KR20180069277A

KR20180069277A - 3성분 코크리스탈

Info

Publication number: KR20180069277A
Application number: KR1020160171314A
Authority: KR
Inventors: 김재선; 유형철; 양현준; 송영아; 김신; 김경철; 이상률
Original assignee: 제이투에이치바이오텍 (주); 메토요 주식회사; 주식회사 천보
Priority date: 2016-12-15
Filing date: 2016-12-15
Publication date: 2018-06-25
Also published as: WO2018111044A1

Abstract

본 발명은 코직산, 트라넥삼산 및 니코틴아미드를 포함하는 3성분 코크리스탈의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 2성분 코크리스탈을 먼저 제조한 후, 이어 3성분 코크리스탈을 제조하는 것을 특징으로 하며, 반응시 사용된 트라넥삼산, 니코틴아미드의 코직산의 배합 비율과 상관없이, 결과적으로 생성된 3성분 코크리스탈에서 3성분의 몰비가 트라넥삼산:니코틴아미드:코직산 = 1:1:1 인 경우 가장 안정한 고체형을 나타내었다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 3성분 코크리스탈은 고상 또는 액상 화장료 조성물에 사용되는 경우 물리화학적 안정성을 유지할 수 있어 다양한 화장료 조성물에 적용될 수 있다는 장점이 있다.

Description

3성분 코크리스탈 {3-Component cocrystal}

본 발명은 물리화학적 성질과 안정성이 우수하며 미백 효능을 갖는 3성분 코크리스탈 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

피부가 검게 변하는 현상은 일반적으로 자외선의 노출 정도에 의해 영향을 받으며, 인체의 피부 표피에 존재하는 멜라노사이트(melanocyte)에서 생성된 멜라닌에 의한 것임이 잘 알려져 있다. 피부가 자외선에 노출되면 멜라노사이트에서 멜라닌이 생성되며 이로 인해 피부가 검게 되거나 종종 기미와 같은 색소침착이 발생한다. 피부 변색의 주성분인 멜라닌은 타이로시나제(tyrosinase)라는 효소에 의해 타이로신(tyrosine)이라는 단백질로부터 생성된다. 따라서 멜라노사이트에서 타이로시나제의 활성을 억제할 경우 색소침착 및 미백에 효과가 있다.

하얀 피부가 미의 기준처럼 받아들여지는 아시아에서는 미백에 대한 다양한 치료방법과 미백에 효능이 있다는 제품들이 꾸준한 인기를 누리고 있다. 미백용 제품들은 원래는 색소침착에 대한 치료를 위한 목적으로 주로 개발되기 시작했으나 오늘날 화장품과 의약품으로 다양한 제품들이 미용을 위한 목적으로 사용되어진다.

오랜 기간 대표적인 미백의 효능 성분으로 알려진 물질은 하이드로퀴논이었다. 하이드로퀴논은 대표적인 타이로시나제 저해제로 알려져 있다. 하이드로퀴논은 조직흑변증(ochronosis)을 유발하는 등 부작용에 대한 우려가 알려져 있으나 오늘날 낮은 농도에서는 부작용이 경미하거나 무시할 수 있는 정도로 인지되고 있다. 그럼에도 일부 국가에서는 하이드로퀴논의 발암성 이슈를 들어 사용을 금지하거나 의사에 처방에 의해서만 사용 가능하도록 지정하고 있기도 하고, 1-2% 이하의 낮은 농도의 하이드로퀴논을 함유한 경우 처방에 무관하게 화장품으로 시판되는 경우도 있다. 한편, 하이드로퀴논은 빛과 산소에 의해 분해될 수 있어 화장품의 원료로서 종종 안정성 이슈가 제기되곤 한다.

알부틴은 글리코실화된(glycosylated) 하이드로퀴논으로서 하이드로퀴논의 전구체로 볼 수 있다. 이 물질은 월귤나무(Bearberry) 등에 함유되어 있어 종종 식물의 추출물로서 미백용 제품에 사용되곤 한다. 알부틴의 미백에 대한 작용 기전은 하이드로퀴논과 마찬가지로 타이로시나제의 저해에 의한 것이다. 안전성 측면에서는 일반적으로 하이드로퀴논 보다 덜 예민하게 받아들이는 경향이 있는데, 종종 식물 추출물의 성분이라는 사실이 소비자에게 더 안전한 것처럼 인식되곤 하지만 인체 내 박테리아에 의해 알부틴이 분해되어 하이드로퀴논으로 전환될 수 있음이 학회에서 발표된 바 있어 안전성 이슈에서 하이드로퀴논과 다르지 않다는 견해도 있다. 사람의 멜라노사이트를 사용한 시험관 실험에서 알부틴의 농도가 300 μg/mL 정도일 때 타이로시나제의 활성을 억제하고 멜라닌 함량을 줄일 수 있음이 발표됐고, 이 농도 이하에서는 세포 독성이 우려할 만한 것이 아님이 확인됐다. 한편, 인체를 대상으로 한 알부틴의 효능 시험 결과는 많지 않아 실제의 미백 효과에 대한 논란이 종종 제기되기도 한다.

오늘날 미백에 대한 성분 중 가장 널리 효능이 입증된 것은 하기 3개의 성분이다. [화학식 1]의 코직산(kojic acid)은 구리 착화합물(Copper-chelating)형성에 의해 멜라노사이트에서 타이로시나제의 활성을 억제함이 잘 알려져 있다. 타이로시나제가 구리(Copper)를 함유한 효소이며 멜라닌의 전구체인 DOPA (3,4-dihydroxyphenylalanine)의 생합성에 관여하는데, 코직산은 Copper-chelating 에 의해 타이로사나제의 활성을 억제한다.

한편, 코직산은 화장품의 조성물로서 사용하기에 안정성에 문제가 있는 물질이다. 코직산은 빛과 산소에 의해 분해되기 때문에 원료의 장기 보존 또는 조성물의 제조 및 보관 시 코직산의 분해에 의해 내용물이 변색되고 효능이 비활성화되어 미백 효과가 경감될 수 있다. 코직산의 원료는 장기보존을 위해 차광, 저온 조건, 질소 충진 등의 방법이 필요하며, 원료 및 제제 안정성 이슈로 인해 화장품 조성물제조에 어려움이 있다.

[화학식 1] 코직산(Kojic acid)

피부의 흑화 작용을 유발하는 멜라닌은 피부 기저층의 멜라노사이트에서 생성되어 표피층의 케라티노사이트(Keratinocyte)로 전이되어 피부색을 나타내게 된다. [화학식 2]의 트라넥삼산(Tranexamic acid)은 자외선에 노출된 케라티노사이트가 멜라노사이트에 멜라닌 합성을 전달하는 기전을 억제한다. 한편, 자외선에 의한 염증을 억제하는 기전을 갖고 있어 미백에 효과적인 물질로 알려져 있다.

[화학식 2] 트라넥삼산 (Tranexamic acid)

오래 기간 미백의 활성성분으로 사용되어진 [화학식 3]의 니코틴아미드(Nicotinamide)는 멜라노사이트에서 형성된 멜라닌이 케라티노사이트로 이동하는 과정을 억제할 뿐만 아니라 항균 작용 및 항염증 작용을 갖기 때문에 미백 효과 뿐 아니라 여드름, 피부노화 등에도 개선 효과를 갖는 것으로 보고 되고 있다.

[화학식 3] 니코틴아미드(Nicotinamide)

대한민국 등록 특허 10-0365072에는 코직산의 불안정성을 극복하기 위해 에스테르 결합을 통해 이합체(dimer)를 제조한 코직산의 합성 유도체를 소개하고 있다.

대한민국 공개특허 10-2013-0014519에는 트라넥삼산 및 니코틴산아미드를 유효 성분으로 하는 미백의 화장료 조성물을 소개하고 있다.

미국 공개특허 US 2013/0171079에는 코직산의 안정성을 개선하기 위한 목적의 화장료 조성물을 소개하고 있다.

국제 공개특허 WO2006/003965에는 트라넥삼산 등을 포함한 미백의 화장료 조성물을 소개하고 있다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허 문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 서로 다른 기전에 의한 미백 활성 성분 물질을 갖는 상기 3가지 물질들을 이용하여 안정한 하나의 격자 배열을 갖는 신규한 코크리스탈을 확보하고자 하였다. 그 결과, 본 발명자들은 코직산, 트라넥삼산 및 니코틴아미드의 3성분을 이용하여 정량적인 몰비를 갖는 신규한 격자를 형성하도록 하였으며, 이들 격자배열에 의해 물리화학적으로 안정한 코크리스탈을 형성함을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 코직산, 트라넥삼산 및 니코틴아미드를 포함하는 코크리스탈의 제조 방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 안정성과 흡습성, 물리화학적 성질이 개선되고 화장료 조성물의 원료 및 성분으로서 우수한 특성을 갖는 3성분 코크리스탈을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 3성분 코크리스탈(cocrystal)의 제조방법을 제공한다: 트라넥삼산(tranexamic acid), 니코틴아미드(nicotinamide) 및 코직산(kojic acid)으로 구성된 군에서 선택되는 2개의 성분을 알코올 용매 하에서 교반하여 반응시켜 2성분 코크리스탈(cocrystal)을 제조하는 단계; 및 상기 2성분 외의 나머지 성분을 상기 2성분 코크리스탈과 알코올 용매 하에서 교반하여 3성분 코크리스탈(cocrystal)을 제조하는 단계.

본 발명자들은 서로 다른 기전에 의한 미백 활성 성분 물질을 갖는 상기 3가지 물질들을 이용하여 안정한 하나의 격자 배열을 갖는 신규한 코크리스탈을 확보하고자 하였다. 그 결과, 본 발명자들은 코직산, 트라넥삼산 및 니코틴아미드의 3성분을 이용하여 정량적인 몰비를 갖는 신규한 격자를 형성하도록 하였으며, 이들 격자배열에 의해 물리화학적으로 안정한 코크리스탈을 형성함을 확인하였다.

미백 활성성분은 코직산, 트라넥삼산 및 니코틴아미드이며, 이들의 화장품으로서의 권장 사용 농도는 해당 국가별로 정도의 차이가 있지만 코직산과 트라넥산삼은 화장료 조성물 중 2% 이내가 권장되고, 니코틴아미드는 4% 이내가 권장된다.

본 발명자들은 본 발명에 있어 다음과 같은 목표를 정하고 실험적으로 입증하고자 하였다:

(1) 3성분의 코크리탈은 개별 물질들이 정량적인 몰비로 신규한 격자를 형성하여 화장품의 원료로서 안정할 것;

(2) 3성분의 개별 물질들의 정량적인 몰비는 화장료 조성물에 사용되는 고정용량(Fixed dose)으로 안전성과 유효성 측면에서 의미가 있는 비율로 결정할 것; 및

(3) 3성분 코크리스탈은 결정성 고체의 안정성, 흡습성 등 물리화학적 성질 뿐 아니라 다양한 화장료 조성물의 성분으로도 안정하고 제제적인 장점이 있을 것.

상기 (1)번에 있어 가장 어려운 점은 3성분 중 코직산의 원료 안정성을 획기적으로 개선할 수 있는 안정한 결정형을 확보하는 부분이었으며, 코직산은 단일 성분으로서는 결정성과 무관하게 빛과 열, 수분에 취약한 안정성을 갖기 때문에 추가 성분이 함유된 신규한 결정형의 고체가 이를 극복할 수 있어야 하는 부분이다.

이에, 본 발명자들은 3개 성분을 일정한 몰 비율로 반응시킬 경우 단순한 혼합물(mixture)과는 다른 특성의 신규한 결정형의 고체를 얻을 수 있기를 기대하며 다양한 조건에서 반응물을 여러 가지 비율로 혼합하며 반응을 시도하였다. 하지만 다양한 시도에도 불구하고 한 번에 3개 성분을 모두 반응시킬 경우 원하는 신규한 결정성 고체를 얻을 수 없었다.

이에 두 개 성분을 미리 반응시켜 2성분의 신규한 cocrystal을 제조하여 분리(isolation)한 후 나머지 한 개 성분을 2성분 코크리스탈에 반응시킬 경우 원했던 목적의 3성분 코크리스탈을 얻을 수 있었다. 이렇게 단계적 반응에 의해 얻은 3성분 코크리스탈은 3성분 중 어느 한 성분 또는 기 제조한 2성분 코크리스탈과도 다른 신규한 결정성 고체임을 확인하였다.

본 발명자들은 3성분 코크리탈을 제조하는 데 있어 여러 가지 순서의 조합을 시도를 해보았는데, 가장 이상적인 순서가 트라넥삼산과 니코틴아미드를 먼저 반응시켜 2성분의 코크리스탈은 얻은 후에 여기에 코직산을 반응시키는 것이 가장 효율적인 방법임을 확인하였다(실시예 1 참조).

상기 (2)번에 있어서는, 각각의 미백 활성 성분들의 배합비율의 몰비를 다양하게 가져가며 반응의 최적화를 시도하였다. 화장료에 권장되는 해당 성분의 조성물 중 함량을 염두에 두고, 각 물질들의 분자량을 고려하여 다양한 비율의 몰비로서 2성분 코크리스탈 제조를 거쳐 3성분 코크리탈을 완성하는 방향으로 시도하였다(실시예 2 참조).

또한, 본 발명자들은 다양한 반응 조건(교반 시간 및 온도, 용매)에서 코크리스탈을 제조하는 연구를 진행하였다. 특정 용매 하에서 일정 시간 교반하여 반응을 시키고 석출된 고체를 여과하고 건조하는 방식을 통해 얻어진 결정형으로 분석을 진행하였으며, 많은 시도와 시행착오를 거쳐 3성분의 몰비율이 1:1:1 일 경우 혼합물과 완전히 다르며 새로운 특성을 갖는 신규한 결정형이 형성됨을 알 수 있었다.

상기 (3)번에 있어서 3성분 코크리스탈은 고체형의 원료로서의 장점 뿐 아니라 화장료 조성물 등 액상의 성분으로서도 장점을 가질 수 있음을 확인하였다. 즉 본 발명자들은 3성분 코크리스탈을 이루고 있는 성분 중 트라넥삼산 및 니코틴아미드가 수용액 상에서 코직산의 안정화에 기여를 하고 있는 것을 확인하였다(실시예 3 참조).

이하, 본 발명의 3성분 코크리탈의 제조 방법에 대하여 상세히 설명한다.

(a) 2성분 코크리스탈(cocrystal)의 제조

우선, 트라넥삼산(tranexamic acid), 니코틴아미드(nicotinamide) 및 코직산(kojic acid)으로 구성된 군에서 선택되는 2개의 성분을 알코올 용매 하에서 교반하여 반응시켜 2성분 코크리스탈(cocrystal)을 제조한다.

본 발명자들은 3개 성분을 일시에 모두 반응시킬 경우 원하는 신규한 결정성 고체를 얻을 수 없었으므로, 두 개 성분을 미리 반응시켜 2성분의 신규한 cocrystal을 제조하여 분리(isolation)한 후 나머지 한 개 성분을 2성분 코크리스탈에 반응시켜 3성분 코크리스탈을 수득하는 방법을 사용하였다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 3성분 중 트라넥삼산과 니코틴아미드를 먼저 반응시켜 2성분 코크리스탈을 제조할 수 있다. 3성분 중 트라넥삼산과 니코틴아미드를 먼저 반응시키는 것이 코크리스탈 형성에 가장 효율적이지만, 다른 조합의 2성분을 먼저 반응시키는 것을 배제하는 것은 아니다.

본 발명에 따르면, 상기 2성분 코크리스탈의 제조는 (i) 상기 2성분을 알코올 용매 하에서 10-30분간 교반한 후, 40-55℃에서 농축하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)의 결과물에 알코올을 첨가하고 20-40분간 교반한 후, 40-55℃에서 농축하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 2성분 코크리스탈의 제조는 (i) 상기 2성분을 알코올 용매 하에서 15-25분간 교반한 후, 40-55℃에서 농축하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)의 결과물에 알코올을 첨가하고 25-35분간 교반한 후, 40-55℃에서 농축하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 2성분 코크리스탈의 제조는 (i) 상기 2성분을 알코올 용매 하에서 15-25분간 교반한 후, 50℃에서 농축하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)의 결과물에 알코올을 첨가하고 25-35분간 교반한 후, 50℃에서 농축하는 단계를 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 2성분 코크리스탈의 제조는 (i) 상기 2성분을 알코올 용매 하에서 20분간 교반한 후, 50℃에서 농축하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)의 결과물에 알코올을 첨가하고 30분간 교반한 후, 50℃에서 농축하는 단계를 포함한다.

본 발명에 따르면, 상기 농축은 감압농축 또는 진공농축이며, 약 30분 내지 1시간 정도 실시한다.

2성분 코크리스탈 제조에서 이용하는 알코올은 C₁ 내지 C₄의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매이며, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올 및 노말-부탄올 등을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 알코올은 메탄올이다.

(b) 3성분 코크리스탈(cocrystal)의 제조

이어, 나머지 성분을 상기 2성분 코크리스탈과 알코올 용매 하에서 교반하여 3성분 코크리스탈(cocrystal)을 제조한다.

본 발명에 따르면, 상기 3성분 코크리스탈의 제조는 (i) 상기 2성분 외의 나머지 성분을 상기 2성분 코크리스탈과 혼합하여 알코올 용매 하에서 20-40분간 교반한 후, 40-55℃에서 농축하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)의 결과물에 알코올을 첨가하고 상온에서 교반한 후, 농축하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 3성분 코크리스탈의 제조는 (i) 상기 2성분 외의 나머지 성분을 상기 2성분 코크리스탈과 혼합하여 알코올 용매 하에서 25-35분간 교반한 후, 40-55℃에서 농축하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)의 결과물에 알코올을 첨가하고 상온에서 교반한 후, 농축하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 3성분 코크리스탈의 제조는 (i) 상기 2성분 외의 나머지 성분을 상기 2성분 코크리스탈과 혼합하여 알코올 용매 하에서 25-35분간 교반한 후, 50℃에서 농축하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)의 결과물에 알코올을 첨가하고 상온에서 교반한 후, 농축하는 단계를 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 3성분 코크리스탈의 제조는 (i) 상기 2성분 외의 나머지 성분을 상기 2성분 코크리스탈과 혼합하여 알코올 용매 하에서 30분간 교반한 후, 50℃에서 농축하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)의 결과물에 알코올을 첨가하고 상온에서 교반한 후, 농축하는 단계를 포함한다.

3성분 코크리스탈 제조에서 이용하는 알코올은 C₁ 내지 C₄의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매이며, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올 및 노말-부탄올 등을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 알코올은 메탄올이다.

본 발명에 따르면, 상기 단계 (i) 및 (ii) 이후, 단계 (ii)의 반응 결과물에 비극성 용매를 첨가하여 상온에서 교반한 후 여과하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 비극성용매는 사이클로헥산, 아세톤, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄, 헥산, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF(Tetrahydrofuran)를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 비극성 용매는 사이클로헥산이다.

본 발명에 따르면, 상기 비극성 용매에 의한 여과 단계 이후, 그 결과물을 약 45-55℃에서 열풍건조하여 목적 화합물을 수득할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 트라넥삼산과 니코틴아미드를 먼저 반응시켜 2성분 코크리스탈을 제조한 후, 상기 2 성분 코크리트탈과 코직산을 반응시켜 3성분 코크리스탈을 제조할 수 있다.

한편, 본 발명자들은 많은 시도와 시행착오를 거쳐 본 발명의 3성분 결정형은 몰비율이 약 1:1:1 일 경우 혼합물과 완전히 다르며 새로운 특성을 갖는 신규한 결정형이 형성됨을 발견하였다. 예컨대, 트라넥삼산과 니코틴아미드, 코직산의 반응 시 배합비율을 1:2:1 이나 1:1:2. 2:1:1 혹은 1:2:2나 2:1:2, 2:2:1로 단계적 반응을 시키는 경우에 있어서도 석출된 고체를 여과하고 씻어 주는 과정을 통해 최종적으로 얻어지는 일정한 비율의 당량을 유지하는 안정한 고체형은 1:1:1 형임을 확인하였다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 3성분 크리스탈에서 3성분의 몰비는 트라넥삼산:니코틴아미드:코직산=1:1:1 이다.

그리고 상기 몰비율을 가지는 3성분 결정형은 고체 뿐 아니라 액체 상태에서도 물리화학적인 안정성을 나타내었다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 본 발명의 방법에 의해 제조된 3성분 코크리스탈로서, 상기 코크리스탈에서 3성분의 몰비는 트라넥삼산:니코틴아미드:코직산=1:1:1 인 3성분 코크리스탈을 제공한다. 이 경우 3성분 코크리스탈을 이루고 있는 트라넥삼산 및 니코틴아미드 성분이 코직산의 안정화에 기여하여 코직산의 분해로 인한 변색을 억제할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 8.44 ± 0.2°, 10.60 ± 0.2°, 14.18 ± 0.2°, 18.01 ± 0.2°, 19.25 ± 0.2°, 21.30 ± 0.2° 및 25.45 ± 0.2° 에서 각각 특정 피크를 나타내고, 시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 96 ± 2℃, 흡열온도 99 ± 3℃에서 흡열피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 트라넥삼산:니코틴아미드:코직산의 몰비가 1:1:1 인 삼성분 코크리스탈을 제공한다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(a) 본 발명은 미백 활성성분인 코직산, 트라넥삼산 및 니코틴아미드를 포함하는 3성분 코크리스탈의 제조방법에 관한 것이다.

(b) 본 발명의 방법은 2성분 코크리스탈을 먼저 제조한 후, 이어 3성분 코크리스탈을 제조하는 것을 특징으로 하며, 반응시 사용된 트라넥삼산, 니코틴아미드의 코직산의 배합 비율과 상관없이, 결과적으로 생성된 3성분 코크리스탈에서 3성분의 몰비가 트라넥삼산:니코틴아미드:코직산 = 1:1:1 인 경우 가장 안정한 고체형을 나타내었다.

(c) 본 발명의 방법에 의해 제조된 3성분 코크리스탈은 고상 또는 액상 화장료 조성물에 사용되는 경우 물리화학적 안정성을 유지할 수 있어 다양한 화장료 조성물에 적용될 수 있다는 장점이 있다.

도 1은 트라넥삼산:니코틴아미드:코직산 = 1:1:1 몰비를 갖는 삼성분 공결정의 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 2는 3성분 각각의 XRD와 공결정 형성 후의 XRD 겹침도(Overlay graph)를 나타낸다. 각각의 개별 성분의 결정형 XRD와 본 발명의 3성분 공결정의 XRD 2-theta 회절각을 비교하면 3성분 공결정에서 개별 결정형에는 존재하지 않는 신규한 피크가 관찰됨을 볼 수 있으며, 전체적인 결정형의 패턴의 차이도 확인할 수 있다.
도 3a는 코직산의 XRD 데이터를 나타낸다. 도 3b는 니코틴아미드의 XRD 데이터를 나타낸다. 도 3c는 트라넥삼산의 XRD 데이터를 나타낸다. 도 3d는 트라넥삼산:니코틴아미드:코직산 = 1:1:1 몰비를 갖는 3성분 공결정의 XRD 데이터를 나타낸다.
도 4a는 코직산의 FT-IR 데이터를 나타낸다. 도 4b는 니코틴아미드의 FT-IR 데이터를 나타낸다. 도 4c는 트라넥삼산의 FT-IR 데이터를 나타낸다. 도 4d는 트라넥삼산:니코틴아미드:코직산 = 1:1:1 몰비를 갖는 3성분 공결정의 FT-IR 데이터를 나타낸다. 도 4e는 3성분 각각의 FT-IR과 공결정 형성 후의 FT-IR 겹침도(Overlay graph)를 나타낸다. 도 4e의 FT-IR 겹침도를 보면 각각의 개별 성분의 결정형과 본 발명의 3성분 공결정의 적외선 파장(wavenumber)의 패턴의 차이를 확인할 수 있다.
도 5는 트라넥삼산:니코틴아미드:코직산 = 1:1:1 몰비를 갖는 3성분 공결정의 시차주사여량계(DSC) 측정결과를 나타낸다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명하다.

실시예

실시예 1: 트라넥삼산, 니코틴아미드 및 코직산의 코크리스탈 형성

트라넥삼산 15.7 g과 니코틴아미드 12.2 g를 메탄올 70 ml에 넣고 20분간 교반 후 45-50℃도에서 30분간 감압 농축하였다. 이어, 메탄올 50 ml를 넣고 30분간 교반 후 45-50℃도에서 1시간 감압 농축하였다. 여기에 코직산 14.2 g을 넣고 메탄올 100 ml를 첨가하고 상온에서 30분간 교반 후 45-50℃에서 메탄올을 감압 농축하였다. 여기에 메탄올 150 ml를 추가로 가하고 상온에서 30분간 격렬하게 교반 후 감압 농축하였다. 농축된 결과물에 사이클로헥산 120 ml 를 첨가하고 상온에서 1시간 교반한 후 여과하고, 50℃에서 열풍건조하여 목적하는 3성분 결정성 화합물을 90%의 수율로 얻었다.

얻어진 화합물은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 8.44 ± 0.2°, 10.60 ± 0.2°, 14.18 ± 0.2°, 18.01 ± 0.2°, 19.25 ± 0.2°, 21.30 ± 0.2° 및 25.45 ± 0.2° 에서 각각 특정 피크를 나타내고, 시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 96 ± 2℃, 흡열온도 99 ± 3℃에서 흡열피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.

실시예 2: 3성분의 다양한 몰비(molar ratio)에 따른 코크리스탈의 제조

본 발명자들은 각각의 미백 활성 성분들의 배합비율의 몰비를 다양하게 변화시키면서 반응의 최적화를 시도하였다. 화장료에 권장되는 해당 성분의 조성물 중 함량을 염두에 두고, 각 물질들의 분자량을 고려하여 다양한 비율의 몰비로서 2성분 코크리스탈 제조를 거쳐 3성분 코크리탈을 완성하는 방향으로 시도하였다.

하기 표 1은 3성분 코크리탈을 제조하기 위해 시도한 순서 및 각각의 몰비를 나타낸 것이다.

3성분 코크리탈 제조의 반응 순서 및 당량

방법1: 코직산+니코틴아미드 반응 후 트라넥삼산 반응시키는 순서
-	코직산	니코틴아미드	트라넥삼산
당량 (몰비)	1	1	1
	1	1	2
	1	2	1
	2	1	1
	1	2	2
	2	1	2
	2	2	1
방법2: 코직산+트라넥삼산 반응 후 니코틴아미드 반응시키는 순서
-	코직산	니코틴아미드	트라넥삼산
당량 (몰비)	1	1	1
	1	1	2
	1	2	1
	2	1	1
	1	2	2
	2	1	2
	2	2	1
방법3: 트라넥삼산+니코틴아미드 반응 후 코직산 반응시키는 순서
-	코직산	니코틴아미드	트라넥삼산
당량 (몰비)	1	1	1
	1	1	2
	1	2	1
	2	1	1
	1	2	2
	2	1	2
	2	2	1

또한, 본 발명자들은 다양한 반응 조건(교반 시간 및 온도, 용매)에서 상기 표 1의 비율에 의해 코크리스탈을 제조하는 연구를 진행하였다. 특정 용매 하에서 일정 시간 교반하여 반응을 시키고 석출된 고체를 여과하고 건조하는 방식을 통해 얻어진 결정형으로 분석을 진행하였으며, 많은 시도와 시행착오를 거쳐 본 3성분의 결정형은 몰비율이 약 1:1:1 일 경우 혼합물과 완전히 다르며 새로운 특성을 갖는 신규한 결정형이 형성됨을 알 수 있었다. 이를테면 트라넥삼산과 니코틴아미드, 코직산의 반응 시 배합비율을 1:2:1 이나 1:1:2. 2:1:1 혹은 1:2:2나 2:1:2, 2:2:1로 단계적 반응을 시키는 경우에 있어서도 석출된 고체를 여과하고 씻어 주는 과정을 통해 최종적으로 얻어지는 일정한 비율의 당량을 유지하는 안정한 고체형은 1:1:1 형임을 확인하였다.

코크리탈을 형성하지 않은 여분의 단일 활성 성분이 씻겨 나가는 조건 하에서 용매를 처리하게 되면, 안정한 결정성 고체로서 1:1:1의 비율이 코크리탈이 얻어지며, 이것도 정확히 트라넥삼산과 니코틴아미드를 먼저 반응시켜 1:1의 2성분 코크리탈을 얻고, 여기에 코직산을 당량으로 반응시킬 때에 비로소 안정한 신규 결정형을 확보할 수 있음을 확인하였다.

한편, 여분의 단일 활성 성분이 씻겨 나가지 않는 용매 조건하에서는 코크리탈과 단일 성분의 잉여 성분이 혼합된 형태의 고체, 혹은 3성분이 특정한 결정형을 이루는 대신 개별 결정형의 혼합물의 형태로서 얻어질 수 있음을 확인하였다.

본 발명에서 1:1:1의 결정성 고체는 유기 용매 조건하에서 단계적 반응 및 석출을 유도하여 얻을 수 있었으나 반응 수율이 낮아 개선이 요구됐다. 이는 여과와 세척을 통해 씻겨 나가는 반응물의 손실(loss)로 인함이며, 전체 수율이 낮아 산업적인 이용을 위해서는 새로운 방법을 고안해야만 했다. 이에 본 발명자들은 1:1:1의 결정형이 열역학적으로 가장 안정한 결정형임을 확인한 가운데, 반응상의 손실을 최소로 하여 이와 같은 결정형을 효율적으로 얻는 방법의 최적화 연구를 시도하여 수많은 시행착오를 통해 산업적으로 이용 가능한 우수한 수율의 3성분 결정형을 얻는 제조 방법을 확립하였다.

실시예 3: 코크리스탈의 안정성 실험

본 발명의 3성분 코크리스탈은 고체형의 원료로서의 장점 뿐 아니라 화장료 조성물 등 액상의 성분으로서도 장점을 가질 수 있음을 확인하였다. 3성분 중 코직산은 빛과 열에 약하며, 수용액상에서는 시간이 지남에 따라 산화반응에 의해 색을 띄게 된다. 수용액상에서 코직산의 분해로 인한 색의 변화는 엷은 노란색으로부터 짙은 노란색을 거쳐 갈색에 이르게 된다.

하기 표 2는 수용액상에서 코직산과 3성분 코크리스탈을 가한 후에 시간이 경과함에 따른 변색의 정도를 관찰한 것이다. 코직산 기준으로 1%의 수용액을 만들어 보관하며, Day 1, Day 7, Day 28일자에 동일한 조건에서 사진을 찍어 20단계의 Yellow color chart의 값과 비교하였다. Sample A는 코직산 1 g을 증류수에 녹여 전체 무게가 100 g이 되도록 한 것이며, Sample B는 1:1:1 비율을 갖는 코직산, 트라넥삼산, 니코틴아미드 3성분 코크리스탈 2.966 g을 증류수에 녹여 전체 무게가 100 g이 되게 한 것으로 두 수용액에 함유된 코직산은 각각 1% 농도에 해당된다.

코직산 1% 수용액(Sample A)과 코직산이 1% 농도인 3-성분 코크리스탈 수용액(Sample B)의 경시변화에 따른 Yellow color의 변화 정도

샘플	Day 1	Day 7	Day 28
A	1	8	20
B	1	2	3

Day 28에 이르면 Sample A는 진한 황색으로 변색이 됐음에 반해, Sample B는 Pale yellow color (level 3)의 색을 유지하고 있어 3성분 코크리스탈 수용액이 액상에서 코직산의 분해로 인한 변색의 정도를 억제하는 것을 확인할 수 있다. 이 결과는 3성분 코크리스탈을 이루고 있는 나머지 두 개의 성분이 수용액상 중에서 코직산의 안정화에 기여를 하고 있는 것을 뜻한다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

다음 단계를 포함하는 3성분 코크리스탈(cocrystal)의 제조방법:
트라넥삼산(tranexamic acid), 니코틴아미드(nicotinamide) 및 코직산(kojic acid)으로 구성된 군에서 선택되는 2개의 성분을 알코올 용매 하에서 교반하여 반응시켜 2성분 코크리스탈(cocrystal)을 제조하는 단계; 및
상기 2성분 외의 나머지 성분을 상기 2성분 코크리스탈과 알코올 용매 하에서 교반하여 3성분 코크리스탈(cocrystal)을 제조하는 단계.
제 1 항에 있어서, 상기 2성분 코크리스탈의 제조는 (i) 상기 2성분을 알코올 용매 하에서 10-30분간 교반한 후, 40-55℃에서 농축하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)의 결과물에 알코올을 첨가하고 20-40분간 교반한 후, 40-55℃에서 농축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 3성분 코크리스탈의 제조는 (i) 상기 2성분 외의 나머지 성분을 상기 2성분 코크리스탈과 혼합하여 알코올 용매 하에서 20-40분간 교반한 후, 40-55℃에서 농축하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)의 결과물에 알코올을 첨가하고 상온에서 교반한 후, 농축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항에 있어서, 상기 방법은 상기 단계 (i) 및 (ii) 이후, 단계 (ii)의 반응 결과물에 비극성 용매를 첨가하여 상온에서 교뱐한 후 여과하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 알코올은 C₁ 내지 C₄의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 트라넥삼산과 니코틴아미드를 먼저 반응시켜 2성분 코크리스탈을 제조한 후, 상기 2 성분 코크리트탈과 코직산을 반응시켜 3성분 코크리스탈을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 6 항에 있어서, 상기 3성분 크리스탈에서 3성분의 몰비는 트라넥삼산:니코틴아미드:코직산=1:1:1 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항의 방법에 의해 제조된 3성분 코크리스탈로서, 상기 코크리스탈에서 3성분의 몰비는 트라넥삼산:니코틴아미드:코직산 = 1:1:1 인 3성분 코크리스탈.
분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 8.44 ± 0.2°, 10.60 ± 0.2°, 14.18 ± 0.2°, 18.01 ± 0.2°, 19.25 ± 0.2°, 21.30 ± 0.2° 및 25.45 ± 0.2° 에서 각각 특정 피크를 나타내고, 시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 96 ± 2℃, 흡열온도 99 ± 3℃에서 흡열피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 트라넥삼산:니코틴아미드:코직산의 몰비가 1:1:1 인 삼성분 코크리스탈.