KR20180057715A - 치료 화합물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 NK 세포를 결속시키는 조작된 화합물 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 기재한다. 일반적으로, 화합물은 NK 결속화 도메인, 표적 세포에 선택적으로 결합하는 표적화 도메인, 및 NK 결속화 도메인 및 표적화 도메인을 작동가능하게 연결하는 NK 활성화 도메인을 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 10월 6일자로 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/237,835를 우선권 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
정부 지원
본 발명은 미국 국립 보건원에 의해 수여된 CA111412 및 CA65493, 및 미국 국립 암 연구소에 의해 수여된 CA36725, CA72669, 및 CA197292 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
서열 목록
본 출원은 2016년 10월 6일에 생성된 85 킬로바이트의 크기를 갖는 ASCII 텍스트 파일명 "2016-10-06-SequenceListing_ST25.txt"로 미국 특허 상표국에 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유한다. 서열 목록에 함유된 정보는 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 삼중특이적 킬러 결속체 (TriKE) 분자의 디자인, 구축, 및 사용에 관한 것이다.
본 개시내용은, 한 측면에서, NK 결속화 도메인, NK 결속화 도메인에 작동가능하게 연결된 NK 활성화 도메인, 및 표적 세포에 선택적으로 결합하고 NK 활성화 도메인 및 NK 결속화 도메인에 작동가능하게 연결된 표적화 도메인을 보유하도록 조작된 분자를 기재한다.
일부 실시양태에서, NK 활성화 도메인은 적어도 시토카인의 부분을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, NK 결속화 도메인은 NK 세포에 선택적으로 결합하는 모이어티를 포함할 수 있다. NK 세포에 선택적으로 결합하는 모이어티는 NK 세포를 활성화시키고/거나 NK 세포의 억제를 차단할 수 있다. 일부 실시양태에서, NK 결속화 도메인은 항체 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 표적 세포는 종양 세포 또는 바이러스에 의해 감염된 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화 도메인은 항체 또는 그의 단편을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 표적화 도메인은 표적 세포에 선택적으로 결합하는 리간드 또는 소분자를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분자는 제2 표적화 도메인, 제2 NK 활성화 도메인, 또는 제2 NK 결속화 도메인을 포함하도록 디자인될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 T 세포 결속화 도메인, T 세포 결속화 도메인에 작동가능하게 연결된 T 세포 활성화 도메인, 및 표적 세포에 선택적으로 결합하고 T 세포 활성화 도메인 및 T 세포 결속화 도메인에 작동가능하게 연결된 표적화 도메인을 포함하도록 조작된 분자를 기재한다.
일부 실시양태에서, T 세포 활성화 도메인은 적어도 시토카인의 부분을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, T 세포 결속화 도메인은 T 세포에 선택적으로 결합하는 모이어티를 포함할 수 있다. T 세포에 선택적으로 결합하는 모이어티는 T 세포를 활성화시키고/거나 T 세포의 억제를 차단할 수 있다. 일부 실시양태에서, T 세포 결속화 도메인은 항체 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 표적 세포는 종양 세포 또는 바이러스에 의해 감염된 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화 도메인은 항체 또는 그의 단편을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 표적화 도메인은 표적 세포에 선택적으로 결합하는 리간드 또는 소분자를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분자는 제2 표적화 도메인, 제2 T 세포 활성화 도메인, 또는 제2 T 세포 결속화 도메인을 포함하도록 디자인될 수 있다.
어느 한 측면의 일부 실시양태에서, 분자는 바로 위에 요약된 도메인 중 임의의 2개 사이의 플랭킹 서열을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 분자는 1개 초과의 플랭킹 서열을 가질 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은, 투여되는 특정한 분자에 적절할 수 있는 바와 같이, 상기 요약된 조작된 분자의 임의의 실시양태를 표적 세포의 NK-매개된 사멸 또는 표적 세포의 T-세포-매개된 사멸을 유도하기에 효과적인 양으로 대상체에게 투여하는 것을 수반하는 방법을 기재한다.
본 발명의 상기 개요는 본 발명의 각각의 개시된 실시양태 또는 모든 구현을 기재하도록 의도되지 않는다. 뒤따르는 설명은 보다 특히 예시적 실시양태를 예시한다. 출원 전반에 걸쳐 여러 곳에서, 지침은 실시예의 목록을 통해 제공되며, 이러한 실시예는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 각각의 경우에, 인용된 목록은 단지 대표적인 그룹으로서 제공될 뿐이며 배타적인 목록으로 해석되지 않아야 한다.
도 1. 161533 삼중특이적 킬러 결속체 (TriKE: trispecific killer engager) (서열식별번호: 1)는 1633 이중특이적 킬러 결속체 (BiKE: bispecific killer engager) (서열식별번호: 2)에 비해 우월한 정제 특성을 도출한다. (A) pET 발현 벡터 내의 BiKE (좌측) 및 TriKE (우측) 도메인의 코딩 영역 배치의 개략도. (B) 3-단계 용리 프로토콜을 사용하는 약물 정제에서 제1 상으로서 이온 교환 칼럼으로부터 용리된 1633 BiKE (좌측)에 대한 흡광도 트레이싱. 칼럼으로부터 용리된 제1 피크는 생성물을 나타낸다. 161533 TriKE (우측)의 경우에, 피크 1의 흡광도는 거의 2배이며 우월한 수율을 나타낸다. 유사한 양의 봉입체는 리폴딩되고 정제되었다. 모든 단백질은 칼럼으로부터 제거되었다. (C) 크기 배제 칼럼 상에서의 제2 단계 정제 후의 SDS-PAGE 겔 및 쿠마시 블루 염색. 밀도측정법 분석은 생성물이 95% 초과로 순수하다는 것을 나타낸다.
도 2. 161533 TriKE는 표적에 대한 우월한 NK 세포 기능을 도출한다. 동위원소 크로뮴-51 (51Cr)의 방출은 종종 NK 세포 기능 (사멸)을 측정하는데 사용된다. (A) 새로 단리된 PBMC는 크로뮴 로딩된 HL-60 세포와 4시간 동안 20:1, 6.6:1, 및 2:1의 E:T 비로 배양되었다. 나타낸 시약은 공동-배양의 시작 시에 20 nM 농도로 첨가되었다. 데이터는 % NK 세포 세포용해 활성으로 나타내었다. 조건의 번호를 고려해 볼 때, 유의성은 단지 1633 및 161533 분자 사이에만 나타났다. n = 3. (B) 161533 TriKE의 특이성을 평가하기 위해, 51Cr 방출 검정은 CD33-EpCAM+ HT29 표적에 대하여 수행되었다. EpCAM1533 TriKE는 양성 대조군으로서 사용되었다. n = 2. (C) NK 세포는 자기 비드를 활용하여 정상 공여자 PBMC로부터 풍부화되고 HL-60 표적 (10:1) 단독과 함께 또는 1633 BiKE 또는 161533 TriKE의 존재 하에 24시간 동안 배양물에 두었다. 인큐베이션의 종료 시에 상청액은 각각의 배양물로부터 취해지고 루미넥스(Luminex) 멀티플렉스 검정 (n = 5)을 통한 분비된 IFNγ, TNFα, GM-CSF, 및 MIP1a의 후속 평가를 위해 냉동되었다. 포인트 및 막대는 평균 ± SEM을 나타낸다.
도 3. 161533 TriKE는 NK 세포 증식 및 확장을 매개한다. 이식후 환자 PBMC는 셀트레이스(CELLTRACE) 증식 염료 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 매사추세츠주 월섬)와 로딩되었고 HL-60 표적과 50 nM 1633 BiKE 또는 161533 TriKE의 존재 하에 7일 동안 5:1 (E:T) 비로 공동-배양되었다. 인큐베이션의 종료 시에 CD56+CD3- NK 세포는 라이브/데드(Live/Dead) 근접 IR 염색을 통해 생존율에 대해 평가되었다. 1633 BiKE (회색) 또는 161533 TriKE (흑색)로 처리된 NK 세포 집단에서의 생존율의 (A) 개별 히스토그램 및 (B) 풀링된 분석. (C) 증식은 이어서 TriKE 그룹 내에서의 생존 CD56-CD3+ T 세포 (회색) 및 CD56+CD3- NK 세포 (흑색)에서의 셀트레이스 희석에 의해 평가되었다. (D) 셀트레이스 희석의 양을 고려한 집단 내에서의 배수 확장의 계산인, % 분할된 세포 (상단) 및 확장 지수 (하단)를 입증하는 풀링된 분석. 개별 도트는 별개의 이식후 샘플 (n = 8)을 나타낸다.
도 4. 161533 TriKE는 이식후 샘플에서의 NK 세포 기능을 강력하게 구출한다. 이식후 환자 PBMC는 해동되고 밤새 휴지되었다. 다음날 밤 이들은 약물 없음, 1633 BiKE (50 nM), 또는 161533 TriKE (50 nM)와 함께 인큐베이션되었다. 다음날 아침 이들은 세척되고 전날 밤과 동일한 처리를 제공받았다 (분자 내재화로 인한 문제가 없다는 것을 보장하기 위함). (A) 나타낸 처리 그룹을 갖는 PBMC는 크로뮴 로딩된 HL-60과 함께 4시간 동안 인큐베이션되었고 % 세포용해 활성이 계산되었다. 도트 및 막대는 평균 ± SEM (n = 9)을 나타낸다. HL-60 표적과 함께 4시간 인큐베이션 후의 CD56+CD3- NK 세포 상에서의 CD107a (좌측 패널), IFNγ (중간 패널), 및 TNFα (우측 패널) 발현의 (B) 대표적인 히스토그램 및 (C) 풀링된 데이터. 도트는 개별 환자 샘플 (n = 10)을 나타낸다.
도 5. 161533 TriKE는 BiKE과 비교 시 원발성 AML 모세포에 대한 NK 세포 기능을 증진시킨다. 이식후 환자 PBMC는 해동되고 밤새 휴지되었다. 다음날 밤 이들은 1633 BiKE (50 nM), 또는 161533 TriKE (50 nM)와 함께 인큐베이션되었다. 다음날 아침 이들은 세척되고 전날 밤과 동일한 처리를 제공받았다 (분자 내재화로 인한 문제가 없다는 것을 보장하기 위함). 2개의 별개의 환자의 분리반출술 생성물로부터의 원발성 AML 모세포는 해동되고 밤새 휴지되었다. 처리된 이식후 환자 PBMC (n = 6)는 2개의 상이한 원발성 AML 모세포 (n = 12 총)와 함께 4시간 동안 인큐베이션되고 NK 세포 기능은 유동 세포측정법에 의해 평가되었다. NK 기능은 CD107a의 형태에서 용해 탈과립화를 측정함으로써 평가될 수 있다. (A) 원발성 AML 모세포와 함께 4시간 인큐베이션 후의 1633 BiKE (회색) 또는 161533 TriKE (흑색)로 처리된 이식후 환자 NK 세포 상에서의 CD107a (좌측), IFNγ (중간), 및 TNFα (우측) 발현을 나타내는 대표적인 히스토그램. (B) 1633 BiKE 및 161533 TriKE로 처리되고 원발성 AML 모세포와 함께 인큐베이션된 이식후 환자 NK 세포 상에서의 CD107a (좌측), IFNγ (중간), 및 TNFα (우측) 발현에 대한 풀링된 데이터. 각각의 박스는, 폐쇄 및 개방 박스 (n = 12 총)에 의해 나타낸, 2개의 별개의 환자 AML 모세포 표적에 대하여 인큐베이션된 별개의 이식후 환자 샘플을 나타낸다.
도 6. 161533 TriKE는 1633 BiKE보다 더 우수하게 생체내 HL-60 종양 성장을 제한한다. HL-60-luc 세포는 NSG 마우스에 iv 주사되고 (7.5 x 105개 세포/마우스) 3일 후에 IL-15로 밤새 활성화된 1백만개 인간 NK 세포가 주입되었다. 1633 BiKE 및 161533 TriKE 그룹은 HL-60-luc 및 NK 세포를 제공받았지만, 대조군 그룹은 단지 HL-60-luc 세포만을 제공받았다. 약물 (50 μg/kg)은 연구 전반에 걸쳐 MWF 투여되었다. (A) 2분 노출에서의 연구의 제14일 (상단) 및 제21일 (하단)에서 개별 마우스 광발광 (n = 처리당 5 (마우스가 사망하지 않는 한), 대표적인 2개의 별개의 실험). (B) 제14일 (좌측) 및 제21일 (우측)에서 3개의 처리 그룹으로부터의 마우스에서 광발광의 정량화. 각각의 도트는 상이한 마우스를 나타내고 막대는 평균 ± SEM을 나타낸다 (n = 5, 대표적인 2개의 별개의 실험). (C) 혈액은 각각의 실험 처리 그룹에서의 마우스로부터 제20일에 수집되었다. 순환 CD56+CD3- 인간 NK 세포는 유동 세포측정법에 의해 정량화되었다. 이벤트는 60초에 걸쳐 수집되고 인간 NK 세포 이벤트의 수가 계산되었다. CD45+ 게이트 내에서의 NK (CD56+.CD3-) 세포 이벤트의 수를 나타내는 대표적인 도트 플롯이 제시된다. (D) 제20일에서 각각의 처리 그룹에서의 인간 NK 세포 이벤트의 수를 입증하는 응집체 데이터. 개별 도트는 상이한 마우스를 나타내고 막대는 평균 SEM을 나타낸다 (HL-60-luc 그룹의 경우 n=3 [2마리 마우스가 사망하였음], 1633 BiKE 및 161533 TriKE 그룹의 경우 n=5).
도 7. TriKE 분자의 플랭킹 서열 및 배향 둘 다는 그의 기능에 영향을 미친다. 플랭킹 서열의 영향을 시험하기 위해, 161533 구축물의 IL-15 도메인의 어느 한 측에서의 플랭킹 서열 (PSGQAGAAASESLFVSNHAY, 서열식별번호: 3; 및 EASGGPE, 서열식별번호: 4)이 결여된 161533의 변이체 (161533NL, 서열식별번호: 5)가 구축되었다. 2개의 독립적인 공여자 (PB1 및 PB2)로부터의 새로 단리된 PBMC (본 실시예의 경우 3.5% NK 세포를 함유함)는 크로뮴 로딩된 HL-60 세포와 함께 4시간 동안 20:1의 E:T 비로 배양되었다. 나타낸 시약은 공동-배양의 초기에 20 nM 농도로 첨가되었다. 데이터는 % NK 세포 세포용해 활성으로서 나타내었다. 161533은 플랭킹 서열이 손상되지 않은 변형된 IL-15 NK 활성화 도메인을 포함하는 구축물을 반영한다. 데이터는 플랭킹 서열을 갖는 IL-15 NK 활성화 도메인이 TriKE 기능을 증진시킨다는 것을 나타낸다. 배향의 효과를 검사하기 위해, 구축물은 N 말단 (151633; 서열식별번호: 6) 또는 C 말단 (163315; 서열식별번호: 7) 중 어느 하나에서 IL-15로 합성되었고 교차-링커로서 IL-15를 갖는 야생형 161533과 비교되었다. 분자의 중심에서 IL-15를 생성한 데이터는 NK 세포용해 활성을 최적화한다.
도 8. 1615EpCAM TriKE (서열식별번호: 8)는 EpCAM16 BiKE 대비 우월한 정제 특성을 도출한다. (A) pET 발현 벡터 내의 TriKE (1615EpCAM) 도메인에 대한 코딩 영역의 배치의 개략도. (B) pET 발현 벡터 내의 BiKE (16EpCAM) 도메인에 대한 코딩 영역의 배치의 개략도. (C) 3-단계 용리 프로토콜을 사용하는 약물 정제에서 제1 상으로서 이온 교환 칼럼으로부터 용리된 TriKE (1615EpCAM)의 흡광도 트레이싱. 칼럼으로부터 용리된 제1 피크는 생성물을 나타낸다. (D) 3-단계 용리 프로토콜을 사용하는 약물 정제에서 제1 상으로서 이온 교환 칼럼으로부터 용리된 BiKE (16EpCAM)의 흡광도 트레이싱. 칼럼으로부터 용리된 제1 피크는, TriKE보다 더 낮은 수율로 회수된 생성물을 나타낸다. (E) 크기 배제 칼럼 상에서의 제2 단계 정제 후의 (F) SDS-PAGE 겔 및 쿠마시 블루 염색. 밀도측정법 분석은 생성물이 95% 초과로 순수하다는 것을 나타낸다.
도 9. 크로뮴 방출 검정에서의 1615EpCAM TriKE (서열식별번호: 8)의 활성의 평가. 새로 단리된 자연 킬러 (NK)-세포는 나타낸 바와 같은 각각의 이펙터:표적 비로 HT-29 세포 (인간 결장직장 암종 세포주)에 첨가되었다. 공여자는 자연적으로 상이한 수준의 순환 NK 세포로 선택되었다: (A) 3.8% NK 세포를 갖는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), (B) 6.4% NK 세포를 갖는 PBMC, PBMC로부터 풍부화된 (C) 15% 및 (D) > 80% NK 세포. (E) 1615EpCAM으로의 높은 수준의 사멸은 자연적으로 더 높은 수준의 NK 사멸을 갖는 공여자와 상관관계가 있다. (E)에서, 단지 1615EpCAM에 대한 곡선만이 4개의 공여자에 대하여 비교되었고, 이는 약물에 의해 유도된 NK 존재 및 세포용해 활성 사이의 직접 상관관계를 강조한다. (F)는, 16EpCAM의 경우에, 어떠한 이러한 상관관계가 존재하지 않는다는 것을 제시한다.
도 10. 상이한 EpCAM 발현 표적 암 세포주에서의 용해 탈과립화. 언급된 바와 같이, NK 기능은 용해 탈과립화의 척도로서 CD107a 발현을 정량화함으로써 측정될 수 있다. CD107a 발현 세포는 게이팅된 CD56+CD3- NK 세포 집단 내에서 평가되었다. 이펙터 PBMC는 (A) BT-474, (B) SK-BR-3, (C) PC-3, (D) DU145, (E) UMSCC-11B, (F) NA, 및 (G) SKOV-1을 포함한 상이한 EpCAM 보유 표적 세포주와 함께 인큐베이션되었다. TriKE는 이펙터에 첨가되고 표적 세포는 대조군과 비교 시 및 또한 이중특이적 16EpCAM과 비교 시 더 높은 백분율의 CD107a-발현 세포가 유도된다. P-값은 일원-ANOVA로 추정되고 SD로 제시된다. *대조군에 대한 평가; #EpCAM16에 대한 평가 1615EpCAM.
도 11. 1615EpCAM TriKE의 증식 능력. (A) NK 세포 확장을 평가하기 위해, 말초 혈액 단핵 세포는 1615EpCAM TriKE 또는 EpCAM16 BiKE로 처리되었다. 히스토그램에서의 불연속 피크는 형광 강도의 반복적인 경미한 감소로 이어지는 세포 분열 후의 NK 세포의 연속적인 생성을 표시한다. NK 세포는 전형적인 증식 패턴을 제시하지만, T-세포는 그렇지 않다. 대표적인 5개의 독립적인 실험이 제시된다. (B) PBMC 세포는 TriKE 및 BiKE와 공동-배양되고 NK 세포 증식은 평가되었다. 대표적인 5개의 독립적인 실험이 제시된다. (C) PBMC 세포는 TriKE, BiKE, 항-CD16scFv [CD16], 인터류킨 (IL)-15, 항-EpCAM scFv [EpCAM], 및 항-CD22 및 항-CD19 scFv에 연결된 디프테리아 장독소로 구성된 표적화된 독소인 DT2219와 공동-배양되었다. NK 세포 확장 지수의 평가는, *로 표시된, 1615EpCAM 구축물에서 및 IL-15 단독과 함께 유의하게 (p<0.001) 증진된 지수를 제시하였다 (n=5). (D) 정제된 NK 세포는 TriKE 및 BiKE에 노출되었다. 7일 후에 반응성 염료가 사용되어 생존 및 사멸 세포가 구별되었다. 반응성 염료는 사멸 세포의 손상된 막을 침투하여, 더 강한 염색 (우측 피크)을 유발하는 반면 생존 세포의 막을 침투하는데 실패는 더 약한 염색 (좌측 피크)을 유발한다.
도 12. HT-29 세포에서의 용해 탈과립화 및 IFN-γ 발현. NK 세포 활성을 연구하기 위해, CD107a-발현 세포는 게이팅된 CD56+/CD3- NK 세포 집단 내에서 평가되었다. (A) 1615EpCAM TriKE (서열식별번호: 8)로 처리된 세포는 EpCAM-발현 HT-29 표적 세포의 급격하게 상승된 탈과립화를 제시하였지만, 대조군은 그렇지 않았다. E:T 단독, E:T 플러스 1615가 없는 항-EpCAM scFv, E:T 플러스 항-CD16 단독, 및 E:T 플러스 IL-12 및 IL-18의 조합 (용해 탈과립화를 증대시키지 않음)은 임의의 효과를 갖지 않았다. (B) 동일한 CD56+/CD3- NK 세포 집단으로부터의 IFN-γ 생산이 분석되었다. 단지 1615EpCAM만이 IFN-γ-발현 세포의 증진된 백분율을 제시하였다. 값은 시토카인 생산을 초생리학적 수준으로 자극하는 것으로 알려져 있는 IL12+IL18 조합으로 알 수 있는 값에 접근하지 않았다. (C) EpCAM- HL-60 골수성 백혈병 세포 표적과 함께 인큐베이션된 NK 세포가 연구되었을 때 어떠한 CD107a 발현 세포도 관찰되지 않았다. (D) 단지 IL12+IL18로 처리된 E:T 대조군만이 IFN-γ의 급격한 발현을 제시하였다.
도 13. pET 발현 벡터 내의 1615EpCAM133 (서열식별번호: 9)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 도메인의 배치의 개략도. 1615EpCAM133를 코딩하는 하이브리드 폴리뉴클레오티드의 합성 및 어셈블리는 DNA 셔플링 및 DNA 라이게이션 기술을 사용하여 달성되었다. 완전히 어셈블리된 코딩 영역은, 5' 단부로부터 3' 단부까지, NcoI 제한 부위; ATG 개시 코돈; 파지 디스플레이 라이브러리로부터 유래된 인간 CD16 (NM3E2)의 VH 및 VL 영역, 20개의 아미노산 세그먼트 (PSGQAGAAASESLFVSNHAY; 서열식별변호: 3), 변형된 IL-15, 7개의 아미노산 세그먼트 (EASGGPE; 서열식별번호: 4), 항체 MOC-31로부터의 인간화 항-EPCAM scFv, 15개의 아미노산 돌연변이된 인간 IgG1 힌지 영역, 및 클론 7로부터의 항-CD133 scFv를 코딩하는 코딩 영역; 및 최종적으로 NotI 제한 부위를 갖는다. 생성된 2715 bp NcoI/NotI 단편 폴리뉴클레오티드는 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드 (IPTG) (피셔바이오테크(FischerBiotech), 뉴저지주 페어 론) 유도성 T7프로모터의 제어 하에 pET28c 발현 벡터 내로 스플라이싱되었다. DNA 시퀀싱 분석 (생의학 유전체학 센터, 미네소타 대학교, 미국 미네소타주)이 사용되어 폴리뉴클레오티드가 서열에서 정확하고 인 프레임 클로닝되어 있다는 것이 검증되었다.
도 14. 1615EpCAM133의 활성. 암 줄기 세포 상에서 발현된 CD133을 인식하는 여분의 scFv가 1615EpCAM에 첨가되어 1615EpCAM133 TetraKE가 제조되었다. (A) 및 (B)는 51Cr 방출 검정으로 평가된 1615EpCAM133의 활성을 제시한다. 2개의 공여자 (PT 1 및 PT 2)로부터 새로 단리된 NK 세포는 인간 결장직장 암종 세포주 Caco-2 (CD133+, EpCAM+)에 첨가되었다. 세포는 나타낸 이펙터 대 표적 (E:T) 비로 4시간 동안 표적과 공동-배양되었고 이어서 51크로뮴 방출이 평가되었다. (C) 및 (D)에서, 2개의 공여자로부터의 NK 세포는 인간 결장직장 암종 세포주 HT-29 (EpCAM+, CD133-)에 노출되었고 51크로뮴 방출은 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 측정되었다.
도 15. 1615EpCAM과 같이, 1615EpCAM133은 IL-15의 존재로 인한 증진된 확장을 제시한다. (A) HT-29 세포 및 (B) Caco-2 세포에 대한 결합 검정은 과량의 비표지화된 나타낸 scFv (1000 nM)와 경쟁된 FITC-표지화된 1615EpCAM133 TetraKE (200 nM)를 사용하여 수행되었다. 실험은 200 nM의 1615EpCAM133 및 500 nM의 scFv를 갖는 하부 블럭으로 반복되었다. 결과는 재현가능하였다. (C) 정제된 NK 세포는 셀트레이스 (써모 피셔 사이언티픽, 매사추세츠주 월섬)로 염색되어 증식이 측정되었고 항-CD16 scFv [CD16], 항-CD133 scFv [CD133], 1615EpCAM133 TetraKE, DT2219 (항-CD22 및 항-CD19 scFv에 연결된 돌연변이된 디프테리아 독소), 항-EpCAM scFv [EpCAM], EpCAM16 BiKE, 또는 IL-15 [IL15]와 7일 동안 공동-배양되었다 (n=5). 그래프는 각각의 그룹에 대한 확장 지수의 풀링된 데이터를 제시한다. (D) 셀트레이스 염료로 염색되고 30 nM의 1615EpCAM133 TetraKE 또는 EpCAM16 BiKE와 7일 동안 공동-배양된 PBMC의 대표적인 히스토그램. (E) CD56+CD3- NK 세포 상에서의 증식을 CD56-CD3+ T 세포와 비교하는 대표적인 히스토그램. (F) 1615EpCAM133 TetraKE 또는 EpCAM16 BiKE에 7일 동안 노출된 정제된 NK 세포의 생존 (라이브/데드 염료 배제에 의함)을 예시하는 대표적인 히스토그램. 사멸 세포는 염료의 함유 (높은 피크)를 나타내지만 생존 세포는 그것을 배제한다 (낮은 피크). P-값은 일원-ANOVA로 추정되고 표준 편차로 제시되었다.
도 16. pET 발현 벡터 내의 1615133 (서열식별번호: 10)에 대한 코딩 영역의 배치의 개략도. 1615133을 코딩하는 하이브리드 폴리뉴클레오티드는 DNA 셔플링 및 DNA 라이게이션 기술을 사용하여 합성되었다. 완전히 어셈블리된 폴리뉴클레오티드는, 5' 단부로부터 3' 단부까지, NcoI 제한 부위; ATG 개시 코돈; 항-인간 CD16 scFv, 20개의 아미노산 세그먼트 (PSGQAGAAASESLFVSNHAY; 서열식별번호: 3), 돌연변이된 인간 IL-15, 7개의 아미노산 링커 (EASGGPE; 서열식별번호: 4), 및 항-CD133 scFv를 코딩하는 코딩 영역; 및 NotI 제한 부위를 갖는다. 생성된 1884개의 염기 쌍 NcoI/NotI 단편 폴리뉴클레오티드는 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드 (IPTG) 유도성 T7 프로모터의 제어 하에 pET28c 발현 벡터 내로 스플라이싱되었다.
도 17. TriKE 1615133의 51 크로뮴 방출 및 결합. (A, B) 활성을 평가하기 위해, 2개의 공여자를 사용한 51 크로뮴 방출 검정이 수행되었다. 1615133 TriKE, 16133 BiKE, 항-CD16 scFv [CD16], 또는 항-CD133 scFv [CD133]는 표지화된 E:T 비로 CD133+ Caco-2 세포 및 PBMC와 공동-배양되었다. (C) PBMC 및 Caco-2 세포는 상이한 TriKE 농도 (1 nM, 5 nM, 10 nM)에 노출되었고 그들의 E:T 비 (20:1, 6.6:1, 2.2:1, 0.75:1, 0.23:1, 0.08:1)로 적정되었다. (D) FITC-표지화된 1615133 TriKE는 표지화된 농도로 Caco-2 세포와 함께 인큐베이션되었다. 동일한 실험에서, 동일한 양의 FITC 표지화된 1615133은 차단을 위해 200 nM의 단량체 CD133 scFv와 함께 첨가되었다.
도 18. 확장 및 생존. (A) 정제된 NK 세포는 항-CD16 scFv (CD16), 항-CD133 scFv (CD133), 16133 BiKE, 1615133 TriKE, DT2219 (디프테리아 독소에 연결된 항-CD22 및 항-CD19 scFv로 이루어진 표적화된 독소), 또는 NCI-유래된 IL-15에 노출되었다. 단지 TriKE 및 IL-15만이 유의하게 증식을 증가시켰다 (n=5). 그래프는 각각의 그룹에 대해, 플로우조(Flowjo) 소프트웨어에서 계산된, 확장 지수의 풀링된 데이터를 제시한다. (B) 정제된 NK 세포는 1615133 TriKE 및 16133 BiKE에 노출되었고 7일 동안 인큐베이션되었다. 대표적인 히스토그램은 IL-15 모이어티 부재 하의 BiKE 구축물과 비교 시 TriKE의 존재 하의 더 많은 양의 생존 세포를 예시한다. 유의성은 일원-ANOVA로 추정되고 표준 편차로 제시되었다.
도 19. 51 크로뮴 방출 검정은 여러 상이한 새로운 TriKE로 수행되어 암 세포를 표적화하는 임의의 scFv가 기능적 TriKE로 이루어질 수 있다는 것을 제시하였다. (A) EpCAM+CD133+NG2+ 비소세포 폐암 NCI-H460 세포 플러스 NK 세포는 1615EPCAM133 TriKE 또는 1615NG2 TriKE (뉴런 신경교 항원 2 또는 CSPG4)와 함께 인큐베이션되었다. 1615NG2 및 1615EpCAM133 둘 다는 여러 상이한 E:T 비 (20:1, 10:1 및 5:1)로 활성을 가졌다. (B) 메소텔린+EpCAM-CD133-NG2 MDA-435A 흑색종 세포는 1615EPCAM TriKE (서열식별번호: 8) 또는 1615Meso TriKE (서열식별번호: 11) TriKE와 함께 인큐베이션되었다. 단지 1615Meso만이 활성을 가졌다. (C) 메소텔린+NG2+ 난소암 세포 (Ovcar3 세포)는 1615NG2 TriKE 또는 1615SS1 TriKE와 함께 인큐베이션되었다. 1615Meso 및 1615NG2가 활성을 가졌다. (D) Raji 세포는 NK 세포와 함께 배양되고 51Cr 방출 검정에서 연구되었다. TriKE 16152219 (서열식별번호: 12)는 동시에 B 세포 마커 CD19 및 CD22를 표적화한다. 단지 16152219, 162219, 및 리툭시맙만이 CD22+CD19+ 표적을 사멸시켰다. 대조군은 그렇지 않았다.
도 20. IL-2와 작용하고 NK 세포보다 오히려 T 세포의 확장을 자극하는 TriKE가 합성되었다. 다른 시토카인이 IL-15 대신에 작용하는지를 결정하기 위해, CD3-IL-2-EpCAM (서열식별번호: 13)은 NK-활성화 TriKE 구축물 내의 IL-15 도메인의 어느 한 측 상에서 사용된 IL-2의 어느 한 측 상의 동일한 플랭킹 서열을 사용하여 구축되었다. PBMC는 셀트레이스 (써모 피셔 사이언티픽, 매사추세츠주 월섬)로 표지화되고 처리 없음 (음성 대조군), 1615EpCAM TriKE (양성 대조군), CD3EpCAM BiTE, CD3-IL-2-EpCAM TriKE, 10 ng/ml IL-2, 또는 100 ng/ml IL-2와 함께 배양물에 두었다. CD3-IL2-EpCAM TriKE는 1615EpCAM TriKE, CD3EpCAM BiTE, 또는 10 ng/ml 또는 100 ng/ml의 IL-2보다 훨씬 더 CD3+ T 세포를 자극하였다.
도 21. CD3-IL2-EpCAM의 CD3 부분은 시험되었고 손상되지 않았다. (A) 및 (B): 동일한 항-CD3 scFv는 디프테리아 독소로 스플라이싱되었고 CD3+ HPBMLT 표적 세포와 함께 인큐베이션되었다. CD3-IL2-EpCAM이 첨가되어 HPB-MLT 세포를 사멸시키는 DT3 (CD3 표적화된 독소)의 능력을 차단하였는지 확인되었다. CD3-IL-2-EpCAM의 활성을 차단하는 것은 0.1 nM DT3 (A) 및 1.0 nM DT3 (B)의 존재 하에 용량 의존성이었고, 이는 CD3-IL2-EpCAM의 CD3 모이어티가 손상되지 않았다는 것을 나타낸다. (C) 및 (D): DT2219 (항-CD22 및 CD19 표적화된 독소)에 의한 음성 대조군 CD3- Raji 세포의 사멸을 차단하는 CD3-IL2-EpCAM의 능력.
도 22. CD16 나노바디는 공개된 라마 나노바디 (진뱅크 서열 EF561291)로부터 유래되었다. CD16 나노바디는 CD19로 스플라이싱되어 NK 세포 사멸을 구동하기 위한 이 CD16 결속체의 능력이 시험되었다. (A) CD16 나노바디는 CD19+Raji 표적을 사용한 크로뮴 방출 검정에서 리툭시맙-매개된 사멸과 유사한 세포용해 NK 활성을 제시하였다. (B) CD16 CDR은 인간화 CD16 결속체인 HuEF91을 생성하기 위해 인간화 낙타류 스캐폴드로 클로닝되었다. HuEF91 결합은 CD16scFv 결합과 등가였고, 이는 인간화 HuEF91이 분자의 특이성을 저해하지 않았다는 것을 나타낸다. (C) 라마161533 TriKE (서열식별번호: 14)는 NK 세포를 확장시킬 수 있다.
도 2. 161533 TriKE는 표적에 대한 우월한 NK 세포 기능을 도출한다. 동위원소 크로뮴-51 (51Cr)의 방출은 종종 NK 세포 기능 (사멸)을 측정하는데 사용된다. (A) 새로 단리된 PBMC는 크로뮴 로딩된 HL-60 세포와 4시간 동안 20:1, 6.6:1, 및 2:1의 E:T 비로 배양되었다. 나타낸 시약은 공동-배양의 시작 시에 20 nM 농도로 첨가되었다. 데이터는 % NK 세포 세포용해 활성으로 나타내었다. 조건의 번호를 고려해 볼 때, 유의성은 단지 1633 및 161533 분자 사이에만 나타났다. n = 3. (B) 161533 TriKE의 특이성을 평가하기 위해, 51Cr 방출 검정은 CD33-EpCAM+ HT29 표적에 대하여 수행되었다. EpCAM1533 TriKE는 양성 대조군으로서 사용되었다. n = 2. (C) NK 세포는 자기 비드를 활용하여 정상 공여자 PBMC로부터 풍부화되고 HL-60 표적 (10:1) 단독과 함께 또는 1633 BiKE 또는 161533 TriKE의 존재 하에 24시간 동안 배양물에 두었다. 인큐베이션의 종료 시에 상청액은 각각의 배양물로부터 취해지고 루미넥스(Luminex) 멀티플렉스 검정 (n = 5)을 통한 분비된 IFNγ, TNFα, GM-CSF, 및 MIP1a의 후속 평가를 위해 냉동되었다. 포인트 및 막대는 평균 ± SEM을 나타낸다.
도 3. 161533 TriKE는 NK 세포 증식 및 확장을 매개한다. 이식후 환자 PBMC는 셀트레이스(CELLTRACE) 증식 염료 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 매사추세츠주 월섬)와 로딩되었고 HL-60 표적과 50 nM 1633 BiKE 또는 161533 TriKE의 존재 하에 7일 동안 5:1 (E:T) 비로 공동-배양되었다. 인큐베이션의 종료 시에 CD56+CD3- NK 세포는 라이브/데드(Live/Dead) 근접 IR 염색을 통해 생존율에 대해 평가되었다. 1633 BiKE (회색) 또는 161533 TriKE (흑색)로 처리된 NK 세포 집단에서의 생존율의 (A) 개별 히스토그램 및 (B) 풀링된 분석. (C) 증식은 이어서 TriKE 그룹 내에서의 생존 CD56-CD3+ T 세포 (회색) 및 CD56+CD3- NK 세포 (흑색)에서의 셀트레이스 희석에 의해 평가되었다. (D) 셀트레이스 희석의 양을 고려한 집단 내에서의 배수 확장의 계산인, % 분할된 세포 (상단) 및 확장 지수 (하단)를 입증하는 풀링된 분석. 개별 도트는 별개의 이식후 샘플 (n = 8)을 나타낸다.
도 4. 161533 TriKE는 이식후 샘플에서의 NK 세포 기능을 강력하게 구출한다. 이식후 환자 PBMC는 해동되고 밤새 휴지되었다. 다음날 밤 이들은 약물 없음, 1633 BiKE (50 nM), 또는 161533 TriKE (50 nM)와 함께 인큐베이션되었다. 다음날 아침 이들은 세척되고 전날 밤과 동일한 처리를 제공받았다 (분자 내재화로 인한 문제가 없다는 것을 보장하기 위함). (A) 나타낸 처리 그룹을 갖는 PBMC는 크로뮴 로딩된 HL-60과 함께 4시간 동안 인큐베이션되었고 % 세포용해 활성이 계산되었다. 도트 및 막대는 평균 ± SEM (n = 9)을 나타낸다. HL-60 표적과 함께 4시간 인큐베이션 후의 CD56+CD3- NK 세포 상에서의 CD107a (좌측 패널), IFNγ (중간 패널), 및 TNFα (우측 패널) 발현의 (B) 대표적인 히스토그램 및 (C) 풀링된 데이터. 도트는 개별 환자 샘플 (n = 10)을 나타낸다.
도 5. 161533 TriKE는 BiKE과 비교 시 원발성 AML 모세포에 대한 NK 세포 기능을 증진시킨다. 이식후 환자 PBMC는 해동되고 밤새 휴지되었다. 다음날 밤 이들은 1633 BiKE (50 nM), 또는 161533 TriKE (50 nM)와 함께 인큐베이션되었다. 다음날 아침 이들은 세척되고 전날 밤과 동일한 처리를 제공받았다 (분자 내재화로 인한 문제가 없다는 것을 보장하기 위함). 2개의 별개의 환자의 분리반출술 생성물로부터의 원발성 AML 모세포는 해동되고 밤새 휴지되었다. 처리된 이식후 환자 PBMC (n = 6)는 2개의 상이한 원발성 AML 모세포 (n = 12 총)와 함께 4시간 동안 인큐베이션되고 NK 세포 기능은 유동 세포측정법에 의해 평가되었다. NK 기능은 CD107a의 형태에서 용해 탈과립화를 측정함으로써 평가될 수 있다. (A) 원발성 AML 모세포와 함께 4시간 인큐베이션 후의 1633 BiKE (회색) 또는 161533 TriKE (흑색)로 처리된 이식후 환자 NK 세포 상에서의 CD107a (좌측), IFNγ (중간), 및 TNFα (우측) 발현을 나타내는 대표적인 히스토그램. (B) 1633 BiKE 및 161533 TriKE로 처리되고 원발성 AML 모세포와 함께 인큐베이션된 이식후 환자 NK 세포 상에서의 CD107a (좌측), IFNγ (중간), 및 TNFα (우측) 발현에 대한 풀링된 데이터. 각각의 박스는, 폐쇄 및 개방 박스 (n = 12 총)에 의해 나타낸, 2개의 별개의 환자 AML 모세포 표적에 대하여 인큐베이션된 별개의 이식후 환자 샘플을 나타낸다.
도 6. 161533 TriKE는 1633 BiKE보다 더 우수하게 생체내 HL-60 종양 성장을 제한한다. HL-60-luc 세포는 NSG 마우스에 iv 주사되고 (7.5 x 105개 세포/마우스) 3일 후에 IL-15로 밤새 활성화된 1백만개 인간 NK 세포가 주입되었다. 1633 BiKE 및 161533 TriKE 그룹은 HL-60-luc 및 NK 세포를 제공받았지만, 대조군 그룹은 단지 HL-60-luc 세포만을 제공받았다. 약물 (50 μg/kg)은 연구 전반에 걸쳐 MWF 투여되었다. (A) 2분 노출에서의 연구의 제14일 (상단) 및 제21일 (하단)에서 개별 마우스 광발광 (n = 처리당 5 (마우스가 사망하지 않는 한), 대표적인 2개의 별개의 실험). (B) 제14일 (좌측) 및 제21일 (우측)에서 3개의 처리 그룹으로부터의 마우스에서 광발광의 정량화. 각각의 도트는 상이한 마우스를 나타내고 막대는 평균 ± SEM을 나타낸다 (n = 5, 대표적인 2개의 별개의 실험). (C) 혈액은 각각의 실험 처리 그룹에서의 마우스로부터 제20일에 수집되었다. 순환 CD56+CD3- 인간 NK 세포는 유동 세포측정법에 의해 정량화되었다. 이벤트는 60초에 걸쳐 수집되고 인간 NK 세포 이벤트의 수가 계산되었다. CD45+ 게이트 내에서의 NK (CD56+.CD3-) 세포 이벤트의 수를 나타내는 대표적인 도트 플롯이 제시된다. (D) 제20일에서 각각의 처리 그룹에서의 인간 NK 세포 이벤트의 수를 입증하는 응집체 데이터. 개별 도트는 상이한 마우스를 나타내고 막대는 평균 SEM을 나타낸다 (HL-60-luc 그룹의 경우 n=3 [2마리 마우스가 사망하였음], 1633 BiKE 및 161533 TriKE 그룹의 경우 n=5).
도 7. TriKE 분자의 플랭킹 서열 및 배향 둘 다는 그의 기능에 영향을 미친다. 플랭킹 서열의 영향을 시험하기 위해, 161533 구축물의 IL-15 도메인의 어느 한 측에서의 플랭킹 서열 (PSGQAGAAASESLFVSNHAY, 서열식별번호: 3; 및 EASGGPE, 서열식별번호: 4)이 결여된 161533의 변이체 (161533NL, 서열식별번호: 5)가 구축되었다. 2개의 독립적인 공여자 (PB1 및 PB2)로부터의 새로 단리된 PBMC (본 실시예의 경우 3.5% NK 세포를 함유함)는 크로뮴 로딩된 HL-60 세포와 함께 4시간 동안 20:1의 E:T 비로 배양되었다. 나타낸 시약은 공동-배양의 초기에 20 nM 농도로 첨가되었다. 데이터는 % NK 세포 세포용해 활성으로서 나타내었다. 161533은 플랭킹 서열이 손상되지 않은 변형된 IL-15 NK 활성화 도메인을 포함하는 구축물을 반영한다. 데이터는 플랭킹 서열을 갖는 IL-15 NK 활성화 도메인이 TriKE 기능을 증진시킨다는 것을 나타낸다. 배향의 효과를 검사하기 위해, 구축물은 N 말단 (151633; 서열식별번호: 6) 또는 C 말단 (163315; 서열식별번호: 7) 중 어느 하나에서 IL-15로 합성되었고 교차-링커로서 IL-15를 갖는 야생형 161533과 비교되었다. 분자의 중심에서 IL-15를 생성한 데이터는 NK 세포용해 활성을 최적화한다.
도 8. 1615EpCAM TriKE (서열식별번호: 8)는 EpCAM16 BiKE 대비 우월한 정제 특성을 도출한다. (A) pET 발현 벡터 내의 TriKE (1615EpCAM) 도메인에 대한 코딩 영역의 배치의 개략도. (B) pET 발현 벡터 내의 BiKE (16EpCAM) 도메인에 대한 코딩 영역의 배치의 개략도. (C) 3-단계 용리 프로토콜을 사용하는 약물 정제에서 제1 상으로서 이온 교환 칼럼으로부터 용리된 TriKE (1615EpCAM)의 흡광도 트레이싱. 칼럼으로부터 용리된 제1 피크는 생성물을 나타낸다. (D) 3-단계 용리 프로토콜을 사용하는 약물 정제에서 제1 상으로서 이온 교환 칼럼으로부터 용리된 BiKE (16EpCAM)의 흡광도 트레이싱. 칼럼으로부터 용리된 제1 피크는, TriKE보다 더 낮은 수율로 회수된 생성물을 나타낸다. (E) 크기 배제 칼럼 상에서의 제2 단계 정제 후의 (F) SDS-PAGE 겔 및 쿠마시 블루 염색. 밀도측정법 분석은 생성물이 95% 초과로 순수하다는 것을 나타낸다.
도 9. 크로뮴 방출 검정에서의 1615EpCAM TriKE (서열식별번호: 8)의 활성의 평가. 새로 단리된 자연 킬러 (NK)-세포는 나타낸 바와 같은 각각의 이펙터:표적 비로 HT-29 세포 (인간 결장직장 암종 세포주)에 첨가되었다. 공여자는 자연적으로 상이한 수준의 순환 NK 세포로 선택되었다: (A) 3.8% NK 세포를 갖는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), (B) 6.4% NK 세포를 갖는 PBMC, PBMC로부터 풍부화된 (C) 15% 및 (D) > 80% NK 세포. (E) 1615EpCAM으로의 높은 수준의 사멸은 자연적으로 더 높은 수준의 NK 사멸을 갖는 공여자와 상관관계가 있다. (E)에서, 단지 1615EpCAM에 대한 곡선만이 4개의 공여자에 대하여 비교되었고, 이는 약물에 의해 유도된 NK 존재 및 세포용해 활성 사이의 직접 상관관계를 강조한다. (F)는, 16EpCAM의 경우에, 어떠한 이러한 상관관계가 존재하지 않는다는 것을 제시한다.
도 10. 상이한 EpCAM 발현 표적 암 세포주에서의 용해 탈과립화. 언급된 바와 같이, NK 기능은 용해 탈과립화의 척도로서 CD107a 발현을 정량화함으로써 측정될 수 있다. CD107a 발현 세포는 게이팅된 CD56+CD3- NK 세포 집단 내에서 평가되었다. 이펙터 PBMC는 (A) BT-474, (B) SK-BR-3, (C) PC-3, (D) DU145, (E) UMSCC-11B, (F) NA, 및 (G) SKOV-1을 포함한 상이한 EpCAM 보유 표적 세포주와 함께 인큐베이션되었다. TriKE는 이펙터에 첨가되고 표적 세포는 대조군과 비교 시 및 또한 이중특이적 16EpCAM과 비교 시 더 높은 백분율의 CD107a-발현 세포가 유도된다. P-값은 일원-ANOVA로 추정되고 SD로 제시된다. *대조군에 대한 평가; #EpCAM16에 대한 평가 1615EpCAM.
도 11. 1615EpCAM TriKE의 증식 능력. (A) NK 세포 확장을 평가하기 위해, 말초 혈액 단핵 세포는 1615EpCAM TriKE 또는 EpCAM16 BiKE로 처리되었다. 히스토그램에서의 불연속 피크는 형광 강도의 반복적인 경미한 감소로 이어지는 세포 분열 후의 NK 세포의 연속적인 생성을 표시한다. NK 세포는 전형적인 증식 패턴을 제시하지만, T-세포는 그렇지 않다. 대표적인 5개의 독립적인 실험이 제시된다. (B) PBMC 세포는 TriKE 및 BiKE와 공동-배양되고 NK 세포 증식은 평가되었다. 대표적인 5개의 독립적인 실험이 제시된다. (C) PBMC 세포는 TriKE, BiKE, 항-CD16scFv [CD16], 인터류킨 (IL)-15, 항-EpCAM scFv [EpCAM], 및 항-CD22 및 항-CD19 scFv에 연결된 디프테리아 장독소로 구성된 표적화된 독소인 DT2219와 공동-배양되었다. NK 세포 확장 지수의 평가는, *로 표시된, 1615EpCAM 구축물에서 및 IL-15 단독과 함께 유의하게 (p<0.001) 증진된 지수를 제시하였다 (n=5). (D) 정제된 NK 세포는 TriKE 및 BiKE에 노출되었다. 7일 후에 반응성 염료가 사용되어 생존 및 사멸 세포가 구별되었다. 반응성 염료는 사멸 세포의 손상된 막을 침투하여, 더 강한 염색 (우측 피크)을 유발하는 반면 생존 세포의 막을 침투하는데 실패는 더 약한 염색 (좌측 피크)을 유발한다.
도 12. HT-29 세포에서의 용해 탈과립화 및 IFN-γ 발현. NK 세포 활성을 연구하기 위해, CD107a-발현 세포는 게이팅된 CD56+/CD3- NK 세포 집단 내에서 평가되었다. (A) 1615EpCAM TriKE (서열식별번호: 8)로 처리된 세포는 EpCAM-발현 HT-29 표적 세포의 급격하게 상승된 탈과립화를 제시하였지만, 대조군은 그렇지 않았다. E:T 단독, E:T 플러스 1615가 없는 항-EpCAM scFv, E:T 플러스 항-CD16 단독, 및 E:T 플러스 IL-12 및 IL-18의 조합 (용해 탈과립화를 증대시키지 않음)은 임의의 효과를 갖지 않았다. (B) 동일한 CD56+/CD3- NK 세포 집단으로부터의 IFN-γ 생산이 분석되었다. 단지 1615EpCAM만이 IFN-γ-발현 세포의 증진된 백분율을 제시하였다. 값은 시토카인 생산을 초생리학적 수준으로 자극하는 것으로 알려져 있는 IL12+IL18 조합으로 알 수 있는 값에 접근하지 않았다. (C) EpCAM- HL-60 골수성 백혈병 세포 표적과 함께 인큐베이션된 NK 세포가 연구되었을 때 어떠한 CD107a 발현 세포도 관찰되지 않았다. (D) 단지 IL12+IL18로 처리된 E:T 대조군만이 IFN-γ의 급격한 발현을 제시하였다.
도 13. pET 발현 벡터 내의 1615EpCAM133 (서열식별번호: 9)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 도메인의 배치의 개략도. 1615EpCAM133를 코딩하는 하이브리드 폴리뉴클레오티드의 합성 및 어셈블리는 DNA 셔플링 및 DNA 라이게이션 기술을 사용하여 달성되었다. 완전히 어셈블리된 코딩 영역은, 5' 단부로부터 3' 단부까지, NcoI 제한 부위; ATG 개시 코돈; 파지 디스플레이 라이브러리로부터 유래된 인간 CD16 (NM3E2)의 VH 및 VL 영역, 20개의 아미노산 세그먼트 (PSGQAGAAASESLFVSNHAY; 서열식별변호: 3), 변형된 IL-15, 7개의 아미노산 세그먼트 (EASGGPE; 서열식별번호: 4), 항체 MOC-31로부터의 인간화 항-EPCAM scFv, 15개의 아미노산 돌연변이된 인간 IgG1 힌지 영역, 및 클론 7로부터의 항-CD133 scFv를 코딩하는 코딩 영역; 및 최종적으로 NotI 제한 부위를 갖는다. 생성된 2715 bp NcoI/NotI 단편 폴리뉴클레오티드는 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드 (IPTG) (피셔바이오테크(FischerBiotech), 뉴저지주 페어 론) 유도성 T7프로모터의 제어 하에 pET28c 발현 벡터 내로 스플라이싱되었다. DNA 시퀀싱 분석 (생의학 유전체학 센터, 미네소타 대학교, 미국 미네소타주)이 사용되어 폴리뉴클레오티드가 서열에서 정확하고 인 프레임 클로닝되어 있다는 것이 검증되었다.
도 14. 1615EpCAM133의 활성. 암 줄기 세포 상에서 발현된 CD133을 인식하는 여분의 scFv가 1615EpCAM에 첨가되어 1615EpCAM133 TetraKE가 제조되었다. (A) 및 (B)는 51Cr 방출 검정으로 평가된 1615EpCAM133의 활성을 제시한다. 2개의 공여자 (PT 1 및 PT 2)로부터 새로 단리된 NK 세포는 인간 결장직장 암종 세포주 Caco-2 (CD133+, EpCAM+)에 첨가되었다. 세포는 나타낸 이펙터 대 표적 (E:T) 비로 4시간 동안 표적과 공동-배양되었고 이어서 51크로뮴 방출이 평가되었다. (C) 및 (D)에서, 2개의 공여자로부터의 NK 세포는 인간 결장직장 암종 세포주 HT-29 (EpCAM+, CD133-)에 노출되었고 51크로뮴 방출은 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 측정되었다.
도 15. 1615EpCAM과 같이, 1615EpCAM133은 IL-15의 존재로 인한 증진된 확장을 제시한다. (A) HT-29 세포 및 (B) Caco-2 세포에 대한 결합 검정은 과량의 비표지화된 나타낸 scFv (1000 nM)와 경쟁된 FITC-표지화된 1615EpCAM133 TetraKE (200 nM)를 사용하여 수행되었다. 실험은 200 nM의 1615EpCAM133 및 500 nM의 scFv를 갖는 하부 블럭으로 반복되었다. 결과는 재현가능하였다. (C) 정제된 NK 세포는 셀트레이스 (써모 피셔 사이언티픽, 매사추세츠주 월섬)로 염색되어 증식이 측정되었고 항-CD16 scFv [CD16], 항-CD133 scFv [CD133], 1615EpCAM133 TetraKE, DT2219 (항-CD22 및 항-CD19 scFv에 연결된 돌연변이된 디프테리아 독소), 항-EpCAM scFv [EpCAM], EpCAM16 BiKE, 또는 IL-15 [IL15]와 7일 동안 공동-배양되었다 (n=5). 그래프는 각각의 그룹에 대한 확장 지수의 풀링된 데이터를 제시한다. (D) 셀트레이스 염료로 염색되고 30 nM의 1615EpCAM133 TetraKE 또는 EpCAM16 BiKE와 7일 동안 공동-배양된 PBMC의 대표적인 히스토그램. (E) CD56+CD3- NK 세포 상에서의 증식을 CD56-CD3+ T 세포와 비교하는 대표적인 히스토그램. (F) 1615EpCAM133 TetraKE 또는 EpCAM16 BiKE에 7일 동안 노출된 정제된 NK 세포의 생존 (라이브/데드 염료 배제에 의함)을 예시하는 대표적인 히스토그램. 사멸 세포는 염료의 함유 (높은 피크)를 나타내지만 생존 세포는 그것을 배제한다 (낮은 피크). P-값은 일원-ANOVA로 추정되고 표준 편차로 제시되었다.
도 16. pET 발현 벡터 내의 1615133 (서열식별번호: 10)에 대한 코딩 영역의 배치의 개략도. 1615133을 코딩하는 하이브리드 폴리뉴클레오티드는 DNA 셔플링 및 DNA 라이게이션 기술을 사용하여 합성되었다. 완전히 어셈블리된 폴리뉴클레오티드는, 5' 단부로부터 3' 단부까지, NcoI 제한 부위; ATG 개시 코돈; 항-인간 CD16 scFv, 20개의 아미노산 세그먼트 (PSGQAGAAASESLFVSNHAY; 서열식별번호: 3), 돌연변이된 인간 IL-15, 7개의 아미노산 링커 (EASGGPE; 서열식별번호: 4), 및 항-CD133 scFv를 코딩하는 코딩 영역; 및 NotI 제한 부위를 갖는다. 생성된 1884개의 염기 쌍 NcoI/NotI 단편 폴리뉴클레오티드는 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드 (IPTG) 유도성 T7 프로모터의 제어 하에 pET28c 발현 벡터 내로 스플라이싱되었다.
도 17. TriKE 1615133의 51 크로뮴 방출 및 결합. (A, B) 활성을 평가하기 위해, 2개의 공여자를 사용한 51 크로뮴 방출 검정이 수행되었다. 1615133 TriKE, 16133 BiKE, 항-CD16 scFv [CD16], 또는 항-CD133 scFv [CD133]는 표지화된 E:T 비로 CD133+ Caco-2 세포 및 PBMC와 공동-배양되었다. (C) PBMC 및 Caco-2 세포는 상이한 TriKE 농도 (1 nM, 5 nM, 10 nM)에 노출되었고 그들의 E:T 비 (20:1, 6.6:1, 2.2:1, 0.75:1, 0.23:1, 0.08:1)로 적정되었다. (D) FITC-표지화된 1615133 TriKE는 표지화된 농도로 Caco-2 세포와 함께 인큐베이션되었다. 동일한 실험에서, 동일한 양의 FITC 표지화된 1615133은 차단을 위해 200 nM의 단량체 CD133 scFv와 함께 첨가되었다.
도 18. 확장 및 생존. (A) 정제된 NK 세포는 항-CD16 scFv (CD16), 항-CD133 scFv (CD133), 16133 BiKE, 1615133 TriKE, DT2219 (디프테리아 독소에 연결된 항-CD22 및 항-CD19 scFv로 이루어진 표적화된 독소), 또는 NCI-유래된 IL-15에 노출되었다. 단지 TriKE 및 IL-15만이 유의하게 증식을 증가시켰다 (n=5). 그래프는 각각의 그룹에 대해, 플로우조(Flowjo) 소프트웨어에서 계산된, 확장 지수의 풀링된 데이터를 제시한다. (B) 정제된 NK 세포는 1615133 TriKE 및 16133 BiKE에 노출되었고 7일 동안 인큐베이션되었다. 대표적인 히스토그램은 IL-15 모이어티 부재 하의 BiKE 구축물과 비교 시 TriKE의 존재 하의 더 많은 양의 생존 세포를 예시한다. 유의성은 일원-ANOVA로 추정되고 표준 편차로 제시되었다.
도 19. 51 크로뮴 방출 검정은 여러 상이한 새로운 TriKE로 수행되어 암 세포를 표적화하는 임의의 scFv가 기능적 TriKE로 이루어질 수 있다는 것을 제시하였다. (A) EpCAM+CD133+NG2+ 비소세포 폐암 NCI-H460 세포 플러스 NK 세포는 1615EPCAM133 TriKE 또는 1615NG2 TriKE (뉴런 신경교 항원 2 또는 CSPG4)와 함께 인큐베이션되었다. 1615NG2 및 1615EpCAM133 둘 다는 여러 상이한 E:T 비 (20:1, 10:1 및 5:1)로 활성을 가졌다. (B) 메소텔린+EpCAM-CD133-NG2 MDA-435A 흑색종 세포는 1615EPCAM TriKE (서열식별번호: 8) 또는 1615Meso TriKE (서열식별번호: 11) TriKE와 함께 인큐베이션되었다. 단지 1615Meso만이 활성을 가졌다. (C) 메소텔린+NG2+ 난소암 세포 (Ovcar3 세포)는 1615NG2 TriKE 또는 1615SS1 TriKE와 함께 인큐베이션되었다. 1615Meso 및 1615NG2가 활성을 가졌다. (D) Raji 세포는 NK 세포와 함께 배양되고 51Cr 방출 검정에서 연구되었다. TriKE 16152219 (서열식별번호: 12)는 동시에 B 세포 마커 CD19 및 CD22를 표적화한다. 단지 16152219, 162219, 및 리툭시맙만이 CD22+CD19+ 표적을 사멸시켰다. 대조군은 그렇지 않았다.
도 20. IL-2와 작용하고 NK 세포보다 오히려 T 세포의 확장을 자극하는 TriKE가 합성되었다. 다른 시토카인이 IL-15 대신에 작용하는지를 결정하기 위해, CD3-IL-2-EpCAM (서열식별번호: 13)은 NK-활성화 TriKE 구축물 내의 IL-15 도메인의 어느 한 측 상에서 사용된 IL-2의 어느 한 측 상의 동일한 플랭킹 서열을 사용하여 구축되었다. PBMC는 셀트레이스 (써모 피셔 사이언티픽, 매사추세츠주 월섬)로 표지화되고 처리 없음 (음성 대조군), 1615EpCAM TriKE (양성 대조군), CD3EpCAM BiTE, CD3-IL-2-EpCAM TriKE, 10 ng/ml IL-2, 또는 100 ng/ml IL-2와 함께 배양물에 두었다. CD3-IL2-EpCAM TriKE는 1615EpCAM TriKE, CD3EpCAM BiTE, 또는 10 ng/ml 또는 100 ng/ml의 IL-2보다 훨씬 더 CD3+ T 세포를 자극하였다.
도 21. CD3-IL2-EpCAM의 CD3 부분은 시험되었고 손상되지 않았다. (A) 및 (B): 동일한 항-CD3 scFv는 디프테리아 독소로 스플라이싱되었고 CD3+ HPBMLT 표적 세포와 함께 인큐베이션되었다. CD3-IL2-EpCAM이 첨가되어 HPB-MLT 세포를 사멸시키는 DT3 (CD3 표적화된 독소)의 능력을 차단하였는지 확인되었다. CD3-IL-2-EpCAM의 활성을 차단하는 것은 0.1 nM DT3 (A) 및 1.0 nM DT3 (B)의 존재 하에 용량 의존성이었고, 이는 CD3-IL2-EpCAM의 CD3 모이어티가 손상되지 않았다는 것을 나타낸다. (C) 및 (D): DT2219 (항-CD22 및 CD19 표적화된 독소)에 의한 음성 대조군 CD3- Raji 세포의 사멸을 차단하는 CD3-IL2-EpCAM의 능력.
도 22. CD16 나노바디는 공개된 라마 나노바디 (진뱅크 서열 EF561291)로부터 유래되었다. CD16 나노바디는 CD19로 스플라이싱되어 NK 세포 사멸을 구동하기 위한 이 CD16 결속체의 능력이 시험되었다. (A) CD16 나노바디는 CD19+Raji 표적을 사용한 크로뮴 방출 검정에서 리툭시맙-매개된 사멸과 유사한 세포용해 NK 활성을 제시하였다. (B) CD16 CDR은 인간화 CD16 결속체인 HuEF91을 생성하기 위해 인간화 낙타류 스캐폴드로 클로닝되었다. HuEF91 결합은 CD16scFv 결합과 등가였고, 이는 인간화 HuEF91이 분자의 특이성을 저해하지 않았다는 것을 나타낸다. (C) 라마161533 TriKE (서열식별번호: 14)는 NK 세포를 확장시킬 수 있다.
자연 킬러 (NK) 세포는 면역 감시를 할 수 있는 선천성 면역계의 세포독성 림프구이다. 세포독성 T 세포와 같이, NK 세포는 막 침투성 및 아폽토시스-유도성 그랜자임 및 퍼포린 과립의 저장을 전달한다. T 세포와는 달리, NK 세포는 항원 프라이밍을 요구하지 않고 MHC 인식의 부재 하에 활성화 수용체를 결속화시킴으로써 표적을 인식한다.
NK 세포는 IgG 항체의 Fc 부분에 결합하고 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC)에 수반된 활성화 수용체인 CD16을 발현한다. NK 세포는 증가된 항원-의존성 세포독성, 림포카인-활성화된 킬러 활성을 유도하고/거나, 인터페론 (IFN), 종양-괴사 인자 (TNF) 및/또는 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 반응을 매개할 수 있는 IL-15에 의해 조절된다. 모든 이들 IL-15-활성화된 기능은 개선된 암 방어에 기여한다.
치유적으로, NK 세포의 입양 전달은, 예를 들어, NK 세포의 생존 및 생체내 확장을 자극하기 위해 림프구고갈 화학요법 및 IL-2와 조합될 때 불응성 급성 골수성 백혈병 (AML)을 갖는 환자에서 완화를 유도할 수 있다. 이 요법은 NK 세포 증식 및 기능을 억제하는 조절 T (Treg) 세포의 항원 특이성 및 IL-2-매개된 유도의 결여에 의해 제한될 수 있다. NK 세포 항원 특이성, 확장, 및/또는 지속성을 구동하는 시약을 생성하면서, Treg 억제의 부정적인 효과를 건너뛰는 것은 NK-세포-기기반 면역요법을 증진시킬 수 있다.
본 개시내용은 종양 세포 (예를 들어, CD33+ 종양 세포 및/또는 EpCAM+ 종양 세포)의 NK-세포-매개된 사멸을 구동할 수 있는 2개의 도메인 및 NK 세포 자기-유지 신호를 생성할 수 있는 분자내 NK 활성화 도메인을 포함하는 삼중특이적 분자를 생성하는 것을 기재한다. 삼중특이적 분자는, 예를 들어, HL-60 표적, 암 세포, 또는 암 세포-유래된 세포주에 대하여 NK 세포 증식을 구동하고/거나 NK-세포-구동된 세포독성을 증진시킬 수 있다.
인간 파지 디스플레이 라이브러리 기술로부터 유래된 항-인간 항-CD16 scFv를 혼입시키는 이중특이적 융합이 이루어진 바 있다 (McCall et al., 1999. Mol Immunol. 36:433-445). NK 세포는 CD16 (FcγRIII) 수용체를 통한 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC)을 매개한다. CD16 수용체를 통한 신호전달은 칼슘 유동 및 ITAM의 인산화를 유도하며, 이는 용해 과립 및 시토카인 예컨대 인터페론 (IFNγ) 및 종양 괴사 인자 (TNFα)의 방출을 촉발한다. 이중특이적 분자는 CD16 수용체를 다른 표적화 분자와 함께 촉발하도록 디자인된 바 있으며 (Gleason et al. Blood. 2014 (19):3016-26), 소위 이중특이적 킬러 결속체 (BiKE)이다. 하나의 scFv가 NK 세포를 인식하고 제2 scFv가 종양 항원을 인식함에 따라, BiKE는 다양한 인간 암에서 세포독성 사멸을 현저하게 증진시킬 수 있다. 하나의 예시적인 BiKE는 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 골수이형성 증후군 (MDS)에 대하여 CD33을 표적화하였고 NK 세포 반응을 증진시켰다. MDS는 말초 혈액 (PB) 혈구감소증을 갖는 정상 또는 과다세포성 골수 (BM) 및 AML로 진행하는 증가된 위험을 특징으로 하는 클론 이종 줄기 세포 장애이다.
NK 세포는, 예를 들어, NK 세포 항상성, 증식, 생존, 활성화, 및/또는 발생에 수반된 IL-15를 포함한 다양한 시토카인에 반응성이다. IL-15 및 IL-2는 IL-2/IL-15Rβ (CD122) 및 공통 감마 쇄 (CD132)를 포함한, 여러 신호전달 구성성분을 공유한다. IL-2와는 달리, IL-15는 Treg를 자극하지 않아, NK 세포 활성화를 허용하면서 면역 반응의 Treg 억제를 건너뛴다. NK 세포 항상성 및 증식을 촉진하는 것 이외에, IL-15는 이식후 셋팅에서 발생할 수 있는 NK 세포 기능적 결함을 구출할 수 있다. IL-15는 또한 CD8+ T 세포 기능을 자극할 수 있으며, 그의 면역치료 가능성을 추가로 증진시킨다. 게다가, 전임상 연구를 기반으로 하여, IL-15의 독성 프로파일은 낮은 용량에서 IL-2보다 더 유리할 수 있다.
IL-15는 NK 세포 발생 항상성, 증식, 생존, 및 활성화에서 역할을 한다. IL-15 및 IL-2는 IL-2/IL-15Rβ (CD122) 및 공통 감마 쇄 (CD132)를 포함한 여러 신호전달 구성성분을 공유한다. IL-15는 또한 NK 세포를 활성화시키고, 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 후 NK 세포를 생착하는데 있어서 기능적 결함을 회복시킬 수 있다.
본 개시내용은, 한 측면에서, 일반적으로 1개 이상의 NK 세포 결속체 도메인 (예를 들어, CD16, CD16+CD2, CD16+DNAM, CD16+NKp46), 1개 이상의 표적화 도메인 (예를 들어, 종양 세포 또는 바이러스로 감염된 세포를 표적함), 및 1개 이상의 시토카인 NK 활성화 도메인 (예를 들어, IL-15, IL-12, IL-18, IL-21, 또는 다른 NK 세포 증진 시토카인, 케모카인, 및/또는 활성화 분자)를 포함하며, 각각의 도메인은 다른 도메인에 작동가능하게 연결된 것인 삼중특이적 킬러 결속체 (TriKE) 분자를 기재한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "작동가능하게 연결된"은 직접 또는 간접 공유 연결을 지칭한다. 따라서, 작동가능하게 연결된 2개의 도메인은 서로에 직접적으로 공유적으로 커플링된다. 반대로, 2개의 작동가능하게 연결된 도메인은 개입 모이어티 (예를 들어, 및 플랭킹 서열)에 상호 공유 연결에 의해 연결될 수 있다. 작동가능하게 연결된 2개의 도메인은, 예를 들어, 이들이 1개 이상의 개입 플랭킹 서열의 존재 또는 부재 하에, 제3 도메인에 의해 분리되는 경우에 고려될 수 있다.
NK 결속화 도메인은 NK 세포에 결합하고/거나 활성화시키는 임의의 모이어티 및/또는 NK 세포의 억제를 차단하는 임의의 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, NK 결속화 도메인은 NK 세포의 표면의 구성성분에 선택적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, NK 결속화 도메인은 NK 세포의 표면의 구성성분에 선택적으로 결합하는 리간드 또는 소분자를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 결합한다"는 2개 이상의 대안물 사이를 구별하는 예컨대, 예를 들어, 특정한 표적에 대해, 임의의 정도로, 차별적 친화도를 갖는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "항체"는 일반적으로 이뮤노글로불린 또는 그의 단편을 지칭하고 이에 따라 모노클로날 항체, 그의 단편 (예를 들어, scFv, Fab, F(ab')2, Fv 또는 다른 변형된 형태), 모노클로날 항체 및/또는 그의 단편의 조합, 및/또는 폴리클로날 항체의 조합을 포괄한다. 따라서, 간결함을 위해, NK 세포의 표면의 구성성분에 선택적으로 결합하는 항체에 대한 지칭은 기재된 결합 특징을 나타내는 임의의 항체 단편을 포함한다. 유사하게, NK 세포의 표면의 구성성분에 선택적으로 결합하는 리간드에 대한 지칭은 기재된 결합 특징을 나타내는 리간드의 임의의 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, NK 결속화 도메인은 NK 세포의 표면에서 적어도 부분적으로 위치된 수용체에 선택적으로 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, NK 결속화 도메인은 NK 세포를 결합하는 기능을 제공하고 그에 의해 NK를 표적화 도메인-하기에 보다 상세하게 기재됨-이 선택적으로 결합하는 표적과 공간적으로 근접하도록 할 수 있다. 그러나, 특정 실시양태에서, NK 결속화 도메인은 NK 세포를 활성화시키는 수용체에 선택적으로 결합하고, 이에 따라, 또한 활성화 기능을 보유할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, CD16 수용체의 활성화는 항체-의존성 세포-매개된 세포독성을 도출할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, NK 결속화 도메인은 적어도 CD16 수용체에 선택적으로 결합하는데 효과적인 항-CD16 수용체 항체의 부분을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, NK 결속체 세포 도메인은 NK 세포를 억제하는 메카니즘을 방해할 수 있다. 이러한 실시양태에서, NK 결속체 도메인은, 예를 들어, 항-PD1/PDL1, 항-NKG2A, 항-TIGIT, 항-킬러-이뮤노글로불린 수용체 (KIR), 및/또는 임의의 다른 억제 차단 도메인을 포함할 수 있다.
목적하는 정도의 NK 선택성 및, 이에 따라 목적하는 면역 결속화 특징을 보유하도록 NK 결속화 도메인을 디자인할 수 있다. 예를 들어, CD16은 Fc 수용체 FcγRIIIa (CD16a) 및 FcγRIIIb (CD16b)로서 확인되어 있다. 이들 수용체는, 결합되면 항체-의존성 세포-매개된 세포독성에 대해 NK 세포를 활성화시키는 IgG 항체의 Fc 부분에 결합한다. 항-CD16 항체는 NK 세포에 선택적으로 결합할 뿐만 아니라, 호중구에 결합할 수 있다. 항-CD16a 항체는 NK 세포에 선택적으로 결합하지만, 호중구에는 결합하지 않는다. 항-CD16a 항체를 포함하는 NK 결속화 도메인을 포함하는 TriKE 실시양태는 NK 세포에 결합하지만 호중구에는 결합하지 않을 수 있다. 따라서, NK 세포를 결속시키지만 호중구를 결속시키지 않기를 원할 수 있는 상황에서, 항-CD16a 항체를 포함하도록 TriKE의 NK 결속화 도메인을 디자인할 수 있다.
NK 결속화 도메인이 항-CD16 수용체 scFv를 포함하는 다양한 실시양태의 맥락에서 본원에 기재되는 동안, NK 결속화 도메인은 CD16 수용체에 선택적으로 결합하는 임의의 항체 또는 다른 리간드를 포함할 수 있다. 더욱이, NK 결속화 도메인은 임의의 NK 세포 수용체 예컨대, 예를 들어, 세포 세포독성 수용체 2B4, 낮은 친화도 Fc 수용체 CD16, 킬러 이뮤노글로불린 유사 수용체 (KIR), CD2, NKG2A, TIGIT, NKG2C, LIR-1, 및/또는 DNAM-1에 선택적으로 결합하는 항체 또는 리간드를 포함할 수 있다.
표적화 도메인은 의도된 표적 예컨대, 예를 들어, 종양 세포, 암 기질에서의 표적, 억제 세포 예컨대 CD33+인 골수 유래 억제 세포 상의 표적, 또는 바이러스-감염된 세포 상의 표적에 선택적으로 결합하는 임의의 모이어티를 포함할 수 있다. 따라서, 표적화 도메인은, 예를 들어, 항-종양 항체 예컨대 리툭시맙 (항-CD20), 아푸투주맙 (항-CD20), 트라스투주맙 (항-HER2/neu), 페르투주맙 (항-HER2/neu), 라베투주맙 (항-CEA), 아데카투무맙 (항-EpCAM), 시타투주맙 보가톡스 (항-EpCAM), 에드레콜로맙 (항-EpCAM), 아르시투모맙 (항-CEA), 베바시주맙 (항-VEGF-A), 세툭시맙 (항-EGFR), 니모투주맙 (항-EGFR), 파니투무맙 (항-EGFR), 잘루투무맙 (항-EGFR), 겜투주맙 오조가미신 (항-CD33), 린투주맙 (항-CD33), 에타라시주맙 (항-인테그린 αvβ3), 인테투무맙 (항-CD51), 이필리무맙 (항-CD152), 오레고보맙 (항-CA-125), 보투무맙 (항-종양 항원 CTAA16.88), 또는 파니투무맙 (항-MUC1), 항-CD19, 항-CD22, 항-CD133, 항-CD38 항-메소텔린, 항-ROR1, CSPG4, SS1, 또는 IGFR1을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 표적화 도메인은 바이러스 예컨대, 예를 들어, 아데노바이러스, HIV, CMV, 및/또는 HPV에 의해 감염된 세포 상의 표적에 선택적으로 결합할 수 있다.
특정의 특정한 실시양태에서, 표적화 도메인은 항-CD33 항체를 포함할 수 있다. 다른 특정한 실시양태에서, 표적화 도메인은 항-상피 세포 부착 분자 (EpCAM) 항체를 포함할 수 있다.
NK 활성화 도메인은 NK 세포를 활성화시키거나, NK 세포 지속화를 촉진하거나, 또는 달리 NK 세포 활성을 촉진하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. NK 활성화 도메인은 NK 세포를 활성화시키고/거나 지속화할 수 있는 하나 이상의 시토카인일 수 있거나, 또는 그로부터 유래될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "로부터 유래된"은 NK 세포 활성화 및/또는 지속화 활성을 제공하는데 충분한 시토카인 (예를 들어, IL-15)의 아미노산 단편을 지칭한다. 1개 초과의 NK 활성화 도메인을 포함하는 실시양태에서, NK 활성화 도메인은 일련의 또는 임의의 다른 조합으로 제공될 수 있다. 추가적으로, 각각의 시토카인-기반 NK 활성화 도메인은 시토카인의 완전 아미노산 서열을 포함할 수 있거나 또는 TriKE 분자에 포함된 다른 NK 활성화 도메인의 성질과 독립적인 아미노산 단편일 수 있다. NK 활성화 도메인이 기반으로 할 수 있는 예시적인 시토카인은, 예를 들어, IL-15, IL-18, IL-12, 및 IL-21을 포함한다. 따라서, NK 활성화 도메인이 IL-15로부터 유래된 예시적인 모델 실시양태의 맥락에서 본원에 상세히 기재되었지만, TriKE는 임의의 적합한 시토카인이거나 또는 그로부터 유래된 NK 활성화 도메인을 사용하여 디자인될 수 있다.
이 설명에서의 간결함을 위해, 기반이 되는 시토카인을 확인함으로써 NK 활성화 도메인에 대한 지칭은 시토카인의 완전 아미노산 서열, 시토카인의 임의의 적합한 아미노산 단편, 및 또는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 시토카인의 변형된 버전을 둘 다 포함한다. 따라서, "IL-15" NK 활성화 도메인에 대한 지칭은 IL-15의 완전 아미노산 서열을 포함하는 NK 활성화 도메인, IL-15의 단편을 포함하는 NK 활성화 도메인, 또는 야생형 IL-15 아미노산 서열과 비교 시 아미노산 치환을 포함하는 NK 활성화 도메인 예컨대, 예를 들어, IL-15N72D 또는 IL-15N72A를 포함한다.
TriKE에서의 IL-15 NK 활성화 도메인의 사용은 심지어 3주 후에도 지속화된 NK 세포 활성-인간 NK 세포가 극적으로 상승되고 암이 감소된 것을 제시하는 마우스 모델에서 입증된 바와 같음-을 제공할 수 있다. NK 세포는 마우스에서 활성화되어 항암 인자 및 시토카인의 어레이를 생산한다. 더욱이, 도 1은 이들 분자가 더 용이하게 리폴딩하고/거나 더 큰 수율로 회수가능하도록 IL-15 NK 활성화 도메인이 이들 분자의 화학을 어떻게든 변경시켜, 이에 따라 TriKE 분자를 임상 규모 확장에 더 적합하도록 만든다는 것을 제시한다.
일부 실시양태에서, 분자는 상기 기재된 도메인 중 2개를 연결할 수 있는 플랭킹 서열을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 플랭킹 서열의 존재는 NK 세포 활성화를 추가로 증가시킬 수 있다. 하나의 예시적인 플랭킹 서열은 서열식별번호: 3의 20개의 아미노산을 포함한다. 또 다른 예시적인 플랭킹 서열은 서열식별번호: 4의 7개의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태 (예를 들어, 161533 TriKE, 서열식별번호: 1)는 1개 초과의 플랭킹 서열을 포함할 수 있다. 한 예로서, 서열식별번호: 1은 NK 결속화 도메인 (예를 들어, 항-CD16 수용체 scFv)을 NK 활성화 도메인 (예를 들어, IL-15)과 연결하는 서열식별번호: 3의 플랭킹 서열을 포함한다. 서열식별번호: 1은 또한 NK 활성화 도메인을 표적화 도메인 (예를 들어, 항-CD33 scFv)과 연결하는 서열식별번호: 4의 플랭킹 서열을 포함한다. 도 7은 플랭킹 서열이 결여된 구축물이 플랭킹 서열을 보유하는 구축물과 비교 시 감소된 활성을 나타낸다는 것을 입증하는 데이터를 제시한다.
161533 TriKE의 합성 및 순도
항원 특이적이고 백혈병에 대한 NK 세포 반응을 자기-지속화하는 예시적인 모델 치유적 TriKE를 생성하기 위해, 인간 변형된 IL-15 교차-링커를 161533 TriKE를 생성하는 1633 BiKE에 도입하였다 (도 1A). TriKE의 FPLC 프로파일은 리폴딩이 요구된 박테리아 발현 시스템으로부터의 고수율 생성물을 나타내었다 (도 1B). IL-15 NK 활성화 도메인은 2개의 pH 단위에 의해 등전점을 감소시켰으며, 이는 정제를 위한 더 유리한 조건을 생성하고 수율을 증진시킨다. 동일한 양의 봉입체로 시작하는 정제에도 불구하고, 161533 TriKE의 최종 수율은 필적할만한 BiKE (1633, IL-15 NK 활성화 도메인 없음)의 수율의 2배였으며, 이는 더 유리한 정제 역학을 나타낸다. 생성물은 SDS-PAGE 겔 분석 및 쿠마시 블루 염색에 의해 >95% 순수하였다 (도 1C). 결합 및 특이성이 새로운 TriKE 분자에서 손상되지 않고 남아있는 것을 검증하기 위해, 선택성을 CD33+ EpCAM- HL-60 세포 및 CD33- EpCAM+ HT-29 세포에 대한 직접 결합 및 차단 유동 세포측정법 검정에 의해 측정하였다 (표 1 및 표 2).
표 1. 유동 세포측정법에 의해 측정된 BiKE 및 TriKE의 결합
표 2. 항원 차단에 의해 결정된 특이성
161533 TriKE는 NK 세포 기능을 증가시킨다
IL-15의 함유물이 ADCC를 매개하는 생물조작된 1633의 능력을 보유하는지 여부를 결정하기 위해, 1633 및 161533을 건강한 공여자로부터의 PBMC가 CD33+ HL-60 표적을 사멸시키는 그들의 능력에 대해 시험된 4-시간 크로뮴 방출 검정에서 비교하였다 (도 2A). 161533 TriKE는, 특히 20:1 비에서, BiKE보다 더 높은 NK 세포 매개된 사멸을 유도하였다 (58.3 ± 2.3% 대 33 ± 4%, P = 0.0184). 항-CD16 및 항-CD33의 대조군 샘플은 이들 구성성분 단독의 활성 없음을 제시하는 비처리된 대조군과 비교 시 반응을 증대시키지 않았다. 세포독성 검정에서의 특이성을 시험하기 위해 161533 TriKE를 NK 세포 및 CD33- HT-29 표적 세포와 함께 인큐베이션하였다 (도 2B). 161533 TriKE는 처리 없음 대조군과 비교 시 HT-29 세포의 사멸에서 유의한 증가 없음을 제시하였다. HT-29 표적 세포가 특이성에 대한 설명으로서 단지 더 저항성이 아니라는 것을 보장하기 위해, HT-29 세포를 항-CD33 대신에 항-EpCAM scFv를 함유하는 신규 IL-15 TriKE와 함께 인큐베이션하였다. 이 TriKE는 EpCAM+ HT-29 세포를 강건하게 사멸시켰으며, 이는 혈액 악성종양 및 고형 종양 악성종양 둘 다에 대한 IL-15 NK 활성화 도메인 TriKE 플랫폼의 다용성을 강조한다.
재지시된 세포독성 이외에, NK 세포의 또 다른 기능은 표적 세포 인식 시 시토카인 및 케모카인을 생산하는 것이다. TriKE가 이 과정을 증진시키는지를 시험하기 위해 NK 세포 및 HL-60 표적을 분자 없이, 1633 BiKE와, 또는 161533 TriKE와 함께 인큐베이션하고, 상청액을 24시간 후에 수집하고 염증성 시토카인 및 케모카인에 대해 분석하였다 (도 2C). 약물 없음 또는 BiKE와 비교 시, TriKE는 IFNγ, TNFα, GM-CSF, 및 MIP-1α 분비를 유의하게 유도하였다. 이들 데이터는 TriKE에서의 IL-15 분자가 NK 세포의 항-종양 활성을 증가시킬 수 있는 염증유발 시토카인 및 케모카인 분비를 유도할 수 있다는 것을 나타낸다.
161533 TriKE는 이식후 NK 세포의 생존 및 확장을 유도한다
IL-15의 한 치유적 이점은 이것이 NK 세포의 항상성 및 확장에 수반된다는 점이다. 따라서, 이들 생물학적 기능이 TriKE 분자 내에 활성으로 남아있는지를 평가하기 위해 161533 TriKE를 시험하였다. 생리학적으로 관련된 맥락에서 시험하기 위해, 이식후 초기 환자 샘플을 사용하였다. 이들 샘플은 NK 세포 재구성이 항-종양 이식편 대 백혈병 (GvL) 반응을 매개하는데 필요한 셋팅을 제공한다. 이식 후 초기 시점의 평가는, NK-세포에서의 결함이 이들 동일한 시점에서 표적-세포-유도된 시토카인 생산을 매개하였으며, 이는 초기 재발을 설명할 수 있기 때문에 특히 흥미롭다 (Foley et al., 2014. Immunol Rev 258(1):45-63). 이식후 환자 PBMC (이식 후 제100일 [n=5] 또는 더 일찍 제20-44일 [n=5] 중 어느 하나)는 증식을 측정하기 위해 셀트레이스 염료 (써모 피셔 사이언티픽, 매사추세츠주 월섬)로 표지화하고, HL-60 표적 및 1633 BiKE 또는 161533 TriKE 중 어느 하나와 함께 7일 동안 인큐베이션하고, 이어서 NK 세포 생존을 측정하기 위해 라이브/데드 염료로 표지화하였다. 1633 BiKE와 함께 인큐베이션된 PBMC 내에서, 대부분의 NK 세포에는 라이브/데드 염료가 혼입되었고, 이는 불량한 생존을 나타낸다. 대조적으로, 161533 TriKE와 함께 인큐베이션된 환자 PBMC는 탁월한 NK 세포 생존을 지지하였다 (도 3A 및 3B; 96.9 ± 0.5% 대 21 ± 5.4%; P < 0.0001). 161533 TriKE에서의 IL-15 모이어티가 또한 증식을 구동하는지를 이해하기 위해, 생존 NK 세포 집단에서의 셀트레이스 염료 희석을 평가하였다. 예상외로, 161533 TriKE는 동일한 샘플에서 T 세포의 최소 증식과 함께 (도 3C 및 3D), 이식후 환자 샘플에서 강건하고 특이적인 NK 세포 증식을 유도하였다 (79.1 ± 2.5%의 분할된 NK 세포 대 2.3 ± 1.1%의 T 세포, P < 0.0001). NK 세포는 또한 총 T 세포보다 유의하게 더 높은 확장 지수를 가졌고 (7.2 ± 0.8% 대 1.1 ± 0.1%, P < 0.0001), 이는 총 배수 확장을 나타낸다. 이는 161533 TriKE에서의 IL-15의 활성이 구축물에서 플랭킹 scFv 분자의 결과로서 보다 더 NK 세포 특이적일 수 있는 것으로 시사한다. 더욱이, NK 세포를 161533 TriKE와 함께 인큐베이션하는 것은 미러링된 확장이 IL-15의 포화 농도에 의해 매개된 강건한 증식을 유발하였다. 따라서, TriKE에서의 IL-15 NK 활성화 도메인은 기능적 활성이고 자기-지속화 신호를 건강한 공여자 NK 세포로 전달할 수 있고/거나 이식후 환자 NK 세포의 생존 및 증식, NK 세포 재구성이 결함있는 것인 셋팅을 구동할 수 있다.
161533 TriKE는 이식 후 초기에 결함있는 NK 세포 기능을 구출한다
동종 조혈 줄기 세포 이식 후에, NK 세포는 수적으로 증가하고 IL-12 및 IL-18 자극에 반응하지만 암 세포주 표적에 노출 시 6개월 초과 동안 과다반응을 나타낸다. 이 셋팅에서, IL-15와의 밤새 인큐베이션에 대한 단기간 노출은 K562 표적에 대한 NK 세포 기능을 구출할 수 있다 (Foley et al., 2011, Blood 118(10):2784-2792). 이식후 면역요법과 같은 예시적인 TriKE 161533 분자의 잠재적 임상 발생을 고려하면, TriKE 및 필적할만한 BiKE (1633) 분자는 동종 동기간 조혈 줄기 세포 이식 수용자로부터의 이식후 PBMC 상에서 시험하였다 (도 4). 1633 BiKE 또는 161533 TriKE를 NK 세포와 함께 밤새 인큐베이션하여, 기능적 회복을 허용하고, 세포를 HL-60 표적과 함께 다음날 아침 인큐베이션하고 기능에 대해 분석하였다. 1633 BiKE와의 인큐베이션이 HL-60 표적에 대하여 단지 NK 세포와 비교 시 HL-60 표적의 사멸의 2배를 유발하였을지라도 (18.9 ± 2.1% 대 9 ± 1.5%, P < 0.0001), 161533 TriKE와의 인큐베이션은 BiKE에 의한 것보다 훨씬 큰 정도 (52.1 ± 3.5%)로 NK 세포-매개된 세포독성 기능을 강력하게 구출하였다 (도 4A). 세포독성에서의 증가는 CD107a 발현에 의해 측정된 증가된 탈과립화와 상관관계가컸다 (도 4B 및 4C 좌측 패널). BiKE와 비교 시, TriKE는 IFNγ (BiKE = 2.6 ± 0.5% 대 TriKE = 21.7 ± 4.4%, P = 0.0012) 및 TNFα (BiKE = 6.1 ± 1% 대 TriKE = 29.9 ± 3.8%, P < 0.0001) 생산을 강력하게 구출하였다 (도 4B 및 4C 중앙 및 우측 패널). 모든 검정에서, TriKE는 BiKE와 비교 시 증가된 기능성을 유도하였다. 이들 변화의 규모는 초기 이식후 셋팅에서 161533 TriKE의 면역요법 가능성을 분명하게 예시한다.
161533 TriKE는 원발성 AML 모세포에 대한 NK 세포 기능을 증가시킨다
원발성 AML 모세포에 대한 1633 BiKE 및 161533 TriKE의 활성을 비교하기 위해, 이식후 환자로부터의 PBMC를 2명의 상이한 환자로부터의 원발성 AML 모세포 (AML1 및 AML2)와 함께 인큐베이션하였다. CD107a, IFNγ 및 TNFα 유도는 HL-60 표적과 비교 시 원발성 모세포에 대하여 감소되었다 (도 5 대 도 4). 기능에서의 감소는 부분적으로 원발성 모세포 상에서의 CD33의 감소된 발현에 기여될 수 있지만, 억제 리간드의 발현 또는 활성화 수용체 리간드의 부재는 또한 감소된 기능에 기여할 수 있다. 동일한 조건 하에 AML1 및 AML2 사이의 NK 세포 활성화에서 어떠한 유의한 차이도 알 수 없었지만, 161533 TriKE와 함께 인큐베이션된 이식후 환자 샘플로부터의 PBMC는 1633 BiKE와 함께 인큐베이션된 PBMC에 비해 더 큰 탈과립화 (CD107a) 및 시토카인 생산 (IFNγ 및 TNFα)을 유의하게 (p<0.05) 유도하였으며 (도 5A 및 도 5B), 이는 IL-15와 조합된 활성화의 조합이 원발성 AML 표적에 대하여 강력한 것으로 시사한다. 종합해 보면, 이들 시험관내 데이터는 161533 TriKE가 원발성 종양 세포에 대하여 특이적인 NK 세포 항원을 제조할 수 있다는 것을 나타낸다.
161533 TriKE는 증진된 생체내 NK 세포 생존 및 기능을 유도한다
BiKE 및 TriKE의 생체내 활성을 비교하는 것은 CD33+ 백혈병 및 인간 NK 세포의 진행이 동시에 수용된 뮤린 이종이식편 모델의 개발을 요구하였다. 루시페라제 리포터를 함유하는 HL-60 세포를 정맥내로 주사하고 (7.5 x 105개 세포/마우스), 이어서 3일 후에, IL-15로 밤새 활성화된 1백만개의 인간 NK 세포를 주입하였다. 도 6은 각각의 처리 그룹에서의 HL-60-luc 종양 로드를 도시하는 영상화 데이터를 제시한다. 대조군 그룹은 단지 HL-60-luc 세포만을 제공받았으며, 그러나 어떠한 약물 또는 NK 세포도 제공받지 않은 반면, 1633 BiKE 및 161533 TriKE 그룹은 HL-60-luc 세포 및 NK 세포를 제공받았다. 약물 (50 μg/kg)을 연구 전반에 걸쳐 MTWThF 투여하였다. 제14일에 (도 6B), BiKE 및 TriKE 그룹은 대조군 그룹과 유의하게 (p<0.05) 상이하였지만 서로 상이하지는 않으며, 이는 초기 시점에서 BiKE 및 TriKE 둘 다가 종양 진행에 유사하게 영향을 미친다는 것을 나타낸다. 그러나, 제21일에, 약물 없음 그룹으로부터의 2마리 마우스가 이 시점에 사망하였을지라도, 생존에서 약물 없음 그룹 및 BiKE 그룹 사이의 어떠한 유의한 차이도 발견되지 않았다. 한편 TriKE 그룹은 대조군 그룹과 유의하게 (p<0.05) 상이하였고, 이 시점에서 또한 BiKE 그룹과 상이하였으며, 이는 161533 TriKE 요법으로 후기 단계에서 HL-60 종양 부담의 우월한 제어를 나타낸다.
도 3으로부터의 시험관내 실험에 참조된 NK 세포 생존 및 증식 결과를 고려하면, 생체내 TriKE에 의해 생성된 HL-60-luc 종양의 증가된 제어는, 적어도 부분적으로, 161533 TriKE 분자에서의 IL-15 모이어티를 통한 전달된 NK 세포 집단의 증가된 유지 및 확장에 의해 매개될 수 있다. 따라서, 마우스를 제20일에 채혈하고 (20 μL) 고정된 획득 시간 (60초) 동안 획득된 NK 세포 (CD56+CD3-) 이벤트의 수를 평가하였다. 대조군 또는 1633 BiKE 처리된 동물 중 어느 것도 이들 조건 하에 불량한 생존 및 확장을 제시하는 순환 CD56+CD3- 인간 NK 세포의 유의한 증거를 제시하지 않았다 (도 6C 및 6D). 현저히 대조적으로, 모든 161533-TriKE-처리된 동물은 높은 수준의 인간 NK 세포를 제시하였다 (4261 ± 410.6 이벤트). 161533 TriKE로 처리된 마우스는 TriKE 분자 내에서 NK 활성화 도메인으로서 IL-15 분자의 강건한 생물학적 기여를 나타내는 BiKE NK 수준보다 거의 200배 더 큰 NK 세포 수준을 가졌다. 따라서, TriKE에서 IL-15 NK 활성화 도메인의 사용은 NK 세포 수를 지속화하기 위해 외인성 IL-15를 제공하는 것을 포함하도록 요법에 대한 필요성을 감소시킬 수 있다.
플랭킹 서열 및 배향은 TriKE 활성에 영향을 미친다
161533 구축물의 변이체를 분자의 기능성에 대한 플랭킹 서열의 영향을 시험하기 위해 IL-15의 어느 한 측에 플랭킹 서열 없이 디자인하였다. 161533NL (서열식별번호: 5)로서 본원에서 확인된 새로운 변이체를 크로뮴 방출 사멸 검정으로 161533 구축물 (서열식별번호: 1)과 비교하였다. 도 7은 2개의 독립적인 공여자 (PB-1 및 PB2)에서 플랭킹 서열이 TriKE의 활성에 영향을 미친다는 것을 제시한다. 배향 변이체는 또한 N-말단 (151633; 서열식별번호: 6) 및 C-말단 (163315; 서열식별번호: 7) 위치에서 IL-15로 구축하였다. 도 7은 또한 교차-링커로서 중심 위치에서 IL-15를 포함하고 플랭킹 서열을 보유하는 161533 구축물이 더 큰 NK 세포 세포용해 활성을 유발한다는 것을 제시한다. 플랭킹 서열 없이, 161533NL은 20:1의 E:T 비에서 모 야생형 161533 (57%)과 비교 시 25%의 세포독성을 나타내었으며, 이는 플랭킹 서열이 일반적으로 TriKE 구축물의 유도된 NK 세포 세포용해 활성을 증가시킨다는 것을 확증한다.
1615EpCAM TriKE
자기-지속화 하이브리드 면역 결속체를 구축하기 위해, 1615EpCAM TriKE (도 8A, 서열식별번호: 8)를 인간 IL-15를 EpCAM16 BiKE (도 8B)에 혼입시킴으로써 어셈블리하였다. TriKE 구축물은, IL-15로 스플라이싱되고 이어서 항-EpCAM scFv의 VH 및 VL 영역으로 스플라이싱된, 항-CD16 scFv의 VH 및 VL 영역을 코딩하는 DNA 단편을 함유한다. IL-15 DNA 단편은 20개의 아미노산 (aa) 세그먼트 (서열식별번호: 3) 및 EASGGPE (서열식별번호: 4)에 의해 어느 한 측에 플랭킹된다. 3-단계 용리 프로토콜을 사용하는 약물 정제에서 제1 상으로서 FFQ 이온 교환 칼럼으로부터 용리된 1615EpCAM TriKE 및 EpCAM16 BiKE에 대한 흡광도 트레이싱은 각각 도 8C 및 8D에 나타내었다. 칼럼으로부터 용리된 제1 피크는 관심 생성물을 나타낸다. 유사한 양의 봉입체가 리폴딩되고 정제되었을 때, 수율은 IL-15 가교제의 첨가로 예상외로 개선되었다. EpCAM16 BiKE와 비교 시, 흡광도는 1615EpCAM TriKE에서 거의 3배였으며 우월한 수율을 나타낸다. SDS-PAGE 겔 및 쿠마시 블루 염색은 약 68860 kDa의 크기를 갖는 90% 초과로 순수한 생성물을 생성하는 이온 교환 및 크기 배제 칼럼 정제 (도 8E 및 8F) 둘 다 후의 순도를 제시한다. 따라서, 161533 TriKE (서열식별번호: 1)로 관찰된 바와 같이, IL-15를 직접적으로 하이브리드 TriKE에 혼입시키는 것은 IL-15가 결여된 상응하는 BiKE-이 경우에, EpCAM16-와 비교 시 우월한 정제 특성을 부여한다.
1615EpCAM TriKE는 크로뮴-51 방출을 유도한다
1615EpCAM의 기능적 활성을 결정하기 위해, 그의 사멸 능력을 표준 51크로뮴 방출 검정으로 측정하였다 (도 9). IL-15를 EpCAM16 스캐폴드에 혼입시키는 효과를 결정하기 위해, NK-세포-매개된 세포독성을 상이한 NK 세포 함량을 갖는 넓은 범위의 공여자에서 평가하였다. 새로 단리된 PBMC는 20:1, 6.6:1, 및 2.2:1의 이펙터 (E):표적(T) 비로 HT-29 세포에 첨가하였고, 세포용해 곡선을 생성하였다. 조작된 시약은 30nM의 농도 (적정 실험 후 최대 유효 용량)로 첨가하였다. 3.8%, 6.4%, 15%, 및 풍부화된 NK 세포 >80% (유동 세포측정법에 의해 결정된 바와 같음)를 갖는 공여자는 IL-15 구성성분이 일반적으로 NK 세포의 사멸 능력을 개선시킨다는 것을 제시하였다 (각각 도 9A, 9B, 9C, 및 9D). 도 9E에서, 단지 1615EpCAM에 대한 공여자 곡선을 그래프화하고, 증가하는 NK 존재 및 세포용해 활성 사이의 직접 상관관계를 강조하였다. 도 9F는 EpCAM16의 경우에, 이러한 상관관계가 존재하지 않다는 것을 제시한다. 기준선 변동으로 인해, 재현성을 상이한 공여자로 반복함으로써 보장하였다. 종합하면, 데이터는 검정에서 NK 세포의 수가 클수록, 관찰된 NK 세포용해 활성이 크다는 것을 나타낸다.
1615EpCAM TriKE는 다양한 세포주에서 용해 탈과립화 및 IFN-γ 발현을 유도한다
다른 EpCAM-발현 표적 세포주가 HT-29 표적 세포주와 같은 유사한 1615EpCAM TriKE-매개된 NK 세포 활성화를 유도하였는지 여부를 결정하기 위해, NK 세포 기능을 상이한 약물 처리와 함께 다양한 표적 상에서 시험하였다. 유방암 (도 10A 및 10B), 전립선암 (도 10C 및 10D), 두경부암 (도 10E 및 10F), 및 난소암 세포주 (도 10G)를 연구하였다. 1615EpCAM (서열식별번호: 8)으로 처리된 모든 EpCAM+ 암종 세포주는 E:T 단독, E:T 플러스 IL-15, E:T 플러스 CD16CD133 (무관한 BiKE), 및 E 플러스 IL-12/IL-18을 포함한 다양한 대조군과 비교 시 유의하게 상승된 NK 세포 탈과립화 (p<0.001)를 유도하였다. E:T 플러스 EpCAM16 BiKE는 또한 BiKE가 세포독성 활성을 보유하지만 확장하는 능력이 결여되기 때문에 CD107a를 발현하는 세포 및 세포독성 활성의 현저한 백분율을 입증하였다. 따라서, 모든 경우에, EpCAM16 BiKE를 사용하여 관찰된 값은 1615EpCAM에 대하여 관찰된 값보다 유의하게 낮았다 (p<0.001).
1615EpCAM TriKE는 NK 세포 증식을 유도한다
NK 세포에서 증식을 유도하는 1615EpCAM TriKE (서열식별번호: 8)의 능력은 도 11에 제시된다. 공여자 PBMC가 TriKE에 노출되었을 때, T 세포는 아니며 NK 세포는 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은 증식-특이적 패턴을 제시하였다 (도 11A). 결과는 4명의 공여자 중 3명에서 동일하였다. TriKE에 노출될 때, NK 세포는 T 세포보다 더 강건한 증식을 겪는다. 도 11B는 EpCAM16 BiKE 및 1615EpCAM TriKE에 의해 유도된 NK-증식의 직접 비교를 제시한다. TriKE는 증식 및 확장을 유도하지만, BiKE는 그렇지 않다. NK 세포 증식을 유도할 수 있는 다른 인자의 가능성을 배제하기 위해, PBMC를 TriKE, BiKE, 항-CD16 scFv 단독, IL-15 단독, 항-EpCAM scFv 단독, 또는 DT2219 (항-CD22 scFv 및 항-CD19 scFv에 연결된, 디프테리아 독소를 포함하는 표적화된 독소)에 노출시켰다. 단지 TriKE-처리된 그룹 및 IL-15-처리된 그룹은, 세포의 배수 확장을 반영하는 확장 지수에서의 변화에 의해 나타낸 바와 같이 (도 11C), 유의한 NK 세포 증식을 나타내었다. TriKE로 자극된 그룹은, 정방향/측방향 스캐터 유동 세포측정법 (도 11D) 및 트리판 블루 염색에 의해 확인된 바와 같이, 더 높은 NK 세포 생존을 제시하는 반면 BiKE에 노출된 그룹은 우세하게 사멸 세포를 함유하였다. 이들 데이터는 세포의 프라이밍을 증가시키는 것 이외에, 1615EpCAM TriKE에서의 IL-15 모이어티가 또한 NK 세포의 확장 및 유지를 유도한다는 것을 나타낸다.
1615EpCAM TriKE는 HT-29 표적 세포에 대한 용해 탈과립화 및 IFN-γ 발현을 유도한다
NK 세포 활성의 파라미터로서의 용해 탈과립화를 연구하기 위해, CD107a 발현을 EpCAM-발현 HT-29 표적과 함께 인큐베이션된 CD56+/CD3- NK 세포 집단 내에서 측정하였다. EpCAM16 BiKE와 함께 인큐베이션된 세포는 이펙터 단독, 이펙터 플러스 약물 무함유 표적, 또는 이펙터 플러스 항-EpCAM scFv를 갖는 표적과 비교 시 상승된 CD107a 발현을 제시하였다. 1615EpCAM TriKE는 BiKE보다 CD107a 발현을 더 유의하게 유도하였다 (도 12A). 1615EpCAM은 또한 임의의 효과를 갖지 않았던 대조군 (E:T 단독, E:T 플러스 1615가 없는 항-EpCAM scFv, E:T 플러스 항-CD16 ScFv 단독, CD2219, 및 E:T 플러스 IL-12 및 IL-18의 조합을 포함함)의 광범위한 패널과 비교 시 유의하게 상승된 탈과립화를 유도하였다. 독립형 IL-15의 2개의 상이한 공급원은, E:T로 조합 시, 또한 용해 탈과립화를 증진시키는데 실패하였다 (IL-15 자기, 링커 단백질; IL-15 NCI, NCI 유래됨). IFN-γ 생산은 또한 BiKE 단독 또는 BiKE 플러스 IL-15로 처리된 NK 세포와 비교 시 1615EpCAM TriKE-처리된 NK 세포에서 증진되었고, 이는 TriKE 내에 IL-15 모이어티의 생물학적 능력이 시토카인 분비를 위한 프라이밍을 유도한다는 것을 나타낸다 (도 12B). 이전과 같이, 대조군의 광범위한 패널을 TriKE에 대하여 시험하였고, 여기서 단지 IL-12/IL-18 초생리학적 자극만이 TriKE를 능가하였다.
도 12C에서, NK 세포가 대조군 EpCAM- HL-60 골수성 백혈병 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 어떠한 CD107a 발현도 관찰되지 않았다. 어떠한 IFN-γ 발현의 상승도, IL-12/IL-18로 처리된 대조군 세포를 제외하고는, 음성 대조군 HL-60 표적으로 예상된 바와 같이 관찰되지 않았으며, 이는 IFN-γ 검정이 작용하고 있었음을 제시한다 (도 12D).
1615EpCAM133은 크로뮴-51 방출을 유도한다
조작된 사중특이적 1615EpCAM133 (서열식별번호: 9)의 디자인은 도 13에 제시된다. 1615EpCAM133 활성을 NK 세포 사멸을 측정하기 위해 크로뮴 방출 검정으로 평가하였다. 검정을 Caco-2 (CD133+, EpCAM-) 및 HT-29 (CD133-, EpCAM+) 표적 및 각각의 암 세포주에 대하여 2개의 공여자 (PT1 및 PT2)의 새로 단리된 NK 세포를 항체 없음 (Ab 없음), 항-CD16 scFv, 항-CD133 scFv, 항-EpCAM scFv, IL-15 단독, 및 EpCAM16 BiKE (대조군으로서 작동함)와 함께 사용하여 수행하였다. 모든 공여자에서 및 암 세포 유형 둘 다에서, 1615EpCAM133은 증가하는 E:T 비에서 우월한 사멸을 제시하였다 (도 14A-D). 대조군은 최소 활성을 제시하였다. 이들 데이터는 종양 세포 상에서의 2개의 상이한 모이어티를 표적화하는 것이 가능하다는 것을 제시한다. 이 경우에, 하나는 더 광범위한 상피 마커 표적 (EpCAM)이고 다른 것은 더 특이적인 항암 줄기 세포 표적 CD133이다.
1615EpCAM133은 NK 세포 증식을 유도한다
선택적으로 결합하는 1615EpCAM133의 능력은 도 15A 및 15B에 제시된다. 증식 및 생존을 유도하는 분자 내에서의 IL-15 모이어티의 능력은 도 15C-F 제시된다. 정제된 NK 세포를 항-CD16 scFv, 항-CD133 scFv, 1615EpCAM133, DT2219 (항-CD22 및 항-CD19 scFv에 연결된 돌연변이된 디프테리아 독소), 항-EpCAM scFv, EpCAM16 BiKE, 또는 IL-15 단독 (NCI)에 노출시켰다. 배양물의 전체 확장을 결정하는 확장 지수는 1615EpCAM133에서 및 IL-15 그룹에서 유의하게 증진된 확장을 제시하였다 (p<0.001), (도 15C). 증식을 유도하는 IL-15 링커의 능력을 비교하기 위해, PBMC 또는 정제된 NK 세포를 반응성 염료로 염색한 후에 배양하였고 EpCAM16 BiKE 또는 1615EpCAM133 사중특이적 분자에 노출시켰다. 인큐베이션 후에, 유동 세포측정법을 게이팅된 CD56+ CD3- 세포 상에서 수행하여 NK 세포를 평가하고 CD56-CD3+ 세포 상에서 수행하여 T-세포를 평가하였다. 도 15D에서, 단지 1615EpCAM133으로 처리된 NK 세포가 실질적인 증식을 제시하였다. EpCAM16 BiKE로의 처리는 그렇지 않았다. NK 세포에 특이적인 증식을 유도하는 능력은 도 15E에 제시되고; T 세포는 1615EpCAM133에의 노출 후에 증식하지 않았다.
NK 세포의 생존을 증진시키는 1615EpCAM133의 능력을 연구하기 위해, 정제된 NK 세포를 7일 동안 공동-배양하였고 1615EpCAM133 또는 EpCAM16 BiKE로 처리하였다. 유동 세포측정법을 통한 라이브-데드 염색 후에, 생존 NK 세포의 훨씬 높은 백분율을 1615EpCAM133 그룹에서 알 수 있었다 (도 15F).
1615133은 크로뮴-51 방출을 유도한다
조작된 1615133의 디자인은 도 16에 제시된다. 1615133 TriKE의 기능적 활성을 평가하기 위해, 표준 51크로뮴 방출 검정을 수행하였다. IL-15를 16133 스캐폴드에 혼입시키는 효과를 결정하기 위해, 세포독성을 2명의 별개의 공여자의 NK 세포 및 Caco-2 종양 표적을 상이한 E:T 비 (20:1, 10:1 및 5:1)로 사용하여 평가하였고 1615133 TriKE, 16133 BiKE, 항-CD16 scFv, 항-CD133 scFv, 및 약물 처리 없음 사이의 활성을 비교하였다 (도 17A 및 17B). Caco-2 표적의 사멸은 대조군과 비교 시 TriKE에서 상승하였다. 더 광범위한 스펙트럼의 E:T 비 (20:1, 6.6:1, 2.2:1, 0.7:1, 0.23:1 및 0.08:1)로 1615133 TriKE (1 nM, 5 nM 및 10 nM)의 용량 의존성 적정은 더 높은 용량에서 약물 활성의 가장 높은 영향을 제시하였다 (도 17C). 결합의 특이성을 평가하기 위해, 유동 세포측정법-기반 형광 강도를 Caco-2 세포를 FITC-표지화된 1615133 TriKE와 함께 상이한 농도 (1 nM, 5 nM, 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM 또는 500 nM)로 인큐베이션한 후에 측정하였다. 비표지화된 항-CD133 scFv (200 nM)가 1615133 TriKE와 함께 첨가되었을 때, 결합은 강력하게 감소하였고 (도 17D), 이는 1615133 TriKE가 CD133과의 상호작용을 통해 특이적으로 표적 세포에 결합한다는 것을 나타낸다. 종합하면, 이들 데이터는 TriKE에 의해 매개된 ADCC가 지시된 항원이라는 것을 나타낸다.
1615133은 NK 세포 증식을 유도한다
1615133 (서열식별번호: 10)에 의해 유도된 증식을 생존 NK 및 T 세포 집단에서의 셀트레이스 염료 희석에 의해 측정하였다. 공여자 PBMC가 1615133 TriKE 또는 16133 BiKE에 노출되었을 때, 단지 TriKE 그룹만이 증식을 유도하였다 (도 18A). 중요하게는, 항-CD16 scFv, 항-CD133 scFv, DT2219 (디프테리아 독소에 연결된 항-CD22 및 항-CD19 scFv로 이루어진 표적화된 독소), 및 NCI 유래된 IL-15를 포함한 다른 대조군 작용제와의 비교는 단지 1615133 TriKE 및 NCI IL-15만이 증식을 유도하였다는 것을 제시하였다. 연장된 생존을 유도하는 1615133 TriKE의 가능성을 제시하기 위해, 정제된 NK 세포를 7일 동안 1615133 또는 16133 BiKE와 함께 인큐베이션하였다. 반응성 염료를 사용하여 상이한 처리 그룹에서 세포 사멸을 정량화하였다. TriKE 그룹은 더 많은 양의 생존 세포를 제시하였고, BiKE와 비교 시 반응성 염료를 혼입시키지 않았다 (도 18B). 종합하면, 결과는 1615133 TriKE에 존재하는 IL-15가 NK 세포 증식 및 연장된 그들의 생존을 유도한다는 것을 나타낸다.
TriKE는 일반적으로 크로뮴-51 방출을 유도한다
51 크로뮴 방출 검정을 암 세포를 표적화하는 임의의 scFv가 기능적 TriKE에 혼입될 수 있다는 것을 제시하기 위해 여러 상이한 TriKE로 수행하였다. 비소세포 폐암 세포 (NCI-H460) 세포를 1615EPCAM133 TriKE (서열식별번호: 9) 또는 1615NG2 TriKE와 함께 인큐베이션하였다. 1615NG2 및 1615EpCAM133 둘 다는 여러 상이한 E:T 비 (20:1, 10:1 및 5:1)에서 활성을 가졌다. 도 19B는 흑색종 세포를 1615EPCAM133 TriKE와 함께 인큐베이션하였다는 것을 제시한다. 메소텔린+EpCAM-NG2 MDA-435A 흑색종 세포를 1615EPCAM TriKE, 또는 1615Meso TriKE (서열식별번호: 11)와 함께 인큐베이션하였다. 단지 1615Meso만이 활성을 가졌다. 난소암 세포 (Ovcar3 세포)를 1615NG2 TriKE 또는 1615Meso TriKE와 함께 인큐베이션하였다. TriKE 둘 다는 NK 세포용해 활성을 유도하였다. 또한, 백혈병 마커 CD19 및 CD22를 인식하는 항-백혈병성 TriKE를 제조하였다. 16152219 TriKE를 CD22+CD19+ Raji 세포 상에서 시험하였고 그들을 매우 잘 사멸시켰다 (리툭시맙과 마찬가지임). 종합하면, 이들 데이터는 임의의 scFv가 1615X의 일반화된 TriKE 구조적 플랫폼으로 삽입될 수 있고 생성된 TriKE가 NK 세포를 scFv 표적에 반응하고 확장하도록 지시할 수 있다는 것을 제시한다. 추가의 예시적인 TriKE 분자는 표 3에 열거하였다.
표 3. 예시적인 TriKE 분자
*TriKE 플랫폼에 의해 30% 초과 증진된 ADCC 또는 세포독성 활성
**확장: TriKE는 NK 세포의 확장을 증진시키지만, BiKE는 그렇지 않음.
***활성화: TriKE는 INFγ 및 TNFα를 포함한 다양한 항암 시토카인의 생산을 증진시킴.
여러 TriKE는 동일한 방식으로 생산되고 시험되었지만, 상이한 암 마커를 표적화한다. CD33 또는 Siglec-3 (시알산 결합 Ig-유사 렉틴 3, SIGLEC3, SIGLEC-3, gp67, p67)은 골수 계통의 세포 상에서 발현된 막횡단 수용체이다. 이는 통상적으로 골수-특이적으로 간주된다. 상피 세포 부착 분자인 EpCAM은 상피에서 Ca2+-비의존성 동형 세포-세포 부착을 매개하는 막횡단 당단백질이다. 프로미닌-1로도 알려진 CD133은 인간에서 PROM1 유전자에 의해 코딩되는 당단백질 및 세포 돌출부에 특이적으로 국부화하는 펜타스판 막횡단 당단백질 (5-막횡단, 5-TM)의 구성원이다. NG2는 흑색종-연관된 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸 (MCSP) 또는 뉴런-신경교 항원 2 (NG2)로도 알려진 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸 4이다. 이는 인간 악성 흑색종 세포에 의해 발현된 내재성 막 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸을 나타낸다. 메소텔린은 정상 중피 세포 상에 존재하는 40 kDa 단백질이고 중피종 및 난소 및 췌장 선암종을 포함한 여러 인간 종양에서 과다발현된다. ROR-1은 신경돌기 성장을 조정하는 수용체 티로신 키나제이다. 이는 세포 표면 수용체의 ROR 서브패밀리에 속하는 유형 I 막 단백질이고 암 세포의 전이에서 그의 역할에 대해 현재 연구중에 있다. HER2는 인간 표피 성장 인자 수용체 (HER/EGFR/ERBB) 패밀리의 구성원이다. 시클릭 ADP 리보스 히드롤라제로도 알려진 CD38 (분화 클러스터 38)은 많은 면역 세포의 표면 상에서 발견된 당단백질이다. IGF-1은 소마토메딘 C로도 명명된 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1)이다. IGF-1은 인간에서 IGF1 유전자에 의해 코딩되고 유방암과 연관된 단백질이다. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)는 HIV 감염 및 시간 경과에 따라 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 및 카포시 육종을 야기하는 렌티바이러스 (레트로바이러스의 하위군)이다.
CD3-IL2-EpCAM TriKE는 T 세포의 증식을 선택적으로 부스트한다
동일한 플랭킹 서열을 갖는 IL-15 대신에 IL-2와 작용하는 TriKE를 합성하였다. 이들은 NK 세포보다 오히려 T 세포의 확장을 자극한다. T-세포-지시된 TriKE CD3-IL-2-EpCAM (서열식별번호: 13)을 합성하였고 NK 세포보다 오히려 T 세포를 자극하는 그의 능력에 대해 시험하였다 (도 20). IL-2는 IL-15보다 T 세포 증식의 더 우수한 자극제인 것으로 알려졌다. PBMC는 셀트레이스 (써모 피셔 사이언티픽, 매사추세츠주 월섬)로 표지화하고 배양물에 두었다. 히스토그램은 CD3-IL-2-EpCAM이 NK 세포가 아니라 T 세포의 증식을 강건하게 구동한다는 것을 제시한다. CD3-IL-2-EpCAM은 1615EpCAM TriKE (양성 대조군), CD3EpCAM BiTE, CD3-IL-2-EpCAM, IL-2, 또는 처리 없음을 포함한 시험된 임의의 다른 작용제보다 더 우수한 자극을 제시하였다. 이들 데이터는 IL-2가 이 플랫폼에서 교차-링커로서 사용될 때 IL-15와 동일한 방식으로 작용한다는 것을 나타낸다.
따라서, 본 개시내용은 NK 세포 및 표적 사이의 면역학적 시냅스를 생성할 수 있는 삼중특이적 킬러 결속체 (TriKE)의 디자인 및 사용을 기재한다. CD33+ 골수성 표적은 모델 NK 결속화 도메인으로서의 항-CD16 항체, CD33+ 골수성 표적을 표적화한 모델 표적화 도메인으로서의 항-CD33 항체, 모델 IL-15-기반 NK 활성화 도메인, 및 남아있는 도메인에 NK 활성화 도메인을 연결하는 NK 활성화 도메인의 어느 한 측 상의 플랭킹 서열을 포함한 모델 TriKE에 대한 모델 표적으로서 사용하였다. 플랭킹 서열은 NK 활성화 도메인의 PSGQAGAAASESLFVSNHAY (서열식별번호: 3) 상류 및 NK 활성화 도메인의 EASGGPE (서열식별번호: 4) 하류이다. 플랭킹 서열은 TriKE 분자의 기능적 활성에 영향을 미치며 완전히 예상외의 발견을 나타낸다.
하나의 예시적인 모델 TriKE (161533, 서열식별번호: 1)는 세포독성, CD107a 탈과립화, 및 HL-60 표적에 대한 NK-세포-매개된 반응의 시토카인 생산 검정에서 필적할만한 이중특이적 킬러 결속체 (1633 BiKE, 서열식별번호: 2)에 비해 증가된 기능을 나타낸다. 생리학적 맥락에서의 예시적인 모델 TriKE의 활성은 NK 세포 기능이 결함있는 맥락인 동종 줄기 세포 이식 후 초기에 수집된 환자 NK 세포를 사용하여 평가하였다. 1633 BiKE과 비교 시, IL-15 NK 활성화 도메인을 함유하는 TriKE는 NK 세포를 유도하였지만 T 세포 생존 및 증식은 그렇지 않았다. 예시적인 모델 TriKE 분자는 또한 원발성 급성 골수성 백혈병 표적에 대한 강력한 반응을 매개하는 저반응성 환자 NK 세포를 유도하였다. 마지막으로, 예시적인 모델 TriKE 분자는 필적할만한 BiKE과 비교 시 우월한 항-종양 활성을 나타내었고, HL-60-Luc 및 인간 NK 세포를 사용하는 이종 모델에서 적어도 3주 동안 인간 NK 세포의 생체내 지속성 및 생존을 유도하였다.
본원에 제시된 데이터는 예시적인 TriKE 분자의 유용성을 확립하고 대안적인 TriKE 분자의 디자인 및 구축을 위한 토대를 제공한다. 상기 상세한 설명에 기재된 바와 같이, TriKE 분자는 임의의 적합한 NK 결속화 도메인 및/또는 임의의 적합한 표적화 도메인을 사용하여 디자인될 수 있다.
예시적인 161533 TriKE (서열식별번호: 1)를 CD16이 NK 세포의 표면 상에서 발현되기 때문에 모델로서 사용하였다. 따라서, NK 세포에 선택적으로 결합하는 scFv는 NK 세포 결속화 도메인으로서 사용될 수 있다. CD33은 AML 급성 골수성 백혈병 세포 (성인 백혈병의 공통 형태) 상에서 발현되지만, 또한 AML에 대한 소인을 신호전달할 수 있는 골수이형성 세포 상에서도 발견된다. 따라서, 항-CD33 scFv는 표적화 도메인으로서 사용될 수 있다.
그러나, 대안적 실시양태에서, 항-EpCAM 항체가 TriKE의 표적화 도메인에서 사용될 수 있다. EpCAM은, 예를 들어 폐, 유방, 결장직장, 전립선, 췌장, GI, 신장, 및 난소의 암을 포함한 암종의 대부분의 유형에서 발현된 상피암 마커이다. 항-EpCAM scFv를 포함하는 TriKE (1615EpCAM, 서열식별번호: 8)가 결장직장암 세포의 사멸을 증진시킨다는 것을 제시하는 데이터는 임의의 적합한 표적화 도메인 (예를 들어, 임의의 적합한 scFv)이 유사한 성공을 갖는 항-CD16/IL15 플랫폼을 기반으로 하여 TriKE에 포함될 수 있다는 것을 나타낸다. 1615EpCAM TriKE는 NK 결속화 도메인으로서의 항-CD16 scFv, 및 IL-15 NK 활성화 도메인, 및 표적화 도메인으로서의 항-EpCAM scFv를 포함한다.
추가의 또 다른 대안적 실시양태에서, CD38은 다발성 골수종 세포 상에서 발현되는 것으로 알려져 있다. 항-CD38 scFv를 포함하는 TriKE (16a1538, 서열식별번호: 16)가 시험관내 다발성 골수종 세포의 사멸을 증진시킨다는 것을 제시하는 데이터는 TriKE 플랫폼의 일반적 모듈성을 추가로 나타낸다. 16a1538 TriKE는 NK 결속화 도메인으로서의 항-CD16a scFv, IL-15 NK 활성화 도메인, 및 표적화 도메인으로서의 항-CD38 scFv를 포함한다. 최종적으로, 분자가 제2 표적화 도메인을 포함하도록 디자인함으로써 TetraKE (사량체)를 생성할 수 있다. 예를 들어, 항-CD133 scFv (서열식별번호: 17)를, 예를 들어, 1615EpCAM TriKE (서열식별번호: 8)에 포함하도록 TetraKE를 디자인하여 예시적인 TetraKE (1615EpCAM133, 서열식별번호: 9)를 형성할 수 있다. CD133은 암 줄기 세포 상에서 확립된 마커이다. 암 줄기 세포는 종양 개시, 재생, 및 화학요법 내성에 대한 책임이 있는 종양에서 줄기 세포의 소형 집단을 나타낸다.
일부 실시양태에서 본 개시내용은 동시에 ADCC를 매개하고 NK 이펙터 세포 확장 및 유지를 유도하는 자기-지속화 신호를 제공하는 면역 결속체를 기재한다. 항-EpCAM scFv로 스플라이싱된 항-CD16 scFv를 포함하는 BiKE가 NK 이펙터 세포 및 EpCAM-발현 암종 세포 사이의 면역 시냅스의 형성을 촉진시켜 표적 세포의 ADCC에서 궁극의 세포독성 탈과립화를 유발하였을지라도, 세포독성 활성 및 NK 수명 둘 다는 면역 결속의 부위에서 직접적으로 이펙터 세포 확장을 증진시키는 공동자극 신호의 첨가에 의해 이익을 얻을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 공동자극 신호는 NK 세포를 확장하는데 매우 적합한 작용제를 첨가함으로써 제공된다. 예를 들어, 선택적 NK 확장을 용이하게 하기 위해, IL-15를 EpCAM16 BiKE에 교차-연결하였다. 실시예 2에 제시된 바와 같이, 면역 결속체에의 IL-15의 분자 첨가는 NK 증식을 매개할 수 있고, 지속화된 ADCC 활성을 생산할 수 있고, 면역 결속체의 용해 탈과립화 및 시토카인 분비를 개선시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, NK 세포 결속체는 동물 나노바디로부터 유래된 인간화 CD16 결속체의 사용을 수반할 수 있다. scFv는 링커에 의해 연결된 가변 중쇄 구성성분 및 가변 경쇄 구성성분을 갖지만, 나노바디는 표적을 특이적으로 결속화시킬 수 있는 단일 단량체 가변 쇄-즉, 가변 중쇄 또는 가변 경쇄-로 이루어진다. 나노바디는 임의의 적합한 동물 예컨대, 예를 들어, 낙타류 (예를 들어, 라마 또는 낙타) 또는 연골 어류의 항체로부터 유래될 수 있다. 나노바디는 우월한 물리적 안정성, 깊은 홈에 결합하는 능력, 및 큰 항체 단편과 비교 시 증가된 생산 수율을 제공할 수 있다.
하나의 예시적인 실시양태에서, 나노바디-기반 NK 결속체 분자는 EF91로 명명된, 공개된 라마 나노바디 (진뱅크 서열 EF561291; Behar et al., 2008. Protein Eng Des Sel. 21(1):1-10)로부터 유래된 인간화 CD16 나노바디를 수반할 수 있다. 라마 EF91을 NK 세포 활성화를 구동하는 이 CD16 결속체의 능력을 시험하기 위해 CD19를 함유하는 BiKE로 처음에 구축하였다. 이는 크로뮴 방출 검정에서 Raji 표적으로의 리툭시맙-매개 사멸과 유사한 기능성을 제시하였다 (도 22A). 분자의 기능성을 확증하면, CDR을, 지금은 HuEF91로 명명된 CD16 결속체를 인간화하기 위해 인간화 낙타류 스캐폴드로 클로닝하였다 (Vincke et al., 2009. J Biol Chem. 284(5):3273-3284). HuEF91의 결합은 도 22B에 제시되고 표준 CD16 scFv를 사용하여 관찰된 결합에 등가이며, 이는 라마 나노바디 가변 중쇄를 인간화 백본에 혼입시키는 것이 분자의 특이성을 방해하지 않는다는 것을 나타낸다. 본원에 기재된 TriKE 분자에서 NK 결속체로서의 HuEF91의 사용은 약물 수율을 증가시키고, 안정성을 증가시키고/거나, NK-세포-매개된 ADCC 효능을 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역 결속체는 종양 세포를 제거하도록 환자 자신의 면역계를 자극하는데 사용될 수 있다. 연구는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 유전학적으로 변형된 T 세포가 항-종양 활성의 강한 임상적 매개자인 것으로 제시할지라도, T-CAR의 생산은 비싸고 복잡하다. 다른 단점은 건강한 조직과의 상호작용 또는 신생물 형질전환을 유발하는 T-CAR의 시토카인 독성의 위험 및 장기간 지속성을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 삼중특이적 킬러 결속체는 ADCC의 매개자로서 기능할 수 있고 체외 유전적 변형 및 유전자 요법의 필요 없이 NK 세포를 확장하여, T-CAR 시스템에 비해 잠재적인 이점을 제공할 수 있다. 면역 결속체는 빠르게 소실되기 때문에, 반응은 무한히 지속화될 수 없고, 아마도 T-CAR과 비교 시 면역 결속체의 시토카인 독성의 위험을 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 삼중특이적 킬러 결속체는 시토카인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 삼중특이적 킬러 결속체는 바람직하게는 IL-15를 포함한다. IL-15는 Treg를 유도하지 않고 IL-15는 NK 세포의 조절제이다. 활성화 및 세포독성을 개선시키는 것 이외에, IL-15는 NK 세포 상에서 항-아폽토시스성 및 증식성 신호를 조절하고 개시하여, 증진된 NK 세포 확장 및 생존으로 이어질 수 있다. 이들 특징은 암에 대한 치료 시 삼중특이적 킬러 결속체의 사용 동안 유익할 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-15를 포함한 삼중특이적 킬러 결속체에서 TriKE의 NK/표적 세포 시냅스로의 지시된 전달을 매개하여, 잠재적으로 IL-15가 전신 IL-15보다 더 효과적으로 종양 부위에서 축적할 수 있도록 한다.
일부 실시양태에서, 삼중특이적 킬러 결속체는 바람직하게는 IL-15, 항-CD16 scFv, 및 항-EpCAM scFv (1615EpCAM TriKE)를 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-15는 항-CD16 scFv 및 항-EpCAM scFv 사이의 가교제로서 작용한다.
일부 실시양태에서, 면역 결속체는 면역 세포-매개된 시토카인의 분비를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 시토카인 분비는 바람직하게는 항원 특이적이다. 일부 실시양태에서, 이 시토카인은 IFN-γ, GM-CSF, IL-6, IL-8, 및/또는 TNF-α를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 시토카인 생산은 바람직하게는 생리적 수준으로 있다. 일부 실시양태에서, 이 시토카인 생산은 IL-12/IL-18 자극된 NK 세포에서 관찰된 수준보다 더 낮은 수준으로 있다 (Papadakis et al., 2004. J Immunol. 172:7002-7007). 실시예 2에 제시된 바와 같이, GM-CSF, IL-6, IL-8, TNF-α를 포함한 염증성 시토카인 특징을 시토카인 루미넥스 분석을 사용하여 측정하는 것은 BiKE 및 TriKE 사이의 GM-CSF 분비에서 통계적으로 유의한 차이가 있지만 다른 시토카인이 분비에서는 차이가 없다는 것을 입증한다.
일부 실시양태에서, 면역 결속체는 림프구의 증식을 증가시킨다. 림프구는, 예를 들어, NK 세포, γδ-T 세포, 및/또는, CD8 T 세포를 포함할 수 있다.
1615EpCAM133 TetraKE 분자가 1개 초과의 표적화 도메인을 포함하는 것처럼, 1개 초과의 NK 세포 결속체 도메인 및/또는 1개 초과의 NK 활성화 도메인을 포함하는 TetraKE, 또는 더 큰 분자를 디자인할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 표적 세포를 사멸시키는 방법을 기재한다. 일반적으로, 방법은 표적 세포의 NK-매개된 사멸을 유도하는데 효과적인 양으로 TriKE 분자를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. "치료하다" 또는 그의 변형은 상태와 관련된 증상 또는 징후를, 어느 정도까지, 감소, 진행 제한, 호전, 또는 해소하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "호전시키다"는 특정한 상태의 증상 또는 임상 징후 특징의 정도, 중증도, 빈도, 및/또는 가능성에서의 임의의 감소를 지칭하고; "증상"은 질병 또는 환자의 상태의 임의의 주관적 증거를 지칭하고; "징후" 또는 "임상 징후"는 환자 이외에서 발견될 수 있는 특정한 상태에 관한 객관적인 신체적 소견을 지칭한다.
"치료"는 치유적 또는 예방적일 수 있다. "치유적" 및 그의 변형은 상태와 연관된 하나 이상의 기존 증상 또는 임상 징후를 호전시키는 치료를 지칭한다. "예방적" 및 그의 변형은 상태의 증상 또는 임상 징후의 발생 및/또는 출현을, 어느 정도까지, 제한하는 치료를 지칭한다. 일반적으로, "치유적" 치료는 대상체에서 상태가 나타난 후에 시작되지만, "예방적" 치료는 대상체에서 상태가 나타나기 전에 시작된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 방법은 상태가 발생할 위험이 있는 대상체의 예방적 치료를 수반할 수 있다. "위험이 있는"은 기재된 위험을 실제로 보유할 수 있거나 보유할 수 없는 대상체를 지칭한다. 따라서, 대상체가 상태를 갖거나 또는 발생하는 임의의 증상 또는 임상 징후를 나타내는지 여부에 상관없이, 예를 들어, 명시된 상태가 발생할 "위험이 있는" 대상체는 하나 이상의 지표가 결여된 개체에 비해 명시된 상태를 갖거나 또는 발생할 증가된 위험의 하나 이상의 지표를 보유하는 대상체이다. 상태의 예시적인 지표는, 예를 들어, 유전적 소인, 혈통, 연령, 성별, 지리적 위치, 생활방식, 또는 병력을 포함할 수 있다. 치료는 또한 증상이 해소된 후에, 예를 들어 그들의 재발을 막거나 또는 지연시키기 위해 계속될 수 있다.
일부 경우에, 치료는 TriKE 분자가 생체내 내인성 NK 세포를 자극할 수 있도록 대상체에게 TriKE 분자를 투여하는 것을 수반할 수 있다. 생체내의 일부분으로 TriKE 분자를 사용하는 것은 동시 공동-자극, 생존의 증진, 및 확장으로 NK 세포 항원 특이성을 제조할 수 있으며, 이는 항원 특이적일 수 있다. 다른 경우에서, TriKE는 NK 세포 입양 전달 요법에 대한 아주반트로서 시험관내 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, TriKE는 NK 세포보다 오히려 T 세포를 활성화시키도록 디자인될 수 있다. 이 측면에서, TriKE는 일반적으로 1개 이상의 T 세포 결속화 도메인, 1개 이상의 T 세포 활성화 도메인, 및 1개 이상의 표적화 도메인 (예를 들어, 종양 세포 또는 바이러스로 감염된 세포를 표적함), 및 1개 이상의 T 세포 활성화 도메인 (예를 들어, IL-2 또는 다른 T 세포 증진 시토카인, 케모카인, 및/또는 활성화 분자)을 포함할 수 있고, 각각의 도메인은 다른 도메인에 작동가능하게 연결된다.
T 세포 결속화 도메인은 T 세포에 결합하고/거나 그를 활성화시키는 임의의 모이어티 및/또는 T 세포의 억제를 차단하는 임의의 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, T 세포 결속화 도메인은 T 세포의 표면의 구성성분에 선택적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, T 세포 결속화 도메인은 T 세포의 표면의 구성성분에 선택적으로 결합하는 리간드 또는 소분자를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, T 세포 결속화 도메인은 T 세포의 표면에서 적어도 부분적으로 위치된 수용체에 선택적으로 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, T 세포 결속화 도메인은 T 세포를 결합하는 기능을 제공하고 그에 의해 T 세포를 표적화 도메인-하기에 보다 상세하게 기재됨-이 선택적으로 결합하는 표적과 공간적으로 근접하도록 할 수 있다. 그러나, 특정 실시양태에서, T 세포 결속화 도메인은 T 세포를 활성화시키는 수용체에 선택적으로 결합할 수 있고, 이에 따라, 또한 활성화 기능을 보유할 수 있다.
T 세포 결속화 도메인이 항-CD3 수용체 scFv를 포함하는 다양한 실시양태의 맥락에서 본원에 기재되는 동안, T 세포 결속화 도메인은 CD3 수용체에 선택적으로 결합하는 임의의 항체 또는 다른 리간드를 포함할 수 있다. 더욱이, T 세포 결속화 도메인은 임의의 T 세포 수용체 예컨대, 예를 들어, 항-CD4 항체, 항-CD8 항체, 항-LFA-1 항체, 항-LFA-2 항체, 항-CTLA4 항체, 항-TCR 항체, 항-CD28 항체, 항-CD25 항체, 항-PD1 항체, PD-1L, B7-1, B7-2, MHC 분자, CD80, CD86, B7H, 항-SLAM 항체, 또는 항-BTLA 항체에 선택적으로 결합하는 항체 또는 리간드를 포함할 수 있다.
표적화 도메인은 의도된 표적 예컨대, 예를 들어, 종양 세포, 암 기질에서의 표적, 억제 세포 예컨대 CD33+인 골수 유래 억제 세포 상의 표적, 또는 바이러스-감염된 세포 상의 표적에 선택적으로 결합하는 임의의 모이어티를 포함할 수 있다. 따라서, 표적화 도메인은, 예를 들어, NK-활성화 TriKE 분자의 맥락에서 상기 기재된 표적화 도메인 중 임의의 하나를 포함할 수 있다.
T 세포 활성화 도메인은 T 세포를 활성화시키거나, T 세포 지속화를 촉진하거나, 또는 달리 T 세포 활성을 촉진하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. T 세포 활성화 도메인은 T 세포를 활성화시키고/거나 지속화할 수 있는 하나 이상의 시토카인일 수 있거나, 또는 그로부터 유래될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "로부터 유래된"은 T 세포 활성화 및/또는 지속화 활성을 제공하기에 충분한 시토카인 (예를 들어, IL-2)의 아미노산 단편을 지칭한다. 1개 초과의 T 활성화 도메인을 포함하는 실시양태에서, T 활성화 도메인은 일련의 또는 임의의 다른 조합으로 제공될 수 있다. 추가적으로, 각각의 시토카인-기반 T 활성화 도메인은 시토카인의 완전 아미노산 서열을 포함할 수 있거나 또는 TriKE 분자에 포함된 다른 T 세포 활성화 도메인의 성질과 독립적인 아미노산 단편일 수 있다. T 세포 활성화 도메인을 기반으로 할 수 있는 예시적인 시토카인은, 예를 들어, IL-2 또는 IL-2 수용체와 쇄를 공유하는 IL-2 패밀리의 임의의 시토카인 예컨대, 예를 들어, IL-15, IL-4, IL-7, IL-9, IL-21, 및 IL-13을 포함한다. 따라서, T 세포 활성화 도메인이 IL-2로부터 유래된 예시적인 모델 실시양태의 맥락에서 본원에 상세하게 기재되는 동안, TriKE는 임의의 적합한 시토카인이거나 또는 그로부터 유래된 T 세포 활성화 도메인을 사용하여 디자인될 수 있다.
이 설명의 간결함을 위해, 기반이 되는 시토카인을 확인함으로써 T 세포 활성화 도메인에 대한 지칭은 시토카인의 완전 아미노산 서열 및 시토카인의 임의의 적합한 아미노산 단편 둘 다를 포함한다. 따라서, "IL-2" T 세포 활성화 도메인에 대한 지칭은 IL-2의 완전 아미노산 서열을 포함하는 T 세포 활성화 도메인 또는 IL-2의 단편을 포함하는 T 세포 활성화 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, T 세포 활성화 도메인은 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체의 표적 세포를 사멸시키는 방법을 기재한다. 일반적으로, 방법은 대상체에게 표적 세포의 T-세포-매개된 사멸을 유도하는데 효과적인 양으로 TriKE 분자를 투여하는 것을 포함한다. 여기서 다시, 치료는 NK-활성화 TriKE의 사용을 수반하는 방법의 맥락에서 상기 기재된 바와 같이 치유적 또는 예방적일 수 있다.
따라서, TriKE 분자-NK-활성화 TriKE든지 또는 T-세포-활성화 TriKE든지-는 대상체가 먼저 상태의 증상 또는 임상 징후를 나타내기 전에, 그 동안에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 대상체가 먼저 상태와 연관된 증상 또는 임상 징후를 나타내기 전에 시작된 치료는 TriKE 분자가 투여되지 않은 대상체에 비해 대상체가 상태의 임상적 증거를 경험하는 가능성의 감소, 상태의 증상 및/또는 임상 징후의 중증도의 감소, 및/또는 상태의 완전 해소를 유발할 수 있다. 대상체가 먼저 상태와 연관된 증상 또는 임상 징후를 나타낸 후에 시작된 치료는 조성물이 투여되지 않은 대상체에 비해 상태의 증상 및/또는 임상 징후의 중증도의 감소, 및/또는 상태의 완전 해소를 유발할 수 있다.
TriKE 분자는 적절한 표적 세포 집단에 선택적으로 결합하는 표적화 도메인을 갖는 상기 기재된 TriKE 분자의 임의의 실시양태일 수 있다. 일부 경우에, 표적 세포는 방법이 종양 세포와 연관된 암을 치료하는데 수반될 수 있도록 종양 세포를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 방법은 종양의 적어도 하나의 증상 또는 임상 징후를 호전시키는 것을 포함할 수 있다.
표적 세포가 종양 세포를 포함하는 실시양태에서, 방법은 화학 물질 (예를 들어, 화학요법제) 및/또는 방사선 요법을 통해 종양을 외과적으로 절제하고/거나 종양의 크기를 줄이는 것을 추가로 포함할 수 있다. 치료될 수 있는 예시적인 종양은 전립선암, 폐암, 결장암, 직장암, 방광암, 흑색종, 신장암, 신암, 구강암, 인두암, 췌장암, 자궁암, 갑상선암, 피부암, 두경부암, 자궁경부암, 난소암 및/또는 조혈암과 연관된 종양을 포함한다.
다양한 실시양태에서, TriKE 표적화 도메인은, 예를 들어, EGFR, HER2/neu EpCAM, CSPG4, HSPG2, IGF-1, CD38, CD19, CD20, CD22, CD30, CD52, CD33, ROR-1, UPAR, VEGFR, CD33, LIV-1, SGN-CD70A, CD70, IL-3, IL-4R, CD133, 메소텔린, 상피-중간엽 이행 (EMT), TRAIL, CD38, CD45, CD74, CD23, 또는 암 바이러스 마커 예컨대 HIV에 선택적으로 결합하는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체"는 임의의 동물 예컨대, 예를 들어, 포유동물 (예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 원숭이 등)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간일 수 있다.
본원에 기재된 TriKE 분자는 제약상 허용되는 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "담체"는 임의의 용매, 분산 매질, 비히클, 코팅, 희석제, 항박테리아제, 및/또는 항진균제, 등장화제, 흡수 지연제, 완충제, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및/또는 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물로 혼입될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못한 것은 아닌 물질을 지칭하며, 즉, 물질은 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 야기하지 않거나, 또는 제약 조성물에 함유되어 있는 그의 임의의 다른 구성성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 TriKE 분자와 함께 개체에게 투여될 수 있다.
따라서, TriKE 분자는 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 바람직한 투여 경로에 적합화된 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 따라서, 조성물은, 예를 들어, 경구, 비경구 (예를 들어, 피내, 경피, 피하, 근육내, 정맥내, 복강내 등) 또는 국소 (예를 들어, 비강내, 폐내, 유방내, 질내, 자궁내, 피내, 경피, 직장 등)를 포함한 알려진 경로를 통해 투여될 수 있다. 제약 조성물은 점막에, 예컨대 예를 들어 비강 또는 호흡기 점막에 투여에 의해 (예를 들어, 스프레이 또는 에어로졸에 의해) 투여될 수 있다. 조성물은 또한 지속 또는 지연 방출을 통해 투여될 수 있다.
따라서, TriKE 분자는 용액, 현탁액, 에멀젼, 스프레이, 에어로졸, 또는 혼합물의 임의의 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 임의의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 비히클을 사용하여 제제에 전달될 수 있다. 예를 들어, 제제는 통상적인 국소 투여 형태 예컨대, 예를 들어, 크림, 연고, 에어로졸 제제, 비-에어로졸 스프레이, 겔, 로션 등으로 전달될 수 있다. 제제는 추가로 예컨대, 예를 들어, 아주반트, 피부 침투 인핸서, 착색제, 향료, 향미제, 보습제, 증점제 등을 포함하는 1종 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제시될 수 있고 제약 업계에 널리 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 담체를 사용하여 조성물을 제조하는 방법은 TriKE 분자를 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 분자를 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균질하고/거나 치밀하게 회합되도록 한 후에, 필요한 경우에, 생성물을 목적하는 제제로 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
투여된 TriKE 분자의 양은 사용되는 특이적 TriKE 분자, 대상체의 체중, 신체적 상태, 및/또는 연령, 및/또는 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 주어진 단위 투여 형태에 포함된 TriKE 분자의 절대 중량은 광범위하게 달라질 수 있고, 대상체의 종, 연령, 체중 및 신체적 상태, 및/또는 투여 방법과 같은 인자를 따를 수 있다. 따라서, 모든 가능한 적용에 효과적인 TriKE 분자의 양을 구성하는 양을 일반적으로 제시하는 것은 현실적이지 않다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 인자의 고려로 인해 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은, 예를 들어, 대상체에게 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg의 용량을 제공하기에 충분한 TriKE 분자를 투여하는 것을 포함하지만, 일부 실시양태에서 방법은 이 범위를 벗어난 용량으로 TriKE 분자를 투여함으로써 수행될 수 있다. 이들 실시양태의 일부에서, 방법은 대상체에게 약 10 μg/kg 내지 약 5 mg/kg의 용량, 예를 들어 약 100 μg/kg 내지 약 1 mg/kg의 용량을 제공하기에 충분한 TriKE 분자를 투여하는 것을 포함한다.
대안적으로, 용량은 치료 과정의 시작 직전에 수득된 실제 체중을 사용하여 계산될 수 있다. 이런 방식으로 계산된 투여량의 경우에, 체표면적 (m2)은 뒤부아 방법을 사용하여 치료 과정의 초기 전에 계산된다: m2 = (wt kg0.425 x 높이 cm0.725) x 0.007184.
일부 실시양태에서, 방법은, 예를 들어, 약 0.01 mg/m2 내지 약 10 mg/m2의 용량을 제공하기에 충분한 TriKE 분자를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, TriKE 분자는, 예를 들어, 주당 단일 용량 내지 다중 용량으로 투여될 수 있지만, 일부 실시양태에서 방법은 이 범위를 종종 벗어나 TriKE 분자를 투여함으로써 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, TriKE 분자는 개월당 약 1회 내지 주당 약 5회 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 1종 이상의 추가의 치료제는 TriKE 분자의 투여 전에, 그 후에, 및/또는 그와 동시에 투여될 수 있다. TriKE 분자 및 추가의 치료제는 공동-투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "공동-투여된"은 조합의 치유적 또는 예방적 효과가 단독으로 투여된 어느 하나의 구성성분의 치유적 또는 예방적 효과보다 더 클 수 있도록 투여된 조합의 2종 이상의 구성성분을 지칭한다. 2종의 구성성분은 동시에 또는 순차적으로 공동-투여될 수 있다. 동시에 공동-투여된 구성성분은 1종 이상의 제약 조성물로 제공될 수 있다. 2종 이상 구성성분의 순차적 동시-투여는 각각의 구성성분이 동시에 치료 부위에 존재할 수 있도록 구성성분이 투여되는 경우를 포함한다. 대안적으로, 2종의 구성성분의 순차적 동시-투여는 적어도 1종의 구성성분이 치료 부위로부터 제거되었지만, 구성성분의 투여의 적어도 하나의 세포 효과 (예를 들어, 시토카인 생산, 특정 세포 집단의 활성화 등)가 1종 이상의 추가의 구성성분이 치료 부위에 투여될 때까지 치료 부위에서 지속되는 경우를 포함한다. 따라서, 공동-투여된 조합은, 특정 상황에서, 결코 서로의 화학적 혼합물에 존재하지 않는 구성성분을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, TriKE 분자 및 추가의 치료제는 혼합물 또는 칵테일의 일부로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, TriKE 분자의 투여는 다른 치료제 또는 작용제 단독의 투여와 비교 시 다른 치료 양식의 더 낮은 투여량의 유효성을 허용할 수 있으며, 그에 의해 더 높은 용량의 다른 치료제 또는 작용제가 투여될 때 관찰된 가능성, 중증도, 및/또는 독성의 정도를 감소시킨다.
예시적인 추가의 치료제는 알트레타민, 암사크린, L-아스파라기나제, 콜라스파제, 블레오마이신, 부술판, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 시클로포스파미드, 시토포스판, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에토포시드, 플루오로우라실, 플루다라빈, 포테무스틴, 간시클로비르, 겜시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 로무스틴, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 미토마이신 C, 니무스틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 테모졸로미드, 테니포시드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 충분한 TriKE 분자를 투여하는 것 및 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있는 방법의 일부 실시양태에서, 치유적 상승작용이 입증된다. 본 발명의 방법의 일부 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 TriKE 분자 및 추가의 치료제 둘 다를 투여한 후에 관찰된 치료에 대한 반응의 측정치는 TriKE 분자 또는 추가의 치료제 단독 중 어느 하나의 투여 후에 관찰된 치료에 대한 반응의 동일한 측정치에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는, 예를 들어, EpCAM 특이적 모노클로날 항체, 예컨대, 예를 들어, EpCAM 및 CD3을 표적화하는 모노클로날 하이브리드 항체인 카투막소맙을 포함한 EpCAM를 표적화하는 추가의 작용제를 포함할 수 있다.
상기 설명 및 하기 청구범위에서, 용어 "및/또는"은 열거된 요소 중 하나 또는 전부 또는 임의의 2종 이상의 열거된 요소의 조합을 의미하며; 용어 "포함하다", "포함하는", 및 그의 변형은 개방형으로 해석될 수 있으며-즉, 추가의 요소 또는 단계는 임의적이며 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있고; 달리 명시되지 않는 한, 단수 형태, 및 "적어도 하나"는 상호교환적으로 사용되며 하나 또는 하나 초과를 의미하고; 종점에 의한 수치 범위의 인용은 그 범위 내에 포괄된 모든 수를 포함한다 (예를 들어, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5 등을 포함함).
상기 설명에서, 특정한 실시양태는 명확히 하기 위해 별개로 기재될 수 있다. 특정한 실시양태의 특색이 또 다른 실시양태의 특색과 호환되지 않는다고 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 특정 실시양태는 하나 이상의 실시양태와 관련하여 본원에 기재된 호환가능한 특색의 조합을 포함할 수 있다.
별개의 단계들을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법의 경우에, 그 단계는 임의의 실현가능한 순서로 수행될 수 있다. 또한, 적절한 경우에, 2개 이상의 단계의 임의의 조합이 동시에 수행될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 특정한 실시예, 물질, 양, 및 절차는 본원에 제시된 바와 같은 본 발명의 범주 및 취지에 따라 광범위하게 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1
세포 단리, 환자 및 샘플
연령-매칭된 정상 공여자로부터의 PBMC를 히스토파크 구배 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미주리주 세인트 루이스)를 사용하는 원심분리에 의해 메모리얼 블러드 센터(Memorial Blood Center) (미네소타주 미네아폴리스)로부터 수득된 성인 혈액으로부터 단리하고 동결보존하였다. 이식후 환자 샘플 연구를 위해, 매칭된 동기간 공여자 동종 조혈 세포 이식 샘플을 면역 재구성 조직 은행으로부터 사용하였다. 수용자 PBMC를 이식 후 제100일 [n = 5] 또는 더 일찍 (제20-44일) [n = 5] 수집하고 향후 사용을 위해 동결보존하였다. 모든 샘플은 헬싱키 선언에 따라 미네소타 대학교에 있는 인간 대상체의 연구에서의 사용에 대한 위원회에 의해 승인된 가이드라인을 사용하여, 사전 동의 후에 수득하였다.
세포주
HL-60, CD33+ 인간 급성 전골수구축 백혈병 세포주 (ATCC, 버지니아주 마나사스)를 20% FBS (깁코(Gibco)-인비트로젠((Invitrogen)) 및 100 U/mL 페니실린 및 100 U/mL 스트렙토마이신 (인비트로젠, 캘리포니아주 칼스배드)이 보충된 이스코브 배지 (인비트로젠, 캘리포니아주 칼스배드)에서 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 대조군 인간 결장직장 암종 세포주 HT-29 (ATCC)를 10% FBS 및 100 U/mL 페니실린 및 100 U/mL 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM), 고 글루코스 (인비트로젠, 캘리포니아주 칼스배드)에서 5% CO2와 37℃에서 배양하였다.
BiKE 및 TriKE의 구축, 발현 및 정제
161533 (서열식별번호: 1)을 코딩하는 하이브리드 폴리뉴클레오티드를 DNA 셔플링 및 DNA 라이게이션 기술을 사용하여 합성하였다 (Vallera et al., 2013 Cancer Biother Radiopharm 4:274-482; Vallera et al., 2009. Leuk Res 33(9):1233-1242). 각각의 scFv의 VL 및 VH에 대한 코딩 영역을 단편 코딩 G4S 링커에 의해 연결하였다. 그의 최종 구성에서, 161533 NcoI/XhoI 폴리뉴클레오티드는 개시 코돈 이후 먼저 항-인간 CD16 scFv (McCall et al., 1999. Mol Immunol. 7:433-445), 20개의 아미노산 플랭킹 폴리펩티드 (PSGQAGAAASESLFVSNHAY; 서열식별번호: 3), 인간 IL-15N72D, 7개의 아미노산 플랭킹 폴리펩티드 (EASGGPE; 서열식별번호: 4), 이어서 항-CD33 scFv에 대한 코딩 영역을 가졌다. 폴리뉴클레오티드를 pET28c 발현 벡터 내로 스플라이싱하고 봉입체를 발현하였다. DNA-시퀀싱 분석 (바이오메디칼 게노믹스 센터(Biomedical Genomics Center), 미네소타 대학교)을 사용하여 폴리뉴클레오티드가 서열에서 정확하고 인 프레임 클로닝되어 있다는 것을 검증하였다.
동일한 구성성분을 사용하여, 구성성분의 순서가 CD16scFv, 플랭킹 폴리펩티드 PSGQAGAAASESLFVSNHAY (서열식별번호: 3), 항-CD33 scFv, 플랭킹 폴리펩티드 EASGGPE (서열식별번호: 4), 이어서 인간 IL-15인 것을 제외하고는, 163315 (SEQ ID NO:7)를 코딩하는 하이브리드 폴리뉴클레오티드를 구축하였다.
플라스미드를 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 균주 BL21(DE3)(EMD, 위스콘신주 매디슨)로 형질전환시켰다. 박테리아를 37℃에서 2 L 플라스크에서 100 μg/ml 카나마이신이 보충된 600 ml 루리아 브로쓰에서 진탕하면서 성장시켰다. 하이브리드 폴리뉴클레오티드의 발현을 이소프로필-b-D-티오갈락토피라노시드 (IPTG, 피셔바이오테크 페어 론(FisherBiotech Fair Lawn), 뉴저지주)의 첨가에 의해 유도하였다. 유도 2시간 후에, 박테리아를 원심분리에 의해 수확하였다. 세포 펠릿을 폴리트론 균질화기를 사용하여 현탁시키고 균질화하였다. 초음파처리 및 원심분리 후에, 펠릿을 0.3% 데옥시콜산나트륨, 5% 트리톤 X-100, 10% 글리세린, 50 mM 트리스, 50 mM NaCl, 5 mM EDTA, pH 8.0로 추출하고 봉입체를 광범위하게 세척하여 내독소를 제거하였다.
단백질을 scFv를 단리하기 위해 이전에 보고된 절차 (Vallera et al., 2005. Leuk Res 29(3):331-341)로부터 변형된 나트륨 N-라우로일-사르코신 (SLS) 공기 산화 방법을 사용하여 리폴딩하였다. 리폴딩된 161533을 4 칼럼 부피 초과의 20 mM 트리스-HCl, pH 9.0 중 0.2 M 내지 0.5 M NaCl 단계적 구배를 사용하는 FPLC 이온 교환 크로마토그래피 (Q 세파로스 패스트 플로우(Q Sepharose Fast Flow), 시그마, 미주리주 세인트 루이스)에 의해 정제하였다.
유동 세포측정법
세포를 하기에 대하여 하기 형광-표지화된 모노클로날 항체 (mAb)로 면역표현형을 결정하였다: PE-Cy7-접합된 CD56 (HCD56; 바이오레전드, 인크.(BioLegend, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고), ECD/PE-CF594-접합된 CD3 (UCHT1; 베크만 쿨터(Beckman Coulter), 캘리포니아주 브레아), APC-Cy7-접합된 CD16 (3G8; 바이오레전드, 인크.), 퍼시픽 블루-접합된 CD45 (HI30; 바이오레전드, 인크.), PerCP-Cy5.5/FITC-접합된 항-인간 CD107a (LAMP-1) (H4A3; 바이오레전드, 인크.), 퍼시픽 블루/BV421-접합된 항-인간 IFN-γ (4S.B3; 바이오레전드, 인크.), FITC/알렉사 플루오르 647-접합된 TNF-α (MAb11; 바이오레전드, 인크.), FITC/PE-접합된 CD33 (P67.6; 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences)), 및 APC-접합된 CD45 (HI30; 바이오레전드, 인크.), FITC-접합된 EpCAM; (바이오레전드, 인크.). 세포의 표현형 획득을 LSRII (비디 바이오사이언시스)에서 수행하고 플로우조 소프트웨어 (트리 스타 인크.(Tree Star Inc.), 오레곤주 앳슈랜드)로 분석하였다.
CD107a 및 IFNγ/TNFα 기능적 유동 검정
이식후 환자 PBMC 또는 원발성 AML 모세포를 해동시키고 밤새 RPMI-10에 두었다. 다음날 밤에, PBMC를 50 nM 1633 BiKE 또는 161533 TriKE와 함께 인큐베이션하였다. 다음날 아침 세포를 세척하고 또 다른 라운드의 50 nM 1633 BiKE 또는 161533 TriKE를 첨가하여 분자 내재화에 대한 임의의 가능한 문제를 다루었다. HL-60 표적 또는 원발성 AML 모세포를 직후에 첨가하여 5:1 이펙터 대 표적 비를 생성하였다. PBMC, HL-60 표적 또는 원발성 AML 모세포, 및 BiKE 또는 TriKE 분자를 4시간 동안 공동-배양하고 CD107a 발현 및 세포내 IFN-γ 및 TNF-α 생산을 이전에 기재된 바와 같이 평가하였다 (Vallera et al., 2013 Cancer Biother Radiopharm 4:274-282).
증식 검정
이식후 환자 (제100일 또는 더 일찍 [제20-44일])로부터의 PBMC를 제조업체의 프로토콜에 따라 셀트레이스 바이올렛 세포 증식 염료 (써모 피셔 사이언티픽, 매사추세츠주 월섬)로 표지화하고, HL-60 표적 세포와 5:1 (E:T) 비로 배양 배지에 두고, 50 nM 1633 BiKE 또는 161533 TriKE로 처리하였다. 이어서 세포를 7일 후에 수확하고 NK 세포 (CD56+CD3-) 집단에서, 라이브/데드 염색을 통해 생존율에 대해, 및 셀트레이스의 희석을 통해 증식에 대해 분석하였다.
51-크로뮴 방출 세포독성 검정
세포독성을 4-시간 51Cr-방출 검정에 의해 평가하였다. 간략하게, 1633 BiKE (10 μg/mL), scFvCD16 대조군 시약 (10 μg/mL)으로 또는 시약 없음으로 처리된 정상 공여자로부터의 휴지 PBMC를 다양한 E:T 비로 51Cr-표지화된 또는 HL-60 표적과 4시간 동안 공동-배양하였다. 이식후 연구를 위해 PBMC 세포를 50 nM 1633 BiKE 또는 50 nM 161533 TriKE의 존재 하에 20:1 (E:T) 비로 HL-60 표적과 함께 두었다. 51Cr 방출을 감마 섬광 계수기 (퍼킨 엘머((Perkin Elmer), 매사추세츠주 월섬)에 의해 측정하고 특이적 표적 용해를 결정하였다 (Vallera et al., 2013. Cancer Biother Radiopharm 4:274-282).
생체내 마우스 연구 및 영상화
NSG 마우스 (n=5/그룹)를 275 cGy로 조건화하고 종양 침습성에 대해 계대배양된 0.75 x 105개 HL-60-luc S4로 IV 주사하였다. 약물 처리를 제3일에 시작하였다. 단일 과정 처리는 1주일 동안 매일 (MTWThF) 주어진 20 μg의 약물의 복강내 (IP) 주사로 이루어지고 마우스를 3주 동안 처리하였다. 대조군 그룹은 NK 세포를 제공받지 않았지만 1633 BiKE 및 161533 TriKE 그룹은 1 x 106개 NK 세포를 제공받았고, HL-60-luc 세포의 주사 3일 후에, CD3/CD19 자기적으로 고갈된 생산물로부터 계산하였다. HL-60-luc 세포는 루시페라제 리포터를 함유하며, 이는 매주 그들의 생물발광 활성을 결정하고 이전에 기재된 바와 같은 암 백혈병 진행을 모니터링하기 위해 마우스의 영상화를 허용한다 (Waldron et al., 2011. Mol Cancer Ther 10(10):1829-1838.). 간략하게, 마우스를 영상화 10분 전에 100 μl의 30 mg/ml 루시페린 기질로 주사한 다음 이소플루란 기체의 흡입을 통해 마취시켰다. 이어서 마우스를 제노겐 아이비스(Xenogen Ivis) 100 영상화 시스템을 사용하여 영상화하고 리빙 이미지(Living Image) 2.5 소프트웨어 (제노겐 코포레이션(Xenogen Corporation), 매사추세츠주 홉킨턴)로 분석하였다. 제20일에, 모든 동물을 채혈하고 2분 노출을 수행하고 관심 영역 (ROI)에 대한 유닛을 광자/sec/cm2/sr로 표현하였다. 혈액을 인간 CD45+CD56+CD3- NK 세포의 존재에 대해 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 두번째 실험을 수행하여 데이터의 재현성을 검증하였다.
통계적 분석
그룹화된 데이터를 평균 ± 표준 오차 평균 (SEM)으로 표현하였다. 2개의 그룹 사이의 차이를 스튜던트 t 검정에 의해 분석하였다. 다중 비교를 터키 보정으로 쌍형성 일원 ANOVA에 의해 분석하였다. 분석을 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어로 수행하였다.
실시예 2
1615EpCAM TriKE의 구축
1615EpCAM TriKE (서열식별번호: 8)을 코딩하는 하이브리드 폴리뉴클레오티드의 합성 및 어셈블리를 DNA 셔플링 및 라이게이션 기술을 사용하여 달성하였다. 완전-어셈블리된 1615EpCAM 폴리뉴클레오티드는, 5' 단부로부터 3' 단부까지, NcoI 제한 부위; ATG 개시 코돈; 문헌 [McCall et al., Mol Immunol., 1999, 36:433-445]에 의해 생산된 파지 디스플레이 라이브러리로부터 유래된 인간 CD16 (NM3E2)의 VH 및 VL 영역, 20개의 아미노산 세그먼트 (PSGQAGAAASESLFVSNHAY; 서열식별번호: 3), 변형된 IL-15N72D, 7개의 아미노산 링커 (EASGGPE; 서열식별번호: 4), 및 항체 MOC-31로부터의 인간화 항-EPCAM scFv를 코딩하는 코딩 영역; 및 최종적으로 XhoI 제한 부위를 갖는다. 생성된 1914 bp NcoI/XhoI 폴리뉴클레오티드를 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드 (IPTG) 유도성 T7 프로모터의 제어 하에 pET21c 발현 벡터 내로 스플라이싱하였다. DNA 시퀀싱 분석 (바이오케이칼 게노믹스 센터, 미네소타 대학교, 미국 미네소타주)을 사용하여 폴리뉴클레오티드가 서열에서 정확하고 인 프레임 클로닝되어 있다는 것을 검증하였다. 이 연구에 사용된 다른 구축물을, 단일특이적 항-CD16 scFv, 및 항-EpCAM scFv에 대한 코딩 영역을 포함하는 것을 제외하고는 유사한 방식으로 생성하였다.
봉입체 단리
박테리아 단백질 발현을 플라스미드 형질전환에 의해 에스케리키아 콜라이 균주 BL21 (DE3) (노바젠(Novagen), 미국 위스콘신주 매디슨)로 수행하였다. 밤새 배양한 후에, 박테리아를 50 mg/ml 카나마이신을 함유하는 800 ml 루리아 브로쓰에서 성장시켰다. 배양 배지가 IPTG (피셔바이오테크, 미국 뉴저지주 페어 론)의 첨가로 0.65의 광학 밀도 (OD) 600에 도달하였을 때 유전자 발현의 유도가 발생하였다. 유도 2시간 후에, 박테리아를 수확하였다 (5 리터 배양된 배지로부터 43 g 박테리아 펠릿이 단리됨). 이어서, 펠릿을 완충제 용액 (50 mM 트리스, 50 mM NaCl, 및 5 mM EDTA pH 8.0) 중에서 균질화하고, 초음파처리하고 원심분리하였다. 펠릿을 0.3% 데옥시콜산나트륨, 5% 트리톤 X-100, 10% 글리세린, 50 mmol/L 트리스, 50 mmol/L NaCl, 5 mmol/L EDTA (pH 8.0)로 추출하고 세척하였다 (최종 펠릿 중량: 12.5 g).
리폴딩 및 정제
리폴딩 및 정제를 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (Schmohl et al., 2016. Target Oncol. 11(3):353-361). 간략하게, 리폴딩을 위해, 봉입체 (IB)로부터의 단백질을 가용화 완충제 (7 M 구아니딘 히드로클로라이드, 50 mM 트리스, 50 mM NaCl, 5 mM EDTA 및 50 mM DTT, pH 8.0) 중에서 20:1 (mg 습윤 중량/mL)로 용해시켰다. 37℃에서 1시간 인큐베이션 후에, 펠릿을 원심분리에 의해 제거하였다. 상청액을 리폴딩 완충제 (50 mM 트리스-HCl, 50 mM NaCl, 0.8 mM L-아르기닌, 20% 글리세린, 5 mM EDTA 및 1 mM GSSG, pH 8.0)로 4℃에서 2일 동안 희석하였다 (20배). 완충제를 4 칼럼 부피 초과의 20 mM 트리스-HCl, pH 9.0 중에서 20 mM 트리스-HCl, pH 9.0에 대하여 10배 투석에 의해 제거하였다. SDS-PAGE 분석을 수행하여 순도를 평가하였다. 융합 단백질을 심플리 블루 라이프 스테인 (인비트로젠, 캘리포니아주 칼스배드)으로 염색하였다. TriKE의 크기는 약 68860 Da였다.
NK 세포 단리 및 정제
히스토파크 구배 (시그마-알드리치, 미국 미주리주 세인트 루이스) 및 SEPMATE 튜브 (스템셀 테크놀로지스, 인크.(Stemcell Technologies, Inc.), 캐나다 밴쿠버)를 사용하여 건강한 지원자의 성인 혈액 (메모리얼 블러드 센터, 미국 미네소타주 미네아폴리스)으로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하고 제조업체의 프로토콜에 따라 자기 비드 (스템셀 테크놀로지스, 인크., 캐나다 밴쿠버)를 사용하여 음성 선택을 통해 풍부화된 NK 세포를 수득하였다. 샘플을 사전 동의 후에 미네소타 대학교 인간 대상체 임상시험 심사 위원회 및 헬싱키 선언에 따라 수득하였다.
조직 배양
하기 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션으로부터 수득하였다: 유방암 세포주 BT-474, SK-BR-3; 전립선암 세포주 PC-3, DU145; 두경부암 세포주 UMSCC-11B, NA; 난소암 세포주 SKOV-1; 결장 암종 세포주 HT-29; 폐암 세포주 Calu-3; 버킷 림프종 세포주 Daudi; 급성 골수성 백혈병 세포주 HL-60; 인간 교모세포종 세포주 U87. 암종 및 교모세포종 세포주를 조직 플라스크를 사용하여 단층으로 성장시키고 (Fogh et al., 1977. J Natl Cancer Inst 59:221-226), HL-60 및 Daudi 세포주 (Klein et al., 1968. Cancer Res 28:1300-1310)를 현탁액 중에서 성장시켰다. 세포를 RPMI 1640 (BT-474, SK-BR-3, PC-3, DU-145, HT-29, Daudi, HL60, Calu-3), 10% 태아 소 혈청 및 2 mmol/L L-글루타민이 보충된 DMEM (UMSCC-11B, NA, SK-OV-3, U87) 중 어느 하나에서 유지하였다. 앞선 보충 이외에, BT-474 배지는 10 IU/ml 인슐린을 함유하였다. 세포를 5% CO2를 함유하는 가습화된 일정한 37℃ 대기에서 인큐베이션하였다. 세포가 90% 전면생장률일 때, 탈리를 위해 트립신-EDTA를 사용하여 계대시켰다. 세포 카운트를 표준 혈구계수기를 사용하여 수행하였다. 트리판 블루 배제에 의해 측정 시, 단지 생존율 >95%를 갖는 세포만을 실험을 위해 사용하였다.
결합/차단 검정
결합을 평가하기 위해, 4 x 105개의 각각의 암 세포 (BT-474, PC-3, UMSCC-11B, Calu-3, Daudi, U87)를 세척하고 10 nM 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC)-표지화된 항-EpCAM scFv와 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 차단 검정을 위해 200 nM FITC 표지화된 1615EpCAM TriKE를 500 nM의 항-EpCAM scFv 또는 항-CD22-CD19 scFv 구축물에 첨가하고 HT-29 결장 암종 세포와 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후에, 염색 강도를 LSRII 유동 세포측정기 (비디 바이오사이언시스, 미국 캘리포니아주 산호세)로 평가하였다.
CD107a 탈과립화 검정
CD107a 발현 및 IFN-γ 존재를 통해 세포용해 탈과립화를 측정하는 유동 세포측정법 검정을 이전에 보고된 바와 같이 수행하였다 (Gleason et al., 2012. Mol Cancer Ther 11:2674-2684). PBMC를 10% 소 태아 혈청 및 양성 대조군으로서 재조합 IL-12 10 ng/ml (페프로테크(PeproTech), 뉴저지주 록키 힐) 및 IL-18 100 ng/ml (알앤디 시스템즈, 인크.(R&D Systems, Inc.), 미국 미네소타주 미네아폴리스)가 보충된 RPMI 1640 중에서 밤새 (37℃, 5% CO2) 인큐베이션하였다. 세포를 1X PBS 중에서 세척하고, 30 nM의 1615EpCAM TriKE 또는 다른 약물로 처리하고 5% CO2와 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. FITC-접합된 항-인간 CD107a 모노클로날 항체 (mAb) (LAMP-1) (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 산호세)를 첨가하고 각각의 표적 세포 (BT-474, SK-BR-3, PC-3, DU-145, HT-29, HL60, UMSCC-11B, NA, SK-OV-3)와 함께 1시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 골지스톱(GolgiStop) (1:1500) (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 산호세) 및 골지플러그(GolgiPlug) (1:1000) (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 산호세)를 첨가하고 세포를 3시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 세포를 1X PBS 중에서 세척하고 PE/Cy7-접합된 항-CD56 mAb, APC/Cy 7-접합된 항-CD16 mAb 및 PE-CF594-접합된 항-CD3 mAb (바이오레전드, 인크., 캘리포니아주 샌디에고)로 염색하고, 15분 동안 인큐베이션한 다음 2% 파라포름알데히드에 고정시켰다. 이어서 세포를 투과화 완충제 (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 산호세)를 사용하는 세포내 염색을 위해 제조하였다. 세포를 퍼시픽 블루-접합된 항-인간 IFN-γ (바이오레전드, 인크., 캘리포니아주 샌디에고)와 함께 20분 동안 인큐베이션하고, 세척하고 LSRII 유동 세포측정기 (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 산호세)를 사용하여 FACS 분석에 의해 평가하였다. 보상을 위해 콤비드 플러스 항-마우스 Ig, κ/음성 대조군 (BSA) 보상 플러스 (7.5 μm) 입자 (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 산호세)를 사용하였다.
크로뮴-51 방출 세포독성 검정
HT-29 표적 세포를 37℃, 5% CO2에서 1 x 105개 표적 세포당 1μCi의 51Cr으로 1시간 동안 표지화하였다. 세척 절차를 수행하여 과량의 51Cr을 제거하였다. 표지화된 표적 세포를 96-웰 둥근 바닥 플레이트의 웰에 첨가하였다 (5 x 103개 세포). 1615EpCAM TriKE, EpCAM16 BiKE 또는 음성 대조군으로 처리된 휴지 이펙터 NK 세포를 플레이트에 첨가하였다. E:T 비는 20:1 내지 0.08:1 범위였다. 표적 세포 사멸에 상응하는 방출된 51Cr의 양을 감마 섬광 계수기에 의해 측정하고, 퍼센트 표적 세포 용해를 하기와 같이 계산하였다: [(실험적 용해 - 자발적 용해)/(최대 용해 - 자발적 용해)] x 100. 최대 용해를 결정하기 위해, 51Cr-표지화된 표적 세포를 3% 트리톤 X로 4시간 동안 처리하였다.
루미넥스
케모카인 및 시토카인의 분석을 위해, 6명의 건강한 지원자로부터의 정제된 NK 세포를 96 웰 플레이트에서 24시간 동안 HT-29 결장 암종 세포와 2:1 E:T 비로 및 각각의 약물과 50nM의 농도로 37℃, 5% CO2에서 공동-인큐베이션하였다. 24시간 인큐베이션 시간 후에, 세포를 원심분리하고 상청액을 수집하고 분석될 때까지 -80℃에서 저장하였다. GM-CSF, IL-6, IL-8 및 TNF-α (알앤디 시스템즈, 인크., 미네소타주 미네아폴리스)를 루미넥스 시스템 (MAGPIX, 루미넥스(Luminex), 텍사스주 오스틴)을 사용하여 결정하였다. 값을 pg/ml로 나타내고 Xponent 4.2 소프트웨어 (루미넥스, 텍사스주 오스틴)를 사용하여 재조합 인간 단백질의 표준 곡선으로부터 내삽하였다.
증식 및 생존율 검정
건강한 공여자로부터의 PBMC 또는 풍부화된 NK 세포를 제조업체의 프로토콜에 따라 셀트레이스 바이올렛 세포 증식 염료 (써모 피셔 사이언티픽, 매사추세츠주 월섬)로 표지화하였다. 표지화 후에, 세포를 50 nM 농도의 각각의 약물과 배양하였다. 세포를 7일 후에 수확하고, 생존율에 대해 라이브/데드 시약 (인비트로젠, 캘리포니아주 칼스배드)으로 염색하고 항-CD56 PE/Cy7 (바이오레전드, 인크., 미국 캘리포니아주 샌디에고) 및 항-CD3 PE-CF594 (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 산호세)로 표면 염색하여 생존 CD3-CD56+ 집단 상에 게이팅하였다. 데이터를 플로우조 소프트웨어 버전 7.6.5. (플로우조, 엘엘씨(FlowJo, LLC), 미국 오레곤주 앳슈랜드)로 분석하였다.
통계적 분석
데이터를 평균 +/- 표준 편차로 제시하였다. 2개의 그룹 사이의 차이를 스튜던트 t 검정 또는 일원-ANOVA에 의해 분석하였다. 데이터의 분석 및 제시를 그래프패드 프리즘 5 (그래프패드 소프트웨어, 인크.(GraphPad Software, Inc.), 캘리포니아주 라 졸라)로 수행하였다.
실시예 3
EF91(라마 항-인간 IL16)-IL15-CD33의 구축
TriKE EF91(라마 항-인간 IL16)-IL15-CD33 (서열식별번호: 14)을 코딩하는 하이브리드 폴리뉴클레오티드의 합성 및 어셈블리를 DNA 셔플링 및 라이게이션 기술을 사용하여 달성하였다. 완전-어셈블리된 폴리뉴클레오티드는, 5' 단부로부터 3' 단부까지, NcoI 제한 부위; ATG 개시 코돈; EF91 (라마 항-인간 IL16)의 VH 및 VL 영역, 20개의 아미노산 세그먼트 (PSGQAGAAASESLFVSNHAY; 서열식별번호: 3), 변형된 IL-15, 7개의 아미노산 링커 (EASGGPE; 서열식별번호: 4), 및 인간화 항-CD33 scFv를 코딩하는 코딩 영역; 및 최종적으로 XhoI 제한 부위를 갖는다. 생성된 NcoI/XhoI 폴리뉴클레오티드를 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드 (IPTG) 유도성 T7 프로모터의 제어 하에 pET21d 발현 벡터 내로 스플라이싱하였다.
실시예 4
1615 항HIV의 구축
1615x는 플랫폼 기술이기 때문에, 암 발생과 연관되거나 또는 연관되지 않는 항-바이러스 scFv를 사용하는 것이 또한 가능하다. TriKE 1615항HIV (서열식별번호: 19)를 코딩하는 하이브리드 폴리뉴클레오티드의 합성 및 어셈블리를 DNA 셔플링 및 라이게이션 기술을 사용하여 달성하였다. 완전-어셈블리된 폴리뉴클레오티드는, 5' 단부로부터 3' 단부까지, NcoI 제한 부위; ATG 개시 코돈; 항-CD16 scFv의 VH 및 VL 영역, 20개의 아미노산 세그먼트 (PSGQAGAAASESLFVSNHAY; 서열식별번호: 3), 변형된 IL-15, 7개의 아미노산 링커 (EASGGPE; 서열식별번호: 4), 및 항-HIV scFv; 및 최종적으로 XhoI 제한 부위를 갖는다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물, 및 전자적으로 입수가능한 자료 (예를 들어, 진뱅크(GenBank) 및 RefSeq에서의 뉴클레오티드 서열 제출물, 및 예를 들어, 스위스프롯(SwissProt), PIR, PRF, PDB에서의 아미노산 서열 제출물, 및 진뱅크 및 RefSeq에서의 주석이 달린 코딩 영역으로부터의 번역물 포함)의 완전한 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 출원의 개시내용 및 본원에 참조로 포함된 임의의 문헌의 개시내용(들) 사이에 임의의 모순이 존재하는 경우에, 본 출원의 개시내용이 지배하여야 한다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 단지 이해의 명확성을 위해 주어졌다. 이로부터 불필요한 제한은 없는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 제시되고 기재된 정확한 세부사항에 제한되지 않으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 변형이 청구범위에 의해 정의된 본 발명 내에 포함될 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 구성성분의 양, 분자량 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 반대로 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 및 균등론을 청구범위의 범주에 제한하려는 시도가 아닌 것으로서, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 및 통상적인 반올림 기법의 적용에 의해 해석되어야 한다.
본 발명의 넓은 범주를 제시하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치일지라도, 구체적 예에서 제시된 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 수치 값은 이들 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차로부터 필연적으로 유발하는 범위를 고유하게 함유한다.
모든 표제는 독자의 편의를 위한 것이고, 달리 명시되지 않는 한, 표제에 이어지는 본문의 의미를 제한하도록 사용되지 않아야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MINNESOTA
Vallera, Daniel
Miller, Jeffrey
<120> THERAPEUTIC COMPOUNDS AND METHODS
<130> 110.04990201
<150> US 62/237,835
<151> 2015-10-06
<160> 20
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 623
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Polypeptide
<400> 1
Met Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp
20 25 30
Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Ser Leu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
130 135 140
Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
165 170 175
Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
180 185 190
Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly
195 200 205
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser
210 215 220
Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
225 230 235 240
Pro Ser Gly Gln Ala Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser
245 250 255
Asn His Ala Tyr Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile
260 265 270
Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu
275 280 285
Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu
290 295 300
Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His
305 310 315 320
Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asp Ser Leu Ser Ser
325 330 335
Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu
340 345 350
Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln
355 360 365
Met Phe Ile Asn Thr Ser Glu Ala Ser Gly Gly Pro Glu Gln Val Gln
370 375 380
Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys
385 390 395 400
Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Asn Met His
405 410 415
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile
420 425 430
Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Ser Lys
435 440 445
Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Met Glu Leu
450 455 460
Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly
465 470 475 480
Arg Pro Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
485 490 495
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
500 505 510
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
515 520 525
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
530 535 540
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
545 550 555 560
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser
565 570 575
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
580 585 590
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
595 600 605
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
610 615 620
<210> 2
<211> 502
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Polypeptide
<400> 2
Met Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp
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Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu
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<213> Artificial
<220>
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Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp
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<213> Artificial
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Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp
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Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr Trp Tyr
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Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
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<213> Artificial
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Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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130 135 140
Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
165 170 175
Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
180 185 190
Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly
195 200 205
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser
210 215 220
Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
225 230 235 240
Pro Ser Gly Gln Ala Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser
245 250 255
Asn His Ala Tyr Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile
260 265 270
Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu
275 280 285
Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu
290 295 300
Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His
305 310 315 320
Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asp Ser Leu Ser Ser
325 330 335
Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu
340 345 350
Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln
355 360 365
Met Phe Ile Asn Thr Ser Glu Ala Ser Gly Gly Pro Glu Ala Lys Val
370 375 380
Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Gln Pro Ser Gln Arg Leu
385 390 395 400
Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Ser Tyr Gly Val
405 410 415
His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val
420 425 430
Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Ser Arg
435 440 445
Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met
450 455 460
Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Lys Thr
465 470 475 480
Leu Ile Thr Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
485 490 495
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Phe Ser
515 520 525
Val Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp
530 535 540
Ile Tyr Asn Arg Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro
545 550 555 560
Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser
565 570 575
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr
580 585 590
Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp
595 600 605
Ser Thr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
610 615 620
<210> 17
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Polypeptide
<400> 17
Met Asp Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro
1 5 10 15
Gly Glu Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr
20 25 30
Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile
35 40 45
Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Ser Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Arg Ser Ser Leu Glu Val
115 120 125
Lys Leu Val Glu Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu Thr Val
130 135 140
Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser Met
145 150 155 160
His Trp Val Asn Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp
165 170 175
Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Ser Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln
195 200 205
Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Thr
210 215 220
Asp Tyr Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
225 230 235 240
Val Ser Ser
<210> 18
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Polypeptide
<400> 18
Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu
1 5 10 15
Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn
20 25 30
Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys
35 40 45
Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro
50 55 60
Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg
65 70 75 80
Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys
85 90 95
Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr
100 105 110
Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile
115 120 125
Ser Thr Leu Thr
130
<210> 19
<211> 630
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Polypeptide
<400> 19
Met Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp
20 25 30
Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Ser Leu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
130 135 140
Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
165 170 175
Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
180 185 190
Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly
195 200 205
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser
210 215 220
Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
225 230 235 240
Pro Ser Gly Gln Ala Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser
245 250 255
Asn His Ala Tyr Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile
260 265 270
Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu
275 280 285
Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu
290 295 300
Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His
305 310 315 320
Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asp Ser Leu Ser Ser
325 330 335
Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu
340 345 350
Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln
355 360 365
Met Phe Ile Asn Thr Ser Glu Ala Ser Gly Gly Pro Glu Met Gly Trp
370 375 380
Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly Val His Ser
385 390 395 400
Gln Val Arg Leu Ser Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Asp
405 410 415
Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asn Cys
420 425 430
Pro Ile Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met
435 440 445
Gly Trp Met Lys Pro Arg His Gly Ala Val Ser Tyr Ala Arg Gln Leu
450 455 460
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Met Tyr Ser Glu Thr Ala Phe
465 470 475 480
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
485 490 495
Thr Arg Gly Lys Tyr Cys Thr Ala Arg Asp Tyr Tyr Asn Trp Asp Phe
500 505 510
Glu His Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
515 520 525
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
530 535 540
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
545 550 555 560
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
565 570 575
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
580 585 590
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595 600 605
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
610 615 620
Pro Lys Ser Cys Asp Lys
625 630
<210> 20
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Polypeptide
<400> 20
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser
35 40 45
Ser Tyr Asn Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
50 55 60
Ala Val Ala Ser Ile Thr Trp Ser Gly Arg Asp Thr Phe Tyr Ala Asp
65 70 75 80
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
85 90 95
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Ala Asn Pro Trp Pro Val Ala Ala Pro Arg Ser Gly Thr
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Claims (69)
- 하기를 포함하는 화합물:
NK 결속화 도메인;
NK 결속화 도메인에 작동가능하게 연결된 NK 활성화 도메인; 및
표적 세포에 선택적으로 결합하고 NK 활성화 도메인 및 NK 결속화 도메인에 작동가능하게 연결된 표적화 도메인. - 제1항에 있어서, NK 활성화 도메인이 시토카인 또는 그의 기능적 단편을 포함하는 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, 시토카인이 IL-15를 포함하는 것인 화합물.
- 제3항에 있어서, IL-15의 부분이 서열식별번호: 15의 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체를 포함하는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, NK 결속화 도메인이 NK 세포에 선택적으로 결합하는 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, NK 결속화 도메인이 NK 세포를 활성화시키는 것인 화합물.
- 제6항에 있어서, NK 결속화 도메인 모이어티가 CD16의 부분에 선택적으로 결합하는 것인 화합물.
- 제7항에 있어서, CD16이 CD16a를 포함하는 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, NK 결속화 도메인이 NK 세포의 억제를 차단하는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, NK 결속화 도메인 모이어티가 항체 또는 그의 결합 단편을 포함하는 것인 화합물.
- 제10항에 있어서, 항체 단편이 scFv, F(ab)2, 또는 Fab를 포함하는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 도메인이 종양 세포에 선택적으로 결합하는 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
- 제12항에 있어서, 표적화 도메인 모이어티가 CD33의 부분에 선택적으로 결합하는 것인 화합물.
- 제12항에 있어서, 표적화 도메인 모이어티가 EpCAM의 부분에 선택적으로 결합하는 것인 화합물.
- 제12항에 있어서, 표적화 도메인 모이어티가 CD133, CD20, HER2, CEA, EpCAM, VEGF-A, EGFR, CD33, 인테그린 αVβ3, CD51, CD152, CD125, CTAA16.88, MUC1, CD19, CD22, CD38, 메소텔린, ROR1, CSPG4, SS1, 또는 IGFR1, HIV 암의 부분에 선택적으로 결합하는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 도메인이 바이러스에 의해 감염된 세포에 선택적으로 결합하는 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
- 제16항에 있어서, 바이러스가 아데노바이러스, HIC, CMV, 또는 HPV를 포함하는 것인 화합물.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 도메인 모이어티가 항체 또는 그의 단편을 포함하는 것인 화합물.
- 제18항에 있어서, 항체 단편이 scFv를 포함하는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 도메인 중 2개를 연결하는 적어도 1개의 플랭킹 서열을 포함하는 화합물.
- 제20항에 있어서, 2개의 연결된 도메인을 제3 도메인과 연결하는 제2 플랭킹 서열을 추가로 포함하는 화합물.
- 제21항에 있어서, 플랭킹 서열이 NK 활성화 도메인을 플랭킹하는 것인 화합물.
- 제21항에 있어서, 제1 플랭킹 서열이 항-NK scFv에 대해 C-말단이고 제2 플랭킹 서열이 항암 scFv 서열에 대해 N-말단인 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 표적화 도메인을 추가로 포함하는 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 NK 결속화 도메인을 추가로 포함하는 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 NK 활성화 도메인을 추가로 포함하는 화합물.
- 하기를 포함하는 화합물:
T 세포 결속화 도메인;
T 세포 결속화 도메인에 작동가능하게 연결된 T 세포 활성화 도메인; 및
표적 세포에 선택적으로 결합하고 T 세포 활성화 도메인 및 T 세포 결속화 도메인에 작동가능하게 연결된 표적화 도메인. - 제27항에 있어서, T 세포 활성화 도메인이 시토카인 또는 그의 기능적 단편을 포함하는 것인 화합물.
- 제28항에 있어서, 시토카인이 IL-2를 포함하는 것인 화합물.
- 제29항에 있어서, IL-2가 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 것인 화합물.
- 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 결속화 도메인이 T 세포에 선택적으로 결합하는 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
- 제31항에 있어서, T 세포 결속화 도메인이 T 세포를 활성화시키는 것인 화합물.
- 제31항에 있어서, T 세포 결속화 도메인 모이어티가 CD3에 선택적으로 결합하는 것인 화합물.
- 제31항에 있어서, T 세포 결속화 도메인이 T 세포의 억제를 차단하는 것인 화합물.
- 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 결속화 도메인 모이어티가 항체 또는 그의 결합 단편을 포함하는 것인 화합물.
- 제35항에 있어서, 항체 단편이 scFv, F(ab)2, 또는 Fab를 포함하는 것인 화합물.
- 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 도메인이 종양 세포에 선택적으로 결합하는 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
- 제37항에 있어서, 표적화 도메인 모이어티가 종양 마커에 선택적으로 결합하는 것인 화합물.
- 제38항에 있어서, 종양 마커가 CD133, CD20, HERer2, CEA, EpCAM, VEGF-A, EGFR, CD33, 인테그린 αVβ3, CD51, CD152, CD125, CTAA16.88, MUC1, CD19, CD22, CD38, 메소텔린, ROR1, CSPG4, SS1, 또는 IGFR1인 화합물.
- 제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 도메인 중 2개를 연결하는 적어도 1개의 플랭킹 서열을 추가로 포함하는 화합물.
- 제40항에 있어서, 2개의 연결된 도메인을 제3 도메인과 연결하는 제2 플랭킹 서열을 추가로 포함하는 화합물.
- 제41항에 있어서, 플랭킹 서열이 T 세포 결속화 도메인을 플랭킹하는 것인 화합물.
- 제27항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 표적화 도메인을 추가로 포함하는 화합물.
- 제27항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 T 세포 결속화 도메인을 추가로 포함하는 화합물.
- 제27항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 T 세포 활성화 도메인을 추가로 포함하는 화합물.
- 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 화합물.
- 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 화합물.
- 하기를 포함하는 조성물:
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 화합물; 및
제약상 허용되는 담체. - 대상체에게 표적 세포의 NK-매개된 사멸을 유도하는데 효과적인 양으로 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제49항에 있어서, 화합물이 서열식별번호: 1을 포함하는 것인 방법.
- 제49항에 있어서, 표적 세포가 암 세포인 방법.
- 대상체에게 대상체에서 NK 세포의 확장을 자극하는데 효과적인 양의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 생체내 NK 세포의 확장을 자극하는 방법.
- 제52항에 있어서, 화합물이 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 대상체에게 암을 치료하는데 효과적인 양의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제54항에 있어서, 화합물이 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제54항에 있어서, 암이 전립선암, 폐암, 결장암, 직장암, 방광암, 흑색종, 신장암, 신암, 구강암, 인두암, 췌장암, 자궁암, 갑상선암, 피부암, 두경부암, 자궁경부암, 난소암, 또는 조혈암을 포함하는 것인 방법.
- 제54항에 있어서, 조성물을 화학요법, 종양의 외과적 절제, 또는 방사선 요법 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제57항에 있어서, 화학요법이 알트레타민, 암사크린, L-아스파라기나제, 콜라스파제, 블레오마이신, 부술판, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 시클로포스파미드, 시토포스판, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에토포시드, 플루오로우라실, 플루다라빈, 포테무스틴, 간시클로비르, 겜시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 로무스틴, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 미토마이신 C, 니무스틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 테모졸로미드, 테니포시드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈을 포함하는 것인 방법.
- 대상체에게 표적 세포의 T-세포-매개된 사멸을 유도하는데 효과적인 양으로 제27항 내지 제47항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제59항에 있어서, 화합물이 서열식별번호: 13을 포함하는 것인 방법.
- 제59항에 있어서, 표적 세포가 암 세포인 방법.
- 대상체에게 대상체에서 T 세포의 확장을 자극하는데 효과적인 양의 제27항 내지 제47항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 생체내 T 세포의 확장을 자극하는 방법.
- 제62항에 있어서, 화합물이 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 대상체에게 암을 치료하는데 효과적인 양의 제27항 내지 제47항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제64항에 있어서, 화합물이 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제64항에 있어서, 암이 전립선암, 폐암, 결장암, 직장암, 방광암, 흑색종, 신장암, 신암, 구강암, 인두암, 췌장암, 자궁암, 갑상선암, 피부암, 두경부암, 자궁경부암, 난소암, 또는 조혈암을 포함하는 것인 방법.
- 제64항에 있어서, 조성물을 화학요법, 종양의 외과적 절제, 또는 방사선 요법 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제67항에 있어서, 화학요법이 알트레타민, 암사크린, L-아스파라기나제, 콜라스파제, 블레오마이신, 부술판, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 시클로포스파미드, 시토포스판, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에토포시드, 플루오로우라실, 플루다라빈, 포테무스틴, 간시클로비르, 겜시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 로무스틴, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 미토마이신 C, 니무스틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 테모졸로미드, 테니포시드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈을 포함하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, IL-15의 기능적 변이체가 서열식별번호: 15와 비교 시 N72D 또는 N72A 아미노산 치환을 포함하는 것인 화합물.
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