KR20180087401A - 급성 림프아구성 백혈병을 치료하기 위한 이중특이성 항-cd20/항-cd3 항체 - Google Patents

급성 림프아구성 백혈병을 치료하기 위한 이중특이성 항-cd20/항-cd3 항체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 급성 림프아구성 백혈병을 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 또는 이의 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 CD20 및 CD3에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 이중특이성 항체를 백혈병의 치료, 중증도 감소, 성장 저해가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

급성 림프아구성 백혈병을 치료하기 위한 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체
관련출원에 대한 상호참조
본 출원은 미국 특허법(35 USC § 119(e)) 하에서 2016년 3월 9일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/306,031호, 및 2015년 12월 22일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/270,749호의 유익을 주장하며, 이들 각각은 본 명세서에 그의 전문이 참고로 구체적으로 포함된다.
서열목록에 대한 언급
2016년 12월 21일자로 생성된 파일명 10241WO01-Sequence.txt의 컴퓨터 판독 가능한 형태로 제출되고, 12,179 바이트를 포함하는, 서열 목록을 참고로 포함한다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 의약 분야에 속하며, 급성 림프아구성 백혈병의 치료가 필요한 대상체에게 CD20 및 CD3에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 항체의 투여를 통해 급성 림프아구성 백혈병(ALL)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
B-세포암은 B-림프구로서 알려진 백혈구의 비균질암의 그룹이며, 백혈병(혈액에 위치됨) 및 림프종(림프절에 위치됨)을 포함한다. 급성 림프아구성 백혈병(ALL)은 초기 림프구 전구체가 증식하고 골수의 정상 조혈모세포를 대체하는 골수의 악성(클론) 질환이다(Seiter, K."Acute Lymphoblastic Leukemia". Medscape Reference. WebMD. Retrieved March 6, 2016). ALL은 공격적 악성종양이며, 갑작스런 개시 및 빠른 진행을 특징으로 한다. ALL은 세포 계통(B 세포 또는 T 세포), 세포 유형(전구체 또는 성숙) 및 필라델피아(Ph) 염색체 전좌의 존재 또는 부재에 의해 분류될 수 있다. 성인에서 재발 또는 난치성(r/r) 급성 림프아구성 백혈병(ALL)은 통상적인 요법으로 치료될 때 불량한 예후를 가진다. 이들 환자 중 7 내지 12%만이 장기간 생존자가 되었다. (Saltman, D. et al., 2015, BMC Cancer 15:771; Fielding A.K. et al., Blood 2007; 109:944-950, Faderl S., et al., Cancer 2010; 116:1165-1176).) 이 환자 집단에 대한 결과를 개선시키기 위한 신규한 접근이 긴급하게 필요하다.
대부분의 B-세포암은 성숙 B 세포의 세포 표면 상에서 CD20을 발현시킨다. CD20을 표적화함으로써 암을 치료하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 키메라 항-CD20 단클론성 항체 리툭시맙은 단일요법으로서, 그러나 더 전형적으로는 화학요법과 조합하여 NHL, 만성 림프아구성 백혈병(CLL) 및 소림프구 림프종(SLL)과 같은 암을 치료함에 있어서의 용도를 위해 사용되거나 또는 제안되었다. 항-CD20 종양 표적화 전략은 임상 상황에서 큰 조짐을 나타내었지만, 모든 환자가 항-CD20 요법에 반응하지는 않으며, 일부 환자는 잘 이해되지 않는 이유로(그러나 전형적으로 CD20 발현의 상실을 포함하지는 않음) 항-CD20 요법에 대한 내성이 발생하거나 또는 부적절한 반응(예를 들어, 말초 B-세포의 부분적 고갈)을 나타내었다. 일부 환자는 더 공격적인 표현형 또는 화학요법-내성 질환이 재발된다. 공격적 림프종을 갖는 다수의 환자는 불량한 예후를 가지며, 재발이 없는 생존의 50% 미만의 기회를 가진다.
요법에 대해 재발성 또는 난치성인 환자에 대한 예후는 2 내지 8개월의 구제 요법 후 중위 생존이 형편없게 남아있다. 추가로, 고용량 화학요법은 중증의 부작용을 야기한다. 따라서, 유효하며, 재발을 방지하고, B-세포암을 갖는 환자에 대한 부작용이 더 적은 요법에 대한 높은 충족되지 않은 필요가 있다.
CD3은 T 세포 수용체 복합체(TCR)와 관련하여 T 세포 상에서 발현되는 동종이량체 또는 이종이량체이며, T 세포 활성화에 필요하다. CD3에 대한 항체는 T 세포 상에서 CD3을 클러스터링함으로써, 펩타이드-부하 MHC 분자에 의한 TCR의 맞물림과 유사한 방식으로 T 세포 활성화를 야기한다. 세포독성 T 세포와 함께 CD20과 CD3 브릿지 CD20-발현 세포를 둘 다 표적화하도록 설계된 이중특이성 단클론성 항체는 CD20-관련 다클론성 T 세포 사멸을 초래한다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 대상체에서 급성 림프아구성 백혈병의 적어도 하나의 증상 또는 적응증을 치료하거나, 개선시키거나, 또는 성장 또는 진행을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 이 양상에 따른 방법은 항체 투여가 필요한 대상체에게 CD20 및 CD3에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 대상체에서 암의 적어도 하나의 증상 또는 적응증을 치료하거나, 개선시키거나, 또는 암의 성장을 저해하는 방법이 제공된다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 백혈병 세포의 성장을 지연시키거나 또는 백혈병 세포 재발을 예방하기 위한 방법이 제공된다. 본 발명의 일 양상에 따른 방법은 항체의 투여가 필요한 대상체에게 CD20 및 CD3에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 이중특이성 항체의 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 암은 급성 림프아구성 백혈병이다. 특정 실시형태에서, CD20 및 CD3에 대한 이중특이성 항체의 각각의 용량은 0.1 내지 10㎎/㎏ 대상체 체중을 포함한다. 특정 실시형태에서, CD20 및 CD3에 대한 이중 특이성 항체의 각각의 용량은 4㎎/㎏ 대상체 체중을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이중 특이성 항체의 각각의 용량은 10 내지 5000 마이크로그램을 포함한다.
일부 경우에, 이중특이성 항체는 정맥내, 피하 또는 복강내로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 CD20 및 CD3에 대한 이중특이성 항체의 0 내지 50회의 치료적 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 각각의 용량은 바로 선행하는 투약의 0.5 내지 12주 후에 투여된다.
특정 실시형태에서, 대상체는 선행 요법에 대해 내성이 있거나 또는 부적절하게 반응하거나 또는 이후에 재발된다. 일부 경우에, 치료는 백혈병 세포수 감소의 지연, 생존 증가, 부분적 반응 및 완전한 반응으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 효과를 생성한다. 일부 실시형태에서, 치료 효과는 비처리 대상체에 비한 생존의 증가이다. 일부 실시형태에서, 백혈병 세포수는 비처리 대상체에 비해 적어도 50%만큼 감소된다.
특정 실시형태에서, 이중특이성 항체는 제2 치료제 또는 요법과 조합하여 투여된다. 특정 경우에, 제2 치료제 또는 요법은 방사선, 수술, 화학치료제, 암 백신, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, LAG-3 저해제, CTLA-4 저해제, TIM3 저해제, BTLA 저해제, TIGIT 저해제, CD47 저해제, 인돌아민-2,3-다이옥시게나제(IDO) 저해제, 혈관내피성장인자(VEGF) 길항제, 안지오포이에틴-2(Ang2) 저해제, 형질전환성장인자 베타(TGFβ) 저해제, 표피성장인자 수용체(EGFR) 저해제, 종양-특이적 항원에 대한 항체, 바실러스 칼메트-구에린 백신, 과립구-대식세포 집락-자극 인자, 세포독소, 인터류킨 6 수용체(IL-6R) 저해제, 인터류킨 4 수용체(IL-4R) 저해제, IL-10 저해제, IL-2, IL-7, IL-21, IL-15, 항체-약물 접합체, 항-염증 약물, 및 식이 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에서, CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이성 항체는 (i) 서열번호 1의 HCVR(A-HCVR)의 중쇄 CDR(A-HCDR1, A-HCDR2 및 A-HCDR3) 및 서열번호 2의 LCVR의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 제1 항원-결합 아암(arm); 및 (ii) 서열번호 3의 HCVR(B-HCVR)의 중쇄 CDR(B-HCDR1, B-HCDR2 및 B-HCDR3) 및 서열번호 2의 LCVR의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 제2 항원-결합 아암을 포함한다.
특정 실시형태에 따르면, A-HCDR1은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; A-HCDR2는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하며; A-HCDR3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR2는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 LCDR3은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에 따르면, A-HCVR은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고, LCVR은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에 따르면, 이중특이성 항체의 제2 항원-결합 아암은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(B-HCVR)의 3개의 중쇄 CDR(B-HCDR1, B-HCDR2 및 B-HCDR3) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 3개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다. 일부 경우에, B-HCDR1은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고; B-HCDR2는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하며; B-HCDR3은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR2는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 LCDR3은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, B-HCVR은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, LCVR은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다.
상기 또는 본 명세서에 논의된 항-CD20/항-CD3 항체의 임의의 실시형태에서, LCVR은 대안적으로 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 이중특이성 항체는 REGN1979이다.
특정 실시형태에서, 대상체는 유세포분석에 의해 결정하여 10% 이상의 백혈병 림프아구 상에 CD20 발현을 가진다. 일부 경우에, 대상체는 유세포분석에 의해 결정하여 15% 이상의 백혈병 림프아구 상에 CD20 발현을 가진다. 일부 경우에, 대상체는 유세포분석에 의해 결정하여 20% 이상의 백혈병 림프아구 상에 CD20 발현을 가진다. 특정 실시형태에서, 이중특이성 항체는 각각의 제1 및 제2 항원-결합 도메인에 테더링된 키메라 Fc 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 키메라 Fc 도메인은 키메라 힌지를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 인간을 포함하는 대상체에서 암 성장을 치료하거나 또는 저해하기 위한 의약의 제조에서 CD20 및 CD3에 대한 이중특이성 항체의 용도를 제공한다. 특정 실시형태에서, 암은 B-세포암이다. 바람직한 실시형태에서, 암은 급성 림프아구성 백혈병이다.
본 발명의 다른 실시형태는 다음의 상세한 설명의 검토로부터 분명하게 될 것이다.
도 1은 Raji 종양 세포 및 PBMC의 혼합물을 피하로 이식한 NSG 마우스에서의 종양 용적(㎣)을 나타내며, 이때 0.4㎎/㎏, 2X/주(i.p)로 본 발명의 CD3xCD20 이중특이성 항체(Ab 1, 또한 REGN1979로서 알려짐), 0.4㎎/㎏, 2X/주(i.p)로 무관한 항체 대조군 Ab 6 또는 비히클을 리툭시맙, 8㎎/㎏, 5X/주(i.p)로 항-CD20 항체, 및 0.5㎎/㎏, 5X/주(i.v)로 CD19xCD3 BiTE와 비교한 도면. (CD19xCD3 BiTE에 대해, 문헌[Nagorsen D, et al. Pharmacol Ther. 2012 Dec;136(3):334-42, 2012.] 참조) 확립된 종양(대략 100 내지 500㎣)을 갖는 마우스에게 치료를 투여하였다. 데이터를 평균(SEM)으로서 표현하고, ANOVA 분석을 실시하였다. 2x/주 i.p.로 투약한 Ab1은 이 생체내 모델에서 5x/주 i.v.로 투약한 CD19xCD3 BiTE의 효능과 비슷하였다.
도 2는 Ab 1(또한 REGN1979로서 알려짐), 대조군 Ab 6, 리툭시맙 및 비히클 대조군에 대해 제공된 ANOVA 분석을 이용하여, 도 1과 유사하게 Raji/PBMC 혼합물을 피하로 이식한 NSG 마우스에서의 종양 용적(㎣) 연구를 도시한 도면. 2x/주로 투약한 Ab 1(또한 REGN1979로서 알려짐)은 확립된 Raji 종양을 억제하는 데 리툭시맙 요법(8㎎/㎏; 5x/주 i.p.로 투약)보다 우수하였다.
도 3은 ALL에 대한 임상 시험에서 항-CD20/항-CD3 이중특이성 항체에 대한 투약 요법을 도시한 도면.
본 발명을 기재하기 전에, 본 발명은 기재된 특정 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 하며, 이러한 방법 및 조건이 변할 수 있기 때문이다. 또한 본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 기재하기 위한 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 하는데, 본 발명의 범주는 단지 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 특정 인용되는 수치적 값을 참고로 하여 사용할 때, 값이 1% 이하만큼 인용되는 값으로부터 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 표현 "약 100"은 99 및 101 및 그 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 물질은 본 발명의 실행에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그들의 전문을 기재하기 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.
ALL을 치료하거나 또는 ALL의 진행을 저해하기 위한 방법
본 발명은 대상체에서 급성 림프아구성 백혈병의 적어도 하나의 증상 또는 적응증의 중증도를 치료하거나, 개선시키거나 또는 감소시키거나, 또는 급성 림프아구성 백혈병의 진행을 저해하는 방법을 포함한다. 본 발명의 이 양상에 따른 방법은 치료가 필요한 대상체에게 CD20 및 CD3에 대한 치료적 유효량의 이중특이성 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 등은 일시적 또는 영구적 기반으로 증상을 완화시키고/시키거나, 증상의 원인을 제거하고/하거나, 종양 세포 성장을 지연시키고/시키거나 또는 저해하고/하거나, 종양 세포 부하 또는 종양 부담을 감소시키고/시키거나, 종양 억제를 촉진시키고/시키거나, 종양 수축, 괴사 및/또는 소멸을 야기하고/하거나, 종양 재발을 예방하고/하거나 대상체의 생존 기간을 증가시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 표현 "~가 필요한 대상체"는 암의 하나 이상의 증상 또는 적응증을 나타내고/내거나 ALL로 진단되고, 이에 대한 치료가 필요한 인간 또는 비인간 포유류를 의미한다. 다수의 실시형태에서, 용어 "대상체"는 용어 "환자"와 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간 대상체는 원발성 또는 전이성 종양으로 그리고/또는 비대 림프절(들), 복부 팽만, 흉통/압박, 설명되지 않는 체중감소, 발열, 도한, 지속적 피로, 식욕 상실, 비장의 비대, 가려움을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 증상 또는 적응증으로 진단될 수 있다. 구체적 실시형태에서, 상기 표현은 급성 림프아구성 백혈병(ALL)을 갖고, 이에 대한 치료가 필요한 인간 대상체를 포함한다. 다른 구체적 실시형태에서, 상기 표현은 CD20+ B-계통 ALL(예를 들어, 20% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포분석에 의해 결정한 CD20 발현으로서 정의함)을 갖는 대상체를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, "~가 필요한 대상체"는 15% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현으로서 정의된 CD20+ B-계통 ALL을 갖는 대상체를 지칭한다. 더 바람직한 실시형태에서, 상기 표현은 10% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현으로서 정의된 CD20+ B-계통 ALL을 갖는 대상체를 지칭한다.
실시형태에서, 상기 표현은 19% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 18% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 17% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 16% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 15% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 14% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 13% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 12% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 11% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 10% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 9% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 8% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 7% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 6% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 5% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 4% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 3% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 2% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다. 실시형태에서, 상기 표현은 1% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 결정한 바와 같은 CD20 발현을 갖는 대상체를 포함한다.
특정 실시형태에서, 표현 "~이 필요한 대상체"는 재발 또는 난치성이거나 또는 선행 요법(예를 들어, 통상적인 항암제에 의한 치료)에 의해 부적절하게 제어되는 ALL을 갖는 환자를 포함한다. 예를 들어, 상기 표현은 리툭시맙, 블리나투모맙, JCAR014/JCAR015, CTL019, KTE-C19, 이노투주맙 오조가미신(IO), 90Y-에프라투주맙-테트락세탄, 화학요법, 또는 면역조절제, 예컨대 CTLA, IBB, LAG3 또는 OX-40의 차단제로 치료된 대상체를 포함한다. 상기 표현은 또한, 예를 들어 독성 부작용 때문에 통상적인 항암 요법을 권장할 수 없는 ALL을 갖는 대상체를 포함한다. 예를 들어, 상기 표현은 독성 부작용을 갖는 화학요법의 1회 이상의 주기를 받은 환자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 표현 "~이 필요한 대상체"는 치료되었지만, 후속적으로 재발되거나 또는 전이된 ALL을 갖는 환자를 포함한다. 예를 들어, 종양 퇴행을 야기하는 1종 이상의 항암제에 의한 치료를 받을 수 있지만; 그러나, 후속적으로 1종 이상의 항암제(예를 들어, 화학요법 내성 암)에 대한 암 내성에 의해 재발된 ALL을 갖는 환자는 본 발명의 방법으로 치료된다. 특정 실시형태에서, 표현 "~이 필요한 대상체"는 적어도 1% CD20+ B-세포 계통 백혈병 림프아구를 갖는 ALL로 진단된 성인 또는 어린이를 포함한다. 특정 실시형태에서, 표현 "~이 필요한 대상체"는 적어도 1% CD20+ B-세포 계통 백혈병 림프아구를 갖는 ALL로 진단되고, 선행 요법(예를 들어, 통상적인 항암제에 의한 치료)에 대해 재발되거나 또는 난치성이거나 또는 이에 의해 부적절하게 제어되는 ALL을 갖는 성인 또는 어린이를 포함한다.
표현 "~이 필요한 대상체"는 또한 ALL이 진행될 위험에 있는 대상체, 예를 들어 ALL의 가족력이 있는 사람, 또는 HIV 감염에 기인하거나 또는 면역억제 의약에 기인하여 면역계가 손상된 사람을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 암-관련 바이오마커(예를 들어, CD20)의 상승된 수준을 나타내는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 상승된 수준의 CD20을 갖는 환자에게 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 ALL을 갖는 대상체에서 사용된다. 용어 "종양", "암" 및 "악성종양"은 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "B-세포암"은 B-림프구로서 알려진 백혈구의 종양을 지칭하며, 백혈병(혈액에 위치됨) 및 림프종(림프절에 위치됨)을 포함한다. 본 발명은 급성 림프아구성 백혈병을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 특정 실시형태에서, B-세포암은 급성 림프아구성 백혈병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 종양 성장을 치료하거나, 지연시키거나 또는 저해하기 위한 방법을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 종양 퇴행을 촉진시키기 위한 방법을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 종양 세포 부하를 감소시키거나 또는 종양 부담을 감소시키기 위한 방법을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 종양 세포 재발을 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 이 양상에 따른 방법은 종양 세포 재발의 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계를 후속적으로 포함하되, 항체는 다회 용량으로, 예를 들어 구체적 치료적 투약 요법의 부분으로서 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 치료적 투약 요법은 치료적 유효량의 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있되, 이중특이성 항체의 1회 이상의 용량은 1일 약 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 1개월에 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 4개월마다 1회의 빈도로 또는 덜 빈번하게 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 이중특이성 항체의 용량은 주어진 투약 기간 내에 별개의 투여를 위해 2 이상의 분획으로 분할될 수 있다. 이러한 분획 또는 분할 투약은 종종 "사이토카인 폭풍" 또는 "사이토카인 방출 증후군"으로서 지칭되는 이중특이성 항체의 투여에 반응한 사이토카인의 생성을 감소시키거나 또는 제거하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 각각의 용량은 투약 기간 내에 투여를 위해 2 내지 5회 분획으로 분할된다. 예를 들어, 매주 투여되는 1000 마이크로그램(mcg) 용량은 1주 투약 스케줄 내의 상이한 시간에 투여를 위해 2회의 500mcg 용량으로 분할될 수 있다. 특정 실시형태에서, 각각의 용량은 2 내지 4개의 분획, 또는 2 또는 3개의 분획으로 분할될 수 있다. 특정 실시형태에서, 각각의 용량은 2개의 분획으로 분할된다. 특정 실시형태에서, 각각의 용량은 3개의 분획으로 분할된다. 특정 실시형태에서, 각각의 용량은 4개의 분획으로 분할된다. 특정 실시형태에서, 각각의 용량은 5개의 분획으로 분할된다. 이러한 분획 투약은, 예를 들어 이하의 투약량 부문에서 논의되는 용량에 적용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이중특이성 항체의 용량은 2 이상의 분획으로 분할되되, 각각의 분획은 다른 분획과 동일한 항체의 양을 포함한다. 예를 들어, 1000 마이크로그램을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 1주 1회 투여될 수 있되, 용량은 1주 내에 2개 분획으로 투여되고, 각각의 분획은 500 마이크로그램을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이중특이성 항체의 용량은 2개 이상의 분획으로 분할되어 투여되되, 분획은 동일하지 않은 양의 항체(예를 들어 제1 분획보다 많거나 또는 더 적음)를 포함한다. 예를 들어, 1000 마이크로그램을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 1주 1회 투여될 수 있되, 용량은 1주 내에 2개 분획으로 투여되고, 제1 분획은 700 마이크로그램을 포함하며, 제2 분획은 300 마이크로그램을 포함한다. 다른 예로서, 1000 마이크로그램을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 2주에 1회로 투여될 수 있되, 상기 용량은 2주 기간 내에 3개 분획으로 투여되고, 제1 분획은 400 마이크로그램을 포함하며, 제2 분획은 300 마이크로그램을 포함하고, 제3 분획은 300 마이크로그램을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 말초 기관 내로의 종양 전이 또는 종양 침윤을 저해하거나, 지연시키거나 또는 중단시키는 방법을 포함한다. 본 양상에 따른 방법은 치료적 유효량의 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계를 포함한다.
구체적 실시형태에서, 본 발명은 증가된 항-종양 효능 또는 증가된 종양 저해를 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 이 양상에 따른 방법은 ALL을 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 이중특이성 항- CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 ALL을 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 선행 요법에 반응하지 않거나 또는 선행 요법 후에 재발되었다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 ALL을 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 선행 요법에 반응하지 않거나 또는 선행 요법(예를 들어, 리툭시맙과 같은 항-CD20 제제를 이용하거나 또는 블리나투모맙, JCAR014/JCAR015, CTL019, KTE-C19, 이노투주맙 오조가미신(IO), 또는 90Y-에프라투주맙-테트락세탄을 이용) 후에 재발되었다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 "제1선" 치료(예를 들어, 초기 치료)로서 항체의 투여가 필요한 대상체에게 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 (예를 들어, 선행 요법 후에) "제2선 치료로서 투여된다. 예를 들어, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는, 예를 들어, 화학요법, 리툭시맙, 블리나투모맙, JCAR014/JCAR015, CTL019, KTE-C19, 이노투주맙 오조가미신(IO), 또는 90Y-에프라투주맙-테트락세탄에 의한 선행 요법 후에 재발된 대상체에 대한 "제2선" 치료로서 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 MRD-양성 질환을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용된다. 최소 잔여 질환(Minimum residual disease: MRD)은 치료 동안 또는 치료 후에 환자에 남아있는 소수의 암세포를 지칭하되, 환자는 질환의 증상 또는 징후를 나타낼 수도 있고 또는 나타내지 않을 수도 있다. 이러한 잔여 암 세포는, 제거되지 않는다면, 질환의 재발을 빈번하게 야기한다. 본 발명은 MRD 치료 시 환자에서 잔여 암 세포를 저해하고/하거나 제거하는 방법을 포함한다. MRD는 당업계에 공지된 방법(예를 들어, MRD 유세포 분석)에 따라 분석될 수 있다. 본 발명의 이 양상에 따른 방법은 항체의 투여가 필요한 대상체에게 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에 따른 본 발명의 방법은 대상체에게 제2 치료제와 조합하여 치료적 유효량의 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 제2 치료제는, 예를 들어, 방사선, 화학요법, 수술, 암 백신, PD-L1 저해제(예를 들어, 항-PD-L1 항체), LAG3 저해제(예를 들어, 항-LAG3 항체), CTLA-4 저해제, TIM3 저해제, BTLA 저해제, TIGIT 저해제, CD47 저해제, 인돌아민-2,3-다이옥시게나제(IDO) 저해제, 혈관내피성장인자(VEGF) 길항제, Ang2 저해제, 형질전환성장인자 베타(TGFβ) 저해제, 표피성장인자 수용체(EGFR) 저해제, 종양-특이적 항원에 대한 항체(예를 들어, CA9, CA125, 흑생종-관련 항원 3(MAGE3), 암배아 항원(CEA), 비멘틴, 종양-M2-PK, 전립선-특이적 항원(PSA), 뮤신-1, MART-1, 및 CA19-9), 백신(예를 들어, 바실러스 칼메트-구에린), 과립구-대식세포 집락-자극 인자, 세포독소, 화학치료제, IL-6R 저해제, IL-4R 저해제, IL-10 저해제, 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-21 및 IL-15, 항-염증 약물, 예컨대 코르티코스테로이드, 및 비스테로이드성 항-염증 약물 및 식이 보충제, 예컨대 항-산화제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제일 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 화학치료제, 방사선 및 수술을 포함하는 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 어구 "조합하여"는 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체가 제2 치료제의 투여와 동시에, 투여 직전에 또는 투여 직후에 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 제2 치료제는 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체와 공동 제형으로서 투여된다. 관련된 실시형태에서, 본 발명은 배경 항암 치료 요법 중인 대상체에게 치료적 유효량의 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 배경 항암 치료 요법은, 예를 들어, 화학치료제, 또는 방사선의 투여 과정을 포함할 수 있다. 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 항암 치료 요법의 외에 첨가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 "배경 단계 감소" 계획의 부분으로서 첨가되며, 배경 항암 요법은 시간에 따라 대상체로부터 점진적으로 회수되는 반면(예를 들어, 단계적 방식으로), 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 지속적 용량으로 또는 증가된 용량으로 또는 감소된 용량으로 시간에 따라 대상체에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 항체의 투여가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 투여는 종양 세포의 증가된 저해를 야기한다. 특정 실시형태에서, 종양 세포 집단 성장은 비처리 대상체에 비해 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70% 또는 약 80%만큼 저해된다. 특정 실시형태에서, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 투여는 증가된 종양 퇴행, 종양 수축 및/또는 소멸을 야기한다. 특정 실시형태에서, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 투여는 종양 성장 및 발생의 지연을 야기하며, 예를 들어, 종양 성장은 비처리 대상체에 비해 약 3일, 3일 초과, 약 7일, 7일 초과, 15일 초과, 1개월 초과, 3개월 초과, 6개월 초과, 1년 초과, 2년 초과, 또는 3년 초과만큼 지연될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 투여는 종양 재발을 방지하고/하거나 대상체 생존 기간을 증가시키며, 예를 들어, 비처리 대상체보다 15일 초과, 1개월 초과, 3개월 초과, 6개월 초과, 12개월 초과, 18개월 초과, 24개월 초과, 36개월 초과 또는 48개월 초과만큼 생존 기간을 증가시킨다. 특정 실시형태에서, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 투여는 무진행 생존 또는 전체 생존을 증가시킨다. 특정 실시형태에서, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 투여는 대상체에서 반응 및 반응의 지속기간을, 예를 들어 비처리 대상체에 대해, 예를 들어, 2% 초과, 3% 초과, 4% 초과, 5% 초과, 6% 초과, 7% 초과, 8% 초과, 9% 초과, 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 40% 초과 또는 50% 초과만큼 증가시킨다. 특정 실시형태에서, ALL을 갖는 대상체에 대한 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 투여는 종양 세포의 모든 증거의 완전한 소멸("완전한 반응")을 야기한다. 특정 실시형태에서, ALL을 갖는 대상체에 대한 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 투여는 종양 세포 또는 종양 크기("부분적 반응")의 적어도 30% 이상의 감소를 야기한다. 특정 실시형태에서, ALL을 갖는 대상체에 대한 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 투여는 새로운 측정 가능한 병변을 포함하는 종양 세포/병변의 완전한 또는 부분적 소멸을 야기한다. 종양 감소는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, X-선, 양전자 방출 단층촬영술(PET), 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 영상화(MRI), 세포학, 조직학 또는 분자 유전자 분석에 의해 측정될 수 있다.
항체 및 이의 항원-결합 단편
본 발명의 특정 예시적 실시형태에 따르면, 상기 방법은 치료적 유효량의 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 4개의 폴리펩타이드쇄, 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄뿐만 아니라 이들의 다량체(예를 들어, IgM)를 포함하는 면역글로불린 분자를 포함한다. 전형적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 추가로 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성의 영역으로 다시 분할되며, 프레임워크 영역(FR)으로 불리는 더 보존된 영역 사이에 배치될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 다음의 순서로 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 상이한 실시형태에서, 본 발명의 상이한 실시형태에서, 항-IL-4R 항체(또는 이의 항원-결합 부분)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 2 이상의 CDR의 좌우배치 분석에 기반하여 정해질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 또한 완전한 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등의 용어는 복합체를 형성하기 위해 항원에 특이적으로 결합하는 임의의 천연 유래, 효소적으로 얻을 수 있는, 합성, 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은 임의의 적합한 표준 기법, 예컨대 항체 가변 및 선택적으로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해 또는 재조합 유전자 조작 기법을 이용하여, 예를 들어 완전한 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예를 들어 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 용이하게 입수 가능하거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는 서열분석될 수 있고, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 입체배치로 배열하기 위해, 또는 코돈을 도입하기 위해, 시스테인 잔기를 생성하기 위해, 아미노산 등을 변형하거나, 첨가하거나 또는 결실시키기 위해 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 이용함으로써 조작된다.
항원-결합 단편의 비제한적 예는: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역(예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 예컨대 CDR3 펩타이드), 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-접합 항체, 다이어바디, 트라이어바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 작은 조절 면역약물(small modular immunopharmaceutical: SMIP), 및 상어 가변 IgNAR 도메인이 또한 본 명세서에서 사용되는 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성물을 가질 수 있으며, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 또는 틀 내에 있는 적어도 하나의 CDR을 일반적으로 포함할 것이다. VL 도메인과 관련된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 배열에서 서로에 대해 위치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 포함한다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공여 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인, 예시적 입체배치는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH- CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 열거한 임의의 예시적인 입체배치를 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 입체배치에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나, 또는 완전한 또는 부분적인 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩타이드 분자 내 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성 또는 반가요성 결합을 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 게다가, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 그리고/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과의 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의함) 비공유 결합에서 상기 열거한 임의의 가변 및 불변 도메인 입체배치의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 또한 다중특이성(예를 들어, 이중특이성) 항체를 포함한다. 다중특이성 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이되, 각각의 가변 도메인은 별개의 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중특이성 항체 형식은 당업계에서 이용 가능한 일상적인 기법을 이용하여 본 발명의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편과 관련하여 사용하는데 적합할 수 있다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 예시적인 이중특이성 형식은, 예를 들어, scFv-기반 또는 다이어바디 이중특이성 형식, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인 (DVD)-Ig, 쿼드로마, 노브-인투-홀(knobs-into-holes), 공통 경쇄(예를 들어, 노브-인투-홀을 갖는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED) 바디, 류신 지퍼, 듀오바디, IgG1/IgG2, 이중 작용성 Fab(DAF)-IgG, 및 Mab2 이중특이성 형식을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다(예를 들어, 앞서 언급한 형식의 검토를 위해 문헌[Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11], 및 그에 인용된 참고문헌 참조). 이중특이성 항체는 또한 펩타이드/핵산 접합을 이용하여 구성될 수 있되, 예를 들어, 직교 화학 반응성을 갖는 비천연 아미노산은 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오타이드 접합체를 생성하기 위해 사용되고, 이어서, 정의된 조성물, 원자가 및 기하학을 갖는 다량체 복합체로 자기 조립된다. (예를 들어, 문헌[Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]]).
본 발명의 방법에서 사용되는 항체는 인간 항체일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 인간 항체는 그럼에도 불구하고, 예를 들어 CDR에서 그리고 특정 CDR3에서 인간 생식계열 면역글로불린 서열(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러나, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "인간 항체"는 다른 포유류 종, 예컨대 마우스의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 접합된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 방법에서 사용되는 항체는 재조합 인간 항체일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 이용하여 발현된 항체(이하에 추가로 기재), 재조합체로부터 단리된 항체, 조합 인간 항체 라이브러리(이하에 추가로 기재), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 유전자 이식된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조) 또는 인간 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열에 대한 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 발생되거나 또는 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가진다. 특정 실시형태에서, 그러나, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대해 동물 유전자이식이 사용될 때, 생체내 체세포 돌연변이유발)이 실시되며, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고, 관련되지만, 생체내 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수도 있는 서열이다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법에서 사용되는 항체는 CD20 및 CD3에 특이적으로 결합한다. 용어 "특이적으로 결합한다" 등은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리적 조건 하에서 상대적으로 안정한 항원과의 복합체를 형성한다는 것을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지의 여부를 결정하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 평형투석법, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명과 관련하여 사용되는 CD20 및 CD3에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라즈몬 공명 분석으로 측정하여, KD가 약 500nM 미만, 약 300nM 미만, 약 200nM 미만, 약 100nM 미만, 약 90nM 미만, 약 80nM 미만, 약 70nM 미만, 약 60nM 미만, 약 50nM 미만, 약 40nM 미만, 약 30nM 미만, 약 20nM 미만, 약 10nM 미만, 약 5nM 미만, 약 4nM 미만, 약 3nM 미만, 약 2nM 미만, 약 1nM 미만 또는 약 0.5nM 미만인 CD20 및 CD3 또는 이의 일부에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나, 인간 CD20 및 CD3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 다른(비-인간) 종으로부터의 CD20 및 CD3 분자에 대한 교차 반응성을 가질 수 있다.
특정 예시적 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 REGN1979, 또는 이의 생물학적 등가물의 용도를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 등가물"은 약제학적 등가물 또는 약제학적 대안인 이중특이성 항- CD20/항-CD3 항체 또는 CD20 및/또는 CD3 결합 단백질 또는 이의 단편에 관한 것이며, 이의 흡수 속도 및/또는 정도는 단일 용량 또는 다회 용량으로 유사한 실험 조건 하에 동일한 몰 용량으로 투여될 때 REGN1979의 속도 및/또는 정도와 상당한 차이를 나타내지 않는다. 본 발명과 관련하여, 상기 용어는 그들의 안전성, 순도 및/또는 효능에서 REGN1979와 임상적으로 의미있는 차이를 갖지 않는 CD20 및/또는 CD3에 결합하는 항원-결합 단백질에 관한 것이다.
본 발명의 방법과 관련하여 사용되는 항-CD3/항-CD20 이중특이성 항체는 pH-의존적 결합 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-CD3 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 CD3에 대해 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항-CD3 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 CD3에 대한 향상된 결합을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-CD20 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 CD3에 대해 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항-C20 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 CD3에 대한 향상된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 이하의 pH 값을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
특정 예에서, "중성 pH에 비해 산성 pH에서...감소된 결합"은 산성 pH에서 항원에 대한 항체 결합의 KD 값 대 중성 pH에서 항원에 대한 항체의 KD 값의 비(또는 그 반대)에 대해 표현된다. 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비를 나타낸다면, 본 발명의 목적을 위해 "중성 pH에 비해 산성 pH에서 CD3 (또는 CD20)에 대해 감소된 결합"을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 특정 예시적 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 KD 비는 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0 이상일 수 있다.
pH-의존적 결합 특징을 갖는 항체는, 예를 들어, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 특정 항원에 대해 감소된(또는 향상된) 결합에 대해 항체 집단을 선별함으로써 얻어질 수 있다. 추가적으로, 아미노산 수준에서 항원-결합 도메인의 변형은 pH-의존적 특징을 갖는 항체를 수득할 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, CDR 내) 항원-결합 도메인의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함으로써, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 감소된 항원-결합을 갖는 항체가 얻어질 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 표현 "산성 pH"는 pH 6.0 이하를 의미한다.
이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체
본 발명의 특정 예시적 실시형태에 따르면, 상기 방법은 CD3 및 CD20에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 이중특이성 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 항체는, 예를 들어, "항-CD20/항-CD3" 또는 "항-CD20xCD3" 또는 "CD20xCD3" 이중특이성 항체, 또는 다른 유사한 용어로서 본 명세서에서 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 표현 "이중특이성 항체"는 적어도 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 면역글로불린 단백질에 관한 것이다. 본 발명과 관련하여, 제1 항원-결합 도메인은 제1 항원(예를 들어, CD20)에 특이적으로 결합하고, 제2 항원-결합 도메인은 제2의 별개의 항원(예를 들어, CD3)에 특이적으로 결합한다. 이중특이성 항체의 각각의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 도메인(HCVR) 및 경쇄 가변 도메인(LCVR)을 포함하며, 각각은 3개의 CDR을 포함한다. 이중특이성 항체와 관련하여, 제1 항원-결합 도메인의 CDR은 접두사 "A"로 표기될 수 있으며, 제2 항원-결합 도메인의 CDR은 접두사 "B"로 표기될 수 있다. 따라서, 제1 항원-결합 도메인의 CDR은 본 명세서에서 A- HCDR1, A-HCDR2, 및 A-HCDR3으로서 지칭될 수 있고; 제2 항원-결합 도메인의 CDR은 본 명세서에서 B-HCDR1, B-HCDR2 및 B-HCDR3으로서 지칭될 수 있다.
제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인은 별개의 다량체화 도메인에 각각 연결된다. 본 명세서에서 사용되는 "다량체화 도메인"은 동일 또는 유사한 구조 또는 구성의 제2 다량체화 도메인과 결합하는 능력을 갖는 임의의 거대분자, 단백질, 폴리펩타이드 또는 아미노산이다. 본 발명과 관련하여, 다량체화 성분은 면역글로불린(CH2-CH3 도메인을 포함)의 Fc 부분, 예를 들어, 아이소타입 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4뿐만 아니라 각각의 아이소타입 그룹 내의 임의의 알로타입으로부터 선택된 IgG의 Fc 도메인이다.
본 발명의 이중특이성 항체는 2개의 다량체화 도메인, 예를 들어, 별개의 항체 중쇄의 각각 개별적으로 부분인 2개의 Fc 도메인을 전형적으로 포함한다. 제1 및 제2 다량체화 도메인은 동일한 IgG 아이소타입, 예를 들어, IgG1/IgG1, IgG2/IgG2, IgG4/IgG4를 가질 수 있다. 대안적으로, 제1 및 제2 다량체화 도메인은 상이한 IgG 아이소타입, 예를 들어, IgG1/IgG2, IgG1/IgG4, IgG2/IgG4 등을 가질 수 있다.
임의의 이중특이성 항체 형식 또는 기법은 본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자를 제조하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 항원 결합 특이성을 갖는 항체 또는 이의 단편은 하나 이상의 다른 분자 독립체, 예컨대 이중특이성 항원-결합 분자를 생성하기 위한 제2 항원-결합 특이성을 갖는 다른 항체 또는 항체 단편에 (예를 들어, 화학적 결합, 유전자 융합, 비공유 결합 또는 기타에 의해) 기능적으로 연결될 수 있다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 구체적인 예시적인 이중특이성 형식은, 예를 들어, scFv-기반 또는 다이어바디 이중특이성 형식, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인(DVD)-Ig, 쿼드로마, 노브-인투-홀, 공통 경쇄(예를 들어, 노브-인투-홀을 갖는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼, 듀오바디, IgG1/IgG2, 이중 작용성 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab2 이중특이성 형식(예를 들어, 앞서 언급한 형식의 검토를 위해 문헌[Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11], 및 여기에 인용된 참고문헌을 참조)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 이중특이성 항체와 관련하여, Fc 도메인은 Fc 도메인의 야생형, 천연 유래 형태에 비해 하나 이상의 아미노산 변화(예를 들어, 삽입, 결실 또는 치환)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 Fc와 FcRn 사이의 (예를 들어, 향상된 또는 감소된) 변형된 결합 상호작용을 갖는 변형된 Fc 도메인을 초래하는 Fc 도메인에서 하나 이상의 변형을 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다. 일 실시형태에서, 이중특이성 항원-결합 분자는 CH2 또는 CH3 영역에서 변형을 포함하되, 상기 변형은 산성 환경에서 (예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도좀에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 Fc 변형의 비제한적 예는 본 명세서에 전문이 포함된 미국 특허 공개 제20150266966호에 개시되어 있다.
본 발명은 또한 제1 CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인을 포함하는 이중특이성 항체를 포함하되, 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산만큼 서로 상이하고, 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 없는 이중 특이성 항체에 비해 단백질 A에 대한 이중특이성 항체의 결합을 감소시킨다. 일 실시형태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은 단백질 A 결합, 예컨대 H95R 변형을 감소시키거나 또는 없애는 돌연변이를 포함한다(IMGT 엑손 넘버링에 의해: EU 넘버링에 의해 H435R). 제2 CH3은 Y96F 변형(IMGT에 의해; EU에 의해 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가적인 변형은 IgG1 항체의 경우에 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M 및 V82I(IMGT에 의해; EU에 의해 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M 및 V422I); IgG2 항체의 경우에 N44S, K52N 및 V82I(IMGT; EU에 의해 N384S, K392N 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우에 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q 및 V82I(IMGT에 의해; EU에 의해 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q 및 V422I)을 포함한다.
특정 실시형태에서, Fc 도메인은 하나 초과의 면역글로불린 아이소타입으로부터 유래된 Fc 서열을 조합하는 키메라일 수 있다. 예를 들어, 키메라 Fc 도메인은 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 CH2 영역으로부터 유래된 부분적 또는 모든 CH2 서열, 및 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4로부터 유래된 부분적 또는 모든 CH3 서열을 포함할 수 있다. 키메라 Fc 도메인은 또한 키메라 힌지 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "하부 힌지" 서열과 조합되는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "상부 힌지" 서열을 포함할 수 있다. 본 명세서에 제시된 임의의 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 특정 예는 N-으로부터 C-말단까지: [IgG4 CH1] - [IgG4 상부 힌지] - [IgG2 하부 힌지] - [IgG4 CH2] - [IgG4 CH3]을 포함한다. 본 명세서에 제시된 임의의 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 다른 예는 N-으로부터 C-말단까지: [IgG1 CH1] - [IgG1 상부 힌지] - [IgG2 하부 힌지] - [IgG4 CH2] - [IgG1 CH3]를 포함한다. 본 발명의 임의의 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 이들 및 다른 예는 본 명세서에 전문이 포함된 미국 특허 공개 제20140243504호에 기재되어 있다. 이들 일반적 구조적 배열을 갖는 키메라 Fc 도메인 및 이들의 변이체는 변경된 Fc 수용체 결합을 가질 수 있는데, 이는 결국 Fc 효과기 기능에 영향을 미친다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 서열번호 13 또는 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 예시적인 실시형태에 따르면, 이중특이성 항- CD20/항-CD3 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 미국 특허 공개 제20150266966호에 제시된 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 임의의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(A-HCVR 및 B-HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 특정 예시적 실시형태에서, 본 발명의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은: (a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(A-HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(A-HCDR1, A-HCDR2 및 A-HCDR3) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함하는 제1 항원-결합 아암; 및 (b) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR(B-HCVR)의 중쇄 CDR(B-HCDR1, B-HCDR2 및 B-HCDR3) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 경쇄 CDR을 포함하는 제2 항원-결합 아암을 포함한다. 특정 실시형태에 따르면, A-HCDR1은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; A- HCDR2는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하며; A-HCDR3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR2는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하며; B-HCDR1 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고; B-HCDR2는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하며; B-HCDR3은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은: (a) 서열번호 1을 포함하는 HCVR(A-HCVR) 및 서열번호 2를 포함하는 LCVR을 포함하는 제1 항원-결합 아암; 및 (b) 서열번호 3을 포함하는 HCVR(B-HCVR) 및 서열번호 2를 포함하는 LCVR을 포함하는 제2 항원-결합 아암을 포함한다.
본 발명의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 다른 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는, 예를 들어, 미국 특허 공개 제20140088295호 및 제20150166661호에 제시된 바와 같은 임의의 항체를 포함한다. 본 발명의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 예시적인 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 REGN1979 또는 bsAB1로서 알려진 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체이다.
조합 요법
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 제2 치료제의 투여를 포함하되, 제2 치료제는 항암 약물이다. 본 명세서에서 사용되는 "항암 약물"은 세포독소 및 제제, 예컨대 항대사물질, 알킬화제, 안트라사이클린, 항생제, 항유사분열제, 프로카바진, 하이드록시유레아, 아스파라기나제, 코르티코스테로이드, 미토탄(O,P'-(DDD)), 생물제제(예를 들어, 항체 및 인터페론) 및 방사능제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 암을 치료하는데 유용한 임의의 제제를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 "세포독소 또는 세포독성제"는 또한 화학치료제를 지칭하고, 세포에 해로운 임의의 제제를 의미한다. 예는 탁솔(Taxol)(등록상표)(파클리탁셀), 테모졸라마이드, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브롬화에티듐, 에메틴, 시스플라틴, 미토마이신, 에토포사이드, 테노포사이드, 빈크리스틴, 빈비아스틴, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 다이하이드록시 안트라신 다이온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프란올롤 및 퓨로마이신 및 이들의 유사체 또는 상동체를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 방사선, 수술, 암 백신, PD-1 저해제(예를 들어, 항-PD-1 항체), PD-L1 저해제(예를 들어, 항-PD-L1 항체), LAG-3 저해제, CTLA-4 저해제(예를 들어, 이필리무맙), TIM3 저해제, BTLA 저해제, TIGIT 저해제, CD47 저해제, 다른 T-세포 공동-저해제 또는 리간드의 길항제(예를 들어, CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 또는 VISTA에 대한 항체), 인돌아민-2,3-다이옥시게나제(IDO) 저해제, 혈관내피성장인자(VEGF) 길항제 [예를 들어, "VEGF-Trap", 예컨대 아플리버셉트 또는 미국 특허 제7,087,411호에 제시된 다른 VEGF-저해 융합 단백질, 또는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 베바시주맙 또는 라니비주맙) 또는 VEGF 수용체의 소분자 키나제 저해제(예를 들어, 수니티닙, 소라페닙 또는 파조파닙)], Ang2 저해제(예를 들어, 네스바쿠맙), 형질전환성장인자 베타(TGFβ) 저해제, 표피성장인자 수용체(EGFR) 저해제(예를 들어, 에를로티닙, 세툭시맙), 공동자극 수용체에 대한 작용제(예를 들어, 글루코코르티코이드-유도 TNFR-관련 단백질에 대한 작용제), 종양-특이적 항원에 대한 항체(예를 들어, CA9, CA125, 흑생종-관련 항원 3(MAGE3), 암배아 항원(CEA), 비멘틴, 종양-M2-PK, 전립선-특이적 항원(PSA), 뮤신-1, MART-1, 및 CA19-9), 백신(예를 들어, 바실러스 칼메트-구에린, 암 백신), 항원 제시를 증가시키기 위한 보조제(예를 들어, 과립구-대식세포 집락-자극 인자), 세포독소, 화학치료제(예를 들어, 다카르바진, 테모졸로마이드, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀 및 빈크리스틴), 방사선요법, IL-6R 저해제(예를 들어, 사릴루맙), IL-4R 저해제(예를 들어, 두필루맙), IL-10 저해제, 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-21 및 IL-15, 항체-약물 접합체(ADC)(예를 들어, 항-CD19-DM4 ADC 및 항-DS6- DM4 ADC), 키메라 항원 수용체 T 세포(예를 들어, CD19-표적화된 T 세포), 항-염증 약물 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 및 비스테로이드성 항-염증 약물), 및 식이 보충제, 예컨대 항-산화제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 투여를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 장기간 지속 가능한 항-종양 반응을 생성하고/하거나 암(예를 들어, ALL)을 갖는 환자의 생존을 향상시키기 위해 방사선 요법과 조합하여 항-CD20/항-CD3 이중특이성 항체를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 암 환자에 대해 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하기 전에, 동시에 또는 후에 방사선 요법을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 방사선 요법은 항체의 1회 이상의 용량의 투여 후에 종양 병변에 1회 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 방사선 요법은 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 전신 투여 후에 환자의 종양의 국소 면역원성을 향상시키기 위해(보조 방사선) 그리고/또는 종양 세포를 사멸시키기 위해(절제 방사선) 종양 병변에 국소로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 방사선 요법 및 화학치료제(예를 들어, 테모졸로마이드 또는 사이클로포스파마이드) 또는 VEGF 길항제(예를 들어, 아플리버셉트)와 조합하여 투여될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 담체, 부형제 및 적합한 이동, 전달, 내약성 등을 제공하는 다른 제제와 함께 제형화될 수 있다. 다수의 적절한 제형을 모든 약제학적 화학자에게 알려진 제형에서 찾을 수 있다: 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]. 이들 제형은, 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소수포(예컨대, 리포펙틴(상표명)), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀션, 에멀션 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔 및 반고체 혼합물 함유 카보왁스를 포함한다. 또한 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311] 참조.
다양한 전달 시스템은 공지되어 있고, 본 발명의 약제학적 조성물, 예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포내 섭취를 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432] 참조). 투여 방법은 진피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막 내벽(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 이용하여 피하고 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 추가로, 피하 전달에 대해, 펜 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물을 전달함에 있어서 용도를 가진다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용 가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 포함하는 대체 가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되고, 카트리지가 비워진다면, 비어 있는 카트리지는 용이하게 폐기되고, 약제학적 조성물을 수용하는 새로운 카트리지로 대체될 수 있다. 이어서, 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에서, 대체 가능한 카트리지는 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약제학적 조성물로 다시 충전된다. 일단 저장소에서 약제학적 조성물이 비워지면, 전체 장치는 폐기된다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프가 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida] 참조. 또 다른 실시형태에서, 제어 방출 시스템은 조성물의 표적에 근접하여 위치될 수 있고, 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 제어된 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에 의한 검토에서 논의된다.
주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투약 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는, 예를 들어, 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에서 상기 기재한 항체 또는 그의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 에멀션화시킴으로써, 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스 및 다른 보조제 등을 함유하는 등장 용액이 있으며, 이들은 적절한 가용화제, 예컨대 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리솔베이트 80, 수화된 피마자유의 HCO-50(폴리옥시에틸렌(50㏖) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어, 참깨유, 대두유 등이 사용될 수 있는데, 이는 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 이렇게 제조된 주사는 바람직하게는 적절한 앰플에 채워진다.
유리하게는, 상기 기재한 경구 또는 비경구 용도를 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 투약 형태로 제조된다. 단위 용량으로 이러한 투약 형태는, 예를 들어, 정제, 알약, 캡슐, 주사(앰플), 좌약 등을 포함한다.
투여 요법
본 발명은 치료 반응이 달성된다면, 대상체에게 1주에 약 4회, 1주에 2회, 1주에 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 12주마다 1회의 투약 빈도로 또는 덜 빈번하게 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 다회 용량은 정해진 시간 과정에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 이 양상에 따른 방법은 대상체에게 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 1회 이상의 용량을 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "순차적으로 투여하는"은 각각의 용량의 항체가 상이한 시점에, 예를 들어 사전결정된 간격(예를 들어, 시간, 일, 주 또는 개월)에 의해 분리된 상이한 날에 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 본 발명은 환자에게 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 단일 초기 용량, 다음에 이중특이성 항체의 1회 이상의 2차 용량, 및 선택적으로 이중특이성 항체의 1회 이상의 3차 용량을 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 투여의 일시적 순서를 지칭한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 요법의 시작 시 투여되는 용량(또한 "기준 용량"으로서 지칭됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후에 투여되는 용량이며; 그리고 "3차 용량"은 2차 용량 후에 투여되는 용량이다. 초기, 2차 및 3차 용량은 동일한 양의 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 모두 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 그러나, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 양은 치료 과정 동안 서로 다르다(예를 들어, 적절하다면 상향 또는 하향 조절됨). 특정 실시형태에서, 1회 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5)의 용량이 "부하 용량"으로서 치료 요법의 시작 시 투여된 다음, 덜 빈번한 기준(예를 들어, "유지 용량")에 대해 투여되는 후속적 용량이 투여된다. 예를 들어, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는, 예를 들어, 약 0.1 내지 10㎎/㎏의 부하 용량, 다음에, 예를 들어, 환자 체중의 약 0.1 내지 10㎎/㎏의 1회 이상의 유지 용량에서 ALL을 갖는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 예시적 실시형태에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전의 투약 후 ½ 내지 14 (예를 들어, ½, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ 이상) 주 후에 투여된다. 본 명세서에서 사용되는 어구 "직전의 투약"은 다회 투여 순서에서, 사이의 용량이 없는 순서로 바로 다음의 용량의 투여 전 환자에게 투여되는 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 용량을 의미한다.
본 발명의 이 양상에 따른 방법은 환자에게 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 다수의 2차 및/또는 3차 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 실시형태에서, 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
다회 2차 용량이 연루된 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전의 투약의 1 내지 2주 후에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다회의 3차 용량이 연루된 실시형태에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전의 투약의 2 내지 4주 후에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법 과정에 따라 다를 수 있다. 투여 빈도는 또한 임상 시험 후 개개 환자의 필요에 따라 의사에 의해 치료 과정 동안 조절될 수 있다.
특정 실시형태에서, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 1회 이상의 용량은 더 빈번한 기준(1주 2회, 1주 1회 또는 2주 1회)으로 "유도 용량"으로서 치료 요법의 시작 시 투여된 다음에, 덜 빈번한 기준(예를 들어, 4 내지 12주에 1회)으로 투여되는 후속적 용량("통합 용량" 또는 "유지 용량")이 투여된다.
본 발명은 ALL을 치료하기 위해 환자에게 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 투여를 포함하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 1회 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, ALL을 갖는 대상체에서 종양 성장을 저해하고/하거나 종양 재발을 방지하기 위한 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏의 이중특이성 항체의 1회 이상의 용량. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 증가된 항-종양 효능(예를 들어, 종양 성장의 더 큰 저해, 비처리 대상체 또는 단일요법으로서 항체 중 하나를 투여한 대상체에 비해 종양 재발의 증가된 방지)을 초래하는 1회 이상의 용량으로 투여된다.
투약량
본 발명의 방법에 따른 대상체에 투여되는 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 양은 일반적으로 치료적 유효량이다. 본 명세서에서 사용되는 어구 "치료적 유효량"은: (a) ALL의 중증도 또는 증상의 지속기간의 감소; (b) 종양 성장의 저해, 또는 종양 괴사, 종양 수축 및/또는 종양 소멸의 증가; (c) 종양 성장 및 발생의 지연; (d) 종양 전의 저해 또는 지연 또는 중단; (e) 종양 성장 재발 방지; (f) ALL을 갖는 대상체의 생존 증가; 및/또는 (g) 비처리 대상체 또는 단일요법으로서 항체 중 하나를 투여한 대상체에 비해 통상적인 항암 요법에 대한 사용 또는 필요의 감소(예를 들어, 화학치료제 또는 세포독성제의 감소된 또는 제거된 사용) 중 하나 이상을 초래하는 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 양을 의미한다.
대안적으로, 단일, 제1 용량은 저용량, 예컨대 10㎍, 또는 30㎍, 또는 100㎍으로 투여되고, 이어서, 일정 시간 후에, 환자에서 사이토카인 폭풍을 예방하거나, 감소시키거나 또는 개선시키기 위해 제2 용량은 더 고용량, 예컨대 제1 용량보다 2 또는 3배 더 높게 투여된다. 환자에서 "사이토카인 폭풍"을 감소시키는 것은 사이토카인 캐스케이드 또는 사이토카인 과분비의 효과를 감소시키는 것을 지칭하되, 이러한 음성 면역 반응은, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 사이토카인과 백혈구 및/또는 고도로 상승된 수준의 다양한 사이토카인 사이의 양의 피드백 루프에 의해 야기될 수 있다.
본 명세서의 실시예 2에 따르면, 본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자(예를 들어, Ab 1, 또한 bsAB1 또는 REGN1979로서 알려짐)의 제1(초회) 용량이 투여된 후에, 일정 시간 후 후속적 제2 용량이 투여되되, 제2 용량은 제1 용량을 초과한다(보다 더 크다). 일부 실시형태에서, 제2 용량은 제1 용량보다 약 2배 더 크거나 또는 약 3배 더 크다. 다른 실시형태에서, 이중특이성 항원-결합 분자는 연속적 주수, 예컨대 사(4) 연속적 주수 동안 매주 제1 용량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 제1 용량은 추가적인 일정 시간 동안(또는 매달의 용량의 지정된 수) 매주 다음에 매달의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 용량 동안 지정된 투약 요법 후에, 제2 용량은 매주 다음에 추가적인 일정 시간 동안 매달의 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 10㎍이고, 제2 용량은 30㎍이다. 일부 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 30㎍이고, 제2 용량은 100㎍이다. 다른 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 100㎍이고, 제2 용량은 300㎍이다. 다른 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 300㎍이고, 제2 용량은 1000㎍이다. 다른 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 1000㎍이고, 제2 용량은 2000㎍이다. 다른 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 1000㎍이고, 제2 용량은 3000㎍이다. 다른 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 1000㎍이고, 제2 용량은 4000㎍이다. 다른 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 1000㎍이고, 제2 용량은 5000㎍이다. 다른 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 2000㎍이고, 제2 용량은 3000㎍이다. 다른 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 3000㎍이고, 제2 용량은 4000㎍이다. 다른 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 4000㎍이고, 제2 용량은 5000㎍이다. 다른 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 5000㎍이고, 제2 용량은 6000㎍이다. 다른 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 6000㎍이고, 제2 용량은 7000㎍이다. 다른 실시형태에서, 제1 (초기) 용량은 7000㎍이고, 제2 용량은 8000㎍이다.
이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 경우에, 치료적 유효량은 약 10 마이크로그램(mcg) 내지 약 8000mcg, 예를 들어, 약 10mcg, 약 20mcg, 약 30mcg, 약 50mcg, 약 70mcg, 약 100mcg, 약 120mcg, 약 150mcg, 약 200mcg, 약 250mcg, 약 300mcg, 약 350mcg, 약 400mcg, 약 450mcg, 약 500mcg, 약 550mcg, 약 600mcg, 약 700mcg, 약 800mcg, 약 900mcg, 약 1000mcg, 약 1050mcg, 약 1100mcg, 약 1500mcg, 약 1700mcg, 약 2000mcg, 약 2050mcg, 약 2100mcg, 약 2200mcg, 약 2500mcg, 약 2700mcg, 약 2800mcg, 약 2900mcg, 약 3000mcg, 약 4000mcg, 약 5000mcg, 약 6000mcg, 약 7000mcg, 또는 약 8000mcg의 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체일 수 있다.
개개 용량 내에 함유된 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 양은 대상체 체중의 킬로그램 당 항체의 밀리그램(즉, ㎎/㎏)에 대해 표현될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 약 0.0001 내지 약 100㎎/㎏ 대상체 체중의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 약 100㎎/㎏의 용량, 약 90㎎/㎏의 용량, 약 80㎎/㎏, 약 70㎎/㎏의 용량, 약 60㎎/㎏의 용량, 약 50㎎/㎏의 용량, 약 40㎎/㎏의 용량, 약 30㎎/㎏의 용량, 약 20㎎/㎏의 용량, 약 10㎎/㎏의 용량, 약 9㎎/㎏의 용량, 약 8㎎/㎏의 용량, 약 7㎎/㎏의 용량, 약 6㎎/㎏의 용량, 약 5㎎/㎏의 용량, 약 4㎎/㎏의 용량, 약 3㎎/㎏의 용량, 약 2㎎/㎏의 용량, 약 1㎎/㎏의 용량, 약 0.9㎎/㎏의 용량, 약 0.8㎎/㎏의 용량, 약 0.7㎎/㎏의 용량, 약 0.6㎎/㎏의 용량, 약 0.5㎎/㎏의 용량, 약 0.4㎎/㎏의 용량, 약 0.3㎎/㎏의 용량, 약 0.2㎎/㎏의 용량, 약 0.1㎎/㎏의 용량, 약 0.08㎎/㎏의 용량, 약 0.06㎎/㎏의 용량, 약 0.04㎎/㎏의 용량, 약 0.03㎎/㎏의 용량, 약 0.02㎎/㎏의 용량, 약 0.01㎎/㎏의 용량, 약 0.001㎎/㎏의 용량, 약 0.0001㎎/㎏ 이하의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏ 환자 체중의 용량으로 투여될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물의 제조 및 사용 방법의 완전한 개시 및 기술을 당업자에게 제공하기 위해 제시하며, 본 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용한 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위한 노력을 하였지만, 일부 실험적 오차 및 편차를 고려하여야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부분은 중량부이며, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨이며, 압력은 대기압이거나 대기압 근처이다.
실시예 1. CD3 x CD20 이중특이성 항체를 이용하는 치료는 확립된 Raji 종양을 갖는 NSG 마우스에서의 항-CD20+ 항체보다 더 효과적이다
NSG 마우스에서 확립된 종양을 감소시킴에 있어서 선택된 항-CD3xCD20 이중특이성 항체의 효능을 평가하였다. NSG 마우스(NOD/LtSz-scid/IL2Rγ널(null) 마우스; 잭슨 래버러토리즈(Jackson Laboratories))를 Raji 종양 세포(2x106) 및 인간 PBMC(5x105)와 함께 피하로 공동이식하였다(-제14일에). 치료 전 14일 동안 숙주에서 종양이 확립되도록 허용하였다.
CD20xCD3 이중특이성 Ab1(또한 bsAB1 및 REGN1979로서 알려짐)(0.4㎎/㎏; 2x/주 i.p.로 투약)은 CD19xCD3 BiTE(0.5㎎/㎏; 5x/주 i.v.로 투약)(도 1)와 유사하고, 확립된 Raji 종양을 억제함에 있어서 리툭시맙 요법(8㎎/㎏; 5x/주 i.p.로 투약)(도 2)보다 우수하였고, 이에 의해 Ab1(또한 bsAB1 및 REGN1979로서 알려짐)은 용적 0.5㎝보다 더 큰 거대 림프종 덩어리를 갖는 포유류를 치료하는 데 효과적이라는 것을 입증하였다.
실시예 2: 급성 림프아구성 백혈병을 갖는 환자에서 항-CD20xCD3 항체의 임상 시험
본 연구는 급성 림프아구성 백혈병을 갖는 성인 환자에서 항-CD20/항-CD3 이중특이성 항체의 효능, 안전성 및 내약성을 연구하기 위한 다중 용량 상승 및 확장 아암을 이용하는 개방-표지, 다중심, 용량 상승 연구이다.
본 실시예에서 사용되는 예시적인 이중특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 REGN1979(본 명세서의 실시예 1에 기재)이다.
연구의 1차적 목적은 급성 림프아구성 백혈병(ALL)을 갖는 환자에서 REGN1979의 안전성, 내약성 및 용량-제한 독성(DLT)을 평가하는 것이다.
연구의 2차 목적은 전체 반응 속도, 기준에서 골수 질환을 갖는 환자에서의 최소 잔여 질환(minimal residual disease: MRD), 반응의 지속기간, 무진행 생존, 중앙값 및 6 및 12개월에 속도에 의해 측정하여: (i) ALL을 갖는 환자에서 REGN1979에 대한 권장 용량을 결정하는 것; (ii) REGN1979의 약동학적(PK) 프로파일을 특성규명하는 것; (iii) REGN1979의 면역원성을 평가하는 것; 및 (iv) ALL에서 REGN1979의 예비 항종양 활성을 연구하는 것이다.
추가적인 목적은 작용 메커니즘, 관찰된 독성 및 사이토카인 프로파일링; 말초 혈관 B- 및 T-세포 서브세트 및 면역 표현형; 말초 혈관에서 유전자 발현의 변화; 및 혈청 면역글로불린을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 잠재적 항종양 활성과 상관관계가 있을 수 있는 바이오마커를 평가하는 것이다.
연구 집단
표적 집단은 관리 선택사항의 표준이 존재하지 않는 ALL을 갖는 환자를 포함한다.
급성 림프아구성 백혈병 연구 아암에 대한 포함 기준
환자는 연구에 포함될 자격을 갖기 위해 다음의 기준을 충족시켜야 한다: (1) 적어도 유도 및 1 주기의 통합 화학요법 후에 재발성 또는 난치성 CD20+(20% 이상의 백혈병 림프아구 상에서 유세포 분석에 의해 CD20 발현으로서 정의) B-계통 ALL이 보고됨. a. 필라델피아 염색체 양성 ALL을 갖는 환자는 적어도 1 타이로신-키나제 저해제에 대해 실패하였거나 또는 내약성이 없을 것이 요구됨, 주의: 림프 표현형을 갖는 만성 골수성 백혈병(CML) 아구 기준을 갖는 환자는 허용되며, 단, 그들은 포함 기준 #1을 충족함; (2) 연령 ≥ 18세; (3) ECOG 수행 상태 ≤ 2; (4) CNS 음성 질환, 연구 약물 시작의 28일 내에 요추 천자에 의해 확인; (5) a. 혈소판 수 ≥ 10 x 109/ℓ b. Hb 수준 ≥ 7 g/㎗ c. 절대 식세포 수 ≥ 0.5 x 109/ℓ(식세포: 호중구, 밴드 및 단핵구)에 의해 기록된 적절한 골수 기능; (6) 적절한 간 기능:
총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(≤ 3 x ULN(간이 연루된다면)) b. 트랜스아미나제 ≤ 2.5 x ULN(≤ 5 x ULN(간이 연루된다면)) c. 알칼리 포스파타제 ≤ 2.5 x ULN(≤ 5 x ULN(간이 연루된다면))(주의: 길버트 증후군을 갖는 환자는 이런 필요를 충족시킬 필요가 없으며, 단, 그들의 총 빌리루빈은 그들의 기준으로부터 변화되지 않음. 주의: 연구자의 선택에서, 비정상적 실험실 결과가 현재의 기저 악성종양에 기인한다면, 환자는 등록에 대해 고려될 수 있음. 이러한 경우에, 연구자들은 후원자의 적격을 논의하여야 하며, 서면으로 등록에 대한 승인을 받아야 함.); (7) 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault)에 의해 계산된 크레아티닌 청소율 ≥50㎖/분(주의: 기준을 충족시키지 않는 콕크로프트-골트에 의한 크레아티닌 청소율을 갖는 환자는 측정된 크레아티닌 청소율(24시간 소변 또는 다른 신뢰 가능한 방법에 기반함)이 50㎖/분이라면 등록에 대해 고려할 수 있다. 주의: 환자는 연구자의 선택에서 비정상적 실험실 결과가 현재의 기저 악성종양에 기인한다면, 환자는 등록에 대해 고려될 수 있음. 이러한 경우에, 연구자들은 후원자의 적격을 논의하여야 하며, 서면으로 등록에 대한 승인을 받아야 함.); (8) 급성 또는 만성 이식편대 숙주 질환(GvHD)의 징후 없음 및 연구 약물(들)의 개시 전 14일 내에 항-GvHD 의약 없음; (9) 협회에 대해 정상 수치 범위 내에서 등록 전 4주 내에 전처리 MUGA 또는 초음파 심전도에 의한 정상 심박출 계수; (10) 병원 방문 및 연구-관련 절차에 기꺼이 따르고 준수함; 및 (11) 사전 동의서에 사인함.
급성 림프아구성 백혈병 치료 아암에 대한 제외 기준
임의의 다음의 기준을 충족시키는 환자는 연구로부터 제외할 것이다: (1) 현재의 적절한 CNS 병리 또는 이의 이력, 예컨대 a. 뇌전증, 발작, 전신마비, 실어증, 중풍, 중증의 뇌 손상, 뇌 질환, 기질성 뇌 증후군, 정신병, 또는 b. 염증 병변의 존재에 대한증거 및/또는 선별 동안 뇌 MRI 상의 혈관염; (2) 버키트 백혈병; (3) 백혈병의 현재 고환의 연루; (4) iAE에 대한 위험을 시사할 수 있는 전신 면역억제 치료에 의한 치료가 필요한 상당한 자가면역 질환의 (GvHD를 제외함) 진행중인 또는 최근의(2년 내) 증거; (5) 연구 약물(들)의 첫 번째 투여의 14일 미만 전에 표준 항 백혈병 화학요법(비생물학적) 또는 방사선요법; (6) 연구 약물(들)의 첫 번째 투여 14일 미만 전에 연구 비생물학적 제제에 의한 치료; (7) 연구 약물의 첫 번째 투여 14일 미만 전에 리툭시맙, 면역 조절제 또는 다른 연구 또는 상업적 생물 제제에 의한 치료. (면역 조절제의 예는 CTLA-4의 차단제, 4-1BB(CD137), LAG3, OX-40, 치료 백신, 또는 사이토카인 치료를 포함함); (8) 연구 약물(들)의 첫 번째 투여 12주 미만 전에 알렘투주맙에 의한 치료; (9) 치료 3개월 내에 사전 동종이계 줄기 세포 이식; (10) 환자가 치료를 받는 동안 동시 활성 악성 종양; (11) 연구 수행을 방해할 수 있거나, 또는 상당한 심혈관 질환(예를 들어, 뉴욕심장학회분류 III 또는 IV 심장 질환, 선별 전 6개월 내에 심근경색증, 불안정한 부정맥 또는 불안정한 앙기나) 및/또는 상당한 폐 질환(예를 들어, 폐쇄성 폐질환 및 증상관련 기관지 경련의 이력)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 상당한 위험에 환자를 두는 상당한 동시 질환 또는 의학적 병태의 증가의 증거; (12) 연구 약물(들)의 첫 번째 투여 전 14일 내에 입원 또는 IV 항-감염에 따른 치료가 필요한 알려진 활성 박테리아, 바이러스, 진균, 마이코박테리아 또는 다른 감염 또는 임의의 주된 감염 에피소드; (13) HIV에 의한 감염 또는 HBV 또는 HCV에 의한 활성 감염; (14) 마지막 5년 내에 폐렴의 이력; (15) 연구 약물(들)의 유사한 화학적 또는 생물학적 조성물의 화합물에 기인하는 알레르기 반응의 이력; (16) 테트라사이클린 항생제 그룹에서 임의의 화합물에 대한 과민반응의 이력(연구 약물 물질에서 미량 성분의 잠재적 존재에 기인하는 예방책); (17) 알로퓨리놀과 라스부리카제 둘 다에 대한 알려진 과민감성; (18) 임신 또는 수유 여성; 및 (19) 연구 동안 그리고 연구 의약의 중단 후 6개월까지 동안 적절한 피임을 실행하는 것을 꺼리는 성적으로 활발한 남성 또는 임신 가능성이 있는 여성.
연구 설계
이는 다회 용량 상승 및 확장 아암을 이용하는 개방 표지, 다중심, 용량 상승 연구이다.
환자를 다음의 코호트 중 하나에 배정한다:
· 다회 용량 상승 코호트
· 2 확장 코호트: a) 재발/난치성 ALL, 및 b) 최소 잔여 질환-양성(MRD+) ALL
ALL을 갖는 환자에서의 REGN1979
도 3은 ALL을 갖는 환자에 대한 REGN1979 치료 스케줄을 나타낸다. 환자에게 초기 시작 용량 다음에 후속적인 보다 고용량으로 이루어진 DL을 부여하고, 단, 초기 시작 용량을 용인하였다(표 1).
REGN1979에 대한 용량 수준
용량 수준 초기 용량
(고른mcg)		 후속 용량
(고른mcg)
DL-1 10 30
DL1 30 100
DL2 100 300
DL3 300 1000
DL4 1000 2000
DL5 1000 3000
DL6 1000 4000
DL7 1000 5000
정맥내 REGN1979를 11 용량에 대해 매주 투여한 다음에, 6회의 추가 용량에 대해 13주에 시작해서 4주마다(Q4W) 치료하였다. 환자는 REGN1979 치료의 완료 후 추가 6개월 동안 따랐다.
시작 용량
REGN1979: ALL을 갖는 환자에서 REGN1979의 시작 DL은 관찰된 안전성에 기반한다. ALL을 갖는 환자에서 초기 DL의 시작 용량은 허가된 안전성을 갖는 DL의 초기 용량보다 적어도 10배 더 낮을 것이지만; 그러나, 시작 DL은 DL1보다 낮지 않을 것이다. 재발/난치성 ALL 및 MRD-양성 ALL에서 REGN1979 확장을 ALL 용량 상승 아암에서 결정한다.
용량 상승
모든 아암 및 모든 코호트에서, 용량 상승 규칙은 전통적인 3+3 용량 상승 설계에 따를 것이며, 코호트 당 3 내지 6명의 환자를 등록한다.
용량 제한 독성(DLT) 관찰 기간은 모든 아암에서 모든 코호트에 대해 치료의 처음 28일로서 정의한다. 치료의 처음 28일에 생기는 임의의 다음의 사건(및 연구자에 의한 연구 치료와 관련될 것으로 고려됨)은 DLT를 고려한다: 등급 =2 포도막염, 등급 4 호중구 감소증, 등급 4 혈소판 감소증, 및 등급 =3 열성 호중구 감소증.
최대 내약 용량(MTD)은 DLT 관찰 기간 동안 관찰된 독성에 기반하여 결정되며, 2명 이상의 환자에서 DLT의 발생에 기인하여 투약이 중단되는 수준 바로 아래의 용량 수준(DL)으로서 정의된다. 아암의 용량 상승 부분이 DLT의 발생에 기인하여 중단되지 않는다면, MTD는 결정되지 않은 것으로 고려할 것이다.
최적의 생물학적 용량을 또한 관찰한 안전성 및 내약성, PK, PD, 및 예비 항종양 활성에 기반하여 결정한다.
MTD 및/또는 최적의 생물학적 용량을 결정하기 위해 사용한 데이터의 검토에 기반하여 확장 아암에 대한 권장 용량을 결정한다.
연구 지속기간
연구 치료 기간은 개개 환자가 치료에 반응하는 방법에 따라서 6 내지 12개월이다. 후속 기간은 모든 환자에 대해 6개월이다.
샘플 크기: 등록한 환자의 정확한 수는 프로토콜-한정 DLT의 발생 및 개방될 DL의 수에 의존한다. ALL을 갖는 환자에서 REGN1979에 대한 샘플 크기는 (이 아암이 개방하는 DL에 따라서) 42명까지의 환자이다. 각각의 확장 코호트는 총 180명의 환자에 대해 20명의 환자를 등록할 것이다.
연구 치료 및 투여
REGN1979는 멸균, 일회용 바이알 내 액체로서 공급된다. 각각의 바이알은 2㎎/mL의 농도로 1㎖의 REGN1979의 회수 가능한 용적을 수용한다. 약사 또는 다른 자격이 있는 개인은 투여를 위해 REGN1979를 준비하는 각각의 장소를 확인한다. 받은 용량(들)은 용량 수준 코호트 배정에 따른다. 각각의 용량 수준에서 투여된 용량은 고른 용량이며, 환자 체중 또는 체표면적에 의존하지 않는다. REGN1979의 각각의 용량은 적어도 60분에 걸쳐 정맥내(IV) 주입에 의해 투여한다. 주입 시간은 의사의 임상적 판단에 따라 4시간 까지 연장할 수 있다. 추가적으로, 연구자들은 2(바람직하게는 연속)일에 걸쳐 2회의 별개의 주입으로 용량을 분할하도록 선택할 수 있다.
주입의 적어도 1시간 전에 덱사메타손에 의한 사전 의약은 300mcg 이상의 용량으로 REGN1979의 투여 전에 필요하다. 적어도 7.5㎎의 덱사메타손은 REGN1979의 초기 용량의 처음 투여 및 후속적인 보다 고용량(투약 단계)의 처음 투여와 함께 권장된다. 환자가 주입-관련 반응 또는 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 임의의 징후 또는 증상이 없는 주입을 용인한다면, 연구자들은 임상 판단에 기반하여 필요하다면 후속적 주입 전에 투여되는 덱사메타손 사전의약의 용량을 낮추거나 또는 제거할 수 있다. 항-히스타민 및/또는 아세트아미노펜에 의한 사전의약을 또한 고려할 수 있다. 300mcg의 REGN1979보다 더 낮은 용량에서, 환자가 주입-관련 반응 또는 REGN1979의 이전의 주입에 의한 등급 2 이상의 CRS를 경험하지 않았다면, 연구 약물 주입 전에 항-히스타민, 아세트아미노펜 및/또는 코르티코스테로이드에 의한 경험적 사전 의약은 권장되지 않는다.
사이토카인 방출 증후군(CRS) 및/또는 TLS(골수에서 =50% 림프아구까지 정의; 락테이트 데하이드로게나제 [LDH] =500U/ℓ; 또는 골수외 관여)에 대한 고위험에 있는 ALL을 갖는 환자는 덱사메타손 전기를 받을 것이 권장된다. 덱사메타손 전기는 최소 3일 및 최대 5일 동안 매일(QD) 10㎎/㎡이어야 한다. 덱사메타손 전기는 연구 약물(들)의 개시 72시간 전에 중단되어야 한다.
재발 또는 진행 시, 환자는 치료에 대해 고려할 수 있다. 차선 반응을 갖는 환자는 또한 환자가 이미 받은 더 고용량의 치료에 의한 재치료에 대해 고려할 수 있다. 재치료를 위한 모든 결정은 치료 연구자와 후원자 사이의 논의 후에 이루어질 것이다. 재발 또는 진행 시 안전하고 용인 가능한 것으로 여겨진 가장 높은 DL에서 재치료될 것이다. 재치료 전에, 환자는 사전 동의서에 재서명하고 재치료에 대한 적격 기준을 충족시킬 것이 요구될 것이다.
연구 종점
시간틀은 72주(연구의 종점)에 대한 기준이다. 1차 종점은 안전하다(구체적으로는, 이상 반응[AE], DLT, 안전성 실험실 데이터 및 임상 발견). 2차 종점은: (i) REGN1979의 PK; (ii) REGN1979 항체의 면역원성; (iii) 항종양 활성: (a) 적응증에 대해 적용 가능한 반응 기준에 따라 전체 반응 속도; (b) 반응의 지속기간, 및 6 및 12개월에 무진행 생존; (c) 기준에서 골수 관여를 갖는 환자에 대한 최소 잔여 질환(MRD) 평가; 및 (iv) 사이토카인 프로파일링, 말초 혈관 B-세포 및 T-세포 서브세트 및 면역 표현형을 포함하는 약동학적 측정, 순환 T-세포의 PD-1 사용 분석, 말초 혈관에서 유전자 발현의 변화, 및 혈청 면역글로불린이다.
표적 종양 크기에서 기준으로부터의 변화 백분율을 또한 주목하며 요약한다.
절차 및 평가
수행될 선별 절차는 심박출율 및 뇌 MRI를 포함한다. 안전 절차는 의학적 이력, 신체 검사, 활력 징후, 심전도(ECG), 응고, B 증상의 평가 및 수행 상태의 평가, 임상 검사, AE 및 동시 의약을 포함한다.
종양 평가를 위해 수행할 효능 절차는 CT 또는 MRI 스캔, 18F-플루오로데옥시글루코스-양전자 방출 단층촬영술(FDG-PET) 스캔, 골수 흡입물 및 생검(BMA/Bx), 요추 천자, 림프절 및/또는 종양 생검을 포함한다.
ALL을 갖는 환자를 NCCN 가이드라인 2014에 따라 평가한다.
골수 샘플에서 MRD의 존재에 대한 평가를 중합효소 연쇄반응(PCR)에 의해 중심적으로 수행한다. ALL을 갖는 환자에서 MRD 반응의 결정을 문헌[Bruggemann et al (Leukemia 2010, 24:521-35)]에 따라 수행한다.
PK 및 항-약물 항체(ADA) 평가에 대한 혈액 샘플을 수집한다. 사이토카인 생성의 변화, 전염증 사이토카인의 혈청 수준, 및 림프구 서브세트의 변화 및 활성화 상태를 모니터링하기 위해 바이오마커 샘플을 수집한다. 추가로, 이들 샘플은 기저 질환의 임상 과정에 영향을 미치거나 또는 치료 부작용을 조절하는 변화에 대해 종양 또는 체세포 유전자 분석을 허용한다.
안전성
이상 반응(AE)은 연구 약물과의 인과 관계를 가질 수도 있고 또는 갖지 않을 수도 있는 연구 약물을 투여한 환자에서의 임의의 뜻밖의 의학적 발생이다. 따라서, AE는 연구 약물과 관련된 것으로 고려되든, 그렇지 않든, 임의의 바람직하지 않은 그리고 의도하지 않은 징후(비정상적 실험 소견을 포함), 증상 또는 연구 약물의 사용과 일시적으로 관련된 질환이다. AE는 또한 연구 약물의 사용과 일시적으로 관련된 사전지속된 병태의 임의의 악화(즉, 빈도 및/또는 강도에서 임의의 임상적으로 유의한 변화)를 포함한다. 기저 악성종양의 진행은 그것이 기저암의 전형적인 진행 패턴(시간 과정, 영향받은 기관 등을 포함)과 분명하게 일치된다면 AE로 고려되지 않을 것이다. 증상이 기저 악성종양의 진행에 기인하여 배타적인 것으로 결정될 수 없다면 진행의 임상 증상은 AE로서 보고될 수 있거나, 또는 연구 하에서 질환에 대한 진행의 예상된 패턴에 적합하지 않다. 중증의 AE(SAE)는 임의의 용량에서 사망을 초래하고, 생명을 위협하며, 입원을 필요로 하고, 지속적 또는 상당한 장애를 초래하는 임의의 뜻밖의 발생이고/이거나 중요한 의학적 사건이다.
활력 징후, 일반적 안전성, 사이토카인 방출 증후군, B-세포 고갈, CNS 독성에 대해 그리고 면역 매개 AE에 대해 환자를 모니터링한다.
통계학적 계획
용량 상승 코호트: 연구 설계는 DL 당 3 내지 6명의 환자에 의한 전통적인 3+3 설계에 기반한다.
확장 코호트: 확장 코호트에서 권장 II기 용량(RP2D)의 안전성을 추가로 연구하기 위한 임상 사항에 기반하여 각각의 확장 코호트에 대한 20명의 환자의 샘플 크기를 결정한다. 20명의 환자의 샘플 크기는 또한 종양 반응에 대한 예비 평가를 제공한다.
국제의약용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities: MedDRA(등록상표))의 현재 이용 가능한 버전을 이용하여 이 연구에서 보고된 모든 AE를 코딩한다. 코딩은 가장 낮은 수준의 용어에 대한 것이다. 말 그대로의 본문, 바람직한 용어(PT), 및 주요 계통 기관계 분류(system organ class: SOC)를 열거한다.
치료 아암에 의한 모든 치료로 인한 이상 반응(TEAE)의 요약은 (i) SOC 및 PT에 의해 적어도 1 TEAE를 갖는 환자의 수(n) 및 백분율(%); (ii) SOC 및 PT에 의해 제시된, 중증도에 따른 TEAE; 및 (iii) SOC 및 PT에 의해 제시된 (관련된, 관련되지 않은) 치료에 대한 관계에 의한 TEAE를 포함한다. 사망 및 다른 심각한 이상 반응(SAE)을 열거하고, 치료 아암에 의해 요약한다. 영구적 치료 중단을 야기하는 치료로 인한 이상 반응을 열거하고, 치료 아암에 따라 요약한다.
효능 분석
질환에 적절한 기준에 의해 결정된 객관적 종양 반응을 요약한다. 6 및 12개월에 반응 및 무진행 생존의 지속기간을 열거하고, 필요하다면, 카플란-마이어 평가자에 의해 요약한다. 최소 잔여 질환 상태를 열거하고, 요약한다. 무진행 생존을 열거하고, 요약한다. 표적 종양의 크기에서 기준으로부터의 변화%를 또한 요약한다.
결과
REGN1979 항체는 안전하며, 환자에 의해 잘 용인된다는 것이 예상된다. REGN1979를 투여한 ALL을 갖는 환자는 종양 성장 저해 및/또는 관해를 나타낼 것이 예상된다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 구체적 실시형태에 의해 범주가 제한되지 않는다. 사실, 본 명세서에 기재된 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형은 앞서 언급한 설명 및 수반하는 도면으로부터 당업자에게 분명하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부하는 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. <120> BISPECIFIC ANTI-CD20/ANTI-CD3 ANTIBODIES TO TREAT ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA <130> 057766-489562 (10241WO01) <150> US 62/270,749 <151> 2015-12-22 <150> US 62/306,031 <151> 2016-03-09 <160> 15 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Tyr 100 105 110 Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial 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Claims (28)

  1. 급성 림프아구성 백혈병에 걸린 대상체에서 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법으로서, 백혈병 종양 세포의 치료 또는 이의 성장 저해가 필요한 대상체에게 CD20에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 아암 및 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 아암을 포함하는 치료적 유효량의 이중특이성 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 0.1 내지 10㎎/㎏ 대상체 체중을 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 4㎎/㎏ 대상체 체중을 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 상기 이중특이성 항체의 1회 이상의 용량이 투여되는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 이중특이성 항체의 각각의 용량은 0.1 내지 10㎎/㎏ 대상체 체중을 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 이중특이성 항체의 각각의 용량은 4㎎/㎏ 대상체 체중을 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 이중특이성 항체의 각각의 용량은 10 내지 5000 마이크로그램을 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항체의 각각의 용량은 직전의 투약의 0.5 내지 12주 후에 투여되는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  9. 제4항에 있어서, 각각의 용량은 투약 기간 내에 투여를 위해 2 이상의 분획으로 분할되는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 용량은 2 내지 5개의 분획으로 분할되는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항체는 정맥내, 피하 또는 복강내로 투여되는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 선행 요법에 대해 내성이 있거나, 또는 부적절하게 반응하거나 또는 선행 요법 후에 재발되는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 백혈병 세포수 감소의 지연, 생존 증가, 부분적 반응 및 완전한 반응으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 효과를 생성하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 치료 효과는 비처리 대상체에 비해서 생존의 증가인, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백혈병 세포수는 비처리 대상체에 비해서 적어도 50%만큼 감소되는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 제2 치료제 또는 요법을 투여하는 단계를 더 포함하되, 상기 제2 치료제 또는 요법은 방사선, 수술, 화학치료제, 암백신, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, LAG-3 저해제, CTLA-4 저해제, TIM3 저해제, BTLA 저해제, TIGIT 저해제, CD47 저해제, 인돌아민-2,3-다이옥시게나제(IDO) 저해제, 혈관내피성장인자(VEGF) 길항제, 안지오포이에틴-2(Ang2) 저해제, 형질전환성장인자 베타(TGFβ) 저해제, 표피성장인자 수용체(EGFR) 저해제, 종양-특이적 항원에 대한 항체, 바실러스 칼메트-구에린 백신, 과립구-대식세포 집락-자극 인자, 세포독소, 인터류킨 6 수용체(IL-6R) 저해제, 인터류킨 4 수용체(IL-4R) 저해제, IL-10 저해제, IL-2, IL-7, IL-21, IL-15, 항체-약물 접합체, 항-염증 약물, 및 식이 보충제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항체의 상기 제1 항원-결합 아암은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(A-HCVR)의 3개의 중쇄 CDR(A-HCDR1, A-HCDR2 및 A-HCDR3) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 3개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 A-HCDR1은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 A-HCDR2는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 A-HCDR3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 LCDR2는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 상기 LCDR3은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 A-HCVR은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 상기 LCVR은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항체의 상기 제2 항원-결합 아암은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(B-HCVR)의 3개의 중쇄 CDR(B-HCDR1, B-HCDR2 및 B-HCDR3) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 3개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 B-HCDR1은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 B-HCDR2는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 B-HCDR3은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 LCDR2는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 상기 LCDR3은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 B-HCVR은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 상기 LCVR은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 이중특이성 항체는 REGN1979인, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 유세포 분석에 의해 결정하여 10% 이상의 백혈병 림프아구 상에 CD20 발현을 갖는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 대상체는 유세포 분석에 의해 결정하여 15% 이상의 백혈병 림프아구 상에 CD20 발현을 갖는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 대상체는 유세포 분석에 의해 결정하여 20% 이상의 백혈병 림프아구 상에 CD20 발현을 갖는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항체는 상기 제1 항원-결합 도메인 및 상기 제2 항원-결합 도메인의 각각에 테더링된(tethered) 키메라 Fc 도메인을 더 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 키메라 Fc 도메인은 키메라 힌지를 포함하는, 백혈병 종양 세포를 치료하거나 또는 이의 성장을 저해하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
HUE050831T2 (hu) 2014-11-17 2021-01-28 Regeneron Pharma Daganatkezelési módszerek a CD3XCD20 bispecifikus antitest használatával
EP3500297A1 (en) 2016-08-16 2019-06-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for quantitating individual antibodies from a mixture
PL3532838T3 (pl) 2016-10-25 2022-10-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Metody i systemy analizy danych chromatograficznych
US20210253702A1 (en) * 2018-06-14 2021-08-19 Bioatla, Inc. Multi-specific antibody constructs
TW202005694A (zh) 2018-07-02 2020-02-01 美商里珍納龍藥品有限公司 自混合物製備多肽之系統及方法
WO2020028244A1 (en) * 2018-07-30 2020-02-06 Fedex Corporate Services, Inc. Enhanced systems, apparatus, and methods for improved automated and autonomous operation of logistics ground support equipment
AU2019331024A1 (en) 2018-08-31 2021-03-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for CD3/C20 bispecific antibodies
CN113056676A (zh) 2018-10-31 2021-06-29 瑞泽恩制药公司 鉴定和定量蛋白质的方法和系统
US11249089B2 (en) 2018-12-12 2022-02-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. System and method of analysis of a protein using liquid chromatography-mass spectrometry
US20200392230A1 (en) * 2019-05-14 2020-12-17 Qlb Biotherapeutics Bispecific anti-cd3 x cd20 antibodies and uses thereof
CN110563849B (zh) * 2019-08-09 2022-09-09 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种抗vegf-抗pd1双特异性抗体
CN110498857B (zh) * 2019-08-09 2022-09-09 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种抗vegf-抗pd1双特异性抗体
SG11202110968VA (en) 2019-12-06 2021-10-28 Regeneron Pharma Anti-vegf protein compositions and methods for producing the same
TW202135860A (zh) * 2019-12-10 2021-10-01 美商再生元醫藥公司 含有抗ｃｄ２０ｘ抗ｃｄ３雙特異性抗體之穩定調配物
US20230322933A1 (en) * 2020-06-04 2023-10-12 Bioinvent International Ab Model for prediction of tolerability issues in connection with intravenous administration of therapeutic antibodies
CN112062855A (zh) 2020-08-26 2020-12-11 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种含有衔接器的药物治疗剂的开发和应用
CN114524878A (zh) 2020-11-23 2022-05-24 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种双特异性抗体及其用途
AR127271A1 (es) * 2021-10-09 2024-01-03 Hutchmed Ltd Anticuerpos biespecíficos que se unen específicamente a cd47 y cd20, y usos de los mismos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS54088B1 (en) * 2005-07-25 2015-10-30 Emergent Products Development Seattle Llc B-CELL REDUCTION BY USING CD37-SPECIFIC AND CD20-SPECIFIC BINDING MOLECULES
US9382327B2 (en) * 2006-10-10 2016-07-05 Vaccinex, Inc. Anti-CD20 antibodies and methods of use
KR101695329B1 (ko) * 2008-11-07 2017-01-23 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하 소아 급성 림프구성 백혈병의 치료방법
TWI754319B (zh) * 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物

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