KR20180127346A - 환원형 글루타티온의 결정 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 유동성 및 분쇄성이 우수한 글루타티온의 결정, 및 그 제조 방법을 제공한다. 본 발명은, 결정의 평균 두께가 10 ㎛ 이상인 환원형 글루타티온의 결정에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 분체 물성이 우수한 환원형 글루타티온의 결정 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
환원형 글루타티온(γ-L-글루타밀-L-시스테이닐-L-글리신)은 생물에 널리 존재하는 환원성 화합물이며, 간장에 있어서 해독 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 이 때문에, 환원형 글루타티온은 의약품, 건강식품 및 화장품 등의 제품, 원료 또는 중간체로서 널리 이용되고 있다. 환원형 글루타티온의 결정에는 α정과 β정이라는 2종류의 결정다형이 알려져 있지만(비특허문헌 1), 그 물성의 면에서, 일반적으로 제품으로서 이용되는 것은 α정이다.
그러나, 환원형 글루타티온의 α정의 결정은 장축(세로) 방향 이외로의 결정 성장이 느리기 때문에, 바늘형이나 가늘고 긴 기둥형의 결정이 되기 쉽다. 이 성질 때문에, 결정의 길이와 폭의 비가 커지는 결과, 비용적이 증대하고, 분체의 유동성이 악화한다고 하는 문제가 있다. 분체 물성을 개선하기 위해서는, 결정을 세로 방향뿐만 아니라, 가로 방향이나 높이 방향으로도 성장시키는 것이 필요하다.
특허문헌 1에는, 환원형 글루타티온의 분체 물성의 개선에 관한 기재가 있고, 환원형 글루타티온이 용해되어 있는 수용액에 환원형 글루타티온의 결정을 종정으로서 첨가한 후 교반함으로써, 상기 수용액 중에 환원형 글루타티온을 석출시키는 방법이 개시되어 있다.
비특허문헌 1 : Yamasaki, K. et al., 분석 화학, 18(7), p874-878(1969)
특허문헌 1의 방법은, 고농도의 환원형 글루타티온 함유 수용액에 종정을 첨가함으로써 과포화를 급격하게 파괴하는 방법이므로, 결정의 세로 방향 이외로의 성장이 뒤따르지 못하고, 분체 물성의 개선이 불충분하다고 하는 문제가 있었다.
따라서, 본 발명은, 유동성 및 분쇄성이 우수한 환원형 글루타티온의 결정, 및 그 제조법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 이하의 (1)∼(10)에 관한 것이다.
(1) 결정의 평균 두께가 10 ㎛ 이상인 환원형 글루타티온의 결정.
(2) 결정의 평균 길이 L과 평균 폭 W의 비 L/W가 6.0 이하인 (1)에 기재된 결정.
(3) 조비용(loose specific volume)이 2.5 mL/g 이하인 (1) 또는 (2)에 기재된 결정.
(4) 밀비용(dense specific volume)이 2.0 mL/g 이하인 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 결정.
(5) 안식각이 50도 이하인 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 결정.
(6) 붕괴각이 45도 이하인 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 결정.
(7) 환원형 글루타티온의 결정이 α정인 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 결정.
(8) 환원형 글루타티온 함유 수용액 중에 환원형 글루타티온의 결정을 존재시킨 후, 상기 수용액에, 과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액을 연속 또는 분할하면서 첨가함으로써, 환원형 글루타티온의 결정을 석출 및/또는 성장시키고, 그 후, 상기 수용액 중에 함유되는 환원형 글루타티온의 결정을 채취하는 것을 특징으로 하는 환원형 글루타티온의 결정의 제조 방법.
(9) 채취한 환원형 글루타티온의 결정을 분쇄하는 공정을 더 포함하는 (8)에 기재된 제조 방법.
(10) 환원형 글루타티온의 결정이 α정인 (8) 또는 (9)에 기재된 제조 방법.
본 발명에 의해, 유동성 및 분쇄성이 우수한 환원형 글루타티온의 결정, 및 그 제조 방법이 제공된다.
도 1은, 실시예 3과 비교예에서 얻어진 환원형 글루타티온의 결정을 분쇄했을 때의 시간 경과에 따른 조비용의 변화를 나타낸다. 종축은 조비용(mL/g)을, 횡축은 분쇄 시간(분)을 나타낸다. 도 1에서, 흰색 마름모는 비교예의 결정, 검은 원은 실시예 3의 결정의 결과를 나타낸다.
도 2는, 본 발명의 환원형 글루타티온의 결정의 모식도를 나타낸다.
도 2는, 본 발명의 환원형 글루타티온의 결정의 모식도를 나타낸다.
1. 본 발명의 결정
본 명세서에서는, 현미경을 이용하여 결정을 3차원으로 파악했을 때, 가장 긴 축을 종축이라고 하고, 종축에 수직인 축을 횡축이라고 한다(도 2). 또한, 결정의 종축 방향의 길이, 횡축의 단면의 긴 직경, 횡축의 단면의 짧은 직경을 각각, 「결정의 길이」, 「결정의 폭」 및 「결정의 두께」라고 하고(도 2 참조), 각각의 평균을 「평균 길이」, 「평균 폭」, 「평균 두께」라고 한다.
또한, 평균 길이, 평균 폭, 평균 두께는 각각 「L」, 「W」 및 「T」라고도 한다. L, W 및 T는, 후술하는 분석예에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있다.
결정의 길이 및 결정의 폭은, 예컨대 광학 현미경[DIGITAL MICROSCOPE VHX-900(KEYENCE)]을 이용하여, 300∼600배의 측정 배율로 측정할 수 있다. 예컨대, 결정 200개에 관해 결정의 길이와 결정의 폭을 측정하여, 평균 길이 L, 평균 폭 W, 및 평균 길이 L과 평균 폭 W의 비 L/W를 산출한다(도 2, 좌측 도면).
결정의 두께는, 예컨대 주사형 전자 현미경[JSM-6510형(니혼덴시사 제조)]을 이용하여, 측정 배율 250∼1000배로 측정할 수 있다. 예컨대, 결정 50개에 관해, 주사형 전자 현미경 시야에 대하여 결정의 종축이 수직이 된 것을 선택하여, 결정의 두께를 측정하고(도 2, 우측 도면), 평균 두께 T를 측정한다. 시료는, 알루미늄제 시료대에 카본 양면 테이프로 고정한다.
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정은, 결정의 평균 두께(T)가 10 ㎛ 이상, 바람직하게는 11 ㎛ 이상, 보다 바람직하게는 12 ㎛ 이상, 가장 바람직하게는 13 ㎛ 이상이다.
결정의 두께가 큰 결정은 분쇄성이 우수하기 때문에, 환원형 글루타티온의 결정으로는 결정의 두께가 큰 것이 바람직하지만, 본 발명의 환원형 글루타티온의 결정의 평균 두께의 상한치로는, 통상 40 ㎛ 이하, 바람직하게는 35 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 30 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 25 ㎛ 이하를 들 수 있다.
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정은, 평균 길이 L과 평균 폭 W의 비 L/W가, 바람직하게는 6.0 이하, 보다 바람직하게는 5.5 이하, 더욱 바람직하게는 5.0 이하, 가장 바람직하게는 4.5 이하이다.
L/W가 큰 결정은, 바늘형이나 가늘고 긴 기둥형의 결정이며, 비용적이 크고, 분체의 유동성이 나쁘다. 그 때문에, 환원형 글루타티온의 결정으로는 L/W가 작은 것이 바람직하지만, L/W의 하한치로는, 통상 1.0 이상, 바람직하게는 1.1 이상, 보다 바람직하게는 1.2 이상, 가장 바람직하게는 1.5 이상을 들 수 있다.
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정으로는, 결정의 평균 두께(T)가 10 ㎛ 이상이고, 또한 결정의 L/W가 바람직하게는 6.0 이하인 환원형 글루타티온의 결정을 들 수 있다.
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정은, 조비용이, 바람직하게는 2.5 mL/g 이하, 보다 바람직하게는 2.3 mL/g 이하, 더욱 바람직하게는 2.2 mL/g 이하, 가장 바람직하게는 2.0 mL/g 이하이다.
조비용이 작은 결정은, 충전성이 우수하고, 각종 가공 공정에서의 취급이 용이하고, 또한 수송면에서의 비용도 낮다. 그 때문에, 환원형 글루타티온의 결정으로는, 조비용이 작은 것이 바람직하지만, 조비용의 하한치로는, 통상 1.0 mL/g 이상, 바람직하게는 1.2 mL/g 이상을 들 수 있다.
여기서, 조비용이란, 용기에 분체를 충전하여 그 질량을 측정했을 때, 분체가 차지하는 용적을 상기 질량으로 나눈 값을 말한다. 조비용은, 예컨대 멀티테스터 MT-1001T형(세이신 기업사 제조)을 이용하여, 부속 메뉴얼에 따라서 이하의 측정 조건으로 측정할 수 있다.
[조비용의 측정 조건]
체 : 1.4 mm
스페이서 : 30 mm
진동폭 : 0.6∼0.7 mm
결정 용량 : 40 mL
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정으로는, 결정의 평균 두께(T)가 10 ㎛ 이상이고, 또한 조비용이 바람직하게는 2.5 mL/g 이하인 환원형 글루타티온의 결정을 들 수 있다.
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정은, 밀비용이, 바람직하게는 2.0 mL/g 이하, 보다 바람직하게는 1.8 mL/g 이하, 더욱 바람직하게는 1.6 mL/g 이하, 가장 바람직하게는 1.5 mL/g 이하이다.
밀비용이 작은 결정은, 충전성이 우수하고, 수송면에서의 비용도 낮다. 그 때문에, 환원형 글루타티온의 결정으로는, 밀비용이 작은 것이 바람직하지만, 밀비용의 하한치로는, 통상 0.8 mL/g 이상, 바람직하게는 1.0 mL/g 이상을 들 수 있다.
여기서, 밀비용이란, 용기에 분체를 충전하여 그 질량을 측정한 후에 용기에 일정한 충격을 가했을 때, 분체가 차지하는 용적을 상기 질량으로 나눈 값을 말한다. 밀비용은, 예컨대 멀티테스터 MT-1001T형(세이신 기업사 제조)을 이용하여, 부속 메뉴얼에 따라서 이하의 측정 조건으로 측정할 수 있다.
[밀비용의 측정 조건]
탭핑 속도 : 1회/초
탭핑 횟수 : 200회
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정으로는, 결정의 평균 두께(T)가 10 ㎛ 이상이고, 또한 밀비용이 바람직하게는 2.0 mL/g 이하인 환원형 글루타티온의 결정을 들 수 있다.
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정은, 조비용과 밀비용의 차가, 바람직하게는 1.2 mL/g 이하, 보다 바람직하게는 1.0 mL/g 이하이다. 조비용과 밀비용의 차의 하한치로는, 통상 0.1 mL/g 이상, 바람직하게는 0.2 mL/g 이상을 들 수 있다. 여기서, 조비용과 밀비용의 차란, 조비용으로부터 밀비용을 뺐을 때의 플러스의 값인 것을 말한다.
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정으로는, 결정의 평균 두께(T)가 10 ㎛ 이상이고, 또한 결정의 L/W가 바람직하게는 6.0 이하이고, 또한 조비용과 밀비용의 차가 바람직하게는 1.2 mL/g 이하인 환원형 글루타티온의 결정을 들 수 있다.
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정은, 안식각이, 바람직하게는 50도 이하, 보다 바람직하게는 48도 이하, 더욱 바람직하게는 47도 이하, 가장 바람직하게는 45도 이하이다.
안식각이 큰 결정은, 호퍼로부터 배출할 때, 호퍼 바닥부의 경사각이 안식각의 각도보다 크지 않으면 호퍼 바닥부로부터 완전히 배출할 수 없기 때문에, 장치가 한정되고, 취급이 번잡해진다. 또한, 안식각이 큰 결정은 유동성이 나쁘다. 그 때문에, 환원형 글루타티온의 결정으로는, 안식각이 작은 것이 바람직하지만, 안식각의 하한으로는, 통상 30도 이상, 바람직하게는 35도 이상을 들 수 있다.
여기서, 안식각이란, 분체를 깔때기와 같은 것으로 수평인 면에 조용히 낙하시켰을 때에 분체로 형성되는 원추체의 모선과 수평면이 이루는 각을 말한다. 안식각은, 예컨대 멀티테스터 MT-1001T형(세이신 기업사 제조)을 이용하여, 부속 메뉴얼에 따라서 이하의 측정 조건으로 측정할 수 있다.
[안식각의 측정 조건]
안식각 테이블에 진동을 부여하지 않도록 회전하여, 3개소에서 각도를 읽고, 이들의 상가 평균치를 안식각으로 한다.
체 : 1.4 mm
진동폭 : 0.6∼0.7 mm
안식각 테이블 유닛(부품 번호 : MT-1028) 사용
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정으로는, 결정의 평균 두께(T)가 10 ㎛ 이상이고, 또한 안식각이 바람직하게는 50도 이하인 환원형 글루타티온의 결정을 들 수 있다.
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정은, 붕괴각이, 바람직하게는 45도 이하, 보다 바람직하게는 43도 이하, 더욱 바람직하게는 42도 이하, 가장 바람직하게는 40도 이하이다.
붕괴각과 안식각의 차가 큰 결정은 분류성이 높고 제어가 어렵기 때문에, 붕괴각과 안식각의 차는 작은 것이 바람직하지만, 붕괴각의 하한치로는, 통상 30도 이상, 바람직하게는 35도 이상을 들 수 있다.
여기서, 붕괴각이란, 분체를 깔때기와 같은 것으로 수평인 면에 조용히 낙하시켰을 때에 분체로 형성되는 원추체에, 간접적으로 일정한 충격을 가했을 때 형성되는 원추체의 모선과 수평면이 이루는 각을 말한다. 붕괴각은, 예컨대 멀티테스터 MT-1001T형(세이신 기업사 제조)을 이용하여, 부속 메뉴얼에 따라서 이하의 측정 조건으로 측정할 수 있다.
[붕괴각의 측정 조건]
안식각 테이블 유닛의 아래에 붙어 있는 추를 천천히 탭핑 테이블의 아래까지 들어 올려 낙하시키는 조작을 3회 반복한다. 상기 안식각의 측정 방법과 동일한 방법으로, 3개소의 각도를 읽고, 이들의 상가 평균치를 붕괴각으로 한다.
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정으로는, 결정의 평균 두께(T)가 10 ㎛ 이상이고, 또한 붕괴각이 바람직하게는 45도 이하인 환원형 글루타티온의 결정을 들 수 있다.
본 발명의 환원형 글루타티온의 결정은, α정 및 β정 등의 결정다형을 포함하는 결정성 분말이어도 좋지만, 환원형 글루타티온의 결정으로는 α정이 바람직하다. 결정성 분말로는 총환원형 글루타티온에서 차지하는 α정의 비율이 통상 95% 이상, 바람직하게는 97% 이상, 보다 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상, 특히 바람직하게는 99.5% 이상, 가장 바람직하게는 99.9% 이상인 결정성 분말을 들 수 있다.
2. 본 발명의 제조 방법
본 발명의 제조 방법은, 환원형 글루타티온 함유 수용액 중에 환원형 글루타티온 결정을 존재시킨 후, 상기 수용액에 과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액을 연속 또는 분할하면서 첨가함으로써, 환원형 글루타티온의 결정을 석출 및/또는 성장시키고, 그 후, 상기 수용액 중에 함유되는 환원형 글루타티온의 결정을 채취하는 것을 특징으로 하는 방법이다.
환원형 글루타티온 함유 수용액은, 발효법, 효소법, 천연물로부터의 추출법, 화학 합성법 등의 어느 제조 방법에 의해 제조된 것이어도 좋다. 예컨대, 글루타티온을 생산할 능력을 갖는 미생물을 배양하여 얻어지는 환원형 글루타티온을 함유하는 배양물(국제 공개 제2008/126784호), 및 효소법으로 얻어지는 환원형 글루타티온 함유 수용액[Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, 233 (2004), 일본 특허 공개 소60-105499호 공보 등] 등으로부터 불용물을 제거하거나 하여 얻어지는 용액을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 일본 특허 제5243963호 명세서의 실시예 1에 기재된 방법으로 얻어지는 환원형 글루타티온의 수용액을 들 수 있다.
환원형 글루타티온 함유 수용액 중에 환원형 글루타티온의 결정을 존재시키는 방법으로는, 예컨대, 환원형 글루타티온 함유 수용액을 포화 용해도 이상의 농도로 농축함으로써, 환원형 글루타티온 함유 수용액에 환원형 글루타티온의 결정을 결정화시키는 방법을 들 수 있다. 농축하여 결정화할 때에 교반을 수반해도 좋다.
환원형 글루타티온 함유 수용액의 농축 방법에 특별히 제한은 없고, 예컨대, 감압 조건하에서의 증발이나 역침투막을 이용한 방법을 들 수 있다.
환원형 글루타티온의 결정을 결정화할 때의 환원형 글루타티온 함유 수용액의 환원형 글루타티온의 농도로는, 통상 100 g/L 이상, 바람직하게는 250 g/L 이상, 보다 바람직하게는 400 g/L 이상을 들 수 있다.
또한, 환원형 글루타티온 함유 수용액 중에 환원형 글루타티온의 결정을 존재시키는 방법으로는, 예컨대, 환원형 글루타티온 함유 수용액을 농축하여 환원형 글루타티온의 결정을 결정화하기 전에, 환원형 글루타티온 함유 수용액 중의 농도가 통상 0.05∼25 g/L, 바람직하게는 0.1∼10 g/L가 되도록, 환원형 글루타티온의 결정을 종정으로서 첨가하여 결정화하는 방법을 들 수 있다. 종정을 첨가하여 결정화할 때에 교반을 수반해도 좋다.
환원형 글루타티온의 결정을 결정화할 때의 온도로는, 통상 0∼50℃, 바람직하게는 5∼40℃, 보다 바람직하게는 10∼30℃를 들 수 있다.
환원형 글루타티온의 결정을 존재시킨 수용액 중에, 과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액을 연속 또는 분할하면서 첨가함으로써, 환원형 글루타티온의 결정을 석출 및/또는 성장시킬 수 있다.
환원형 글루타티온의 결정을 석출 및/또는 성장시킨다는 것은, 과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액을 첨가함으로써, 1) 환원형 글루타티온 함유 수용액 중에, 새롭게 환원형 글루타티온의 결정을 결정화하는 것, 2) 상기 결정화한 결정을 증대시키는 것, 및 3) 과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액을 첨가하기 전에 환원형 글루타티온 함유 수용액에 존재시킨 환원형 글루타티온의 결정을 증대시키는 것을 포함하고 있다.
과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액은, 상기와 동일한 방법으로 조제할 수 있다.
과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액을 첨가할 때의 온도로는, 환원형 글루타티온이 분해되지 않는 범위라면 특별히 제한은 없지만, 통상 0∼50℃, 바람직하게는 5∼40℃, 보다 바람직하게는 10∼30℃를 들 수 있다.
과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액의 첨가는, 일정한 속도로 연속하여 행해도 좋고, 전액량을 분할하여 첨가해도 좋다.
과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액을 분할하여 첨가할 때에는, 과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액을 임의의 횟수로 나눠 첨가할 수 있고, 각각의 첨가에는 임의의 간격을 둘 수 있다. 또한, 과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액을 첨가하지 않을 때에는, 교반만을 계속해도 좋다.
과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액의 첨가에 요하는 시간은, 통상 4∼50시간, 바람직하게는 7∼40시간, 보다 바람직하게는 10∼30시간을 들 수 있다.
첨가하는 과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액의 양으로는, 환원형 글루타티온의 결정을 결정화한 환원형 글루타티온 함유 수용액에 대하여, 통상 2∼200배 등량, 바람직하게는 5∼100배 등량, 보다 바람직하게는 8∼50배 등량을 들 수 있다.
환원형 글루타티온 함유 수용액을 첨가한 후 냉각시킴으로써, 글루타티온의 결정의 석출 및/또는 성장을 촉진시킬 수 있다. 냉각 온도로는, 통상 40℃ 이하, 바람직하게는 30℃ 이하, 보다 바람직하게는 20℃ 이하를 들 수 있다.
과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액을 첨가한 후, 필요에 따라서 알콜류 및 케톤류로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 첨가 또는 적하함으로써, 환원형 글루타티온의 결정의 석출 및/또는 성장을 촉진할 수도 있다.
알콜류 및 케톤류로 이루어진 군에서 선택되는 용매 대신에, 알콜류 또는 케톤류와 물을 임의의 비율로 섞은 용액을 이용할 수도 있다.
알콜류로는, 바람직하게는 C1∼C6의 알콜류를, 보다 바람직하게는 C1∼C3의 알콜류를, 더욱 바람직하게는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로필알콜로 이루어진 군에서 선택되는 알콜류를, 가장 바람직하게는, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택되는 알콜류를 들 수 있다.
케톤류로는, 바람직하게는, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 디에틸케톤에서 선택되는 케톤류를, 보다 바람직하게는 아세톤을 들 수 있다.
알콜류 및 케톤류를 첨가 또는 적하할 때의 온도로는, 환원형 글루타티온이 분해되지 않는 온도라면 어떤 온도이어도 좋지만, 용해도를 낮춰 환원형 글루타티온의 결정의 결정화율을 향상시키기 위해, 통상 40℃ 이하, 바람직하게는 30℃ 이하, 보다 바람직하게 25℃ 이하, 가장 바람직하게는 20℃ 이하를 들 수 있다. 온도의 하한치로는, 통상 0℃ 이상, 바람직하게는 5℃ 이상을 들 수 있다.
알콜류 및 케톤류를 첨가 또는 적하하는 양으로는, 상기 수용액의 통상 0.1∼3배량, 바람직하게는 0.2∼2배량을 들 수 있다.
상기와 같이 하여 환원형 글루타티온의 결정을 석출 및/또는 성장시킨 후, 성장한 결정을 포함하는 수용액을, 통상 1∼48시간, 바람직하게는 1∼24시간, 가장 바람직하게는 1∼12시간, 통상 0∼40℃, 바람직하게는 5∼30℃, 보다 바람직하게는 5∼20℃에서 교반 또는 방치함으로써, 상기 결정을 더욱 숙성시킬 수 있다.
숙성시킨다는 것은, 환원형 글루타티온의 결정을 석출시키는 공정을 정지하고, 결정을 더욱 성장시키는 것을 말한다.
결정의 숙성은, 결정을 성장시키는 것을 주요 목적으로 행하지만, 결정의 성장과 동시에, 새로운 결정의 석출이 일어나도 좋다.
결정을 숙성시킨 후에, 환원형 글루타티온의 결정을 석출 및/또는 성장시키는 공정을 재개해도 좋다.
상기에서 석출 및/또는 성장시켜 얻어지는 환원형 글루타티온의 결정, 또는 더욱 숙성시켜 얻어진 환원형 글루타티온의 결정을 포함하는 수용액으로부터 상기 결정을 채취하는 방법으로는, 예컨대, 여취, 가압 여과, 흡인 여과, 원심 분리 등을 들 수 있다. 또한 결정에 대한 모액의 부착을 저감하고, 결정의 품질을 향상시키기 위해, 결정을 채취한 후 적절하게 결정을 세정해도 좋다.
세정에 이용하는 용액에 특별히 제한은 없지만, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, n-프로판올, 이소프로필알콜 및 이들에서 선택되는 1종류의 용액 또는 복수 종류를 임의의 비율로 혼합한 용액을 이용할 수 있다.
상기에서 얻어진 습정을 건조시켜도 좋다. 건조 조건으로는, 환원형 글루타티온의 결정의 형태를 유지할 수 있는 방법이라면 어느 것이어도 좋으며, 예컨대, 감압 건조, 진공 건조, 유동층 건조, 통풍 건조 등을 들 수 있다.
건조 온도로는, 부착 수분이나 용액을 제거할 수 있고, 환원형 글루타티온이 분해되지 않는 범위라면 어느 것이어도 좋지만, 통상 70℃ 이하, 바람직하게는 60℃ 이하, 보다 바람직하게는 50℃ 이하를 들 수 있다.
상기 방법에 의해 취득된 본 발명의 환원형 글루타티온의 결정을, 더욱 분쇄함으로써 본 발명의 환원형 글루타티온의 결정을 제조할 수 있다. 결정의 분쇄는, 예컨대 오스터라이저 오스터 빈티지ㆍ블렌더 16 스피드 듀얼레인지(Osterizer OSTER)를 이용하여, 이하의 조건으로 행할 수 있다.
[결정 분쇄의 조건]
회전수 : 33700∼33900 r/min
직경 : 50 mm
샘플 투입량 : 20 g/회
실시예
이하에 실시예를 나타내지만, 본 발명은 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
본 발명의 결정의 제조-1
일본 특허 제5243963호 명세서의 실시예 1에 기재된 방법에 따라서, 환원형 글루타티온을 125 g/L의 농도로 포함하는 수용액을 얻었다. 상기 수용액을 가열 감압하에 530 g/L까지 농축했다. 25℃의 상기 농축액 180 mL에, 종정으로서 환원형 글루타티온의 α형의 결정 0.02 g(고진사 제조) 첨가하고 교반함으로써, 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 결정화했다.
상기 수용액에, 520∼530 g/L로 농축한 환원형 글루타티온 함유 수용액 3850 mL를 25℃에서 17시간에 걸쳐 첨가하여, 결정을 석출 및/또는 성장시켰다. 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 포함하는 수용액을 10℃까지 냉각시키고, 0.3배 등량의 에탄올을 첨가한 후, 원심 분리함으로써 수용액층을 제거하여 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 30 v/v% 에탄올로 세정하고, 40℃의 공기를 통풍시킴으로써 건조시켜, 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 얻었다.
[실시예 2]
본 발명의 결정의 제조-2
실시예 1과 동일한 방법으로 얻은 환원형 글루타티온 함유 수용액을 가열 감압하에 436 g/L까지 농축했다. 25℃의 상기 농축액 330 mL에 대하여, 종정으로서 환원형 글루타티온의 α형의 결정 0.02 g(고진사 제조)을 첨가하고 교반함으로써, 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 결정화했다. 상기 수용액에, 420∼430 g/L로 농축한 환원형 글루타티온 수용액 2920 mL를 25℃에서 11시간에 걸쳐 첨가하여, 결정을 석출 및/또는 성장시켰다.
얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 포함하는 수용액을 10℃까지 냉각시키고, 0.3배 등량의 에탄올을 첨가한 후 원심 분리함으로써 수용액층을 제거하여 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 30 v/v% 에탄올로 세정하고, 40℃의 공기를 통풍시킴으로써 건조시켜, 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 얻었다.
[실시예 3]
본 발명의 결정의 제조-3
실시예 1과 동일한 방법으로 환원형 글루타티온을 134 g/L의 농도로 포함하는 환원형 글루타티온 함유 용액을 조정한 후, 가열 감압하에 540 g/L까지 농축했다. 25℃의 상기 농축액 190 mL에 대하여, 종정으로서 글루타티온의 α형의 결정 0.02 g(고진사 제조)을 첨가하고 교반함으로써, 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 결정화했다.
상기 수용액에, 540∼550 g/L로 농축한 환원형 글루타티온 수용액 3920 mL를 25℃에서 15시간에 걸쳐 첨가하여, 결정을 석출 및/또는 성장시켰다. 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 포함하는 수용액을 10℃까지 냉각시키고, 0.3배 등량의 에탄올을 첨가한 후, 원심 분리함으로써 수용액층을 제거하여 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 30 v/v% 에탄올로 세정하고, 박스를 이용하여 실온에서 감압 건조시켜, 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 얻었다.
[비교예]
일본 특허 제5243963호 명세서의 실시예 1에 기재된 방법에 따라서, 환원형 글루타티온을 179 g/L의 농도로 포함하는 수용액을 얻었다. 상기 수용액을 가열 감압하에 546 g/L까지 농축했다. 25℃의 상기 농축액 950 mL에 대하여, 종정으로서 환원형 글루타티온의 α형의 결정 0.05 g(고진사 제조)을 첨가했다. 종정 첨가후, 25℃에서 10시간 교반하여, 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 결정화했다.
얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 포함하는 수용액을 10℃까지 냉각시키고, 0.3배 등량의 에탄올을 첨가한 후, 원심 분리함으로써 수용액층을 제거하여 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 60 v/v% 에탄올로 세정하고, 40℃에서 감압 건조시켜, 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 얻었다.
[실시예 4]
분체 물성의 측정
실시예 1∼3에서 취득된 환원형 글루타티온의 α형의 결정, 비교예에서 취득된 환원형 글루타티온의 α형의 결정, 및 시판품의 환원형 글루타티온의 α형의 결정(시판품 A 및 B)에 관해, 결정의 평균 길이 L, 평균 폭 W, 평균 길이 L과 평균 폭 W의 비 L/W, 조비용 및 밀비용을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1∼3에서 취득된 본 발명의 결정은, 비교예에서 취득된 글루타티온의 결정 및 시판품 A 및 B와 비교해서, L/W, 조비용, 밀비용 및 조비용과 밀비용의 차가 모두 작고, 유동성이 좋고, 분체 물성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
또한, 실시예 1∼3에서 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정, 비교예에서 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정, 및 시판품 A의 결정의 평균 두께 T를 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1∼3에서 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정은, 비교예에서 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정, 및 시판품 A와 비교하여 결정의 평균 두께 T가 크고, 분쇄성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
[실시예 5]
본 발명의 결정의 제조-4
실시예 3 및 비교예에서 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정을 분쇄하여, 시간의 경과에 따른 조비용의 변화를 측정했다.
그 결과, 실시예 3에서 취득한 환원형 글루타티온의 α형의 결정은, 비교예에서 취득한 환원형 글루타티온의 α형의 결정과 비교하여 신속하게 분쇄되고, 작은 비용적으로 수속된다는 것을 알 수 있다(도 1).
또한, 실시예 3에서 취득한 환원형 글루타티온의 α형의 결정의 조비용은, 어느 분쇄 시간에 있어서도, 비교예에서 취득한 환원형 글루타티온의 α형의 결정의 조비용보다 작았다.
또한, 실시예 3에서 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정 및 비교예에서 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정에 관해, 안식각 및 붕괴각을 측정했다. 결과를 표 3에 나타낸다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 3에서 얻어진 환원형 글루타티온의 α형의 결정은, 분쇄전과 분쇄후 모두, 비교예에서 취득한 환원형 글루타티온의 α형의 결정과 비교하여 안식각 및 붕괴각이 작기 때문에, 유동성이 좋고, 분체 물성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 결정은, 기존의 환원형 글루타티온의 결정보다 분쇄성 및 분체 물성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
본 발명을 특정한 양태를 이용하여 상세히 설명했지만, 본 발명의 의도와 범위에서 벗어나지 않고 여러가지 변경 및 변형이 가능한 것은 당업자에게 분명하다. 또, 본 출원은, 2016년 3월 17일자로 출원된 일본 특허 출원 제2016-53843호에 기초하고 있으며, 그 전체가 인용에 의해 원용된다.
본 발명에 의해, 유동성 및 분쇄성이 우수한 환원형 글루타티온의 결정, 및 그 제조 방법이 제공된다.
Claims (10)
- 결정의 평균 두께가 10 ㎛ 이상인 환원형 글루타티온의 결정.
- 제1항에 있어서, 결정의 평균 길이 L과 평균 폭 W의 비 L/W가 6.0 이하인 결정.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조비용(loose specific volume)이 2.5 mL/g 이하인 결정.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 밀비용(dense specific volume)이 2.0 mL/g 이하인 결정.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 안식각이 50도 이하인 결정.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴각이 45도 이하인 결정.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환원형 글루타티온의 결정이 α정인 결정.
- 환원형 글루타티온 함유 수용액 중에 환원형 글루타티온의 결정을 존재시킨 후, 상기 수용액에, 과포화 상태의 환원형 글루타티온 함유 수용액을 연속 또는 분할하면서 첨가함으로써, 환원형 글루타티온의 결정을 석출 및/또는 성장시키고, 그 후, 상기 수용액 중에 함유되는 환원형 글루타티온의 결정을 채취하는 것을 특징으로 하는 환원형 글루타티온의 결정의 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 채취한 환원형 글루타티온의 결정을 분쇄하는 공정을 더 포함하는 제조 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 환원형 글루타티온의 결정이 α정인 제조 방법.
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