KR20180097177A - 국소 약물을 포함하는 생약 제제 - Google Patents

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KR20180097177A
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카트린느 칸티나
폴 페르난데스
멜린다 에니코 그루브사
클레어 허그
미카엘 켈러
이사벨 홀트
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 국소 투여용 약물, 예를 들어 TLR7 조정제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 벤조[f][1,7]나프티리딘 유도체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

국소 약물을 포함하는 생약 제제
본 발명은 국소 투여용 약물, 예를 들어 TLR7 조정제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 벤조[f][1,7]나프티리딘 유도체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
국소 투여를 위해 고안된 강력한 제약상 효과적인 화합물에 대해, 종종 낮은 국부적인 내약성이 관찰되고 있다. 따라서 국부적인 불내약성을 해결하고 해당 화합물의 효능에 부정적인 영향을 미치지 않는 국소 제제를 제공하는 것이 매우 중요하다.
본 발명의 생약 제제는 예를 들어, 안정하고 양호한 피부 내약성을 갖는 크림, 겔 등과 같이 국소 투여에 적합한 TLR7 조정제와 같은 매우 강력한 제약상 효과적인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 제약상 효과적인 약물, 예를 들어, TLR7 조정제, 예를 들어, 벤조[f][1,7]나프티리딘 유도체, 예를 들어, 화학식 (I), (II), (III) 및/또는 (IV) 중 어느 하나에 따른 화합물, 용매, 유화제, 증점제 또는 겔화제, 완충제, 알칼리화제, 방부제 및 임의로 항산화제를 포함하는 국소 투여에 적합한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 안정하고 일반적으로 피부에 내성이 우수하다.
본원에서 사용된 TLR7 조정제는 하기에 나타낸 바와 같은 화학 구조, 즉 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 가질 수 있다:
Figure pct00001
여기서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH-OCH3, -COOCH3, -COOCH2CH3, F, Cl, Br, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -N(CH3)2, -(O(CH2)2)2-OH, -O(CH2)2-OH, -O(CH2)2-(PO3H2), -O(CH2)2-COOH, -O(CH2)2-CH(CH3)2, -OH, -CH3, 시클로-프로필, -O(CH2)2-COOH, -O(CH2)2-(PO3H2), -COOH, -COOCH3, 및 -COOCH2CH3로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 치환된 C2-C6-알킬에서 선택되며, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
보다 구체적으로, TLR7 조정제는 하기에 나타낸 바와 같이 화학 구조 (II), (III) 및/또는 (IV) 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 가질 수 있다.
Figure pct00002
화학식 I-IV의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예로 염산염, 브롬화수소산염 및 황산염과 같은 무기산염, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레이트, 메탄설포네이트 및 벤젠설포네이트염과 같은 유기산염, 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과 같은 금속염, 트리에틸아민과 같은 아민염 및 리신과 같은 이염기성 아미노산염을 포함한다. 특정 염은 염산염일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 5 중량%, 또는 0.001 내지 1 중량%, 또는 0.01 내지 0.5 중량%, 또는 예를 들어, 0.003 내지 0.1 중량%의 TLR7 조정제를 함유한다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 용매, 유화제, 증점제 또는 겔화제, 완충제, 알칼리화제, 방부제 및/또는 항산화제와 같은 하나 이상의 부형제를 포함한다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이 용매 는 전형적으로 물, 에탄올, 이소-프로판올, n-프로판올, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트랜스큐톨(Transcutol)® HP), 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 옥수수 오일 또는 벤질 알콜에서 선택될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및/또는 벤질 알콜은 개별적으로 또는 이들의 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
용매는 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 95 중량%, 또는 1 내지 95 중량%, 또는 5 내지 95 중량%, 또는 15 내지 95 중량%, 또는 25 내지 95 중량%, 또는 35 내지 95 중량%, 또는 45 내지 95 중량%, 또는 55 내지 95 중량%의 양으로 존재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 유화제 는 전형적으로 제약 조성물 내 성분의 분리를 방지할 수 있으며 유통 기한(보관 시간)을 연장시킬 수도 있다. 이러한 유화제의 예는 포스파티딜 콜린이라고도 불리는 레시틴, 포스파티딜 에탄올아민, 콜레스테롤, 세틸알콜, 폴리옥실 스테아릴 에테르(예를 들어, 브리즈(Brij)® S2, 브리즈® S721) 또는 카프릴카프로일 폴리옥실 글리세라이드(라브라솔(Labrasol)®)이다. 하나의 실시양태에서, 레시틴, 폴리옥실 스테아릴 에테르, 카프릴카프로일 폴리옥실 글리세라이드 및/또는 콜레스테롤은 개별적으로 또는 이들의 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
유화제는 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 15 중량%, 또는 0.1 내지 10 중량%, 또는 0.1 내지 8 중량%의 양으로 존재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 증점제 또는 겔화제 는 농후화, 겔화, 유화 및/또는 안정화와 같은 다수의 목적을 제공할 수 있으며, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 히드록시에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 폴리아크릴레이트 예를 들어, 카보머 또는 카보폴(예를 들어, 카보폴(Carbopol)® 974); 폴리카보필 예를 들어, 노베온(Noveon)® AA-1; 모위올(Mowiol)® 26-88과 같은 폴리비닐알콜; 포비돈(povidone)® K30과 같은 폴리비닐피롤리돈, 세피니오(Sepineo)® P600과 같은 아크릴아미드 나트륨/아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체; 및 크산탄 검에서 선택될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 세피니오® P600 및 크산탄 검은 개별적으로 또는 함께 사용될 수 있다.
이러한 증점제 또는 겔화제는 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 10 중량%, 또는 0.1 내지 7 중량%, 또는 0.1 내지 5 중량%의 양으로 존재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 완충제 는 전형적으로 시간 경과에 따른 pH, 바람직하게는 생리학적 pH에 대한 조절을 제공할 수 있다. 완충 물질의 예는 아세테이트, 아스코르베이트, 보레이트, 탄산수소/ 탄산염, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 포스페이트, 프로피오네이트 및 TRIS(트로메타민) 완충제이다. 하나의 실시양태에서, 시트르산 완충제가 사용된다. 첨가되는 완충 물질의 양은 전형적으로 생리적으로 견딜 수 있는 pH 범위를 확보하고 유지하는데 필요한 양이다. 생리적으로 견딜 수 있는 pH 범위는 일반적으로 4 내지 9, 또는 4.5 내지 8.5, 또는 5.0 내지 8.2의 범위이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알칼리화제 는 전형적으로 pH, 바람직하게는 생리적 pH의 조절을 제공할 수 있다. 알칼리화제의 예는 수산화 나트륨, 수산화 암모늄, 트리에틸아민 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민이다. 첨가되는 알칼리화제의 양은 전형적으로 생리적으로 견딜 수 있는 pH 범위를 확보하는데 필요한 양이다. 생리적으로 견딜 수 있는 pH 범위는 일반적으로 4 내지 9, 또는 4.5 내지 8.5, 또는 5.0 내지 8.2의 범위이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 방부제 는 만약 요구된다면, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드(N-벤질-N-(C8-C18알킬)-N,N-디메틸암모늄 클로라이드), 벤즈옥소늄 클로라이드와 같은 4 차 암모늄 화합물 또는 예를 들어, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤과 같은 파라벤, 예를 들어, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페녹시 에탄올 또는 페닐 에탄올과 같은 알콜, 예를 들어, 클로로헥시딘 또는 폴리헥사메틸렌 바이구아니드와 같은 구아니딘 유도체, 과붕산나트륨, 게르말(Germal)®II 또는 소르브산과 같이 4 차 암모늄 염과 상이한 방부제가 될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 페녹시에탄올이 사용될 수 있다.
존재하는 방부제의 양은 전형적으로 조성물을 효과적으로 보존하도록 만들기 위해 존재하는 양을 다룬다. 조성물은 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 예를 들어 0.01 내지 10 중량%, 또는 0.1 내지 10 중량%, 또는 0.1 내지 5 중량%, 또는 0.1 내지 2 중량%를 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같이 항산화제 는 예를 들어 아스코르브산, 아세틸시스테인, 시스테인, 아황산수소나트륨, 부틸-히드록시아니솔, 부틸-히드록시톨루엔 또는 알파-토코페롤 아세테이트로부터 선택될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 부틸-히드록시아니솔 및/또는 부틸-히드록시톨루엔이 항산화제로서 사용될 수 있다. 첨가되는 항산화제의 양 및 유형은 특정 요건에 따르고, 조성물의 총 중량을 기준으로 일반적으로 약 0.001 내지 5 중량%, 또는 0.01 내지 4 중량%, 또는 0.1 내지 2 중량%, 또는 0.1 내지 1 중량%의 범위에 있을 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 존재하는 부형제의 다른 대표적인 양 및 종류는 하기 열거된 특정 실시예로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 추가로 열거된 실시양태:
실시양태 1은
(a) 벤조[f][1,7]나프티리딘 유도체를 포함하는 TLR7 조정제;
(b) 용매,
(c) 레시틴(포스파티딜 콜린), 폴리옥실 스테아릴 에테르, 카프릴카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 세틸 알콜 및 콜레스테롤로부터 선택되는 유화제;
(d) 폴리아크릴레이트 예를 들어, 카보머 또는 카보폴, 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체, 예를 들어 세피니오® P600 및 크산탄 검으로부터 선택된 증점제 또는 겔화제;
(e) 완충제,
(f) 알칼리화제,
(g) 방부제 및 임의로
(h) 항산화제를 포함하는 국소 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태 2는 실시양태 1에 있어서, 상기 TLR7 조정제가 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고,
Figure pct00003
여기서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH-OCH3, -COOCH3, -COOCH2CH3, F, Cl, Br, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -N(CH3)2, -(O(CH2)2)2-OH, -O(CH2)2-OH, -O(CH2)2-(PO3H2), -O(CH2)2-COOH, -O(CH2)2-CH(CH3)2, -OH, -CH3, 시클로-프로필, -O(CH2)2-COOH, -O(CH2)2-(PO3H2), -COOH, -COOCH3, 및 -COOCH2CH3로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 치환된 C2-C6-알킬에서 선택되며, n은 0, 1, 2 또는 3인 조성물에 관한 것이다.
실시양태 3은 전술한 실시양태(실시양태 1 및 2) 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매가 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 벤질 알콜로부터 선택되는 조성물에 관한 것이다.
실시양태 4는 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제가 시트르산 나트륨인 조성물에 관한 것이다.
실시양태 5는 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 방부제가 페녹시에탄올인 조성물에 관한 것이다.
실시양태 6은 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 알칼리화제가 수산화 나트륨인 조성물에 관한 것이다.
실시양태 7은 전술한 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 항산화제가 부틸-히드록시아니솔인 조성물에 관한 것이다.
실시양태 8은 전술한 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 TLR7 조정제가 화학식 (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염인 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00004
실시양태 9는 전술한 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 크림 또는 겔인 조성물에 관한 것이다.
실시양태 10은 실시양태 1에 있어서, 다음 성분:
화학식 (II)의 화합물 0.0075 mg
정제수 19.235 mg
무수 에탄올 2.5 mg
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 1.0 mg
레시틴 1.0 mg
세피니오® P600 1.0 mg
페녹시에탄올 0.125 mg
시트르산 나트륨 0.0725 mg
콜레스테롤 0.03 mg; 및
무수 시트르산 0.03 mg
을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
실시양태 11은 실시양태 1에 있어서, 다음 성분:
화학식 (II)의 화합물 0.0375 mg
정제수 11.1625 mg
프로필렌 글리콜 4.0 mg
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 2.5 mg
옥수수 오일 1.250 mg
벤질 알콜 0.750 mg
카프릴카프로일 폴리옥실 글리세라이드 1.250 mg
폴리옥실 스테아릴 에테르 1.75 mg
(브리즈® S2 및 브리즈® S721의 비율은 4 : 3 임)
세틸 알콜 0.750 mg
페녹시에탄올 0.250 mg
카보머 0.250 mg
크산탄 검 0.05 mg 및
NaOH (2 N 수용액) 1.0 mg
을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
실시양태 12는 실시양태 1에 있어서, 다음 성분:
화학식 (II)의 화합물 0.03 %
정제수 76.94 %
무수 에탄올 10 %
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 4 %
레시틴 4 %
세피니오® P600 4 %
페녹시에탄올 0.5 %
시트르산 나트륨 0.29 %
콜레스테롤 0.12 %; 및
무수 시트르산 0.12 %;
(여기서 %는 조성물의 총량의 중량%를 나타냄)
로 이루어지는 조성물에 관한 것이다.
실시양태 13은 실시양태 1에 있어서, 다음 성분:
화학식 (II)의 화합물 0.15 %
정제수 44.65 %
프로필렌 글리콜 16 %
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 10 %
옥수수 오일 5 %
벤질 알콜 3 %
카프릴카프로일 폴리옥실 글리세라이드 5 %
폴리옥실 스테아릴 에테르 7 %
(상기 폴리옥실 스테아릴 에테르가 4 : 3의 비율로 브리즈® S2 및 브리즈® S721로 이루어짐)
세틸 알콜 3 %
페녹시에탄올 1 %
카보머 1 %
크산탄 검 0.2 %, 및
NaOH (2 N 수용액) 4 %;
(여기서 %는 조성물의 총량의 중량%를 나타냄)
로 이루어지는 조성물에 관한 것이다.
실시양태 14는 실시양태 1에 있어서, 다음 성분:
화학식 (II)의 화합물 0.0125 mg
정제수 11.1625 mg
프로필렌 글리콜 4.0 mg
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 2.5 mg
옥수수 오일 1.250 mg
벤질 알콜 0.750 mg
카프릴카프로일 폴리옥실 글리세라이드 1.250 mg
폴리옥실 스테아릴 에테르 1.750 mg
수산화 나트륨 1.0 mg
세틸 알콜 0.750 mg
페녹시에탄올 0.250 mg
카보머 0.250 mg
임의로 부틸히드록시아니솔 0.0250 mg; 및
크산탄 검 0.05 mg
으로 이루어지는 조성물에 관한 것이다.
실시예 1
국소 크림의 제조를 위해, 다음 양(그램)이 25 g(총량)으로 이루어지는 배치 내에 존재한다. 따라서 1 그램 크림은 0.3 mg의 화학식 (II)의 화합물을 포함한다. 화학식 (II)의 화합물의 농도가 크림 1 g 당 활성 성분 1 mg을 함유하는 크림의 경우, 화합물 번호 (II)는 크림의 총량 25 g 당 0.025 g의 양으로 존재한다.
화합물 화학식 (II) 0.0075
(0.3 mg/g 크림에 상응함)
정제수 19.235
무수 에탄올 2.5
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 1.0
레시틴 1.0
세피니오® P600 1.0
페녹시에탄올 0.125
시트르산 나트륨 0.0725
콜레스테롤 0.03
무수 시트르산 0.03
제조에 대한 설명(공정은 최대 약 25 kg 배치 크기로 스케일업됨):
1. 무수 시트르산 및 시트르산 나트륨을 정제수(= 수성 상)에 용해시켰다.
2. 화학식 (II)의 화합물을 용기에서 에탄올(= 친유성 상 파트 2)에 현탁시켰다.
3. 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 레시틴, 콜레스테롤 및 페녹시에탄올을 열 교반에 의해 혼합(= 친유성 상 - 파트 1)하였다.
4. 이어서, 친유성 상 - 파트 2는 교반 및 가열 하에 친유성 상 - 파트 1로 옮겨졌다. 단계 2에서 사용된 용기를 잔여량의 무수 에탄올로 플러싱하였다.
5. 이어서, 단계 4의 물질을 단계 1의 물질, 즉 수성 상에 냉각하면서 교반 및 균질화 하에 첨가하였다.
6. 세피니오® P600을 교반 및 균질화 하에 단계 5의 물질에 첨가하였다. 균질한 크림이 수득될 때까지 교반을 계속하였다.
7. 이어서, 생성된 크림을 적합한 용기에 옮겼다.
8. 크림을 알루미늄 튜브(예를 들어, 크림 10 g을 포함하는 튜브)에 채우고 튜브를 닫았다.
안정성 평가
실시예 1에 기재된 크림 제제의 안정성을 25 ℃의 온도에서 12 개월의 기간 동안 시험하였다. 이러한 조건 하에서, 용납할 수 없는 양의 분해 산물(들)은 확인되지 않았다.
실시예 2
국소 크림의 제조를 위해, 다음 양(그램)이 25 g(총량)으로 이루어지는 배치 내에 존재한다. 따라서 1 그램의 크림은 0.5 mg의 화합물 번호 (II)를 포함한다.
화합물 화학식 (II) 0.0125
(0.5 mg/g 크림에 상응함)
정제수 11.1625
프로필렌 글리콜 (PG) 4.0
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 2.5
(= 트랜스큐톨® HP)
옥수수 오일 1.250
벤질 알콜 0.750
카프릴카프로일 폴리옥실 글리세라이드 1.250
(라브라솔®)
폴리옥실 스테아릴 에테르 1.750
(브리즈® S2 및 S721의 비율 4 : 3)
수산화 나트륨 1.0
세틸 알콜 0.750
페녹시에탄올 0.250
카보머 0.250
임의로 부틸히드록시아니솔 0.0250
크산탄 검 0.05
제조에 대한 설명(공정은 최대 약 25 kg 배치 크기로 스케일업됨):
1. 크산탄 검을 프로필렌 글리콜에 분산시켜 크산탄 검 프리믹스를 형성하였다. 이어서, 이 크산탄 검 프리믹스를 물로 옮기고 카보머를 첨가하여 수성 상을 형성시켰다.
2. 상기 혼합물을 균일한 겔이 형성될 때까지 가열 하에 교반하였다.
3. 화학식 (II)의 화합물을 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르에 현탁시켰다.
4. 이어서, 다음의 성분을 혼합하여 친유성 상을 형성시켰다: 폴리옥실 스테아릴 에테르, 옥수수 오일, 세틸 알콜, 카프릴 카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 벤질 알콜, 페녹시에탄올, 부틸화 히드록실 아니솔 및 단계 3에서의 화학식 (II)의 화합물 현탁액. 단계 3에서 사용된 용기를 남아있는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로 플러싱하고 상기 친유성 상에 첨가하였다.
5. 이어서, 단계 4의 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하였다.
6. 이어서, 단계 5의 용액을 단계 2에서 수득한 겔에 첨가하고, 혼합물을 초기에 교반만 한 후 교반 하에 균질화시켰다.
7. 2 N NaOH 용액을 단계 6의 물질에 첨가하여 교반 및 균질화를 계속하였다.
8. 이어서, 단계 7에서 그렇게 얻어진 벌크 물질을 적절한 용기로 옮겼다.
9. 이어서, 단계 7에서 얻어진 크림을 알루미늄 튜브에 충전하고 곧 밀봉하였다.
실시예 3
실시예 2와 유사하게 다음으로 이루어지는 조성물을 제조하였다:
화학식 (II)의 화합물 0.0375 mg
정제수 11.1625 mg
프로필렌 글리콜 4.0 mg
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 2.5 mg
옥수수 오일 1.250 mg
벤질 알콜 0.750 mg
카프릴카프로일 폴리옥실 글리세라이드 1.250 mg
폴리옥실 스테아릴 에테르 1.75 mg
(브리즈® S2와 브리즈® S721의 비율 4 : 3)
세틸 알콜 0.750 mg
페녹시에탄올 0.250 mg
카보머 0.250 mg
크산탄 검 0.05 mg, 및
NaOH (2 N 수용액) 1.0 mg.
안정성 평가
실시예 2에 기재된 크림 제제의 안정성을 25 ℃의 온도에서 12 개월 기간 동안 시험하였다. 이러한 조건 하에서 용납될 수 없는 양의 분해 산물(들)은 확인되지 않았다.
내약성 평가
사육된 돼지의 피부에 실시예 번호 1 및 번호 2의 생약 제제(활성 성분의 각각의 농도가 0.25 %이고, 몇몇 성분을 약간 조정함)를 국소 시험하여 평균 염증 점수를 16 일의 기간 동안 기록하였다. 이들은 염증 점수의 합계(조직 병리학상의 변화)를 평가함으로써 결정되었다. 비교를 위해 상업적으로 입수 가능한 알다라(Aldara)® 크림(5 %)(화학식 (II)의 화합물은 알다라®보다 약 100 배 더 강력한 TLR7 작용제임), 및 다음의 조성물 세부 정보를 갖는 표준 생약 제제(이하 "표준 겔")를 취하였다:
표준 겔:
화학식 (II)의 화합물 0.5 %
폴리에틸렌글리콜 400 28.75 %
프로필렌 글리콜 30 %
세피니오® P 600 5 %
트랜스큐톨® HP 10 %
벤질 알콜 3 %
페녹시에탄올 1 %
올레일 알콜 1 %
디메틸 이소소르비드 10 %
라브라솔® 10.5 %
BHT 0.1 %
BHA 0.1 %
토코페롤 0.05 %
총량 100 % (무게 기준)
다음과 같은 전체 내약성 등급이 평가되었다.
Figure pct00005
상기 제형 또는 실시예 1 및 2는 사육된 돼지 피부에 내성이 매우 우수하고, 표준 겔 및 알다라®는 상기 점수 수치에 나타난 바와 같이 뚜렷한 피부 자극을 나타냈다.
실시예 1과 유사하게, 하기에 따라 본 발명의 범위 내에서 보다 안정하고 내성이 우수한 크림을 제조하였다(%는 중량%이고, 조성물의 총 중량과 관련된다):
Figure pct00006

Claims (15)

  1. (a) 벤조[f][1,7]나프티리딘 유도체를 포함하는 TLR7 조정제;
    (b) 용매,
    (c) 레시틴(포스파티딜 콜린), 폴리옥실 스테아릴 에테르, 카프릴카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 세틸 알콜 및 콜레스테롤로부터 선택되는 유화제;
    (d) 폴리아크릴레이트 예를 들어, 카보머 또는 카르보폴, 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체, 예를 들어 세피니오® P600 및 크산탄 검으로부터 선택된 증점제 또는 겔화제;
    (e) 완충제,
    (f) 알칼리화제,
    (g) 방부제 및 임의로
    (h) 항산화제
    를 포함하는 국소 투여에 적합한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 TLR7 조정제가 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염인 조성물.
    Figure pct00007

    여기서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH-OCH3, -COOCH3, -COOCH2CH3, F, Cl, Br, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -N(CH3)2, -(O(CH2)2)2-OH, -O(CH2)2-OH, -O(CH2)2-(PO3H2), -O(CH2)2-COOH, -O(CH2)2-CH(CH3)2, -OH, -CH3, 시클로-프로필, -O(CH2)2-COOH, -O(CH2)2-(PO3H2), -COOH, -COOCH3, 및 -COOCH2CH3로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 치환된 C2-C6-알킬에서 선택되며, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매가 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 벤질 알콜로부터 선택되는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제가 시트르산 나트륨인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 방부제가 페녹시에탄올인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칼리화제가 수산화 나트륨인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 부틸-히드록시아니솔인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TLR7 조정제가 화학식 (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염인 조성물.
    Figure pct00008
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 크림 또는 겔인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 다음 성분:
    화학식 (II)의 화합물 0.0075 mg
    정제수 19.235 mg
    무수 에탄올 2.5 mg
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 1.0 mg
    레시틴 1.0 mg
    세피니오® P600 1.0 mg
    페녹시에탄올 0.125 mg
    시트르산 나트륨 0.0725 mg
    콜레스테롤 0.03 mg; 및
    무수 시트르산 0.03 mg
    을 포함하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 다음 성분:
    화학식 (II)의 화합물 0.0125 mg
    정제수 11.1625 mg
    프로필렌 글리콜 4.0 mg
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 2.5 mg
    옥수수 오일 1.250 mg
    벤질 알콜 0.750 mg
    카프릴카프로일 폴리옥실 글리세라이드 1.250 mg
    폴리옥실 스테아릴 에테르 1.750 mg
    수산화 나트륨 1.0 mg
    세틸 알콜 0.750 mg
    페녹시에탄올 0.250 mg
    카보머 0.250 mg
    임의로 부틸히드록시아니솔 0.0250 mg; 및
    크산탄 검 0.05 mg
    을 포함하는 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 성분들의 비율이 유지되고, 조성물의 총량이 이들의 임의의 분획 또는 임의의 배수인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로
    화학식 (II)의 화합물 0.1 %
    정제수 100 %까지
    무수 에탄올 10 %
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 4 %
    레시틴 4 %
    세피니오® P600 4 %
    페녹시에탄올 0.5 %
    시트르산 삼나트륨 0.29 %
    (무수) 시트르산 0.12 %, 및
    콜레스테롤 0.12 %
    를 중량%로 포함하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로
    화학식 (II)의 화합물 0.1 %
    정제수 100 %까지
    무수 에탄올 10 %
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 4 %
    레시틴 4 %
    세피니오® P600 5 %
    페녹시에탄올 0.5 %
    시트르산 삼나트륨 0.29 %
    (무수) 시트르산 0.12 %, 및
    콜레스테롤 0.12 %
    를 중량%로 포함하는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로
    화학식 (II)의 화합물 0.1 %
    정제수 100 %까지
    무수 에탄올 10 %
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 4 %
    레시틴 8 %
    세피니오® P600 4 %
    페녹시에탄올 0.5 %
    시트르산 삼나트륨 0.29 %
    (무수) 시트르산 0.12 %, 및
    콜레스테롤 0.24 %
    를 중량%로 포함하는 조성물.
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