KR20180095508A - 새로운 5-아자이도-5-디옥시-2 :3-이소프로필리덴-d-아라비노스 화합물； ara-n3, kdo-n3 및 4ekdo-n3의 합성을 위한 그들의 제조방법 및 그들의 용도 - Google Patents

새로운 5-아자이도-5-디옥시-2 :3-이소프로필리덴-d-아라비노스 화합물； ara-n3, kdo-n3 및 4ekdo-n3의 합성을 위한 그들의 제조방법 및 그들의 용도 Download PDF

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조르디 마스 폰스
오렐리 바론
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상뜨로 나쇼날 드 라 러쉐르쉐 샹띠피크
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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 새로운 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00080

화학식 V, X=NOR 3 , 화학식 VI, X=O
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
본 발명은 또한 그들의 제조방법 및 Ara-N3, Kdo-N3 및 4eKdo-N3의 합성을 위한 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

새로운 5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 화합물； Ara-N3, Kdo-N3 및 4eKdo-N3의 합성을 위한 그들의 제조방법 및 그들의 용도
본 발명은 우수한 수율 및 용이한 정제 단계를 가지는 새로운 합성 경로에 따른 공지된 Kdo-N3 또는 공지된 4eKdo-N3 또는 공지된 Ara-N3의 합성에 대한 핵심 화합물인, 새로운 합성 중간체 화합물 5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스(5-azido-5-deoxy-2:3-isopropylidene D-arabinose)와 함께, 그들의 제조방법 및 공지된 Kdo-N3 또는 공지된 4eKdo-N3 또는 공지된 Ara-N3의 합성을 위한 그들의 용도에 관한 것이다. 가장 유용한 특정 형태에 의하면, 이 합성은 상업적으로 이용가능한 D-아라비노스로부터 시작하여 95% 이상의 순도를 가지는 Kdo-N3에 대한 17 몰%의 총 수율, 95% 이상의 순도를 가지는 4eKdo-N3에 대한 6 몰%의 총 수율 및 95% 이상의 순도를 가지는 Ara-N3에 대한 26 몰%의 총 수율을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 IV, V, VI, VIIIa, VIIIb, IXa 및 IXb의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 신규 화합물로서 청구되는 합성 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 아래에 설명되는 화합물 (4), (5), (6), (8a), (9a), (8b) 및 (9b)로 이루어진 군으로부터 선택된 특정 합성 중간체에 관한 것이다.
특히, 화학식 V 또는 화학식 VI 그리고 특히 화학식 (5) 또는 (6)의 화합물, 또는 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물 그리고 특히 화학식 (8a) 또는 (8b)의 화합물, 또는 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물 그리고 특히 화학식 (9a) 또는 (9b)의 화합물을 포함하는 모든 이들 화합물은 그람 음성 및 그람 양성 박테리아 또는 다른 유기체의 대사 표지(labeling)에 사용될 수 있다.
특히, 이들 화합물은 엔벨로프 글리칸(enveloppe glycans), 특히 그람 음성 박테리아의 경우 리포폴리사카라이드(LipoPolySaccharide) 또는 LPS 의 대사 변형을 통해 박테리아 엔벨로프를 표지 할 때에 그들의 엔벨로프 글리칸, 특히 그들의 LPS에 포함시킴으로써 생균(viable bacteria)을 검출하는 데 사용될 수 있으며, 따라서 생물학적 직교 케미컬 리포터(bio-orthogonal chemical reporter)를 지니고 있는 변형된 성분으로 인해 세포 표면을 장식하고 화학 반응, 특히 클릭 화학 반응으로 그들의 검출이 가능하고, 전반적인 신속한 공정에서 케미컬 리포터를 추가로 검출할 수 있다. 화학 반응에 의한 이러한 검출, 특히 클릭 화학은 하기에 기술된 바와 같이 당업자에게 공지되어있다. 이들 박테리아는 다음의 박테리아 속에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다:
Acinetobacter, Bacteroides, Bartonella, Bordetella, Brachyspira, Brucella, Burkholderia, Campylobacter, Cardiobacterium, Chlamydophila, Chryseobacterium, Clostridium, Coxiella, Cronobacter, Edwardsiella, Ehrlichia, Eikenella, Elizabethkingia, Enterobacter, Escherichia, Francisella, Fusobacterium, Haemophilus, Helicobacter, Klebsiella, Legionella, Leptospira, Morganella, Myxococcus, Neisseria, Neorickettsia, Pasteurella, Plesiomonas, Porphyromonas, Prevotella, Proteus, Providencia, Pseudoalteromonas, Pseudomonas, Rickettsia, Rhodocycclus, Salmonella, Serratia, Sinorhizobium, Shigella, Schewanella, Shewamma, Stenotrophomonas, Streptobacillus, Tenacibaculum, Treponema, Vibrio, Yersinia.
WO2013/107759의 Dumont et al. 및 Chem. Int. Ed., 2012, 51, P 3143-3146, 및 Angew. Chem., 2012, 124, P 3197-3200 은 리포터 기능을 지닌 개질된 모노사카라이드가 표면 글리칸에 대사적으로 포함된 대사적 글리칸 표지가 종 특이성 없이 박테리아의 LPS (LipoPolySaccharides)를 표적화하는데 효율적으로 사용될 수 있음을 이전에 보여주었다. 이 첫 번째 연구에서는, 3-데옥시-D-만노-옥툴로손산(3-데옥시-d-manno-octulosonic acid)의 아자이도 유도체, 또는 케토데옥시옥토닉산(KetodeoxyOctonic acid), Kdo라고도 불리는 박테리아 모노사카라이드는 다양한 그람 음성 박테리아의 LPS 내부 코어에 결합되어, 소위 클릭 화학(click chemistry)에 의해 박테리아를 검출 할 수 있게 한다. 이 아자이도 유도체는 Dumont et al., 2012, 51, P 3144의 반응식 2의 화합물 1, 8-아자이도-8-데옥시-Kdo 였다.
이러한 8-아자이도-8-데옥시-Kdo의 화학적 합성에 관하여, Dumont et al.는 5-아자이도-5-데옥시-D-아라비노푸라노오스(5-아자이도-5-데옥시-D-아라비노푸라노오스) 또는 Ara-N3과 소듐 옥살로아세테이트(sodium oxaloacetate)의 축합을 수행하고, 생성물은 약간 산성인 조건 하에서 탈카르복실화된 후 57%의 수율(회수된 Ara-N3을 기준으로 86%)로 암모늄 염으로 분리된다, Dumont et al., 2012, 51 반응식 3 및 두 번째 전체 단락, P 3144 참조.
또한, Dumont의 글은 Ara-N3은 상용 D-아라비노스로부터 매우 직접적이고, 간단하며, 시간 절약적인 전략으로 얻어질 수 있다고 언급하고 있다. 자세한 정보는 http://dx.doi.org/10.1002/anie.201108127 에서 이용 가능한 지원 정보에서 확인할 수 있다.
그러나 WO2013/107759 의 Dumont et al.은 28페이지, 16행에서 완전 합성을 개시하고 있다. Ara-N3은 D-아라비노푸라노오스의 일차 알코올의 토실화 단계에 의해 상용 D-아라비노스로부터 제조될 수 있으며, 이후 아세틸화하여 잔류 알코올을 보호한 다음 소듐 아자이드(NaN3)와 반응시키고, 15 몰%의 총 수율로 탈아세틸화 되었다. 생성물 6, Ara-N3은 플래시 크로마토그래피로 쉽게 정제될 수 있다고 한다. WO2013/107759의 29 페이지 및 반응식 1 참조.
5-아자이도-D-아라비노푸라노오스 및 암모늄 8-아자이도-3,8-디데옥시-D-만노-옥툴로소네이트의 합성은 29-31 페이지, Ex 1c(31 페이지의 반응식 2 참조)에 기술되어 있다.
이 합성의 단점은 Ara-N3 및 Kdo-N3을 얻는데 약 15 몰% 이하의 부족한 수율과, 반응 매질로부터 얻어진 Kdo-N3을 정제하는 것이 더욱 어려워지는 것에 있다. 실제로, Kdo-N3은 낮은 정제 수율 및 낮은 재현성으로 얻어져 산업적 구현에 대해 고려하지 못하게 한다.
Nature Chemistry, vol. 2, NR 2, 2010, P 102-105 에서 GILLINGHAM et al.의 기사 및 www.nature.com/naturechemistry 에서 이용 가능한 그의 보충 정보 (2010) 에서 1-34 페이지는, 6 페이지에서 메톡시아민 HCl과의 반응에 의해 D-아라비노스로부터 2:3,4:5-디이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심 (23)의 합성을 기술하며, 이하에서 화학식 II의 화합물 (2)로 명명되고; 7페이지에서 AcOH 중에서 감압 하에 (23)으로부터 2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심 (26)의 합성을 기술한다.
본 발명의 주된 목적은 공지된 Kdo-N3 또는 공지된 4eKdo-N3 또는 공지된 Ara-N3 의 합성에 대한 우수한 수율, 우수한 순도 및 용이한 정제 단계를 가지는 새로운 합성 경로 발견의 기술적 문제점을 해결하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 주된 목적은 산업적 규모에서 추정 가능하고, 신뢰성 있으며, 재현 가능하다고 믿어지는 기술적 해결책에 따라 이러한 기술적 문제를 해결하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상업적으로 이용 가능한 D-아라비노스(D-아라비노스)로부터 공지된 Kdo-N3 또는 공지된 4eKdo-N3 또는 공지된 Ara-N3을 이 새로운 합성 경로를 통해 제조하는 것이다.
본 발명의 방법은 공지된 Kdo-N3 또는 공지된 4eKdo-N3 또는 공지된 Ara-N3에 도달하는 새로운 합성 경로로서, 우수한 수율, 우수한 순도 및 용이한 정제 단계, 특히 플래시 크로마토그래피를 사용하는 새로운 합성 경로를 제공함으로써 이러한 기술적 문제를 해결한다.
Kdo-N3 및 4eKdo-N3의 합성에 사용되는 본 발명의 방법은 아자이도기의 완전성을 유지하는 인듐 촉진 커플링 단계에 더 의존한다. 이 가장 중요한 연장(elongation) 단계는 인듐이 아자이도기를 아미노기로 효율적으로 환원시키는 것이 알려져 있기 때문에 명확하지 않았다.
본 발명의 방법은 Kdo-N3 및 4eKdo-N3의 분리를 위한 이온 교환 수지 컬럼 크로마토그래피의 사용을 피할 수 있게 한다. 이 정제 방법은 Kdo-N3의 낮고 재현성이 떨어지는 분리 수율을 제공하며, 때로는 분리할 수 없는 불순물을 생성한다. 또한, 4eKdo-N3은 순수한 형태로 분리하는 것이 매우 어려웠다.
본 발명의 방법은 조건을 정밀하게 제어하기 어렵고 pH의 엄격한 조절을 포함하며 때때로 제거하기 어려운 불순물의 형성을 유도하여, 본 발명의 방법을 보다 쉽게 재현할 수 있게 하는 소듐 옥살로아세테이트와의 최종 단계 응축을 피할 수 있게 한다.
본 발명의 다른 목적은 새로운 합성 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이들 새로운 합성 중간체 화합물의 적어도 일부를 사용하여 박테리아, 특히 그람 음성 또는 그람 양성 박테리아를 검출하는 것이며, 다음과 같은 박테리아 속을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Acinetobacter, Bacteroides, Bartonella, Bordetella, Brachyspira, Brucella, Burkholderia, Campylobacter, Cardiobacterium, Chlamydophila, Chryseobacterium, Clostridium, Coxiella, Cronobacter, Edwardsiella, Ehrlichia, Eikenella, Elizabethkingia, Enterobacter, Escherichia, Francisella, Fusobacterium, Haemophilus, Helicobacter, Klebsiella, Legionella, Leptospira, Morganella, Myxococcus, Neisseria, Neorickettsia, Pasteurella, Plesiomonas, Porphyromonas, Prevotella, Proteus, Providencia, Pseudoalteromonas, Pseudomonas, Rickettsia, Rhodocycclus, Salmonella, Serratia, Sinorhizobium, Shigella, Schewanella, Shewamma, Stenotrophomonas, Streptobacillus, Tenacibaculum, Treponema, Vibrio, Yersinia.
본 발명의 요약
상기 기술적 문제는 청구항에 의해 정의된 본 발명에 의해 해결된다.
상세한 설명 및 청구범위에서, 약어는 화학 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들어:
Me는 메틸; Et은 에틸; Ms는 메탄설포닐;
Kdo는 3-데옥시-D-만노-옥툴로소닉산(3-데옥시-D-manno-octulosonic acid), 또는 케토데옥시옥토닉산(KetoDeoxyOctonic acid);
Kdo-N3은 8-아자이도-3,8-디데옥시-D-만노-옥트-2-울소네이트(8-azido-3,8-dideoxy-D-manno-oct-2-ulosonate)이고, 4eKdo-N3은 4 위치에서의 부분 입체 이성질체로, 8-아자이도-3,8-디데옥시-D-글루코-옥트-울소네이트(8-azido-3,8-dideoxy-D-gluco-oct-2-ulosonate)로 명명되며;
Ara-N3-은 5-아자이도-5-데옥시-D-아라비노푸라노오스(5-azido-5-deoxy-D-arabinofuranose)이다.
제1측면에 따르면, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화학식 V 또는 VI의 신규한 화합물로서 청구되는 신규한 합성 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
화학식 V, X=NOR 3 , 화학식 VI, X=O
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
특정 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 V의 신규한 화합물로서 청구되는 신규한 합성 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
화학식 (V)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
보다 구체적으로, 본 발명은 5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심 (5) 으로 명명된 신규한 화합물로서 청구되는 특정 합성 중간체 화합물 (5)에 관한 것이다:
Figure pct00003
화합물 (5).
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 VI의 신규 화합물로 청구되는 신규 합성 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00004
화학식 (VI)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
보다 구체적으로, 본 발명은 5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 (6)으로 명명된 신규한 화합물로서 청구되는 특정 합성 중간체 화합물 (6)에 관한 것이다:
Figure pct00005
화합물 (6).
제2측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 알데히드 존재 하에 유기 또는 무기산 수용액과 반응시키는 화학반응을 포함하는, 화학식 VI의 합성 중간체 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00006
화학식 (V)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
특정 구성에 따르면, 화학식 VI의 화합물은 화학식 V의 화합물 (10mg 내지 100g)을 아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 일반적으로 아세트산 수용액 (60 내지 90% v/v)과 같은 유기 또는 무기산 수용액(화학식 V의 화합물이 0.01 내지 0.50 M)과 알데히드 (0.5 내지 50.0 당량), 일반적으로 포름알데히드의 존재 하, 0 내지 100 ℃에서 반응시켜 얻을 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 상기의 화합물 VI의 제조와 동일한 반응 조건 하에서 5-아자이도-5-데옥시-2:3:-이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심으로 명명된 하기 화합물 (5)의 화학 반응을 포함하는, 특정 합성 중간체 화합물 (6)의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00007
화합물 (5)
특정 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 비극성 용매 또는 비양성자성 용매 중의 유기 또는 무기 아자이드염과 반응시키는 화학 반응을 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure pct00008
화학식 (IV)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R4는 메틸, 에틸, 프로필을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸을 포함하는 퍼플루오로알킬; 또는 파라-메틸페닐, 파라-니트로페닐을 포함하는 아릴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
특정 구성에 따르면, 화학식 V의 화합물은, 화학식 VI의 화합물(10mg 내지 100g)과 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 디에틸에티르, 디옥산과 같은 비극성 용매, 또는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 일반적으로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매(0.01 내지 0.50 M) 중의 소듐 아자이드, 리튬 아자이드, 테트라부틸암모늄 아자이드, 바람직하게는 소듐 아자이드와 같은 유기 또는 무기 아자이드(0.8 내지 15.0 당량)를 0 내지 150℃의 온도에서 반응시켜 얻을 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 상기의 화합물 V의 제조와 동일한 반응 조건 하에서 2:3-이소프로필리덴-5-O-메탄설포닐-D-아라비노스 O-메틸옥심로 명명된 화합물 (4)의 화학 반응을 포함하는, 특정 합성 중간체 화합물 (5)의 제조에 관한 것이다:
Figure pct00009
화합물 (4) .
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 유기 염기의 존재 하에서 및 극성 비양성자성 용매의 존재 또는 부재 하에서 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물과의 화학 반응을 포함하는, 화학식 IV의 합성 중간체 화합물의 제조에 관한 것이다:
Figure pct00010
화학식 (III)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
특정 구성에 따르면, 화학식 IV의 화합물은, 화학식 III의 화합물(10mg 내지 100g)과, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기(0.8 내지 200 당량)의 존재 하, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드와 같은 극성 비양성자성 용매(0.05 내지 0.50M)의 존재 또는 부재 하, 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, p-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물, 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드와 같은 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물(0.8 내지 4.0 당량)을 -30 내지 100℃에서 반응시켜 얻을 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 상기의 화합물 IV의 제조와 동일한 반응 조건 하에서, 상기에서 인용된 GILLINGHAM으로부터 그 자체로 공지되고 2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심으로 명명된 하기 화합물 (3)의 화학 반응을 포함하는, 특정 합성 중간체 화합물 (4)의 제조에 관한 것이다:
Figure pct00011
화합물 (3) .
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 유기 또는 무기산 수용액으로 말단 디올을 탈보호하여 하기 화학식 II의 화합물을 화학 반응 시키는 것을 포함하는, 화학식 III의 합성 중간체 화합물의 제조에 관한 것이다:
Figure pct00012
화학식 (II)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
특정 구성에 따르면, 화학식 III의 화합물은, 감압(150 내지 400 mbar) 및 20 내지 60℃의 온도에서 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 황산, 염산, 일반적으로 아세트산 수용액(60 내지 90% v/v) 유기 또는 무기산 수용액(0.01 내지 0.50 M의 화학식 II의 화합물)으로 디올을 탈보호시킴으로써 화학식 II의 화합물(10mg 내지 100g)로부터 얻어질 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 상기의 화합물 III의 제조와 동일한 반응 조건 하에서, 상기에서 인용된 GILLINGHAM으로부터 그 자체로 공지되고 2:3, 4:5-디이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심으로 명명된 하기 화합물 (2)의 화학 반응을 포함하는, 특정 합성 중간체 화합물 (3)의 제조에 관한 것이다:
Figure pct00013
화합물 (2) .
추가의 특정 양태에 따르면, 본 발명은 양성자성 용매를 사용하거나 사용하지 않는 D-아라비노스와 O-알킬히드록실아민 하이드로클로라이드, 그의 방향족 고리가 치환되거나 비치환된 O-페닐히드록실아민 하이드로클로라이드 또는 그의 방향족 고리가 치환되거나 비치환된 O-벤질히드록실아민 하이드로클로라이드의 유기 염기 존재 하에서의 화학반응을 포함하고; 미가공 잔류물은 브뢴스테드 또는 루이스 산의 존재 하에서 케톤, 알데히드 또는 이에 상응하는 케탈과 반응시키는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조에 관한 것이다.
특정 구성에 따르면, 화학식 II의 화합물은, D-아라비노스(10mg 내지 100g) 및 O-알킬히드록실아민 하이드로클로라이드, 그의 방향족 고리에 치환되거나 비치환된 O-페닐히드록실아민 하이드로클로라이드 또는 그의 방향족 고리에 치환되거나 비치환된 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.5 내지 15.0 당량), 예컨대 O-메틸히드록실아민, O-에틸히드록실아민, O-프로필히드록실아민, O-이소프로필히드록실아민, O-(1-메틸프로필)히드록실아민, O-부틸히드록실아민, O-이소부틸히드록실아민, O-tert-부틸히드록실아민, O-펜틸히드록실아민, O-메틸부틸히드록실아민, O-(1,2-디메틸프로필)히드록실아민, O-(2,2-디메틸프로필)히드록실아민; 또는 예컨대 O-페닐히드록실아민, O-(2-메틸페닐)히드록실아민, O-(3-메틸페닐)히드록실아민, O-(4-메틸페닐)히드록실아민, O-(4-에틸페닐)히드록실아민; 일반적으로 O-메틸히드록실아민을 유기 염기(0.8 내지 100 당량), 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 일반적으로 피리딘의 존재 하에서, 양성자성 용매(0.05 내지 0.50 M), 예컨태 tert-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 사용하거나 사용하지 않고, -10 내지 100℃의 온도에서 수행되는 반응에 의해 얻어진다. 그 다음, 미가공 잔류물은 케톤, 알데히드 또는 이에 상응하는 케탈(1.5 내지 50.0 당량), 예컨대 포름알데히드, 아세트알데히드, 파라알데히드, 1,1-디에톡시에탄, 아세톤, 2,2-디메톡시프로판, 2-메톡시프로펜, 2-부탄온, 시클로헥사논, 1,1 디메톡시시클로헥산, 1-에톡시시클로헥센, 일반적으로 2,2-디메톡시프로판과 브뢴스테드 또는 루이스 산(0.01 내지 10.0 당량), 예컨대 황산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 캄퍼설폰산, 일반적으로 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서, 0 내지 100℃의 온도에서 반응할 수 있다.
제3측면에 따르면, 본 발명은 5-아자이도-5-데옥시-D-아라비노푸라노오스 또는 Ara-N3 (7)의 합성을 위한 화학식 VI의 합성 중간체 화합물의 용도로서:
Figure pct00014
화합물 (7)
극성 비양성자성 용매 또는 비극성 용매 중에서 유기 또는 무기산 수용액으로 화학식 VI의 보호기를 제거하는 반응 조건 하에서, 화학식 VI의 합성 중간체 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 용도에 관한 것이다.
특정 구성에 따르면, 관심있는 생성물 7은, 화학식 VI의 화합물(10mg 내지 100g)의 보호기를 유기 또는 무기산(10 내지 200 당량) 예컨대, 포름산, 아세트산, 프리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 황산, 염산, 또는 Amberlyst® 15, Dowex® 50W, Amberlite® IR와 같은 산성 수지, 일반적으로 트리플루오로아세트산의 수용액 또는 알코올 용액(30 내지 70% v/v)으로; 비양성자성 용매(0.01 내지 0.50M), 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세톤, N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드 또는 비극성 용매, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 디에틸에테르, 디옥산, 일반적으로 디클로로메탄, 또는 양성자성 용매, 예컨대 알코올 중에서, 0 내지 100℃의 온도에서 제거함으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 VIIIa 의 화합물의 합성을 위한 화학식 VI의 합성 중간체 화합물의 용도로서:
Figure pct00015
화학식 (VIIIa)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
인듐과 같은 금속의 존재 하에서 및 유기 또는 무기산 수용액의 존재 또는 부재 하, 양성자성 용매 또는 물과 극성 비양성자성 용매의 혼합물 중 화학식 VI의 화합물과 알킬 2-(할로메틸)아크릴레이트의 반응에 의한, 용도에 관한 것이다.
특정 구성에 따르면, 화학식 VIIIa의 화합물은, 화학식 VI의 화합물 (10mg 내지 50g)을 알킬-2-(할로메틸)아크릴레이트 (1.0 내지 15.0 당량)와, 인듐(0.8 내지 3.0 당량)의 존재 하에서, 및 포름산, 염산, 바람직하게는 포름산(5 내지 20% v/v)과 같은 유기산 또는 무기산 수용액의 존재 하에서, tert-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 바람직하게는 에탄올 또는, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 일반적으로 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매와 물의 혼합물(0.01 내지 0.30M) 중에서, -20 내지 60℃의 온도에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 상기의 화합물 VIIIa의 제조와 동일한 반응 조건 하에서, 에틸 (4R)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트로 명명된 하기 화합물 (8a)의 합성을 위한 특정 합성 중간체 화합물 (6)의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00016
화합물 (8a) .
또한, 본 발명은 하기 화학식 IXa 의 중간체의 제조를 위한 화학식 VIIIa의 화합물의 용도로서:
Figure pct00017
화학식 (IXa)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
-100℃ 내지 0℃의 온도에서 화학식 VIIIa의 화합물을 양성자성 용매 중에서 오존으로 오존분해(ozonolysis)시킨 다음, 불안정한 중간체 화합물을 양성자성 용매 중에서 환원제와 반응시키는 것을 포함하는, 용도에 관한 것이다.
특정 구성에 따르면, 화학식 IXa의 화합물은, 화학식 VIIIa의 화합물 (10mg 내지 50g)을 tert-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 일반적으로 메탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 오존(0.01 내지 0.10M)으로, -100℃ 내지 0℃의 온도에서 오존분해하여 얻을 수 있다. 그 다음, 불안정한 중간체 화합물을 트리페닐포스핀, 티오요소 또는 디메틸설파이드, 일반적으로 디메틸설파이드와 같은 환원제(0.8 내지 50.0 당량)와, tert-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 일반적으로 메탄올과 같은 양성자성 용매(0.01 내지 0.10M) 중에서, -20 내지 40℃의 온도에서 반응시킬 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 상기의 화합물 IXa의 제조와 동일한 반응 조건 하에서, (4R)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-옥소부타노에이트로 명명되는 하기 특정 화합물 (9a)의 제조를 위한 특정 화합물 (8a)의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00018
화합물 (9a) .
또한, 본 발명은 암모늄 8-아자이도-3, 9-디데옥시-D-만노-옥트-2-울소네이트 또는 Kdo-N3 (10a)의 제조를 위한, 화학식 IXa의 화합물의 용도로서:
Figure pct00019
화합물 (10a)
화학식 IXa의 화합물을 유기 또는 무기산 수용액으로 탈보호하는 것을 포함하는, 용도에 관한 것이다.
특정 구성에 따르면, 관심있는 생성물 (10a)은, 화학식 IXa의 화합물(10mg 내지 50g)을 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 염산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산(5 내지 30% v/v)과 같은 유기 또는 무기산으로 0 내지 80℃의 온도에서 탈보호시킴으로써 얻을 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 VIIIb 화합물의 중간체의 합성을 위한 화학식 VI의 합성 중간체 화합물의 용도로서:
Figure pct00020
화학식 (VIIIb)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
인듐과 같은 금속의 존재 하에서 및 유기 또는 무기산 수용액의 존재 또는 부재 하에서, 양성자성 용매 또는 물과 극성 비양성자성 용매의 혼합물 중에서 알킬 2-(할로메틸)아크릴레이트와 화학식 VI의 화합물의 반응에 의한, 용도에 관한 것이다.
특정 구성에 따르면, 화학식 VIIIb의 화합물은, 화학식 VI의 화합물 (10mg 내지 50g)을 알킬 2-(할로메틸)아크릴레이트 (1.0 내지 15.0 당량)와 인듐 (0.8 내지 3.0 당량)의 존재 하에서, 및 포름산, 염산, 바람직하게는 포름산 (0.5 내지 10.0 당량)과 같은 유기 또는 무기산 수용액의 존재 또는 부재 하에서, tert-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 바람직하게는 에탄올 또는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매와 물의 혼합물 (0.01 내지 0.30M) 중에서, -20 내지 60℃의 온도에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 상기의 화합물 VIIIb의 제조와 동일한 반응 조건 하에서, 에틸 (4S)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트로 명명된 하기 특정 화합물 (8b)의 합성을 위한 특정 합성 중간체 화합물 (6)의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00021
화합물 (8b)
또한, 본 발명은 하기 화학식 IXb의 중간체 화합물의 제조를 위한 화학식 VIIIb의 화합물의 용도로서:
Figure pct00022
화학식 (IXb)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
-100℃ 내지 0℃의 온도에서 화학식 VIIIb의 화합물을 양성자성 용매 중에서 오존으로 오존분해(ozonolysis)시킨 다음, 불안정한 중간체 화합물을 양성자성 용매 중에서 환원제와 반응시키는 것을 포함하는, 용도에 관한 것이다.
특정 구성에 따르면, 화학식 IXb의 화합물은, 화학식 VIIIb의 화합물 (10mg 내지 50g)을 tert-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 일반적으로 메탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 오존 (0.01 내지 0.10M)으로, -100℃ 내지 0℃의 온도에서 오존분해하여 얻을 수 있다. 그 다음, 불안정한 중간체 화합물을 트리페닐포스핀, 티오요소 또는 디메틸설파이드, 일반적으로 디메틸설파이드와 같은 환원제(0.8 내지 50.0 당량)와, tert-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 일반적으로 메탄올과 같은 양성자성 용매 (0.01 내지 0.10M) 중에서, -20 내지 40℃의 온도에서 반응시킬 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 상기의 화합물 IXb의 제조와 동일한 반응 조건 하에서, (4S)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-옥소부타노에이트로 명명된 하기 특정 화합물 (9b)의 제조를 위한 특정 화합물 (8b)의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00023
화합물 (9b).
또한, 본 발명은 암모늄 8-아자이도-3, 8-디데옥시-D-글루코-옥트-2-울소네이트 또는 4eKdo-N3 (10b)의 제조를 위한, 화학식 IXb의 화합물의 용도로서:
Figure pct00024
화합물 (10b)
화학식 IXb의 화합물을 유기 또는 무기산 수용액으로 탈보호하는 것을 포함하는, 용도에 관한 것이다.
특정 구성에 따르면, 관심있는 생성물 (10b)은, 화학식 IXb의 화합물(10mg 내지 50g)을 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 염산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산(5 내지 30% v/v)과 같은 유기 또는 무기산으로 0 내지 80℃의 온도에서 탈보호시킴으로써 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 신규한 화합물로서 청구되는 하기의 신규한 합성 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00025
화학식 (IXa)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
보다 상세하게, 본 발명은 신규한 화합물로서 청구된 하기의 에틸 (4R)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-옥소부타노에이트 (9a)로 명명된 특정 합성 중간체 화합물 (9a)에 관한 것이다:
Figure pct00026
화합물 (9a) ;
또한, 본 발명은 신규한 화합물로서 청구되는 하기의 신규한 합성 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00027
화학식 (VIIIa)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
보다 상세하게, 본 발명은 신규한 화합물로서 청구된 하기의 에틸 (4R)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (8a)로 명명된 특정 합성 중간체 화합물 (8a)에 관한 것이다:
Figure pct00028
화합물 (8a) ;
또한, 본 발명은 신규한 화합물로서 청구되는 하기의 신규한 합성 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00029
화학식 (IXb)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
보다 상세하게, 본 발명은 신규한 화합물로서 청구된 하기의 에틸 (4S)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-옥소부타노에이트 (9b)로 명명된 합성 중간체 화합물 (9b)에 관한 것이다:
Figure pct00030
화합물 (9b) ;
또한, 본 발명은 신규한 화합물로서 청구되는 하기의 신규한 합성 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00031
화학식 (VIIIb)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
보다 상세하게, 본 발명은 신규한 화합물로서 청구된 하기의 에틸 (4S)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (8b)로 명명된 특정 합성 중간체 화합물 (8b)에 관한 것이다:
Figure pct00032
화합물 (8b) ;
또한, 본 발명은 신규한 화합물로서 청구되는 하기의 신규한 합성 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00033
화학식 (IV)
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R4는 메틸, 에틸, 프로필을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸을 포함하는 퍼플루오로알킬; 또는 파라-메틸페닐, 파라-니트로페닐을 포함하는 아릴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
보다 상세하게, 본 발명은 신규한 화합물로서 청구된 하기의 2:3-이소프로필리덴-5-O-메탄설포닐-D-아라비노스 O-메틸옥심 (4)으로 명명된 특정 합성 중간체 화합물 (4)에 관한 것이다:
Figure pct00034
화합물 (4).
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 하기의 박테리아 속을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 박테리아, 특히 그람 음성 박테리아를 검출하기 위한, 일부 합성 중간체, 특히 화학식 V 또는 VI의 화합물 특히 화학식 (5) 또는 (6)의 화합물, 또는 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물, 특히 화학식 (8a) 또는 (8b)의 화합물, 또는 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물, 특히 화학식 (9a) 또는 (9b)의 화합물의 용도에 관한 것이다:
Acinetobacter, Bacteroides, Bartonella, Bordetella, Brachyspira, Brucella, Burkholderia, Campylobacter, Cardiobacterium, Chlamydophila, Chryseobacterium, Clostridium, Coxiella, Cronobacter, Edwardsiella, Ehrlichia, Eikenella, Elizabethkingia, Enterobacter, Escherichia, Francisella, Fusobacterium, Haemophilus, Helicobacter, Klebsiella, Legionella, Leptospira, Morganella, Myxococcus, Neisseria, Neorickettsia, Pasteurella, Plesiomonas, Porphyromonas, Prevotella, Proteus, Providencia, Pseudoalteromonas, Pseudomonas, Rickettsia, Rhodocycclus, Salmonella, Serratia, Sinorhizobium, Shigella, Schewanella, Shewamma, Stenotrophomonas, Streptobacillus, Tenacibaculum, Treponema, Vibrio, Yersinia.
본 발명에 따르면, 달리 명시되지 않는 한, 모든 백분율은 몰% 이고, 온도는 ℃이며, 압력은 대기압이다.
최적의 양태에 대한 상세한 설명
본 발명에 따라, 하기 반응식 1을 참조하면, 표적 화합물 (10a) (8-아자이도-8-데옥시-Kdo) 및 (10b) (8-아자이도-8-데옥시-4eKdo)는 D-아라비노스로부터 11 단계로 합성되었으며, 화합물 (10a)에 대해 17 몰%의 총 수율, 95% 이상의 순도 및 화합물 (10b)에 대해 6 몰%의 총 수율, 95% 이상의 순도로 합성되었다. 두 합성에서 중요한 단계는 옥심에테르 중간체 [2]로부터 얻어지는 일반적인 알데히드 중간체 (6)의 인듐-매개 알릴화(indium-mediated allylation) [1]이다. 그리고, 표적 화합물 (7) (5-아자이도-Ara)는 D-아라비노스로부터 7단계로 합성되었으며, 26 몰%의 총 수율, 95% 이상의 순도로 합성되었다.
특정 양태에 따르면, D-아라비노스와 O-메틸히드록실아민을 건조 피리딘 중에서 반응시키는 것은 상응하는 O-메틸옥심을 제공했다. 그 다음, 생성된 중간체를 2,2-디메톡시프로판과 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 그것의 비스-이소필리덴 형태 화합물 (2)로 보호하였다. 이 화합물은 E- 및 Z-옥심에테르의 혼합물로서 얻어졌으나, 이들 옥심에테르는 이후에 가수분해 될 예정이므로, 예비 정제는 시도되지 않았다.
감압 (200mbar) 하 80% 수성 아세트산 중에서 말단 아세토니드(acetonide)의 선택적인 탈보호는 D-아라비노스로부터 58%의 수율로 화합물 (3)을 생산하였다. 아자이도 유도체 (5)는 피리딘 중 1차 알코올의 선택적 메실화(mesylation)에 이어서, 디메틸포름아미드 중 소듐 아자이드를 이용한 친핵성 치환에 의해 (2단계에 걸쳐 78%) 얻어졌다.
일반적인 알데히드 중간체 (6)를 얻기 위해, 먼저 옥심에테르 (5)의 오존분해를 시도한 다음 불안정한 중간체를 디메틸 설파이드로 환원시킴으로써 크로마토그래피 정제 후 화합물 (6)을 단지 23%만 얻었다. 세륨 암모늄 나이트레이트(cerium ammonium nitrate) [3] 또는 트리메틸실릴 클로라이드와 소듐 나이트레이트의 혼합물 [4]을 이용하여 옥심으로부터 알데히드를 재생시키는 산화 방법은 성공적이지 못했다.
최종적으로, 표적 알데히드 (6)는 방출된 O-메틸히드록실아민을 가두기 위해 화학양론적 양의 포름알데히드를 첨가하여 아세트산 수용액 중에서 옥심에테르 (5)를 가수분해함으로써 얻어졌다.
알데히드 (6)와 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트의 바비에(Barbier) 타입 인듐-매개 알릴화는 2개의 에리스로(erythro) (8a) 및 트레오(threo) (8b) 부분 입체 이성질체를 제공하였고, 에리스로 이성질체는 Felkin-Ahn 모델에 의해 예측된 바와 같이 2:1 비율로 주요 생성물이었다. 이들 각각의 부분 입체 이성질체를 화합물 (10a) 및 (10b)로 각각 전환시키고, 그들의 NMR 스펙트럼과 이전에 합성된 8-아자이도-8-데옥시-Kdo [6]와 비교함으로써 이들의 절대 배열(absolute configuration)의 확인을 얻었다.
따라서, 2개의 부분 입체 이성질체를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 분리하고, 각 생성물을 메탄올 중에서 개별적으로 오존분해 처리하여 디메틸설파이드 첨가 후 알파-케토 에스테르 (9a) 및 (9b)를 각각 제공했다. 에스테르와 아세토니드의 최종 가수분해는 40℃에서 10% 트리플루오로아세트산 수용액으로 수행되었다. 우로손산(ulosonic acid)의 산성 조건에 대한 불안정성 [7]은 이 단계를 결정적인 것으로 만들었고, 용매의 증발은 회전 증발기에서 온도를 가하지 않고, 산을 완전히 제거하기 위해 톨루엔과 함께 증발시킴으로써 이루어졌다. 최종적으로, 잔류물을 암모니아 수용액으로 중화시켜 화합물 (10a) 및 (10b)를 각각 71%((8a)로부터), 46%((8b)로부터) 얻었다. 화합물 (10a)는 이전에 보고된 8-아자이도-3,8-디데옥시-D-만노-옥트울소네이트와 동일함이 입증되었다. 이러한 접근법은 그의 4-에피머, 8-아자이도-3,8-디데옥시-D-글루코-옥툴로소네이트 (10b)도 제공하였다.
상업적으로 이용 가능한 D-아라비노스로부터 시작하여 공지된 Kdo-N3, 또는 공지된 4eKdo-N3, 또는 공지된 Ara-N3에 도달하기 위한 하기의 화학 반응식 I 또는 반응식 1은 본 발명의 필수적인 부분을 형성하는 것이 명백하며, 본 발명의 모든 측면에서, 부분적으로 또는 조합하여 청구된다.
반응식I
Figure pct00035
R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R4는 메틸, 에틸, 프로필을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸을 포함하는 퍼플루오로알킬; 또는 파라-메틸페닐, 파라-니트로페닐을 포함하는 아릴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
발명의 실시예
재료 및 방법:
박막 크로마토그래피는 UV에 의한 검출 및/또는 황산 또는 KMnO4 또는 포스포몰리브덴산 용액으로의 탄화(charring)에 의해 Merck 60 F254에서 수행되었다. 실리카겔 60 40-63㎛을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 사용하였다.
NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 300 또는 500 MHz 분광기에서 내부 표준 물질로서 잔류 양성자화 용매를 사용하여 측정했다. 화학 시프트 δ는 백만분율(ppm)으로 표시되며, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 표시된다. 분할 패턴은 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 이중선의 이중선(dd), 이중선의 이중선의 이중선(ddd)으로 표기된다. 해석하거나 쉽게 시각화 할 수 없는 분할 패턴은 다중선(m)으로 표기된다.
질량 스펙트럼은 양성(ESI+) 또는 음성 (ESI-) 검출 모드에서 전기분무이온화(electrospray ionization)를 이용하여 Waters LCT Premier XE (ToF)에서 얻었다.
IR-FT 스펙트럼은 Perkin Elmer Spectrum 100 분광기로 기록 하였다. 특성 흡수는 cm-1로 보고된다.
0℃ 및 589 nm에서, 10-cm 셀에서 Anton Paar MCP 300 편광계를 사용하여 20℃에서의 특정 광학 회전을 측정했다.
모든 생물학적 및 화학적 시약은 상업적 출처로부터 얻은 분석적 또는 세포 배양 등급이었으며, 추가의 정제 없이 사용되었다.
대장균(Escherichia coli) 및 레지오넬라(Legionella) 균주는 ATCC-LGC 또는 Leibniz Institute DSMZ (E. coli K12 ATCC 700926, E. coli O13 ATCC 15223, Legionella pneumophila Sg1 Philadelphia DSM 25020 및 Legionella (Fluoribacter) gormanii ATCC 33342)로부터 구입 하였다.
형광 현미경 실험은 63x PLAN APO 오일 유침 렌즈 (Leica), 아르곤 레이저 (488 nm) 및 GaAsP 하이브리드 검출기 (Hamamatsu)를 사용하여 콘포컬 스트레이트 라이카 SP8 (DM 6000)에서 수행되었다. 현미경은 LAS-X 프로그램으로 조작 되었다. 이미지 처리를 위해 ImageJ 프로그램을 사용하였다.
발명의 실시예 1
5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심 (5)의 합성:
Figure pct00036
화합물 (5)
N,N-디메틸포름아미드 (30.0 mL, 0.10 M) 내 of (4E/4Z) (810 mg, 2.72 mmol, 1.0 당량) 용액에 소듐 아자이드 (531 mg, 8.17 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 가열 하였다. 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산/에틸아세테이트 9:1)로 정제하여 5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심 (5E/5Z) (NMR 비 7:3, 637 mg, 96%)을 황색 오일로서 수득하였다. 특성 분석을 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/MTBE 97:3)로 (5E) 분획을 분리하였다. NMR로 95% 이상의 순도.
Rf (시클로헥산/에틸아세테이트 8:2): 0.30.
IR (cm -1 ): 3458, 2989, 2939, 2823, 2100, 1630, 1443, 1373, 1213, 1164, 1066, 1036, 885, 865.
HRMS (ESI + ): [M+H]+ (C9H17N4O4 +) 계산치1` m/z: 245.1245, 실측치: 245.1250.
이성질체 (5E):
Rf (디클로로메탄/MTBE 97:3): 0.23.
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.42 (d, 1H, J 1,2 5.8 Hz, H-1); 4.54 (dd, 1H, J 2,3 7.2, J 1,2 5.8 Hz, H-2); 3.98 (dd, 1H, J 2,3 7.2, J 3,4 6.4 Hz, H-3); 3.92 (dddd, 1H, J 3,4 6.4, J 4,5b 6.2, J 4,OH 3.9, J 4,5a 3.8 Hz, H-4); 3.85 (s, 3H, CH 3 -O); 3.46 (dd, 1H, J 5a,5b 12.5, J 4,5a 3.8 Hz, H-5a); 3.42 (dd, 1H, J 5a,5b 12.5, J 4,5b 6.2 Hz, H-5b); 2.61 (d, 1H, J 4,OH 3.9 Hz, OH); 1.41 (s, 3H, CH 3 -C); 1.39 (s, 3H, CH 3 -C).
13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ: 148.4 (C-1); 110.6 (C-6); 78.8(C-3); 75.8 (C-2); 71.5 (C-4); 62.3 (CH3-O); 53.7 (C-5); 27.0, 26.8 (2 CH3-C).
이성질체 (5Z):
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 6.86 (d, 1H, J 1,2 6.1 Hz, H-1); 4.94 (dd, 1H, J 2,3 7.2, J 1,2 6.1 Hz, H-2); 3.93 (s, 3H, CH 3 -O); 3.87 (ddd, 1H, J 3,4 7.5, J 4,5b 6.4, J 4,5a 2.8 Hz, H-4); 3.82 (dd, 1H, J 3,4 7.5, J 2,3 7.2 Hz, H-3); 3.47 (dd, 1H, J 5a,5b 12.8, J 4,5a 2.8 Hz, H-5a); 3.39 (dd, 1H, J 5a,5b 12.8, J 4,5b 6.4 Hz, H-5b); 1.40 (s, 3H, CH 3 -C); 1.38 (s, 3H, CH 3 -C).
13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 150.8 (C-1); 111.0 (C-6); 80.0 (C-3); 72.9 (C-2); 72.5 (C-4); 62.8 (CH3-O); 53.5 (C-5); 26.9, 26.5 (2 CH3-C).
발명의 실시예 2
5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 (6)의 합성:
Figure pct00037
화합물 (6):
80% (v/v) 수성 아세트산 (120mL) 중 실시예 1로부터 제조된 (5E / 5Z) (820 mg, 3.36 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포름알데히드 (0.8mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 저었다. 용매를 감압 하에 제거하고 아세트산을 완전히 제거하기 위해 톨루엔과 함께 증발시켰다. 미가공된 화합물 5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 (6) (682 mg)는 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
무색의 오일
Rf (시클로헥산/에틸아세테이트 7:3): 0.56.
IR (cm -1 ): 3408, 2988, 2936, 2100, 1733, 1440, 1373, 1238, 1213, 1164, 1063, 863.
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 9.79 (d, 1H, J 1,2 1.2 Hz, H-1); 4.41 (dd, 1H, J 2,3 6.4, J 1,2 1.2 Hz, H-2); 4.04 (dd, 1H, J 2,3 6.4, J 3,4 6.1 Hz, H-3); 3.90 (ddd, 1H, J 4,5b 6.4, J 3,4 6.1, J 4,5a 3.4 Hz, H-4); 3.51 (dd, 1H, J 5a,5b 12.8, J 4,5a 3.4 Hz, H-5a); 3.43 (dd, 1H, J 5a,5b 12.8, J 4,5b 6.4 Hz, H-5b); 1.47 (s, 3H, CH 3 -C); 1.37 (s, 3H, CH 3 -C).
HRMS (ESI + ): [2M+Na]+ (C16H26N6NaO8 +) 계산치 m/z: 453.1704, 실측치: 453.1726.
발명의 실시예 3
2:3-이소프로필리덴-5- O -methanesulfonyl-D-아라비노스 O -메틸옥심 (4)의 합성
Figure pct00038
화합물 (4):
-20℃에서 건조 피리딘 (2.0mL) 중 2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심 (3) (3E/3Z) (100 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메실 클로라이드 (0.10 mL, 1.37 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 1.5시간 동안 저었다. 반응물을 CH3OH (0.3 mL)로 담금질(quenching)시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물은 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 6:4)로 제거하여 2:3-이소프로필리덴-5-O-메탄설포닐-D-아라비노스 O-메틸옥심 (4E/4Z) (NMR ratio 4:1, 110 mg, 81 %)의 혼합물을 무색의 오일로서 수득하였다. 순수한 (4E)의 분취물(aliquot)은 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/디에틸에테르 9:1)로 얻어 특성을 분석 하였다. NMR로 95% 이상의 순도.
Rf (시클로헥산/에틸아세테이트 6:4): 0.24.
IR (cm -1 ): 3500, 2989, 2941, 2824, 1631, 1458, 1350, 1215, 1170, 1067, 1033, 959, 887, 863, 833.
HRMS (ESI + ): [M+H]+ (C10H20NO7S+) 계산치 m/z: 298.0955, 실측치: 298.0947.
이성질체 (4E):
Rf (시클로헥산/에틸아세테이트 6:4): 0.20.
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.42 (d, 1H, J 1,2 5.6 Hz, H-1); 4.56 (dd, 1H, J 2,3 6.8, J 1,2 5.6 Hz, H-2); 4.41 (dd, 1H, J 5a,5b 11.0, J 4,5a 2.7 Hz, H-5a); 4.28 (dd, 1H, J 5a,5b 11.0, J 4,5b 5.7 Hz, H-5b); 4.03 (ddd, 1H, J 3,4 7.0, J 4,5b 5.7, J 4,5a 2.7 Hz, H-4); 4.01 (dd, 1H, J 2,3 6.8, J 3,4 7.0 Hz, H-3); 3.85 (s, 3H, CH 3 -O); 3.06 (s, 3H, CH 3 -S); 1.41 (s, 3H, CH 3 -C); 1.39 (s, 3H, CH 3 -C).
13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ: 148.2 (C-1); 110.9 (C-6); 77.9 (C-3); 76.2 (C-2); 70.9 (C-5); 70.8 (C-4); 62.3 (CH3-O); 37.8 (CH3-S); 27.0, 26.9 (2 CH3-C).
이성질체 (4Z):
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 6.87 (d, 1H, J 1,2 5.9 Hz, H-1); 4.96 (dd, 1H, J 2,3 7.3, J 1,2 5.9 Hz, H-2); 4.45 (dd, 1H, J 5a,5b 11.4, J 4,5a 2.4 Hz, H-5a); 4.29 (dd, 1H, J 5a,5b 11.4, J 4,5b 7.9 Hz, H-5b); 3.98 (ddd, 1H, J 4,5b 7.9, J 4,3 7.5, J 4,5a 2.4 Hz, H-4); 3.93 (s, 3H, CH 3 -O); 3.84 (dd, 1H, J 3,4 7.5, J 3,2 7.3 Hz, H-3); 3.06 (s, 3H, CH 3 -S); 1.40 (s, 3H, CH 3 -C); 1.39 (s, 3H, CH 3 -C).
13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 150.7 (C-1); 111.2 (C-6); 79.1 (C-3); 72.9 (C-2); 71.3 (C-5); 70.9 (C-4); 62.9 (CH3-O); 37.9 (CH3-S); 27.0, 26.6 (2 CH3-C).
발명의 실시예 4
2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 O -메틸옥심 (3)의 합성
Figure pct00039
화합물 (3)
80% (v/v) 수성 아세트산 (30mL) 중 2:3,4:5-디이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심 (2) (2E/2Z)의 용액 및 불순물 (1.50g)을 로타밥(rotavap)에서 200mbar의 압력으로, 40℃로 가열하였다. 2.5시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물은 톨루엔과 함께 증발시켰다. 2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심 (3E/3Z) (NMR 비 4:1, 876 mg, 58% 3 단계에 걸침)의 이성질체 혼합물은 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 1:1) 후에 무색의 오일로 얻었다. NMR로 95% 이상의 순도.
Rf (시클로헥산/에틸아세테이트 1:1): 0.24.
IR (cm -1 ): 3409, 2939, 1373, 1216, 1040, 885.
HRMS (ESI + ): [M+H]+ (C9H18NO5 +) 계산치 m/z: 220.1179, 실측치: 220.1184.
이성질체 (3E):
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.44 (d, 1H, J 1,2 5.5 Hz, H-1); 4.56 (dd, 1H, J 2,3 7.4, J 1,2 5.5 Hz, H-2); 4.07 (dd, 1H, J 2,3 7.4, J 3,4 5.6 Hz, H-3); 4.13 (ddd, 1H, J 3,4 5.6, J 4,5 5.1, J 4,5 4.7 Hz, H-4); 3.84 (s, 3H, CH 3 -O); 3.72-3.68 (m, 2H, 2 H-5); 1.42 (s, 3H, CH 3 -C); 1.38 (s, 3H, CH 3 -C).
13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ: 149.1 (C-1); 110.3 (C-6); 79.4 (C-3); 75.0 (C-2); 71.6 (C-4); 63.4 (C-5); 62.2 (CH3-O); 26.9, 26.7 (2 CH3-C).
이성질체 (3Z):
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 6.86 (d, 1H, J 1,2 5.9 Hz, H-1); 4.95 (dd, 1H, J 2,3 7.7, J 1,2 5.9 Hz, H-2); 3.92 (s, 3H, CH 3 -O); 3.87 (dd, 1H, J 2,3 7.7, J 3,4 6.9 Hz, H-3); 3.82-3.75 (m, 2H, H-4, H-5a); 3.72-3.68 (m, 1H, H-5b); 1.40 (2s, 6H, 2 CH 3 -C).
13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 )δ: 151.0 (C-1); 110.9 (C-6); 80.4(C-3); 72.9 (C-2); 72.7 (C-4); 63.5 (C-5); 62.8 (CH3-O); 27.0, 26.5 (2 CH3-C).
발명의 실시예 5
D-(-)-아라비노스로부터 2:3,4:5-디이소프로필리덴-D-아라비노스 O -메틸옥심 (2)의 합성
Figure pct00040
화합물 (2)
건조 피리딘 (90mL) 중 D-(-)-아라비노스 (4.00 g, 26.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메톡시아민 하이드로클로라이드 (2.72 g, 32.0 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 15시간 동안 저었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물은 톨루엔과 함께 3 회 증발시켰다. 잔류물을 2,2-디메톡시프로판 (100mL)에서 재현탁하고, p-톨루엔설폰산 (1.01 g, 5.33 mmol, 0.2 당량)을 첨가하고, 현탁액을 4시간 동안 가열 환류 시킨 다음, 실온에서 15시간 더 저었다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물은 에틸아세테이트 (200mL) 중에서 용해시키고, 포화 수성 NaCl 용액 (2 x 150 mL)으로 세척하였다. 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 9:1)에 의한 정제는 2:3,4:5-디이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심 (2E/2Z)의 이성질체와 미지의 불순물 (NMR 비 6:1:0.4, 5.83 g)의 혼합물을 무색의 오일을 생산했다. 이 혼합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 두 번째 플래시 크로마토그래피 (디클로로 메탄 / MTBE 98:2)를 통해 순수한 (2E) 분취량을 수득하여 특성을 분석하였다.
이성질체 (2E):
Rf (CH2Cl2/MTBE 98:2): 0.35.
IR (cm -1 ): 2987, 2939, 2900, 2821, 1631, 1456, 1381, 1371, 1241, 1212, 1150, 1065, 1038, 887, 842.
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.35 (d, 1H, J 1,2 6.3 Hz, H-1); 4.46 (dd, 1H, J 2,3 7.1, J 1,2 6.3 Hz, H-2); 4.13 (ddd, 1H, J 3,4 6.9, J 4,5a 6.1, J 4,5b 4.8 Hz, H-4); 4.08 (dd, 1H, J 5a,5b 8.5, J 4,5a 6.1 Hz, H-5a); 3.97 (d, 1H, J 2,3 7.1, J 3,4 6.9 Hz, H-3); 3.94 (dd, 1H, J 5a,5b 8.5, J 4,5b 4.8 Hz, H-5b); 3.85 (s, 3H, CH 3 -O); 1.40 (s, 3H, CH 3 -C); 1.38 (s, 6H, 2 CH 3 -C); 1.32 (s, 3H, CH 3 -C).
13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ: 147.8 (C-1); 110.8 (C-6); 110.0 (C-7); 79.4(C-3); 76.7 (C-2); 76.6 (C-4); 67.1 (C-5); 62.1 (CH3-O); 27.1, 27.0, 26.9, 25.4 (4 CH3-C).
HRMS (ESI + ): [M+H]+ (C12H22NO5 +) 계산치 m/z: 260.1492, 실측치: 260.1502.
발명의 실시예 6
5-아자이도-5-데옥시-D-아라비노푸라노오스 또는 Ara-N 3 (7)의 합성을 위한 5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스의 용도
Figure pct00041
화합물 (7)
CH2Cl2/H2O (20:1, 21 mL)의 혼합물 중, 상기 실시예 2에서 얻어진 미가공의 5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 (6) (100 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 상온에서 저었다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 미가공 잔류물은 물에 재현탁시키고, 동결 건조시켰다. 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 92:8) 이후, 화합물 5-아자이도-5-데옥시-D-아라비노푸라노오스 또는 Ara-N3 (7) (50 mg, 화합물 (5)로부터 2단계를 거쳐 58%)을 α/β 아노머 (NMR 비 55:45)의 혼합물로서 무색의 오일로 얻었다. NMR로 95% 이상의 순도.
Rf (디클로로메탄/메탄올 92:8): 0.28.
IR (cm -1 ): 3367, 2106, 1281, 1040.
HRMS (ESI + ): [M+H-N2]+ (C5H10NO4 +) 계산치 m/z: 148.0604, 실측치: 148.0610.
아노머 알파 (7α):
1 H-NMR (500 MHz, D 2 O) δ: 5.24 (d, 1H, J 1,2 2.9 Hz, H-1); 4.17 (ddd, 1H, J 3,4 6.4, J 4,5b 5.8, J 4,5a 3.5 Hz, H-4); 4.01 (dd, 1H, J 2,3 4.6, J 1,2.2.9 Hz, H-2); 3.97 (dd, 1H, J 3,4 6.4, J 3,2 4.6 Hz, H-3); 3.64 (dd, 1H, J 5a,5b 13.6, J 4,5a 3.5 Hz, H-5a); 3.44 (dd, 1H, J 5a,5b 13.6, J 4,5b 5.8 Hz, H-5b).
13 C-NMR (125 MHz, D 2 O) δ: 101.0 (C-1); 81.3 (C-4); 81.2 (C-2); 76.3 (C-3); 51.5 (C-5).
아노머 베타 (7β):
1 H-NMR ( 500 MHz , D 2 O ) δ: 5.28 (br d, 1H, J 1,2 3.1 Hz, H-1); 4.10-4.05 (m, 2H, H-2, H-3); 3.89 (ddd, 1H, J 3,4-7.1, J 4,5b 6.5, J 4,5a 3.5 Hz, H-4); 3.59 (dd, 1H, J 5a,5b 13.3, J 4,5a 3.5 Hz, H-5a); 3.42 (dd, 1H, J 5a,5b 13.3, J 4,5b 6.5 Hz, H-5b).
13 C-NMR (125 MHz, D 2 O) δ: 95.2 (C-1); 79.6 (C-4); 75.8 (C-2); 74.7 (C-3); 52.6 (C-5).
발명의 실시예 7
에틸 (4 R )-4-{(4 R ,5 R )-5-[( R )-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (8a)의 합성을 위한 5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스의 용도
Figure pct00042
화합물 (8a)
CH3CN/H2O (1:1, 18.0 mL, 0.01 M) 중 0°C에서 상기 실시예 2에서 얻어진 5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 (6) (40 mg) 용액에 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (0.085 mL, 0.61 mmol, 3.3 당량) 및 수용성 포름산 (10%, 0.19 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 저었다. 그 다음, 인듐 분말(23 mg, 0.20 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 반응 혼합물을 3시간 동안 저었다. 여과 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 75:25)로 정제하여 화합물 (8a) (33 mg, 54%)를 무색의 오일로서 제공했다. NMR로 95% 이상의 순도.
Rf (시클로헥산/에틸아세테이트 7:3): 0.22.
IR (cm -1 ): 3397, 2986, 2935, 2101, 1710, 1629, 1444, 1371, 1211, 1162, 1068, 1026, 949, 872.
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 6.29 (d, 1H, J 10a,10b 1.1 Hz, H-10a); 5.79 (d, 1H, J 10a,10b 1.1 Hz, H-10b); 4.92 (br s, 1H, OH); 3.38 (br s, 1H, OH); 4.24 (q, 2H, 3 J 7.2 Hz, OCH 2 CH3); 3.83 (dd, 1H, J 6,7 8.4, J 5,6 7.4 Hz, H-6); 3.72 (ddd, 1H, J 6,7 8.4, J 7,8b 5.3, J 7,8a 2.7 Hz, H-7); 3.68 (ddd, 1H, J 4,5 8.9, J 4,3b 7.5, J 4,3a 2.2 Hz, H-4); 3.60 (dd, 1H, J 5,4 8.9, J 5,6 7.4 Hz, H-5); 3.52 (dd, 1H, J 8a,8b 12.6, J 7,8a 2.7 Hz, H-8a); 3.36 (dd, 1H, J 8a,8b 12.6, J 7,8b 5.3 Hz, H-8b); 2.87 (dd, 1H, J 3a,3b 14.4, J 4,3a 2.2 Hz, H-3a); 2.49 (dd, 1H, J 3a,3b 14.4, J 4,3b 7.5 Hz, H-3b); 1.35 (s, 3H, CH 3 -C); 1.33 (s, 3H, CH 3 -C); 1.31 (t, 3H, 3 J 7.2 Hz, OCH2CH 3 ).
13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 170.0 (C-1); 136.8 (C-2); 129.6 (C-10); 109.4 (C-9); 82.3 (C-5); 80.7 (C-6); 73.1 (C-4); 72.7 (C-7); 62.1 (OCH2CH3); 54.3 (C-8); 37.4 (C-3); 27.0 (2 CH3); 14.3 (OCH2 CH3).
HRMS (ESI + ): [M+H]+ (C14H24N3O6 +) 계산치 m/z: 330.1660, 실측치: 330.1670.
[α] D = +18.0 (c 1.0, CHCl3).
발명의 실시예 8
에틸 (4 S )-4-{(4 R ,5 R )-5-[( R )-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (8b)의 합성을 위한5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스의 용도
Figure pct00043
화합물 (8b)
0℃에서 CH3CN/H2O (1:1, 18.0 mL, 0.01 M) 중 5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 (6) (40 mg)의 용액에 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (0.085 mL, 0.61 mmol, 3.3 당량) 및 수용성 포름산 (10%, 0.19 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 저었다. 그 다음, 인듐 분말(23 mg, 0.20 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 반응 혼합물을 3시간 동안 저었다. 여과 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 75:25)로 정제하여 에틸 (4S)-4-{(4R,5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (8b) (17 mg, 28%)를 무색의 오일로서 제공했다. NMR로 95% 이상의 순도.
Rf (시클로헥산/에틸아세테이트 7:3): 0.19.
IR (cm -1 ): 3397, 2986, 2935, 2101, 1710, 1629, 1444, 1371, 1211, 1162, 1068, 1026, 949, 872.
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 6.24 (d, 1H, J 10a,10b 0.9 Hz, H-10a); 5.71 (d, 1H, J 10a,10b 0.9 Hz, H-10b); 4.21 (q, 2H, 3 J 7.1 Hz, OCH 2 CH3); 4.00 (dd, 1H, J 5,6 7.8, J 4,5 3.0 Hz, H-5); 3.93 (dddd, 1H, J 3b,4 9.0, J 4,OH 5.6, J 4,5 3.0, J 4,3a 3.0 Hz, H-4); 3.89 (dd, 1H, J 6,7 7.9, J 5,6 7.8 Hz, H-6); 3.75 (dddd, 1H, J 6,7 7.9, J 7,8b 6.1, J 7,8a 2.8, J 7,OH 2.5 Hz, H-7); 3.55 (dd, 1H, J 8a,8b 12.6, J 7,8a 2.8 Hz, H-8a); 3.46 (br d, 1H, J 4,OH 5.6 Hz, OH(4)); 3.40 (dd, 1H, J 8a,8b 12.6, J 7,8b 6.1 Hz, H-8b); 3.38 (br d, 1H, J 7,OH 2.5 Hz, OH(7)); 2.66 (dd, 1H, J 3a,3b 14.4, J 4,3a 3.0 Hz, H-3a); 2.50 (dd, 1H, J 3a,3b 14.4, J 4,3b 9.0 Hz, H-3b); 1.40 (s, 3H, CH 3 -C); 1.35 (s, 3H, CH 3 -C); 1.29 (t, 3H, 3 J 7.1 Hz, OCH2CH 3 ).
13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 168.4 (C-1); 137.7 (C-2); 128.3 (C-10); 109.7 (C-9); 81.8 (C-5); 76.8 (C-6); 72.6 (C-7); 69.9 (C-4); 61.5 (OCH2CH3); 54.4 (C-8); 37.0 (C-3); 27.2 (2 CH3); 14.3 (OCH2 CH3).
HRMS (ESI + ): [M+H]+ (C14H24N3O6 +) 계산치 m/z: 330.1660, 실측치: 330.1670.
[α] D = +7.7 (c 1.0, CHCl3).
발명의 실시예 9
에틸 (4 R )-4-{(4 R ,5 R )-5-[( R )-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일}-4-히드록시-2-옥소부타노에이트 (9a)의 합성을 위한 에틸 (4 R )-4-{(4 R ,5 R )-5-[( R )-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (8a)의 용도
Figure pct00044
화합물 (9a)
상기 실시예 7에서 얻은 CH3OH (18 mL, 0.02 M) 중의 에틸 (4R)-4-{(4R,5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (8a) 용액을 -78℃에서 15분 동안 오존(O3)으로 거품이 일게 하였다. 청색이 사라질 때까지 용액을 2분 동안 산소로 불순물을 제거(purge)한 다음, 아르곤으로 5분 동안 탈기 시켰다. 과량의 디메틸설파이드 (0.1 mL, 1.36 mmol, 3.8 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 저었다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Et2O (3×10 mL)로 추출하고, 유기 상(phase)은 염수(brine) (2×10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하여 감압 하에서 농축 시켰다. 에틸 (4R)-4-{(4R,5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일}-4-히드록시-2-옥소부타노에이트 (9a) (97mg)는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
무색의 오일
Rf (시클로헥산/에틸아세테이트 1:1): 0.40
IR (cm -1 ): 3377, 2988, 2103, 1729, 1443, 1373, 1257, 1164, 871.
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 4.32 (q, 2H, 3 J 7.2 Hz, OCH 2 CH3); 4.15 (ddd, 1H, J 3b,4 8.8, J 4,5 8.6, J 4,3a 3.1 Hz, H-4); 3.84 (dd, 1H, J 6,7 8.2, J 5,6 7.3 Hz, H-6); 3.74 (dd, 1H, J 4,5 8.6, J 5,6 7.3 Hz, H-5); 3.74 (ddd, 1H, J 6,7 8.2, J 7,8b 5.7, J 7,8a 2.8 Hz, H-7); 3.59 (dd, 1H, J 8a,8b 12.6, J 7,8a 2.68 Hz, H-8a); 3.40 (dd, 1H, J 8a,8b 12.6, J 7,8b 5.7 Hz, H-8b); 3.40 (dd, 1H, J 3a,3b 18.2, J 4,3a 3.1 Hz, H-3a); 3.01 (dd, 1H, J 3a,3b 18.2, J 4,3b 8.8 Hz, H-3b); 1.36 (t, 3H, 3 J 7.2 Hz, OCH2CH 3 ); 1.34 (s, 3H, CH 3 ); 1.33 (s, 3H, CH 3 ).
13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ: 194.0 (C-2); 160.7 (C-1); 110.1 (C-9); 82.1 (C-5); 80.6 (C-6); 72.6 (C-7); 69.6 (C-4); 63.1 (OCH2CH3); 54.3 (C-8); 44.2 (C-3); 27.0, 26.9 (2 CH3); 14.2 (OCH2 CH3).
HRMS (ESI + ): [2M+Na]+ (C26H42N6NaO14 +) 계산치 m/z: 685.2651, 실측치: 685.2656.
[α] D = +39.5 (c 1.0, CHCl3).
발명의 실시예 10
에틸 (4 S )-4-{(4 R ,5 R )-5-[( R )-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일}-4-히드록시-2-옥소부타노에이트 (9b)의 합성을 위한 에틸 (4 S )-4-{(4 R ,5 R )-5-[( R )-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (8b)의 용도
Figure pct00045
화합물 (9b)
상기 실시예 8에서 얻은 CH3OH (70 mL, 0.21 M) 중의 에틸 (4S)-4-{(4R,5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (8b) 용액을 -78℃에서 15분 동안 오존(O3)으로 거품이 일게 하였다. 청색이 사라질 때까지 용액을 2분 동안 산소로 불순물을 제거(purge)한 다음, 아르곤으로 5분 동안 탈기 시켰다. 과량의 디메틸설파이드 (0.1 mL, 1.36 mmol, 6.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 저었다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Et2O (3×5 mL)로 추출하고, 유기 상(phase)은 염수(brine) (2×5 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하여 감압 하에서 농축 시켰다. 에틸 (4S)-4-{(4R,5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일}-4-히드록시-2-옥소부타노에이트 (9b) (45mg)는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
무색의 오일
Rf (시클로헥산/에틸아세테이트 1:1): 0.41.
IR (cm -1 ): 3443, 2989, 2104, 1731, 1373, 1256, 1069, 870.
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 4.38 (ddd, 1H, J 3a,4 8.2, J 4,3b 4.2, J 4,5 3.1 Hz, H-4); 4.32 (q, 2H, 3 J 7.2 Hz, OCH 2 CH3); 4.01 (dd, 1H, J 5,6 7.7, J 4,5 3.1 Hz, H-5); 3.90 (dd, 1H, J 6,7 8.0, J 5,6 7.7 Hz, H-6); 3.76 (ddd, 1H, J 6,7 8.0, J 7,8b 6.3, J 7,8a 3.0 Hz, H-7); 3.59 (dd, 1H, J 8a,8b 12.6, J 7,8a 3.0 Hz, H-8a); 3.43 (dd, 1H, J 8a,8b 12.6, J 7,8b 6.3 Hz, H-8b); 3.20 (dd, 1H, J 3a,3b 17.4, J 4,3a 8.2 Hz, H-3a); 3.11 (dd, 1H, J 3a,3b 17.4, J 4,3b 4.2 Hz, H-3b); 1.39 (s, 3H, CH 3 -C); 1.36 (t, 3H, 3 J 7.2 Hz, OCH2CH 3 ); 1.35 (s, 3H, CH 3 -C).
13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ: 193.4 (C-2); 160.8 (C-1); 110.0 (C-9); 81.6 (C-5); 76.6 (C-6); 72.6 (C-7); 66.6 (C-4); 63.0 (OCH2CH3); 54.5 (C-8); 43.2 (C-3); 27.2, 27.0 (2 CH3); 14.2 (OCH2 CH3).
HRMS (ESI + ): [2M+Na]+ (C26H42N6O14Na+) 계산치 m/z: 685.2651, 실측치: 685.2672.
[α] D = -0.6 (c 1.0, CHCl3).
발명의 실시예 11
암모늄 8-아자이도-3,8-디데옥시-D-만노-옥트-2-울소네이트(Kdo-N 3 ) (10a)의 합성을 위한 에틸 (4 R )-4-{(4 R ,5 R )-5-[( R )-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일}-4-히드록시-2-옥소부타노에이트 (9a)의 용도
Figure pct00046
화합물 (10a)
상기 실시예 9에서 얻어진 물 (22.5mL) 중에서 미가공 에틸 (4R)-4-{(4R,5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일}-4-히드록시-2-옥소부타노에이트 (9a) (90mg) 용액에 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 저었다. 용매를 감압 하에서 배스(bath)에 열을 가하지 않고 제거한 후, 톨루엔과 함께 2회 증발시켜 산을 완전히 제거하였다. 잔류물을 암모니아 (0.2 mol·L-1)로 중화한 후 농축 시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/에탄올/물 65:30:5)로 정제하여 순수한 암모늄 8-아자이도-3,8-디데옥시-D-만노-옥트-2-울소네이트(Kdo-N3) (10a) (67 mg, (8a)로부터 시작하여 71%)를 황색의 폼(foam)으로 얻었다. NMR로 95% 이상의 순도.
Rf (에틸아세테이트/에탄올/물 65:30:5): 0.20.
IR (cm -1 ): 3297, 2934, 2107, 1610, 1417, 1284, 1076, 756.
HRMS (ESI - ): [M- NH4]- (C8H12N3O7 -) 계산치 m/z: 262.0681, 실측치: 262.0685.
주요한 형태 이성질체 알파 피라노오스형 (NMR 16):
1 H-NMR (600 MHz, D 2 O) δ: 4.06 (ddd, 1H, J 4,3a 12.2, J 4,3b 5.2, J 4,5 3.1 Hz, H-4); 4.03 (ddd, 1H, J 6,7 9.3, J 7,8b 6.1, J 7,8a 2.8 Hz, H-7); 4.02 (dd, 1H, J 4,5 3.1, J 5,6 0.8 Hz, H-5); 3.82 (dd, 1H, J 6,7 9.3, J 5,6 0.8 Hz, H-6); 3.60 (dd, 1H, J 8a,8b 13.1, J 7,8a 2.8 Hz, H-8a); 3.43 (dd, 1H, J 8a,8b 13.1, J 7,8b 6.1 Hz, H-8b); 1.98 (dd, 1H, J 3a,3b 12.9, J 4,3a 12.2 Hz, H-3a); 1.88 (dd, 1H, J 3a,3b 12.9, J 4,3b 5.2 Hz, H-3b).
13 C-NMR (150 MHz, D 2 O) δ: 177.7 (C-1); 97.5 (C-2); 72.7 (C-6); 69.2 (C-7); 37.5 (C-5); 67.2 (C-4); 54.8 (C-8); 34.7 (C-3).
주요한 형태 이성질체 알파 푸라노오스형 (NMR 5.5):
1 H-NMR (600 MHz, D 2 O) δ: 4.50 (ddd, 1H, J 4,3a 7.1, J 4,5 3.5, J 4,3b 3.2 Hz, H-4); 4.46 (dd, 1H, J 4,5 3.5, J 5,6 1.2 Hz, H-5); 3.85 (ddd, 1H, J 6,7 9.0, J 7,8b 5.9, J 7,8a 2.7 Hz, H-7); 3.63 (dd, 1H, J 8a,8b 13.2, J 7,8a 2.7 Hz, H-8a); 3.63 (dd, 1H, J 6,7 9.0, J 5,6 1.2 Hz, H-6); 3.51 (dd, 1H, J 8a,8b 13.2, J 7,8b 5.9 Hz, H-8b); 2.59 (dd, 1H, J 3a,3b 14.3, J 4,3a 7.1 Hz, H-3a); 2.08 (dd, 1H, J 3a,3b 14.3, J 4,3b 3.2 Hz, H-3b).
13 C-NMR (150 MHz, D 2 O) δ: 178.6 (C-1); 105.3 (C-2); 86.5 (C-5); 73.6 (C-4); 72.5 (C-6); 71.4 (C-7); 54.8 (C-8); 45.8 (C-3).
마이너 형태 이성질체 베타 푸라노오스형 (NMR 2.5):
1 H-NMR (600 MHz, D 2 O) δ: 4.52 (ddd, 1H, J 4,3b 7.5, J 4,3a 7.0, J 4,5 6.0 Hz, H-4); 4.18 (dd, 1H, J 5,4 6.0, J 5,6 2.2 Hz, H-5); 3.86 (ddd, 1H, J 6,7 8.9, J 7,8b 6.1, J 7,8a 2.4 Hz, H-7); 3.66 (dd, 1H, J 6,7 8.9, J 5,6 2.2 Hz, H-6); 3.64 (dd, 1H, J 8a,8b 13.3, J 7,8a 2.4 Hz, H-8a); 3.52 (dd, 1H, J 8a,8b 13.3, J 7,8b 6.1 Hz, H-8b); 2.37 (dd, 1H, J 3a,3b 13.4, J 4,3a 7.0 Hz, H-3a); 2.30 (dd, 1H, J 3a,3b 13.4, J 4,3b 7.5 Hz, H-3b).
13 C-NMR (150 MHz, D 2 O) δ: 177.9 (C-1); 104.1 (C-2); 86.5 (C-5); 71.8 (C-4); 71.4 (C-7); 71.2 (C-6); 54.6 (C-8); 44.7 (C-3).
마이너 형태 이성질체 베타 피라노오스형 (NMR 1.0):
1 H-NMR (600 MHz, D 2 O) δ: 4.06-4.01 (m, 1H, H-4); 3.97 (ddd, 1H, J 6,7 9.2, J 7,8b 6.7, J 7,8a 2.7 Hz, H-7); 3.96 (dd, 1H, J 4,5 3.3, J 5,6 1.1 Hz, H-5); 3.67 (dd, 1H, J 8a,8b 13.2, J 7,8a 2.7 Hz, H-8a); 3.53 (dd, 1H, J 6,7 9.2, J 5,6 1.1 Hz, H-6); 3.45 (dd, 1H, J 8a,8b 13.2, J 7,8b 6.7 Hz, H-8b); 2.33-2.27 (m, 1H, H-3a); 1.76 (dd, 1H, J 3a,3b 12.6, J 4,3b 12.1 Hz, H-3b).
13 C-NMR (150 MHz, D 2 O) δ: 176.1 (C-1); 98.2 (C-2); 75.3 (C-6); 69.5 (C-7); 68.6 (C-4); 66.5 (C-5); 55.0 (C-8); 36.2 (C-3).
발명의 실시예 12
암모늄 8-아자이도-3,8-디데옥시-D-글루코-옥트-2-울소네이트 (4eKdo-N 3 ) (10b)의 합성을 위한 에틸 (4 S )-4-{(4 R ,5 R )-5-[( R )-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일}-4-히드록시-2-옥소부타노에이트 (9b)의 용도
Figure pct00047
화합물 (10b)
상기 실시예 10에서 얻어진 물 (10 mL) 중에서 미가공 에틸 (4S)-4-{(4R,5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일}-4-히드록시-2-옥소부타노에이트 (9b) (40mg) 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 저었다. 용매를 감압 하에서 배스(bath)에 열을 가하지 않고 제거한 후, 톨루엔과 함께 2회 증발시켜 산을 완전히 제거하였다. 잔류물을 암모니아 (0.2 mol·L-1)로 중화한 후 농축 시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/에탄올/물 65:30:5)로 정제하여 순수한 암모늄 8-아자이도-3,8-디데옥시-D-글루코-옥트-2-울소네이트(4eKdo-N3) (10b) (24 mg, (8b)로부터 시작하여 46%)를 황색의 폼(foam)으로 얻었다. NMR로 95% 이상의 순도.
Rf (에틸아세테이트/에탄올/물 65:30:5): 0.22.
IR (cm -1 ): 3296, 2931, 2104, 1612, 1384, 1283, 1072, 805.
HRMS (ESI - ): [M-NH4]- (C8H12N3O7 -) 계산치 m/z: 262.0681, 실측치: 262.0669.
주요한 형태 이성질체 피라노오스형 (NMR 7.5):
1 H-NMR (600 MHz, D 2 O) δ: 4.15 (dd, 1H, J 6,7 9.1, J 5,6 1.0 Hz, H-6); 4.10 (ddd, 1H, J 4,5 4.1, J 4,3a 3.7, J 4,3b 2.6 Hz, H-4); 4.03 (ddd, 1H, J 6,7 9.1, J 7,8b 6.3, J 7,8a 2.8 Hz, H-7); 3.82 (dd, 1H, J 4,5 4.1, J 5,6 1.0 Hz, H-5); 3.63 (dd, 1H, J 8a,8b 13.1, J 7,8a 2.8 Hz, H-8a); 3.47 (dd, 1H, J 8a,8b 13.1, J 7,8b 6.3 Hz, H-8b); 2.23 (dd, 1H, J 3a,3b 15.0, J 4,3a 3.7 Hz, H-3a); 1.84 (dd, 1H, J 3a,3b 15.0, J 4,3b 2.6 Hz, H-3b).
13 C-NMR (150 MHz, D 2 O) δ: 177.9 (C-1); 97.1 (C-2); 69.3 (C-7); 68.6 (C-6); 68.5 (C-4); 66.8 (C-5); 54.7 (C-8); 32.7 (C-3).
주요한 형태 이성질체 푸라노오스형 (NMR 3.0):
1 H-NMR (600 MHz, D 2 O) δ: 4.61 (ddd, 1H, J 4,3b 6.0, J 4,3a 5.0, J 4,5 4.8 Hz, H-4); 4.37 (dd, 1H, J 4,5 4.8, J 5,6 3.5 Hz, H-5); 3.91 (dd, 1H, J 6,7 8.2, J 5,6 3.5 Hz, H-6); 3.90 (ddd, 1H, J 6,7 8.2, J 7,8b 6.7, J 7,8a 2.6 Hz, H-7); 3.59 (dd, 1H, J 8a,8b 13.0, J 7,8a 2.6 Hz, H-8a); 3.51 (dd, 1H, J 8a,8b 13.0, J 7,8b 6.7 Hz, H-8b); 2.40 (dd, 1H, J 3a,3b 13.9, J 4,3a 5.0 Hz, H-3a); 2.37 (dd, 1H, J 3a,3b 13.9, J 4,3b 6.0 Hz, H-3b).
13 C-NMR (150 MHz, D 2 O) δ: 178.4 (C-1); 103.8 (C-2); 82.0 (C-5); 72.7 (C-4); 71.8, 71.6 (C-6, C-7); 54.1 (C-8); 45.6 (C-3).
마이너 형태 이성질체 피라노오스형 (NMR 1.5):
1 H-NMR (600 MHz, D 2 O) δ: 4.01 (ddd, 1H, J 4,5 4.2, J 4,3a 4.0, J 4,3b 3.1 Hz, H-4); 3.96 (ddd, 1H, J 6,7 8.9, J 7,8b 6.2, J 7,8a 2.7 Hz, H-7); 3.91 (dd, 1H, J 6,7 8.9, J 5,6 1.2 Hz, H-6); 3.76 (dd, 1H, J 4,5 4.2, J 5,6 1.2 Hz, H-5); 3.62 (dd, 1H, J 8a,8b 13.2, J 7,8a 2.7 Hz, H-8a); 3.45 (dd, 1H, J 8a,8b 13.2, J 7,8b 6.2 Hz, H-8b); 2.16 (dd, 1H, J 3a,3b 15.1, J 4,3a 4.0 Hz, H-3a); 2.12 (dd, 1H, J 3a,3b 15.1, J 4,3b 3.1 Hz, H-3b).
13 C-NMR (150 MHz, D 2 O) δ: 176.7 (C-1); 96.8 (C-2); 69.4 (C-7); 70.9 (C-6); 68.5 (C-4); 66.9 (C-5); 54.8 (C-8); 34.2 (C-3).
마이너 형태 이성질체 푸라노오스형 (NMR 1.0):
1 H-NMR (600 MHz, D 2 O) δ: 4.58 (ddd, 1H, J 4,3a 5.6, J 4,5 4.1, J 4,3b 1.7 Hz, H-4); 4.24 (dd, 1H, J 5,6 4.5, J 4,5 4.1 Hz, H-5); 3.97 (dd, 1H, J 6,7 7.5, J 5,6 4.5 Hz, H-6); 3.91 (ddd, 1H, J 6,7 7.5, J 7,8b 6.6, J 7,8a 3.1 Hz, H-7); 3.60 (dd, 1H, J 8a,8b 13.2, J 7,8a 3.1 Hz, H-8a); 3.51 (dd, 1H, J 8a,8b 13.2, J 7,8b 6.6 Hz, H-8b); 2.55 (dd, 1H, J 3a,3b 14.3, J 4,3a 5.6 Hz, H-3a); 2.15 (dd, 1H, J 3a,3b 14.3, J 4,3b 1.7 Hz, H-3b).
13 C-NMR (150 MHz, D 2 O) δ: 178.3 (C-1); 104.3 (C-2); 83.7 (C-5); 73.0 (C-4); 71.9 (C-6); 70.9 (C-7); 54.5 (C-8); 45.6 (C-3).
발명의 실시예 13
그람 음성 박테리아를 검출하기 위한 합성 중간체 (8a) 또는 (8b)의 용도
재료 및 방법
1) 박테리아 균주 및 성장 조건.
Legionella pneumophila serogroup I, Legionella gormanii (Fluoribacter gormanii), Escherichia coli K12 및 Escherichia coli O13 을 포함하는 그람 음성 박테리아 균주를 그들의 특이적 배지에서 배양하였다. Legionella pneumophila serogroup 1 및 Legionella gormanii (Fluoribacter gormanii) 는 L-시스테인, 피로인산제2철 및 α-케토글루타레이트 (YEC)가 보충된 효모 추출물 배지에서 배양되었다. Escherichia coli K12 및 Escherichia coli O13 은 2xYT 배지(효모 추출물, 트립톤(tryptone), NaCl)에서 배양되었다. 모든 균주를 37℃에서 회전 진탕기 (180rpm)에서 배양되었다.
2) 구리 촉매 클릭 화학 프로토콜
오버나이트 배양물을 합성 중간체 (8a) 또는 (8b) (10mM) 함유하는 1%의 DMSO(최종 부피 300㎕)로 새로운 액체 배지에서 100배 희석시켰다. 박테리아는 E. coli 균주에 대해 37℃에서 18시간 동안 배양되었고, Legionella 균주에 대해서는 24시간 배양되었으며, 200㎕의 분취물은 실온에서 12000 x g 로 1분간 원심 분리하여 PBS/DMSO (95:5) 완충액 (200㎕)으로 2회 세척하고 PBS 완충액 (1X, 200㎕)으로 1회 세척하였다.
펠렛을 200㎕의 "클릭" 용액(PBS 완충액 및 DMSO의 혼합물(99:1) 중의 (CR110-CCH (0.10 mM), 아스코르브산 나트륨 (5.0 mM), TGTA (4.0 mM) 및 황산구리 펜타하이드레이트 (2.0 mM))에 재현탁하고, 더 나은 교반(agitation)을 위해 2.0 mL의 마이크로 튜브로 옮겼다. 이 현탁액을 어두운 곳에서 30분 동안 격렬하게 교반한 다음, 현탁액을 1.5 mL의 마이크로 튜브로 다시 옮겼다. 박테리아를 PBS/DMSO (95:5) 완충액으로 2회 세척하고, PBS 완충액(200㎕,12000 rpm, 1분, 실온)으로 1회 세척하였다. 펠렛을 PBS 완충액(200㎕)에 재현탁하고 4℃에서 보관하였다. 박테리아는 공초점 현미경으로 자세히 분석되었다.
Figure pct00048
결과
E. coli (K12 and O13), Legionella (pneumophila serogroup 1 및 gormanii)를 포함하는 그람 음성 박테리아 중 일부는 합성 중간체 화합물 (8a) 및 (8b)로 검출되었다.
결론적으로, 합성 중간체 화합물 (8a) 및 (8b)는 연구된 그람 음성 박테리아의 4가지 예시에 대한 명확한 라벨링 신호를 야기한다.
반응식1
Figure pct00049
이 합성은 상업적으로 이용가능한 D-아라비노스에서 시작하고, 95% 이상의 순도로 총 수율 17 몰%의 Kdo-N3, 95% 이상의 순도로 총 수율 6 몰%의 4eKdo-N3 그리고 95% 이상의 순도로 총 수율 26 몰%의 Ara-N3을 제공한다.
통상의 기술자는 농도, 용매의 성질, 온도, 압력, 반응 시간의 지속 및 스터링(stirring)의 변화를 포함하는 본 발명의 핵심을 벗어나지 않고 본 발명의 반응 조건의 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 모든 기술적 등가물을 포함시킨다.
참고문헌 :
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[5] Chιrest, M., Felkin, H., Prudent, N., Tetrahedron Lett. 1968, 18, 2199-2204; Anh, N. T. , Top. Curr. Chem. 1980, 88, 145-162.
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Claims (13)

  1. 하기로부터 선택되는, 화학식 V 또는 VI의 화합물:
    Figure pct00050

    화학식 V, X=NOR 3 , 화학식 VI, X=O
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    특히,
    5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심(5):
    Figure pct00051

    화합물(5)
    또는
    5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스(6):
    Figure pct00052

    화합물(6) .
  2. 제1항에 따른 화학식 VI의 화합물 또는 특정 화합물(6)의 제조방법으로서,
    하기 화학식 V의 화합물:
    Figure pct00053

    화학식 (V)
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    또는, 5-아자이도-5-데옥시-2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심으로 명명된 특정 화합물 (5):
    Figure pct00054

    화합물 (5)
    을 알데히드 존재 하에 유기 또는 무기산 수용액과 반응시키는 단계를 포함하는, 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 V의 화합물 또는 특정 화합물 (5)의 제조방법으로서,
    하기 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00055

    화학식 (IV)
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R4는 메틸, 에틸, 프로필을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸을 포함하는 퍼플루오로알킬; 또는 파라-메틸페닐, 파라-니트로페닐을 포함하는 아릴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨.
    또는, 2:3-이소프로필리덴-5-O-메탄설포닐-D-아라비노스 O-메틸옥심으로 명명된 특정 화합물 (4):
    Figure pct00056

    화합물 (4)
    를 비극성 용매 또는 비양성자성 용매 중의 유기 또는 무기 아자이드염과 반응시키는 단계를 포함하는, 제조방법.
  4. 제3항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 특정 화합물 (4)의 제조방법으로서,
    하기 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00057

    화학식 (III)
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    또는 2:3-이소프로필리덴-D-아라비노스 O-메틸옥심으로 명명된 특정 화합물 (3):
    Figure pct00058

    화합물 (3)
    을 유기 염기의 존재 하에서 및 극성 비양성자성 용매의 존재 또는 부재 하에서 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제조방법.
  5. 5-아자이도-5-데옥시-D-아라비노푸라노오스 또는 Ara-N3 (7)의 합성을 위한, 제1항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 특정 화합물 (6)의 용도로서:
    Figure pct00059

    화합물 (7)
    극성 비양성자성 용매 또는 비극성 용매 중에서 유기 또는 무기산 수용액으로 화학식 VI의 화합물의 보호기를 제거하는 조건 하에서, 화학식 VI의 합성 중간체를 반응시키는 것을 포함하는, 용도.
  6. 하기 화학식 VIIIa의 화합물:
    Figure pct00060

    화학식 (VIIIa)
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    또는 에틸 (4R)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트로 명명된 특정 화합물 (8a):
    Figure pct00061

    화합물 (8a)
    의 합성을 위한 제1항에 따른 화학식 VI의 화합물 또는 특정 화합물 (6)의 용도로서,
    인듐과 같은 금속의 존재 하에서 및 유기 또는 무기산 수용액의 존재 또는 부재 하에서, 양성자성 용매 또는 물과 극성 비양성자성 용매의 혼합물 중에서 알킬 2-(할로메틸)아크릴레이트와 화학식 VI의 화합물 또는 화합물 (6)의 반응에 의한, 용도.
  7. 하기 화학식 IXa:
    Figure pct00062

    화학식 (IXa)
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    또는 (4R)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-옥소부타노에이트로 명명된 특정 화합물 (9a):
    Figure pct00063

    화합물 (9a)
    의 제조를 위한, 제6항에 따른 화학식 VIIIa의 화합물 또는 특정 화합물 (8a)의 용도로서,
    -100℃ 내지 0℃의 온도에서 화학식 VIIIa의 화합물 또는 특정 화합물 (8a)을 양성자성 용매 중에서 오존으로 오존분해(ozonolysis)시킨 다음, 불안정한 중간체 화합물을 양성자성 용매 중에서 환원제와 반응시키는 것을 포함하는, 용도.
  8. 암모늄 8-아자이도-3, 9-디데옥시-D-만노-옥트-2-울소네이트 또는 Kdo-N3 (10a)의 제조를 위한, 제7항에 따른 화학식 IXa의 화합물 또는 특정 화합물 (9a)의 용도로서:
    Figure pct00064

    화합물 (10a)
    화학식 IXa의 화합물 또는 특정 화합물 (9a)를 유기 또는 무기산 수용액으로 탈보호하는 것을 포함하는, 용도.
  9. 하기 화학식 VIIIb의 화합물:
    Figure pct00065

    화학식 (VIIIb)
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    또는 에틸 (4S)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트로 명명된 특정 화합물 (8b):
    Figure pct00066

    화합물 (8b)
    의 합성을 위한, 제1항에 따른 화학식 VI의 화합물 또는 특정 화합물 (6)의 용도로서,
    인듐과 같은 금속의 존재 하에서 및 유기 또는 무기산 수용액의 존재 또는 부재 하에서, 양성자성 용매 또는 물과 극성 비양성자성 용매의 혼합물 중에서 알킬 2-(할로메틸)아크릴레이트와 화학식 VI의 화합물 또는 화합물 (6)의 반응에 의한, 용도.
  10. 하기 화학식 IXb의 화합물:
    Figure pct00067

    화학식 (IXb)
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    또는 (4S)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-옥소부타노에이트로 명명된 특정 화합물 (9b):
    Figure pct00068

    화합물 (9b)
    의 제조를 위한, 제9항에 따른 화학식 VIIIb의 화합물 또는 특정 화합물 (8b)의 용도로서,
    -100℃ 내지 0℃의 온도에서 화학식 VIIIb의 화합물 또는 특정 화합물 (8b)를 양성자성 용매 중에서 오존으로 오존분해(ozonolysis)시킨 다음, 불안정한 중간체 화합물을 양성자성 용매 중에서 환원제와 반응시키는 것을 포함하는, 용도.
  11. 암모늄 8-아자이도-3, 8-디데옥시-D-글루코-옥트-2-울소네이트 또는 4eKdo-N3 (10b)의 제조를 위한, 제10항에 따른 화학식 IXb의 화합물 또는 특정 화합물 (9b)의 용도로서:
    Figure pct00069

    화합물 (10b)
    화학식 IXb의 화합물 또는 특정 화합물 (9b)를 유기 또는 무기산 수용액으로 탈보호하는 것을 포함하는, 용도.
  12. a)
    Figure pct00070

    화학식 (IXa)
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨; 및
    특히, 하기의 에틸 (4R)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-옥소부타노에이트 (9a):
    Figure pct00071

    화합물 (9a) ;
    b)
    Figure pct00072

    화학식 (VIIIa)
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨; 및
    특히, 하기의 에틸 (4R)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (8a):
    Figure pct00073

    화합물 (8a) ;
    c)
    Figure pct00074

    화학식 (IXb)
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨; 및
    특히, 하기의 에틸 (4S)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-옥소부타노에이트 (9b):
    Figure pct00075

    화합물 (9b) ;
    d)
    Figure pct00076

    화학식 (VIIIb)
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 벤질일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨; 및
    특히, 하기의 에틸 (4S)-4-{(4R, 5R)-5-[(R)-2-아자이도-1-히드록시에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-4-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (8b):
    Figure pct00077

    화합물 (8b) ;
    e)
    Figure pct00078

    화학식 (IV)
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 페닐, 파라-메톡시페닐을 포함하는 아릴; 또는 R1, R2는 탄소 C-6과 함께 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 또는 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐을 포함하는 아릴일 수 있으며, 각각의 기는 치환 또는 비치환됨;
    그리고 R4는 메틸, 에틸, 프로필을 포함하는 C1 내지 C6 알킬; 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸을 포함하는 퍼플루오로알킬; 또는 파라-메틸페닐, 파라-니트로페닐을 포함하는 아릴일 수 있고; 각각의 기는 치환 또는 비치환됨; 및
    특히, 하기의 2:3-이소프로필리덴-5-O-메탄설포닐-D-아라비노스 O-메틸옥심 (4):
    Figure pct00079

    화합물 (4) .
  13. 하기의 박테리아 속을 포함하는 박테리아, 특히 그람 음성 박테리아를 검출하기 위한, 제12항에 따른 화학식 VIIIa 또는 VIIIb, 특히 화학식 (8a) 또는 (8b)의 화합물의 용도:
    Acinetobacter, Bacteroides, Bartonella, Bordetella, Brachyspira, Brucella, Burkholderia, Campylobacter, Cardiobacterium, Chlamydophila, Chryseobacterium, Clostridium, Coxiella, Cronobacter, Edwardsiella, Ehrlichia, Eikenella, Elizabethkingia, Enterobacter, Escherichia, Francisella, Fusobacterium, Haemophilus, Helicobacter, Klebsiella, Legionella, Leptospira, Morganella, Myxococcus, Neisseria, Neorickettsia, Pasteurella, Plesiomonas, Porphyromonas, Prevotella, Proteus, Providencia, Pseudoalteromonas, Pseudomonas, Rickettsia, Rhodocycclus, Salmonella, Serratia, Sinorhizobium, Shigella, Schewanella, Shewamma, Stenotrophomonas, Streptobacillus, Tenacibaculum, Treponema, Vibrio, Yersinia.
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