CN108601728A - 包含局部用药物的盖仑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含用于局部施用的药物例如TLR7调节剂的药物组合物。更具体地，本发明涉及包含苯并[f][1,7]萘啶衍生物的药物组合物。

Description

包含局部用药物的盖仑制剂
本发明涉及包含用于局部施用的药物例如TLR7调节剂的药物组合物。更具体地，本发明涉及包含苯并[f][1,7]萘啶衍生物的药物组合物。
发明背景
对于设计用于局部施用的强效药学上有效的化合物，通常观察到局部耐受性低。因此，提供解决局部不耐受性并且不会负面影响相应化合物功效的局部制剂是至关重要的。
发明概述
本发明的盖仑制剂涉及高度有效的药学有效化合物，例如TLR7调节剂，其被改造用于局部施用，例如作为稳定且具有良好皮肤耐受性的霜剂、凝胶等。
本发明特别提供了适用于局部施用的药物组合物，其包含药学上有效的药物TLR7调节剂，例如苯并[f][1,7]萘啶衍生物，例如式(I)、(II)、(III)和/或(IV)中任意一种的化合物、溶剂、乳化剂、增稠剂或胶凝剂、缓冲剂、碱化剂、防腐剂和任选地抗氧化剂。
发明详述
本发明的药物组合物典型地是稳定的并且在皮肤上通常具有良好的耐受性。
如本文所用，TLR7调节剂可以具有如下所示的化学结构，即式(I)的化合物：
其中R1、R2和R3各自独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH–OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-OH、-O(CH2)2-OH、-O(CH2)2-(PO3H2)、-O(CH2)2-COOH、-O(CH2)2-CH(CH3)2、被1-3个取代基取代的C2-C6-烷基，所述取代基选自–OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-COOH、-O(CH2)2-(PO3H2)、-COOH、-COOCH3和-COOCH2CH3；且n是0、1、2或3；或其药学上可接受的盐。
更具体地，TLR7调节剂可以具有如下所示的化学结构(II)、(III)和/或(IV)或其药学上可接受的盐。
式I-IV化合物的药学上可接受的盐的实例包括与无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；与有机酸形成的盐，如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐，或者适当时，与金属如钠、钾、钙和铝的盐；与胺如三乙胺的盐，和与二元氨基酸如赖氨酸的盐。具体的盐可以是盐酸盐。
本发明的药物组合物典型地包含基于该组合物总重0.001-5％重量的TLR7调节剂，或0.001-1％重量或0.01-0.5％重量或例如0.003-0.1％重量的TLR7调节剂。
本发明的组合物典型地包含一种或多种赋形剂，例如溶剂、乳化剂、增稠剂或胶凝剂、缓冲剂、碱化剂、防腐剂和/或抗氧化剂。
定义
如本文所用，溶剂可以典型地选自水、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙二醇、乙二醇、二甘醇、二甘醇单乙醚(HP)、二甘醇二乙醚、玉米油或苄醇。在一个实施方案中，水、乙醇、丙二醇,二甘醇单乙醚和/或苄醇可以单独使用或以其任意组合的方式使用。
溶剂典型地以约0.1–95％重量或1–95％重量或5–95％重量或15–95％重量或25–95％重量或35–95％重量或45–95％重量或55–95％重量的量存在，以组合物的总重为基准。
如本文所用，乳化剂可以典型地防止药物组合物中的成分分离，并且还可以延长贮存期限(储存时间)。这类乳化剂的实例是卵磷脂，也称作磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺、胆固醇、鲸蜡醇、聚氧乙烯硬脂醚(polyoxyl stearyl ether)(例如S2,S721)或辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯(caprylcaproyl polyoxyl glyceride)在一个实施方案中，卵磷脂、聚氧乙烯硬脂醚、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯和/或胆固醇可以单独使用或以其任意组合的方式使用。
乳化剂典型地以约0.05–15％重量或0.1–10％重量或0.1–8％重量的量存在，以组合物的总重为基准。
如本文所用，增稠剂或胶凝剂可以用于多个目的，例如增稠、胶凝、乳化和/或稳定，并且可以例如选自：纤维素，例如羧甲基纤维素或羟乙基纤维素；聚丙烯酸酯，例如卡波姆或卡波普(例如974)；聚卡波非(polycarbophils)，例如AA-1；聚乙烯醇，例如26-88；聚乙烯吡咯烷酮，例如K30；丙烯酰胺钠/丙烯酰基二甲基牛磺酸盐共聚物，例如P600；和黄原胶。在一个实施方案中，可以单独或共同使用P600和黄原胶。
这类增充剂或胶凝剂典型地以约0.05–10％重量或0.1–7％重量或0.1–5％重量的量存在，以组合物的总重为基准。
如本文所用，缓冲剂典型地可用于随时间调节pH，优选调节至生理pH。缓冲物质的实例是乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和TRIS(氨丁三醇)缓冲液。在一个实施方案中，使用柠檬酸缓冲液。缓冲物质的添加量典型地是确保和保持生理上可耐受的pH范围所必需的量。生理上可耐受的pH范围通常在4至9，或4.5至8.5，或5.0至8.2的范围内。
如本文所用，碱化剂典型地可用于调节pH，优选调节至生理pH。碱化剂的实例是氢氧化钠、氢氧化铵、三乙胺或三(2-羟乙基)氨基。加入的碱化剂的量典型地是确保生理上可耐受的pH范围所必需的量。生理上可耐受的pH范围通常在4至9，或4.5至8.5，或5.0至8.2的范围内。
如本文所用，如果期望，则防腐剂可以例如是季铵化合物，例如苯扎氯铵(N-苄基-N-(C8-C18烷基)-N,N-二甲基氯化铵)、氯苄羟乙铵或非季铵盐的防腐剂例如对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，醇如三氯叔丁醇、苄醇、苯氧乙醇或苯乙醇，胍衍生物如氯己定或聚六亚甲基双胍，过硼酸钠，或山梨酸。在一个实施方案中，可以使用苯氧乙醇。
存在的防腐剂的量典型地是为了使组合物有效保存而存在的量。基于组合物的总重量，组合物通常典型地包含例如0.01-10％重量或0.1-10％重量或0.1-5％重量或0.1-2％重量。
如本文所用，抗氧化剂可以例如选自抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁基羟基苯甲醚、丁羟甲苯或α-醋酸生育酚。
在一个实施方案中，丁羟苯甲醚和/或丁羟甲苯可以用作抗氧化剂。加入的抗氧化剂的量和类型可以根据具体要求而定，并且通常可以在约0.001-5％重量或0.01-4％重量或0.1-2％重量或0.1-1％重量，以组合物的总重为基准。
存在于本发明药物组合物中的其它代表性的赋形剂的量和类型可以从下文列出的具体实施例中获得。
进一步列举的本发明的实施方案：
实施方案1涉及适合于局部施用的药物组合物，包含：
(a)包含苯并[f][1,7]萘啶衍生物的TLR7调节剂；
(b)溶剂；
(c)乳化剂，其选自卵磷脂(磷脂酰胆碱)、聚氧乙烯硬脂醚、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、鲸蜡醇和胆固醇；
(d)增稠剂或胶凝剂，其选自聚丙烯酸酯，例如卡波姆或卡波普，丙烯酰基二甲基牛磺酸盐共聚物，例如P600，和黄原胶；
(e)缓冲剂；
(f)碱化剂；
(g)防腐剂，和任选地，
(h)抗氧化剂。
实施方案2涉及实施方案1的组合物，其中所述TLR7调节剂是式(I)的化合物：
其中R1、R2和R3各自独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH–OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-OH、-O(CH2)2-OH、-O(CH2)2-(PO3H2)、-O(CH2)2-COOH、-O(CH2)2-CH(CH3)2、被1-3个取代基取代的C2-C6-烷基，所述取代基选自–OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-COOH、-O(CH2)2-(PO3H2)、-COOH、-COOCH3和-COOCH2CH3；且n是0、1、2或3；或其药学上可接受的盐。
实施方案3涉及上述实施方案(实施方案1–2)任一项的组合物，其中所述溶剂选自水、乙醇、丙二醇、二甘醇单乙醚和苄醇。
实施方案4涉及实施方案1-3任一项的组合物，其中所述缓冲剂是柠檬酸钠。
实施方案5涉及实施方案1-4任一项的组合物，其中防腐剂是苯氧乙醇。
实施方案6涉及实施方案1-5任一项的组合物，其中所述碱化剂是氢氧化钠。
实施方案7涉及上述实施方案1-6任一项的组合物，其中所述抗氧化剂是丁羟苯甲醚。
实施方案8涉及上述实施方案1-7任一项的组合物，其中所述TLR7调节剂是式(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
实施方案9涉及上述实施方案1-8任一项的组合物，其为霜剂或凝胶。
实施方案10涉及实施方案1的组合物，包含如下成分：
实施方案11涉及实施方案1的组合物，包含如下成分：
(S2与S721之比为4:3)
实施方案12涉及实施方案1的组合物，由如下成分组成：
其中％是指占组合物总量的重量％。
实施方案13涉及实施方案1的组合物，由如下成分组成：
其中所述聚氧乙烯硬脂醚由S2和S721按照4:3之比组成
其中％是指占组合物总量的重量％。
实施方案14涉及实施方案1的组合物，由如下成分组成：
实施例1
为了制备局部用霜剂，在25g(总量)组成的批料中存在以下量(以克计)。因此，1克霜剂包含0.3mg式(II)化合物。对于其中式(II)化合物的浓度为每1克霜剂包含1mg活性成分的霜剂，化合物(II)以每25g霜剂总量0.025g的量存在。
制备的描述(方法按比例放大至约25kg批量大小)：
1.将无水柠檬酸和柠檬酸钠溶解于净化水(＝水相)。
2.在容器中将式(II)的化合物混悬于乙醇(＝亲脂相部分2)。
3.通过加热搅拌混合二甘醇单乙醚、卵磷脂、胆固醇和苯氧乙醇(＝亲脂相–部分1)。
4.此时，在搅拌和加热下将亲脂相–部分2转入亲脂相–部分1。用其余量的无水乙醇冲洗步骤2中使用的容器。
5.然后将来自步骤4的物质在搅拌下加入到步骤1的物质中，匀化，同时冷却。
6.将P600在搅拌下加入到步骤5的物质，匀化。持续搅拌至得到均匀的霜剂。
7.然后将得到的霜剂转入适合的容器。
8.然后将霜剂填充至铝管(例如包含10g霜剂的管)并且密封该管。
稳定性评价
在25℃的温度、在12个月的时期内测试实施例1中描述的霜剂制剂的稳定性。在这些条件下没有发现不可接受量的降解产物。
实施例2
为了制备局部用霜剂，在25g(总量)组成的批料中存在以下量(以克计)。因此，1克霜剂包含0.5mg式(II)的化合物。
制备的描述(方法按比例放大至约25kg批量大小)：
1.将黄原胶分散于丙二醇中，形成黄原胶预混合物。然后将该黄原胶预混合物转入水，并且加入卡波姆，形成水相。
2.加热下搅拌上述混合物，直至形成均匀凝胶。
3.将式(II)的化合物混悬于二甘醇单乙醚中。
4.然后通过混合如下成分形成亲脂相：聚氧乙烯硬脂醚、玉米油、鲸蜡醇、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、苄醇、苯氧乙醇、丁羟苯甲醚和来自步骤3的式(II)化合物混悬液。用其余的二甘醇单乙醚冲洗步骤3中使用的容器，并且加入到所述亲脂相中。
5.然后将步骤4的混合物搅拌至形成澄清溶液。
6.然后将步骤5的溶液加入到步骤2中得到的凝胶中，由此仅搅拌最初的混合物，此后在搅拌下匀化。
7.然后将2N NaOH溶液加入到步骤6的物质中，由此持续搅拌和匀化。
8.然后将由此在步骤7中得到的批量物质转入适合的容器。
9.然后将步骤7中得到的霜剂填充入铝管，就此密封。
实施例3
类似于实施例2，制备如下成分组成的如下组合物：
(S2和S721之比为4:3)
稳定性评价
在25℃的温度、在12个月的时期内测试实施例2中描述的霜剂制剂的稳定性。在这些条件下没有发现不可接受量的降解产物。
耐受性评价
在家猪皮肤上局部测试实施例1和2的盖仑制剂(活性成分的浓度各自为0.25％，并且稍微调整一些成分)，并在16天的时间期限内记录平均炎症评分。这些通过评估炎症评分的总和(组织病理学的改变)来确定。作为比较，采用商购的霜剂(5％)(式(II)化合物是比大约100倍更有效的TLR7激动剂)和标准盖仑制剂(以下称“标准凝胶”)，其组成细节如下：
标准凝胶：
评价如下总体耐受性排序：
实施例1和2的制剂在家猪皮肤上耐受性非常良好，而标准凝胶和显示明显的皮肤刺激，如上述数值分数所示。
类似于实施例1，根据以下(％是重量％并且指组合物的总重量)，在本发明的范围内制备更稳定和良好耐受的霜剂：

Claims (15)

1.适合于局部施用的药物组合物，包含：
(a)包含苯并[f][1,7]萘啶衍生物的TLR7调节剂；
(b)溶剂；
(c)乳化剂，其选自卵磷脂(磷脂酰胆碱)、聚氧乙烯硬脂醚、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、鲸蜡醇和胆固醇；
(d)增稠剂或胶凝剂，其选自聚丙烯酸酯，例如卡波姆或卡波普，丙烯酰基二甲基牛磺酸盐共聚物，例如P600，和黄原胶；
(e)缓冲剂；
(f)碱化剂；
(g)防腐剂，和任选地
(h)抗氧化剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述TLR7调节剂是式(I)的化合物：
其中R1、R2和R3各自独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH–OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-OH、-O(CH2)2-OH、-O(CH2)2-(PO3H2)、-O(CH2)2-COOH、-O(CH2)2-CH(CH3)2、被1-3个取代基取代的C2-C6-烷基，所述取代基选自–OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-COOH、-O(CH2)2-(PO3H2)、-COOH、-COOCH3和-COOCH2CH3；且n是0、1、2或3；或其药学上可接受的盐。
3.上述权利要求任一项的组合物，其中所述溶剂选自水、乙醇、丙二醇、二甘醇单乙醚和苄醇。
4.上述权利要求任一项的组合物，其中所述缓冲剂是柠檬酸钠。
5.上述权利要求任一项的组合物，其中防腐剂是苯氧乙醇。
6.上述权利要求任一项的组合物，其中所述碱化剂是氢氧化钠。
7.上述权利要求任一项的组合物，其中所述抗氧化剂是丁羟苯甲醚。
8.上述权利要求任一项的组合物，其中TLR7调节剂是式(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
9.上述权利要求任一项的组合物，其为霜剂或凝胶。
10.权利要求1的组合物，包含如下组分：
11.权利要求1的组合物，包含如下成分：
12.权利要求10或11的组合物，其中维持所述组分的比例并且组合物的总量为其任意的部分或其任意的倍数。
13.权利要求1的组合物，包含以组合物总重为基准的重量百分比的如下成分：
14.权利要求1的组合物，包含以组合物总重为基准的重量百分比的如下成分：
15.权利要求1的组合物，包含以组合物总重为基准的重量百分比的如下成分：
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3209718A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Gary Michael PEKOE Composition for treatment of topical dermatological bacterial skin conditions

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110081365A1 (en) * 2008-03-03 2011-04-07 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
WO2013162828A1 (en) * 2012-04-27 2013-10-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelarate wound healing
US20140343141A1 (en) * 2011-12-12 2014-11-20 Leo Laboratories Limited Topical composition comprising an ingenol derivative and a surfactant-cosolvent mixture

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69526936T2 (de) * 1994-04-13 2003-02-20 Romark Lab Lc Benzamide-derivate, zubereitungen die sie erhalten und ihre anwendung
US20040023870A1 (en) * 2000-01-21 2004-02-05 Douglas Dedera Methods of therapy and diagnosis using targeting of cells that express toll-like receptor proteins
WO2005018574A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
WO2010124175A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Stable topical compositions for 1,2,4-thiadiazole derivatives
AU2010274097B2 (en) * 2009-07-13 2016-06-16 Medicis Pharmaceutical Corporation Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating genital and perianal warts
CA2796314A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 Novartis Ag Benzonapthyridine compositions and uses thereof
US9228184B2 (en) * 2012-09-29 2016-01-05 Dynavax Technologies Corporation Human toll-like receptor inhibitors and methods of use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110081365A1 (en) * 2008-03-03 2011-04-07 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
US20140343141A1 (en) * 2011-12-12 2014-11-20 Leo Laboratories Limited Topical composition comprising an ingenol derivative and a surfactant-cosolvent mixture
WO2013162828A1 (en) * 2012-04-27 2013-10-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelarate wound healing

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