KR20180090346A

KR20180090346A - Ahu-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정 수화물의 결정형 ⅱ의 제조방법

Info

Publication number: KR20180090346A
Application number: KR1020187019105A
Authority: KR
Inventors: 민후아 첸; 옌펑 장; 리앙 장
Original assignee: 크리스탈 파마테크 씨오., 엘티디.
Priority date: 2015-12-08
Filing date: 2016-11-10
Publication date: 2018-08-10
Also published as: IL259871A; CN106854187B; CA3007864C; AU2016368863A1; JP2019503999A; CN106854187A; PL3385256T3; KR102070392B1; WO2017097085A1; JP6628884B2; ES2862204T3; AU2016368863B2; CA3007864A1; EP3385256B1; MX2018006969A; US10442775B2; EP3385256A1; EP3385256A4; US20180354916A1

Abstract

본 발명은 먼저 목적물인 결정형 Ⅱ의 빈용매와, 상기 빈용매보다 비점이 낮은 양용매로 이루어진 용매를 포함하는, AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 복합체의 투명한 용액을 얻고, 그리고 밀폐 상태에서 계 내의 양용매 및 물을 증발에 의해 제거하고, 마지막으로, 선택적으로 결정형 Ⅱ의 종결정을 첨가함과 아울러 물과 담체 용매와의 혼합물을 보충하고, 교반 정석을 실시하는, AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정 수화물의 결정형 Ⅱ의 제조방법을 개시한다. 본 발명의 방법에 따르면, 결정형 Ⅱ를 제조할 수 있으며, 게다가 프로세스가 안정적으로 제어 가능하며, 얻어지는 결정형 Ⅱ의 제품은 화학 순도 및 결정형의 순도가 높고 유동성이 뛰어나며, 또한 대규모 생산 요구를 만족할 수 있을 정도의 프로세스 확대도 가능하다.

Description

AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정 수화물의 결정형 Ⅱ의 제조방법

본 발명은 AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정(共晶) 수화물의 제조방법에 관한 것이다.

심부전(HF)은 심장이 몸에 공급하기 위한 충분한 혈액을 박출할 수 없게 되어, 호흡 곤란이나 피로 등 일련의 증상을 일으켜서 환자의 생활의 질에 중대한 영향을 끼치는 치명적인 쇠약성 질환이다.

LCZ696은 노바티스가 개발한 심부전 치료약이며, 일반명은 Valsartan/Sacubitril이고, 상품명은 Entresto, LCZ-696A, HY-18204A, Valsartan/AHU-377이며, CAS 등록번호는 936623-90-4[Valsartan(137862-53-4), Sacubitril(149709-62-6)]이다. LCZ696은 2작용성 안지오텐신 수용체/엔케팔리나아제 저해제이며, 독특한 작용 모드를 가지며, 온전하지 않은 심장의 긴장을 경감할 수 있을 것으로 생각된다. LCZ696은 심부전에 대한 신체의 자연 방어를 강화함과 아울러, 나트륨 이뇨 펩티드 및 다른 내인성 혈관 작용 펩티드의 레벨을 높여 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS)를 저해할 수 있다. LCZ696은 노바티스의 고혈압약 디오반(Diovan, 일반명: 발사르탄)과 실험약 AHU-377을 조합한 것이다. AHU-377은 혈압을 낮추는 역할을 하는 2개의 펩티드를 위협하는 작용 매커니즘을 차단할 수 있다. Diovan은 혈관 확장을 개선하고 나트륨과 물을 배출하도록 몸을 자극할 수 있다. 심장혈관약의 안전성의 벽은 매우 높지만, LCZ696은 종래의 약보다 높은 안전성을 나타내고 있다.

LCZ696은 AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정 수화물로, 구체적으로는 AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염 헤미펜타 수화물의 결정 형태이며, 노바티스가 소유한 중국특허 ZL200680001733.0에 그 구조, 결정형, 제조방법 및 작용 효과에 관한 상세한 기재가 있다. LCZ696의 간략화된 구조식은 하기와 같다.

본 발명은 결정형 Ⅱ로 명명하는 AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정 수화물의 새로운 결정 형태를 얻을 수 있는, AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정 수화물의 결정형 Ⅱ의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

전술한 목적을 달성하기 위해 본 발명은 이하의 수단을 채용한다.

AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정 수화물의 결정형 Ⅱ의 제조방법으로서, 상기 결정형 Ⅱ는 4.3°±0.2°, 5.0°±0.2°, 12.8°±0.2°의 2θ값에 분말 X선 회절 패턴(CuKα선)에서의 특징 피크를 가지며,

상기 제조방법은,

AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 복합체를 포함하는 투명한 용액으로서, 용매로서, 목적물인 결정형 Ⅱ의 빈용매이며 물과 공비(共沸) 가능한 제1 용매와, 목적물인 결정형 Ⅱ의 양용매이며 상기 제1 용매보다 비점이 낮은 제2 용매를 포함하는 투명한 용액을 조제하는 공정 1;

공정 1에서 얻어진 투명한 용액을 밀폐 상태에서 감압하에 증발시키거나, 또는 질소 퍼지로 증발시킴으로써 계에서 제2 용매 및 물을 제거하는 공정 2; 및

공정 2를 거친 계를 물, 제3 용매 및 선택적으로 첨가하는 결정형 Ⅱ의 종결정(種結晶)과 혼합하여, 교반 정석(晶析), 여과, 세정, 건조함으로써 상기 결정형 Ⅱ를 얻는 공정 3;을 포함하고,

상기 제3 용매는 제1 용매와 상호 용해 가능하고 수 혼화성을 가지며, 목적물인 결정형 Ⅱ의 빈용매인, AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정 수화물의 결정형 Ⅱ의 제조방법.

본 발명에서 상기 "양용매"란, 결정형 Ⅱ에 고용해성 또는 가용성인 용매를 가리킨다. 상기 "빈용매"란, 결정형 Ⅱ에 불용성 또는 약간 가용성인 용매를 가리킨다. 본 발명에서 "상호 용해"란, 2종류의 용매가 임의의 비율로 용해될 수 있는 것을 의미한다. 본 발명에서 "제3 용매는 수 혼화성을 가진다"란, 물이 제3 용매에 있어서 어느 정도의 용해성을 가지며, 제3 용매와 융합 가능한 것을 의미하며, 바람직하게는, 제3 용매에서 물의 질량 함유율은 >0.5%이다(즉, 100g의 제3 용매는 적어도 0.5g의 물과 융합할 수 있다).

본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 공정 3에서는 물과 제3 용매를 혼합하고 나서 혼합물을 공정 2를 거친 계에 첨가하여 교반 정석시킨다.

본 발명의 다른 바람직한 형태에 있어서, 공정 3에서는 공정 2를 거친 계에 종결정을 첨가하고 나서 물과 제3 용매와의 혼합물을 첨가한다.

본 발명의 일 형태에 있어서, 공정 3의 실시형태는 공정 2를 거친 계에 결정형 Ⅱ의 종결정을 첨가하고 교반하여 종결정을 분산시킴으로써 종결정 베드를 형성시키고, 별도로 물과 제3 용매를 혼합한 뒤 종결정 베드에 첨가하고 교반 정석, 여과, 세정, 건조함으로써 목적물인 결정형 Ⅱ를 얻는 것이다.

바람직하게는, 공정 3에서는 종결정을 제1 용매 중에 초음파 분산시키고 나서 공정 2를 거친 계에 첨가한다.

바람직하게는 물과 제3 용매와의 혼합물을 균일 속도로 상기 종결정 베드에첨가하고, 첨가 완료 후 교반하면서 2~4h 숙성한다.

본 발명의 다른 형태에 있어서, 공정 3의 실시형태는 공정 2를 거친 계에 물, 제3 용매를 첨가하고 교반 정석, 여과, 세정, 건조함으로써 목적물인 결정형 Ⅱ를 얻는 것이다.

또한 상기 공정 3에서는, 물과 제3 용매의 체적비는 1:100~200이다.

또한 공정 3에서는, 바람직하게는 예를 들면 아세트산에틸 등 제3 용매를 이용해서 세정한다. 건조에 대해서는 40℃ 이하의 온도에서 진공 건조하는 것이 바람직하다.

본 발명에서는 전술한 바와 같이, 종결정 첨가 또는 종결정 비첨가 중 어느 것에 의해서도 결정형 Ⅱ를 얻을 수 있다. 그 중에서도 전자의 종결정 첨가 형태가 바람직하다. 전자의 형태에서 종결정의 투입은 유도 효과를 발휘하기 때문에, 종결정 비첨가 형태에 비해 얻어지는 결정의 입도가 더 크고 응집하기 어려워 분말의 유동성이 양호하다. 또한 본 발명자들은 연구를 통해 종결정의 적절한 투입량으로 함으로써, 보다 완전한 입자 형상 및 보다 균일한 입도를 가지며 유동성이 보다 좋고 보다 여과하기 쉬운 목적물이 얻어지는 것을 발견하였다. 상기 종결정의 적절한 투입량은 목표 결정형 Ⅱ 이론 수량(收量)의 5wt% 이상, 바람직하게는 5%~15%, 보다 바람직하게는 6%~15%, 더욱 바람직하게는 8%~12%, 특히 바람직하게는 9%~11%, 가장 바람직하게는 10%이다. 상기 종결정으로는 다른 방법(후술하는 실시예에서 설명함)으로 얻어진 결정형 Ⅱ의 종결정을 사용해도 되고, 본 발명의 프로세스를 통해 얻어진 것을 반복해서 사용해도 된다.

본 발명에 있어서, 제1 용매로는 예를 들면 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산, 아세트산이소프로필, 메틸이소부틸케톤 등 중 어느 하나 또는 복수종의 조합을 들 수 있다. 제2 용매로는 예를 들면 메탄올, 에탄올 등 중 어느 하나 또는 복수종의 조합을 들 수 있다. 제3 용매로는 예를 들면 아세트산에틸, 아세톤, 2-부타논, 아세트산이소프로필 및 메틸이소부틸케톤 등 중 어느 하나 또는 복수종의 조합을 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체적인 형태에서 제1 용매는 톨루엔, 또는 톨루엔과 크실렌, 시클로헥산, 아세트산이소프로필, 메틸이소부틸케톤 중 하나 이상과의 조합이고, 제2 용매는 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 조합이며, 제3 용매는 아세트산에틸, 아세톤, 2-부타논, 아세트산이소프로필 및 메틸이소부틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 복수종의 조합이다.

본 발명에 있어서, 제1 용매는 톨루엔인 것이 가장 바람직하다. 본 발명의 제1 용매에 대한 기본적 요구를 만족할 뿐만 아니라, 톨루엔은 다른 용매보다 더 순수하고 보다 좋은 유동성을 가진 결정형 Ⅱ를 안정적으로 취득하는 데 유리하다.

본 발명에 있어서, 메탄올보다 더 높은 화학 순도를 갖는 결정형 Ⅱ가 얻어지는 점에서 제2 용매는 에탄올인 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 제1 용매와 제2 용매의 체적비는 바람직하게는 1:0.02~0.2, 보다 바람직하게는 1:0.05~0.15이다.

본 발명의 일 형태에 있어서, 공정 1에서는 AHU-377 및 발사르탄을 제1 용매에 균일하게 분산시켜서 분산액을 얻고, 수산화나트륨을 제2 용매에 첨가하여 수산화나트륨 용액을 얻은 후, 분산액과 수산화나트륨 용액을 혼합함으로써 투명한 용액이 얻어진다. 통상, 수산화나트륨 용액의 질량 농도가 5wt%~30wt%, 바람직하게는 10wt%~20wt%가 되도록 제어한다.

일 실시형태에 있어서, 상기 투명한 용액 조제시에 AHU-377, 발사르탄 및 수산화나트륨의 투입 몰비는 1.00~1.05:1:2.95~3이다. 보다 바람직한 다른 실시형태에 있어서, 상기 투명한 용액 조제시에 AHU-377, 발사르탄 및 수산화나트륨의 투입 몰비는 1:0.95~1:2.95~3이다.

본 발명의 다른 형태에 있어서, 공정 1에서는 AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 복합체를 제1 용매와 제2 용매로 이루어진 혼합 용매에 용해시킴으로써 상기 투명한 용액이 얻어진다. AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 복합체에 대해서는 특별히 요구는 없으며, AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 수소 결합에 의해 형성되는 복합체여도 되고(결정형을 불문함), AHU-377의 유리산 또는 그 나트륨염, 및 발사르탄의 유리산 또는 그 나트륨염이어도 되며, AHU-377, 발사르탄, 나트륨 이온의 비율이 약 1:1:3이 되는 것을 만족하면 된다.

바람직하게는 투명한 용액 조제에 있어서 필요에 따라 용액을 여과한다.

바람직하게는 공정 2에서 상기 감압 증발의 온도를 50℃ 이하로 제어한다.

본 발명에 있어서, 공정 2에서는 제2 용매 및 물을 가능한 한 전부 제거하면 되는데, 이것은 결정형 Ⅱ를 얻기 위한 필수 조건은 아니다. 일반적으로 계 내의 제2 용매 및 물의 양이 모두 0.1wt% 미만이 될 때까지 증발시키면 된다. 실제로는 감압 증발에 의해 계 내의 제2 용매 및 물의 양을 수 ppm~수십 ppm까지 삭감할 수 있다.

본 발명에 있어서, 공정 2에서는 증발 후 제1 용매의 체적이 초기 체적보다 적어졌으므로, 바람직하게는 증발 후(즉 공정 2보다 뒤, 공정 3보다 앞)에 제1 용매를 보충한다. 바람직하게는 제1 용매를 체적이 증발 전 초기 체적의 0.5~1.5배, 보다 바람직하게는 0.7~1.2배가 되도록 보충한다. 일 실시형태에 있어서, 증발 전 초기 체적이 되도록 제1 용매를 보충한다.

또한 본 발명의 방법을 통해 얻어지는 상기 결정형 Ⅱ는 상기 특징 피크 외에, 또한 10.9°±0.2°의 2θ값에 분말 X선 회절 패턴(CuKα선)에서의 특징 피크를 갖는다.

또, 상기 결정형 Ⅱ는 또한 5.8°±0.2°, 5.5°±0.2°, 18.9°±0.2°, 14.6°±0.2°, 18.5°±0.2° 및 20.1°±0.2° 중 1개 이상의 2θ값에 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가져도 된다.

본 발명의 구체적인 일 형태에 있어서, 결정형 Ⅱ는 4.3°±0.2°, 5.0°±0.2°, 12.8°±0.2°, 10.9°±0.2°, 14.6±0.2°의 2θ값에 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.

본 발명의 다른 구체적인 형태에 있어서, 결정형 Ⅱ는 4.3°±0.2°, 5.0°±0.2°, 12.8°±0.2°, 10.9°±0.2°, 14.6±0.2°, 18.9±0.2°의 2θ값에 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.

본 발명의 다른 구체적인 형태에 있어서, 결정형 Ⅱ는 4.3°±0.2°, 5.0°±0.2°, 12.8°±0.2°, 10.9°±0.2°, 14.6°±0.2°, 18.9°±0.2°, 5.5°±0.2°, 5.8°±0.2°, 18.5°±0.2°, 20.1°±0.2°의 2θ값 모두에 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.

본 발명의 다른 구체적인 형태에 있어서 결정형 Ⅱ는 수화물이다.

구체적인 일 실시예에 있어서, 결정형 Ⅱ는 도 1에 도시한 것과 같은 XRPD 패턴을 가진다.

본 발명의 결정형 Ⅱ에 관한 다른 특징은 하기와 같다.

1. 복수의 배치(batch)에서 얻어진 결정형 Ⅱ의 제품을 분석(TGA)한 결과, 결정형 Ⅱ는 수화물이며, 물의 질량 함유율은 5.0%~10.0% 사이에 있고, 많게는 5.5~9.5% 범위 내, 보다 많게는 5.5~8.5% 범위 내, 가장 많게는 6.0~7.0% 사이에 있음을 알 수 있었다.

2. 결정형 Ⅱ(2층의 저밀도 폴리에틸렌 봉투 및 1층의 알루미늄박 복합 필름 봉투로 포장된 상태)는 40℃, 75%RH의 조건하에서 1개월 보관해도 안정적이며 변함이 없다. 결정형 Ⅱ를 포함하는 정제(고밀도 폴리에틸렌 병에 넣은 상태)는 25℃, 60%RH의 조건하에서 3개월 보관해도 결정형이 안정적이며 변함이 없고, 40℃, 75%RH의 조건하에서 1개월 보관해도 결정형이 안정적이며 변함이 없다.

본 발명에서 "결정" 또는 "결정형"이란, 나타나는 X선 회절 패턴의 특징에 의해 확인되는 것을 가리킨다. 당업자라면 본 발명에서 언급하는 물리화학적 성질은 특정 가능한 것이며, 그 실험 오차는 기기의 조건, 시료의 준비 및 시료의 순도에 의존함을 이해할 수 있다. 특히 X선 회절 패턴이 일반적으로 장치의 조건에 따라 변화되는 것은 당업자에게는 주지이다. 특히 X선 회절 패턴의 상대 강도도 실험 조건에 따라 변화될 수 있기 때문에, 피크 강도의 순서는 유일하거나 결정적인 요소로 생각해야 하는 것은 아니다. 또한 피크 각도의 실험 오차는 통상 5% 이하이고, 이들 각도의 오차도 고려해야 하며 통상 ±0.2°의 오차가 허용된다. 또한 시료의 높이 등 실험적 요소로 인해 피크 각도의 전체적인 오프셋이 생길 가능성이 있으며, 통상은 어느 정도의 오프셋을 허용한다. 따라서, 본 발명의 결정형의 X선 회절 패턴이, 본 명세서에서 언급한 예의 X선 회절 패턴과 반드시 일치하지 않는 것을 당업자는 이해할 수 있다. 이들 스펙트럼의 특징 피크와 동일하거나 유사한 패턴을 가진 결정형이라면 본 발명의 범위에 속한다. 당업자는 본 발명의 스펙트럼과 미지의 결정형의 스펙트럼을 비교함으로써, 2쌍의 스펙트럼에 의해 표현되는 것이 동일한 결정형인지 다른 결정형인지를 확인할 수 있다.

"결정형" 및 "결정다형" 그리고 기타 관련 용어는 본 발명에서 고체 화합물이 결정 구조에서는 특정 결정 상태로 존재하는 것을 의미한다. 결정다형의 물리화학적 성질의 차이는 저장 안전성, 압축성, 밀도, 용해 속도 등에 반영된다. 극단적인 경우, 용해도 또는 용해 속도의 차이는 약물의 유효성 저하, 나아가서는 독성을 초래할 가능성이 있다.

한편, 본 발명의 수치 및 수치 범위는 수치 또는 수치 범위 자체에 한정해서 이해되어야 하는 것은 아니다. 구체적인 기술적 환경에 따라, 본 발명의 취지 및 목적을 일탈하지 않는 범위 내에서 구체적인 수치 부근에 약간의 변동이 있어도 되는 것을 당업자는 이해할 수 있다. 본 발명에서 당업자가 예측할 수 있는 변동 범위는 "약"이라는 용어를 통해 표현되는 경우가 많다.

전술한 수단의 실시에 의해, 본 발명은 종래 기술에 비해 하기 이점을 가진다.

본 발명에 기재된 결정형 Ⅱ는 종래의 결정형과는 달리 분말의 유동성이 보다 뛰어나다는 장점을 갖지만, 일반적인 결정화 방침 및 방법(예를 들면 강온, 빈용매 첨가, 조염(造鹽) 반응에 의한 결정화 등)에 따라서는 좀처럼 취득할 수 없는 것이다. 본 발명의 방법에 따르면, 결정형 Ⅱ를 제조할 수 있을 뿐 아니라, 프로세스가 안정적으로 제어 가능하며, 얻어지는 결정형 Ⅱ 제품은 화학 순도 및 결정형의 순도가 높고 유동성이 뛰어나며, 또한 대규모 생산 요구를 만족할 수 있을 정도의 프로세스 확대도 가능하다.

도 1은 실시예 1에서 얻어진 결정형 Ⅱ의 XRPD 패턴이다.
도 2는 실시예 1에서 얻어진 결정형 Ⅱ의 TGA 패턴이다.
도 3은 실시예 3에서 얻어진 결정형 Ⅱ의 광학 현미경 사진이다.
도 4는 실시예 4에서 얻어진 결정형 Ⅱ의 광학 현미경 사진이다.
도 5는 실시예 5에서 얻어진 결정형 Ⅱ의 XRPD 패턴이다.
도 6은 실시예 5에서 얻어진 결정형 Ⅱ의 광학 현미경 사진이다.

종래의 결정화 방침으로는 통상적으로 강온, 증발, 빈용매 첨가, 반응 결정화 등을 들 수 있지만, 종래의 강온, 증발 및 빈용매 첨가 등의 결정화 방법으로는 결정형 Ⅱ가 좀처럼 얻어지지 않는다. 특정 조건하의 자연 휘발로는 결정형 Ⅱ가 얻어질 가능성이 있지만, 이러한 자연 휘발법은 실험실의 소규모 제작에만 적용할 수 있다. 또한 개방 휘발법은 공기 습도의 영향으로 제한되는 것이며, 습도가 다른 환경하에서 안정적으로 제조할 수 있다고 보장되지 않는다. 또한 사용하는 톨루엔이나 메탄올 등의 많은 용매는 개방 상태에서 자연 휘발하면 공기 환경을 심각하게 오염시킬 가능성이 있다. 이러한 문제들 때문에, 개방 휘발법을 통해 결정형 Ⅱ가 얻어진다고 해도 이 방법으로는 프로세스의 확대가 곤란하며 대규모 생산의 요구를 만족할 수 없다.

본 발명은 새로운 방침에 기초하여, "급수 반응 결정화" 수단을 독창적으로 채용하여, "결정수가 AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정(모든 결정형)을 형성하기 위한 필수 조건이다"라는 특징을 잘 이용하여, 양용매 비존재하에서 결정화시킴으로써 목적으로 하는 결정형 Ⅱ가 프로세스 전체에서 안정적으로 형성되는 것을 확보한다.

본 발명의 제조방법에 있어서, 제1 용매, 제2 용매 및 제3 용매의 선택은 매우 중요하다. 자세한 내용은 다음과 같다.

제1 용매는 1)계 내의 제2 용매를 증발에 의해 제거할 수 있도록 비점이 제2 용매보다 높을 것, 2)계 내의 물을 증발에 의해 제거할 수 있도록 물과 공비할 것, 3)목적물인 결정형 Ⅱ가 이 용매 중에서 동역학적으로 안정되어 결정형 전이가 발생하기 어려울 것이라는 세 가지 중요한 특징을 구비할 필요가 있다. 제1 용매의 대표예는 톨루엔이다.

제2 용매는 1)목적물인 결정형 Ⅱ에 대해 높은 용해도를 가질 것, 2)비점이 제1 용매보다 낮고, 양자의 혼합계에서 감압 증발에 의해 제거하기 쉬울 것이라는 두 가지 중요한 특징을 구비할 필요가 있다. 제1 용매가 톨루엔인 경우, 적절한 제2 용매로는 메탄올 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

제3 용매는 1)결정형 Ⅱ가 이 용매 중에서 동역학적으로 안정되어 결정형 전이가 발생하기 어렵도록 결정형 Ⅱ의 빈용매일 것, 2)물과 완전히 또는 부분적으로 혼합할 수 있을 것, 3)제1 용매(예를 들면 톨루엔)와 상호 용해 가능할 것이라는 세 가지 중요한 특징을 구비할 필요가 있다. 예를 들어 제1 용매가 톨루엔인 경우 등, 물과 제1 용매는 상호 용해되지 않을 가능성이 있기 때문에 프로세스에서 순수를 적하하는 형태로 급수하는 것이 적합하지는 않다. 여기서 제3 용매는 급수를 위한 담체 용매로서 기능하는 것이다. 제1 용매가 톨루엔인 경우, 적절한 제3 용매로는 아세트산에틸, 아세톤, 2-부타논, 아세트산이소프로필 및 메틸이소부틸케톤 중 어느 하나 또는 복수종의 조합을 사용할 수 있다.

또한 본 발명을 실현하기 위한 중요한 일환으로, 감압 증발에 의해 제2 용매 및 물이 확실하게 제거되도록 제어할 필요가 있다. 이는 그 후의 급수 결정화에서 결정형 Ⅱ에 결정 전이가 발생하지 않는 것을 확보하기 위한 키 포인트이다.

본 발명에서 종결정의 첨가량 선택도 비교적 중요하다. 결정형 Ⅱ의 형성에는 영향을 끼치지 않지만, 첨가량은 결정형 Ⅱ의 입자 형태 및 입도에 영향을 주기 때문에 그 유동성 및 여과성에 영향을 끼친다. 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 종결정의 첨가량의 가장 바람직한 범위가 8%~12%인 것을 발견하였다. 이 범위로 함으로써 입자 형태가 매우 온전하고 균일한 입도를 가지며 유동성이 좋고, 특히 여과하기 쉬운 제품이 얻어진다. 한편, 종결정 첨가량의 비율이 5%인 경우, 결정형 Ⅱ는 안정적으로 형성되지만 제품의 미립자가 대폭 증가하여 여과시에 메쉬가 막히기 쉬워지고 효율이 영향을 받으며 제품의 유동성도 나빠진다.

이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 더 설명하지만, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예에서 이러한 실험방법은 통상 일반적인 조건 또는 제조사의 권장 조건으로 실시한다. 온도 수치 앞에 기재된 "약"이라는 용어는 이 온도값 부근에서 통상 ±2℃를 의미한다. 예를 들어 "약 50℃"는 48~52℃의 범위를 포함한다. 함유량을 나타내는 "%"는 특별히 설명이 없는 한 질량%를 의미한다.

미기재된 실험 조건은 일반적인 조건이다.

본 발명에서 사용하는 약어의 의미는 하기와 같다.

XRPD: 분말 X선 회절

TGA: 열중량 분석

본 발명의 분말 X선 회절 패턴은 Panalytical Empyrean 분말 X선 회절 장치에 의해 얻는다. 본 발명의 분말 X선 회절 측정 조건은 하기와 같다.

X선 회절 조건: Cu, Kα

Kα1(Å): 1.540598; Kα2(Å): 1.544426

Kα2/Kα1 강도비: 0.50

전압: 45킬로볼트(kV)

전류: 40밀리암페어(mA)

주사 범위: 3.0~40.0도

본 발명의 열중량 분석(TGA) 패턴은 TA Q5000에 의해 얻는다. 본 발명의 열중량 분석(TGA) 측정 조건은 하기와 같다.

주사 속도: 10℃/min

실드 가스: 질소 가스

이하의 실시예에서 결정형 Ⅱ의 종결정은 하기 공정에 의해 취득할 수 있다.

1g의 AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 복합체를 1mL의 메탄올과 10mL의 톨루엔으로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 불용성 불순물을 여과에 의해 제거하여 투명한 용액을 얻는다. 대량의 백색 고체가 석출될 때까지 상기 용액을 실온하에서 개방 상태로 교반하면서 자연스럽게 휘발시킨다(환경 온도 21.1℃; 환경 상대 습도 35.2%). 추출물을 여과하고 건조 상태가 될 때까지 40℃에서 진공 건조시킨다.

실시예 1

AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정 수화물의 결정형 Ⅱ의 제조방법은 하기 공정을 포함한다.

(공정 1) 21.25g의 AHU-377 및 23.20g의 발사르탄을 계량하여 1L의 톨루엔을 첨가한 뒤, 교반하여 균일하게 분산시킴으로써 분산액을 얻는다. 45.56g의 질량 농도 13.5%의 수산화나트륨 메탄올 용액을 계량하여 분산액에 약 1h로 적하하고, 적하 완료 후 계의 용액이 투명해지고(투입 몰비 AHU-377:발사르탄:수산화나트륨=1:1.02:3), 잠재적인 불용성 불순물을 여과에 의해 제거함으로써 투명한 용액을 얻었다. ([비고] 공정 1은 AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 복합체(결정형은 한정되지 않음) 50g을 직접 50mL의 메탄올과 1L의 톨루엔으로 이루어진 혼합 용매에 용해시킴으로써 실시해도 된다).

(공정 2) 공정 1에서 얻어진 투명한 용액을 밀폐 상태에서, 온도 50℃에서 감압 증발시키고, 약 300mL의 용매가 증발하면 증발을 정지하고 증발 전 초기 체적이 되도록 같은 체적의 톨루엔을 보충하였다(이때 용액 중 메탄올 및 물의 함유량은 모두 0.1% 이하이다).

(공정 3a) 5.0g의 결정형 Ⅱ의 종결정을 계량하여(첨가량이 목표 결정형 이론 수량의 10%임), 50mL의 톨루엔 중에 초음파 분산시킨 후 공정 2의 용액에 첨가하고 교반하여 종결정을 분산시킴으로써 종결정 베드를 형성시켰다.

(공정 3b) 3.33mL의 물과 500mL의 아세트산에틸을 균일하게 혼합한 후, 균일 속도로 상기 종결정 베드에 1h로 적하하고, 적하 완료 후 계를 교반하면서 2h 숙성하고 여과하여 아세트산에틸로 케이크를 세정하고, 마지막으로 40℃의 온도로 진공 건조시킴으로써 목적물인 결정형 Ⅱ를 얻었다.

결정형 Ⅱ의 XRPD 패턴을 도 1에 나타낸다.

결정형 Ⅱ의 TGA 패턴을 도 2에 나타내며, 150℃로 가열했을 때의 중량 손실률은 약 6.68%이다.

실시예 2

(공정 1) 4.25g의 AHU-377 및 4.64g의 발사르탄을 계량하여 200mL의 톨루엔을 첨가한 뒤, 교반하여 균일하게 분산시킴으로써 분산액을 얻었다. 8.97g의 질량 농도 13.7%의 수산화나트륨 메탄올 용액을 계량하여 분산액에 적하함으로써 투명한 용액을 얻었다.

(공정 2) 공정 1에서 얻어진 투명한 용액을 실온에서 질소 퍼지함으로써 용매를 증발시키고, 약 75mL의 용매가 증발하면 증발을 정지하고 증발 전 초기 체적이 되도록 같은 체적의 톨루엔을 보충하였다(이때 용액 중 메탄올 및 물의 함유량은 모두 0.1% 이하로 하였다).

(공정 3a) 1.0g의 결정형 Ⅱ의 종결정을 계량하여(첨가량이 목표 결정형 이론 수량의 10%임), 10mL의 톨루엔 중에 초음파 분산시킨 후 공정 2의 용액에 첨가하고 교반하여 종결정을 분산시킴으로써 종결정 베드를 형성시켰다.

(공정 3b) 665μL의 물과 100mL의 아세트산에틸을 균일하게 혼합한 후, 균일 속도로 상기 종결정 베드에 1h로 적하하고, 적하 완료 후 계를 교반하면서 3h 숙성하고, 질소 분위기하에서 여과하여 40℃에서 진공 건조시킴으로써 목적물인 결정형 Ⅱ를 얻었다.

실시예 3

(공정 1) 0.217g의 AHU-377 및 0.233g의 발사르탄을 계량하여, 10mL의 톨루엔을 첨가한 뒤 교반하여 균일하게 분산시킴으로써 분산액을 얻었다. 0.459g의 질량 농도 13.68%의 수산화나트륨 메탄올 용액을 계량하여 분산액에 적하하고, 적하 완료 후 계의 용액이 투명해졌다.

(공정 2) 공정 1에서 얻어진 투명한 용액을 실온에서 질소 퍼지함으로써 용매를 증발시키고, 약 4mL의 용매가 증발하면 증발을 정지하고 증발 전 초기 체적이 되도록 같은 체적의 톨루엔을 보충하였다(이때 용액 중 메탄올 및 물의 함유량은 모두 0.1% 이하로 하였다).

(공정 3a) 50.6mg의 결정형 Ⅱ의 종결정을 계량하여(첨가량이 목표 결정형 이론 수량의 10%임), 500μL의 톨루엔 중에 초음파 분산시킨 후 공정 2의 용액에 첨가하고 교반하여 종결정을 분산시킴으로써 종결정 베드를 형성시켰다.

(공정 3b) 33μL의 물과 5mL의 아세트산에틸을 균일하게 혼합한 후, 균일 속도로 상기 종결정 베드에 1h로 적하하고, 적하 완료 후 계를 교반하면서 4h 숙성하고, 여과하여 40℃에서 진공 건조시킴으로써 목적물인 결정형 Ⅱ를 얻었다.

실시예 4

본 실시예는 종결정의 첨가량을 5%로 한 것 이외에는 실시예 3과 마찬가지로 하였다.

실시예 3 및 실시예 4에서 얻어진 결정형 Ⅱ의 입자를 현미경으로 관찰한 결과를 각각 도 3 및 도 4에 나타낸다. 도 3과 도 4를 비교하면, 종결정의 양을 10%로 했을 경우 최종 제품은 입자 형태가 매우 온전하고 균일한 입도를 가지며 유동성이 좋고 특히 여과하기 쉬운 데 반해, 종결정의 양을 5%로 했을 경우에는, 결정형 Ⅱ는 안정적으로 제조할 수 있지만 제품의 미립자가 대폭 증가하여 여과시에 메쉬가 막히기 쉽고, 효율이 영향을 받으며 제품의 유동성도 비교적 나빠진다.

실시예 5

본 실시예는 종결정을 첨가하지 않는 것 이외에는 실시예 3과 마찬가지로 하였다.

본 실시예의 상세한 공정은 하기와 같다.

(공정 1) 0.217g의 AHU-377 및 0.233g의 발사르탄을 계량하여, 10mL의 톨루엔을 첨가한 뒤 교반하여 균일하게 분산시킴으로써 분산액을 얻었다. 0.459g의 질량 농도 13.68%의 수산화나트륨 메탄올 용액을 계량하여 분산액에 적하하고, 적하 완료 후 계 용액이 투명해졌다.

(공정 3) 33μL의 물과 5mL의 아세트산에틸을 균일하게 혼합한 후 공정 2를 거친 계에 1h로 적하하고, 적하 완료 후 계를 교반하면서 4h 숙성하고, 여과하여 40℃에서 진공 건조시킴으로써 목적물인 결정형 Ⅱ를 얻었다.

본 실시예에서 얻어진 제품은 실시예 3의 제품과 동일한 결정형 Ⅱ를 가진 것이며, 그 XRPD 패턴을 도 5에 나타내고, 편광 현미경 사진을 도 6에 나타낸다.

실시예 6

(공정 1) 21.77g의 AHU-377 및 22.70g의 발사르탄을 계량하여, 1L의 톨루엔을 첨가한 뒤 교반하여 균일하게 분산시킴으로써 분산액을 얻고, 당해 초기 체적을 기록하였다. 128.89g의 질량 농도 4.814%의 수산화나트륨 에탄올 용액을 계량하여 분산액에 적하함으로써 투명한 용액을 얻었다.

(공정 2)공정 1에서 얻어진 투명한 용액을 50℃에서 감압 농축시키고, 약 500~600mL의 용매가 증발하면 농축을 정지하여 20℃까지 강온시키고, 공정 1의 초기 체적이 되도록 450mL의 톨루엔을 보충하였다.

(공정 3a) 5.01g의 결정형 Ⅱ의 종결정을 계량하여(첨가량은 목적물의 10%임), 50mL의 톨루엔 중에 초음파 분산시킨 후 공정 2의 용액에 첨가하고 교반하여 종결정을 분산시킴으로써 종결정 베드를 형성시켰다.

(공정 3b) 3.3mL의 물과 500mL의 아세트산에틸을 균일하게 혼합한 후, 균일 속도로 상기 종결정 베드에 1h로 적하하고, 적하 완료 후 계를 교반하면서 2h 숙성하고, 여과하여 150mL의 아세트산에틸로 린스하고, 30℃에서 진공 건조시킴으로써 목적물인 결정형 Ⅱ를 얻었다.

실시예 7

(공정 1) 177.62g의 AHU-377 및 181.62g의 발사르탄을 계량하여, 4L의 톨루엔을 첨가한 뒤 교반하여 균일하게 분산시킴으로써 분산액을 얻었다. 49.64g의 수산화나트륨을 계량하여 1.2L의 에탄올에 용해시켜 용액으로 하고, 이 수산화나트륨의 에탄올 용액을 분산액에 적하하여 반응시킴으로써 투명한 용액을 얻었다. 용액을 20L의 재킷식 리액터에 옮기고 4L의 톨루엔을 첨가하여 희석하였다(톨루엔은 합계 8L가 되었다).

(공정 2) 공정 1에서 얻어진 투명한 용액을 50℃에서 감압 농축시키고, 나머지의 체적이 약 5L가 되면 농축을 정지하여 20℃까지 강온시키고, 합계 용액 체적이 약 8L가 되도록 3L의 톨루엔을 보충하였다.

(공정 3a) 40.0g의 결정형 Ⅱ의 종결정을 계량하여(첨가량은 목적물의 10%임), 400mL의 톨루엔 중에 초음파 분산시킨 후 공정 2의 용액에 첨가하고 교반하여 종결정을 분산시킴으로써 종결정 베드를 형성시켰다.

(공정 3b) 26.4g의 물과 4L의 아세트산에틸을 균일하게 혼합한 후, 균일 속도로 상기 종결정 베드에 1h로 적하하고, 적하 완료 후 계를 교반하면서 1.5h 숙성하고, 여과하여 1.5L의 아세트산에틸로 샤워 세정하고, 30℃에서 진공 건조시킴으로써 목적물인 결정형 Ⅱ를 얻었다.

실시예 8

(공정 1) 178g의 AHU-377 및 181g의 발사르탄을 계량하여, 20L의 재킷식 리액터 내에 4L의 톨루엔으로 교반하여 분산시키고, 49.64g의 수산화나트륨을 계량하여 1.2L의 에탄올에 용해시켜서 용액으로 하고, 당해 수산화나트륨의 에탄올 용액을 리액터에 적하하고 반응시켜서 투명한 용액을 얻었다. 4L의 톨루엔을 보충하여 희석하였다(톨루엔은 합계 8L가 되었다).

(공정 2) 공정 1에서 얻어진 투명한 용액을 50℃에서 감압 농축시키고, 나머지의 체적이 약 5L가 되면 농축을 정지하여 20℃까지 강온시키고, 합계 용액 체적이 약 8.5L가 되도록 3.5L의 톨루엔을 보충하였다.

(공정 3a) 40.1g의 결정형 Ⅱ의 종결정을 계량하여(첨가량은 목적물의 10%임), 400mL의 톨루엔 중에 초음파 분산시킨 후 공정 2의 용액에 첨가하고 교반하여 종결정을 분산시킴으로써 종결정 베드를 형성시켰다.

(공정 3b) 26.4g의 물과 4L의 아세트산에틸을 균일하게 혼합한 후, 균일 속도로 상기 종결정 베드에 1h로 적하하고, 적하 완료 후 계를 교반하면서 3.5h 숙성하고, 여과하여 1.5L의 아세트산에틸로 린스하고, 30℃에서 진공 건조시킴으로써 목적물인 결정형 Ⅱ를 얻었다.

결정형 Ⅱ의 분말 X선 회절 데이터를 표 1에 나타낸다.

실시예 9

(공정 1) 221.3g의 AHU-377 및 225.2g의 발사르탄을 계량하여, 10L의 반응병 안에 3L의 톨루엔으로 교반하여 분산시키고, 62g의 수산화나트륨을 계량하여 1.5L의 에탄올에 용해시켜서 용액으로 하고, 당해 수산화나트륨의 에탄올 용액을 상기 반응병에 적하하고 반응시켜서 용액을 얻었다(투입 몰비 AHU-377:발사르탄:수산화나트륨=1.04:1:3). 존재할 수 있는 불용성 불순물이 확실하게 제거되도록 당해 용액을 예비 여과하였다. 여과액을 20L의 재킷식 리액터에 옮기고 10L의 톨루엔을 보충하여 희석하였다.

(공정 2) 공정 1에서 얻어진 투명한 용액을 50℃에서 감압 농축시키고, 나머지의 체적이 약 7L가 되면 농축을 정지하여 합계 용액 체적이 약 10L가 되도록 3L의 톨루엔을 보충하고 실온(~20℃)까지 강온시켰다.

(공정 3a) 50g의 결정형 Ⅱ의 종결정을 계량하여(첨가량은 목적물의 10%임), 500mL의 톨루엔 중에 1min 초음파 분산시킨 후 공정 2의 용액에 첨가하고, 교반하여 종결정을 분산시킴으로써 종결정 베드를 형성시켰다.

(공정 3b) 32g의 물과 5L의 아세트산에틸을 균일하게 혼합한 후, 균일 속도로 상기 종결정 베드에 1h로 적하하고, 적하 완료 후 계를 교반하면서 3h 숙성하고, 여과하여 2L의 아세트산에틸로 린스하고, 30℃에서 진공 건조시킴으로써 목적물인 결정형 Ⅱ를 얻었다.

본 발명의 방법 및 조건에 따라서 얻어진 7배치의 결정형 Ⅱ에 대하여, XRPD 및 TGA 시험을 실시한 결과, 모두 결정형 Ⅱ이고, 중량 손실률을 오름차순으로 정렬하면 5.60%;6.18%;6.68%;6.68%;8.06%;9.48%;9.68%였다.

이상의 실시예는 당업자가 본 발명을 이해하여 실시할 수 있도록 본 발명의 기술적 사상 및 특징을 설명하기 위한 것에 불과하며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 범위 내에서 이루어지는 동등한 변형이나 개선은 모두 본 발명의 권리 범위에 포함된다.

Claims

AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정 수화물의 결정형 Ⅱ의 제조방법으로서,
상기 결정형 Ⅱ는 4.3°±0.2°, 5.0°±0.2°, 12.8°±0.2°의 2θ값에 분말 X선 회절 패턴(CuKα선)에서의 특징 피크를 가지며,
상기 제조방법은,
AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 복합체를 포함하는 투명한 용액으로서, 용매로서, 목적물인 결정형 Ⅱ의 빈용매이면서 물과 공비 가능한 제1 용매와, 목적물인 결정형 Ⅱ의 양용매이면서 상기 제1 용매보다 비점이 낮은 제2 용매를 포함하는 투명한 용액을 조제하는 공정 1;
공정 1에서 얻어진 투명한 용액을 밀폐 상태에서 감압하에 증발시키거나, 또는 질소 퍼지로 증발시킴으로써 계에서 제2 용매 및 물을 제거하는 공정 2; 및
공정 2를 거친 계를 물, 제3 용매 및 선택적으로 첨가하는 결정형 Ⅱ의 종결정과 혼합하고, 교반 정석, 여과, 세정, 건조함으로써 상기 결정형 Ⅱ를 얻는 공정 3;을 포함하고,
상기 제3 용매는 제1 용매와 상호 용해 가능하고 수 혼화성을 가지면서 목적물인 결정형 Ⅱ의 빈용매인 것을 특징으로 하는, AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정 수화물의 결정형 Ⅱ의 제조방법.
청구항 1에 있어서,
공정 3의 실시형태는 공정 2를 거친 계에 상기 결정형 Ⅱ의 종결정을 첨가하고, 교반하여 종결정을 분산시킴으로써 종결정 베드를 형성시키고, 별도로 물과 제3 용매를 혼합한 뒤 상기 종결정 베드에 첨가하고 교반 정석, 여과, 세정, 건조함으로써 목적물인 결정형 Ⅱ를 얻는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1 또는 2에 있어서,
공정 3에서 종결정의 투입량은 목표 결정형 Ⅱ의 이론 수량의 5wt%~15wt%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 3에 있어서,
공정 3에서는, 종결정의 투입량은 목표 결정형 Ⅱ 이론 수량의 8wt%~12wt%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1 또는 2에 있어서,
공정 3에서는 종결정을 상기 제1 용매 중에 초음파 분산시키고 나서 공정 2를 거친 계에 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 2에 있어서,
물과 제3 용매와의 혼합물을 균일 속도로 상기 종결정 베드에 첨가하고, 첨가 완료 후 교반하면서 2~4h 숙성하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1에 있어서,
공정 3의 실시형태는 공정 2를 거친 계에 물, 제3 용매를 첨가하고 교반 정석, 여과, 세정, 건조함으로써 목적물인 결정형 Ⅱ를 얻는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1 또는 2 또는 7에 있어서,
공정 3에서는, 상기 교반 정석 시간은 2~4h인 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1 또는 2 또는 7에 있어서,
공정 3에서는, 물과 제3 용매의 체적비는 1:100~200인 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제1 용매는 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산, 아세트산이소프로필, 메틸이소부틸케톤 중 어느 하나 또는 복수종의 조합인 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1 또는 10에 있어서,
상기 제2 용매는 메탄올 또는 에탄올 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1 또는 10에 있어서,
상기 제3 용매는 아세트산에틸, 아세톤, 2-부타논, 아세트산이소프로필 및 메틸이소부틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 복수종의 조합인 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1 또는 2 또는 7에 있어서,
공정 1에서는 AHU-377, 발사르탄과 수산화나트륨의 투입 몰비가 1:1.00~1.05:2.95~3.05가 되도록 AHU-377 및 발사르탄을 상기 제1 용매에 균일하게 분산시켜서 분산액을 얻고, 수산화나트륨을 상기 제2 용매에 첨가하여 수산화나트륨 용액을 얻은 뒤, 상기 분산액과 수산화나트륨 용액을 혼합함으로써 상기 투명한 용액을 얻거나, 또는 AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 복합체를 상기 제1 용매 및 제2 용매로 이루어진 혼합 용매에 용해시킴으로써 상기 투명한 용액을 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1 또는 2 또는 7에 있어서,
공정 1에서는 AHU-377, 발사르탄과 수산화나트륨의 투입 몰비가 1:0.95~1:2.95~3이 되도록 AHU-377 및 발사르탄을 상기 제1 용매에 균일하게 분산시켜서 분산액을 얻고, 수산화나트륨을 상기 제2 용매에 첨가하여 수산화나트륨 용액을 얻은 뒤, 상기 분산액과 수산화나트륨 용액을 혼합함으로써 상기 투명한 용액을 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1 또는 2 또는 7에 있어서,
공정 2에서 상기 감압 증발의 온도를 50℃ 이하로 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1 또는 2 또는 7에 있어서,
공정 2에서 계 내의 제2 용매 및 물의 함유량이 모두 0.1wt% 미만이 될 때까지 감압 증발을 행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1 또는 2 또는 7에 있어서,
공정 2보다 뒤, 공정 3보다 앞에, 계에 제1 용매를 보충하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1에 있어서,
공정 3에서는 물과 제3 용매를 혼합한 뒤, 혼합물을 공정 2를 거친 계에 첨가하여 교반 정석시키거나, 또는 공정 2를 거친 계에 종결정을 투입하고 나서 물과 제3 용매와의 혼합물을 첨가하는 것을 특징으로 하는, AHU-377과 발사르탄 삼나트륨염의 공정 수화물의 결정형 Ⅱ의 제조방법.
청구항 1에 있어서,
상기 결정형 Ⅱ의 분말 X선 회절 패턴(CuKα선)은 또한 10.9°±0.2°의 2θ값에 분말 X선 회절 패턴(CuKα선)에서의 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1 또는 19에 있어서,
상기 결정형 Ⅱ는 또한 5.8°±0.2°, 5.5°±0.2°, 18.9°±0.2°, 14.6°±0.2°, 18.5°±0.2° 및 20.1°±0.2° 중 1개 이상의 2θ값에 분말 X선 회절 패턴(CuKα선)에서의 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.