KR20180096704A - 인간 모유 펩티드를 포함하는 유아용 조제분유 - Google Patents
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Abstract
하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드 또는 이의 전구체 단백질을 함유하는 유아용 조제분유 조성물이 기재된다.
Description
본 발명은 인간 모유의 조성에 근접하게 모방한 유아용 조제분유 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 베타-카세인 단백질로부터 유래된 인간 베타-카소모르핀 펩티드를 함유하는 유아용 조제분유 조성물에 관한 것이다.
생애 적어도 처음 6개월 동안, 바람직하게는 또 다른 6 내지 12개월 동안 모유 수유를 하는 유아의 이점은 잘 확립되어 있다. 인간 모유는 유아를 감염으로부터 보호하고, 당뇨병, 비만 및 천식을 포함하는 건강 문제의 발생률을 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 모유 수유를 하는 유아의 전체 장내 균무리가 항-감염 특성을 제공하고, 면역계의 출생후 발달에 대한 중요한 자극 인자인 것이 널리 받아들여지고 있다. 모유는 신생아에 대한 최적의 영양소 공급원으로 보편적으로 간주된다. 그러나, 많은 산모가 그들의 아이에게 모유 수유할 수 없으며, 따라서 아이를 먹이기 위해 유아용 조제분유(우유 조제분유로도 공지됨)의 사용이 선호되거나 일부 경우에는 유일한 옵션인 것이 또한 널리 공지되어 있다.
성숙한 모유는 3-5%의 지방, 0.8-0.9%의 단백질, 6.9-7.2%의 탄수화물(락토스로 계산됨), 및 0.2%의 미네랄 성분을 함유한다. 주요 모유 단백질은 유장 및 카세인이다. 이들 단백질의 균형은 신속하고 용이한 소화를 가능하게 한다. 유장 단백질의 농도는 초기 수유로부터 감소하고, 계속 떨어진다. 이들 변화는 초기 수유에서 약 90:10, 성숙 모유에서 60:40 및 후기 수유에서 50:50의 유장/카세인 비를 발생시킨다. 모유의 주요 단백질은 소 베타-카세인과 상동성인 카세인, 알파-락트알부민, 락토페린, 면역글로불린 IgA, 리소자임, 및 혈청 알부민이다. 모유의 필수 아미노산 패턴은 인간 유아에 대해 최적인 것으로 밝혀진 것과 매우 유사하다.
유아용 조제분유의 조성은 산후 약 1 내지 3개월의 인간 모유를 기초로 하여 설계된다. 가장 일반적으로 사용되는 유아용 조제분유는 단백질 공급원으로서 우유로부터의 정제된 유장 및 카세인, 지방 공급원으로서 식물성 오일의 블렌드, 탄수화물 공급원으로서 락토스, 비타민-미네랄 혼합물, 및 제조업체에 따른 기타 성분을 함유한다. 또한, 일부 유아용 조제분유는 단백질 공급원으로서 우유 대신에 두유를 사용하며, 일부 유아용 조제분유는 다른 단백질에 알레르기가 있는 유아에 대해 성분 아미노산으로 가수분해된 단백질을 사용한다. 인간 모유 이외에, 유아용 조제분유는 의료계가 1세 미만의 유아에 대해 영양학적으로 허용되는 것으로 간주하는 유일한 다른 유제품이다(우유, 염소유, 또는 다양한 조성의 후속 조제분유와 반대됨).
우유는 통상적으로 1 리터 당 약 30 그램의 단백질을 포함한다. 카세인은 그 단백질의 가장 큰 성분(80%)을 구성하며, 베타-카세인은 카세인의 약 37%를 구성한다. 지난 20년 동안, 다수의 건강 장애에서 카세인 단백질, 특히 베타-카세인을 암시하는 증거의 실체가 계속 증가하고 있다.
베타-카세인 패밀리는 A1, A2, A3, B, C, D, E, F, G, H 및 기타로 일상적으로 공지된 다수의 변이체를 포함한다. A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인은 대부분의 인간 집단에서 소비되는 우유의 주요 베타-카세인이다. 본 출원인 및 다른 사람들은 우유 및 유제품 중의 A1 베타-카세인의 소비와 타입 I 당뇨병(WO 1996/014577호), 관상동맥 심장병(WO 1996/036239호) 및 신경계 장애(WO 2002/019832호)를 포함하는 특정 건강 질환의 발생 사이의 연관성을 이전에 결정하였다. 또한, 본 출원인은 A1 베타-카세인과 장 염증(WO 2014/193248호), 락토스 불내성(WO 2015/005804호), 및 고혈당 수준(WO 2015/026245호) 사이의 연관성을 제시하였다.
A1 베타-카세인은 A2 베타-카세인과 단일 아미노산이 상이하다. A1 베타-카세인의 209개의 아미노산 서열의 위치 67에 히스티딘 아미노산이 위치하는 반면, A2 베타-카세인의 동일 위치에 프롤린이 위치한다. 그러나, 이러한 단일 아미노산 차이는 장 내의 베타-카세인의 효소 소화에 매우 중요하다. 위치 67의 히스티딘의 존재는 베타-카소모르핀-7(BCM-7)로 공지된 7개의 아미노산을 포함하는 단백질 단편이 효소 소화시에 생성되도록 한다. 따라서, BCM-7은 A1 베타-카세인의 소화 생성물이다. A2 베타-카세인의 경우, 위치 67은 그 위치에서 아미노산 결합의 절단을 방해하는 프롤린에 의해 점유된다. BCM-7은 A2 베타-카세인의 소화 생성물이 아니다.
모든 베타-카세인은 베타-카세인이 위치 67에 프롤린 또는 히스티딘을 갖는지의 여부를 기초로 하여 A1 타입 또는 A2 타입으로 분류될 수 있다. 따라서, 베타-카세인의 A1 타입은 A1, B, C, G 및 H 베타-카세인을 포함하는 반면, 베타-카세인의 A2 타입은 A2, A3, D, E 및 F 베타-카세인을 포함한다. 따라서, A1 타입 베타-카세인은 소화시 BCM-7을 생성시킬 수 있다. A2 타입 베타-카세인은 BCM-7을 생성시킬 수 없다.
베타-카소모르핀(BCM)은 베타-카세인으로부터 유래된 생물학적 활성 아편유사제 펩티드이다. 우유에 존재하는 프로테아제 효소는 섭취 전 및 소화 동안 베타-카세인으로부터 BCM을 유리시키는 것으로 공지되어 있다. BCM은 펩티드 사슬의 길이가 가변적이며, 예를 들어, BCM-4는 4개의 아미노산을 포함하는 반면, BCM-7은 7개의 아미노산을 포함한다. 모든 BCM은 아편유사제 활성을 가지나, 상이한 친화성을 갖는 것으로 보인다. 일반적으로, BCM이 짧을수록, 아편유사제 수용체에 대한 친화성이 강하다. 소 BCM은 인간 BCM과 구조적으로 유사하나, 동일하지 않다. 예를 들어, 소 및 인간 BCM-7은 펩티드의 위치 4 및 5에서 2개의 아미노산에 의해 상이하다. 이들 구조적 차이는 BCM-7의 아편유사제 활성에 영향을 미친다. 소 BCM은 인간 BCM보다 적어도 10배 더 강력(즉, 뮤-아편유사제 수용체에 대해 더 큰 결합 친화성을 가짐)한 것으로 밝혀졌다.
본 출원인은 인간 BCM-7(hBCM-7)이 소 BCM-7(bBCM-7)에 비해 우선적인 신경성 효과를 나타내고, 따라서 bBCM-7에 비해 뇌 성장 및 발달에 대해 긍정적인 효과를 갖는 것을 이제 발견하였다. 따라서, 인간 BCM, 및/또는 인간 BCM에 대한 펩티드 전구체를 함유하는 유아용 조제분유가 유아의 건강 및 발달에 이로울 것으로 예견된다.
따라서, 본 발명은 유아용 조제분유 조성물로의 인간 모유에서 발견되는 펩티드의 혼입을 기초로 한다. 이들 펩티드는 바람직하게는 hBCM-5, hBCM-7, 및 hBCM-5 및 hBCM-7의 전구체인 펩티드이나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 이점은 뇌 성장 및 발달 및 개선된 면역계 발달을 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 또는 이들의 생물학적 전구체를 함유하는 유아용 조제분유 조성물을 제공하거나, 적어도 현존하는 조성물에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에서, 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드 또는 이의 전구체 펩티드를 함유하는 유아용 조제분유 조성물이 제공된다. 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드는 BCM-4 내지 BCM-24 중 임의의 것일 수 있으나, 바람직하게는 BCM-5 및/또는 BCM 7이다.
제2 양태에서, 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드를 성분 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하는 유아용 조제분유 조성물을 제조하기 위한 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 유아용 식품으로서 본 발명의 유아용 조제분유 조성물의 용도가 제공된다.
또 다른 양태에서, 유아용 조제분유 조성물의 제조에서의 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드 또는 이의 전구체 펩티드의 용도가 제공된다.
도 1은 소 A1 베타-카세인, 소 A2 베타-카세인 및 인간 베타-카세인의 부분적 아미노산 서열을 제시한다.
도 2는 인간 BCM-7(hBCM-7)과 소 BCM-7(bBCM-7) 사이의 유전자 발현(DET) 및 유전자 프로모터 메틸화 수준(DMT)의 대조적 패턴을 도시하는 벤 다이어그램 A 및 B를 제시한다.
도 3a는 광범위한 신경세포 분화를 나타내는 염수 대조군으로 처리된 확대된 태아 줄기 세포의 이미지이다.
도 3b는 광범위한 신경세포 증식을 나타내는 1 μM 모르핀으로 처리된 확대된 태아 줄기 세포의 이미지이다.
도 3c는 bBCM-7에 비해 더 높은 신경세포 분화를 나타내는 1 μM hBCM-7로 처리된 확대된 태아 줄기 세포의 이미지이다.
도 3d는 hBCM-7에 비해 덜한 신경세포 분화를 나타내는 1 μM bBCM-7로 처리된 확대된 태아 줄기 세포의 이미지이다.
도 4는 hBCM-7, bCM-7 및 bBCM-9에 대한 GSH:GSSG 비를 제시한다.
도 5는 hBCM-7, bCM-7 및 bBCM-9에 대한 SAM/SAH 비를 제시한다.
도 6은 hBCM-7, bCM-7 및 bBCM-9에 대한 CpG 메틸화 수준을 제시한다.
도 2는 인간 BCM-7(hBCM-7)과 소 BCM-7(bBCM-7) 사이의 유전자 발현(DET) 및 유전자 프로모터 메틸화 수준(DMT)의 대조적 패턴을 도시하는 벤 다이어그램 A 및 B를 제시한다.
도 3a는 광범위한 신경세포 분화를 나타내는 염수 대조군으로 처리된 확대된 태아 줄기 세포의 이미지이다.
도 3b는 광범위한 신경세포 증식을 나타내는 1 μM 모르핀으로 처리된 확대된 태아 줄기 세포의 이미지이다.
도 3c는 bBCM-7에 비해 더 높은 신경세포 분화를 나타내는 1 μM hBCM-7로 처리된 확대된 태아 줄기 세포의 이미지이다.
도 3d는 hBCM-7에 비해 덜한 신경세포 분화를 나타내는 1 μM bBCM-7로 처리된 확대된 태아 줄기 세포의 이미지이다.
도 4는 hBCM-7, bCM-7 및 bBCM-9에 대한 GSH:GSSG 비를 제시한다.
도 5는 hBCM-7, bCM-7 및 bBCM-9에 대한 SAM/SAH 비를 제시한다.
도 6은 hBCM-7, bCM-7 및 bBCM-9에 대한 CpG 메틸화 수준을 제시한다.
본 발명은 인간 베타-카소모르핀(BCMs), 특히 BCM-5, BCM-7 및/또는 전구체 펩티드를 함유하는 유아용 조제분유 조성물에 관한 것이다.
용어 "베타-카소모르핀"은 우유 단백질 베타-카세인의 소화로부터 유래된 임의의 펩티드를 의미한다.
용어 "유아용 조제분유"는 일반적으로 분말(물과 혼합됨) 또는 액체(추가 물을 갖거나 갖지 않음)로부터의 병-공급 또는 컵-공급을 위해 제조된 12개월 연령 미만의 영아 및 유아에게 공급하기 위해 설계된 제조 식품을 의미한다. 미연방 식품, 약물, 및 화장품 법(FFDCA)에는 유아용 조제분유를 "인간 모유의 모방 또는 인간 모유에 대한 완전하거나 부분적인 대체물로서의 적합성으로 인하여 유아용 식품으로써 특별한 식이적 사용만을 위한 것을 의미하거나 이로 표현되는 식품"으로 규정한다. 유아용 조제분유는 산후 약 1 내지 3개월의 인간 모유를 대략적으로 기반하도록 설계된다. 가장 일반적으로 사용되는 유아용 조제분유는 단백질 공급원으로서 정제된 우유 유장 및 카세인, 지방 공급원으로서 식물성 오일의 블렌드, 탄수화물 공급원으로서 락토스, 비타민-미네랄 혼합물, 및 제조업체에 따른 다른 성분을 함유한다.
용어 "전구체 펩티드"는 다른 펩티드로 소화되거나 달리 전환되거나 분해될 수 있거나, 또 다른 펩티드의 구조적 유사체인 임의의 펩티드를 의미한다. 통상적으로, 전구체 펩티드의 아미노산 사슬은 하나 이상의 위치에서 절단되어 더 적은 아미노산 잔기를 갖는 펩티드를 생성한다. 예를 들어, BCM-9 및 BCM-11은 BCM-5에 대한 전구체 펩티드이다. 특정 펩티드의 "구조적 유사체"는 특정 펩티드와 상이한 구조를 갖지만 특정 펩티드와 동일한 생물학적 기능을 갖는 임의의 펩티드 또는 펩티도미메틱을 포함한다.
"분말화된 우유" 또는 "건조 우유"로도 언급되는 용어 "분유"는 증발 건조되고, 분말로서 형성되거나 분말을 형성하도록 가공된 우유를 의미한다.
상기 기재된 바와 같이, 소 베타-카세인은 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인으로 분류될 수 있다. 이들 2개의 단백질은 대부분의 인간 집단에서 소비되는 우유의 주요 베타-카세인이다. A1 베타-카세인은 A2 베타-카세인과 단일 아미노산이 상이하다. A1 베타-카세인의 209개의 아미노산 서열의 위치 67에 히스티딘 아미노산이 위치하는 반면, A2 베타-카세인의 동일 위치에 프롤린이 위치한다. 그러나, 이러한 단일 아미노산 차이는 장 내의 베타-카세인의 효소 소화에 매우 중요하다. 위치 67의 히스티딘의 존재는 베타-카소모르핀-7(BCM-7)로 공지된 7개의 아미노산을 포함하는 단백질 단편이 효소 소화시에 생성되도록 한다. 따라서, BCM-7은 A1 베타-카세인의 소화 생성물이다. A2 베타-카세인의 경우, 위치 67은 그 위치에서 아미노산 결합의 절단을 방해하는 프롤린에 의해 점유된다. 따라서, BCM-7은 A2 베타-카세인의 소화 생성물이 아니다.
다른 베타-카세인 변이체, 예를 들어, B 베타-카세인 및 C 베타-카세인은 또한 위치 67에 히스티딘을 갖고, 다른 변이체, 예를 들어, A3, D 및 E는 위치 67에 프롤린을 갖는다. 그러나, 이들 변이체는 유럽 원산지의 소로부터의 우유에서 매우 낮은 수준으로만 발견되거나, 전혀 발견되지 않는다. 따라서, 본 발명의 상황에서, 용어 "A1 베타-카세인"은 위치 67에 히스티딘을 갖는 임의의 베타-카세인을 나타내고, 용어 "A2 베타-카세인"은 위치 67에 프롤린을 갖는 임의의 베타-카세인을 나타낸다.
BCM-5 및 BCM-7은 더욱 중요한 BCM인 것으로 간주된다. 이들은 아편제 수용체에 대한 가장 높은 친화성을 가지며, 결과로서 가장 많이 연구된 BCM 펩티드이다. 인간 모유에서의 BCM-5 및 BCM-7의 존재가 조사되었다(Jarmolowska et al., Peptides, 2007, 28, 1982-1986). 유의하게 더 높은 농도의 BCM-5(5배 더 높음) 및 BCM-7(8배 더 높음) 둘 모두가 성숙 모유보다 초유에서 발견되었다. 인간 모유에 존재하는 BCM-5의 양은 약 5 μg/L(초유) 내지 약 0.5 μg/L(4개월)의 범위이고, BCM-7에 대해서는 약 3 μg/L(초유) 내지 약 0.3 μg/L(4개월)의 범위인 것으로 밝혀졌다. 초유에서, BCM-5 및 BCM-7은 약 1.6:1의 비율로 존재하고, 분만 후 1개월에 수집된 모유에서 약 2.5:1의 비율로 존재하고, 분만 후 4개월에 수집된 모유에서 약 1.7:1의 비율로 존재하는 것으로 밝혀졌다. BCM은 프롤린이 풍부하므로, 이들은 대부분의 프로테아제에 의한 공격에 매우 내성이다. 이는 BCM이 변하지 않은 형태로 장에 도달하여 장 점막에 영향을 줄 수 있음을 의미한다. 출생 후 처음 12일에서의 장 점막 및 면역계의 미성숙은 이 기간 동안 생체분자에 대한 장 투과성이 높음을 의미한다. 초유에서의 BCM-5 및 BCM-7의 높은 수준은 이들이 위장관 뿐만 아니라 장 장벽을 통과하여 전신 순환에 진입한 후에 전체 유기체에 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다.
도 1로부터 관찰될 수 있는 바와 같이, 인간 베타-카세인은 소 A1 베타-카세인 또는 A2 베타-카세인과 동일하지 않다. 더욱 특히, BCM-7을 인코딩하는 서열은 종 사이에 상이하다. 따라서, 이들 펩티드는 차별적 효과를 갖는다.
본 출원인은 소 BCM과 인간 BCM 사이의 기능적 차이를 조사하였고, 특정 인간 BCM이 이들의 소 대응물에 비해 잠재적으로 중요한 이로운 특징을 갖는 것을 발견하였다. 조사 결과는 유아에서의 장 발달, 뇌 성장 및 발달, 및 면역계 발달을 위한 유아용 조제분유의 제조, 특히 유아용 조제분유에서의 인간 BCM의 용도에 대해 중요한 함의를 갖는다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드 또는 이의 전구체 펩티드를 함유하는 유아용 조제분유 조성물을 제공한다. 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드는 BCM-4 내지 BCM-24 중 임의의 것(즉, BCM-4, BCM-5, BCM-6, BCM-7, BCM-8, BCM-9, BCM-10, BCM-11, BCM-12, BCM-13, BCM-14, BCM-15, BCM-16, BCM-17, BCM-18, BCM-19, BCM-20, BCM-21, BCM-22, BCM-23, 및 BCM-24 중 어느 하나)일 수 있으나, 바람직하게는 BCM-5 및/또는 BCM 7이다. 전구체 펩티드는 BCM-4, BCM-5, BCM-6, BCM-7, BCM-8, BCM-9, BCM-10, BCM-11, BCM-12, BCM-13, BCM-14, BCM-15, BCM-16, BCM-17, BCM-18, BCM-19, BCM-20, BCM-21, BCM-22, BCM-23, 및 BCM-24 중 어느 하나의 구조적 유사체를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 우유로부터 유래된 베타-카세인을 추가로 포함하며, 우유의 전체 베타-카세인 함유물은 적어도 50% w/w의 A2 베타-카세인, 바람직하게는 적어도 90% w/w의 A2 베타-카세인, 예를 들어, 적어도 91%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 심지어 100% w/w의 A2 베타-카세인을 포함한다.
베타-카세인 변이체가 A2 베타-카세인인 것이 바람직한 한편, A2 베타-카세인은 임의의 A2 타입 베타-카세인 변이체, 즉, 베타-카세인 아미노산 서열의 위치 67에 프롤린을 갖는 A2, A3, D, E 및 F 베타-카세인 중 임의의 것일 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 우유는 베타-카세인 A2A2 유전형을 갖는 것으로 공지된 소로부터 획득된다.
주로 또는 배타적으로 A2 베타-카세인인 베타-카세인을 포함하는 우유(즉, A1 베타-카세인을 거의 함유하지 않거나 함유하지 않음)는 먼저 베타-카세인 유전자에 대해 소를 유전형 분석하고, 이들의 우유에서 A2 베타-카세인을 생성하고 다른 베타-카세인을 생성하지 않는 능력을 갖는 소(즉, A2A2 대립유전자를 갖는 소)를 확인하고, 상기 소를 착유함으로써 획득될 수 있다. 상기 방법은 WO 1996/036239호에 일반적으로 기재되어 있으며, 동물 유전형 분석, 무리 형성 및 우유의 생성 및 공급 분야의 당업자에 의해 인지되고 이해될 것이다.
본 발명의 유아용 조제분유로 혼입되는 인간 BCM은 임의의 공지된 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 이들 기술은 화학적 합성, 재조합 DNA 기술, 및 인간 모유로부터의 펩티드의 분리를 포함한다.
실시예 1에 제시된 바와 같이, 둘 모두 엑소르핀(exorphins)으로 일반화되어 있음에도 불구하고, bBCM-7 및 hBCM-7은 단기 및 장기 유전자 발현의 패턴에 대해 대조적인 효과를 갖는다.
본 출원인은 hBCM-7 및 bBCM-7의 영향 하에서 유전체-전체 후성적 변화를 조사하였다. 이들 2개의 펩티드 및 모르핀에 의해 유도된 기능 경로 및 유전자 네트워크 변화를 조사하기 위해, DNA 메틸화 MBD-seq 및 DNA 마이크로어레이 데이터를 수집하였다. 대조군 SH-SY5Y 신경모세포종 세포 및 4시간 동안 1 μM hBCM-7, bBCM-7 또는 모르핀으로 처리된 세포를 연구하였다. 모르핀은 양성 아편유사제 효과 대조군으로 제공되었다.
전체 유전체 DNA MBD-seq는 FDR < 0.1에 의해 규정된 바와 같이 차별적으로 메틸화된 프로모터 전사체(DMT)를 나타내었다. 마이크로어레이 데이터는 유전자 및 비-코딩 영역 둘 모두로부터의 차별적으로 메틸화/전사된 유전자를 포함하는 배수 변화 ≥ 1.5 및 미가공 p-값 ≤ 0.05에 의해 규정된 차별적으로 발현된 전사체(DET)를 나타내었다.
도 2의 벤 다이어그램은 4시간 동안 1 μM 모르핀, bBCM-7 또는 hBCM-7로 처리된 SH-SY5Y 인간 신경모세포종 세포(n = 5)에서 DET 및 DMT의 패턴에서의 중첩 및 대조를 제시한다. 유전자 발현을 유전체-전체 마이크로어레이로 분석하여 DET의 목록을 생성시켰다(다이어그램 A). DNA 메틸화를 MBD-seq로 분석하여 DMT의 목록을 생성시켰다(다이어그램 B). DMT 및 DET를 처리되지 않은 대조군과 비교하여 처리 그룹 중 하나 이상에 의해 야기된 중첩된 전사체 변화를 설명하기 위해 플로팅하였다. DET에 대해, N = 3; 배수 변화 ≥ 1.5; 미가공 p ≤ 0.05. DMT에 대해, N = 5, FDR < 0.1.
실시예 2는 신경 줄기 세포(NSC) 성장 및 분화에 대한 hBCM-7 및 bBCM-7의 대조적인 효과를 제시하며, bBCM-7은 모르핀 대조군과 더욱 동등하고, hBCM-7은 세포 분화의 더 높은 수준을 나타낸다. hBCM-7의 투여는 bBCM-7을 포함하는 시험된 다른 아편유사제 펩티드의 투여보다 더 큰 정도로 NSC 신경발생을 촉진하였다. 이러한 효과는 hBCM-7을 3 dpp(플레이팅 후 일)에 시작하여 1일 동안 투여한 경우에 가장 명백하였다.
실시예 3은 3 dpp에서 분화하는 NSC의 세포내 티올 수준(GSG:GSSH 비)에 대한 아편유사제 펩티드(모르핀, bBCM-7, hBCM-7, 및 bBCM-9)의 효과를 제시한다. bBCM-7 또는 모르핀의 투여가 GSH/GSSG 비를 유의하게 증가시키고(도 4), SAM/SAH 비를 유의하게 감소시키는(도 5) 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 이들 비 중 어느 것도 hBCM-7 또는 bBCM-9에 의해 영향을 받지 않았다. 4개 모두의 펩티드는 대조군 세포에서의 수준에 비해 CpG 메틸화를 감소시키는 경향이 있었고, hBCM-7은 bBCM-9과 동등하고, 대조군 및 bBCM-7과 현저하게 상이하다(도 6). 산화환원 상태뿐만 아니라 GSH와 같은 항산화제의 세포내 수준 및 공여자 SAM 수준 형태에서의 메틸화 능력은 NSC 분화의 과정에 중요한 기여자이다.
hBCM-7 및 bBCM-9(A2 베타-카세인으로부터 유래됨) 사이의 기능적 유사성은 인간 BCM이 유아용 조제분유 조성물의 성분으로서 유익할 뿐만 아니라 조성물의 분유 베이스가 바람직하게는 주성분 또는 유일한 베타-카세인 성분으로서 A2 베타-카세인(또는 베타-카세인의 임의의 A2 타입)을 갖는 우유로부터 유래되어야 한다는 강력한 지표이다. 인지 가능한 양의 A1 베타-카세인(또는 베타-카세인의 임의의 A1 타입)을 함유하는 우유로부터 유래된 분유는 회피되어야 한다.
hBCM-7 및 bBCM-7의 차별적 효과를 기초로 하는 메커니즘은 불분명하나, bBCM-7이 NSC에서 발현된 μ 아편제 수용체에 대해 더 강한 효능제 활성을 가져 산화환원 및 메틸화 상태에서 더 큰 변화를 야기시킬 가능성이 있다. 이들 차별적 효과는 또한 초기 유아기에 공급되는 조제분유에 비해 모유 수유의 건강상 이점에도 기여할 수 있다.
본 발명의 유아용 조제분유 조성물은 임의의 공지된 제조 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 하나 이상의 인간 BCM 펩티드 또는 이의 전구체 펩티드는 상기 공정의 임의의 적합한 단계에서 첨가될 수 있다.
분말화된 유아용 조제분유는 통상적으로 건조 블렌딩 공정 또는 습식 혼합/분무 건조 공정을 이용하는 임의의 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 건조 블렌딩 공정에서, 성분은 탈수된 분말화 형태로 존재하며, 함께 혼합되어 완전한 유아용 조제분유 제품에 필요한 거대 및 미세 영양소의 균일한 블렌드를 달성한다. 블렌딩된 제품은 이후 체(sifter)를 통해 통과되어 너무 큰 입자 및 이물질을 제거한다. 체질된 제품은 이후 저장을 위해 백, 토트 또는 라이닝된 섬유판 드럼으로 옮겨진다. 일부 경우에, 분말은 분말 패키징 라인으로 직접 옮겨진다. 패키징 라인에서, 분말은 분말을 캔 충전 라인에 공급하는 필러 호퍼(filler hopper)로 옮겨진다. 충전된 캔은 비활성 가스로 플러싱되고, 궤매지고, 표지되고, 코드화되고, 용기로 패킹된다.
습식 블렌딩/분무 건조 공정에서, 성분은 함께 블렌딩되고, 균질화되고, 저온살균되고, 분무 건조되어, 분말화된 제품을 생성한다. 성분은 큰 배치에서 물과 블렌딩된 후, 저온살균을 위해 열 교환기로 펌핑된다. 액체는 일반적으로 균질화되고, 임의의 열 민감성 미세영양소(예를 들어, 비타민, 아미노산 및 지방산)가 첨가된다. 액체는 이를 증발기를 통해 통과시킴으로써 농축될 수 있거나, 분무 건조기에 직접 펌핑될 수 있다. 분무 건조 후, 제품은 입자 크기를 증가시키고 이의 용해도를 향상시키기 위해 응집될 수 있다. 대안적 공정에서, 가열된 드럼의 표면으로 우유가 얇은 필름으로 공급되는 드럼 건조에 의해 우유가 건조될 수 있다. 우유 고형물은 이후 긁어낼 수 있다. 동결 건조가 또한 이용될 수 있다. 가공됨에 따라 우유의 건조 방법 및 열 처리는 우유 분말의 특성, 예를 들어, 이의 저온수에서의 용해도, 이의 향 및 이의 부피 밀도를 변화시킨다. 완성된 분말은 체를 통해 통과된 후, 저장을 위해 백, 토트 또는 저장고로 옮겨지거나, 분말 패키징 라인으로 직접 전달된다.
본 명세서에서의 선행 기술 문헌에 대한 임의의 언급은 상기 선행 기술이 널리 공지되어 있거나 해당 분야의 일반적인 지식의 일부를 구성한다는 것을 인정하는 것으로 간주되어선 안된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "포함하다", "포함하는" 및 유사한 용어는 배타적이거나 포괄적인 의미로 해석되어선 안된다. 즉, 이들은 "포함하나, 이에 제한되지는 않음"을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 기재된다. 청구된 바와 같은 본 발명은 이들 실시예에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않음이 인지될 것이다.
실시예
실시예
1: 단기 및 장기 유전자 발현에 대한
hBCM
-7 대
bBCM
-7의 대조적 효과.
재료
모르핀을 Sigma Chemicals(Catalog# M8777, St. Louis, MO)로부터 획득하였다. BCM-7의 인간 및 소 형태를 Neopeptide(Cambridge, MA)에 의해 맞춤 합성하였다. SH-SY5Y 인간 신경모세포종 세포를 ATCC®(Manassas, VA)로부터 구입하였다.
세포를 5% CO2와 함께 37℃에서 Mediatech로부터의 1% 페니실린-스트렙토마이신-푼지존(fungizone) 및 HyClone(Logan, UT)으로부터의 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 10 mL의 Mediatech(Manassas, VA)로부터의 알파-변형 최소 필수 배지(α-MEM)를 함유하는 10 cm 표준 조직 배양 접시에서 증식성 단층으로 성장시켰다. 세포(계대배양 # 4)를 RNA 또는 DNA 추출 전에 4시간 동안 1 μM hBCM-7, bBCM-7, 모르핀으로 처리하거나, 대조군으로서 미처리된 채로 두었다. 이러한 농도를 1 μM이 EAAT3-매개 시스테인 흡수의 최대 억제를 발생시키는 것을 나타내는 이전의 용량 반응 연구를 기초로 하여 선택하였다.
DNA 메틸화의 분석을 위한 세포 배양물로부터의 DNA를 Epigentek(Farmingdale, NY)으로부터의 FitAmp™ Blood & Cultured Cell DNA Extraction Kit를 이용하여 분리하였다. 분리된 DNA를 ND-1000 NanoDrop(Wilmington, DE) 분광광도계를 이용하여 정량하였다. RNA 전사의 분석을 위한 세포 배양물로부터의 RNA를 Ambion(Austin, TX)으로부터의 RNAqueous®-4PCR 키트를 이용하여 분리하였다. 분리된 RNA를 DNase로 처리한 후, ND-1000 NanoDrop 분광광도계를 이용하여 RNA 정량하였다. 유전체 DNA를 세포주에 대해 적절한 프로토콜을 이용하여 Easy DNA 키트(Invitrogen K1800-01; Grand Island, NY)를 이용하여 샘플로부터 추출하였다.
DNA 메틸화 측정을 MethylCap-Seq 프로토콜(De Meyer et al., PLoS ONE. 2013;8, e59068)을 이용하여 수행하였다. 조건 사이의 차별적 MBD 범위를 갖는 영역의 검출을 위해 EdgeR(Robinson et al., Bioinforma Oxf. Engl. 2010;26:139-40)을 이용하였다.
마이크로어레이 하이브리드화를 위해, 각각의 샘플로부터의 500 ng의 전체 RNA를 제조업체의 프로토콜에 따라 Low RNA Input Linear Amplification Labeling 키트(Agilent Technologies, Palo Alto, CA)를 이용하여 형광 염료(Cy3; Amersham Biosciences Corp, Piscataway, NJ)로 표지하였다. 형광 표지된 cRNA의 양 및 품질을 NanoDrop ND-1000 분광광도계 및 Agilent Bioanalyzer를 이용하여 평가하였다. 제조업체의 명세서에 따라, 1.6 mg의 Cy3-표지된 cRNA를 17시간 동안 Agilent Human Whole Genome Oligo Microarray(Agilent Technologies, Inc., Palo Alto, CA)에 하이브리드화시킨 후, 세척 및 스캐닝을 수행하였다. 데이터를 Feature Extraction Software(Agilent Technologies, Inc., Palo Alto, CA)를 이용하여 스캐닝된 이미지로부터 추출하였다.
쌍을 이룬 비교(예를 들어, hBCM-7 [4 h] 대 bBCM-7 [4 h])를 스튜던츠 t-검정(Student's t-test)(배수 변화 ≥ 1.5, 미가공 p ≤ 0.05)을 이용하여 수행하여 차별적으로 발현된 유전자의 목록을 생성시켰다.
통계 분석을 Graph Pad Prism® 버전 5.01을 이용하여 수행하였다. 미처리 대조군과 실험 그룹 사이의 유의한 차이를 시험하기 위해 독립적 평균에 대한 스튜던츠 t-검정을 이용하였다. 데이터를 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)로 표현하였다. 다수의 그룹의 데이터 사이의 비교를 일원 분산 분석(ANOVA)을 이용한 후 터키 사후 검정(Tukey's post-hoc test)을 수행하여 개별적 그룹 사이의 차이를 결정하였다.
방법
SH-SY5Y 신경모세포종 세포를 1 μM hBCM-7 및 bBCM-7로 처리하였다. RNA 및 DNA를 처리와 함께 또는 처리 없이 4시간 후에 분리하였다. 유전자 발현에서의 단기 변화를 반영하는 전사 변화(DET)를 마이크로어레이 접근법을 이용하여 평가하였고, CpG 메틸화(DMT) 상태를 통해 획득된 유전자 발현에 대한 장기 효과를 450,000개의 CpG 부위에서 분석하였다. 둘 모두의 종점의 기능적 함의를 Ingenuity Pathway Analysis 4.0을 통해 평가하였고, KEGG 경로 분석을 수행하여 DNA 메틸화 또는 전사 수준에서 유의하게 변경된 전사체 사이의 생물학적 상호작용을 확인하였다(p < 0.05, FDR < 0.1). 결과는 도 2에 제시된다.
실시예
2: 태아
줄기 세포
신경발생에
대한
hBCM
-7 및
bBCM
-7의 대조적 효과
신경
줄기 세포
배양
이전에 분리되고 동결된 신경 줄기 세포 배양물을 적절하게 해동시키고, 유지시키고, 배양하였다. 세포 현탁액을 DMEM/F12(1:1), 2 mM L-글루타민, 1 mM 소듐 피루베이트, 항생제/항진균제(Invitrogen, Grand Island, NY), 0.6% 글루코스, 25 μg/ml 인슐린, 20 nM 프로게스테론, 60 μM 푸트레신, 30 nM 소듐 셀레나이트(모두 Sigma, St. Louis, MO), 100 μg/ml 인간 트랜스페린(Roche, Indianapolis, IN), 20 ng/ml 인간 재조합 내피 성장 인자(EGF; Roche 또는 Invitrogen, Chicago, IL) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF; Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY)로 구성된 규정된 배지(DF12)에서 성장시켰다. 세포는 자유 부유 응집체(신경구체)로 성장하였고, 3-4일마다 기계적 해리에 의해 계대배양하였다. 최소 4회 계대배양 후, 세포를 15 μg/ml 폴리-L-리신(Sigma)으로 코팅된 8-웰 유리 슬라이드 챔버(Nalge Nunc International, Naperville, IL)에서 18,000 세포/cm2의 밀도로 플레이팅하였다. 배양물을 3일 동안 DF12 및 EGF 또는 EGF + bFGF에서 유지시킨 후, 더 긴 배양 기간 동안 성장 인자 없이 DF12로 전환시켰다. 면역세포화학 연구를 3 내지 10 dpp 사이의 상이한 시점에서 수행하였다. 아편유사제 펩티드의 효과를 분석하기 위해, 세포를 10 μM 농도의 모르핀, 인간 hBCM-7, 소 bBCM-7, 및 bBCM-9(American Peptide, Sunnyvale, CA)으로 처리하였다. 펩티드를 멸균수에서 재구성시키고, 1일 또는 3일 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 시험 펩티드가 없는 병행 웰(미처리 그룹)을 DF12에서 유지시켰다. 면역세포화학 분석을 처리 후 1, 3, 또는 10일에서 수행하였다.
간접 면역세포화학
세포를 20분 동안 4% 파라포름알데하이드로 고정시키고, 20분 동안 20℃에서 에탄올-아세트산 용액(19:1)으로 투과화시키고, 10% 소 태아 혈청으로 블로킹시키고, 4℃에서 밤새 일차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 자매 배양물을 음성 대조군으로 제공하였고, 각각의 경우에서 일차 항체가 없는 배양을 제외하고는 유사하게 처리하였다. 모든 항원의 검출을 위해 면역형광을 이용하였다. 모노클로날 항-네스틴(클론 Rat 401; 1:200)을 Developmental Studies Hybridoma Bank(University of Iowa, Iowa City, IA)로부터 획득하였다. 폴리클로날 항-아교세포 섬유 산성 단백질(1:500)을 Dakopatts(Glostrup, Denmark)로부터 구입하였다. 모노클로날 항-β 튜불린 동형 III(1:2000) 및 폴리클로날 항-β 튜불린 동형 III(1:2000)를 Covance(Richmond, CA)로부터 구입하였다. 폴리클로날 항-O1(1:5)을 American Type Culture Collection(Manassas, VA)로부터 구입한 하이브리도마로부터 획득하였다. 모노클로날 항-브로모데옥시우리딘(BrdU; 1:50)을 Dako(High Wycombe, UK)로부터 획득하였고, 모노클로날 항-신경 핵(NeuN)을 Chemicon(Temecula, CA)으로부터 획득하였다. 신경 항원의 단일 표지를 위해, AlexaFluor 568 또는 AlexaFluor 488로 표지된 염소 항-마우스 IgG(H+L) 또는 염소 항-토끼 IgG(H+L)를 Molecular Probes(Eugene, OR)로부터 구입하였다.
세포 증식 및
아폽토시스의
평가
증식하는 세포를 확인하기 위해, 티미딘의 유사체인 100 μM BrdU를 세포 고정 24시간 전에 첨가하였다. 에탄올 아세트산 용액(19:1)을 이용한 투과화 후, 세포를 4℃에서 30분 동안 2N HCl로 처리하여 DNA를 변성시켰다. BrdU에 대한 일차 모노클로날 항체(1:20; Dakopatts)를 실온에서 1시간 동안 첨가하고, AlexaFluor 488-표지된 염소 항-마우스 IgG(H+L)를 이용하여 검출하였다. 이러한 방법은 지난 24시간 동안 두배가 된 DNA를 갖는 세포의 확인을 가능하게 하였다. 아폽토시스 세포를 단편화된 농축 청색-염색된 핵으로서 Hoechst 33342(LifeTechnologies, MD)를 이용하여 시각화시키고, 형광 현미경 하에서 계수하였다(Lopez-Toledano M.A. and Shelanski M.L., 2004 Neurogenic effect of beta-amyloid peptide in the development of neural stem cells. J Neurosci. 24(23):5439-44). 결과는 도 3a 내지 3d에 제시된다.
실시예
3: 세포
GSH:GSSH
비, 및 효소 활성 및 메틸화에서 반영된 DNA 메틸화 활성에 의해 입증되는 바와 같은
hBCM
-7과 A2 베타 카세인 유래
bBCM
-9 사이에 제시된 세포 반응에 대한 비교 효과
세포내
티올
대사물의
분리
신경 줄기 세포 배양물을 실시예 2에 기재된 바와 같이 줄기 세포-특이적 성장 배지에서 컨플루언스로 성장시킨 후, 특정 시간 동안 표시된 약물과 함께 인큐베이션하였다. 배지를 흡인시키고, 세포를 1 mL의 얼음-저온 HBSS로 2회 세척하였다. 이후, HBSS를 흡인시키고, 0.6 mL의 얼음-저온 dH2O를 세포에 첨가하고, 세포를 플라스크/접시에서 긁어 내었다. 세포 현탁액을 얼음 상에서 15초 동안 음파 처리하고, 100 μL의 음파처리물을 사용하여 단백질 함유물을 결정하였다. 나머지 용해질을 동등한 부피의 0.4 N 과염소산을 갖는 미세원심분리 튜브에 첨가하고, 5분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하였다. 샘플을 10,000g에서 원심분리하고, 상층액을 새로운 미세원심분리 튜브로 옮겼다. 이후, 100 μL의 샘플을 원뿔형 마이크로오토샘플러 바이알에 첨가하고, 오토샘플러 냉각 트레이에서 4℃에서 유지시켰다. 최종적으로, 10 μL의 상기 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템에 주입하였다.
세포 내
티올의
HPLC
측정
대사물 시스테인(CYS), 시스틴(CYS2), 글루타티온(GSH), 글루타티온 디설파이드(GSSG), 호모시스테인(HCY), 호모시스틴(HCY2), 메티오닌(MET), S-아데노실 호모시스테인(SAH), 및 S-아데노실 메티오닌(SAM)의 농도를 측정하였다. 산화환원 및 메틸화 경로 대사물을 Agilent Eclipse XDB-C8 분석 컬럼(3 × 150 mm; 3.5 μm) 및 Agilent Eclipse XDB-C8(4.6 × 12.5 mm; 5 μm) 가드 컬럼을 이용하여 분리시켰다. 2개의 이동상을 이용하였다. 이동상 A는 0% 아세토니트릴, 25 mM 소듐 포스페이트, 1.4 mM 1-옥탄설폰산을 포함하였고, 인산을 이용하여 pH 2.65로 조정되었다. 이동상 B는 50% 아세토니트릴이었다. 유량은 초기에 0.6 mL/min으로 설정하고, 단계 구배를 다음과 같이 이용하였다: 0-9 min 0% B, 9-19 min 50% B, 19-30 min 50% B. 이후, 컬럼을 12분 동안 5% B로 평형화시킨 후, 다음 작업을 수행하였다. 컬럼 온도를 27℃에서 유지시켰다. 전기화학 검출기는 BDD Analytical Cell Model 5040을 갖는 ESA CoulArray였고, 작동 전위는 1500 mV로 설정하였다. 샘플 농도를 표준 보정 곡선 및 ESA 소프트웨어를 이용하여 각각의 대사물에 대한 피크 영역으로부터 결정한 후, 단백질 농도에 대해 표준화시켰다. 필요에 따라 일부 샘플을 이동상에서 희석시키거나, 티올 농도를 표준 곡선의 범위 내에 보장하기 위해 50 μl 이하의 샘플을 주입하였다.
유전체 DNA의 분리
유전체 DNA를 배양된 세포로부터 분리하여 전체 DNA 메틸화를 측정하였다. DNA를 FitAmp Blood & Cultured Cell DNA Extraction Kits(Epigentek, Farmingdale, NY)를 이용하여 수거된 세포로부터 분리하였다. 분리된 DNA를 RNAase 효소를 이용한 처리에 의해 임의의 오염 RNA에 대해 세정하고, ND-1000 NanoDrop 분광광도계(Thermo Scientific)를 이용하여 정량하였다.
전체 DNA 메틸화의 측정
전체 DNA 메틸화 분석을 제조업체의 설명서(Epigentek)에 따라 MethylFlash Methylated DNA Quantification Kits를 이용하여 수행하였다. 간략하게, 100 ng의 깨끗한 유전체 DNA를 사용하였고, DNA 메틸화를 효소-결합 면역흡착 검정-유사 반응에서 5-메틸시토신 모노클로날 항체를 이용하여 정량하였다. 메틸화된 DNA의 수준을 450 nm에서 마이크로플레이트 판독기 상의 각각의 웰의 광학 밀도를 기초로 하여 계산하였다. 결과를 0% 내지 100% 범위의 키트의 메틸화 표준을 사용하여 제조된 표준 곡선에 대해 표준화시켰다.
데이터 분석
결과는 삼중 또는 사중으로 수행된 독립적 실험으로부터의 각각의 항체에 대한 양성 세포의 직접적인 수의 평균 ± 평균의 표준 오차로 표현된다. 표시된 경우, 데이터는 상대 대조군과 관련하여 표준화시켰다. 각각의 배양물에서, 25개의 미리 결정된 시야를 공초점 현미경 하에서 계수하였다. 양성 세포의 수는 Hoechst 핵 염색과 함께 동일한 영역 내의 세포의 전체 수에 대해 보정되었다. 통계 분석을 적절히 본페로니 사후 검정(Bonferroni post hoc test) 또는 스튜던츠 t 검정과 함께 분산 분석을 이용하여 수행하였다. 차이는 P<0.05에서 유의한 것으로 간주되었다. 모든 통계적 분석을 Prism 6.0 소프트웨어(Graph-Pad Software, San Diego, CA)를 이용하여 수행하였다. 결과는 도 4 내지 6에 제시되어 있다.
본 발명은 예로서 기재되었으나, 청구항에 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 인지되어야 한다. 또한, 공지된 동등물이 특정한 특징에 존재하는 경우, 상기 동등물은 본 명세서에서 구체적으로 언급되는 것처럼 포함된다.
Claims (16)
- 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀(beta-casomorphin) 펩티드 또는 이의 전구체 펩티드를 함유하는 유아용 조제분유 조성물.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드가 BCM-4, BCM-5, BCM-6, BCM-7, BCM-8, BCM-9, BCM-10, BCM-11, BCM-12, BCM-13, BCM-14, BCM-15, BCM-16, BCM-17, BCM-18, BCM-19, BCM-20, BCM-21, BCM-22, BCM-23, 및 BCM-24를 포함하는 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드가 BCM-5 및 BCM-7으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, BCM-5 및 BCM-7 둘 모두를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드 또는 이의 전구체 펩티드가 BCM-4, BCM-5, BCM-6, BCM-7, BCM-8, BCM-9, BCM-10, BCM-11, BCM-12, BCM-13, BCM-14, BCM-15, BCM-16, BCM-17, BCM-18, BCM-19, BCM-20, BCM-21, BCM-22, BCM-23, 및 BCM-24 중 어느 하나의 구조적 유사체를 포함하는 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 우유로부터 유래된 베타-카세인을 추가로 포함하고, 우유의 전체 베타-카세인 함유물이 적어도 50% w/w의 A2 베타-카세인을 포함하는 조성물.
- 제6항에 있어서, 우유의 전체 베타-카세인 함유물이 적어도 90% w/w의 A2 베타-카세인을 포함하는 조성물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, A2 베타-카세인이 베타-카세인 아미노산 서열의 위치 67에서 프롤린을 갖는 임의의 베타-카세인인 조성물.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 우유가 베타-카세인 A2A2 유전형을 갖는 것으로 공지된 소로부터 획득되는 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드가 화학적 합성에 의해 제조되는 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드가 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조되는 조성물.
- 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드를 성분 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하는 유아용 조제분유 조성물을 제조하기 위한 방법.
- 제12항에 있어서, 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드가 BCM-4, BCM-5, BCM-6, BCM-7, BCM-8, BCM-9, BCM-10, BCM-11, BCM-12, BCM-13, BCM-14, BCM-15, BCM-16, BCM-17, BCM-18, BCM-19, BCM-20, BCM-21, BCM-22, BCM-23, 및 BCM-24를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드가 BCM-5 및 BCM-7로부터 선택되는 방법.
- 유아용 식품으로서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 조성물의 용도.
- 유아용 조제분유 조성물의 제조에서의 하나 이상의 인간 베타-카소모르핀 펩티드 또는 이의 전구체 펩티드의 용도.
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|---|---|---|---|
| US201562270955P | 2015-12-22 | 2015-12-22 | |
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