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환이 이루어진다. 일부 실시양태에서, CDR-H1에서 서열식별번호: 16에 비해 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환이 이루어진다. 일부 실시양태에서, CDR-H2에서 서열식별번호: 211에 비해 17개 이하, 16개 이하, 15개 이하, 14개 이하, 13개 이하, 12개 이하, 11개 이하, 또는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환이 이루어진다. 일부 실시양태에서, CDR-H3에서 서열식별번호: 18에 비해 12개 이하, 11개 이하, 또는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환이 이루어진다. 특정 실시양태에서, 치환(들)은 결합 친화도 (KD) 값을 1000배 초과, 100배 초과 또는 10배 초과로 변화시키지 않는다. 특정 실시양태에서, 치환은 표 1에 따른 보존적 치환이다.
표 1: 보존적 치환
Figure pct00001
특정 실시양태에서, 치환은 인간 아미노산 함량을 증가시키고 항체의 면역원성을 잠재적으로 감소시키기 위해 CDR 잔기가 상응하는 인간 배선 잔기로 대체된 인간 배선 치환이다. 예를 들어, 인간 배선 DPK9 프레임워크 및 예시적인 항체 IL-33-158LS가 사용된다면, IL33-158LS 항체 (서열식별번호: 20)의 CDR-L1 및 인간 배선 DPK9의 정렬은 하기와 같다:
Figure pct00002
위치 25 26, 27, 29, 33 및 34의 경우, 인간 배선 잔기 및 상응하는 IL33-158LS 잔기는 동일하고 배선 치환은 가능하지 않다. 위치 24, 28, 30, 31 및 32 (볼드체 및 밑줄표시)의 경우, 인간 배선 잔기 및 상응하는 IL33-158LS 잔기는 상이하다. 이들 위치에서의 IL33-158LS의 잔기는 인간 잔기 함량을 추가로 증가시키기 위해 상응하는 인간 배선 DPK9 잔기로 대체될 수 있다.
항체 CDR에 인간 배선 잔기를 도입하기 위한 방법 및 라이브러리는 미국 가출원 62/162,905 및 문헌 (Townsend et al., 2015, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112(50):15354-15359)에 상세히 기재되어 있으며, 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간 배선 VH 프레임워크 서열을 포함하는 VH 프레임워크를 포함할 수 있다. VH 프레임워크 서열은 인간 VH3 배선, VH1 배선, VH5 배선 또는 VH4 배선으로부터의 것일 수 있다. 바람직한 인간 배선 중쇄 프레임워크는 VH1, VH3 또는 VH5 배선으로부터 유래된 프레임워크이다. 예를 들어, 하기 배선으로부터의 VH 프레임워크가 사용될 수 있다: IGHV3-23, IGHV3-7 또는 IGHV1-69 (배선 명칭은 IMGT 배선 정의에 기초함). 바람직한 인간 배선 경쇄 프레임워크는 VΚ 또는 Vλ 배선으로부터 유래된 프레임워크이다. 예를 들어, 하기 배선으로부터의 VL 프레임워크가 사용될 수 있다: IGKV1-39 또는 IGKV3-20 (배선 명칭은 IMGT 배선 정의에 기초함). 대안적으로 또는 추가로, 프레임워크 서열은 인간 배선 컨센서스 프레임워크 서열, 예컨대 인간 Vλ1 컨센서스 서열, VΚ1 컨센서스 서열, VΚ2 컨센서스 서열, VΚ3 컨센서스 서열, VH3 배선 컨센서스 서열, VH1 배선 컨센서스 서열, VH5 배선 컨센서스 서열, 또는 VH4 배선 컨센서스 서열의 프레임워크 서열일 수 있다. 인간 배선 프레임워크의 서열은 다양한 공중 데이터베이스, 예컨대 V-염기, IMGT, NCBI 또는 아비시스로부터 이용가능하다.
항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간 배선 VL 프레임워크 서열을 포함하는 VL 프레임워크를 포함할 수 있다. VL 프레임워크는 그것이 유래된 배선과의 기능적 및 구조적 유사성을 여전히 유지하면서 1개 이상의 아미노산 치환, 부가 또는 결실을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, VL 프레임워크는 인간 배선 VL 프레임워크 서열에 대해 적어도 90% 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일하다. 일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간 배선 VL 프레임워크 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개의 아미노산 치환, 부가 또는 결실을 포함하는 VL 프레임워크를 포함한다. 일부 측면에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가 또는 결실은 단지 프레임워크 영역에만 존재한다. 일부 측면에서, % 동일성은 CDR로서 본원에 정의된 부분을 제외한 VL과의 유사성에 기초한다.
인간 배선 VL 프레임워크는 DPK9 (IMGT 명칭: IGKV1-39)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK12 (IMGT 명칭: IGKV2D-29)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK18 (IMGT 명칭: IGKV2-30)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK24 (IMGT 명칭: IGKV4-1)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 HK102_V1 (IMGT 명칭: IGKV1-5)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK1 (IMGT 명칭: IGKV1-33)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK8 (IMGT 명칭: IGKV1-9)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK3 (IMGT 명칭: IGKV1-6)의 프레임워크일 수 있고. 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK21 (IMGT 명칭: IGKV3-15)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 Vg_38K (IMGT 명칭: IGKV3-11)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK22 (IMGT 명칭: IGKV3-20)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK15 (IMGT 명칭: IGKV2-28)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 DPL16 (IMGT 명칭: IGLV3-19)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 DPL8 (IMGT 명칭: IGLV1-40)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 V1-22 (IMGT 명칭: IGLV6-57)의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 Vλ 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 Vλ1 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 Vλ3 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 VΚ 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 VΚ1 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 VΚ2 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 VΚ3 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다.
일부 측면에서, VL 프레임워크는 DPK9이다. 서열식별번호: 257, 261 및 265; 또는 서열식별번호: 258, 262 및 266; 또는 서열식별번호: 259, 263 및 267; 또는 서열식별번호: 260, 264 및 268; 또는 서열식별번호: 20, 21 및 208의 CDR을 포함하는 본 발명의 유리한 항체를 전달하기 위해, DPK-9의 FW 영역에 대해 각각 99, 97, 97, 96, 80, 76, 66, 97, 97, 96, 76 및 74% 동일성을 포함하고 공통 구조적 특색 (카바트 넘버링) (A) CDR 바로 아래의 잔기 (버니어 구역): L2, L4, L35, L36, L46, L47, L48, L49, L64, L66, L68, L69, L71, (B) VH/VL 쇄 팩킹 잔기: L36, L38, L44, L46, L87 및 (C) 정규 CDR 구조 지지 잔기: L2, L48, L64, L71에서 1개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 DPK5, DPK4, DPK1, IGKV1-5*01, DPK24, DPK21, DPK15, IGKV1-13*02, IGKV1-17*01, DPK8, IGKV3-11*01, 및 DPK22를 포함한 다른 유사한 프레임워크 영역이 또한 예측된다 (문헌 [Lo, "Antibody Humanization by CDR Grafting", (2004) Antibody Engineering, Vol. 248, Methods in Molecular Biology pp 135-159 and O'Brien and Jones, "Humanization of Monoclonal Antibodies by CDR Grafting", (2003) Recombinant Antibodies for Cancer Therapy, Vol. 207, Methods in Molecular Biology pp 81-100] 참조). DPK9에 대해 각각 99, 97, 97, 96, 80, 76, 66% 동일성을 공유하고 이들 공통 구조적 특색에서 아미노산 차이를 갖지 않는 DPK5, DPK4, DPK1, IGKV1-5*01, DPK24, DPK21, DPK15의 프레임워크 영역이 특히 바람직하다. 일부 측면에서, % 동일성은 CDR로서 본원에 정의된 부분을 제외한 VL과의 유사성에 기초한다.
본 발명의 항체 (및 단편)의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3에서의 잔기는 표 2에 제시된 바와 같은 상응하는 배선 잔기로 치환될 수 있다.
표 2
Figure pct00003
Figure pct00004
대안적 서열이 갭 존재 및 부재 컨센서스 서열에 대해 제공된다. 컨센서스가 존재하지 않는 위치에서, () 안의 잔기는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶여 있는 것이다.
항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간 배선 VH 프레임워크 서열을 포함하는 VH 프레임워크를 포함할 수 있다. VH 프레임워크는 그것이 유래된 배선과의 기능적 및 구조적 유사성을 여전히 유지하면서 1개 이상의 아미노산 치환, 부가 또는 결실을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, VH 프레임워크는 인간 배선 VH 프레임워크 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일하다. 일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간 배선 VH 프레임워크 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개의 아미노산 치환, 부가 또는 결실을 포함하는 VH 프레임워크를 포함한다. 일부 측면에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가 또는 결실은 단지 프레임워크 영역에만 존재한다. 일부 측면에서, % 동일성은 CDR로서 본원에 정의된 부분을 제외한 VH와의 유사성에 기초한다.
인간 배선 VH 프레임워크는 DP54 또는 IGHV3-7의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP47 또는 IGHV3-23의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP71 또는 IGHV4-59의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP75 또는 IGHV1-2_02의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP10 또는 IGHV1-69의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP7 또는 IGHV1-46의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP49 또는 IGHV3-30의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP51 또는 IGHV3-48의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP38 또는 IGHV3-15의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP79 또는 IGHV4-39의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP78 또는 IGHV4-30-4의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP73 또는 IGHV5-51의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP50 또는 IGHV3-33의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP46 또는 IGHV3-30-3의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 DP31 또는 IGHV3-9의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 인간 VH 배선 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 인간 VH3 배선 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 인간 VH5 배선 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 인간 VH1 배선 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다. 인간 배선 VH 프레임워크는 인간 VH4 배선 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다.
일부 측면에서, VH 프레임워크는 DP-54이다. 서열식별번호: 269, 272 및 276; 또는 서열식별번호: 270, 273 및 277; 또는 서열식별번호: 271, 274 및 278; 또는 서열식별번호: 271, 275 및 278; 또는 서열식별번호: 16, 226 및 18의 CDR을 포함하는 본 발명의 유리한 항체를 전달하기 위해, DP-54의 FW 영역에 대해 각각 93, 92, 92, 99, 97, 97, 96, 96, 94, 94, 93, 92% 동일성을 포함하고 공통 구조적 특색 (카바트 넘버링) (A) CDR 바로 아래의 잔기 (버니어 구역): H2, H47, H48, 및 H49, H67, H69, H71, H73, H93, H94, (B) VH/VL 쇄 팩킹 잔기: H37, H39, H45, H47, H91, H93 및 (C) 정규 CDR 구조 지지 잔기: H24, H71, H94에서 1개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 DP-50, IGHV3-30*09, IGHV3-30*15, IGHV3-48*01, DP-77, DP-51, IGHV3-66*01, DP-53, DP-48, IGHV3-53*01, IGHV3-30*02 및 DP-49를 포함한 다른 유사한 프레임워크 영역이 또한 예측된다 (문헌 [Lo 2004, 및 O'Brien and Jones 2003] 참조). DP-54에 대해 각각 93, 92 및 92% 동일성을 공유하고 이들 공통 구조적 특색에서 아미노산 차이를 갖지 않는 DP-50, IGHV3-30*09, IGHV3-30*15의 프레임워크 영역이 특히 바람직하다. 일부 측면에서, % 동일성은 CDR로서 본원에 정의된 부분을 제외한 VH와의 유사성에 기초한다.
본 발명의 항체 (및 단편)의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3에서의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 배선 잔기로 치환될 수 있다.
표 3
Figure pct00005
대안적 서열이 갭 존재 및 부재 컨센서스 서열에 대해 제공된다. 컨센서스가 존재하지 않는 위치에서, () 안의 잔기는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶여 있는 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 (i) 서열식별번호: 225에 대해 적어도 50% 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및/또는 (ii) 서열식별번호: 207에 대해 적어도 50% 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 이들 VL 및 VH 서열의 임의의 조합은 또한 본 발명에 의해 포괄된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 (i) 서열식별번호: 244에 대해 적어도 50% 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 HC; 및/또는 (ii) 서열식별번호: 209에 대해 적어도 50% 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 LC를 포함한다. 이들 HC 및 LC 서열의 임의의 조합은 또한 본 발명에 의해 포괄된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 Fc 도메인을 포함한다. Fc 도메인은 IgA (예를 들어, IgA1 또는 IgA2), IgG, IgE, 또는 IgG (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4)로부터 유래될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 (i) 서열식별번호: 14, 32, 43, 54, 61, 72, 90, 94, 97, 101, 106, 111, 113, 118, 121, 124, 126, 129, 132, 135, 138, 141, 144, 147, 150, 152, 155, 158, 161, 163, 165, 167, 170, 173, 176, 179, 182, 184, 186, 201, 204, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231 및 234로 이루어진 군 중 1개에 대해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 (ii) 서열식별번호: 19, 36, 47, 56, 65, 76, 81, 84, 86, 88, 91, 98, 103, 108, 115, 189, 192, 195, 198 및 207 중 어느 것에 대해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 이들 VL 및 VH 서열의 임의의 조합은 또한 본 발명에 의해 포괄된다. 일부 측면에서, VH는 서열식별번호: 43, 54 및 101로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상이 아니다. 일부 측면에서, VL은 서열식별번호: 47, 56 및 103으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상이 아니다.
또한 인간 IL-33에의 결합에 대해 본원에 기재된 임의의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대 본원에 제공된 항체 중 어느 하나 (또는 그의 항원 결합 단편)와 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 본 발명에 의해 제공된다. 예를 들어 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 인간 IL-33에의 결합이 IL33-158LS에 의한 인간 IL-33에의 후속 결합을 방해하는 경우에, 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 IL-33 결합에 대해 IL33-158LS와 경쟁한다.
또한 본원에 기재된 임의의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대 본원에 제공된 항체 중 어느 하나 또는 그의 항원 결합 단편과 동일한 인간 IL-33 에피토프에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 본 발명에 의해 제공된다. 예를 들어, 항체 경쟁 검정 (및 중첩 에피토프 분석)은 본원에 상세히 기재된 바와 같이 SPR에 의해 평가될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 항체 및 항원 결합 단편은 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 항체 단편 (예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fc 등), 키메라 항체, 이중특이적 항체, 이종접합체 항체, 단일 쇄 (ScFv), 그의 돌연변이체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 도메인 항체 (dAb), 인간화 항체, 및 항체의 글리코실화 변이체, 항체의 아미노산 서열 변이체 및 공유 변형된 항체를 포함한, 요구되는 특이성의 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 구성의 이뮤노글로불린 분자를 포함한다. 항체 및 항원 결합 단편은 뮤린, 래트, 인간 또는 임의의 다른 기원 (키메라 또는 인간화 항체 포함)의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다.
생물학적 기탁
본 발명의 대표적인 물질은 미국 20110-2209 버지니아주 마나사스 유니버시티 불러바드 10801 소재 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션에 2015년 12월 23일에 기탁되었다. ATCC 수탁 번호 PTA-122724를 갖는 벡터 VH-IL33-158LS는 항체 IL33-158LS의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 DNA 삽입물을 포함하고, ATCC 수탁 번호 PTA-122725를 갖는 벡터 VL-IL33-158LS는 항체 IL33-158LS의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 DNA 삽입물을 포함한다. 기탁은 특허절차상 미생물 기탁의 국제적 승인에 관한 부다페스트 조약 및 이러한 조약 (부다페스트 조약) 하의 규정의 조항 하에 이루어졌다. 이것은 기탁일로부터 30년 동안 기탁물의 생존 배양물의 유지를 보장한다. 기탁물은 부다페스트 조약의 조항 하에 ATCC로부터 입수가능할 것이고, 이는 화이자, 인크.와 ATCC 사이의 협정에 따르며, 상기 협정은 관련 미국 특허의 허여 시 또는 임의의 미국 또는 타국 특허 출원의 공개 시 중 빠른 시점에, 공중에 대한 기탁 배양물의 자손의 영구적이고 비제한적인 이용가능성을 보장하고, 35 U.S.C. 섹션 122 및 그에 대한 미국 특허청장의 규칙 (886 OG 638에 대한 특정한 언급이 있는 37 C.F.R. 섹션 1.14 포함)에 따라 특허청장에 의해 자격이 있는 것으로 결정된 것에 대한 자손의 이용가능성을 보장한다.
본 출원의 양수인은 기탁된 물질의 배양물이 적합한 조건 하에 배양될 때 사멸 또는 상실 또는 파괴되는 경우에, 그 물질을 통지 하에 또 다른 동일한 것으로 신속하게 대체할 것에 동의하였다. 기탁 물질의 유용성은 그의 특허법에 따른 임의의 정부의 권한 하에 보장된 권리에 반하여 본 발명을 실시하는 것에 대한 허가로 간주되지 않는다.
핵산
본 발명은 또한 본원에 기재된 항체 부분 및 변형된 항체를 포함한 임의의 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 폴리뉴클레오티드를 제조하는 방법을 제공한다. 폴리뉴클레오티드는 관련 기술분야에 공지된 절차에 의해 제조되고 발현될 수 있다.
목적하는 항체, 정의된 항체 단편 또는 그의 항원 결합 단편, 및 이러한 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산의 서열은 표준 서열분석 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 목적하는 항체, 정의된 항체 단편 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산 서열은 재조합 생산 및 특징화를 위해 다양한 벡터 (예컨대 클로닝 및 발현 벡터) 내로 삽입될 수 있다. 중쇄, 정의된 항체 단편 또는 중쇄의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산, 및 경쇄, 정의된 항체 단편 또는 경쇄의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산은 동일한 벡터 또는 상이한 벡터 내로 클로닝될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 임의의 하기 IL-33 항체 및 그의 항원 결합 부분의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다: 7E8_키메라, 9B3_키메라, 9B3_키메라_huJseg, 7E8 CDR 그라프트, IL33-10, 9B3 CDR 그라프트, 9B3_1, 9B3_2A, 9B3_2B, 9B3_3, 9B3_5, 9B3_7 9B3_13, 9B3_15, 9B3_17, 9B3_22, 9B3_31V2, 9B3_36, 9B3_79, 9B3_124, 9B3_162, 7E8H/9B3K, 9B3_563, IL33-11, IL33-12, IL33-13, IL33-45, IL33-55, IL33-56, IL33-57, IL33-58, IL33-61, IL33-62, IL33-68, IL33-74, IL33-75, IL33-80, IL33-81, IL33-103, IL33-117, IL33-136, IL33-153, IL33-154, IL33-155, IL33-156, IL33-157, IL33-158, IL33-167, IL33-168, IL33-169, IL33-170, IL33-171, IL33-172, IL33-175, IL33-186, IL33-187, IL33-188, IL33-158-152, IL33-167-153, IL33-158LS 및 IL33-167LS.
본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체와 실질적으로 동일한 에피토프에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다: 7E8_키메라, 9B3_키메라, 9B3_키메라_huJseg, 7E8 CDR 그라프트, IL33-10, 9B3 CDR 그라프트, 9B3_1, 9B3_2A, 9B3_2B, 9B3_3, 9B3_5, 9B3_7 9B3_13, 9B3_15, 9B3_17, 9B3_22, 9B3_31V2, 9B3_36, 9B3_79, 9B3_124, 9B3_162, 7E8H/9B3K, 9B3_563, IL33-11, IL33-12, IL33-13, IL33-45, IL33-55, IL33-56, IL33-57, IL33-58, IL33-61, IL33-62, IL33-68, IL33-74, IL33-75, IL33-80, IL33-81, IL33-103, IL33-117, IL33-136, IL33-153, IL33-154, IL33-155, IL33-156, IL33-157, IL33-158, IL33-167, IL33-168, IL33-169, IL33-170, IL33-171, IL33-172, IL33-175, IL33-186, IL33-187, IL33-188, IL33-158-152, IL33-167-153, IL33-158LS 및 IL33-167LS.
본 발명은 IL-33에의 결합에 대해 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체와 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다: 7E8_키메라, 9B3_키메라, 9B3_키메라_huJseg, 7E8 CDR 그라프트, IL33-10, 9B3 CDR 그라프트, 9B3_1, 9B3_2A, 9B3_2B, 9B3_3, 9B3_5, 9B3_7 9B3_13, 9B3_15, 9B3_17, 9B3_22, 9B3_31V2, 9B3_36, 9B3_79, 9B3_124, 9B3_162, 7E8H/9B3K, 9B3_563, IL33-11, IL33-12, IL33-13, IL33-45, IL33-55, IL33-56, IL33-57, IL33-58, IL33-61, IL33-62, IL33-68, IL33-74, IL33-75, IL33-80, IL33-81, IL33-103, IL33-117, IL33-136, IL33-153, IL33-154, IL33-155, IL33-156, IL33-157, IL33-158, IL33-167, IL33-168, IL33-169, IL33-170, IL33-171, IL33-172, IL33-175, IL33-186, IL33-187, IL33-188, IL33-158-152, IL33-167-153, IL33-158LS 및 IL33-167LS.
본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 1개 이상의 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다: (i) 서열식별번호: 1-279.
본 발명은 서열식별번호: 398, 399, 400 및 401 중 1개 이상으로 제시된 바와 같은 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명은 서열식별번호: 398로 제시된 바와 같은 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명은 서열식별번호: 399로 제시된 바와 같은 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명은 서열식별번호: 400으로 제시된 바와 같은 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명은 서열식별번호: 401로 제시된 바와 같은 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 ATCC에 기탁되어 있으며 수탁 번호 PTA-122724 및 수탁 번호 PTA-122725를 갖는 핵산 분자의 DNA 삽입물의 코딩 서열 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명은 ATCC에 기탁되어 있으며 수탁 번호 PTA-122724를 갖는 핵산 분자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명은 ATCC에 기탁되어 있으며 수탁 번호 PTA-122725를 갖는 핵산 분자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 서열식별번호: 398, 399, 400 및 401 중 1개 이상에 제시된 바와 같은 1개 이상의 핵산 분자를 포함하는 세포를 제공한다. 본 발명은 서열식별번호: 398 및 399에 제시된 바와 같은 1개 이상의 핵산 분자를 포함하는 세포를 제공한다. 본 발명은 서열식별번호: 400 및 401에 제시된 바와 같은 1개 이상의 핵산 분자를 포함하는 세포를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 항-IL-33 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 그의 변이체를 제공하며, 여기서 이러한 변이체 폴리뉴클레오티드는 본원에 개시된 임의의 특정 핵산 서열에 대해 적어도 70% 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 공유한다. 이들 양은 제한적인 것으로 의도되지 않고, 인용된 백분율 사이의 증분은 본 개시내용의 일부로서 구체적으로 고려된다.
본 발명은 본원에 기재된 핵산 분자에 의해 코딩된 폴리펩티드를 제공한다.
한 실시양태에서, VH 및 VL 도메인 또는 그의 항원 결합 부분 또는 전장 HC 또는 LC는 별개의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다. 대안적으로, VH 및 VL 둘 다, 또는 그의 항원 결합 부분, 또는 HC 및 LC는 단일 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다.
임의의 이러한 서열에 상보적인 폴리뉴클레오티드는 또한 본 개시내용에 의해 포괄된다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 (코딩 또는 안티센스) 또는 이중-가닥일 수 있고, DNA (게놈, cDNA 또는 합성) 또는 RNA 분자일 수 있다. RNA 분자는, 인트론을 함유하고 DNA 분자에 1-대-1 방식으로 대응하는 HnRNA 분자, 및 인트론을 함유하지 않는 mRNA 분자를 포함한다. 추가의 코딩 또는 비-코딩 서열이 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드 내에 존재할 수 있지만, 그러할 필요는 없고, 폴리뉴클레오티드가 다른 분자 및/또는 지지 물질에 연결되어 있을 수 있지만, 그러할 필요는 없다.
폴리뉴클레오티드는 천연 서열 (즉, 항체 또는 그의 부분을 코딩하는 내인성 서열)을 포함할 수 있거나, 또는 이러한 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 변이체는 코딩된 폴리펩티드의 면역반응성이 천연 면역반응성 분자에 비해 감소되지 않도록 1개 이상의 치환, 부가, 결실 및/또는 삽입을 함유한다. 코딩된 폴리펩티드의 면역반응성에 대한 효과는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 변이체는 천연 항체 또는 그의 부분을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 약 70% 동일성을 나타내고, 일부 실시양태에서는 적어도 약 80% 동일성, 일부 실시양태에서는 적어도 약 90% 동일성, 및 일부 실시양태에서는 적어도 약 95% 동일성을 나타낸다. 이들 양은 제한적인 것으로 의도되지 않고, 인용된 백분율 사이의 증분은 본 개시내용의 일부로서 구체적으로 고려된다.
2개의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열은, 2개의 서열 내 뉴클레오티드 또는 아미노산의 서열이 하기 기재된 바와 같이 최대한 상응하게 정렬되었을 때 동일한 경우에 "동일"하다고 언급된다. 전형적으로, 2개의 서열 사이의 비교는 비교 윈도우에 걸쳐 서열을 비교하여 서열 유사성의 국부 영역을 확인하고 비교함으로써 수행된다. 본원에 사용된 "비교 윈도우"는 적어도 약 20개의 인접 위치, 통상적으로는 30개 내지 약 75개, 또는 40개 내지 약 50개의 인접 위치의 절편을 지칭하고, 여기서 서열은 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후에 동일한 수의 인접 위치의 참조 서열과 비교될 수 있다.
비교를 위한 서열들의 최적 정렬은, 디폴트 파라미터를 사용하여 생물정보학 소프트웨어의 레이저진(Lasergene)® 스위트 내의 메그얼라인(MegAlign)® 프로그램 (디엔에이스타®, 인크.(DNASTAR®, Inc.), 위스콘신주 매디슨)을 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 프로그램은 하기 참고문헌에 기재된 여러 정렬 스킴을 구현한다: 문헌 [Dayhoff, M.O., 1978, A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. In Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358; Hein J., 1990, Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA; Higgins, D.G. and Sharp, P.M., 1989, CABIOS 5:151-153; Myers, E.W. and Muller W., 1988, CABIOS 4:11-17; Robinson, E.D., 1971, Comb. Theor. 11:105; Santou, N., Nes, M., 1987, Mol. Biol. Evol. 4:406-425; Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R., 1973, Numerical Taxonomy the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA; Wilbur, W.J. and Lipman, D.J., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:726-730].
일부 실시양태에서, "서열 동일성의 백분율"은 적어도 20개 위치의 비교 윈도우에 걸쳐 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교함으로써 결정되고, 여기서 비교 윈도우 내의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 부분은 2개 서열의 최적 정렬을 위해 참조 서열 (부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 20 퍼센트 이하, 통상적으로는 5 내지 15 퍼센트, 또는 10 내지 12 퍼센트의 부가 또는 결실 (즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 둘 다의 서열에서 발생한 위치의 수를 결정하여 매칭되는 위치의 수를 산출하고, 매칭되는 위치의 수를 참조 서열 내의 위치의 총수 (즉, 윈도우 크기)로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출함으로써 계산된다.
변이체는 또한 또는 대안적으로, 천연 유전자, 또는 그의 부분 또는 상보체에 실질적으로 상동일 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오티드 변이체는 천연 항체를 코딩하는 자연 발생 DNA 서열 (또는 상보적 서열)에 중간 정도의 엄격한 조건 하에 혼성화될 수 있다.
적합한 "중간 정도의 엄격한 조건"은 5X SSC, 0.5% SDS, 1.0 mM EDTA (pH 8.0)의 용액에서 예비세척하고; 50℃-65℃, 5X SSC에서 밤새 혼성화하고; 이어서 0.1% SDS를 함유하는 각각의 2X, 0.5X 및 0.2X SSC로 65℃에서 20분 동안 2회 세척하는 것을 포함한다.
본원에 사용된, "고도로 엄격한 조건 " 또는 "고 엄격도 조건"은 다음과 같은 것이다: (1) 세척을 위해 낮은 이온 강도 및 높은 온도, 예를 들어 50℃에서 0.015 M 염화나트륨/0.0015 M 시트르산나트륨/0.1％ 소듐 도데실 술페이트를 사용하거나; (2) 혼성화 동안 42℃에서 변성제, 예컨대 포름아미드, 예를 들어 0.1％ 소 혈청 알부민/0.1％ 피콜/0.1％ 폴리비닐피롤리돈/750 mM 염화나트륨, 75 mM 시트르산나트륨을 함유하는 50 mM 인산나트륨 완충제 (pH 6.5)를 함유하는 50％ (v/v) 포름아미드를 사용하거나; 또는 (3) 42℃에서 50％ 포름아미드, 5X SSC (0.75 M NaCl, 0.075 M 시트르산나트륨), 50 mM 인산나트륨 (pH 6.8), 0.1％ 피로인산나트륨, 5X 덴하르트 용액, 초음파처리된 연어 정자 DNA (50 μg/mL), 0.1％ SDS 및 10％ 덱스트란 술페이트를 사용하고 42℃에서 0.2X SSC (염화나트륨/시트르산나트륨) 및 55℃에서 50％ 포름아미드 중에 세척한 후에, 55℃에서 EDTA를 함유하는 0.1X SSC로 이루어진 고-엄격도 세척을 수행한다. 통상의 기술자는 프로브 길이 등과 같은 인자를 수용하기 위해 필요한 경우 온도, 이온 강도 등을 조정하는 방법을 인식할 것이다.
유전자 코드의 축중성으로 인해 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드를 코딩하는 많은 뉴클레오티드 서열이 존재한다는 것을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 인지할 것이다. 이들 폴리뉴클레오티드 중 일부는 임의의 천연 유전자의 뉴클레오티드 서열에 대해 최소 상동성을 보유한다. 그럼에도 불구하고, 코돈 용법의 차이로 인해 달라지는 폴리뉴클레오티드는 본 개시내용에 의해 구체적으로 고려된다. 추가로, 본원에 제공된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자의 대립유전자는 본 개시내용의 범주 내에 속한다. 대립유전자는 뉴클레오티드의 1개 이상의 돌연변이, 예컨대 결실, 부가 및/또는 치환으로 인해 변경된 내인성 유전자이다. 생성된 mRNA 및 단백질은 변경된 구조 또는 기능을 가질 수 있지만, 그러할 필요는 없다. 대립유전자는 표준 기술 (예컨대 혼성화, 증폭 및/또는 데이터베이스 서열 비교)을 사용하여 확인될 수 있다.
본 개시내용의 폴리뉴클레오티드는 화학적 합성, 재조합 방법 또는 PCR을 사용하여 수득될 수 있다. 화학적 폴리뉴클레오티드 합성 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 상세히 기재될 필요가 없다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공되는 서열 및 상업적 DNA 합성기를 사용하여 목적하는 DNA 서열을 생산할 수 있다.
재조합 방법을 사용하여 폴리뉴클레오티드를 제조하는 경우에, 본원에 추가로 논의된 바와 같이, 목적하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드가 적합한 벡터 내로 삽입될 수 있고, 이어서 벡터가 복제 및 증폭에 적합한 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 숙주 세포 내로 삽입될 수 있다. 직접 흡수, 세포내이입, 형질감염, F-정합 또는 전기천공에 의해 외인성 폴리뉴클레오티드를 도입하는 것에 의해 세포가 형질전환된다. 도입되면, 외인성 폴리뉴클레오티드는 세포 내에서 비-통합 벡터 (예컨대 플라스미드)로서 유지될 수 있거나 또는 숙주 세포 게놈 내로 통합될 수 있다. 이와 같이 증폭된 폴리뉴클레오티드는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 숙주 세포로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., 1989]을 참조한다.
대안적으로, PCR은 DNA 서열의 재생산을 가능하게 한다. PCR 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 미국 특허 번호 4,683,195, 4,800,159, 4,754,065 및 4,683,202, 뿐만 아니라 문헌 [PCR: The Polymerase Chain Reaction, Mullis et al. eds., Birkauswer Press, Boston, 1994]에 기재되어 있다.
RNA는 적절한 벡터 내의 단리된 DNA를 사용하여 이를 적합한 숙주 세포 내로 삽입함으로써 수득될 수 있다. 세포가 복제되고 DNA가 RNA로 전사되면, RNA는, 예를 들어 문헌 [Sambrook et al., 1989]에 제시된 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 단리될 수 있다.
적합한 클로닝 및 발현 벡터는 다양한 성분, 예컨대 프로모터, 인핸서 및 다른 전사 조절 서열을 포함할 수 있다. 벡터는 또한 상이한 벡터 내로의 항체 가변 도메인의 후속 클로닝을 가능하게 하도록 구축될 수 있다. 적합한 클로닝 벡터는 표준 기술에 따라 구축될 수 있거나, 또는 관련 기술분야에서 입수가능한 다수의 클로닝 벡터로부터 선택될 수 있다. 선택된 클로닝 벡터는 사용하고자 의도되는 숙주 세포에 따라 달라질 수 있지만, 유용한 클로닝 벡터는 일반적으로 자기-복제 능력을 가질 것이고/거나 특정한 제한 엔도뉴클레아제에 대한 단일 표적을 보유할 수 있고/거나 벡터를 함유하는 클론을 선택하는데 사용될 수 있는 마커에 대한 유전자를 보유할 수 있다. 적합한 예는 플라스미드 및 박테리아 바이러스, 예를 들어 pUC18, pUC19, 블루스크립트 (예를 들어, pBS SK+) 및 그의 유도체, mp18, mp19, pBR322, pMB9, ColE1, pCR1, RP4, 파지 DNA, 및 셔틀 벡터, 예컨대 pSA3 및 pAT28을 포함한다. 이들 및 많은 다른 클로닝 벡터는 상업적 판매업체, 예컨대 바이오라드, 스트라테진 및 인비트로젠으로부터 입수가능하다. 발현 벡터가 추가로 제공된다. 발현 벡터는 일반적으로 본 개시내용에 따른 폴리뉴클레오티드를 함유하는 복제가능한 폴리뉴클레오티드 구축물이다. 이는 발현 벡터가 숙주 세포에서 에피솜으로서 또는 염색체 DNA의 통합 부분으로서 복제가능하여야 한다는 것을 의미한다. 적합한 발현 벡터는 플라스미드, 바이러스 벡터, 예컨대 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 레트로바이러스, 코스미드, 및 PCT 공개 번호 WO 87/04462에 개시된 발현 벡터(들)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 벡터 성분은 일반적으로 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 신호 서열; 복제 기점; 1종 이상의 마커 유전자; 적합한 전사 제어 요소 (예컨대 프로모터, 인핸서 및 종결인자). 발현 (즉, 번역)을 위해서는, 또한 통상적으로 1종 이상의 번역 제어 요소, 예컨대 리보솜 결합 부위, 번역 개시 부위 및 정지 코돈이 요구된다.
관심 폴리뉴클레오티드를 함유하는 벡터 및/또는 폴리뉴클레오티드 그 자체는 전기천공; 염화칼슘, 염화루비듐, 인산칼슘, DEAE-덱스트란 또는 다른 물질을 사용한 형질감염; 미세발사체 충격; 리포펙션; 및 감염 (예를 들어, 벡터가 감염원, 예컨대 백시니아 바이러스인 경우)을 포함한, 수많은 적절한 수단 중 어느 것에 의해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 도입 벡터 또는 폴리뉴클레오티드의 선택은 종종 숙주 세포의 특색에 좌우될 것이다.
항체 또는 그의 항원 결합 단편은 적합한 숙주 세포를 사용하여 재조합적으로 제조될 수 있다. 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산은 발현 벡터 내로 클로닝될 수 있고, 이는 이어서 숙주 세포, 예컨대 이. 콜라이 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 원숭이 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, 또는 달리 이뮤노글로불린 단백질을 생산하지 않는 골수종 세포 내로 도입되어, 재조합 숙주 세포에서 항체의 합성이 수득될 수 있다. 바람직한 숙주 세포는 관련 기술분야에 널리 공지된 많은 세포 중, CHO 세포, 인간 배아 신장 (HEK) 293 세포 또는 Sp2.0 세포를 포함한다. 항체 단편은 전장 항체의 단백질분해 또는 다른 분해에 의해, 재조합 방법에 의해, 또는 화학적 합성에 의해 생산될 수 있다. 항체의 폴리펩티드 단편, 특히 최대 약 50개의 아미노산의 보다 짧은 폴리펩티드는 화학적 합성에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 단백질 및 펩티드에 대한 화학적 합성 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고 상업적으로 입수가능하다.
본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 친화도 성숙일 수 있다. 예를 들어, 친화도 성숙 항체는 관련 기술분야에 공지된 절차에 의해 생산될 수 있다 (Marks et al., 1992, Bio/Technology, 10:779-783; Barbas et al., 1994, Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813; Schier et al., 1995, Gene, 169:147-155; Yelton et al., 1995, J. Immunol., 155:1994-2004; Jackson et al., 1995, J. Immunol., 154(7):3310-9; Hawkins et al., 1992, J. Mol. Biol., 226:889-896; 및 WO2004/058184).
용도 및 의학적 요법
일부 측면에서, 본 발명은 항-IL-33 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 IL-33 활성을 억제하기 위한 치료 방법을 제공하며, 여기서 치료 방법은 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 치료되는 장애는 IL-33 활성 또는 신호전달의 제거, 억제 또는 감소에 의해 개선, 호전, 억제 또는 예방되는 임의의 질환 또는 상태이다.
일부 측면에서, 장애는 염증성 질환 또는 장애, 또는 염증성 질환 또는 장애와 연관된 적어도 1종의 증상을 갖는 상태이다. 염증성 질환 또는 장애 또는 증상은 중증도, 지속기간 또는 발생 빈도에 있어서 완화 또는 감소될 수 있다.
본 발명의 항체 및 그의 항원 결합 단편이 효과적일 수 있는 점막 또는 신체 표면에서의 알레르기성 질환 뿐만 아니라 다른 질환은 다음을 포함한다: 알레르기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 각결막염, 계절성 알레르기, 애완동물 알레르기, 천식, 식품 알레르기, 땅콩 알레르기, 아토피성 피부염, 비강 폴립을 동반한 만성 비부비동염 (CRSwNP), 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 호흡기 질환의 바이러스 악화, 소아 및 성인에서의 바이러스 감염 (호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 리노바이러스, 인플루엔자), 두드러기, 및 호산구성 식도염. 만성 섬유증을 수반하는 질환이 또한 본 발명의 항체 및 그의 항원 결합 단편에 의해 치료될 수 있다. 이들은 다음을 포함한다: 간 섬유증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 만성 신장 질환, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 경피증, 전신 경화증. 다음을 포함한 급성 조직 손상을 수반하는 질환이 또한 본 발명의 항체 및 그의 항원 결합 단편에 의해 치료될 수 있다: 급성 신장 손상, 패혈증, 췌장염, 제1형 당뇨병, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 조직 이식. 본 발명의 항체 및 그의 항원 결합 단편으로 치료될 수 있는 다른 만성 퇴행성 또는 만성 염증성 질환은 다음을 포함한다: 알츠하이머병, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환: 과민성 장 증후군 (IBS), 크론병, 궤양성 결장염. 본 발명의 항체 및 그의 항원 결합 단편으로 치료될 수 있는 추가의 질환은 다발성 경화증, 건선, 복강 질환 및 레이노병을 포함한다.
항체 및 그의 항체 단편은 1종 이상의 추가의 치료 활성 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 치료 활성 화합물은 IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-21, IL-23, IL-25, IL-26, IL-31, IL36 IFNα, IFNγ 중 1종 이상에 대한 길항제, 또는 그의 각각의 수용체의 길항제, NSAID, 스테로이드 및 코르티코스테로이드를 포함한다.
본 발명의 항-IL-33 항체는 또한, 예를 들어 진단 목적을 위해 샘플 중 IL-33 또는 IL-33-발현 세포를 검출 및/또는 측정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-IL-33 항체 또는 그의 단편은 IL-33의 이상 발현 (예를 들어, 과다발현, 과소발현, 발현의 결여 등)을 특징으로 하는 상태 또는 질환을 진단하는데 사용될 수 있다. IL-33에 대한 예시적인 진단 검정은, 예를 들어 환자로부터 수득된 샘플을 본 발명의 항-IL-33 항체와 접촉시키는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 항-IL-33 항체는 검출가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 활성 성분과 조합되는 경우에 성분이 생물학적 활성을 유지하도록 하고 대상체의 면역계와 비-반응성인 임의의 물질을 포함한다. 예는 표준 제약 담체, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼, 예컨대 오일/물 에멀젼, 및 다양한 유형의 습윤제 중 어느 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 에어로졸 또는 비경구 투여에 바람직한 희석제는 포스페이트 완충 염수 (PBS) 또는 통상 (0.9%) 염수이다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 제제화된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990; 및 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing, 2000] 참조).
조성물
본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 동결건조 제제 또는 수용액의 형태로 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 안정화제를 추가로 포함할 수 있다 (Remington: The Science and practice of Pharmacy 20th Ed., 2000, Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover). 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스 또는 덱스트란; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 부형제가 본원에 추가로 기재된다.
투여량
본원에 사용된 바와 같은, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 "유효 투여량", "유효량" 또는 "치료 유효량"은 임의의 하나 이상의 유익한 또는 목적하는 결과를 가져오기에 충분한 양이다. 예방적 사용의 경우에, 유익한 또는 목적하는 결과는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 거동적 증상, 질환의 발달 동안 나타나는 그의 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함한 질환의 위험을 제거 또는 감소시키거나, 상기 질환의 중증도를 경감시키거나, 또는 상기 질환의 개시를 지연시키는 것을 포함한다. 치료적 사용의 경우에, 유익한 또는 목적하는 결과는 염증 또는 활성 IL-33의 높은 발현으로부터 유발되는 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것 및/또는 환자의 질환의 진행을 지연시키는 것과 같은 임상 결과를 포함한다. 유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적상, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 예방적 또는 치유적 치료를 직접적으로 또는 간접적으로 달성하기에 충분한 양이다. 임상적 문맥에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 함께 달성될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 따라서, "유효 투여량"은 1종 이상의 치료제의 투여와 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 달성된다면 유효량으로 주어진 것으로 간주될 수 있다.
"개체" 또는 "대상체"는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다. 포유동물은 또한 가축, 스포츠 동물, 애완동물, 영장류, 말, 개, 고양이, 마우스 및 래트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법 또는 용도는 약 0.025 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 초기 용량의 본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 초기 용량 후 1회 이상의 후속 용량이 이어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 후속 용량은 적어도 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다, 10주마다, 11주마다 또는 12주마다 중 어느 것으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법 또는 용도는 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg의 고정 용량의 본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다, 10주마다, 11주마다 또는 12주마다 투여된다.
키트
본 발명은 또한 본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트 또는 제조 물품을 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 용기, 용기 내에 항-IL-33 길항제 항체를 포함하는 조성물, 및 치료를 필요로 하는 환자의 치료를 위해 치료 유효량의 항-IL-33 길항제 항체를 투여하는 지침서를 함유하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트 또는 제조 물품이 제공된다.
특정 실시양태에서, 키트는 건조된 단백질을 갖는 제1 용기 및 수성 제제를 갖는 제2 용기 둘 다를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단일 및 다중-챔버의 예비-충전된 시린지 (예를 들어, 액체 시린지 및 리오시린지)를 함유하는 키트가 포함된다.
본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 사용에 관한 지침서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로에 관한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 포장 (예를 들어, 다중-용량 포장), 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 본 발명의 키트에 공급된 지침서는 전형적으로 라벨 또는 패키지 삽입물 (예를 들어, 키트에 포함된 종이 시트) 상의 서면 지침서이지만, 기계-판독가능한 지침서 (예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크 상에 운반되는 지침서)가 또한 허용된다.
본 발명의 키트는 적합한 포장 내에 있다. 적합한 포장은 바이알, 병, 단지, 가요성 포장 (예를 들어, 밀봉 마일라 또는 플라스틱 백) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특수 장치, 예컨대 흡입기, 비강 투여 장치 (예를 들어, 아토마이저) 또는 주입 장치, 예컨대 미니펌프와 조합되어 사용하기 위한 포장재가 또한 고려된다. 키트는 멸균 접근 포트가 있을 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘이 관통할 수 있는 마개가 있는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 용기는 또한 멸균 접근 포트가 있을 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘이 관통할 수 있는 마개가 있는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 용기는 추가로 제2 제약 활성제를 포함할 수 있다.
키트는 추가의 성분, 예컨대 완충제 및 해석 정보를 임의로 제공할 수 있다. 통상적으로, 키트는 용기, 및 용기 상에 있거나 용기와 회합된 라벨 또는 패키지 삽입물(들)을 포함한다.
정의
"약" 또는 "대략"은, 측정가능한 수치 변수와 관련하여 사용될 때, 변수의 지시값 및 지시값의 실험 오차 내 (예를 들어, 평균에 대한 95% 신뢰 구간 내) 또는 지시값의 10 퍼센트 내 (이 중 더 큰 쪽)에 있는 변수의 모든 값을 지칭한다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수를 포함한다.
본원에 사용된 "벡터"는 숙주 세포에 1개 이상의 관심 유전자(들) 또는 서열(들)을 전달할 수 있는, 바람직하게는 이를 발현시킬 수 있는 구축물을 의미한다. 벡터의 예는 바이러스 벡터, 네이키드 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 플라스미드, 코스미드 또는 파지 벡터, 양이온성 축합제와 회합된 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 리포솜에 캡슐화된 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 및 특정 진핵 세포, 예컨대 생산자 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "동일성"은, 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 2종 이상의 폴리펩티드 분자 또는 2종 이상의 핵산 분자의 서열들 사이의 관계를 지칭하며, 이는 상기 서열들의 비교에 의해 결정된다. 관련 기술분야에서, "동일성"은 또한 폴리펩티드 또는 핵산 분자 서열들 사이의 서열 관련성의 정도를 의미하며, 이는 경우에 따라, 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열의 스트링 사이의 매치에 의해 결정된다. "동일성"은 컴퓨터 프로그램의 특정한 수학적 모델 (즉, "알고리즘")에 의해 다루어지는 갭 정렬을 갖는 2개 이상의 서열 사이의 동일한 매치의 퍼센트를 측정한다.
용어 "유사성"은 "동일성"에 관련된 개념이지만 "동일성"과는 대조적으로, 동일한 매치 및 보존적 치환 매치 둘 다를 포함하는 유사성의 척도를 지칭한다. 보존적 치환은 폴리펩티드에 적용되고 핵산 분자에는 적용되지 않기 때문에, 유사성은 단지 폴리펩티드 서열 비교만을 다룬다. 2개의 폴리펩티드 서열이, 예를 들어 20개 중 10개의 동일한 아미노산을 가지며, 나머지는 모두 비-보존적 치환이라면, 퍼센트 동일성 및 유사성은 둘 다 50%일 것이다. 동일한 예에서, 보존적 치환이 있는 위치가 5개 더 있다면, 퍼센트 동일성은 여전히 50%이지만 퍼센트 유사성은 75%일 것이다 (20개 중 15개). 따라서, 보존적 치환이 있는 경우에, 2개의 폴리펩티드 서열 사이의 유사성 정도는 그 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성보다 더 클 것이다.
실시예
예시적인 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가의 방법 및 물질도 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이고 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 인간 IL-33에 결합하는 래트 모노클로날 항체의 단리
스프라그-돌리 래트를 명반 아주반트 중 재조합 인간 IL-33 (서열식별번호: 1), 아미노산 S112-T270 (미네소타주 미네아폴리스 소재 R&D 시스템즈; 카탈로그 번호 3625-IL/CF)을 사용한 다중 피하 주사에 의해 면역화하였다. 스트렙타비딘-코팅된 ELISA 플레이트 상에 고정화된 비오티닐화 인간 IL-33에 대한 결합 활성을 나타낸 혈청을 또한 ELISA 플레이트 상에 고정화된 항-인간 Fc에 의해 포획된 인간 ST2-Fc (서열식별번호: 2)에 대한 10 ng/ml 비오티닐화 인간 IL-33의 결합의 차단에 대해 스크리닝하였다. 검정을 위해, 디티오트레이톨 (DTT)을 사용한 야생형 IL-33의 환원에 의해 또는 인간 IL-33 변이체, mm2 (서열식별번호: 3) (여기서 모든 4개의 시스테인 잔기는 세린으로 돌연변이됨)를 사용하여 시토카인 활성을 유지하였다. 가장 높은 역가를 갖는 래트로부터, IL-33-코팅된 비드 상에 풍부화된 하이브리도마 및 배양된 B 세포를, ST2를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포 및 NFkB-반응성 프로모터 하에 분비 알칼리성 포스파타제를 발현하는 플라스미드 상에서 인간 IL-33 결합, 인간 IL-33/ST2-Fc 결합의 차단, 및 인간 IL-33 활성의 중화를 갖는 항체에 대해 스크리닝하였다. 227종의 IL-33 결합 항체를 확인하였으며, 이 중 6종의 항체 (30A1, 30B11, 7E8, 9B3, 12F9 및 14D8)는 또한 IL33-ST2 결합 및 리포터 세포 활성을 중화시켰고, 이들을 분자 클로닝 및 후속 분석을 위해 선택하였다.
실시예 2 래트 항-IL-33 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 클로닝
중화 항-IL-33 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 SMART® cDNA 합성 시스템 (캘리포니아 마운틴 뷰 소재의 클론테크 래보러토리즈 인크.)에 이어서 PCR 증폭을 사용하여 클로닝하였다. RN이지 키트 (퀴아젠) 및 SMART® IIA 올리고 (클론테크 래보러토리즈 인크.)와 슈퍼스크립트(Superscript)II™ 리버스 트랜스크립타제 (클론테크 래보러토리즈 인크.)를 사용하여 대략 500,000개의 클로닝된 B 세포 (14D8, 12F9) 또는 7E8, 9B3, 30A1, 30B11 하이브리도마 세포로부터 단리된 1 μg 총 RNA로부터 cDNA를 합성하였다. 이어서, cDNA를 SMART® IIA 올리고 서열에 어닐링하는 프라이머 및 래트 불변 영역 특이적 프라이머 (경쇄에 대해 래트 카파 및 중쇄에 대해 래트 IgG1)와 고택 그린 폴리머라제 마스터 믹스 (프로메가)를 사용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 중쇄 및 경쇄 PCR 생성물을 pCR4-TOPO 벡터 (인비트로젠) 내로 서브클로닝하고, 핵산 서열을 결정하였다. 이 방법은 DNA 서열에 대한 사전 지식이 요구되지 않다는 점에서 유리하다. 추가로, 생성된 DNA 서열은 축중성 PCR 프라이머의 사용에 의해 변경되지 않는다.
이어서, 가변 중쇄 영역을, 이펙터 기능을 제거하도록 돌연변이된 (Leu234Ala, Leu235Ala 및 Gly237Ala, EU 넘버링; 미국 특허 번호 5,624,821) 인간 IgG1 불변 영역 (서열식별번호: 9)을 함유하는 pSMED2 포유동물 발현 벡터 내로 클로닝하여, 키메라 중쇄를 생성하였다. 가변 경쇄 영역을 인간 카파의 불변 영역 (서열식별번호: 30)을 함유하는 pSMEN3 포유동물 발현 벡터 내로 클로닝하여 키메라 경쇄를 생성하였다. 항체 9B3, 14D8, 30A1 및 30B11의 경우에, 또한 키메라 항체의 발현을 개선시키기 위해 가장 근접한 인간 카파 쇄 J 절편 (서열식별번호: 12, 82)을 사용하여 래트 카파 쇄 J 절편을 대체하였다.
실시예 3 항-인간 IL-33 항체에 의한 IL-33 중화
표 4에 제시된 바와 같이, 6종의 키메라 항체는 실시예 1에 기재된 HEK293 ST2 NFkB 세포-기반 리포터 검정에서 인간 IL-33에 결합하고 그의 활성을 중화시키는 것으로 나타났다.
표 4. 모 래트 항-IL-33 항체 및 그의 래트/인간 키메라에 의한 HEK293 ST2 NFkB 리포터 세포 검정에서의 IL-33 (mm2) 활성의 억제
Figure pct00006
또한 키메라 항체를, 3개의 시스테인 잔기가 세린으로 돌연변이된 시노몰구스 원숭이 IL-33의 변이체 (서열식별번호: 5)에 의한 HEK293 ST2 NFkB 검정을 사용하여 시노몰구스 원숭이 IL33을 중화시키는 그의 능력을 결정하기 위해 시험하였다. 7E8, 30A1 및 30B11은 각각 0.21, 2.95, 및 0.20 nM IC50으로 시노몰구스 원숭이 IL-33을 중화시킬 수 있었지만, 12F8 및 14B8은 그렇지 않았고, 9B3은 단지 약한 중화만을 나타냈다 (표 5).
표 5. 항-IL-33 항체에 의한 ST2-NFkB 리포터 세포 검정에서의 시노몰구스 원숭이 IL-33 활성의 억제. 항체를 0.1ng/ml 시노몰구스 원숭이 IL33에 대해 적정하였다.
Figure pct00007
실시예 4 항-IL-33 항체의 에피토프 그룹핑
6종의 중화 항체를 옥테트 바이오센서를 사용하는 경쟁 검정에 기초하여 에피토프 빈으로 그룹핑하였다. 스트렙타비딘-코팅된 옥테트 팁에 150초 동안 10 ug/ml 비오틴-hIL-33 (mm2)을 로딩하고, 이를 50초 동안 차단 완충제 (PBS 중 1% BSA)에 전달한 다음, 290초 동안 6종의 항체 중 1종을 함유하는 웰로 전달하여 제1 항체가 IL-33에 결합하도록 하였다. 이어서, 팁을 290초 동안 제2 항체를 함유하는 제2 웰로 전달하였다. 제2 항체가 제1 항체에 의해 생성된 상기 바이오센서 신호의 증가를 나타낸 경우에 항체를 비-경쟁으로 기록하였으며, 제2 항체가 신호의 추가의 증가를 생성하지 않은 경우에 항체를 경쟁으로 기록하였다 (표 6). 이들 경쟁 데이터에 기초하여, 항체 7E8, 9B3, 30A1 및 30B11은 1개의 에피토프 군을 규정하였고, 12F9 및 14D8은 제2, 비-중첩 에피토프를 규정하였다.
표 6. 옥테트 바이오센서에 의한 항-IL-33 항체의 에피토프 그룹핑
Figure pct00008
실시예 5 래트 항-IL-33 항체의 인간화
중화 래트 항체 7E8, 9B3, 12F9 및 30B11의 인간화 버전을 상보성 결정 영역 (CDR) 그라프팅에 의해 생성하였다 (이하에서 "CDR-그라프트된"으로 지칭됨). 중쇄 CDR을 JH4 절편 (서열식별번호: 8)을 갖는 인간 DP-54 프레임워크 영역 (VH3 하위-군; 서열식별번호: 7) 상에 그라프팅하였고, 동시에 경쇄 CDR을 JK4 절편 (서열식별번호: 12)을 갖는 인간 DPK9 프레임워크 (VKI 하위-군; 서열식별번호: 11) 상에 그라프팅하였다. 인간화 VH 영역을 이펙터-기능 돌연변이된 인간 IgG1 불변 영역 (서열식별번호: 9)에 연결한 다음, 독점적 발현 벡터 내로 서브-클로닝하여 CDR-그라프트된 중쇄 서열식별번호: 92 (7E8 CDR 그라프트), 99 (9B3 CDR 그라프트), 104 (12F9 CDR 그라프트) 및 109 (30B11 CDR 그라프트)를 생성하였다. CDR-그라프트된 30B11의 제2 버전은 중쇄 내 위치 71에서 배선 아르기닌 잔기 대신에 래트 잔기 (발린)를 포함하였으며, 생성된 중쇄를 서열식별번호: 112로 지정하였다. 인간화 VL 영역을 인간 카파 불변 영역 (서열식별번호: 13)에 융합시킨 다음, 독점적 발현 벡터 내로 서브-클로닝하여 CDR-그라프트된 경쇄 서열식별번호: 93 (7E8 CDR 그라프트), 100 (9B3 CDR 그라프트), 105 (12F8 CDR 그라프트) 및 110 (30B11 CDR 그라프트)을 생성하였다. 7E8을 또한 다른 VH3 배선 프레임워크 (DP47, 등록 CAA78217.1; DP31, 등록 CAA78203.1; DP50, 등록 CAA78220.1) 상에 그라프팅하였으며, 이는 CDR-그라프트된 7E8 (서열식별번호: 92, 93)의 경우와 유사한 세포-기반 활성 및 비특이적 결합을 가졌다.
실시예 6 인간화 IL-33 항체에 의한 재조합 및 천연 인간 IL-33 및 재조합 시노몰구스 원숭이 IL-33의 중화
CDR-그라프트된 7E8, 9B3, 12F9 및 30B11은 실시예 1에 기재된 HEK293 ST2 NFkB 리포터 검정에서 인간 IL-33의 활성을 중화시키는 것으로 나타났다. 특히, CDR-그라프트된 7E8은 7E8 하이브리도마에 의해 나타난 0.024 nM IC50과 거의 동일한 0.019 nM의 IC50을 나타냈다 (표 7). CDR-그라프트된 12F9는 키메라 12F9에 대해 관찰된 2.71 nM IC50으로의 전체 억제 (표 4) 보다는 단지 고농도에서의 부분 억제 (표 7)를 나타냈다. CDR-그라프트된 9B3 및 30B11은 각각 0.520 및 0.368 nM의 IC50 값을 가졌으며 (표 7), 이는 이들 항체의 키메라 버전 (표 4)에 비해 대략 10배 감소된 활성이다. 중쇄 프레임워크 복귀-돌연변이 R71V를 함유하는 CDR-그라프트된 30B11의 제2 버전은 키메라와 비교하여 유사한 효력 감소를 나타냈다, 0.278 nM vs 0.028 nM IC50 (표 7, 표 4).
표 7: HEK293 ST2 NFkB 리포터 검정에서의 CDR-그라프트된 IL-33 항체에 의한 인간 IL-33 (mm2) 활성의 중화
Figure pct00009
CDR-그라프트된 7E8 및 7E8 하이브리도마는 인간 IL-33 (mm2)을 사용한 ST2-NFkB 리포터 검정에서의 그의 활성 (CDR-그라프트된 7E8 및 7E8 하이브리도마 둘 다에 대해 0.043 nM IC50; 표 8)과 유사하게, 시노몰구스 원숭이 IL-33를 사용한 ST2-NFkB 리포터 검정에서 유사한 중화 효력을 갖는 것으로 추가로 나타났다 (각각 0.069 nM 및 0.032 nM; 표 8). CDR-그라프트된 7E8 및 가용성 인간 IL-33 수용체 ST2-Fc는 인간 IL-33 (mm2)에 대해 유사한 중화 효력 (각각 0.043 nM 및 0.056 nM) 및 야생형 시스테인 잔기를 유지한 인간 IL-33에 대해 유사한 중화 효력 (각각 3.21 nM 및 1.89 nM; 표 8)을 나타냈다.
표 8: 하이브리도마-유래된 항체 및 CDR-그라프트된 7E8에 의한 HEK293 ST2 NFkB 검정에서의 IL-33 중화의 억제.
Figure pct00010
표 8: 래트 모 하이브리도마-유래된 항체 및 인간화 CDR-그라프트된 7E8에 의한 HEK293 ST2 NFkB 검정에서의 IL-33 중화의 억제. 항체의 일련의 희석물을 0.1 ng/ml IL-33 (mm2), 0.1 ng/ml 시노몰구스 원숭이 IL-33 및 2 ng/ml 인간 IL-33 (R&D)에 대해 시험하였다. 검정을 0.0018-30 nM IL-33 (R&D)의 용량 범위로 삼중으로 실행하였다. ND, 결정되지 않음.
실시예 7 IL-33 항체에 의한 인간 세포 추출물로부터의 천연 IL-33의 활성의 중화
CDR-그라프트된 7E8은 배양된 인간 폐 섬유모세포에 의해 생산된 천연 인간 IL-33의 활성을 중화시키는 것으로 추가로 나타났다. 인간 폐 섬유모세포주 HFL-1 (ATCC)의 초기 계대물을 DMEM+10% 열-불활성화 태아 소 혈청 (FBS)+L-글루타민/페니실린/스트렙토마이신 +1/100 HEPES 중에서 성장시켰다. 세포가 95-100% 전면생장률에 도달하였을 때, 배지를 제거하고, 혈청이 없는 동일한 배지로 대체하고, 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 배지를 제거하고, 20 ng/ml TNF-α로 대체하고, 추가로 14시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 트립신처리에 의해 수거하고, 펠릿화하고, 무혈청 배지에서 동결시켰다. 용해물을 -20℃에서 5회 냉동-해동 주기에 의해 제조하고, 10 mM DTT로 가져가고, 샘플을 IL-33 활성의 평가를 위해 원심분리 및 희석하였다. HFL-1 세포 용해물은 HEK293 ST2 NFkB 리포터 검정에서 NFkB 리포터 유전자를 활성화시키는 것으로 나타났고, 이러한 활성은 가용성 인간 ST2-Fc (서열식별번호: 2) 및 폴리클로날 항-IL-33 중화 항체에 의해 부분적으로 차단될 수 있었다. 활성은 래트 항체 7E8, 9B3, 30A11 및 30B11 및 키메라, 및 키메라 14D8에 의해 완전히 차단되었으며, 이는 이들 항체가 인간 1차 세포에서 생산된 내인성 IL-33을 인식 및 중화시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
표 9. 항-IL-33 항체에 의한 인간 폐 섬유모세포 용해물로부터의 천연 인간 IL-33의 억제
Figure pct00011
표 9. 64배 희석의 인간 폐 섬유모세포 (HFL-1) 용해물을 HEK293 ST2 NFkB 검정에서 0.1, 1 또는 10 nM 항체와 함께 인큐베이션하였다. 용해물 단독은 배지 단독에 비해 신호의 3.9배 증가를 생성하였다. 퍼센트 억제는 100 x (1-(시험 샘플 - 배지 단독)/(용해물 단독 - 배지 단독))으로서 계산된다.
실시예 8 항-IL-33 항체는 높은 효력으로 IL-33을 중화시킨다
리간드의 농도에 의해 영향을 받지 않는 검정에서 IL-33에의 항체의 결합에 대한 친화도를 측정하기 위해, IL-33에 대한 7E8의 친화도의 검정- 및 리간드 농도-비의존성 측정을 계산하는데 쉴드 분석이 수행될 수 있는 HEK293 ST2 NFkB 리포터 검정 시스템으로 실험을 설계하였다 (Arunlakshana and Schild, 1959). IL-33의 EC50을 NFkB ST2 리포터 검정에서 7E8 CDR 그라프트 (서열식별번호: 92, 93)의 다중 농도에서 결정하였으며, kB는 IL-33 (mm2)에 대해 6.01 pM 및 야생형 IL-33 (R&D)에 대해 83.45 pM로 계산되었다 (표 10).
IL-33은 또한 공동자극이 IL-12일 때 혈액 중 자연 킬러 세포로부터의 IFNγ 생산의 강력한 공동자극제이다. 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 피콜에 의해 신선한 헤파린화 인간 혈액으로부터 정제한 다음, 2시간 동안 IL-12로 처리하고, 이어서 5 pM의 IL-33 및 항-IL-33 항체의 용량 적정의 혼합물로 처리하였다. 배양물 상청액을 IL-33의 첨가 20시간 후에 수집하고, IFNγ의 수준을 MSD 플레이트 판독기 (메소 스케일 다이아그노스틱스, 메릴랜드주 록빌)에 의해 측정하였다. 인간 PBMC에서, HEK293 ST2 NFkB 리포터 검정에서 이루어진 관찰과 유사하게, IL-33 (mm2)의 7E8 억제는 2종의 공여자에서 1.04 및 6.64 pM의 계산된 kB를 가져왔다. 따라서, IL-33 (mm2)에 대한 7E8 CDR 그라프트의 겉보기 친화도는 단일-숫자 피코몰 범위로 매우 높고, 야생형 IL-33에 대해서는 100 pM 미만이다.
표 10. HEK293 ST2 NFkB 리포터 세포 및 인간 PBMC에서의 IL-33 활성의 7E8 CDR 그라프트 억제의 쉴드 분석
Figure pct00012
표 10: 0.028pM - 55.5 nM (n = 3회 반복). ND, 결정되지 않음. HEK293 ST2 NFkB 리포터 세포 또는 인간 PBMC에서 명시된 농도에서의 IL-33 (mm2) 또는 야생형 IL-33 (R&D 시스템즈)의 7E8-CDR 그라프트 중화의 쉴드 분석. log([A']/[A])-1) vs -log[B]의 플롯 (여기서 A'는 항체의 존재 하에서의 IL-33의 EC50이고, A는 항체의 부재 하에서의 IL-33의 EC50이고, B는 항체의 농도임)은 IL-33에의 항체 결합에 대한 평형 상수의 근사치인 kB와 동등한 X 절편을 생성한다.
실시예 9 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대한 IL-33 항체의 결합 친화도
인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대한 결합을 비아코어 T200 기기를 사용하는 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하였다. 항-인간 Fc 항체를 CM5 칩 상에 고정화시키고, 항-IL-33 항체를 포획하였다. 인간 IL-33 (mm2) 또는 시노몰구스 원숭이 IL-33을 3.9-125 nM의 농도 범위에 걸쳐 45초 동안 50 μl/분으로 칩 상에 유동시키고, 240-1500초 동안 해리되도록 하였다. 하기 표 11에 제시된 바와 같이 친화도 값을 결정하였다. 모든 항체는 171-540 pM 범위의 친화도로 인간 IL-33에 결합하였다. 포획된 키메라 12F9 및 키메라 14D8은 용액 중 125 nM 시노몰구스 원숭이 IL-33에 결합하지 않았고, 반면에 CDR-그라프트된 7E8, 키메라 9B3, 키메라 30A1 및 키메라 30B11은 용액-상 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33에 결합하였다.
표 11. IgG 포획 포맷의 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대한 항-IL-33 IgG 결합의 친화도
Figure pct00013
실시예 10 표면 플라즈몬 공명 및 키넥사™ 방법론을 사용하는 7E8의 동역학적 평가
포획된 IgG로서 측정된 항체의 겉보기 친화도가 용액 상에서 IL-33 중화에 대한 그의 효력보다 유의하게 더 낮았기 때문에 (실시예 11), 친화도 결정에 대한 2종의 대안적 접근법을 착수하였다. IgG 분자의 2개의 결합 아암의 2가 제시의 영향을 제거하기 위해, CDR-그라프트된 7E8 (서열식별번호: 92, 93)의 파파인 절단에 의해 1가 항-IL-33 항체 Fab 단편을 제조하였다. Fab 단편 친화도를 2종의 방법, 즉 칩 상에 포획된 Fab 또는 IL-33을 사용하면서 비아코어 기기를 사용하는 표면 플라즈몬 공명, 및 용액 중 Fab 및 IL-33 둘 다를 사용하면서 키넥사 기기를 사용하는 용액 평형 친화도 측정에 의해 측정하였다.
표면 플라즈몬 공명 실험을 2종의 포맷으로 수행하였다. 7E8 Fab가 항-인간 Fab 포획 키트 (지이 헬스케어 카탈로그 번호 28958325)에 의해 포획되었을 때, 친화도 (표 12)는 유사한 포맷에서 포획된 IgG에 의해 수득된 결과 (표 11)와 유사하게, IL-33 (mm2)에 대해 249.5 pM 및 IL-33 (R&D)에 대해 290 pM에서 측정되었다. 그러나, 비오티닐화 hIL-33 (mm2)이 스트렙타비딘-코팅된 비아코어 바이오센서 상에서 포획되고, 7E8 Fab의 일련의 적정물이 센서 표면 상에 주사되었을 때, IL-33 (mm2)에 대한 7E8 Fab의 친화도는 3.06 pM인 것으로 측정되었다 (표 12). 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 2종의 포맷 사이의 결과의 차이는, 예를 들어 pH 7.4에서 매트릭스 효과로부터 비롯될 수 있고, 음으로 하전된 CM5 센서 칩에 대한 용액 중의 음으로 하전된 IL-33의 반발력 (IL-33 mm2에 대해 pI 5.2, IL-33 WT에 대해 4.45, 및 비오티닐화 IL-33 mm2에 대해 5.48) (Drake et al. 2012, Anal. Biochem. 429(1):58-69)과 마찬가지로, 음으로 하전된 CM5 센서 칩에 대한 용액 중의 양으로 하전된 Fab의 인력 (pI 8.52)이 예상된다. 친화도 측정에 대한 직교 접근법은 하기 실시예 10에 기재된다.
야생형 IL33에 대한 7E8의 결합을 평가하기 위해, 야생형 시스테인 잔기를 갖는 재조합 IL-33 단백질 (서열식별번호: 4)을 아민 커플링 키트 (카탈로그 번호 BR100050, 지이 헬스케어)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 CM5 센서 칩 (카탈로그 번호 BR100530, 지이 헬스케어)에 공유 커플링시켰다. 비-환원 IL-33 및 고정화 전에 실온에서 3시간 동안 3mM DTT로 환원시킨 IL-33 샘플로 병행 연구를 수행하였다. 유사한 수준의 IL-33을 고정화시켰다 (비-환원 및 환원된 IL-33에 대해 각각 293 및 370 공명 단위). 유동 세포 1을 참조 유동 세포로서 사용하기 위해 활성화 및 차단시켰다. 모 래트 Fab 7E8의 일련의 적정을 분당 50ul의 유량으로, 전개 및 샘플 완충제로서 10mM HEPES pH 7.4, 0.15M NaCl, 3mM EDTA, 0.05% P-20 (HBS-EP+)을 사용하여 수행하였다. 해리를 3600초 동안 모니터링하였다. 비아코어 동역학적 검정을 비아코어 T200 기기 (지이 헬스케어) 상에서 1 Hz의 수집률로 37℃에서 수행하였다. 비율 상수 및 친화도를 비아코어 T200 평가 소프트웨어 버전 1.0 (지이 헬스케어)에서 1:1 모델에 생성된 센소그램 데이터를 피팅함으로써 결정하였다. DTT로 전처리된 야생형 인간 IL-33에 대한 래트 7E8 Fab의 친화도는 44.23 pM인 것으로 측정되었고 (표 12), 반면에 7E8 Fab는 비-환원 IL-33에 결합하지 않았다 (도 1). 이러한 관찰은 7E8이 활성 IL-33에 선택적으로 결합하고 산화에 의해 불활성화된 IL-33에는 결합하지 않는다는 것을 나타내며, 치료 상황에서 불활성화된 IL-33의 존재는 활성 IL-33에 결합하는 7E8-유래된 항체의 능력을 방해하지 않을 것임을 시사한다.
표 12. Fab 포획 포맷 및 고정화된 IL-33으로의 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 인간 IL-33에 대한 7E8 Fab 결합의 친화도
Figure pct00014
표 12. 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 인간 IL33에 대한 7E8 Fab의 결합 친화도. 용액 상 Fab를 0.78-12.5 nM에서 시험하였고, 용액-상 IL-33을 0.78-25 nM에서 시험하였다.
상이한 시약 배향의 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 친화도에 있어서 포맷-의존성 차이를 다루기 위해, 직교 방법을 사용하여 IL-33에 대한 7E8 Fab의 친화도를 용액 중 두 결합 파트너로 평가하였다. 동역학적 배제 검정 (키넥사) 기기 (모델 3200, 사피다인)를 사용하여 huIL-33 (mm2) (서열식별번호: 3) 및 huIL33wt (서열식별번호: 4)에 대한 7E8 Fab의 결합 친화도를 결정하였다. HuIL33wt는 사용 전 최소 2시간 동안 3mM DTT 중에서 환원시켰다. 친화도 결정은 고정된 항원 검정 포맷을 사용하여 실온에서 이루어졌다. 평형 결합을 72시간 동안 25℃에서 인큐베이션하여 달성하였다. 데이터 분석을 키넥사 프로 소프트웨어 버전 3.6.5 (사피다인)로 수행하였다. "친화도 표준" 모델을 사용하여 데이터를 분석하고, huIL33mm2 및 환원된 huIL33wt의 겉보기 KD 및 겉보기 활성 농도를 결정하였다. 적절한 경우에 "드리프트 보정"을 사용하였다. 독립적 실험에서 다중 곡선을 얻고, 수용체 및 KD 둘 다에 대해 제어하고, KD 및 활성 농도에 대한 전반적 최적 피트 값을 얻기 위해 "n-곡선 분석" 도구를 사용하여 분석하였다. 소프트웨어는 각각의 최적 피트 값을 95% 신뢰 구간과 함께 보고한다. 키넥사 분석은 7E8 Fab가 인간 IL-33에 매우 높은 친화도로 결합하며, 이때 KD는 hIL-33의 mm2 형태에 대해 0.35 pM 및 환원된 WT 형태에 대해 4.04 pM로 측정된다는 것을 제시하였다 (표 13). 이들 결과는 쉴드 분석에 의해 분석된 세포-기반 검정의 결과 (실시예 8)와 일치하며, 이는 용액 평형 조건 하에서, 7E8 CDR 그라프트가 용액 중 IL-33에 낮은 피코몰 친화도로 결합한다는 것을 제시하였다.
표 13. 키넥사에 의해 측정된 인간 IL-33 (mm2) 및 인간 IL-33 (WT)에 대한 7E8 Fab의 친화도
Figure pct00015
표 13. 친화도 결정은 고정된-항원 검정 포맷을 사용하여 이루어졌다. 7E8 Fab를 15 fM 내지 0.25 nM을 고정 농도 4 pM 및 100 pM huIL-33 (mm2)으로 적정하였고, 244 fM 내지 2 nM을 고정 농도 100 pM 및 500 pM hu IL-33 (WT)으로 적정하였다. 95% 신뢰 구간은 kD와 함께 괄호 안에 제시되어 있고, 퍼센트 오차는 측정된 신호에 대한 이론적 결합 방정식의 최소-제곱 피트에 기초하여 키넥사 소프트웨어에 의해 계산된다.
실시예 11 증대된 이원 치환에 의한 항-IL-33 항체의 파라토프 결정
3종의 방법을 사용하여 항체 7E8의 기능에 중요한 아미노산을 확인하였다. 첫째로, 래트 mAb CDR 서열과 인간 배선 CDR 서열 사이에 상이한 CDR 잔기의 체계적 검사를 수행하여 어느 위치가 원래 래트 서열에 요구되는지 및 어느 것이 변화를 허용하는지 결정하였다. 이러한 방법은 중쇄 내 CDR-H1 및 CDR-H2 및 경쇄 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3에서의 서열을 다루었다. 제2 방법 (실시예 12)은 배선에서 코딩되지 않는 CDR-H3에서의 서열 변이에 대한 허용을 다루었다. 모 7E8이 유래된 면역화된 래트의 비장 B 세포에 존재하는 서열 변이를 차세대 서열분석 (NGS)에 의해 결정하고, CDR-H3의 각각 위치에서의 변이의 빈도를 결정하였다. 변이체 CDR 서열의 하위세트의 기능을 관찰된 서열 변화의 영향을 결정하기 위해 시험하였다. 기능적 CDR 잔기를 검사한 제3 방법은 항체 조작의 과정에서 특정의 조작된 아미노산 변이체의 검사였다 (실시예 14-16 참조).
CDR-H3을 제외한 각각의 CDR 위치에서의 인간 배선 잔기 또는 상응하는 설치류 잔기를 함유하는 라이브러리로부터 기능적 항체 변이체가 선택되는, 중요한 CDR 잔기를 결정하는 방법이 기재되었다 (Townsend et al., 2015). 인간 배선 (DP54/DPK9)과 상이한 7E8의 모든 CDR 위치를 무작위화하여 클론의 대략 50%는 래트 7E8 아미노산을 코딩하고 대략 50%는 그 위치에서 인간 배선 아미노산을 코딩하도록 한 파지 scFv 라이브러리를 구축하였다 (표 14). 라이브러리를 제조하고, 인간 IL-33 (mm2)에 대한 3-4회의 선택에 적용하였다. IL-33에 대한 결합을 유지한 클론을 회수하고, 그의 서열을 결정하였다. 이 실험으로부터, 인간 서열이 결합 클론의 대략 20% 미만에서 관찰된 위치를 필수적 래트 잔기로 규정하였다. 래트 잔기는 11개의 위치 (중쇄 잔기 Y35, S50, T52 및 P53; 경쇄 잔기 H32, D34, F50, N53, Y91, G94 및 W95)에서 우선적으로 유지되었으며, 이는 이들 잔기의 인간 배선 잔기에 의한 대체가 강하게 선호되지 않는다는 것을 나타낸다. 경쇄 내 F50의 A에 의한 대체는 관찰되지 않았으며, 이는 F가 이 위치에서 강하게 선호되는 아미노산임을 나타낸다. 래트 및 인간 잔기는 중쇄 잔기 54 (N/D), 56, (G/S), 57 (N/E), 58 (T/K) 및 61 (P/V), 및 경쇄 잔기 24 (K/R), 28 (N/S), 30 (N/S), 31 (K/S), 52 (N/S), 56 (T/S), 89 (F/Q), 92 (N/Y) 및 93 (N/S)에서 유사한 빈도로 발견되었으며, 이는 이들 위치에서의 래트 서열이 중요하지 않다는 것을 나타낸다. 경쇄 내 위치 51은 래트 7E8 클론에서 트레오닌 잔기를 코딩하였지만, 인간 DPK9 배선 서열에서 코딩된 알라닌이 결합 클론의 86%에 혼입되어 있는 바 이것이 선호되었다 (표 14). 라이브러리 내 위치 51에서의 알라닌 코돈의 출발 빈도가 68%로, 대부분의 것보다 높으나 여러 다른 잔기와 유사하였으며, 유사한 출발 편향을 갖는 다른 위치 (예를 들어, 출발 라이브러리 내 위치 L24에서의 65% 아르기닌 코돈 및 위치 L30에서의 63% 세린 코돈)는 선택된 클론에서 아미노산의 거의-동등한 분포를 가졌다. 이러한 관찰은 알라닌이 위치 51에서 강하게 선호된다는 것을 시사한다.
표 14. 증대된 이원 치환에 의해 시험된 7E8 CDR 위치에의 인간 아미노산의 혼입의 빈도
Figure pct00016
표 14. 부위는 각각 서열식별번호: 94 및 서열식별번호: 91에 기초한 중쇄 (H) 또는 경쇄 (L) 가변 영역으로서 넘버링되어 있다.
실시예 12 인간 IL33에 의해 면역화된 래트에서의 항-IL-33 항체 CDR-H3 서열의 허용되는 변이.
실시예 1에 기재된 IL-33 중화 항체와 관련된 항체에 의한 CDR H3 서열 변이의 허용성을 항체가 유래된 동일한 동물의 면역 레퍼토리의 서열분석에 의해 검사하였다. RNA를 면역화된 래트로부터의 비장 조직으로부터 단리하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 역 전사-RACE PCR에 의해 제조하고, 로슈 FLX+ 기기 상에서의 차세대 서열분석에 적용하였다. 62,484개의 서열 판독물로부터, 실시예 1에서의 중화 항체의 것과 관련된 CDR3 서열을 갖는 VH 유전자의 세트를 확인하였다. 고유한 CDR3 서열의 세트 내에서, 아미노산이 각각의 위치에서 중화 항체 서열로부터 분기된 빈도를 계산하였으며, 집단 내 각각의 CDR3 서열의 빈도는 조정하지 않았다 (표 15). 7E8 및 9B3 둘 다로부터의 CDR3에서 강하게 보존된 서열 (비가중 샘플에서 <15% 변이)은 G99, H100, Y101, Y103, S105, Y106 및 S107였다. Y106에서의 변이는 래트 레퍼토리에서 확인된 72개의 서열 변이체 중에서 관찰되지 않았고, Y103, S105 및 S107으로부터의 변이는 서열의 3 퍼센트 미만에서 관찰되었다.
표 15: 면역화된 래트 면역 레퍼토리에 존재하는 변이체 중에서 발견된 7E8 및 9B3 CDR-H3으로부터의 아미노산 차이의 빈도
Figure pct00017
표 15. 수는 이들 항체가 수득된 면역화된 래트의 레퍼토리에서 확인된 고유한 7E8- 및 9B3-관련된 CDR H3 서열의 세트 내 CDR H3의 각각의 위치에서 관찰된 아미노산 변화의 빈도를 나타낸다. 주어진 CDR H3 서열이 레퍼토리에서 관찰된 빈도는 이 계산에서 고려되지 않았다.
표 16에 제시된 9B3 및 7E8과 관련된 CDRH3 서열의 하위세트를 키메라 9B3 중쇄의 프레임워크 내로 클로닝하여, 서열식별번호: 116, 120, 123, 125, 128, 131, 134, 137, 140, 143, 146, 149, 151, 154, 157 및 160에 의해 지정된 중쇄를 생성하였다. 이들 중쇄를 키메라 9B3 경쇄 (서열식별번호: 117)와 함께 공동형질감염시키고, 생성된 항체를 발현하고, 정제하고, 비아코어 분석에 의해 IL-33 해리율에 대해 분석하고, HEK293 ST2 NFkB 리포터 검정에서 IL-33 신호전달의 억제에 대해 분석하였다. 해리율을 실시예 9에 기재된 바와 같이 고정화된 항-인간 Fc 항체에 의해 포획된 무손상 IgG를 사용하여 125 nM IL-33 (mm2)에 대한 결합 후에 측정하였다. 둘 다의 검정은 래트 레퍼토리에 존재하는 대부분의 CDRH3 서열 변이체가 모 9B3의 경우와 비교하여 해리율 또는 중화 효력에 있어서의 변화를 거의 또는 전혀 부여하지 않았다는 것을 제시하였으며, 이는 관찰된 서열 변이가 잘 허용되는 변화라는 것을 나타낸다. 시험된 모든 18종의 항체의 해리율은 9B3의 해리율의 2.5배 이내였다. 4배 이하의 세포-기반 효력 감소가 18종의 항체 중 4종에서 관찰되었다. 효력에서의 보다 큰 변화는 특정 단일 변화에 기인할 수 없는데, 이는 모든 4종의 이들 항체가 최소 기능적 효과를 갖는 다른 변이체에서 관찰된 돌연변이를 함유하였기 때문이다. 화학적으로 유사한 측쇄를 갖는 2개의 고도로 보존된 아미노산의 치환 (항체 9B3-22에서 방향족 측쇄 치환 Y101F 및 항체 9B3-7에서 양으로 하전된 측쇄 치환 H100R)은 이들 항체에서의 추가의 치환과 관련하여 항체 기능에서의 유의한 변화를 유도하지 않았다. 종합하면, 면역화된 레퍼토리에서 관찰된 아미노산 서열 변이는 잔기 G99, H100, Y101, Y103, S105, Y106 및 S107 또는 화학적으로 유사한 측쇄를 갖는 잔기가 항체 9B3 및 그의 근친 7E8의 CDR H3에서 선호된다는 것을 시사한다.
표 16. 면역화된 래트 레퍼토리로부터 확인된 CDR-H3을 함유하는 9B3 키메라 변이체의 IL-33 중화 활성 및 해리율.
Figure pct00018
표 16. 면역화된 래트 레퍼토리로부터 확인된 CDR-H3을 함유하는 9B3 키메라 변이체의 IL-33 중화 활성 및 해리율. 빈도는 CDR3 서열이 면역화된 래트 레퍼토리로부터의 차세대 서열분석 실행에서 수득된 횟수를 지칭한다. 9B3으로부터 분기된 서열은 볼드체 밑줄표시 텍스트로 제시된다. 프레임워크 3의 C 말단에 있는 서열은 소문자 텍스트로 제시된다.
실시예 13 항-IL-33 항체의 비-특이적 결합의 평가
항체의 그의 표적 이외의 분자에 대한 비특이적 결합은 생체내 신속한 클리어런스의 메카니즘인 것으로 제안되었다 (Hoetzel et al., 2010, MAbs 4(6):753-760). 이러한 다반응성 비-표적 결합에 대한 증거는 막 제제 (Xu et al., 2013, Protein Eng. Des. Select. 26(10):663-70), 바큘로바이러스 입자 (Hoetzel et al., 2012, mAbs 4:753-60), 또는 음으로 하전된 기질, 예컨대 DNA, 인슐린 및 헤파린 (Tiller et al., 2008,J. Immunol. Methods 329(1-2):112-124)에 대한 결합의 측정을 통해 수득될 수 있다.
DNA 및 인슐린에 대한 ELISA는 원래 루푸스 환자로부터의 저친화도 자가항체의 검출을 위해 개발된 저엄격도 프로토콜을 사용하였다 (Tiller et al., 2008). PBS 중 5 μg/ml의 인슐린 또는 10 μg/ml의 단일-가닥 또는 이중-가닥 DNA를 밤새 눈크 맥시소르프 ELISA 플레이트 상에 코팅하였다. 웰을 물로 3회 세척한 다음, 실온에서 1시간 ELISA 완충제 (PBS/.05% 트윈/1 mM EDTA)로 차단하였다. ELISA 완충제 중 3-10 μg/ml의 항체를 실온에서 1시간 동안 웰에서 인큐베이션하고, 웰을 물로 3회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 ELISA 완충제 중 HRP-접합된 염소 항-인간 IgG (1:5000)와 함께 인큐베이션하였다. 물로 3회 세척 후, 색을 5분 동안 TMB로 발색시키고, 반응을 0.1M 황산으로 정지시켰다. 바큘로바이러스 (BV) 입자에의 결합에 대한 ELISA는 문헌 [Hotzel, 2012]에 기재된 방법에 기초하였다. 50 mM 탄산나트륨 완충제 pH 9.6 중 4% BV 현탁액을 각각의 웰에 첨가하고 입자가 4℃에서 밤새 눈크 맥시소르프 ELISA 플레이트에 흡착되게 함으로써 항원을 플레이트에서 고정화시켰다. 웰을 실온에서 1시간 차단 완충제 (PBS/0.5% BSA)로 차단하였다. PBS를 사용한 3회 세척 후에, 차단 완충제 중 10 μg/ml의 항체를 ELISA 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS로 6회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 20 ng/ml HRP-염소 항-인간 항체 (잭슨 이뮤노리서치 카탈로그 번호 109-035-008)와 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS 중에서 6회 세척하고, 25 μl의 TMB 기질을 각각의 웰에 첨가하고, 15분 동안 발색되도록 한 다음, 1 M 인산을 각각의 웰에 첨가함으로써 정지시켰다. 어느 단계에서도 완충제에 세제를 첨가하지 않았다. 10 μg/ml Ab에서의 A450 신호를 샘플의 비교를 위해 블랭크 웰로부터의 신호에 대해 정규화하였다.
키메라 및 CDR-그라프트된 7E8은 저엄격도 다반응성 ELISA에서 DNA 및 인슐린에 대한 중간 정도의 결합을 갖는 것으로 발견되었고, 반면에 키메라 9B3은 7E8에 대한 서열 유사성에도 불구하고 음성 대조군 항체의 경우에 근접한 DNA 및 인슐린 결합을 나타냈다 (표 17). 7E8의 CDR-H2의 그의 9B3 대응부에 의한 대체는 다반응성의 부분 감소를 가져오는 반면, CDR H1 또는 CDR H3의 대체는 최소 효과를 나타냈다.
9B3의 인간 IL-33 (mm2) 차단 활성은 7E8의 것보다 더 낮다 (HEK293 ST2 NFkB 검정에서 9B3에 대해 0.264 nM vs 7E8에 대해 0.059 nM). 차이는 시노몰구스 원숭이 IL-33의 억제에서 보다 현저하다: 7E8은 인간 IL-33에 대한 그의 효력과 유사한 효력 (0.131 nM)으로 억제하는 반면, 9B3은 20 nM에서 단지 부분적으로 차단하는 바 시노몰구스 IL-33에 대해 실질적으로 더 약하다. 7E8 CDR H2의 9B3 CDR H2로의 대체는 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대한 효력의 큰 상실을 유도하고 (0.131 nM IC50이 3.46 nM로 감소됨), 유사하게, 7E8 CDR H3의 9B3 CDR H3으로의 대체는 시노몰구스 원숭이 IL-33 효력의 상실을 유도한다 (7.65 nM). 따라서, CDR H2는 IL-33 중화 항체의 7E8/9B3 패밀리의 특이적 및 비특이적 활성 둘 다의 결정인자를 보유하고, CDR H3은 특이적 활성의 결정인자를 보유한다.
표 17. 7E8의 CDR 그라프트 변이체에 의한 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33의 DNA 결합 활성 및 중화
Figure pct00019
실시예 14 7E8의 CDR 변이체의 비-특이적 결합 및 활성의 평가
다반응성은 CDR에서의 양전하의 불균형과 연관되었다 (Datta-Mannan et al., 2015, MAbs 7(3):483-493). 7E8 및 9B3의 경쇄 사이에 어떤 전하 차이도 존재하지 않는다. 7E8 및 9B3의 CDR-H2 및 CDR-H3 서열 (서열식별번호: 17, 34, 18 및 35)의 검사는 4개의 CDR-H2 및 4개의 CDR-H3 차이를 나타냈으며, 이 증 단지 1개 (위치 54에서, 7E8에서의 N 및 9B3에서의 D)가 전하의 차이를 유도할 것이다. IL33-45 (중쇄 서열식별번호: 169)를 생성하는 N54D 돌연변이에 의한 7E8의 변형은 다반응성에 대해 단지 보통의 효과만을 나타냈지만, 7E8의 CDR H2를 9B3 것의로의 치환에서 관찰된 것과 유사한 방식으로, 시노몰구스 원숭이 IL-33 중화를 유의하게 감소시켰다 (표 18). 이러한 이유로, 7E8의 다반응성을 감소시키면서 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33 둘 다에 대한 7E8 활성의 유지를 가능하게 할 서열 변화를 확인하기 위해 추가의 서열 변이체가 요구되었다.
표 18. 9B3으로부터의 CDR H2 서열이 혼입된 7E8의 변이체에 의한 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33의 DNA 결합 활성 및 중화
Figure pct00020
실시예 15 항-IL-33 항체 7E8의 최적화
활성의 상실 없이 다반응성을 감소시킬 변화를 확인하기 위해 7E8에서 일련의 돌연변이를 만들었다. CDR H2에서 N54의 아스파르트산으로의 치환이 다반응성을 다소 감소시켰지만 감소된 세포-기반 활성을 유도한 반면, N54의 다른 아미노산 (I, L, V, W, Y)으로의 대체는 세포-기반 활성을 무손상으로 남기면서 바큘로바이러스에 대한 비특이적 결합을 증가시켰다.
CDR H2 잔기 N57을 2개의 음으로 하전된 잔기인 아스파르트산 또는 글루탐산 중 어느 1개로 대체하는 것은 바큘로바이러스 입자, DNA 또는 인슐린에 대한 결합에 의해 측정된 바와 같은 다반응성의 유의한 감소를 유도하였지만, 이들 돌연변이는 중화 활성을 감소시키지 않았다 (표 19). 놀랍게도, 중쇄의 CDR3에 대한 음전하의 부가 (S105D)는 다반응성 및 세포-기반 활성 둘 다에서 바람직하지 않은 변화를 유도하였고, 경쇄에 대한 음전하의 부가 (돌연변이 N30D, K31D, T56D 또는 T56E)는 다반응성을 증가시켰다. 따라서, N57D 및 N57E 변이체는 이들이 인간 또는 시노몰구스 원숭이 IL-33의 중화를 손상시키지 않으면서 다반응성을 개선시킨다는 점에서 비통상적이다. 이들 결과는 가변 도메인 상의 단순히 총 전하가 아니라 음전하의 위치가 유의하다는 것을 시사한다.
표 19. CDR-그라프트된 7E8의 단일 아미노산 변이체에 의한 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33의 바큘로바이러스 결합 활성 및 중화
Figure pct00021
음전하를 도입하거나, 소수성 잔기를 제거하거나, 위치 57에 근접한 잔기를 변형시키는 것으로 예측된 일련의 추가의 중쇄 CDR 돌연변이를 N57E와 관련하여 검사하였다. N57E 돌연변이를 갖는 7E8의 다반응성은 CDR-H2에의 개별 돌연변이의 혼입으로 일반적으로 낮게 유지되었으며 (S50A, T58D; 표 20), HEK293 ST2 NFkB 세포-기반 검정 (표 21)에서, N57E 돌연변이를 갖는 7E8의 효력은 S50A 또는 T58D의 혼입에 의해 크게 변화하지 않았다. 유사하게, N57E 돌연변이를 갖는 7E8의 다반응성은 CDR H1 (T28E), H2 (G56H, T58D, D62E, S63A 또는 K65Q) 또는 H3 (H100Y, Y102H, Y103H, Y103W, T104N 또는 T104S)에의 추가의 개별 돌연변이의 혼입으로 일반적으로 낮게 유지되었다. 마찬가지로, HEK293 ST2 NFkB 세포-기반 검정에서, N57E 돌연변이를 갖는 7E8의 효력은 CDR H1 (T28E), H2 (K65Q) 또는 H3 (H100Y, T104N 또는 T104S)에의 추가의 개별 돌연변이의 혼입에 의해 크게 변화하지 않았다.
IL-33은 PBMC에 대한 5 pM IL-33과 비교하여 더 높은 농도의 IL-33 (100 pM)이 전혈 반응에 요구된다는 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 PBMC 검정에서 사용된 것과 거의 동일한 포맷으로 IL-12에 의한 공동자극 하에 인간 전혈에서 IFNγ의 생산을 자극할 수 있다. HEK293 ST2 NFkB 검정에서 관찰된 결과와 유사하게, N57E 돌연변이를 갖는 7E8의 전혈 효력은 개별 돌연변이 S50A 또는 T58D의 혼입에 의해 크게 변화하지 않았다 (표 21). 마찬가지로, N57E 돌연변이를 갖는 7E8의 효력은 CDR H1 (T28E), H2 (S63A 또는 K65Q) 또는 H3 (Y103H, T104N 또는 T104S)의 추가의 개별 돌연변이의 혼입에 의해 크게 변화하지 않았다.
번역후 변형의 잠재적 부위를 제거하도록 설계된 돌연변이 (잠재적 NG 아스파라긴 탈아미드화 부위를 제거하는 경쇄 N93Q (Chelius et al., 2005, Anal. Chem. 77(18):6004-6011))를 항체 IL33-136에서 중쇄 돌연변이 N57E와 조합하였으며, 이는 개선된 다반응성의 부분 유지 (표 20)와 함께 세포-기반 활성의 유지 (표 21)를 유도하는 것으로 발견되었다.
표 20. CDR-그라프트된 7E8의 CDR H2 및 CDR L3 변이체에 의한 바큘로바이러스, DNA 및 인슐린에의 결합
Figure pct00022
표 21. CDR-그라프트된 7E8의 CDR H2 및 CDR L3 변이체의 세포-기반 활성
Figure pct00023
이들 돌연변이 및 2개의 추가의 중쇄 돌연변이 (잠재적 NG 아스파라긴 탈아미드화 부위의 제거를 가능하게 한 G55A, 및 잠재적 DS 아스파르트산 이성질화 부위를 제거하는 D62E; (Chelius, D., et al. (2005))의 조합을 활성 및 다반응성에 대해 검사하였으며, 출발 클론 7E8 CDR 그라프트의 대략 2배 이내의 세포-기반 활성 (HEK293 ST2 NFkB 리포터 검정, 인간 전혈 및 인간 PBMC 검정에서) 및 음성 대조군 항체의 2배 이내의 다반응성을 갖는 클론의 세트를 확인하였다 (표 22, 표 23).
표 22. 다중 CDR H2 및 CDR L3 돌연변이를 함유하는 CDR-그라프트된 7E8의 변이체에 의한 바큘로바이러스, DNA 및 인슐린에의 결합
Figure pct00024
표 23. 다중 CDR H2 및 CDR L3 돌연변이를 함유하는 CDR-그라프트된 7E8의 변이체의 세포-기반 활성
Figure pct00025
실시예 17 최적화된 항체 7E8 변이체에 대한 반감기 연장 돌연변이의 부가
항체 IL33-158 및 IL33-167의 2종의 중쇄 변이체 버전, 즉 이펙터 기능을 감소시키기 위해 Fc에 돌연변이 L234A L235A 및 G237A를 함유하고 (미국 특허 번호 5,624,821에 기재됨) 및 생성물 불균질성을 감소시키기 위해 C 말단에서 리신 잔기가 결실된 하나의 변이체 Fc (서열식별번호: 237), 및 L234A L235A 및 G237A 돌연변이, C 말단 리신 결실, 및 생체내 연장된 반감기를 유도하는 것으로 예상되는, 산성 pH에서 신생아 Fc 수용체 FcRn에 대한 결합을 증진시키기 위한 이중 돌연변이 M432L N438S를 함유하는 다른 것 (서열식별번호: 238)을 생성하였다 (Zalevsky et al., 2010, Nature Biotechnol. 28(2):157-159). 각각의 구축물을 벡터 pRY19에 구축하고, CHO 세포 내로 안정하게 형질감염시켰다. 생성된 항체는 IL33-158-152 (서열식별번호: 241, 서열식별번호: 209), IL33-167-153 (서열식별번호: 242, 서열식별번호: 93), IL33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209) 및 IL33-167LS (서열식별번호: 245, 서열식별번호: 93)였다. 상응하는 인간 배선 서열을 갖는 최적화된 항체의 가변 영역의 서열 정렬은 도 2에 제시된다.
실시예 18 최적화된 분자에서의 다반응성 감소
안정하게 형질감염된 CHO 세포로부터 생산된 항체 L33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209) 및 IL33-167LS (서열식별번호: 245, 서열식별번호: 93)는 음성 대조군 모노클로날 항체 베바시주맙의 경우에 필적하는 다반응성 수준을 나타냈다 (표 24). 이들 수준은 표 22에 제시된 IL33-158 (서열식별번호: 227, 서열식별번호: 209) 및 IL33-167 (서열식별번호: 212, 서열식별번호: 93)의 경우에 필적하며, 이는 불변 영역 돌연변이 L234A L235A, G237A, M432L 및 N438S 돌연변이의 부가 및 C 말단 리신의 결실이 생성된 분자의 다반응성을 실질적으로 변경시키지 않았다는 것을 나타낸다.
표 24. CDR-그라프트된 7E8의 최적화된 변이체에 의한 DNA 및 인슐린에의 결합
Figure pct00026
실시예 19 세포-기반 검정에서 최적화된 항-IL-33 항체의 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33 중화 활성
안정하게 형질감염된 CHO 세포로부터 생산된 항체 IL33-158-152 (서열식별번호: 241, 서열식별번호: 209), IL33-167-153 (서열식별번호: 242, 서열식별번호: 93), IL33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209) 및 IL33-167LS (서열식별번호: 245, 서열식별번호: 93)는 HEK293 ST2 NFkB 리포터 검정에서 인간 IL-33 (mm2), 인간 IL-33 (WT) 및 시노몰구스 원숭이 IL-33 (cys mut)에 대한 모 항체 7E8 CDR 그라프트 (서열식별번호: 92, 서열식별번호: 93)의 경우와 유사한 IL-33의 중화를 나타냈다.
표 25. HEK293 ST2 NFkB 리포터 세포 검정에서의 CDR-그라프트된 7E8의 최적화된 변이체의 중화 활성
Figure pct00027
실시예 20 PBMC 및 전혈에서의 최적화된 항-IL-33 항체의 IL-33 중화 활성
안정하게 형질감염된 CHO 세포로부터 생산된 항체 IL33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209) 및 IL33-167LS (서열식별번호: 245, 서열식별번호: 93)는 인간 PBMC에서 모 항체 7E8 CDR 그라프트 (서열식별번호: 92, 서열식별번호: 93)의 경우와 유사한 IL-33 (mm2)의 중화를 나타냈다.
표 26. 인간 PBMC에서의 CDR-그라프트된 7E8의 최적화된 변이체의 중화 활성
Figure pct00028
표 26: PBMC에서의 IFN-γ 생산의 중화. 인간 PBMC를 16.67pM IL-12로 준비시킨 다음, 5 pM 인간 IL-33 (mm2)으로 처리하였다.
안정하게 형질감염된 CHO 세포로부터 생산된 항체 IL33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209) 및 IL33-167LS (서열식별번호: 245, 서열식별번호: 93)는 인간 전혈에서 인간 IL-33 (mm2) 및 인간 IL-33 (WT)에 대한 모 항체 7E8 CDR 그라프트 (서열식별번호: 92, 서열식별번호: 93)의 경우와 유사한 인간에서의 IL-33-자극된 INFγ 생산의 중화를 나타냈다.
표 27. 인간 전혈에서의 CDR-그라프트된 7E8의 최적화된 변이체의 중화 활성
Figure pct00029
표 27: 전혈을 IL-12에 의해 자극하고, 이어서 125nM 인간 IL-33 (mm2 또는 R&D)으로 자극하였다.
안정하게 형질감염된 CHO 세포로부터 생산된 항체 IL33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209)는 인간 IL-33 (mm2) 및 인간 IL33 (R&D)의 중화를 나타낸 반면에 상업적으로 입수가능한 Nessy-1은 유의한 중화를 나타내지 않았다. 상업적으로 입수가능한 모노클로날 항체 19G8은 IL33-158LS보다 인간 IL-33 (mm2)의 더 약한 중화 및 인간 IL-33 (R&D)의 필적하는 중화를 나타냈다 (표 28). 따라서 IL-33 (mm2)에 의해 대표되는 인간 IL-33의 활성 형태의 강한 선택적 중화는 IL33-158LS의 특징적인 성질이다.
표 28. HEK293 ST2 NFkB 검정에서의 상업적 항-IL-33 항체의 경우와 비교한 IL33-158LS의 중화 활성
Figure pct00030
결론:
인간화, 최적화된 항-인간 IL-33 항체 IL33-158-152, IL33-167-153, IL33-158LS 및 IL33-167LS는 세포주, 1차 인간 단핵구 및 인간 전혈을 이용하는 소정 범위의 생물검정에서 IL-33 생물활성의 강력한 중화제이다.
실시예 21 표면 플라즈몬 공명을 사용하는 최적화된 항-IL-33 항체의 동역학적 평가
비아코어 동역학적 검정을 비아코어 T200 기기 (지이 헬스케어) 상에서 1 Hz의 수집률로 37℃에서 수행하였다. 인간 IL33 (mm2), 시노몰구스 원숭이 IL-33 및 환원된 huIL33wt를 아민 커플링 키트 (카탈로그 번호 BR100050, 지이 헬스케어)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 CM5 센서 칩 (카탈로그 번호 BR100530, 지이 헬스케어)에 공유 커플링시켰다. 고정화 수준은 인간 IL-33 (mm2) 260 RU, 시노몰구스 원숭이 IL-33 85 RU 및 환원된 인간 IL-33 (WT) 108-225 RU였다. 유동 세포 1을 참조 유동 세포로서 사용하기 위해 활성화 및 차단시켰다. 선두 항-IL-33 Fab 158LS, 167LS 및 모 Fab 7E8의 일련의 적정물을 분당 50ul의 유량으로 주사하고, 해리를 3600초 동안 모니터링하였다. 희석 및 전개 완충제는 HBS-EP+ (10mM HEPES pH 7.4, 0.15M NaCl, 3mM EDTA, 0.05% P-20)였다. 비율 상수 및 친화도를 비아코어 T200 평가 소프트웨어 버전 1.0 (지이 헬스케어)에서 1:1 모델에 생성된 센소그램 데이터를 피팅함으로써 결정하였다.
최적화된 항체 IL33-158LS 및 IL33-167LS의 Fab 단편의 친화도를 센서 칩 상에 고정화된 IL-33 및 용액 상 중 Fab 단편을 사용하여 실시예 10에 기재된 바와 같이 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하였다. 둘 다의 최적화된 항체는 모 CDR 그라프트된-7E8 Fab에 의해 나타난 친화도에 필적하는 인간 IL-33 (mm2), 인간 IL33 (WT) 및 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대한 결합 친화도를 나타냈다 (표 29).
표 29. 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33에 결합하는 7E8 CDR 그라프트, IL33-158LS 및 IL33-167LS의 Fab 단편의 동역학적 파라미터
Figure pct00031
실시예 22 항-IL-33의 시토카인 특이성
항-IL-33 항체 7E8 및 IL33-158LS의 시토카인 특이성을 평가하기 위해, 비아코어 T-200을 사용한 표면 플라즈몬 공명에 의해 비-표적 시토카인의 패널을 이들 항체에의 결합에 대해 평가하였다. 시토카인의 패널은 IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-36α 및 IL-36γ를 포함하였다. 결과 (표 30, 도 3)는 100 nM에서 비관련 시토카인의 결합이 존재하지 않았으며 반면에 항-IL-33 항체 7E8 및 IL33-158LS는 매우 유사한 % Rmax 값에서 IL-33 mm2 및 환원된 IL-33 WT에 결합한다는 것을 제시하였다. 환원의 부재 하의 IL-33에 대해서는 결합이 관찰되지 않았다.
표 30. 7E8 및 IL33-158LS의 시토카인 선택성
Figure pct00032
실시예 23 IL33에의 결합에 대한 인간 ST2와의 경쟁
IL-33에 대한 ST2 수용체의 결합을 차단하는 IL33-158LS의 능력을 옥테트 결합 검정에서 시험하였다. 항체 또는 인간 ST2-Fc (서열식별번호: 6)를 항 인간 Fc로 코팅된 옥테트 팁 상에 포획하고, 유리 결합 부위를 과량의 인간 IgG1 대조 항체로 차단하고, IL-33 (R&D) 및 제2 항체 또는 ST2-Fc의 혼합물을 팁에 적용하였다. IL33-158LS 및 인간 IL-33의 복합체는 옥테트 팁 상에 포획된 대조 비-중화 항-IL-33 항체인 IL33-271 (서열식별번호: 254, 서열식별번호: 256)에 결합할 수 있었고, 반대로 IL33-271 및 인간 IL-33의 복합체는 고정화된 IL33-158LS에 결합할 수 있었다. 마찬가지로, 인간 ST2-Fc 및 IL33-271은 어느 하나의 배향에서 동시에 인간 IL-33에 결합할 수 있었다. 그러나, 고정화된 IL33-158LS는 IL-33 및 ST2-Fc의 복합체에 결합할 수 없었고, 반대로 고정화된 ST2-Fc는 IL-33 및 IL33-158LS의 복합체에 결합할 수 없었다. 이들 결과는 IL33-158LS 및 ST2-Fc가 IL-33 상의 중첩 결합 부위에 대해 경쟁한다는 것을 나타낸다.
표 31. IL-33에의 결합에 대해 IL33-158LS의 IL-33 수용체 ST2와의 경쟁
Figure pct00033
표 31: (+)는 제2 항체 및 IL-33의 복합체가 옥테트 팁 상에 포획된 제1 항체에 결합하였다는 것을 나타낸다. (-)는 IL-33 및 제2 항체의 혼합물의 첨가시에 신호의 증가가 관찰되지 않았다는 것을 나타낸다.
실시예 24 최적화된 항-IL-33 항체의 열적 안정성
시차 주사 열량측정을 사용하여 IL33-158-152, IL33-158LS, IL33-167-153 및 IL33-167LS의 안정성을 결정하였다. 이 분석을 위해, 0.3 mg/ml의 샘플을 오토샘플러가 구비된 마이크로칼 VP-모세관 DSC (말번 인스투르먼츠, 인크.)의 샘플 트레이 내로 분배하고, 10℃에서 5분 동안 평형화시킨 다음, 시간당 100℃의 비율로 최대 110℃까지 스캐닝하였다. 16초의 여과 기간을 선택하였다. 미가공 데이터를 기준선 보정하고, 단백질 농도를 정규화하였다. 오리진 소프트웨어 7.0 (오리진랩 코포레이션, 매사추세츠주 노샘프턴)을 사용하여 데이터를 적절한 수의 전이를 수반하는 MN2-스테이트 모델에 피팅하였다. 하기 표 32는 20mM 히스티딘 pH5.8, 8.5% 수크로스, 0.05 mg/ml EDTA 중 분자의 용융 온도 (Tm1 - Tm3)를 제시한다. 모든 4종의 분자는 65℃보다 더 큰 CH2 도메인에서의 제1 전이 (Tm1)로 우수한 안정성을 나타낸다. 추가적으로, LS 돌연변이의 도입은 분자의 안정성에 대해 매우 적은 영향 (≤ 1℃)을 갖는다.
표 32. 최적화된 7E8 변이체의 열적 안정성
Figure pct00034
표 32: 시차 주사 열량측정에 의해 결정된 20mM 히스티딘 pH5.8, 8.5% 수크로스, 0.05 mg/ml EDTA 중 IL33-158 및 IL33-167-유래된 분자에 대한 열 전이.
실시예 25 생체내 투여된 항-IL-33 항체에 의한 시노몰구스 원숭이 IL-33의 포획
IL33-158LS를 천연 시노몰구스 원숭이 IL-33을 포획하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 0.14 또는 14 mg/kg의 IL33-158LS의 시노몰구스 원숭이의 정맥내 투여 후, 수산화알루미늄 (명반)을 복강내 주사 (0.1 ml 중 1 mg)에 의해 투여하였다. 혈액 샘플을 명반 투여로부터 최대 72시간 후에 채취하였다. IL33-158LS에 결합된 총 시노몰구스 원숭이 IL-33을 면역친화성 LC/MS/MS 방법을 사용하여 측정하였다. 비오틴-접합된 항-인간 Fc 항체를 각각의 혈장 샘플과 함께 인큐베이션하고, 항-IL-33 항체에 결합된 모든 시토카인에 결합하도록 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 스트렙타비딘 비드를 각각의 샘플에 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션하고, 세척한 다음, 시토카인을 저 pH 용리 완충제를 사용하여 항체로부터 방출시키고, 이어서 트리스 완충제로 중화시켰다. 이어서, IL-33에 대한 시그너쳐 서열을 갖는 연장된 안정한 동위원소-표지된 펩티드를 각각의 샘플에 첨가한 다음, 모든 샘플을 DTT로 환원시키고, 아이오도아세트아미드로 알킬화시키고, 트립신으로 소화시켰다. 이어서, 트립신 펩티드를 2D 나노 UPLC 탠덤 질량 분광계 시스템으로 확인하였다. 본 검정에 대한 정량화 한계는 20 μL의 혈장을 사용하는 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대해 50 pg/mL이다. IL33-158LS에 결합된 IL-33의 측정은 IL33-158LS의 0.14 mg/kg의 저용량과 비교하여 14.3 mg/kg의 투여 및 명반 챌린지 후 시간 경과에 따라 증가하였다 (표 33). 이들 결과는 IL33-158LS가 용량-의존성 방식으로 천연 시노몰구스 원숭이 IL-33에 결합하고 인간에서의 약역학을 모델링하는데 사용될 수 있는 측정가능한 효과를 생성한다는 것을 나타낸다.
시노몰구스 원숭이에서의 IL33-158LS의 말단 혈청 반감기는 18일이었으며, 이는 2-구획 PK 모델의 파라미터화를 허용하였다. 클리어런스를 위한 0.75의 알로메트릭 지수로의 비율 상수의 알로메트릭 스케일링은 41일의 예측된 인간 혈청 말단 반감기를 생성하였다. 이것은 인간에서 항체에 대해 전형적으로 관찰된 반감기 20일 (Brekke and Sandlie (2003), Nature Reviews, Vol 2, pp 52-62) 및 인간 또는 인간화 생물요법 IgG 항체에 대해 17일 (문헌 [Singh, et al. (Chapter 5. Application of mechanistic pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling towards the development of biologics. In: Kumar S, Kumar Singh S, editors. Developability of Biotherapeutics: ComputationalApproaches. CRC Press; 2015: p. 109-34]에서 보고된 PK 파라미터로부터 유래됨)과 비교하여 유의하게 더 긴것이다.
놀랍게도, 건강한 인간 지원자에서의 예비 평가는 IL33-158LS의 혈청 제거 (β 상) 반감기가 적어도 50일이라는 것을 나타낸다. 본 발명의 일부 측면에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 말단 반감기는 적어도 약 50일이다. 본 발명의 일부 측면에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 말단 반감기는 적어도 약 55일이다. 본 발명의 일부 측면에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 말단 반감기는 적어도 약 60일이다. 본 발명의 일부 측면에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 말단 반감기는 적어도 약 65일이다. 본 발명의 일부 측면에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 말단 반감기는 적어도 약 70일이다. 본 발명의 일부 측면에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 말단 반감기는 적어도 약 75일이다. 본 발명의 일부 측면에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 말단 반감기는 적어도 약 80일이다. 본 발명의 일부 측면에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 말단 반감기는 적어도 약 85일이다. 본 발명의 일부 측면에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 말단 반감기는 적어도 약 90일이다. 예상외로 높은 반감기는 가변 및 CDR 영역, 뿐만 아니라 Fc 도메인에서의 변형으로 인한 것일 수 있다.
표 33. IL33-158LS를 투여하고 수산화알루미늄 (명반)으로 챌린지한 시노몰구스 원숭이에서의 총 순환 IL-33 농도의 시간 경과
Figure pct00035
실시예 26 비교자 IL-33 항체의 생성 및 시험
WO2014164959에 기재된 수많은 hIgG4 항체의 IgG1 버전을 생성하였다 (표 35) (단리된 Fab 단편의 결합 특성은 Fc 영역에 비의존성이고, 무손상 IgG4의 결합 특성은 IgG1에서와 본질적으로 동일한 것으로 예상됨). H4H9675P (IL33-265에 상응함), H4H9659P (IL33-266에 상응함) 및 H4H9665P (IL33-267에 상응함)는 37℃에서 인간 IL-33 또는 원숭이 Il-33에 대해 가장 높은 친화도를 갖는 것으로 개시되어 있다 (WO2014164959의 표 3 & 6). 초기 기능성 평가는 IL33-267이 IL33-265 및 IL-33-266보다 덜 강력하다는 것을 제시하였다. 보다 상세한 평가는 IL33-265가 IL33-266보다 8-10배 더 강력하다는 것을 제시하였다 (표 36). 고정화된 야생형 인간 IL-33에 대한 IgG 결합의 비아코어 분석은 IL33-265가 비-환원 IL-33이 아니라 단지 IL-33의 환원된 형태에만 결합하였다는 것을 제시하였다.
표 35
Figure pct00036
표 36
Figure pct00037
IgG1 항체 IL33-310 (서열식별번호: 287 (HC) 및 서열식별번호: 288 (LC))을 생성하였으며, 이는 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대해 고친화도를 갖는 것으로 개시되어 있는, WO2016077381의 10C12.38.H6. 87Y.581 IgG4로부터 유래된다.
10C12.38.H6. 87Y.581은 WO2016077381의 서열식별번호: 306 (HC) 및 서열식별번호: 307 (LC)로 이루어진다. 발현에 사용하기 위한 뉴클레오티드 서열을 수득하기 위해, 벡터 NTI 소프트웨어를 사용하여 가변 영역 서열을 역번역시켰다. WO2016077381의 서열식별번호: 307의 것과 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 표준 불변 카파 영역의 뉴클레오티드 서열을 발현 구축물에 사용하였다. 표준 불변 IgG4 영역의 뉴클레오티드 서열은 WO2016077381의 서열식별번호: 306의 것과 3개의 차이를 갖는 아미노산 서열을 코딩하였고, WO2016077381의 서열식별번호: 306의 불변 영역을 코딩하도록 이들 3개의 코돈에서 변형되었다. 리더 서열 서열식별번호: 402를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 VH 및 VL 코딩 서열의 상류에 인-프레임으로 위치시켰다. 표 37은 IL-167/LS, IL-158/LS, IL33-265 및 IL33-310을 비교하는 세포-기반 검정 데이터를 제시한다.
표 37
Figure pct00038
IgG1 항체 IL33-244는 WO2015/106080의 서열식별번호: 136 및 서열식별번호: 171로서 개시된 APE04909에 기초한다. APE04909는, 예를 들어 실시예 2 (시험관내 세포-기반 검정) 및 실시예 5 (마우스에서의 호산구의 인간 IL-33 의존성 증식의 생체내 연구, 실시예 5)에서 상세히 기재된 중화 항체이다. 그러나, 항체가 WO2015/106080의 서열식별번호: 136/171에 따라 생성되었을 때, 그것은 불량하게 발현되었고, 불균질 SEC 프로파일을 가졌다. 그러한 불량한 코돈 용법이 불량한 발현에 기여하는 가능성을 제거하기 위해, 유사한 잘 발현된 항체로부터의 DNA 서열을 출발점으로서 사용하고, 변화가 필수적인 고빈도 인간 코돈을 사용하여 상기 서열을 코딩하도록 조정하였다. 그러나, 발현은 이러한 단계 후에도 여전히 불량하였고, SEC 패턴은 여전히 불균질성을 나타냈다 (표 38).
표 38
Figure pct00039
IL33-248은 WO2015/099175에서 3H04 및 A25로 기재되었고 (도 8 참조), IL33-247은 WO2015/099175에서 1C04 및 A10으로 기재되었다 (도 9 참조). WO 2015/099175로부터의 가변 영역 뉴클레오티드 서열을 합성하고, 인간 IgG1 및 인간 람다 발현 벡터 내로 클로닝하였다 (WO2015/099175로부터의 서열에 대해 표 39 참조). IL33-247 및 IL33-248은 특유의 에피토프 IL-158/LS 및 IL33-167/LS를 갖고, IL33-247에 대해 90.75 mgL CM 및 100%의 곡선하 면적, 및 IL33-248에 대해 36 mg/L CM 및 85.3%의 곡선하 면적을 생성하였으며, 이는 또한 폭넓은 체류 시간을 갖는 비대칭 피크를 나타냈다.
표 39
Figure pct00040
IgG1 항체 IL33-312는 WO16156440의 33_640087-7B에 기초한다 (서열식별번호: 615 및 서열식별번호: 617) (예를 들어, 도 52 및 실시예 11-12 참조). IgG1 항체 IL33-313은 WO16156440의 33 640237-2B에 기초한다 (서열식별번호: 623 및 서열식별번호: 625).
실시예 27 세포-기반 검정에서의 최적화된 항-IL-33 항체 및 비교자 항체의 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33 중화 활성
항체 IL33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209), IL33-167LS (서열식별번호: 245, 서열식별번호: 93), IL33-265 (서열식별번호: 403, 서열식별번호: 404) 및 IL33-310 (서열식별번호: 405, 서열식별번호: 406)을 HEK293 ST2 NFkB 리포터 검정에서 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33의 중화에 대해 시험하였다 (표 40). IL33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209)는 인간 및 시노몰구스 IL-33의 시스테인 돌연변이 형태에 대해 유사한 중화 효력을 나타냈다 (원숭이 IC50:인간 IC50 비 1.8). 마찬가지로, 야생형 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33 (서열식별번호: 397)에 대해 IL33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209)의 중화 효력은 유사하였다 (원숭이 IC50:인간 IC50 비 4.2). IL33-167LS (서열식별번호: 245, 서열식별번호: 93)는 원숭이 및 인간 IL-33의 유사하게 근접한 중화를 나타냈다. 2종의 다른 항체인 IL33-265 (서열식별번호: 403, 서열식별번호: 404) 및 IL33-310 (서열식별번호: 405, 서열식별번호: 406)은 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33의 중화 사이에 보다 넓은 차이를 나타냈다 (원숭이 IC50:인간 IC50 비 28.7 내지 250 초과의 범위).
제2 실험에서, IL33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209), IL33-310 (서열식별번호: 405, 서열식별번호: 406), IL33-312 (서열식별번호: 407, 서열식별번호: 408) 및 IL33-313 (서열식별번호: 409, 서열식별번호: 410)을 HEK293 ST2 NFkB 리포터 검정에서 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33의 중화에 대해 시험하였다 (표 41). IL33-158LS 및 IL33-312는 원숭이 및 인간 시스테인 돌연변이체 IL-33의 유사하게 근접한 상대 중화를 가졌다 (시노몰구스 원숭이 IC50: 인간 IC50 비 각각 1.4 및 1.1). 야생형 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33의 상대 중화는 또한 IL33-158LS 및 IL33-312에 대해 유사하였다 (시노몰구스 원숭이 IC50: 인간 IC50 비 각각 9.2 및 5.4). IL33-310 및 IL33-313은 인간 및 시노몰구스 원숭이 IC50 사이에 보다 넓은 차이를 나타냈다 (원숭이 IC50: 인간 IC50 비 29.2 내지 528.1 범위; 표 41). 종합하면, 데이터는 IL33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209)가 IL33-312에 필적하는, 고효력 인간 IL-33 항체의 이러한 패널 내에서 야생형 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33의 매우 고도로 유사한 중화를 갖는다는 것을 나타낸다.
표 40. HEK293 ST2 NFkB 리포터 세포 검정에서의 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33의 중화
Figure pct00041
표 41. HEK293 ST2 NFkB 리포터 세포 검정에서의 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33의 중화
Figure pct00042
실시예 28 표면 플라즈몬 공명을 사용하는 항-IL-33 항체의 동역학적 평가
비아코어 동역학적 검정을 비아코어 T200 기기 (지이 헬스케어) 상에서 1 Hz의 수집률로 37℃에서 수행하였다. 환원된 및 비-환원 야생형 인간 IL-33 및 환원된 야생형 시노몰구스 원숭이 IL-33을 아민 커플링 키트 (카탈로그 번호 BR100050, 지이 헬스케어)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 CM5 센서 칩 (카탈로그 번호 BR100530, 지이 헬스케어)에 공유 커플링시켰다. 유동 세포 1을 참조 유동 세포로서 사용하기 위해 활성화 및 차단시켰다. 하나의 실험에서, 고정화 수준은 환원된 야생형 인간 IL-33 218 RU 및 환원된 야생형 시노몰구스 원숭이 IL-33 248 RU였다. 이 실험에서, 항-IL-33 Fab 158LS 및 167LS의 일련의 적정물을 분당 50 ul의 유량으로 주사하고, 해리를 3600초 동안 모니터링하였다. 제2 실험에서, 고정화 수준은 환원된 야생형 인간 IL-33 130 RU, 비-환원 야생형 인간 IL-33 97 RU 및 환원된 야생형 시노몰구스 원숭이 IL-33 88 RU였다. 이 실험에서, 항-IL-33 Fab 158LS, 167LS 및 IL33-265의 일련의 적정물을 분당 50 ul의 유량으로 주사하고, 해리를 900초 동안 모니터링하였다. 희석 및 전개 완충제는 HBS-EP+ (10mM HEPES pH 7.4, 0.15M NaCl, 3mM EDTA, 0.05% P-20)였다. 비율 상수 및 친화도를 비아코어 T200 평가 소프트웨어 버전 1.0 (지이 헬스케어)에서 1:1 모델에 생성된 센소그램 데이터를 피팅함으로써 결정하였다. 무손상 IL33-0310 IgG를 또한 이 포맷으로 시험하였으며, 이는 환원된 인간 IL-33 및 환원된 시노몰구스 원숭이 IL-33에 신속한 회합 및 매우 느린 해리로 결합하는 것으로 관찰되었지만, 비-환원 인간 IL-33에는 결합하지 않았다 (표 Y). 2가 IgG의 동역학적 특성은 1가 Fab 단편의 것과 직접 비교될 수 없으며, 여기서 제시되지 않는다.
항-IL-33 Fab 158LS, 167LS, IL33-265, 및 항-IL33 IgG IL33-310은 모두 DTT-처리된 야생형 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33에 강하게 결합하였다. 대조적으로, 이들 항체 중 어느 것도 비-환원 야생형 인간 IL-33에 결합하지 않았다 (표 42).
야생형 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33 (서열식별번호: 397)에 대한 IL33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209)의 Fab의 친화도는 유사하였다 (2개의 독립적 실험에서 원숭이 KD:인간 KD 비 1.3 및 2.3). IL33-167LS (서열식별번호: 245, 서열식별번호: 93)는 원숭이 및 인간 IL-33에 대해 유사하게 근접한 친화도를 나타냈다. IL33-265 (서열식별번호: 403, 서열식별번호: 1003)는 원숭이 KD:인간 KD 비 57.8로 야생형 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대한 친화도 사이에 보다 넓은 차이를 나타냈다 (표 42).
표 42. 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 야생형 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대한 Fab 158LS, 167LS 및 IL33-265의 Fab 단편의 결합의 동역학적 파라미터
Figure pct00043
실시예 29 최적화된 항-IL-33 항체 및 비교자 항체의 자기-상호작용 및 다반응성
항체 IL33-158 (서열식별번호: 227, 서열식별번호: 209), IL33-158LS (서열식별번호: 244, 서열식별번호: 209) 및 IL33-312 (서열식별번호: 407, 서열식별번호: 408)를 DNA 및 인슐린에의 결합에 대해 시험하였으며, 추가로 AC-SINS 검정에서 자기-상호작용에 대해 시험하였다 (자기-상호작용 나노입자 분광분석법; 문헌 [Liu et al., 2014, mAbs 6:483-92]). AC-SINS 검정에서, 금 나노구체 상에 포획된 mAb는 이들이 서로 결합하여 비드가 클러스터링되게 하는 경우에 최대 흡광도의 이동을 유도할 것이고, 본 검정에서의 높은 점수는 용해도 및 비특이적 막 상호작용과 상관관계가 있는 것으로 시사되었다 (Liu et al., 2014, mAbs 6:483-92). IL33-158 및 IL33-158LS는 음성 대조군의 경우에 필적하는 매우 낮은 AC-SINS 점수를 가졌으며, 반면에 IL33-312는 양성 대조군에 필적하는 점수를 가졌다 (표 43). IL33-312는 또한 양성 대조군에 필적하는 높은 DNA 결합 점수를 가졌으며, 반면에 IL33-158 및 IL33-158LS는 보다 중간의 점수를 가졌다. 종합하면, 이들 결과는 IL33-158 및 IL33-158LS가 IL33-312보다 비특이적 결합의 실질적으로 더 낮은 지표를 가졌다는 것을 나타낸다.
표 43. IL-33 항체의 비-특이적 결합 및 자기-상호작용
Figure pct00044
따라서, 본 발명은 광범위하게 개시되었고, 상기 기재된 대표적인 실시양태를 참조하여 예시하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 본 발명에 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 각각의 개별 공개물, 특허 출원 또는 허여된 특허가 그 전문이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별로 나타내어지는 것과 같은 정도로 모든 공개물, 특허 출원 및 허여된 특허가 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 본문에 함유되어 있는 정의는 이들이 본 개시내용에서의 정의에 모순되는 한 제외된다.
명료성을 위해 별개의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 단일 실시양태와 조합되어 제공될 수 있는 것으로 인지된다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 개별로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태와 관련하여 논의된 임의의 제한은 본 발명의 임의의 다른 실시양태에 적용될 수 있는 것으로 구체적으로 고려된다. 추가로, 본 발명의 임의의 조성물은 본 발명의 임의의 방법에 사용될 수 있으며, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 조성물을 제조 또는 이용하는데 사용될 수 있다. 특히, 청구범위에 단독으로 또는 1개 이상의 추가의 청구항 및/또는 기재의 측면과 조합되어 기재되는 본 발명의 임의의 측면은 그 밖에 청구범위 및/또는 상세한 설명 및/또는 서열 목록 및/또는 도면에 제시된 본 발명의 다른 측면과 조합가능한 것으로 이해되어야 한다
본원에 제시된 구체적 예가 본 발명의 범주 내에 속하지 않는 경우, 상기 구체적 예는 명백하게 그에 대한 권리가 포기될 수 있다.
청구범위에서 용어 "또는"의 사용은 대안만을 지칭하는 것을 명백하게 나타내거나 또는 대안이 상호 배타적이지 않는 한, "및/또는"을 의미하는데 사용되지만, 본 개시내용은 단지 대안만을 지칭하는 정의 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 지지한다. 본원의 상세한 설명에 사용된 단수형은 달리 명백하게 나타내지 않는 한 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원의 청구항(들)에 사용된 단수 용어는 용어 "포함하는"과 함께 사용될 경우 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 본원에 사용된 "또 다른"은 적어도 제2 이상의 것을 의미할 수 있다. 본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수 용어는 단수형을 포함할 것이다. 용어 "포함하다/포함하는" 및 용어 "갖는/포함한"이 본 발명과 관련하여 본원에 사용될 때 언급된 특색, 정수, 단계 또는 성분의 존재를 명시하는데 사용되지만 1개 이상의 다른 특색, 정수, 단계, 성분 또는 그의 군의 존재 또는 부가를 배제하는 것은 아니다.
개시된 교시가 다양한 적용, 방법 및 조성물과 관련하여 기재되었더라도, 본원의 교시 및 하기 청구된 발명을 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 실시예는 개시된 교시를 보다 잘 예시하기 위해 제공되고, 본원에 제시된 교시의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 교시가 이들 예시적 실시양태의 면에서 기재되었지만, 이들 예시적 실시양태의 수많은 변경 및 변형은 과도한 실험 없이 가능하다. 모든 이러한 변경 및 변형은 본 교시의 범주 내에 있다.
본 발명의 측면 또는 실시양태가 마쿠쉬 군 또는 다른 대안 그룹핑의 면에서 기재되는 경우에, 본 발명은 총괄적으로 열거된 전체 군, 뿐만 아니라 상기 군의 개별인 각각의 구성원, 및 주요 군의 모든 가능한 하위군, 뿐만 아니라 군 구성원 중 1개 이상이 부재하는 주요 군을 포괄한다. 본 발명은 또한 청구된 발명에서 임의의 군 구성원 중 1개 이상의 명확한 배제를 고려한다.
특허, 특허 출원, 논문, 교재 등을 포함한 본원에 인용된 모든 참고문헌 및 그에 인용된 참고문헌은 이들이 이미 포함되어 있지는 않은 정도로, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 포함된 문헌 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에, 본 출원이 우선한다.
상기 설명 및 실시예는 본 발명의 특정의 구체적 실시양태를 상술하며, 본 발명자들에 의해 고려되는 최적 방식을 기재한다. 그러나, 상기의 것이 문서에서 상세히 나타날 수 있더라도, 본 발명이 많은 방식으로 실시될 수 있고 본 발명이 첨부된 청구범위 및 그의 임의의 등가물에 따라 해석되어야 하는 것으로 인지될 것이다.
표 34. 항체 서열식별번호의 요약
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서열 목록
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SEQUENCE LISTING <110> PFIZER INC. <120> ANTI-IL-33 ANTIBODIES, COMPOSITIONS, METHODS AND USES THEREOF <130> PC72256A <150> 62/328,294 <151> 2016-04-27 <150> 62/483,781 <151> 2017-04-10 <160> 410 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 159 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Ser Ile Thr Gly Ile Ser Pro Ile Thr Glu Tyr Leu Ala Ser Leu Ser 1 5 10 15 Thr Tyr Asn Asp Gln Ser Ile Thr Phe Ala Leu Glu Asp Glu Ser Tyr 20 25 30 Glu Ile Tyr Val Glu Asp Leu Lys Lys Asp Glu Lys Lys Asp Lys Val 35 40 45 Leu Leu Ser Tyr Tyr Glu Ser Gln His Pro Ser Asn Glu Ser Gly Asp 50 55 60 Gly Val Asp Gly Lys Met Leu Met Val Thr Leu Ser Pro Thr Lys Asp 65 70 75 80 Phe Trp Leu His Ala Asn Asn Lys Glu His Ser Val Glu Leu His Lys 85 90 95 Cys Glu Lys Pro Leu Pro Asp Gln Ala Phe Phe Val Leu His Asn Met 100 105 110 His Ser Asn Cys Val Ser Phe Glu Cys Lys Thr Asp Pro Gly Val Phe 115 120 125 Ile Gly Val Lys Asp Asn His Leu Ala Leu Ile Lys Val Asp Ser Ser 130 135 140 Glu Asn Leu 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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Ser Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 257 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be K, S, H, T, Q, W, Y, F or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be A, S or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be S, A or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be Q, H, S, E, D, or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be N, S, D, R, K, Y, E or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be I or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be N, F, K, H, R, L, M, I, E or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be K, Q, E, R, W, F, Y, N, A, S or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa can be H, F, R or W <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa can be L, I, V or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa can be D, S or A <400> 257 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 258 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be K or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be Q or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be I or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be K, S or N <400> 258 Xaa Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa His Leu Asp 1 5 10 <210> 259 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be K or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be Q or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be K or S <400> 259 Xaa Ala Ser Xaa Xaa Ile Xaa Xaa His Leu Asp 1 5 10 <210> 260 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be K or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be K or S <400> 260 Xaa Ala Ser Gln Xaa Ile Xaa Xaa His Leu Asp 1 5 10 <210> 261 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be F, W, Y, D, E, G or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be T, G, R, A, N or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be N, W, Y, R, F, K,Q, E, D, H or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be N, F, Y, I, M, Q, L, A, R, G, P or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be L, I, V or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be Q, R, K, F, H, L, W, Y, A or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be T, S, N or Y <400> 261 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 262 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be F or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be A or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be Q or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be T or S <400> 262 Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa 1 5 <210> 263 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa cn be T or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa cn be N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa cn be N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa cn be T or S <400> 263 Phe Xaa Xaa Xaa Leu Gln Xaa 1 5 <210> 264 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be A or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be T or S <400> 264 Phe Xaa Xaa Asn Leu Gln Xaa 1 5 <210> 265 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be F, Q, W, H or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be Q, S, T or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be Y, H or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be N, W, F, Y, R, K, H or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be N, S,Q, W, K, R, H, Y, D, G, T or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be G, R, P, K, W, F, I, N or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be W or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be T, S or Q <400> 265 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 266 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be F or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be Y or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be N or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be N, S, Q, R or Y <400> 266 Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Gly Trp Thr 1 5 <210> 267 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be F or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be N or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be N, S, Q or R <400> 267 Xaa Gln Tyr Xaa Xaa Gly Trp Thr 1 5 <210> 268 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be F or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be N or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be N, S or Q <400> 268 Xaa Gln Tyr Xaa Xaa Gly Trp Thr 1 5 <210> 269 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be F, Y or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be T, Q, N, S, E, D, R or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be F, Y or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be S, E, D, T or W <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be N, S, T, E, D, H, L, I, Y, R, K or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be Y, F or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be W, H, Y, A or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa can be M, E, Q or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa can be Y, F, H or N <400> 269 Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 270 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be T or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be S or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be N or S <400> 270 Gly Phe Xaa Phe Xaa Xaa Tyr Trp Met Tyr 1 5 10 <210> 271 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be N or S <400> 271 Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr Trp Met Tyr 1 5 10 <210> 272 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be S, A or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be I or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be T, H, N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be P, N, F or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be N, I, D, Y or W <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be G or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be G, H, D, E, R, K, Y or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be N, Y, D, E, Q or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa can be T, K, E, S, I, A or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa can be Y, H or W <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa can be Y, F or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa can be P, V, L, D or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa can be D, E, Q or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa can be S, A, N or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa can be V, D or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa can be K, N, D, S, E or Q <400> 272 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Gly <210> 273 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be S or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be T or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be P or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be N or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be G or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be G, S or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be N, D or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa can be T, K, D or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa can be P, V or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa can be D or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa can be K or Q <400> 273 Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Ser Val Xaa 1 5 10 15 Gly <210> 274 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be S or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be T or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be P or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be N or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be G or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be G or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be N or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa can be T, K or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa can be P, V or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa can be D or E <400> 274 Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 275 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be S or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be N or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be G or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be G or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be N or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa can be T, K or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa can be P or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa can be D or E <400> 275 Xaa Ile Thr Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 276 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa can be G, S, A, T or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be H, K, R or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be Y, H, F or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be Y, H, R or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be Y, H, W, F, R or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be T, N, V, I, S, A, G or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be S, N, A, Q, D, G, R or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be Y, W,H, F, G, D or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa can be S, A or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa can be L, M, F or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa can be G, A, Y, S or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa can be Y, N, S, F, E, D, H, I or V <400> 276 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 277 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be H, R or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be Y or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be Y or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be Y or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be T, S or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be S or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa can be L, F or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa can be G, S or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa can be Y, H, N, S or F <400> 277 Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Ser Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 278 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be H or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be Y or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be Y or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be T, S or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be S or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa can be L or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa can be G or S <400> 278 Gly Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Ser Xaa Xaa Tyr 1 5 10 <210> 279 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be Y or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be T or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa can be L or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa can be G or S <400> 279 Gly His Tyr Xaa Tyr Xaa Ser Tyr Ser Xaa Xaa Tyr 1 5 10 <210> 280 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 280 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 281 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 281 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 282 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 282 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro 1 5 <210> 283 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 283 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 284 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 284 Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 285 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 285 Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro 1 5 <210> 286 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 286 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 15 <210> 287 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 287 Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser 1 5 <210> 288 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 288 Met Gln Gly Thr His Trp Pro 1 5 <210> 289 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Ser Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly His Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 225 230 235 240 Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 404 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 404 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Phe Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Val Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 405 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 405 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Gly Gly Lys Thr Phe Thr Asp Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Ala Asn Tyr Gly Asn Trp Phe Phe Glu Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 406 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 406 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ala Lys Tyr 20 25 30 Gly Leu Ser Leu Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn Arg Gly Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 85 90 95 Glu Val Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 407 <211> 456 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 407 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Ala Ile Asp Gln Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Lys Phe Met Gln Leu Trp Gly Gly Gly Leu Arg Tyr Pro 100 105 110 Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 125 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 130 135 140 Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 145 150 155 160 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 165 170 175 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 180 185 190 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 195 200 205 Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 210 215 220 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 225 230 235 240 Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 408 <211> 212 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 408 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Gly Met Gly Asp Lys Tyr Ala 20 25 30 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Arg Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Val Ile Gln Asp Asn Thr Gly Val 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn 115 120 125 Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val 130 135 140 Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu 145 150 155 160 Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser 165 170 175 Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser 180 185 190 Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro 195 200 205 Thr Glu Cys Ser 210 <210> 409 <211> 456 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 409 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ala Asp Asp Phe Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Pro Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Trp Met Met Asn Tyr Ala Gly Gly Leu Arg Tyr Pro 100 105 110 Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 125 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 130 135 140 Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 145 150 155 160 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 165 170 175 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 180 185 190 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 195 200 205 Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 210 215 220 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 225 230 235 240 Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 410 <211> 212 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 410 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Arg Met Gly Asp Lys Tyr Ala 20 25 30 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Arg Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Val Leu Lys Gln Asp Thr Gly Val 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn 115 120 125 Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val 130 135 140 Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu 145 150 155 160 Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser 165 170 175 Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser 180 185 190 Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro 195 200 205 Thr Glu Cys Ser 210

Claims (25)

  1. (i) 카바트 넘버링에 따른 서열식별번호: 20, 37, 190, 193, 257, 258, 259 및 260으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L1,
    (ii) 카바트 넘버링에 따른 서열식별번호: 21, 196, 199, 261, 262, 263 및 264로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L2,
    (iii) 카바트 넘버링에 따른 서열식별번호: 22, 38, 208, 265, 26, 267 및 268로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L3,
    (iv) 카바트 넘버링에 따른 서열식별번호: 16, 33, 269, 270 및 271로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H1,
    (v) 카바트 넘버링에 따른 서열식별번호: 17, 34, 168, 171, 174, 180, 202, 205, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 272, 273, 274 및 275로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H2, 및
    (vi) 카바트 넘버링에 따른 서열식별번호: 18, 35, 114, 119, 122, 127, 130, 133, 136, 139, 142, 145, 148, 153, 156, 159, 177, 187, 276, 277, 278 및 279로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H3
    (i)-(vi) 중 어느 하나를 포함하는, 인간 IL-33에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  2. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 225의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열, 및 서열식별번호: 207의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (i) 카바트 넘버링에 따른 서열식별번호: 20을 포함하는 CDR-L1,
    (ii) 카바트 넘버링에 따른 서열식별번호: 21을 포함하는 CDR-L2,
    (iii) 카바트 넘버링에 따른 서열식별번호: 208을 포함하는 CDR-L3,
    (iv) 카바트 넘버링에 따른 서열식별번호: 16을 포함하는 CDR-H1,
    (v) 카바트 넘버링에 따른 서열식별번호: 226을 포함하는 CDR-H2,
    (vi) 카바트 넘버링에 따른 서열식별번호: 18을 포함하는 CDR-H3
    을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, VL 프레임워크 서열 및 VH 프레임워크 서열을 포함하고, 여기서 VL 프레임워크 서열 또는 VH 프레임워크 서열 중 하나 또는 둘 다는 그것이 유래된 인간 배선 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하고, 여기서 VL 프레임워크 서열이 유래된 인간 배선 VL 서열은 DPK9, DPK12, DPK18, DPK24, HK102_V1, DPK1, DPK8, DPK3, DPK21, Vg_38K, DPK22, DPK15, DPL16, DPL8, V1-22, Vλ 컨센서스, Vλ1 컨센서스, Vλ3 컨센서스, Vκ 컨센서스, Vκ1 컨센서스, Vκ2 컨센서스 및 Vκ3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 VH 프레임워크 서열이 유래된 인간 배선 VH 서열은 DP54, DP47, DP50, DP31, DP46, DP71, DP75, DP10, DP7, DP49, DP51, DP38, DP79, DP78, DP73, VH3, VH5, VH1 및 VH4로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 225에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 207에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 207의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인을 포함하고, 여기서 Fc 도메인은 IgA1 IgA2, IgD, IgE, IgM, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 Fc 도메인인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  8. 제7항에 있어서, Fc가 IgG1인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 244에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 209에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 LC를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 244의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 209의 아미노산 서열을 포함하는 LC를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  11. ATCC에 기탁되어 있으며 ATCC 수탁 번호 PTA-122724를 갖는 플라스미드에 의해 코딩되는 VH 서열 및 ATCC에 기탁되어 있으며 ATCC 수탁 번호 PTA-122725를 갖는 플라스미드에 의해 코딩되는 VL 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  12. 인간 IL-33에의 결합에 대해 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  13. 인간 IL-33에의 결합에 대해 7E8_키메라, 9B3_키메라, 9B3_키메라_huJseg, 7E8 CDR 그라프트, IL33-10, 9B3 CDR 그라프트, 9B3_1, 9B3_2A, 9B3_2B, 9B3_3, 9B3_5, 9B3_7 9B3_13, 9B3_15, 9B3_17, 9B3_22, 9B3_31V2, 9B3_36, 9B3_79, 9B3_124, 9B3_162, 7E8H/9B3K, 9B3_563, IL33-11, IL33-12, IL33-13, IL33-45, IL33-55, IL33-56, IL33-57, IL33-58, IL33-61, IL33-62, IL33-68, IL33-74, IL33-75, IL33-80, IL33-81, IL33-103, IL33-117, IL33-136, IL33-153, IL33-154, IL33-155, IL33-156, IL33-157, IL33-158, IL33-167, IL33-168, IL33-169, IL33-170, IL33-171, IL33-172, IL33-175, IL33-186, IL33-187, IL33-188, IL33-158-152, IL33-167-153, IL33-158LS 및 IL33-167LS 중 1종 이상과 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 IL-33에 대략 약 10nM, 5nM, 2nM, 1nM, 900pM, 800pM, 700pM, 600pM, 500pM, 400pM, 300pM, 250pM, 200pM, 150pM, 100pM, 50pM, 40pM, 30pM, 25pM, 20pM, 15pM, 10pM, 5pM 및 1pM로 이루어진 군으로부터 선택된 값 또는 그 미만의 KD로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대략 약 10nM, 5nM, 2nM, 1nM, 900pM, 800pM, 700pM, 600pM, 500pM, 400pM, 300pM, 250pM, 200pM, 150pM, 100pM, 50pM, 40pM, 30pM, 25pM, 20pM, 15pM, 13pM, 10pM, 5pM 및 1pM로 이루어진 군으로부터 선택된 값 또는 그 미만의 KD로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 시노몰구스 IL-33에 대한 결합 KD가 인간 IL-33에 대한 결합 KD의 10배 이내인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 IL-33에 결합하는 KD보다 더 낮은 KD로 활성 IL-33에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서의 말단 반감기가 적어도 약 31일인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  19. (i) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 1개 이상의 뉴클레오티드 서열; 또는
    (ii) 서열식별번호: 398, 399, 400 및 401 중 1개 이상으로 제시된 바와 같은 핵산 서열; 또는
    (iii) ATCC에 기탁되어 있으며 수탁 번호 PTA-122724 또는 수탁 번호 PTA-122725를 갖는 핵산 분자의 코딩 서열
    을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  20. 제19항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
  21. 제19항의 핵산 분자 또는 제20항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  22. 제21항의 숙주 세포를 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 상기 숙주 세포에 의해 발현되는 조건 하에서 배양하는 것을 포함하는, 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제조하는 방법.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  24. 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제23항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 의학적 상태를 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상태가 염증성 장 질환, 알레르기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 각결막염, 계절성 알레르기, 애완동물 알레르기, 천식, 식품 알레르기, 땅콩 알레르기, 아토피성 피부염, 비강 폴립을 동반한 만성 비부비동염 (CRSwNP), 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 호흡기 질환의 바이러스 악화, 소아 및 성인에서의 바이러스 감염 (호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 리노바이러스, 인플루엔자), 두드러기, 호산구성 식도염, 만성 섬유증, 간 섬유증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 만성 신장 질환, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 경피증, 전신 경화증, 급성 신장 손상, 패혈증, 췌장염, 제1형 당뇨병, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 조직 이식, 알츠하이머병, 류마티스 관절염, 과민성 장 증후군 (IBS), 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증, 건선, 복강 질환 및 레이노병 또는 레이노 현상으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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