KR20180054821A

KR20180054821A - 트리테르페노이드 포함 조성물

Info

Publication number: KR20180054821A
Application number: KR1020187011453A
Authority: KR
Inventors: 자딕 하잔; 콘스탄틴 아담스키; 안드레 씨.비. 루카센; 누리트 노박
Original assignee: 레제네라 파마 리미티드
Priority date: 2015-09-24
Filing date: 2016-09-22
Publication date: 2018-05-24
Also published as: AU2016327286A1; US20190314389A1; IL258278A; JP6879573B2; US20180256603A1; US11083736B2; EP3352767A4; WO2017051422A1; EP3352767A1; CA2999820A1; CN108289907A; JP2018528976A; HK1257370A1

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함하는 조성물 및 제형 및 뇌졸중 또는 외상 및 이와 관련된 부작용을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

트리테르페노이드 포함 조성물

본 발명은 트리테르페노이드 (triterpenoid)를 포함하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.

뇌졸중 (stroke)은 심각한 장기간의 장애 (long-term disability)의 주요 원인이며, 미국 내 사망 원인 3위를 기록한다. 뇌졸중으로 인한 장애를 위한 총 의료비는 연간 536억으로 추정된다. 허혈성 뇌졸중은 전체 뇌졸중의 88% 이상을 포함하며, 가장 흔한 유형의 뇌혈관 손상으로 이어진다. 뇌 중 허혈성 병증은 신경세포 사멸을 일으켜, 영구적인 감각운동 결핍을 초래한다. 현재, 뇌졸중 환자를 위한 즉시 치료는 임상적 설정으로는 보통 불가능하다는 것이 명백하다. 전문의는 뇌졸중, 조직 재생, 상처 및 조직 회복등의 치료를 위한 신규 치료 전략을 절박하게 필요로 한다.

지난 10 년간, 뇌졸중 동물 연구에서 행동 평가에 관한 많은 증거를 수집하였다. 기능 향상은 치료 효능을 위한 척도로 신뢰할만한 것으로 밝혀졌다. 조사를 통해, 뇌졸중 동물 연구에서 행동 평가에 관한 충분한 증거를 모았으며, 이는 행동 향상이 치료 효능 연구를 위한 신뢰할만한 파라미터라는 것을 의미했다.

두개내 손상으로도 불리는 외상성 뇌손상 (TBI)은 광범위한 증상 및 장애를 갖는 복잡한 손상이다. TBI는 외부 압력이 뇌에 외상적으로 손상을 끼친 경우 발생한다. TBI는 보통 중증도 (경미, 중등 및 중증), 손상의 해부학적 특징, 병리학적 특징 및 메커니즘 (폐쇄되거나 관통하는 머리 손상)에 기반하여 분류된다. 병변은 신경-축외성 (두개골 안쪽이나, 뇌의 외측인 부분에서 발생) 또는 신경-축내성 (뇌 조직 내에서 발생) 일 수 있다. TBI로부터의 손상은 집중 및/또는 분산되있을 수 있고, 각각 특정 영역으로 한정되거나 보다 일반적인 방식으로 분포될 수 있다. 치료는 환자의 회복 단계에 따라 다르다. 실제 단계에서, 외상으로 인한 초기 손상을 되돌리는 것은 거의 불가능할 수 있기 때문에, 의료진의 주요 목적은 환자를 안정화시키고, 추가 손상 예방에 초점을 맞추는 것이다. 예후는 손상의 중증도와 함께 악화된다. 대부분의 TBI는 경미하며, 영구적이거나 장기적인 장애를 일으키지 않으나; TBI의 모든 중증도 수준은 상당한 장기-지속되는 장애를 일으킬 가능성을 갖는다. 영구적 장애는 경미한 손상의 10%, 중등도 손상의 66%, 및 중증 손상의 100%로 발생한다.

다양한 치료적 적용을 위한 식물 및 식물 제품으로부터 유래된 다양한 약물의 실체가 수년간 공개되었다.

예를 들어, 문헌 [Paraschos et al]은 조 매스틱의 극성 용매 추출에 의한 폴리머 (TMEWP), 그로부터의 불용성 폴리머 폴리-β-미르센의 제거, 및 TMEWP로부터 산성 및 중성 분획의 분리가 없는, 총 매스틱 추출물의 제조를 개시한다 [Paraschos et al (2007) Antimicrob. Agents Chemother. 51(2):551-559].

국제 특허 출원 공보 제 WO 2005/112967 호는 매스틱 검 (mastic gum)의 항암 활성에 관한 것이다.

본 발명의 일부 발명자의 국제 특허 출원 공보 제 WO 2010/100650 호는 매스틱 검 분획 (mastic gum fraction)의 치료적 용도에 관한 것이다.

본 발명의 일부 발명자의 국제 특허 출원 공보 제 WO 2010/100651 호는 중합체 미르센 (polymeric myrcene)의 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 일부 발명자의 국제 특허 출원 공보 제 WO 2012/032523 호는 매스틱 검의 산성 조성물에 관한 것이다.

국제 특허 출원 공보 제 WO 2005/094837 호는 암, 종양 및 신경변경 질환 치료에 사용되는 DNA 폴리머라아제-베타의 억제제로서 마스티카디에논산 (masticadienonic acid)의 용도에 관한 것이다.

문헌 [Marner et al (1991)]는 P. 렌티스쿠스 (P. lentiscus)의 매스틱 검으로부터 다양한 트리테르페노이드의 확인을 개시한다.

문헌 [Giner-Larza et al (2002)]는 피스타시치아 테레빈투스 갈 (pistacia terebinthus gall)로부터의 항-염증성 트리테르펜을 개시한다.

그럼에도 불구하고, 뇌졸중 및 외상 (예: TBI)과 같은 병증 및 이와 관련된 부작용의 치료에 사용하기 위한, 재현가능하며 매우 효율적이고 비용-효율적인 방법에 의해 식물 공급원으로부터 수득될 수 있는, 안전하고 다양한 효과적인 화합물 및 조성물에 대한 충족되지 않은 요구가 남아있다.

하기에 실시형태 및 이의 측면이 기재되며, 전형적이고 예시적인 것을 의미하나, 범위를 한정짓지 않는 시스템, 도구 및 방법과 함께 예시된다.

일부 실시형태에서, 트리테르페노이드 화합물의 배합물 (combination), 이를 포함하는 조성물 및 다양한 건강 관련 병증, 예컨대, 뇌졸중 및 외상의 치료를 위한 이의 용도가 제공된다.

일부 실시형태에서, 트리테르페노이드 화합물의 배합물, 이를 포함하는 조성물 및 다수의 세포 및 조직의 상처 치유 및 재생 (rejuvenation)을 위한 이의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산 (triterpenoic acid) 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 배합물; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드의 배합물; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하거나 이로 이루어진 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 상기 트리테르펜산은 적어도 하나의 마스티카디에논산 (MDA: masticadienonic acid), 이소마스티카디에논산 (IMDA: isomasticadienonic acid), 마스티카디에놀산 (MLA: masticadienolic acid), 이소마스티카디에놀산 (IMLA: isomasticadienolic acid), 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, 올레아논산 (OA: oleanonic acid) 및 모론산 (MA: moronic acid), 또는 이의 임의의 조합 중에서 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다 일부 실시형태에서, 상기 트리테르펜산은 마스티카디에논산 (MDA), 이소마스티카디에논산 (IMDA), 마스티카디에놀산 (MLA), 이소마스티카디에놀산 (IMLA), 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, 올레아논산 (OA) 및 모론산 (MA), 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나를 포함하거나 이로 이루어진다.

일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 2개의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 3개의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 4개의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 5개의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 6개의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 7개의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 8개의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 9개의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 10개의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 2개 이하의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 3개 이하의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 4개 이하의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 5개 이하의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 6개 이하의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 7개 이하의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 8개 이하의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 9개 이하의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 10개 이하의 트리테르펜산을 포함하거나 이로 이루어진다.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산은 적어도 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, OA 및 MA를 포함하거나 이루어진다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, OA 및 MA를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 은 적어도 MDA 및 IMDA를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 MDA을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 IMDA를 포함한다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중에서 선택된다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 MDA 및 IMDA 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, OA 및 MA로 이루어진다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, OA 및 MA로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 MDA 및 IMDA로 이루어진다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-2), 올레아노닉 알데히드 (NF-3), 티루칼롤 (NF-4), 28-히드록실루프-20(29)-엔-3-온 (NF-A), 28-히드록시-베타-아미론 (NF-B), 20-히드록시다마르-24-엔-3-온 (NF-P), 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올 (Isomasticadienediol), 마스티카디엔디올 (Masticadienediol), 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린, 게르마니콜, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나에서 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-2), 올레아노닉 알데히드 (NF-3), 티루칼롤 (NF-4), 28-히드록실루프-20(29)-엔-3-온 (NF-A), 28-히드록시-베타-아미론 (NF-B), 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린, 게르마니콜, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나에서 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 20-히드록시다마르-24-엔-3-온 (NF-P)은 약학적 조성물 내 존재하지 않는다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-2), 올레아노닉 알데히드 (NF-3), 티루칼롤 (NF-4), 28-히드록실루프-20(29)-엔-3-온 (NF-A), 28-히드록시-베타-아미론 (NF-B), 20-히드록시다마르-24-엔-3-온 (NF-P), 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜 중 적어도 하나를 포함하거나 이로 이루어진다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-2), 올레아노닉 알데히드 (NF-3), 티루칼롤 (NF-4), 28-히드록실루프-20(29)-엔-3-온 (NF-A), 28-히드록시-베타-아미론 (NF-B), 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜 중 적어도 하나를 포함하거나 이로 이루어진다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 20-히드록시다마르-24-엔-3-온 (NF-P)을 포함하지 않는다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 20-히드록시다마르-24-엔-3-온 (NF-P)으로 이루어지지 않는다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 3개의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 4개의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 5개의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 6개의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 7개의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 2개 이하의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 3개 이하의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 4개 이하의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 5개 이하의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 6개 이하의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 7개 이하의 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어진다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타- 20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜 중 적어도 하나를 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2 및 NF-3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2 및 NF-4를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-3 및 NF-4를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 NF-2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-3를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-4를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-B를 포함한다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2 및 NF-3 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2 및 NF-4 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1 및 NF-2 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜 중에서 선택된다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로 이루어진다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 NF-1 및 NF-2로 이루어진다.

일부 실시형태에서, MA, OA, MDA, IMDA 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 필수적으로 포함하거나 이로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 필수적으로 포함하거나 이로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B를 필수적으로 포함하거나 이로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 필수적으로 포함하거나 이로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, MDA, IMDA, NF-1 및 NF-2를 필수적으로 포함하거나 이로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 유일한 약학적 활성 성분으로 MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B를 필수적으로 포함하거나 이로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 유일한 약학적 활성 성분으로 MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 필수적으로 포함하거나 이로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 유일한 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B를 필수적으로 포함하거나 이로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 유일한 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 필수적으로 포함하거나 이로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, MDA, IMDA, NF-1, NF-2로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 유일한 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 유일한 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 유일한 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, NF-1 및 NF-2로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 배합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 상기 트리테르펜산은 MDA, IMDA 또는 둘 모두 중에서 선택되고, 여기서, 상기 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2 또는 둘 모두 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 추가적인 트리테르펜산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가적인 트리테르펜산은 MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산+, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, OA, MA 및 이의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 추가적인 중성 트리테르페노이드를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P 및 이의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 추가적인 중성 트리테르페노이드를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 이의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 NF-P를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-3 및 NF-4 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 2개의 추가적인 중성 트리테르페노이를 포함한다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 중 임의의 것이 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 식물 공급원은 매스틱 검을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 화학 합성을 통해 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 중 임의의 것은 화학 합성을 통해 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산은 화학 합성을 통해 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 화학 합성을 통해 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 화학 합성을 통해 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 화학 합성을 통해 수득될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 조성물 및/또는 화합물의 배합물은 예상치 못한 다양한 이로운 생물학적 활성을 나타내며, 이는 놀랍도록 효과적인 방식으로 치료적 적용을 위하여 이용된다. 보다 구체적으로는, 본원에 개시된 조성물 및 배합물은 병증, 예컨대, 뇌졸중 및 외상 및 이와 관련된 부작용을 치료하는데 유효하며 유용한 것으로 나타난다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중 또는 외상의 치료는 병증의 역전 (reversal)과 관련될 수 있다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중 또는 외상의 치료는 병증으로 유발되는 부작용의 감소 또는 제거와 관련될 수 있다. 일부 실시형태에서, 부작용은 장애 (disability), 인지 장애, 걸음걸이 장애 (gait impairment), 시각 장애, 마비, 청각 장애 (audible impairment), 의사소통 장애 등, 또는 이의 조합 중에서 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 뇌졸중 또는 외상의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 본원에 개시된 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌졸중 또는 외상의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 이의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 뇌졸중을 치료하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 외상을 치료하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중 또는 외상의 치료는 이와 관련된 부작용의 치료를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은, 예를 들어, 정맥 다리 궤양 (venous leg ulcer), 압력 궤양 (pressure ulcer), 당뇨병성 족부 궤양 (diabetic foot ulcer), 화상, 절단 상처 (amputation wound), 욕창 궤양 (욕창), 부분층-피부 공여 이식편 (split-skin donor graft), 피부 이식 공여부 (skin graft donor site), 의료 기기 이식 부위, 물린 상처, 동상 상처, 찔린 상처, 유탄창, 박피술 (dermabrasion), 타박상, 감염, 상처 및 수술 상처를 비롯한, 피부 상처를 치료하기 위한 것이다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 조직 회복을 유도 또는 촉진하기 위한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 조직 회복은 신경 조직을 비롯한 조직 재생의 유도 및 촉진을 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 부상 또는 외상 후 조직 회복을 유도 또는 촉진하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 부상 또는 외상은 심근경색증, 폐색전증, 뇌경색증, 말초혈관 폐쇄성 질환, 탈장, 비경색증, 정맥 궤양, 축삭절단 (axotomy), 망막 박리, 감염 및 수술 절차로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 동물에서 수명 연장을 유도 또는 촉진하기 위하여 사용된다. 일부 실시형태에서, 동물은 인간, 비-인간 포유동물, 조류 및 어류의 그룹 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물을 포함하는 키트가 제공된다.

일부 실시형태에서, (a) 적어도 하나의 트리테르펜산 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물; (b) 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 키트가 제공된다.

일부 실시형태에서, 뇌졸중 또는 외상을 치료하기 위한 조성물의 제조에서 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 용도를 제공한다.

일부 실시형태에서, 조직 재생, 상처 및 조직 회복 등을 위한 조성물의 제조에서 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드의 배합물은 에센셜 오일이 실질적으로 없을 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 비경구, 경피, 경구 및 국소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경로에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주사에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 동맥내, 대뇌내, 뇌실내, 골간내 및 척수강내로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경로에 의한 투여용 비경구 제형이다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 뇌졸중 또는 외상 병증 관련 기능 손상 (impaired function)을 치료하기 위하여 사용된다. 일부 실시형태에서, 상기 병증은 외상 또는 뇌졸중이다. 일부 실시형태에서, 외상 또는 뇌졸중은 마취제와 같은 약물에 대한 노출과 관련된다. 일부 실시형태에서, 병증은 뇌졸중이다. 일부 실시형태에서, 병증은 외상이다.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 조성물로 치료된 대상체는 인간, 비-인간 포유동물 및 조류의 그룹 중에서 선택될 수 있다.

상기 기재된 예시적인 측면 및 실시형태 이외에, 추가의 측면 및 실시형태는 도면을 참고하여 및 하기 상세한 설명의 연구에 의해 명백해질 것이다.

예시적인 실시예가 참조된 도면에 설명된다. 도면에 도시된 구성요소 및 특징들은 일반적으로 설명의 편의성 및 명료성을 위해 선택되며, 반드시 일정한 비율로 도시되지 않는다. 본 명세서에 개시된 실시예 및 도면은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 도면이 하기에 기재된다.
도 1은 래트에서 tMCAO 뇌졸중 모델의 앞다리-배치 시험 (forelimb-placing test)의 그룹 A-F [표 1A 중 각 엔트리 nr. 4 (그룹 A); 27 (그룹 B); 31 (그룹 C); 2 (그룹 E); 26 (그룹 F)]에서의 앞다리 배치 델타 스코어를 도시한다.
도 2는 래트에서 tMCAO 뇌졸중 모델의 신경학적 스코어 시험의 그룹 A-F [표 1A 중 각 엔트리 nr. 4 (그룹 A); 27 (그룹 B); 31 (그룹 C); 2 (그룹 E); 26 (그룹 F)]에서의 신경학적 스코어를 도시한다.
도 3A 및 도 3B는 72시간 데이터 포인트에 대해 정규화된, 글루탐산 처리로 유도된 세포용해에 대한 "배합물 A" (표 1A, 엔트리 nr.25)의 효과를 도시하는 그래프를 나타낸다. 도 3A는 72시간 데이터 포인트 (글루탐산 처리 직전)에 대해 정규화된 세포용해 동역학 곡선을 도시한다. 도 3B는 72시간 시점으로부터 동역학 종료까지 계산된 세포용해 동역학의 곡선하 면적 (AUC)을 도시한다. *: p<0.05, **: p<0.01, 비히클-처리된 그룹과 비교, One-Way ANOVA에 이어서, Dunnett's post hoc test.
도 4A 및 도 4B는 72시간 데이터 포인트에 대해 정규화된, 글루탐산 처리로 유도된 세포용해에 대한 "배합물 B" (표 1A, 엔트리 nr.31)의 효과를 도시하는 그래프를 나타낸다. 도 4A는 72시간 데이터 포인트 (글루탐산 처리 직전)에 대해 정규화된 세포용해 동역학 곡선을 도시한다. 도 4B는 72시간 시점으로부터 동역학 종료까지 계산된 세포용해 동역학의 곡선하 면적 (AUC)을 도시한다. *: p<0.05, **: p<0.01, 비히클 처리된 그룹과 비교, One-Way ANOVA에 이어서, Dunnett's post hoc test.

본원에 개시된 바와 같이, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드 화합물의 배합물은 뇌졸중 또는 외상을 치료하는데 높은 활성을 나타내며, 기능 손상과 같은 관련 부작용을 개선 및/또는 역전 (reversing)시키는데 효과적이다. 더욱이, 이러한 배합물은 조직 재생, 상처 및 조직 회복 등에 효과적인 것으로 추가로 밝혀졌다.

트리테르펜산 및 중성 테르페노이드 화합물의 특정한 배합물은 놀랍게도 향상된 치료 효능을 나타낸다.

정의

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "다수"는 1 이상, 바람직하게는 2 이상을 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "상승적 (synergistic)"은 추가한 것의 이상을 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "산-염기 추출"은 유기 산성 성분 (전형적으로, 유기 카르복실산) 및 유기 비-산성 성분을 함유하는 유기 용매 용액이 하나 이상의 염기성 수용액으로 처리/추출되는 절차를 지칭한다. 결과적으로, 유기 산성 성분은 탈양성자화되어, 이의 상응하는 탈양성자화된 이온성 염 형태 (전형적으로, 유기 음이온성 카르복실레이트)로 전환되며, 결과로서, 상기 염기성 수용액 중에 용해될 것이다. 비-산성 유기 성분은 탈양성자화되지 않아, 원래의 유기 용액 상 후에 남겨질 것이다. 또한, 탈양성자화된 산은 특히 다중그램의 양이 추출되는 경우, 중간의 유성 (intermediate oily) 및/또는 에멀젼 층을 형성할 수 있다. 유성 및/또는 에멀젼 층 (존재하는 경우)와 함께, 탈양성자화된 염 형태의 산성 성분을 함유하는 염기성 수용액은 산성화되며, 결과적으로 양성자화된 산 형태의 유기 산성 성분을 재형성시킨다. 이러한 양성자화된 산 형태 (산성 분획)은 산성 화합물의 특성에 따라 다양한 방식으로 산성화된 수용액으로부터 제거될 수 있다. 산성화된 용액으로부터 산성 분획을 제거하기 위한 한가지 옵션은 적절한 유기 용매로 재추출하는 것이다. 본원의 실시예 1A 및 1B는 상기 기재된 산-염기 추출의 비제한적인 실시예를 하기에 기술한다. 산성화된 수용액 내 산성 화합물 (예: 산성 분획이 전형적으로 분리된/침전된 고체를 포함하는 경우)의 용해도 및 물리적 형태에 따라, 산성 분획은 산성화된 수용액의 여과를 통해 단리될 수 있다.

상기 언급한 바와 같이, 염기성 수용액과의 추출 후 잔존하는 원래의 유기 용액 상 (phase)은 비-산성 유기 성분을 함유한다. 매스틱 검의 경우, 이러한 비-산성 성분은 중성 트리테르페노이드로 이루어지며, 혼합물은 중성 분획으로 지칭한다. 본원의 실시예 1A 및 1B는 매스틱 검으로부터 특정한 산성 및 특정한 중성 분획의 단리를 위한 특정한 (그러나, 비-제한적인) 방법을 기술한다.

단리된 산성 분획 및 중성 분획으로부터, 개별적 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드는 당업계에 공지된 방법, 예컨대, 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC를 사용하여 단리될 수 있다. 매스틱 검으로부터의 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드에 대한 단리 방법의 예시를 포함한 현행 방법의 도입이 수개의 참조 문헌에 제시된다.

산-염기 추출용 염기성 수용액을 사용하는 대신, 염기성 형태의 이온-교환 수지가 사용될 수 있다. 이러한 경우, 이온-교환 수지와 접촉시, 산성 유기 성분 (산성 분획 - 전형적으로, 유기 카르복실산)은 수지에 의해 이의 탈양성자화된 음이온성 형태 (전형적으로, 유기 음이온성 카르복실레이트)로 포획된다. 수지는 이후 초기 용액으로부터 제거되어, 비-산성 성분이 남게 된다. 산성 성분 (산성 분획)은 수지와 적절한 산성 용액을 처리함으로써 이후 수지로부터 방출된다. 산-염기 추출용 이온-교환 수지의 사용은 특히 공정의 규모를 늘리는데 적합하며, (반)연속 추출 공정의 개발에 사용될 수 있다.

상기 산-염기 추출의 예시 및 다른 변형은 여러 교재 및 다른 공보에서 찾을 수 있으며, 당업자에게 통상의 지식으로 간주된다. 유용한 교재의 예로는 "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5^th Edition, 1989, (p.162-163)이 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "순수도"는 제제 내 특정한 화합물의 함량을 지칭하며, 제제 내 다른 화합물과 비교하여 특정한 화합물의 기준 중량 당 중량 백분율로 표시된다.

본원에 사용되는 바와 같이, "테르펜 화합물"은 머리에서 꼬리 방향으로 이소프렌 단위 (CH₂C(CH₃)CHCH₂)를 갖는 이소프렌-함유 탄화수소를 지칭한다. 일반적으로 테르펜 탄화수소는 (C₅H₈)_n의 분자식을 가지며, 헤미테르펜, (C5), 모노테르펜 (C10), 세스퀴테르펜 (C15), 디테르펜 (C20), 트리테르펜 (C30), 및 테트라테르펜 (C40)을 포함하고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 6 및 8 개의 이소프렌 단위를 갖는다. 테르펜은 비사이클릭 또는 사이클릭으로 추가로 분류될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "테르페노이드" 및 "테르페노이드 화합물"은 상호교환 가능하게 테르펜-관련 화합물을 지칭하며, 적어도 하나의 산소 원자 이외에 이소프렌 단위를 함유하고, 따라서, 알콜, 알데히드, 케톤, 에테르, 예컨대, 제한 없이, 이의 카르복실산 유도체, 예컨대, 에스테르를 포함한다. 테르페노이드는 테르펜과 유사한 방식으로 탄소 원자의 수에 따라 세분되고, 따라서, 헤미테르페노이드, (C5), 모노테르페노이드 (C10), 세스퀴테르페노이드 (C15), 디테르페노이드 (C20), 트리테르페노이드 (C30), 및 테트라테르페노이드 (C40)를 포함하고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 6 및 8개 이소프렌 단위를 갖는다. 테르페노이드의 골격은 단편, 보통 메틸기의 손실 또는 이동에 의해 이소프렌 단위를 엄격하게 첨가하는 것과는 다를 수 있다. 모노테르페노이드의 예로는 장뇌 (camphor), 유게놀, 멘톨 및 보르네올을 포함한다. 디테르페노이드의 예로는 피놀, 레티놀 및 탁솔을 포함한다. 트리테르페노이드는 베툴린산 및 라노스테롤을 포함한다. 테르페노이드는 비사이클릭이거나 하나 이상의 고리-구조를 함유할 수 있다. 트리테르페노이드는 비사이클릭이거나 하나 이상의 고리-구조를 함유할 수 있다. 고리는 단지 탄소 원자만을 함유하거나, 대안적으로 탄소 원자 이외에 하나 이상의 산소 원자를 함유할 수 있다. 일반적인 고리-크기는 3원 고리 내지 10원 고리이다. 최대 적어도 20원 고리까지의 더 큰 고리-크기가 가능하다. 1개 초과의 고리 및 1개 초과의 고리 크기가 단일 트리테르페노이드 내에 존재할 수 있다. 트리테르페노이드가 1개 초과의 고리를 함유하는 경우, 고리가 존재하고 하나 이상의 비사이클릭 결합으로 분리될 수 있고; 대안적으로, 고리는 어닐링된 유형, 브리징된 유형, 스피로-형 또는 이러한 유형의 조합의 연결을 통해 직접 연결될 수 있다. 다중 어닐링된, 융합된, 브릿징된, 또는 스피로-형 고리 시스템이 가능하다. 단일 및 다중 어닐링된, 브릿징된, 융합된, 스피로-형 고리의 조합이 가능하다. 동일한 트리테르페노이드 내 분리된 고리 및 연결된 고리의 조합이 가능하다.

본원에 사용되는 바와 같이, "테르펜산"은 적어도 하나의 카르복실산 작용기 (COOH)를 함유하는 테르페노이드 화합물을 지칭한다. 테르펜산은 추가적으로 하나 이상의 다른 산소-함유 작용기, 예를 들어, 제한 없이, 히드록실, 케토, 알데히드, 에테르 (사이클릭 및 비-사이클릭), 에스테르 (사이클릭 및 비-사이클릭)을 함유할 수 있다. 이들은 또한 하나 이상의 C=C 이중 결합을 함유할 수 있으며, 각각의 이중 결합은 시스, 트랜스, E-형 또는 Z-형 뿐만 아니라, 다른 C=C 결합과 독립적인, 1-치환된, 2-치환된, 3-치환된 또는 4-치환된 (비닐성 H-치환체가 아님을 의미) 것일 수 있다. 카르복실산기는 양성자화된 형태 (COOH) 또는 탈양성자화된 음이온 형태 (COO-)로 존재할 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "트리테르펜산 (triterpenoic acid)"은 적어도 하나의 카르복실산기를 함유하는 트리테르페노이드 화합물을 지칭한다. 트리테르펜산은 추가적으로 하나 이상의 다른 산소-함유 작용기, 예를 들어, 제한 없이, 히드록실, 케토, 알데히드, 에테르 (사이클릭 및 비-사이클릭) 및 에스테르 (사이클릭 및 비-사이클릭)을 함유할 수 있다. 이들은 또한 하나 이상의 C=C 이중 결합을 함유할 수 있으며, 각각의 이중 결합은 시스, 트랜스, E-형 또는 Z-형 뿐만 아니라, 다른 C=C 결합과 독립적인, 1-치환된, 2치환된, 3-치환된 또는 4-치환된 (비닐성 H-치환체가 아님을 의미) 것일 수 있다. 카르복실산기는 양성자화된 형태 (COOH) 또는 탈양성자화된 음이온 형태 (COO-)로 존재할 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "중성 테르페노이드"는 카르복실산기가 없는 테르페노이드 화합물을 지칭한다. 중성 트리테르페노이드는 하나 이상의 다른 산소-함유 작용기, 예를 들어, 제한 없이, 히드록실, 케토, 알데히드, 에테르 (사이클릭 및 비-사이클릭) 및 에스테르 (사이클릭 및 비-사이클릭)을 함유할 수 있다. 이들은 또한 하나 이상의 C=C 이중 결합을 함유할 수 있으며, 각각의 이중 결합을 시스, 트랜스, E-형 또는 Z-형 뿐만 아니라, 다른 C=C 결합과 독립적인, 1-치환된, 2-치환된, 3-치환된 또는 4-치환된 (비닐성 H-치환체가 아님을 의미) 것일 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "중성 트리테르페노이드"는 카르복실산이 없는 트리테르페노이드 화합물을 지칭한다. 중성 트리테르페노이드는 하나 이상의 다른 산소-함유 작용기, 예를 들어, 제한 없이, 히드록실, 케토, 알데히드, 에테르 (사이클릭 및 비-사이클릭) 및 에스테르 (사이클릭 및 비-사이클릭)을 함유할 수 있다. 이들은 또한 하나 이상의 C=C 이중 결합을 함유할 수 있으며, 각각의 이중 결합은 시스, 트랜스, E-형, Z-형 뿐만 아니라, 다른 C=C 결합과 독립적인, 1-치환된, 2-치환된, 3-치환된 또는 4-치환된 (비닐성 H-치환체가 아님을 의미) 것일 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "올리고머 형태의 테르펜산"은 단량체 단위가 동일한 테르펜산 또는 상이한 테르펜산 중 하나인 올리고머성 테르페노이드 산을 지칭하며, 임의의 가능한 배열로 이어지고, 임의의 가능한 결합 또는 작용기, 예컨대, 제한 없이, C-C 결합, 에스테르기 또는 에테르기를 통해 또 다른 테르펜산으로 연결된다.

본원에 사용되는 바와 같이, "올리고머 형태의 트리테르펜산"은 단량체 단위가 동일한 트리테르펜산 또는 상이한 트리테르펜산 중 하나인 올리고머성 트리테르페노이드 산을 지칭하며, 임의의 가능한 배열로 이어지고, 임의의 가능한 결합 또는 작용기, 예컨대, 제한 없이, C-C 결합, 에스테르기 또는 에테르기를 통해 또 다른 테르펜산으로 연결된다.

본원에 사용되는 바와 같이, "매스틱 (mastic)", "매스틱 수지", "검 매스틱" 및 "매스틱 검 (mastic gum)"은 상호 교환적으로 사용되어 옻나무과 (Anacardiaceae)로 분류된 임의의 나무로부터의 삼출물로 수득된 나무 수지 (올레오레진으로도 알려짐)를 지칭한다. 피스타치오 속 (Pistacia)의 나무는, 가장 주목할만하게는, 피스타시아 렌티스쿠스 L. (Pistacia lentiscus L.) 및 특히, (그리스 섬의 키오스에서 경작되는) 품종 P. 렌티스쿠스 L.cv.키아 (P. lentiscus L. cv. Chia)가 있으며, 이는 고수율의 검 매스틱을 산출하는 것으로 알려진다. 다른 종류로는 P. 렌티스쿠스 L.var.에마르기나타 Engl. (P. lentiscus L. var. emarginata Engl.) 및 P. 렌티스쿠스 L.var. 라티폴리아 코스 (P. lentiscus L. var. latifolia Coss)를 포함한다. 피스타치오속의 또 다른 종으로는, 예를 들어, P. 아틀란티카 (P. atlantica), P. 팔레스티나 (P. palestina), P. 사포르타에 (P. saportae), P. 테레빈투스 (P. terebinthus), P. 베라 (P. vera) 및 P. 인테게리마 (P. integerrima)를 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "마스티카디에논산 (masticadienoic acid 및 masticadienonic acid)" 및 "마스티카디에노익 (masticadienoic 및 masticadienonic)"은 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

본 명세서에 자주 언급되고 지칭된 화합물의 분자 구조에 대한 명확성을 제공하기 위하여, 본 명세서에 사용되는 명칭 및 약어가 표시된 구조의 목록을 하기에 제시한다.

마스티카디에논산은 24-Z-마스티카디에논산을 지칭하며, 현재 명세서에 사용된 약어 MDA가 이러한 화합물을 지칭한다. 24-Z-마스티카디에논산의 화학 구조는 하기와 같다:

24-Z-마스티카디에논산 (MDA)

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이소마스티카디에논산 (isomasticadienoic acid 및 isomasticadienonic acid)", "이소마스티카디에노익 (isomasticadienoic 및 isomasticadienonic)"는 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

이소마스티카디에논산은 24-Z-이소마스티카디에논산을 지칭하며, 현재 명세서에 사용된 약어 IMDA가 이러한 화합물을 지칭한다. 24-Z-이소마스티카디에논산의 화학 구조는 하기와 같다:

24-Z-이소마스티카디에논산 (IMDA)

올레아논산 (OLN)은 하기의 분자 구조를 갖는다:

올레아논산 (OLN)

모론산 (MA)은 하기의 분자 구조를 갖는다:

모론산 (MA)

24-Z-마스티카디에놀산 (MLA)은 하기의 구조를 가지며, 하기 3-히드록실기는 베타-입체형상을 갖는다:

24-Z-에피마스티카디에놀산 (에피-MLA)은 하기의 구조를 가지며, 하기 3-히드록실기는 알파-입체형상을 갖는다:

24-Z-이소마스티카디에놀산 (IMLA)은 하기의 구조를 가지며, 하기 3-히드록실기는 베타-입체형상을 갖는다:

24-Z-에피-이소마스티카디에놀산 (에피-IMLA)은 하기의 구조를 가지며, 하기 3-히드록실기는 베타-입체형상을 갖는다:

24-Z-3-O-아세틸-마스티카디에놀산 (3-OAc-MLA)은 하기의 분자 구조를 갖는다:

24-Z-3-O-아세틸-마스티카디에놀산

24-Z-3-O-아세틸-에피마스티카디에놀산 (3-OAc-에피-MLA)은 하기의 분자 구조를 갖는다:

24-Z-3-O-아세틸-에피마스티카디에놀산

24-Z-3-O-아세틸-이소마스티카디에놀산 (3-OAc-IMLA)은 하기의 분자 구조를 갖는다:

24-Z-3-O-아세틸-이소마스티카디에놀산

24-Z-3-O-아세틸-에피이소마스티카디에놀산 (3-OAc-에피-IMLA)은 하기의 분자 구조를 갖는다:

24-Z-3-O-아세틸-에피이소마스티카디에놀산

이러한 개시의 맥락에서, "24-Z"가 임의의 상기 언급된 화합물 명칭에서 생략되는 경우, 이는 언급된 특정 24-Z-이성질체로 이해되어야 한다.

용어 "NF-1"은 중성 트리테르페노이드 화합물 (8R)-3-베타, 8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔으로 지시되며 (Myrrhanol C로도 지칭됨), 구조 I에 제시된 구조를 갖는다:

구조 I

용어 "NF-2"는 중성 트리테르페노이드 화합물 ((8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔으로 지시되며, 구조 II에 제시된 구조를 갖는다:

구조 II

용어 "NF-3"은 중성 트리테르페노이드 화합물 올레아노닉 알데히드로 지시되며, 구조 III에 제시된 구조를 갖는다:

구조 III

용어 "NF-4"는 중성 트리테르페노이드 화합물 티루칼롤 (유폴의 C-20 에피머)로 지시되며, 구조 IV에 제시된 구조를 갖는다:

구조 IV

용어 "NF-A"는 중성 트리테르페노이드 화합물 28-히드록실루프-20(29)-엔-3-온으로 지시되며 (베툴론으로도 지칭됨), 구조 V에 제시된 구조를 갖는다:

구조 V

용어 "NF-B"는 중성 트리테르페노이드 화합물 28-히드록시-베타-아미론으로 지시되며 (올레아노닉 알콜 (Oleanonic alcohol)로도 지칭됨), 구조 VI에 제시된 구조를 갖는다:

구조 VI

용어 "NF-P"는 중성 트리테르페노이드 화합물 20-히드록시다마르-24-엔-3-온으로 지시되며 (디프테로카르포 (Dipterocarpo)로도 지칭됨), 구조 VII에 제시된 구조를 갖는다:

구조 VII

,NF-P, 20-히드록시다마르-24-엔-3-온 (NF-P; 디프테로카르포)

매스틱 검 중성 분획으로부터 단리된 추가적인 중성 트리테르페노이드는 하기와 같다:

명칭: 3-베타-20-디히드록실루판

명칭: 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔

명칭: 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔

명칭: 이소마스티카디엔디올

명칭: 에피-이소마스티카디엔디올

명칭: 마스티카디엔디올

명칭:에피-마스티카디엔디올

명칭: 이소마스티카디에노닉 알데히드

명칭: 마스티카디에노닉 알데히드

명칭: 베타-아미린

베타-아미린

명칭: 베타-아미론

베타-아미론

명칭: 게르마니콜

게르마니콜

명칭: 28-노르-베타-아미린

28-노르-베타-아미린

명칭: 28-노르-베타-아미론

28-노르-베타-아미론

명칭: 3-옥소-28-노르루프-20(29)-엔 (28-노르-베툴론)

명칭: 3-옥소-28-노르-17-히드록시-20(29)-엔 (28-노르-17-히드록시베툴론)

본원에 사용되는 바와 같이, "에센셜 오일 (essential oil)"은 식물의 잎, 줄기, 꽃 또는 가지로부터 유래된 휘발성 오일 또는 동일한 화학적 특성을 갖는 합성-제조된 화합물로부터 유래된 휘발성 오일을 지칭한다. 에센셜 오일은 보통 식물의 냄새 또는 향을 보유한다. 각각의 식물 에센셜 오일 또는 이의 유도체는 천연 공급원으로부터 추출되거나 합성적으로 제조될 수 있다. 화학적 에센셜 오일은 일반적으로 주요 성분으로 모노- 및 세스퀴테르펜의 혼합물 또는 이러한 테르페노이드의 상응하는 혼합물을 함유하며, 트리테르펜 및 트리테르페노이드와 비교하여 더 낮은 분자량을 갖는다. 특히, 이러한 그룹은 알콜 또는 알데히드 모이어티를 비롯한 포화 및 불포화 비사이클릭 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜, 적어도 하나의 산소첨가된 치환체 또는 측쇄를 함유하는 벤젠형 방향족 화합물, 또는 일반적으로 하나 이상의 산소첨가된 치환체를 보유하는 6원 고리를 갖는 모노카르보사이클릭 테르펜을 포함한다. 매스틱 수지는 이러한 화합물을 약 2-4% 함유한다. 본원에 사용된 바와 같이, "에센셜 오일"은 라세믹 혼합물, 거울상체, 부분입체이성질체, 수화물, 염, 용매화물, 대사산물, 유사체 및 동족체를 비롯한 이의 유도체를 추가로 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "실질적으로 없는 (substantially devoid)"은 본 발명의 제제 또는 약학적 조성물이 일반적으로 약 5% 미만의 언급된 화합물을 함유한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 약 3% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "~로 필수적으로 이루어진"은 구체화된 병증을 치료하는 제형 또는 방법 내 유일한 활성 약학적 성분이 특정 실시형태 또는 청구범위에서 구체적으로 열거된 치료 성분이라는 것을 의미한다. 다른 성분, 예컨대, 부형제 및/또는 윤활제 등의 존재는 배제되지 않는다. 또한, 후자가 상기 조건에 실제적 영향을 미치지 않는 한, 추가의 다른 약학적 활성제의 존재 역시 배제되지 않는다.

본원에 사용되는 바와 같이, "치료학적 유효량"은 목적하는 치료 효과를 실질적으로 유도, 촉진 또는 발생시키는 약학적 성분의 양을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체"는 함께 제형화되는 약학적 성분의 전달 및/또는 약리학적 특성을 향상시키나, 그 자체의 치료적 효과는 없고, 대상체에서 바람직하지 않거나 목적하지 않은 효과 또는 유해 반응을 유도 또는 야기하지 않는, 희석제 또는 비히클을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 소수성 담체"는 조성물 내 용해되거나 현탁된 소수성 비-극성 희석제 또는 비히클을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "외상 (trauma)"은 관련 조직의 손상으로 인한 임의의 유형의 외상성 손상이다. 일부 실시형태에서, 외상은 외부의 원인으로 인한 신체적 상해로 유발되는, 유기체에 대한 손상 또는 상해이다. 외상은 장기간의 장애 또는 사망을 일으킬 수 있으며, 둔화되거나 악화될 수 있다.

일부 실시형태에서, 외상은 머리 관련된 것이다. 일부 실시형태에서, 외상은 뇌 관련된 것이다. 일부 실시형태에서, 외상은 두개내 손상이다. 일부 실시형태에서, 외상은 외상성 뇌손상 (TBI)이다. TBI는 외부의 압력이 뇌에 외상적으로 손상을 끼친 경우 발생할 수 있다. TBI는 중증도 (경미, 중등 및 중증), 손상의 해부학적 특징, 병리학적 특징 및 메커니즘 (폐쇄되거나 관통하는 머리 손상)에 기반하여 분류된다. 병변은 신경-축외성 (두개골 안쪽이나, 뇌의 외측인 부분에서 발생) 또는 신경-축내성 (뇌 조직 내에서 발생) 일 수 있다. TBI로부터의 손상은 집중되있고/되있거나 분산되있을 수 있고, 각각 특정 영역으로 한정되거나 보다 일반적인 방식으로 분포될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, 본원에서 언급된 수치에 관한 용어 "약"은 언급된 값의 +/- 10%로 이해되어야 한다.

트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드를 포함하는 조성물

일부 실시형태에서, 본 발명은 특정한 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어지는 조성물을 제공하며, 이러한 조성물은 뇌졸중 후에 유발된 장애의 치료에서 예상치 못한 상승적 치료 효과 및 상처 치유 및 다수의 세포 및 조직의 재생을 촉진하는 효과를 갖는 것으로 나타난다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 특정한 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드를 포함하거나 이로 이루어지는 조성물을 제공하며, 이러한 조성물은 외상, 예컨대, 외상성 뇌손상 (TBI) 후에 유발된 장애의 치료에서 예상치 못한 상승적 치료 효과를 갖는 것으로 나타난다.

트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드 화합물은 식물 공급원, 예컨대, 매스틱 검으로부터 수득되거나, 화학 합성 반응에 의한 산물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 생화학 반응의 산물 또는 미생물 유기체에 의해 생성된 산물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 발효 과정의 산물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 화학 합성 및 생화학 반응의 조합에 의해 생성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 화학 합성 및 발효 과정의 조합에 의해 생성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 상기 지시된 옵션 중 임의의 조합에 의해 생성될 수 있다. 생화학 반응 또는 미생물 공정의 경우, 생화학 제제 및 미생물 제제는 자연 발생 제제일 수 있거나, 자연 발생되지 않은 변형된 제제일 수 있다. 이러한 작용제의 변형은 유전 공학과 같은 현대 생화학 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 자연 발생되지 않은 상기 생화학 제제 및 미생물 제제가 또한 합성 생물학적 방법을 사용하여 창출될 수 있다.

현재의 방법은 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드를 포함하는 약학적 조성물의 예상치 못한 생물학적 및 약학적 특성에 관한 것이다. 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드의 배합물은 트리테르펜산 단독 또는 중성 트리테르페노이드 단독을 사용하여 얻어질 수 없는 종합적인 약학적 활성을 산출한다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 일부가 화학적으로 합성되고 일부는 식물 공급원으로부터 유래되는, 화합물의 배합물에 상응할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 지시된 바와 같이 각각의 화합물이 독립적으로 식물 공급원으로부터 유래되거나, 또는 화학 합성, 생화학 반응 또는 미생물 공정 (예: 발효)의 산물일 수 있는 화합물의 배합물에 상응할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 본원에 상세된 바와 같이 치료적 활성을 갖는 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함하는 배합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 치료적 활성을 갖는 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함하는 배합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 상기 트리테르펜산은 마스티카디에논산 (MDA), 이소마스티카디에논산 (IMDA), 마스티카디에놀산 (MLA), 이소마스티카디에놀산 (IMLA), 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, 올레아논산 (OA) 및 모론산 (MA), 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, MDA가 트리테르펜산 중 하나인 경우, MDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 2-80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 10-70%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 15-60%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 20-50%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 20-40%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 40-50%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 50%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, IMDA가 트리테르펜산 중 하나인 경우, IMDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 2-80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IMDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 10-70%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IMDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 15-60%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IMDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 20-50%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IMDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 20-40%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IMDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 40-50%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IMDA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 50%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, MLA가 트리테르펜산 중 하나인 경우, MLA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MLA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-70%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MLA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-25%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MLA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-15%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MLA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 8%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, IMLA가 트리테르펜산 중 하나인 경우, IMLA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IMLA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-70%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IMLA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-25%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IMLA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-15%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IMLA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 8%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, MA가 트리테르펜산 중 하나인 경우, MA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-70%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-40%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-30%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 5-20%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 12-15%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, OA가 트리테르펜산 중 하나인 경우, OA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, OA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-70%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, OA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-50%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, OA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 5-35%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, OA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 10-25%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MA는 트리테르펜산의 전체 중량의 약 18-20%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산이 트리테르펜산 중 하나인 경우, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-70%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-25%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-15%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 4-7%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산이 트리테르펜산 중 하나인 경우, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-70%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-25%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-15%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 4-7%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 3-O-아세틸-에피마스티카디에놀산이 트리테르펜산 중 하나인 경우, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-70%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-25%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-15%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 4-7%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 에피이소마스티카디에놀산이 트리테르펜산 중 하나인 경우, 3-O-아세틸 에피이소마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 에피이소마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-70%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 에피이소마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-25%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 에피이소마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 0-15%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-O-아세틸 에피이소마스티카디에놀산은 트리테르펜산의 전체 중량의 약 4-7%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-2), 올레아노닉 알데히드 (NF-3), 티루칼롤 (NF-4), 28-히드록실루프-20(29)-엔-3-온 (NF-A), 28-히드록시-베타-아미론 (NF-B), 20-히드록시다마르-24-엔-3-온 (NF-P), 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린, 게르마니콜, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나에서 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-2), 올레아노닉 알데히드 (NF-3), 티루칼롤 (NF-4), 28-히드록실루프-20(29)-엔-3-온 (NF-A), 28-히드록시-베타-아미론 (NF-B), 20-히드록시다마르-24-엔-3-온 (NF-P), 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린, 게르마니콜, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나에서 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 (8R)-3-베타, 8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔; NF-1), (8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-2), 올레아노닉 알데히드 (NF-3), 티루칼롤 (NF-4), 28-히드록실루프-20(29)-엔-3-온 (NF-A), 28-히드록시-베타-아미론 (NF-B), 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린, 게르마니콜, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나에서 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, NF-1이 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 80%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-1의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-1의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-2가 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 80%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-2의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-2의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-3이 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 80%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-3의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-3의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-4가 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-4의 양은 약 0% 내지 약 80%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-4의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-4의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-4의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-P가 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 7%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-P의 양은 약 6% 내지 약 7%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-A가 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 6%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-A의 양은 약 4% 내지 약 6%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-B가 중성 트리테르페노이드 중 하나인 경우, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 6%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드의 총량에 대한 NF-B의 양은 약 4% 내지 약 6%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 조성물의 전체 활성 성분의 약 1% 내지 약 80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 조성물의 전체 활성 성분의 약 10% 내지 약 80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 조성물의 전체 활성 성분의 약 20% 내지 약 80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 조성물의 전체 활성 성분의 약 30% 내지 약 70%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 조성물의 전체 활성 성분의 약 35% 내지 약 65%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 조성물의 전체 활성 성분의 약 40% 내지 약 60%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.01% 내지 약 80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.01% 내지 약 50%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.01% 내지 약 10%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 10%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.5% 내지 약 4%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 1% 내지 약 3.5%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 1.5% 내지 약 3%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 1.75% 내지 약 2.75%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 2% 내지 약 2.5%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 전체 활성 성분의 약 1% 내지 약 80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 전체 활성 성분의 약 10% 내지 약 80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 전체 활성 성분의 약 20% 내지 약 80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 전체 활성 성분의 약 30% 내지 약 70%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 전체 활성 성분의 약 35% 내지 약 65%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 조성물의 전체 활성 성분의 약 40% 내지 약 60%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.01% 내지 약 80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.01% 내지 약 50%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.01% 내지 약 10%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 10%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.5% 내지 약 4%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 1% 내지 약 3.5%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 1.5% 내지 약 3%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 1.75% 내지 약 2.75%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 2% 내지 약 2.5%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 하나의 MDA 및 IMDA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 하나의 NF-1 및 NF-2를 포함한다.

일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 하나의 MDA 및 IMDA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 하나의 NF-1 및 NF-2를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 MDA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 NF-1를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 MDA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 NF-2를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 IMDA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 NF-1를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 IMDA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 NF-2를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 MDA 및 IMDA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 NF-1 및 NF-2를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 MDA 및 IMDA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 MDA 및 IMDA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 MDA 및 IMDA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, 및 NF-B를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 MDA, MLA, IMDA 및 IMLA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 MDA, MLA, IMDA 및 IMLA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 배합물은 트리테르펜산으로 적어도 MDA, MLA, IMDA 및 IMLA 및 중성 트리테르페노이드로 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 예상치 못한 상승 효과를 나타내며, 이에 따라, 화합물의 배합물은 병증, 예컨대, 뇌졸중 및/또는 외상뿐만 아니라 조직 재생, 상처 및 조직 회복의 치료에 현저하게 개선된 치료 효과를 나타낸다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 적어도 하나의 추가적인 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-2 및 적어도 하나의 추가적인 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2 및 적어도 하나의 추가적인 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, 및 NF-P로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-3 및 티루칼롤 NF-4로부터 선택된다. 이러한 화합물의 일부의 다양한 배합물은 다양한 기능 손상, 예컨대, 뇌졸중 및 외상의 치유뿐만 아니라 피부 상처의 치유 및 조직 회복의 촉진에 예상치 못한 상승적 효과를 나타낸다.

일부 실시형태에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나, 이외에 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 실시형태이다.

일부 실시형태에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나, 이외에 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 마스티카디에논산 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나; 이외에 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나; 이외에 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나; 이외에 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나; 이외에 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 실시형태이다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나, 이외에 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나; 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나, 이외에 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나; 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1, NF-2, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산 중 적어도 하나; OA, MA, 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1, NF-2, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산 중 적어도 하나; OA, MA, 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나, 이외에 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나, 및 NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2, 이외에 마스티카디에논산 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나, 및 NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나, 이외에 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA 중 적어도 하나, 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나, 이외에 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA 중 적어도 하나, 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나, 이외에 마스티카디에논산 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나; 및 NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나, 이외에 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나; 및 NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나, 이외에 MDA, IMDA, MLA, IML, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나; 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나, 이외에 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나; 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2 중 적어도 하나, 이외에 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나; 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2, 이외에 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나 및 NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2, 이외에 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나 및 NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, NF-1 및 NF-2, 이외에 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 조성물은 15개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 14개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 13개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 12개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 11개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 10개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 9개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 8개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 7개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 6개 이하의 트리테르페노이드를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산 중 적어도 하나; OA 및 MA; 이외에 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나를 포함하는 배합물이 제공된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 실시형태이다. 일부 실시형태에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산 중 적어도 하나; OA 및 MA; 이외에 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 적어도 하나를 포함하는 배합물이 제공된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 배합물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, OA 및 MA 중 적어도 하나; 이외에 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 배합물은 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나; 이외에 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 배합물은 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나; 이외에 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 배합물은 MDA 및 IMDA 중 적어도 하나; 이외에 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 배합물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 조성물은 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 추가로 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 조성물은 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 추가로 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 1개 초과의 트리테르펜산을 포함하는 조성물 내, 및 이러한 조성물 내 존재하는 경우, IMDA 및 MDA는 약 1:1 w/w의 비율로 존재한다.

일부 실시형태에서, 1개 초과의 트리테르펜산을 포함하는 조성물 내, 및 이러한 조성물 내 존재하는 경우, MDA, IMDA, MLA IMLA는 각각 약 1:1:0.2:0.2 (5:5:1:1) w/w의 비율로 존재한다.

일부 실시형태에서, 이러한 조성물 내 존재하는 경우, IMDA, MDA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4는 각각 약 1:1:0.5:0.5:0.5:0.33 (6:6:3:3:3:2) w/w의 비율로 존재한다.

일부 실시형태에서, 이러한 조성물 내 존재하는 경우, IMDA, MDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A, 및 NF-B는 각각 1:1:0.5:0.5:0.5:0.33:0.33:0.25:0.25 (12:12:6:6:6:4:4:3:3) w/w의 비율로 존재한다.

일부 실시형태에서, 이러한 조성물 내 존재하는 경우, IMDA, MDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, 및 NF-B는 각각 약 1:1:0.5:0.5:0.5:0.33:0.25:0.25 (12:12:6:6:6:4:4:3:3) w/w의 비율로 존재한다.

일부 실시형태에서, 이러한 조성물 내 존재하는 경우, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4는 각각 약 1:1:1:0.67 (3:3:3:2) w/w의 비율로 존재한다.

일부 실시형태에서, 이러한 조성물 내 존재하는 경우, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A, 및 NF-B는 각각 약 1:1:1:0.67:0.67:0.5:0.5 (6:6:6:4:4:3:3)의 비율로 존재한다.

일부 실시형태에서, 이러한 조성물 내 존재하는 경우, IMDA, MDA, NF-1 및 NF-2는 각각 약 1:1:0.5:0.5 (2:2:1:1) w/w 의 비율로 존재한다.

일부 실시형태에서, 이러한 조성물 내 존재하는 경우, IMDA, MDA, OA, 3-O-아세틸-마스티카디에놀산, 3-O-아세틸-이소마스티카디에놀산, NF-1 및 NF-2는 각각 약 2 : 2: 0.75 : 0.75 : 1.5 : 1: 1: 1: 0.67 w/w의 비율로 존재한다.

일부 실시형태에서, 이러한 조성물 내 존재하는 경우, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, 및 NF-B는 각각 약 1:1:1:0.67:0.5:0.5 (6:6:6:4:4:3:3)의 비율로 존재한다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜로 이루어진 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 추가로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 올레아놀산, 우르손산 (ursonic acid) 및 우르솔산 (ursolic acid)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 트리테르펜산을 추가로 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 중 임의의 것은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 식물 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 식물 공급원은 매스틱 검을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및/또는 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 천연 공급원으로부터 수득될 수 있거나, 또는 화학 합성의 산물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및/또는 중성 트리테르페노이드는 천연 공급원으로부터 수득될 수 있거나, 또는 화학 합성의 산물일 수 있다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 생화학 반응의 산물이거나, 또는 미생물 유기체에 의해 생성된 산물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 발효 과정의 산물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 화학 합성 및 생화학 반응의 조합에 의해 생성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 화학 합성 및 발효 과정의 조합에 의해 생성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 상기 지시된 옵션 중 임의의 것의 조합에 의해 생성될 수 있다. 생화학 반응 또는 미생물 과정의 경우, 생화학 제제 및 미생물 제제는 자연 발생 제제이거나, 또는 자연 발생되지 않은 변형된 제제일 수 있다. 이러한 작용제의 변형은 유전 공학과 같은 현대 생화학 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 자연 발생되지 않은 상기 생화학 제제 및 미생물 제제가 또한 합성 생물학적 방법을 사용하여 창출될 수 있다.

일부 실시형태에서, 천연 공급원으로부터 수득함은 천연 공급원으로부터 단리함을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 천연 공급원으로부터 단리함은 개별적인 화합물 또는 화합물의 그룹으로 단리를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 천연 공급원은 수지, 검, 잎, 가지, 뿌리, 꽃, 종자, 싹, 나무껍질, 견과 및 뿌리로 이루어진 그룹 중에서 선택된 식물 재료를 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 천연 공급원은 적어도 하나의 식물로부터 추출된 수지를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 천연 공급원은 매스틱 검을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 천연 공급원은 적어도 하나의 식물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 식물은 옻나무과 (Anacardiaceae)로 분류될 수 있다. 일부 실시형태에서, 식물은 피스타치오 속 및/또는 시누스 (Schinus) 속으로 분류된 적어도 하나의 식물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 피스타치오 속은 P. 렌티스쿠스 L, P. 아틀란티카, P. 팔레스티나, P. 사포르타에, P. 테레빈투스, P. 베라, P. 인테게리마 및 P. 렌티스쿠스 L을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 피스타치오속은 피스타치오속 렌티스쿠스 L 종을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시누스속은 S. 몰레 (S. moll) 종을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 피스타치오속은 P. 렌티스쿠스 L.cv.키아 종을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 트리테르페노이드는 하나 이상의 하기 단계를 포함하거나 이로 이루어진 과정에 의해 수득될 수 있다:

(a) 매스틱 검을 극성 유기 용매로 처리하는 단계;

(b) 상기 극성 유기 용매 중 용해성 분획 (soluble fraction)을 단리하는 단계;

(c) 임의로 상기 극성 유기 용매를 제거하는 단계;

(d) 단계 (b) 또는 (c)에서 수득된 용해성 분획을 비-극성 유기 용매로 처리하는 단계;

(e) 상기 비-극성 유기 용매 중 용해성 분획을 단리하는 단계;

(f) 임의로 상기 비-극성 유기 용매를 제거하는 단계;

(g) 단계 (f)에서 수득된 분획을 제1 유기 용매 중에 용해시키는 단계;

(h) 중성 트리테르페노이드를 함유하는 제1 유기 용액 이외에 탈양성자화된 염 형태의 트리테르펜산을 함유하는 염기성 수성 분획 및 중간의 유성 및/또는 에멀젼 상을 수득하기 위하여, 단계 (g) 또는 (e)에서 수득된 용액을 염기성 수성 용액으로 처리하는 단계;

(i) 제1 유기 용액으로부터 상기 염기성 수성 분획 및 중간의 유성/에멀젼 상을 분리하는 단계;

(j) 단계 (i)에서 수득한 염기성 수성 분획 및 에멀젼을 산으로 산성화하는 단계;

(k) 단계 (j)에서 수득한 산성화된 분회을 제2 유기 용매로 추출하는 단계;

(l) 임의로 단계 (k)에서 수득한 유기 분획을 건조제와 접촉시키는 단계;

(m) 임의의 단계 (j), (k) 또는 (l)에서 수득된 분획으로부터 제2 유기 용매, 건조제 및/또는 과량의 산을 제거하여, 단리된 산 분획을 산출하는 단계;

(n) 단계 (i)로부터 제1 유기 용액을 취하고, 임의로 이를 건조제와 접촉시키는 단계; 및

(o) 제1 유기 용매 및 건조제를 제거하여, 단리된 중성 분획을 제공하는 단계.

개별적인 트리테르펜산은 단계 (m)에서 수득된 단리된 산 분획으로부터 크로마토그래피 분리로 수득될수 있다. 개별적인 중성 트리테르페노이드는 단계 (o)에서 수득된 단리된 산 분획으로부터 크로마토그래피 분리로 수득될 수 있다.

이어서, 개별적으로 수득된 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드가 필요에 따라 혼합되어 목적하는 약학적 조성물을 수득할 수 있다.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 배합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 트리테르펜산은 MDA, IMDA 또는 둘 모두 중에서 선택되고, 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2 또는 둘 모두 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 MDA를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 IMDA를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 MDA 및 IMDA를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 추가적인 트리테르펜산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가적인 트리테르펜산은 MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, OA, MA 및 이의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 2개의 추가적인 트리테르펜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 3개의 추가적인 트리테르펜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 4개의 추가적인 트리테르펜산을 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 2개의 추가적인 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 3개의 추가적인 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 4개의 추가적인 중성 트리테르페노이드를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 NF-P를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가적인 중성 트리테르페노이드는 NF-3, NF-4 또는 둘 모두 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 MA, OA, MDA, IMDA 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 MA, OA, MDA, IMDA 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 MA, OA, MDA, IMDA 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, NF-1, NF-2; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 필수적으로 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 유일한 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 유일한 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 유일한 약학적 활성 성분으로 MDA, IMDA, NF-1 및 NF-2로 필수적으로 이루어지는 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

트리테르펜산, 중성 트리테르페노이드, 추가적인 트리테르펜산 및/또는 추가적인 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 천연 공급원, 예컨대, 매스틱 검으로부터 단리될 수 있거나, 또는 화학 합성의 산물일 수 있다.

일부 실시형태에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, OA, MA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B), 및 NF-P 중 임의의 것은 화학 합성의 산물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 화학 합성의 산물일 수 있다.

일부 실시형태에서, MDA, IMDA, MLA, IMLA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, OA, MA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중 임의의 것은 화학 합성의 산물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드 중 임의의 것은 화학 합성의 산물일 수 있다.

본 발명의 조성물을 수득하기에 유용한 식물 종은, 제한없이, 피스타치오속이다. 피스타치오속의 유용한 종은, 제한 없이, P. 렌티스쿠스, P. 렌티스쿠스 L., 라티폴리우스 코스 (latifolius Coss.), P. 렌티스쿠스 var.Chia, P. 아틀란티카, P. 팔레스티나, P. 사포르타에, P. 베라 및 P. 인테게리마를 포함한다.

트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드의 정확한 화학 구조를 측정하기 위한 분석 방법으로는 핵자기공명 (예를 들어, ¹H-NMR 및 ¹³C-NMR), 다양한 질량 분광분석법 (예를 들어, MALDI-TOF), HPLC, 조합 방법, 예컨대, 액체 크로마토그래피-질량 분광분석 (LC-MS; LC-MS/MS), UV-VIS 분광분석, IR 및 FT-IR 분광분석 및 당업계에 공지된 다른 방법을 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 마스티카디에논산 (MDA), 이소마스티카디에논산 (IMDA), 마스티카디에놀산 (MLA), 이소마스티카디에놀산 (IMLA), 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, 올레아논산 (OA), 모론산 (MA), 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-1), (8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-2), 올레아노닉 알데히드 (NF-3), 티루칼롤 (NF-4), 28-히드록실루프-20(29)-엔-3-온 (NF-A), 28-히드록시-베타-아미론 (NF-B), 20-히드록시다마르-24-엔-3-온 (NF-P) 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 마스티카디에논산 (MDA), 이소마스티카디에논산 (IMDA), 마스티카디에놀산 (MLA), 이소마스티카디에놀산 (IMLA), 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, 올레아논산 (OA), 모론산 (MA), 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-1), (8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-2), 올레아노닉 알데히드 (NF-3), 티루칼롤 (NF-4), 28-히드록실루프-20(29)-엔-3-온 (NF-A), 28-히드록시-베타-아미론 (NF-B) 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 마스티카디에논산 (MDA) 및 이소마스티카디에논산 (IMDA)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 마스티카디에논산 (MDA), 이소마스티카디에논산 (IMDA), 마스티카디에놀산 (MLA) 및 이소마스티카디에놀산 (IMLA)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 NF-2를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산은 마스티카디에논산 (MDA)이거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산은 이소마스티카디에논산 (IMDA)이거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 트리테르펜산은 마스티카디에논산 (MDA) 및 이소마스티카디에논산 (IMDA)으로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 마스티카디에논산 (MDA) 및 이소마스티카디에논산 (IMDA)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 마스티카디에논산 (MDA), 이소마스티카디에논산 (IMDA), 마스티카디에놀산 (MLA) 및 이소마스티카디에놀산 (IMLA)을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 NF-1이거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 NF-2이거나 이로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 NF-1 및 NF-2로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 NF-2를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 마스티카디에논산 (MDA) 및 이소마스티카디에논산 (IMDA)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 마스티카디에논산 (MDA), 이소마스티카디에논산 (IMDA), 마스티카디에놀산 (MLA) 및 이소마스티카디에놀산 (IMLA)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 마스티카디에논산 (MDA), 이소마스티카디에논산 (IMDA), 3-O-아세틸 마스티카디에놀산 (3-OAc-MLA) 및 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산 (3-OAc-IMLA)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 마스티카디에논산 (MDA), 이소마스티카디에논산 (IMDA), 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산 (3-OAc-에피-MLA) 및 3-O-아세틸 에피이소마스티카디에놀산 (3-OAc-에피-IMLA)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 적어도 마스티카디에논산 (MDA), 이소마스티카디에논산 (IMDA), 3-O-아세틸 마스티카디에놀산 (3-OAc-MLA), 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산 (3-OAc-IMLA), 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산 (3-OAc-에피-MLA) 및 3-O-아세틸 에피이소마스티카디에놀산 (3-OAc-에피-IMLA)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 NF-2를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2 및 NF-3를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-3 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 NF-3을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-2 및 NF-3을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-2 및 NF-4를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2, NF-A 및 NF-B를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-A 및 NF-B를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-2, NF-A 및 NF-B를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 NF-A를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-2 및 NF-A를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1 및 NF-B를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-2 및 NF-B를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2 및 NF-A를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 적어도 NF-1, NF-2 및 NF-B를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 7개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 6개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 5개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 4개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다.

일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 6개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 5개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 4개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 3개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 추가적인 중성 트리테르페노이드는 2개 이하의 중성 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 8개 이하의 트리테르펜산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 7개 이하의 트리테르펜산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 6개 이하의 트리테르펜산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 5개 이하의 트리테르펜산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 4개 이하의 트리테르펜산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 3개 이하의 트리테르펜산으로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 2개 이하의 트리테르펜산으로 필수적으로 이루어진다.

일부 실시형태에서, 조성물은 15개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 14개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 13개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 12개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 11개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 10개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 9개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 8개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 7개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 6개 이하의 트리테르페노이드로 필수적으로 이루어진다. 이러한 조성물은 예상치 못한 상승적 효과를 나타내고, 이에 따라, 화합물의 배합물은 뇌졸중 치료, 상처 치유 및 다수의 세포 및 조직의 재생에 현저하게 개선된 치료 효과를 나타낸다.

일부 실시형태에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산 및 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산 중에서 선택된 적어도 2개의 트리테르펜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산 및 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산 중에서 선택된 적어도 2개의 트리테르펜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA 중에서 선택된 적어도 2개의 트리테르펜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 MDA, IMDA, 및 MLA 중에서 선택된 적어도 2개의 트리테르펜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 MDA, IMDA 및 IMLA 중에서 선택된 적어도 2개의 트리테르펜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 MDA 및 IMDA를 포함한다.

일부 실시형태에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산 및 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산 중에서 선택된 적어도 3개의 트리테르펜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산 및 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산 중에서 선택된 적어도 3개의 트리테르펜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA 중에서 선택된 적어도 3개의 트리테르펜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 MDA, IMDA, 및 MLA를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 MDA, IMDA 및 IMLA를 포함한다.

일부 실시형태에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산 및 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산 중에서 선택된 적어도 4개의 트리테르펜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 MDA, IMDA, MLA, IMLA, OA, MA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산 및 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산 중에서 선택된 적어도 4개의 트리테르펜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 MDA, IMDA, MLA 및 IMLA를 포함한다.

일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜 중에서 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜 중에서 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중에서 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중에서 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4 중에서 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2 및 NF-3 중에서 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2 및 NF-4 중에서 선택된 적어도 2개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 NF-1 및 NF-2를 포함한다.

일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜 중에서 선택된 적어도 3개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜 중에서 선택된 적어도 3개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중에서 선택된 적어도 3개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중에서 선택된 적어도 3개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4 중에서 선택된 적어도 3개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 NF-1, NF-2 및 NF-3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 NF-1, NF-2 및 NF-4를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 NF-1, NF-3 및 NF-4를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함한다.

일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, NF-P, 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜 중에서 선택된 적어도 4개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 중성 트리테르페노이드는 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B, 3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 20-히드록시-루판-3-온, 28-노르-17-히드록실루펜-3-온, 28-옥소-루펜-3-온, 28-노르-베타-아미론, 이소마스티카디에노닉 알데히드, 이소마스티카디엔디올, 마스티카디엔디올, 올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린), 3-베타-20-디히드록실루판, 마스티카디에노닉 알데히드, 3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔, 베타-아미론, 베타-아미린 및 게르마니콜 중에서 선택된 적어도 4개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 각각의 가능성은 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B 중에서 선택되는 적어도 4개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A, NF-B 및 NF-P 중에서 선택되는 적어도 4개의 중성 트리테르페노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4를 포함한다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드의 배합물은 에센셜 오일이 실질적으로 없을 수 있다.

일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.01% 내지 약 80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.01% 내지 약 50%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.01% 내지 약 10%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 10%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.5% 내지 약 4%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 1.0%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 2%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 1% 내지 약 3.5%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 1.5% 내지 약 3%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 1.75% 내지 약 2.75%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르펜산은 전체 조성물의 약 2% 내지 약 2.5%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.01% 내지 약 80%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.01% 내지 약 50%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.01% 내지 약 10%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 10%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.5% 내지 약 4%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 1.0%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 2%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 1% 내지 약 3.5%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 1.5% 내지 약 3%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 1.75% 내지 약 2.75%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중성 트리테르페노이드는 전체 조성물의 약 2% 내지 약 2.5%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명에 사용하기 위한 조성물은 본원에 기재된 치료학적 유효량의 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 담체는 소수성이다.

일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 소수성 담체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 오일을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 오일은 미네랄 오일, 식물성 오일 및 이의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 식물성 오일은 목화씨 오일, 올리브 오일, 아몬드 오일, 카놀라 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 포도씨 오일, 땅콩 오일, 사프란 오일, 참기름, 대두유 및 이의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 식물성 오일은 상업적으로 이용가능한 상품이며, 이는 'NF' (국립 약용: National Formulary) 등급 상품 또는 'USP' (US 약전: US Pharmacopoeia) 등급 상품으로 얻어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미네랄 오일은 경질 (light) 미네랄 오일일 수 있다. 일부 실시형태에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 왁스를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 오일 및 적어도 하나의 왁스의 조합을 포함할 수 있다.

용어 "미네랄 오일"은 석유의 증류로부터 수득된 투명한 무색의, 거의 무취의 맛이 없는 (tasteless) 액체를 지칭한다. 또한, 이는 화이트 오일, 화이트 미네랄 오일, 유동 바세린, 유동 파라핀 또는 화이트 파라핀 오일로도 지칭될 수 있다. 일부 실시형태에서, 미네랄 오일은 'NF' 등급 상품 또는 'USP' 등급 상품으로 얻어질 수 있는 상업적으로 이용가능한 상품의 경질 미네랄 오일이다. 본 발명에 사용하기 위하여, 미네랄 오일은 바람직하게는 방향족 및 다른 불포화 화합물을 함유하지 않는다.

약학적으로 허용가능한 담체는 오일 대체물 (oil replacement)을 대안적으로 또는 추가적으로 포함할 수 있다. 오일 대체물은 적어도 10개의 탄소 원자 (예: 이소헥사데칸), 벤조에이트 에스테르, 지방족 에스테르, 논코모도제닉 (noncomodogenic) 에스테르, 휘발성 실리콘 화합물 (예: 사이클로메티콘), 및 휘발성 실로콘 대체물을 포함한다. 벤조에이트 에스테르의 예로는 C₁₂-C₁₅ 알킬 벤조에이트, 이소스테아릴 벤조에이트, 2-에틸 헥실 벤조에이트, 디프로필렌 글리콜 벤조에이트, 옥틸도데실 벤조에이트, 스테아릴 벤조에이트 및 베헤닐 벤조에이트를 포함한다. 지방족 에스테르의 예로는 C₁₂-C₁₅ 알킬 옥토네이트 및 디옥틸 말레에이트를 포함한다. 논코모도제닉 에스테르의 예로는 이소노닐 이소노나노에이트, 이소데실 이소노나노에이트, 디이소스테아릴 이량체 딜리놀레이트, 아라키딜 프로피오네이트 및 이소트리데실 이소노나노에이트를 포함한다.

사이클로메티콘은 조성물을 분무 디스펜서로부터 방출되게 하도록 돕는 캐리어 중에 포함될 수 있는 증발성 실리콘이다. 더욱이, 이의 증발적 특성으로 인해, 사이클로메티콘은 표면으로부터 분무되는 부위, 예컨대, 상처 부위로 제형을 남겨두고 고정시키는 것을 도울 수 있다.

소수성 담체는 적어도 하나의 왁스를 추가로 포함할 수 있다. 왁스는, 예를 들어, 밀랍; 식물성 왁스, 사탕수수 왁스, 미네랄 왁스, 및 합성 왁스를 포함한다. 식물성 왁스는, 예를 들어, 카르나우바, 칸델리아, 오리큐리 (ouricury) 및 호호바 왁스 (jojoba wax)를 포함한다. 미네랄 왁스는, 예를 들어, 파라핀 왁스, 갈탄 왁스, 미정질 왁스 및 지랍 (ozokerites)을 포함한다. 합성 왁스는, 예를 들어, 폴리에틸렌 왁스를 포함한다.

트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드의 상이한 배합물의 다양한 제형 및 이의 제조가 본원에 기재된다. 본 발명의 약학적 조성물은 이들의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는, 경구, 비경구, 국소, 경피성 경로, 예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복막내, 동맥내, 자궁내, 요도내, 심내, 대뇌내, 뇌실내, 신장내, 간내, 힘줄내, 골내, 척수내, 진피내, 질내, 직장내, 흡입, 비강내, 안구내, 귀내 및 구강 투여 경로를 포함할 수 있다.

추가로, 투여는, 예를 들어, 경피적으로 이들의 전달을 돕기위하여 기술 또는 수단, 예컨대, 전기천공법 또는 초음파처리를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 다른 기술은, 예를 들어, 무선주파수 또는 가압된 스프레이 적용을 포함한다.

투여량은 대상체의 연령, 건강 및 체중, 가능한 경우, 치료 주기 및 목적하는 효과의 성질에 따라 달라질 수 있다. 임의의 단일 투여량 형태의 본 발명의 트리테르페노이드의 양은 수령인, 경로 및 투여 주기에 따라 달라질 수 있는, 치료학적 유효량을 포함한다.

일부 실시형태에서, MA가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 7.5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 2.5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MA의 양은 약 0% 내지 약 0.3%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MA의 양은 약 0.3%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 MA의 양은 약 0% 내지 약 50%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 MA의 양은 약 0% 내지 약 25%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 MA의 양은 약 0% 내지 약 8%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 MA의 양은 약 6% 내지 약 8%일 수 있다.

일부 실시형태에서, OA가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 OA의 양은 약 0% 내지 약 0.5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 OA의 양은 약 0.5%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 OA의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 OA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 OA의 양은 약 0% 내지 약 11%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 OA의 양은 약 9% 내지 약 11%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, MDA가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 MDA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MDA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MDA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MDA의 양은 약 0% 내지 약 2.5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MDA의 양은 약 0.5% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 MDA의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 MDA의 양은 약 5% 내지 약 35%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 MDA의 양은 약 10% 내지 약 26%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 MDA의 양은 약 20% 내지 약 26%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, IMDA가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 2.5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 IMDA의 양은 약 0.6% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 IMDA의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 IMDA의 양은 약 5% 내지 약 35%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 IMDA의 양은 약 12% 내지 약 26%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 IMDA의 양은 약 20% 내지 약 26%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, MLA가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 3%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 0.5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MLA의 양은 약 0% 내지 약 0.2%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 MLA의 양은 약 0.2%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 MLA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 MLA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 MLA의 양은 약 0% 내지 약 4%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 MLA의 양은 약 4%일 수 있다.

일부 실시형태에서, IMLA가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 3%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 0.5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 0.2%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 IMLA의 양은 약 0.2%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 IMLA의 양은 약 0% 내지 약 4%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 IMLA의 양은 약 4%일 수 있다.

일부 실시형태에서, 3-OAc-MLA이 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 3-OAc-MLA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-MLA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-MLA의 양은 약 0% 내지 약 3%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-MLA의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-MLA의 양은 약 0% 내지 약 0.2%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-MLA의 양은 약 0.2%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-MLA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-MLA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-MLA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-MLA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-MLA의 양은 약 3%일 수 있다.

일부 실시형태에서, 3-OAc-IMLA가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물에 대한 3-OAc-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물에 대한 3-OAc-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물에 대한 3-OAc-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 3%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물에 대한 3-OAc-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물에 대한 3-OAc-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 0.2%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물에 대한 3-OAc-IMLA의 양은 약 0.2%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-IMLA의 양은 약 3%일 수 있다.

일부 실시형태에서, 3-OAc-에피-MLA가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 3-OAc-에피-MLA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-에피-MLA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-에피-MLA의 양은 약 0% 내지 약 3%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-에피-MLA의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-에피-MLA의 양은 약 0% 내지 약 0.2%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-에피-MLA의 양은 약 0.2%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-에피-MLA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-에피-MLA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-에피-MLA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-에피-MLA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-에피-MLA의 양은 약 3%일 수 있다.

일부 실시형태에서, 3-OAc-에피-IMLA가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 3-OAc-에피-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-에피-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-에피-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 3%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-에피-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-에피-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 0.2%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 3-OAc-에피-IMLA의 양은 약 0.2%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-에피-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-에피-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-에피-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-에피-IMLA의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 3-OAc-에피-IMLA의 양은 약 3%일 수 있다.

일부 실시형태에서, 마스티카디에논산 (MDA)의 양은 약 0.05% 내지 약 20%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이소마스티카디에논산 (IMDA)의 양은 약 0.05% 내지 약 20%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 올레아논산 (OA)의 양은 약 0.05% 내지 약 20%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 마스티카디에논산 (MDA)의 양은 약 0.1% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이소마스티카디에논산 (IMDA)의 양은 약 0.1% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 올레아논산 (OA)의 양은 약 0.1% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 마스티카디에논산 (MDA)의 양은 약 0.5% 내지 약 12%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이소마스티카디에논산 (IMDA)의 양은 약 0.5% 내지 약 12%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 올레아논산 (OA)의 양은 약 0.5% 내지 약 12%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 마스티카디에논산 (MDA)의 양은 약 0.5% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이소마스티카디에논산 (IMDA)의 양은 약 0.5% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 올레아논산 (OA)의 양은 약 0.5% 내지 약 15%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-1이 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 전체 조성물 중 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 전체 조성물 중 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 전체 조성물 중 NF-1의 양은 약 0.5%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-1의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-1의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-1의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-2가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-2의 양은 약 0.5%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-2의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-2의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-2의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-3이 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-3의 양은 약 0.5%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-3의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-3의 양은 약 5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-3의 양은 약 9% 내지 약 13%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-3의 양은 약 10% 내지 약 12%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-4가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 NF-4의 양은 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-4의 양은 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-4의 양은 0% 내지 약 5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-4의 양은 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-4의 양은 0.33%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-4의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-4의 양은 약 2.5% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-4의 양은 약 6% 내지 약 9%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-P가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, NF-P의 양은 약 0% 내지 약 7.5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, NF-P의 양은 약 0% 내지 약 2.5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, NF-P의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, NF-P의 양은 약 0% 내지 약 0.33%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, NF-P의 양은 약 0.33%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-P의 양은 약 0% 내지 약 7%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-P의 양은 약 6% 내지 약 7%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-A가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 3%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 0.5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 0.25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-A의 양은 약 0.25%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-A의 양은 약 0% 내지 약 6%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-A의 양은 약 4% 내지 약 6%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, NF-B가 조성물 내 성분 중 하나인 경우, 전체 조성물 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 3%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 0.5%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 0.25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 조성물 중 NF-B의 양은 약 0.25%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-B의 양은 약 0% 내지 약 6%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리테르페노이드의 전체 양에 대한 NF-B의 양은 약 4% 내지 약 6%의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 소수성 담체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 오일을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 오일은 미네랄 오일, 식물성 오일 및 이의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 식물성 오일은 목화씨 오일, 올리브 오일, 아몬드 오일, 카놀라 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 포도씨 오일, 땅콩 오일, 사프란 오일, 참기름, 대두유 및 이의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 미네랄 오일은 경질 미네랄 오일일 수 있다. 일부 실시형태에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 왁스를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 소수성 담체는 적어도 하나의 오일 및 적어도 하나의 왁스의 조합을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 인지질일 수 있다.

일부 실시형태에서, 조성물은 비경구, 경피, 경구 및 국소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경로에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다.

일부 실시형태에서, 조성물은 국소 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 경구 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 비경구 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주사에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 동맥내, 대뇌내, 뇌실내, 골간내 및 척수강내로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경로에 의한 투여용 비경구 제형이다.

일부 실시형태에서, 조성물은 피하 경로에 의한 투여에 적합한 비경구 제형일 수 있다.

일부 실시형태에서, 조성물은 근육내 경로에 의한 투여를 위한 비경구 제형일 수 있다.

일부 실시형태에서, 조성물은 피부, 질, 직장, 흡입, 비강내, 안구, 귀 및 구강으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경로에 의한 투여를 위하여 제형화될 수 있다.

일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 캡슐제, 정제, 리포좀, 좌제, 현탁제, 연고, 크림, 로션, 액제, 에멀젼, 필름제, 시멘트 (cement), 분말, 아교, 에어로졸 및 스프레이로 이루어진 그룹 중에서 선택된 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 캡슐제는 경질 젤라틴 캡슐제 및 연질 젤라틴 캡슐제로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 에멀젼은 나노에멀젼 또는 마이크로에멀젼이다.

일부 실시형태에서, 제형은 함유 복합체 (inclusion complex), 나노에멀젼, 마이크로에멜젼, 분말, 지질 뗏목 (lipid raft), 지질 극미립자 (lipid microparticle), 덴드리머 및 리포좀 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 함유 복합체는 적어도 하나의 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 사이클로덱스트린은 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼은 800 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 액적을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 액적은 500 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 액적을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 액적은 200 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 액적을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 분말은 분무 건조된 분말을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 리포좀은 다중층 소포를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 마이크로에멀젼은 비-이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리옥실 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트), 폴록사머, 비타민 E 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 포화된 폴리글리콜화된 글리세리드 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 조성물은 코팅의 형태로 제조 물품에 배치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제조 물품은 용기 (vessel)를 포함할 수 있으며, 여기서 조성물은 용기 내 배치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제조 물품은 직물 물품, 기저귀, 상처 드레싱, 의료 기기, 바늘 또는 다수의 바늘, 미세바늘 또는 다수의 미세바늘, 주사 기기 및 분무기로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제조 물품은 다수의 미세바늘을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 의료 기기는 보철, 인공 장기 또는 이의 구성 요소, 밸브, 카테터, 튜브, 스텐트 (stent), 인공 막, 심박 조율기, 센서, 내시경, 이미징 장치, 펌프, 와이어 및 임플란트로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 임플란트는 심장 임플란트, 달팽이관 임플란트, 각막 임플란트, 두개 임플란트, 치아 임플란트, 악안면 임플란트, 장기 임플란트, 정형외과용 임플란트, 혈관 임플란트, 관절내 임플란트 및 유방 임플란트로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 조성물은 전기천공법, 초음파처리, 무선주파수, 가압된 분무 및 이의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 수단에 의한 투여에 적합할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 그 자체가 당업자에게 공지된 방식, 예를 들어, 종래의 혼합, 과립화, 당의정-제조, 소프트겔 캡슐화, 용해, 추출 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 약학적 조성물은 활성 화합물과 고체 및 반-고체 부형제 및 적절한 방부제, 및/또는 항산화제와 배합함으로써 수득될 수 있다. 임의로, 생성된 혼합물은 분쇄되고 가공될 수 있다. 필요한 경우 적절한 보조제를 첨가한 후, 생성된 과립 혼합물이 사용되어 정제, 소프트겔, 캡슐제 또는 당의정 코어 (dragee core)를 수득할 수 있다.

적절한 부형제는, 특히, 충전제, 예컨대, 당류, 예를 들어, 락토오스 또는 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로오스 제제 및/또는 인산 칼슘, 예를 들어, 인산 삼칼슘 또는 인산수소칼슘; 및 결합제, 예컨대, 옥수수 전분을 사용한 전분 풀, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈이다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대, 상기-언급된 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대, 알긴산 나트륨이 첨가될 수 있다. 보조제는 유동-조절제 (flow-regulating agent) 및 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 원하는 경우 위액에 저항성이 있는 적절한 코팅제와 함께 제공된다. 이러한 목적을 위하여, 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 (lacquer solution) 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는, 농축된 당류 용액이 사용될 수 있다. 위액에 저항성이 있는 코팅제를 생산하기 위하여, 적절한 셀룰로오스 제제의 용액, 예컨대, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트가 사용된다. 예를 들어, 활성 화합물 복용량의 조합의 확인 또는 특성화를 위하여 염료 또는 색소가 정제 또는 당의정 코팅제에 첨가될 수 있다.

경구 사용을 위한 다른 약학적 조성물은 젤라틴으로 구성된 밀어-맞추기 캡슐 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 구성된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다.

비경구 투여용 제형은 적절한 활성 화합물의 현탁액 및 미립자 분산액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유성 주사 현탁액이 투여될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들어, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레이트, 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜-400, 크레모포르 또는 사이클로덱스트린을 포함한다. 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 안정제를 함유할 수 있다.

또한, 약학적 조성물은 활성 성분을 포함하는 리포좀을 사용하여 제조될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질성 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질 (medium) 중에 분산된 단일층 또는 다중층 수화된 액정으로 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비-독성인 생리학적으로 허용가능하며 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 일반적으로, 바람직한 지질은 인지질, 포스파티딜 콜린 (레시틴)이며, 둘 모두는 천연 및 합성이다. 리포좀 형성 방법은, 예를 들어, 다음에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된다 (Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976) and in U.S. Patent No. 7,048,943).

국소 투여용 제형은 연고를 포함한다. 적절한 담체는 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 백색 바셀린, 분지된 쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 왁스를 포함한다. 바람직한 담체는 활성 성분이 용해된 것이다. 안정제, 보습제 및 항산화제가 또한 포함될 수 있고, 원하는 경우 색상 부여제 또는 방향제도 포함될 수 있다. 예를 들어, 식물성 오일, 예컨대, 아몬드 오일 내 활성 성분의 용액을 따뜻한 부드러운 파라핀과 함께 혼합하고, 혼합물을 냉각시킴으로써 연고가 제형화될 수 있다.

약학적 조성물의 경구, 비경구 또는 국소 사용을 용이하게 하기 위하여, 약학적 조성물은 수중유 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 포함할 수 있다. 이러한 에멀젼/마이크로에멀젼은 일반적으로, 지질, 계면활성제, 임의로 보습제 및 물을 포함한다. 적절한 지질로는 수중유 에멀젼/마이크로에멀젼을 생성하기에 유용한 것으로 일반적으로 공지된 것, 예컨대, 지방산 글리세리드 에스테르를 포함한다. 적절한 계면활성제는 수중유 에멀젼/마이크로에멀젼을 생성하기에 유용한 것으로 일반적으로 공지된 것을 포함하며, 여기서, 에멀젼 중 오일 성분으로 지질이 사용된다. 비-이온성 계면활성제, 예를 들어, 에톡실화된 피마자 오일, 인지질 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체가 바람직할 수 있다. 사용되는 경우, 적절한 보습제로는 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

약학적 조성물은 젤의 형태, 예를 들어, 젤-형성 중합체로부터 형성된 히드로겔, 예컨대, 카라기난, 크산탄 검, 검 카라야, 메뚜기 콩 검, 검 아카시아, 구아 검의 형태로 제형화될 수 있다. 히드로겔은 활성 성분을 포함하는 수중유 에멀젼과 함께 배합될 수 있다.

약학적 조성물은 시멘트의 형태, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA) 또는 인산칼슘을 포함하는 것의 형태로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 분말의 형태로 제형화될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 뇌졸중 치료를 필요로하는 대상체에서 이의 치료적 용도 및 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 외상 치료를 필요로 하는 대상체에서 이의 치료적 용도 및 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중 후의 기능 손상 치료를 필요로하는 대상체에서 이의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 배합물을 포함하는 치료학적 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 조직 회복 및 상처 치유를 유도하는 치료적 용도 및 방법을 제공한다.

조성물 투여 단계는 임의의 허용가능한 루트, 예를 들어, 경구, 국소, 비경구 및 경피, 예컨대, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 동맥내, 자궁내, 요도내, 심장내, 대뇌내, 뇌실내, 신장내, 간내, 힘줄내, 골내, 척추강내, 진피, 질, 직장, 흡입, 비강내, 안구, 귀 및 구강 루트의 투여를 비롯한 비경구 투여를 포함할 수 있다.

기능 손상을 치료하기 위하여 본원이 기재된 방법은 병증, 예컨대, 외상, 뇌졸중 및 상처를 앓는 대상체에게 특히 이롭다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은, 뇌졸중을 예방하거나 상처 치유를 촉진시키기 위하여, 대상체내로 의료 기기를 이식하기 전이나 후에 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은, 뇌졸중의 영향/결과를 치료하거나 상처 치유를 촉진시키기 위하여, 대상체내로 의료 기기를 이식하기 전이나 후에 수행될 수 있다. 의료 기기는, 제한없이, 보철, 인공 장기 또는 이의 구성 요소, 밸브, 카테터, 튜브, 스텐트, 인공 막, 심박 조율기, 센서, 내시경, 이미징 장치, 펌프, 와이어 및 임플란트를 포함한다. 임플란트는, 제한없이, 심장 임플란트, 달팽이관 임플란트, 각막 임플란트, 두개 임플란트, 치아 임플란트, 악안면 임플란트, 장기 임플란트, 정형외과용 임플란트, 혈관 임플란트, 관절내 임플란트 및 유방 임플란트를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 만성적 비-치유 상처의 치료에 효과적이고 경제적일 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 상처 치유를 촉진시키는 특정 치료의 효능은 시간에 따른 상처의 길이, 폭 및 깊이로 측정된 근접비, 상피화 속도, 육아조직의 형성 및 조직 인장 강도를 비롯한 다양한 기준으로 평가될 수 있다.

일부 실시형태에서, 의료 기기는 특정한 경우 대상체의 자가세포를 포함할 수 있는 장기 임플란트이다.

일부 실시형태에서, 접촉 단계는 전기천공법, 초음파처리, 무선주파수, 가압된 분무 및 이의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 수단을 포함한다.

일부 실시형태에서, 접촉 단계는 간질액 및 조성물 사이의 접촉을 달성하는 단계를 포함한다. 간질액 및 조성물 사이의 접촉은 바늘, 미세바늘 또는 다수의 바늘 또는 미세바늘을 포함하는 장치로 진피를 뚫거나 얇게 베어냄으로써 달성될 수 있다. 이러한 바늘 또는 미세바늘은 바람직하게는 비-중공성이며, 예를 들어, 빗 또는 브러쉬형 장치 상에서 복수로 형성될 수 있다.

본 발명의 방법은 인간 및 비-인간 동물에서의 적용에 적합하다.

본 발명의 방법은 본원에 기재된 배합물을 함유하는 조성물을 포함하는 제조 물품의 사용을 아우를 수 있다.

다른 경우, 약학적 조성물은 치료 요법을 필요로하는 신체 부위, 예컨대, 상처 부위로 전달되는 조성물로부터의 바늘, 주사 기기 또는 분무기와 같은 전달 장치에 혼입될 수 있다.

제조 물품은, 제한없이, 직물 물품, 기저귀, 상처 드레싱, 의료 기기, 바늘 또는 다수의 바늘, 미세바늘 또는 다수의 미세바늘, 주사 기기 및 분무기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제조 물품은 다수의 미세바늘을 포함한다. 의료 기기 및 임플란트는 이전에 본원에 기재된 바와 같다.

하기의 실시예는 본 발명의 특정 실시형태를 충분히 예시하기 위하여 제시된다. 그러나, 이는 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서, 본 명세서에 개시된 원리의 다양한 변형 및 수정을 용이하게 고안할 수 있다.

실시예

매스틱 검으로부터 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드의 단리

이러한 명세서에 개시된 많은 조성물을 개별적인 트리테르펜산 및 중성 트리테르펜과 함께 혼합하여 제조한다. 이러한 개별적인 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드는 매스틱 검과 같은 천연 공급원으로부터 추출되거나, 또는 화학 합성의 산물일 수 있다. 이러한 개별적인 화합물의 실제 기원은 이러한 개별적인 화합물을 사용하여 제조된 약학적 조성물의 특성에 영향을 끼치지 않는다. 따라서, 수개의 개별적인 트리테르펜산 및 개별적인 중성 트리테르펜의 단리 및 합성을 위해 하기에 주어진 절차는 단지 제한된 실례이며, 당업자는 이러한 개별적인 화합물을 수득하기 위한 다양한 단리 절차 및 합성 절차를 사용할 수 있다.

본 발명은 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드를 포함하는 개시된 약학적 조성물의 예상치 못한 생물학적 및 약학적 특성에 관한 것이다. 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드의 배합물은 단지 트리테르펜산만 사용하거나, 또는 단지 중성 트리테르페노이드만 사용해서는 얻어질 수 없는 종합적인 약학적 활성을 산출한다.

실시예 1A - 매스틱 검의 단리된 산성 분획의 제조

50g의 양의 매스틱 검에, 무수 에탄올 (800 ML)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 방치하였다. 혼합물을 150 rpm에서 30분 동안 흔들고, 2시간 동안 방치하였다. 수득한 에탄올 용액을 불용성 물질에서 3L 둥근바닥 플라스크로 따라 옮겼다. 불용성 물질에, 400 mL의 새로운 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 다시 150 rpm에서 30분 동안 다시 흔들고, 30분 동안 방치하였다. 수득한 에탄올 용액을 따라 옮기고, 제1 에탄올 용액에 첨가하였다. 200 mL 무수 에탄올을 사용하여 이러한 단계를 1회 이상 반복하였다. 이로 1.4L의 에탄올 용액을 생성하였다. 회전 증발기를 사용하여 에탄올을 증발시키고, n-헥산 (1.2 L)을 잔여 물질에 첨가하고, 혼합물을 150 rpm으로 4시간 동안 흔들었다. 이어서, 이를 4시간 동안 방치하고, 헥산 용액을 불용성 물질에서 3L 에를렌마이어로 따라 옮겼다. 잔여 불용성 물질에, 800 mL 새로운 헥산을 첨가하고, 혼합물을 150 rpm에서 6시간 동안 흔들고, 12시간 동안 방치하였다. 헥산 용액을 제1 1.2L의 헥산 용액을 함유하는 3L 에를렌마이어 플라스크로 따라 옮겼다. 깨끗한 3L 둥근 바닥 프라스크 중에서 헥산을 증발시켜 30g의 추출물을 생성하였다 (수율 범위는 전형적으로 사용된 매스틱 검의 보관 기간 (age) 및 입자 크기에 따라 50% 내지 70%이다).

이후, 수득한 추출 물질을 디에틸 에테르 (500 ML) 중에 용해시키고, 5% 수성 탄산나트륨 용액 (4x100 ML)으로 추출하고, 염기성 수성층 및 유성/에멀젼 층을 디에틸 에테르 층으로부터 조심스럽게 분리하였다. 이어서, 디에틸 에테르 층을 추가로 0.4 N 수성 수산화나트륨 (3x100 ML)으로 추출하고, 염기성 수성층 및 유성/에멀젼 층을 다시 조심스럽게 디에틸 에테르 층으로부터 분리하였다. (이러한 잔여 디에틸 에테르 층을 디에틸 에테르 층 Nr.I이라 칭하고, 이는 본원에서 하기 실시예 1B에 사용될 것이다). 2개의 염기성 수성 추출물 (유성/에멀젼 층 포함)을 10% 수성 염산을 서서히 첨가함으로써 pH 1 내지 2로 별도로 산성화시키고, 이어서, 새로운 디에틸 에테르 (3x200 ML)로 추출하였다. 따라서, 수득된 에테르 분획을 배합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 회전 증발기를 사용하여 디에틸 에테르를 제거하였다. 이러한 절차로써 백색 고체의 15g의 단리된 산성 분획의 매스틱 검을 생성하였고, 이는 에탄올/헥산 추출 후 수득된 중간체 추출물에 기반하여 약 50%의 수율에 상응하는 것이었다. 상기 기재된 바와 같이 매스틱 검으로부터 수득된 특정 단리된 산성 분획을 "산성 혼합물 1"로 칭한다.

50g의 매스틱 검으로부터의 출발에 기반하여, 이러한 산성 분획에 대한 수율은 약 30%이다. 매스틱 검으로부터의 이러한 특정 산성 분획의 전형적인 수율은 약 25% 내지 약 35%의 범위이다. 임의의 이론 또는 메커니즘에 구애받지 않으면서, 매스틱 검의 조성물에 대한 자연적인 (예: 계절에 따른) 변동으로 인한 다양한 수율 변화가 발생할 수 있으며, 또한 매스틱 검의 보관 기관 및 저장 조건에 의해 영향받을 수 있다.

실시예 1B: 매스틱 검의 중성 분획의 단리

실시예 1A에서 수득한 디에틸 에테르 층 Nr.I을 깨끗한 분액 깔때기로 옮기고, 물 (200 ML) 및 염수 (150 ML)로 세척하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과로 제거하고, 디에틸 에테르를 회전 증발기를 사용하여 증발시켰다. 이로 인해 회백색의 끈적한 고체 (이는 35-40 ℃ 초과에서 매우 점성인 액체로 될 것임)로 약 15g의 단리된 중성 분획을 생성하였다. 이는 실시예 1A에 제시된 에탄올/헥산 추출 후에 수득된 추출물에 기반하여 약 50%의 수율인 것이다. 본원에 기재된 매스틱 검으로부터 수득된 이러한 특정 단리된 중성 분획을 "중성 혼합물 1"로 칭한다. 50g의 매스틱 검으로부터의 출발에 기반하여, 이러한 중성 분획 ("중성 혼합물 1")에 대한 수율은 약 30%이다. 매스틱 검으로부터 이러한 중성 분획의 전형적인 수율은 약 25% 내지 약 35%의 범위이다.

본원에 기재된 이러한 특정 산-염기 추출의 물질 균형은 에탄올/헥산 추출 절차 후에 수득된 중간 추출물에 기반하여, 전형적으로 90% 이상 및 보통은 95% 초과이다. 따라서, 단리된 중성 분획 ("중성 혼합물 1")에 대한 단리된 산성 분획 ("산성 혼합물 1")의 비율은 보통 1:1에 근접한다 (거의 항상 0.8:1.2 내지 1.2:0.8 범위 내이다).

단리된 산성 분획 및 단리된 중성 분획으로부터의 개별적인 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드의 단리는 당업계에 공지된 바와 같이 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC-방법을 사용하여 이뤄질 수 있다.

후에, 트리테르펜산 및/또는 중성 트리테르페노이드의 단리에 사용할 수 있는 적절한 식물 재료로부터 다양한 단리된 산성 분획 및 단리된 중성 분획을 수득하기 위하여 다른 추출 프로토콜을 사용할 수 있다는 것이 이해되어야 하며, 이는 당업자에게 명백한 것이다.

실시예 2 - 트리테르펜산 및 일부 중성 트리테르페노이드의 합성

합성 A: 올레아논산의 제조

올레아놀산으로부터 3단계로 올레아논산을 수득하였다.

올레아놀산을 디메틸포름아미드 (DMF) 중 요오드화 메틸 및 탄산칼륨으로 처리함으로써 먼저 상응하는 메틸 에스테르로 전환시켰다. 디클로로메탄 (DCM) 중 데스-마틴 과요오드화물 (Dess-Martin periodane) 시약을 사용하여 올레아놀산 메틸 에스테르의 올레아논산 메틸 에스테르로의 산화를 수행하였다. 올레아논산 메틸 에스테르를 수성 THF 중 수산화리튬으로 가수분해하여 산성화시 목적하는 올레아논산을 생성하였다.

올레아논산 메틸 에스테르: 올레아놀산 (3.66g, 1.0eq)을 DMF (20.0 vol.) 중에 용해시켰다. K₂CO₃ (3.3g, 3.0eq)를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서, 요오드화 메틸 (0.75ml, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응물의 혼합을 실온에서 밤새 수행하였다 (TLC에서 전체 변환). 반응 혼합물로부터 K₂CO₃을 여과하고, 반응물을 얼음물 상으로 부었다. 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 목적하는 생성물을 생성하였다 (3.62g, 96.0%).

메틸 에스테르 가수분해: 무수 DMF (30ml) 중 올레아논산 메틸 에스테르 (1.0 g)에, 무수 LiCl (200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 질소하에 50 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키면, 5% Na2CO3 용액 (20ml)을 첨가함으로써 혼합물을 퀀칭하고, 밤새 교반하였다. 이어서, pH=2가 될때까지 3% 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3x50 ml)로 추출하였다. 배합된 에테르 층을 0.5% HCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 디에틸 에테르를 증발시켜 백색 고체로 올레아논산을 생성하였다 (0.73 g).

합성 B: NF-A의 제조 (베툴론: betulone)

베툴린-28-아세테이트로부터 2단계로 NF-A를 제조하였다.

먼저, 디클로로메탄 중 PCC를 사용하여 3-히드록실기를 상응하는 케톤으로 산화시켰다. 이어서, C-28 아세테이트기를 가수분해시켜 목적하는 NF-A (베툴론)를 생성하였다.

산화 단계: 28-아세틸 베툴린 (3.2g, 1.0eq)을 DCM (40.0 vol.) 중에 용해시켰다. 혼합물을 얼음조 (ice bath) 중에서 냉각시키고, 이어서, PCC (2.13g, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온을 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 헥산:EtOAc (95:5->90:10->85:15)로 용출된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 분말로 목적하는 생성물을 생성하였다 (2.85-3.15g, 80.0-99%).

아세테이트 가수분해: 출발 물질 (1.14g, 1.0eq)을 THF:H₂O (2:1, 40.0 vol.)의 혼합물 중에 용해시키고, 이어서, LiOH 일수화물 (0.57g, 10.0 eq)을 첨가하였다. 실온에서 3일간 반응을 수행하였다. THF를 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추추하고, 유기층을 배합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산:EtOAc 9:1으로 용출된 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 분말을 생성하였다 (80%). 회수된 출발 물질을 다시 한번 가수분해시켜 총 1.04g (91.0%)을 수득하였다.

합성 C: NF-B의 제조 (올레아노닉 알콜; 28-히드록시-베타-아미론)

올레아논산 메틸 에스테르로부터 3단계로 NF-B를 합성하였다.

먼저, 올레아논산 메틸 에스테르의 3-옥소기 (상기 합성 A 참조)를 에틸렌 글리콜 및 촉매성 p-TosOH (p-톨루엔설폰산)와 함께 톨루엔을 용매로 하는 표준 딘-스타크 셋업 (Dean-Stark set-up)을 사용하여 상응하는 아세탈로 전환시켰다. 다음으로, 메틸 에스테르기를 THF 중 수소화 알루미늄 리튬을 사용하여 상응하는 알콜로 환원시켰다. 아세톤 중 희석된 수성 HCl로 아세탈을 가수분해시켜 목적하는 NF-B (올레아노닉 알콜)을 생성하였다.

아세탈 형성: 올레아논산 메틸 에스테르 (1.4g, 1.0eq)를 톨루엔 (20.0 vol.) 중에 용해시키고, 이어서, TsOH (0.006g, 0.01eq) 및 에틸렌 글리콜 (0.46g, 2.5eq)을 첨가하였다. 반응물을 딘-스타크 (Dean-Stark) 응축기 하에 3시간 동안 환류시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 RT로 냉각시키고, NaHCO₃ sat. 용액으로 퀀칭하고, 이어서, EtOAc의 추출을 수행하였다 (3x). 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고 농축시켰다. 회색 고체로 조 생성물을 수득하고, 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 이를 사용하였다 (1.42g).

에스테르 환원: LAH (0.86g, 2.5eq)를 THF anh. (20.0 vol.) 중에 현탁하고, 0℃로 냉각시켰다. 출발 물질 (3.85g, 1.0eq)을 THF anh. (25.0 vol.) 중에 용해시키고, 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다 (TLC에서 전체 변환). 반응 혼합물을 "1-2-3 방법"으로 퀀칭하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축시키고, 추가의 정제없이 이를 다음 단계에 사용하였다 (3.5 g).

"1-2-3 방법":

1. 반응 혼합물에 H₂O 첨가. LAH의 양 (g)과 동일한 양 (mL)의 물.

2. 혼합물에 15% NaOH 첨가. LAH의 양 (g)의 2배의 양 (mL)의 15% NaOH.

3. 혼합물에 H₂O 첨가. LAH의 양 (g)의 3배의 양 (mL)의 물.

아세탈 가수분해: 출발 물질 (3.5g, 1.0eq)을 아세톤 (12.0 vol.) 및 1M HCl (10.0 vol.)의 혼합물 중에 현탁하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다 (TLC에서 전체 변환). 반응 혼합물을 NaHCO₃ sat. 용액을 사용하여 pH 8로 퀀칭하고, EtOAc (3x)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산:EtOAc (98:2→95:5→93:7)으로 용출된 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, MeOH로 분쇄하였다 (1g 조 생성물/5mL MeOH). 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체로 목적하는 생성물을 생성하였다 (2.63 g).

합성 D 및 E: 올레아놀릭 알콜 (일명 에리트로디올; 28-히드록시-베타-아미린) 및 NF-3 (올레아노닉 알데히드)의 제조

올레아놀릭 알콜 (일명 에리트로디올)은 올레아놀산 메틸 에스테르 (합성 A 참조)를 THF 중 수소화 알루미늄 리튬으로 환원시킴으로써 가장 쉽게 합성된다는 것을 발견하였다. (올레아놀산을 직접 환원하여 이러한 화합물을 제조하려는 시도는 연장된 반응 시간 및 과량의 수소화 알루미늄 리튬을 사용했음에도 불구하고 매우 낮은 수율을 산출하였다)

이후, 데스-마틴 과요오드화물 시약을 사용하여 산화함으로써 올레아놀릭 알콜로부터 올레아노닉 알데히드 (NF-3)를 합성하였다.

28-히드록시-베타-아미린 (에리트로디올): LAH (1.2g, 3.0eq)를 무수 THF (10.0 vol.) 중에 현탁하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 출발 물질 (5.0g, 1.0eq)을 무수 THF (15.0 vol.) 중에 용해시키고, 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에 도달시키고, 2시간 동안 추가로 교반하였다 (TLC에서 전체 변환). 반응물을 "1-2-3 방법"으로 퀀칭하였다 (합성 C 참조). 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (4.60 g).

올레아노닉 알데히드 (NF-3): 28-히드록시-베타-아미린 (2.8g, 1.0eq)을 DCM (20.0 vol.) 중에 용해시키고, 이어서, DMP (5.36g, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 농축시키고, 헥산에 이어서 헥산:EtOAc (99:1→9:1)으로 용출된 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로 올레아노닉 알데히드를 생성하였다 (0.60 g).

합성 F: 마스티카디에노닉 알데히드의 제조

마스티카디에논산으로부터 마스티카디에노닉 알데히드를 3단계로 제조하였다. 디에틸 에테르 중 디아조메탄 또는 디클로로메탄(DCM)/메탄올 중 트리메틸실릴디아조메탄을 사용하여 마스티카디에논산의 메틸 에스테르를 제조하였다. 수소화 알루미늄 리튬으로 메틸 에스테르를 환원하여 마스티카디엔디올을 생성하였다. 이어서, 데스-마틴 과요오드화물 시약으로 산화함으로써 디올을 마스티카디에노닉 알데히드로 전환하였다.

마스티카디에논산 메틸 에스테르: MDA (1g, 1.0eq)를 DCM (10.0ml) 및 MeOH (10.0ml)의 혼합물 중에 용해시키고, DCM 중 TMS-디아조메탄의 2M 용액 (4.4ml, 4.0eq)을 30분 내에 적가하였다. 용액의 색이 담황색으로 변하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 상에서 모니터링하였다 (헥산:EA 4:1, pAA 염색 용액으로 시각화됨).

담황색 빛깔이 사라질 때까지 AcOH를 몇 방울 첨가함으로써 반응물을 퀀칭하였다. 혼합물을 농축시키고, EA 중에 용해시키고, sat. NaHCO₃ 및 sat. 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축시켜 목적하는 MDA-메틸 에스테르 (1.02g)를 생성하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

마스티카디엔디올: LAH (0.21g, 10.0eq)를 THF anh. (20.0 vol.) 중에 현탁하고, 0 ℃로 냉각시켰다. MDA (0.25g, 1.0eq)를 THF anh. (25.0 vol.) 중에 용해시키고, 15분 내에 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다 (TLC에서 전체 변환). 반응 혼합물을 "1-2-3 방법"으로 퀀칭하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 적절한 용출 혼합물 (DCM:MeOH)로 용출된 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 마스티카디엔디올 (110mg)을 생성하였다. 2.5g 규모의 동일한 반응으로 1.7 g의 생성물을 산출하였다. 주 생성물로 3-베타-이성질체 (알파/베타 비 ca.5:1)를 갖는 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이성질체는 조제용 HPLC로 추가로 분리할 수 있다.

마스티카디에노닉 알데히드: 마스티카디엔디올 (0.45g, 1.0eq)을 DCM (20.0 vol.) 중에 용해시키고, 이어서, DMP (0.95g, 2.2eq)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 농축하고, 헥산에 이어서, 헥산:EtOAc (99:1→9:1)으로 용출된 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로 목적하는 생성물을 생성하였다 (0.3g).

합성 G: 이소마스티카디에노닉 알데히드의 제조

상기 기재된 합성 E에서 마스티카디에노닉 알데히드에 사용된 동일한 반응 순서를 사용하여 이소마스티카디에논산으로부터 이소마스티카디에노닉 알데히드를 합성하였다.

이소마스티카디에논산 메틸 에스테르: IMDA (1g, 1.0eq)를 DCM (10.0ml) 및 MeOH (10.0ml)의 혼합물 중에 용해시키고, TMS 디아조메탄 (4.4ml, 4.0eq)의 2M 용액을 30분 내에 적가하였다. 용액의 색이 담황색으로 변하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 상에서 모니터링하였다 (헥산:EA 4:1, pAA 염색 용액으로 시각화됨).

담황색 빛깔이 사라질 EO까지 AcOH를 몇 방울 첨가함으로써 반응물을 퀀칭하였다. 혼합물을 농축시키고, EA 중에 용해시키고, sat. NaHCO₃ 및 sat. 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축시켜 목적하는 IMDA 메틸 에스테르 (1.02g)를 생성하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

이소마스티카디엔디올: LAH (0.21g, 10.0eq)를 THF anh. (20.0 vol.) 중에 현탁하고, 0 ℃로 냉각시켰다. MDA (0.25g, 1.0eq)를 THF anh. (25.0 vol.) 중에 용해시키고, 15분 내에 현탁액에 적가하였따. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다 (TLC에서 전체 변환). 반응 혼합물을 "1-2-3 방법"으로 퀀칭하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 적절한 용출 혼합물 (DCM:MeOH)로 용출된 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 이소마스티카디엔디올 (0.16g, 65.0%)을 생성하였다. 2.5g 규모의 동일한 반응으로 1.55 g의 생성물을 산출하였다 (6%). 주 생성물로 3-베타-이성질체 (알파/베타 비 ca.5:1)를 갖는 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이성질체는 조제용 HPLC로 추가로 분리할 수 있다.

이소마스티카디에노닉 알데히드: 이소마스티카디엔디올 (0.45g, 1.0eq)을 DCM (20.0 vol.) 중에 용해시키고, 이어서, DMP (0.95g, 2.2eq)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 농축하고, 헥산에 이어서, 헥산:EtOAc (99:1→9:1)으로 용출된 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로 목적하는 생성물을 생성하였다 (0.4g).

합성 H: NF-2 ((8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔)의 제조

데스-마틴 과요오드화물 시약을 사용하여 2급 히드록실기를 케톤으로 산화함으로써 NF-1로부터 NF-2를 제조하였다.

NF-2 ((8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔): NF-1 (0.90g, 1.0eq)를 DCM (20.0 vol.) 중에 용해시키고, 이어서, DMP (1.90g, 2.2eq)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 농축하고, 헥산에 이어서, 헥산:EtOAc (9:1→3:1)으로 용출된 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로 목적하는 생성물을 생성하였다 (0.72g).

이러한 방법을 위한 다른 적절한 산화 방법은 Swern-산화, DCM 중 피리디늄 클로로크로메이트 및 오페나우어 산화 (Oppenauer oxidation)이다.

합성 I: 베타-아미린의 제조

올레아놀산으로부터 베타-아미린을 5단계로 제조하였다.

먼저, 3-히드록실기를 TES-에테르로서 TES-트리플레이트 (TES=트리에틸실릴)을 사용하여 보호하였다. 이어서, 수소화 알루미늄 리튬을 사용하여 메틸 에스테르를 상응하는 알콜로 환원하고, 단일보호된 디올을 산출하였다. PCC (피리디늄 클로로크로메이트)를 사용하여 유리 히드록실기를 알데히드로 산화하였다. 알데히드기를 3단계-원포트(three-step one-pot) 순서로 베타-아미린으로 전환하였다. 제1 단계는 토실히드라지드의 형성이었다. 용매 시스템 변경시, 히드라지드를 나트륨보로히드라지드로 환류하여 환원시킴으로써, TES-보호기를 동시에 제거하여 목적하는 베타-아미린을 직접 형성하였다.

올레아놀산 메틸 에스테르:

올레아놀산 (5.0g, 1.0eq)을 DMF (20.0 vol.) 중에 용해시키고, K₂CO₃ (4.54g, 3.0eq)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5-10분 동안 교반하고, 이어서, CH₃I (2.0eq)를 첨가하였다. 반응물의 혼합을 실온에서 밤새 수행하였다 (TLC에서 전체 변환). 반응 혼합물로부터 K₂CO₃을 여과하고, 반응물을 얼음물 상으로 부었다. 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조하였다. 조 생성물을 임의의 정제없이 다음 단계에 사용하였다 (5.1g).

3-히드록실기의 TES 보호:

올레아놀산 메틸 에스테르 (5.1g, 1.0eq)를 TEA (9.9ml, 6.6eq)를 함유하는 DCM (20.0 vol.) 중에 용해시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, TESOTf (8.0ml, 3.3eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 완료시까지 RT에서 밤새 고반하였다 (TLC 헥산:EA ; 4:1). 혼합물을 1M HCl로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 건조하고 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:EA 98:2) 백색 고체로 목적하는 생성물을 생성하였다 (6.6g).

에스테르 환원:

LAH (1.29g, 2.5eq)를 THF anh. (20.0 vol.) 중에 현탁하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 출발 물질 (6.61g, 1.0eq)을 THF anh. (25.0 vol.) 중에 용해시키고, 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다 (TLC에서 전체 변환). 반응을 "1-2-3 방법"으로 퀀칭하였다 (합성 C 참조). 생성된 슬러리를 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (4.55g).

알콜 산화:

단일-보호된 디올 (1.0g, 1.0eq)을 DCM (20.0 vol.) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이에 PCC (0.58g, 1.5eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 상에서 모니터링하였다 (헥산:EA 9:1). 반응물을 SiO₂ 상에 농축시키고, 헥산:EA로 용출된 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 생성물을 생성하였다 (0.76g).

TES-알데히드 중간체의 베타-아미린으로의 원-포트 (one-pot) 전환 (히드라지드 형성; 환원; TES 절단):

출발 물질 (0.62g, 1.0eq)을 EtOH (26.0 vol.) 중에 현탁하고, p-톨루엔설포닐 히드라지드 (0.25g, 1.2eq)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응의 진행을 TLC 상에서 모니터링하였다 (헥산:EA 7:3). EtOH를 농축하고, 잔사를 THF (33.0 vol.) 및 물 (5.0 vol.) 및 NaBH₄ (0.42g, 10.0eq) 중에 용해시켰다. 반응을 RT에서 밤새 지속하고, 이어서, 2시간 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 및 EA 사이에 분배시키고, 층을 나누고, 수층을 EA로 2X 농축시켰다. 배합된 유기층을 건조하고 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 조 반응 혼합물을 헥산:EA로 용출된 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로 베타-아미린을 생성하였다 (100mg).

합성 J: 베타-아미론의 제조

피리디늄 클로로크로메이트 (PCC)를 사용하여 히드록실기를 상응하는 케톤으로 산화시켜 베타-아미린으로부터 베타-아미론을 제조하였다. 다른 적절한 방법은 데스-마틴 시약 또는 Swern 산화이다.

PCC-산화를 매개로: 베타-아미린 (100mg, 1.0eq)을 DCM (20.0 vol.) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이에 PCC (76mg, 1.5eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 상에서 모니터링하였다 (헥산:EA 6:1). 반응물을 SiO₂ 상에서 농축시키고, 헥산:EA (60:1→20:1)으로 용출된 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 생성물을 생성하였다 (63mg).

데스-마틴 시약을 매개로: 출발 물질 (100mg, 1.0eq)을 DCM (20.0 vol.) 중에 용해시키고, 이어서, DMP (0.95g, 2.2eq)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 헥산:EA (60:1→20:1)로 용출된 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 생성물을 수득하고 백색 고체로 목적하는 생성물을 수득하였다 (0.67g).

합성 K: 28-옥소-루펜-3-온의 제조

데스-마틴 과요오드화물을 사용하여 28-히드록실기를 상응하는 알데히드로 산화함으로써 NF-A (베툴론, 합성 B 참조)로부터 28-옥소-루펜-3-온을 합성하였다.

출발 물질 (1.0g, 1.0eq)을 DCM (20.0 vol.) 중에 용해시키고, 이어서, DMP (2.20g, 2.2eq)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 헥산에 이어서, 헥산:EtOAc (99:1→9:1)으로 용출된 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로 목적하는 생성물을 생성하였다 (0.74g).

이러한 반응을 위한 다른 적절한 산화 방법 (여기서, Swern-산화, DCM 중 피리디늄 클로로크로메이트).

합성 L: 올레아놀릭 알데히드의 제조

베타-아미린 합성 I로부터의 단일-보호된 디올 중간체로부터 2단계로 올레아놀릭 알데히드를 제조하였다.

유리 히드록실기를 PCC 또는 데스-마틴 과요오드화물을 사용하여 상응하는 알데히드로 산화시켰다. 이어서, 수성 THF 중 TBAF로 TES기를 제거하여 목적하는 올레아놀릭 알데히드를 생성하였다.

PCC-산화를 매개로: 단일-보호된 디올 (1.0g, 1.0eq)을 DCM (20.0 vol.) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이에, PCC (0.58g, 1.5eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 상에서 모니터링하였다 (헥산:EA 9:1). 반응물을 SiO₂ 상에서 농축시키고, 헥산:EA로 용출된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 생성하였다 (0.76g).

데스-마틴 시약을 매개로: 단일-보호된 디올 (1.0g, 1.0eq)을 DCM (20.0 vol.) 중에 용해시키고, 이어서, DMP (2.20g, 2.2eq)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 수행하였다. 반응의 진행을 TLC 상에서 모니터링하였다 (헥산:EA 9:1). 반응 혼합물을 SiO₂ 상에 농축시키고, 헥산:EA로 용출된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 생성하였다 (0.69 g).

TES-기의 제거: (150mg, 1.0eq)를 THF (15.0 vol.) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이에 TBAF (113mg, 2.0eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 상에서 모니터링하였다 (헥산:EA 4:1). 반응물을 SiO₂ 상에서 농축시키고, 헥산:EA (9:1→6:1)로 용출된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 생성하였다 (86mg).

현재 명세서에서 사용되는 수개의 트리테르페노이드의 합성을 위한 일부의 적절한 참고문헌은 하기와 같다:

D. Barton et al. J.Chem.Soc. 1956, 4150,

V. Domingo et al. J.Org.Chem. 74, 6151, 2009.

V. Domingo et al. Org.Biomol.Chem. 11, 559, 2013.

J. Justicia et al. Eur.J.Org.Chem. 10, 1778, 2004.

실시예 3 - 약학적 조성물 및 제형의 제조

적절한 용매 (예: 디에틸에테르) 중에 필요량의 트리테르펜산 및 중성 트리테르페노이드를 혼합하고 용해시키고, 이어서, 필요량의 약학적으로 허용가능한 담체를 첨가하여 표 1에 제시된 약학적 조성물을 제조하였다. 이어서, 균질하고 투명한 용액을 수득할 때까지 혼합물을 흔들거나 교반하고, 적절한 용매 (예: 디에틸 에테르)를 진공을 이용하여 (예: 회전 증발기) 제거하였다. 이로 인해 목적하는 약학적 조성물을 산출하였다.

표 1A는 용매로 디에틸 에테르를 사용하고, 약학적으로 허용가능한 담체로 약학적 등급의 (NF-등급) 면실유 (ca. 900ppm BHT로 안정화됨)를 사용하여 제조된 약학적 조성물을 나타낸다.

상기 지시된 바와 같이 제조된 3-OAc-MLA, 3-OAc-IMLA, 3-Ac-에피-MLA 및 3-OAc-에피-IMLA를 함유하는 추가의 제형을 표 1B에 나타낸다.

실시예 4 - 래트 tMCAO 뇌졸중 모델에서의 중성 트리테르페노이드 및 트리테르펜산의 배합물의 상승적 효과

중대뇌동맥 폐색 (MCAO) 모델은 인간 병증을 모방하는. 래트에서 뇌졸중에 관한 신뢰할만한 모델이다. 일반적으로, 국소 허혈은 국소화된 뇌 경색을 일으키며, 래트에서 중대뇌동맥 폐색 (MCAO)으로 유도된다. MCA의 폐색은 신경 손실로 인한 감각운동 피질에 손상을 끼치고, 이러한 손상 수준은 경색 부위의 조직학적 평가 및 다양한 행동 시험으로 평가될 수 있다.

문헌 [R. Schmid-Elsaesser et al]에 기재된 방법에 따라 일과성 중뇌동맥 (tMCAO) 폐색을 수행하였다. 본원에 기재된 실험에 대해서, 케타민/자일라진 용액을 사용하여 동물을 마취시켰다. 이어서, 동물의 목을 면도하고, 목 피부에 중간선 절개를 수행하고, 하부 조직을 뭉툭하게 절단하였다. 우측 총경동맥 (CCA)을 중간선 목 절개로 노출시키고, 조심스럽게 신경 및 근막 주위로부터 이의 분기로부터 두개골 기저부까지 해부하였다. 이어서, ECA (외경동맥)의 후두 동맥 분기 (occipital artery branch)를 분리하고, 이러한 분기를 절단하고 응고시켰다 (coagulated). ECA를 추가로 더 말단을 절단하고, 말단 설측 및 상악 동맥 분기를 따라 응고시키고, 이어서 분할하였다. ICA (내경동맥)을 분리하고, 근접한 미주 신경으로부터 조심스럽게 떼어놓고, 5-0 나일론 봉합사로 이의 기원에 가깝게 익돌구개 동맥 (pterygopalatine artery)을 봉합시켰다. 다음으로, 4-0 실크 봉합사를 이동된 ECA 절단단 (stump) 주위에 느슨하게 묶고, 4 cm의 4-0 모노필라멘트 나일론 봉합사 (봉합사의 끝을 불꽃으로 무디게하고, 삽입 전 폴리리신으로 봉합사를 코팅하였음)를 기부 ECA를 통해 ICA로 삽입하고, 거기서부터 윌리스 환 (circle of Willis)으로 삽입시켜 효과적으로 MCA를 폐색시켰다. 수술 상처를 봉합하고, 동물을 마취에서 회복시키기 위해 케이지로 다시 돌려보냈다. 폐색 2시간 후, 래트를 다시 마취시키고, 모노필라멘트를 빼내어 재관류시키고, 수술 상처를 봉합하고, 래트를 케이지로 다시 돌려보냈다.

재관류 직전 폐색 2시간 후, "배제 기준에 관한 뉴로 스코어" (Chen J. et al. 뇌졸중. 2001;32(4):1005-1011.)를 사용하여 신경학적 평가를 수행하였다. 종합적으로 ≥ 10의 스코어를 갖는 동물만 연구에 포함시켰다.

재관류 직후, 뇌졸중 유도 3시간 후, 래트를 피하 주사를 통해 조성물 A, B, C, D, E 및 F로 처리하였다. 하기 상세된 바와 같이 총 68마리의 래트로 실험을 수행하였다.

앞다리 및 뒷다리 배치 시험

앞다리-배치 시험을 위하여, 실험자는 래트를 테이블 상에 가깝게 붙잡고, 테이블 상에서 수염, 시각, 촉각 또는 고유감각 자극에 반응하는 래트의 앞다리 배치 능력의 스코어를 평가하였다. 유사하게, 뒷다리 배치 시험을 위하여, 실험자는 테이블 상에서 촉각 및 고유감각 자극에 반응하는 래트의 뒷다리 배치 능력의 스코어를 평가하였다. 각 모드의 감각 입력에 대해 별도위 하위-스코어가 수득되고, 이를 더하여 총 스코어를 산출한다 (앞다리 배치 시험에 대해: 0=정상, 12=최고로 손상됨; 뒷다리 배치 시험에 대해: 0=정상, 6=최고로 손상됨). 스코어는 반-점 증분으로 주어진다 (하기 참조). 전형적으로, 뇌졸중 후 첫번째 달 동안, 사지 배치 행동이 느리고 꾸준하게 회복된다.

앞다리 배치 시험 (0-12):

수염 배치 (0-2);

시각 배치 (전방 (0-2), 측면 (0-2))

촉각 배치 (등쪽 (0-2), 옆쪽 (0-2))

고유감각 배치 (0-2).

평가를 (a) 수술 이전, (b) 뇌졸중 유도 후 15일 및 (c) 뇌졸중 유도 후 58일에 수행하였다. 58일 및 15일간의 앞다리 배치 시험의 차이 (p < 0.01)를 도 1에 제시한다. 그룹 A, B, C, E 및 F 간의 가장 높은 차이 값은 위약 그룹 D와 비교하여, 트리테르페노이드-처리된 그룹에서 뇌졸중-후 신경학적 기능의 유의한 치유 및 회복을 나타냈다.

신경학적 점수 (뉴로 스코어):

변형된 신경학적 평가 척도 (mNRS) 또는 뉴로 스코어를 (a) 수술 이전, (b) 뇌졸중 유도 후 15일 및 (c) 뇌졸중 유도 후 58일에 수행하였다. 58일 및 15일간의 뉴로 스코어의 차이 (p < 0.01)를 도 2에 제시한다. 그룹 A, B, C, E 및 F 간의 가장 높은 차이 값은, 위약 그룹 D와 비교하여, 트리테르페노이드-처리된 그룹에서 뇌졸중-후 신경학적 기능의 유의한 치유 및 회복을 나타냈다.

tMCAO 뇌졸중 모델에 사용된 조성물

"산성 혼합물 1"은 실시예 1A에 따라 제조된 매스틱 검의 단리된 산성 분획을 의미한다. "산성 혼합물 1"은 주요 화합물로 하기를 포함한다:

- MA: 모론산 (12-15%)

- OA: 올레아논산 (18-20%)

- MDA: 24-Z-마스티카디에논산 (20-22%)

- IMDA: 24-Z-이소마스티카디에논산 (22-26%)

- 3-베타-OAc-24-Z-마스티카디에놀산 (4-7%)

- 3-베타-OAc-24-Z-이소마스티카디에놀산 (4-7%)

이는 추가로 소량의, 전형적으로 5% 미만의 다수의 다른 트리테르펜산을 함유한다. 함유할 수 있는 가능한 트리테르펜산은 다음과 같다:

- MLA: 3-베타-마스티카디에놀산

- IMLA: 3-베타-이소마스티카디에놀산

- 디히드로마스티카디에논산

- 디히드로이소마스티카디에논산

"산성 혼합물 2"는 하기의 화합물 % (w/w)을 함유한다:

MA: 모론산 (15%)

- OA: 올레아논산 (15%)

- MDA: 24-Z-마스티카디에논산 (25%)

- IMDA: 24-Z-이소마스티카디에논산 (30%)

- 3-베타-OAc-24-Z-마스티카디에놀산 (8%)

- 3-베타-OAc-24-Z-이소마스티카디에놀산 (7%)

표 2에서, "산성 혼합물 1 (2.5%)"은 면실유 중 실시예 1A에서 단리된 2.5% (w/w)의 산성 분획 제형을 의미한다. 마찬가지로, "산성 혼합물 2 (2.5%)"는 상기 정의된 바와 같은 2.5% (w/w)의 "산성 혼합물 2"의 제형을 의미한다.

"중성 혼합물 1"은 실시예 1A, B에 따라 제조된 중성 분획이며;

"중성 혼합물 2"는 하기의 중성 트리테르페노이드를 함유한다:

NF-1: (8R)-3-베타, 8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔

NF-2: (8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔

NF-3: 올레아노닉 알데히드

NF-4: 티루칼롤

NF-P: 디프테로카르폴 (20-히드록시다마르-24-엔-3-온)

NF-A: (베툴론), 28-히드록실루프-20(29)-엔-3-온

NF-B: 올레아노닉 알콜; (28-히드록시-베타-아미론)

3-베타-히드록시-13-알파-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔

20-히드록시-루판-3-온

28-노르-17-히드록실루펜-3-온

28-옥소-루펜-3-온

28-노르-베타-아미론

이소마스티카디에노닉 알데히드

이소마스티카디엔디올

마스티카디엔디올

올레아놀릭 알데히드 (28-옥소-베타-아미린),

3-베타-20-디히드록실루판

마스티카디에노닉 알데히드

3-옥소-말라바리카-14(26),17E,21-트리엔

베타-아미론

베타-아미린

게르마니콜,

tMCAO 모델에 사용된 다양한 조성물 중 각각의 화합물/분획의 농도 (면실유 중)이 표 2에 제시된다. 표 3은 그룹 및 투여량 당 동물 수를 제시한다.

그룹 (Entry nr. 표 1A)	투여된 분획/화합물	농도 (% w/w)
A(4)	산성 혼합물 1 + NF-(1,2,3,4)	산성 혼합물 1: 2.5% NF-(1,2,3): 각각 0.5% NF-4:0.33%
B(27)	MDA+ IMDA + NF-(1,2,3,4, P,A,B) + MLA+ IMLA	MDA, IMDA: 각각 1% NF-(1,2,3): 각각 0.5% NF-(4, P): 각각 0.33% NF-(A,B): 각각 0.25% MLA, IMLA: 각각 0.2%
C(31)	MDA+ IMDA+ NF-(1,2,3,4)	MDA, IMDA: 각각 1% NF-(1,2,3): 각각 0.5% NF-4: 0.33%
D (n.a.)	위약	면실유 (incl.BHT 안정제)
E(2)	산성 혼합물 1 + NF-(1,2,3,4,P,A,B)	산성 혼합물 1: 2.5%; NF(1,2,3): 각각 0.50% NF(4, P): 각각 0.33% NF(A,B): 각각 0.25%
F(26)	MDA+ IMDA+ NF-(1,2,3,4, P,A,B)	MDA; IMDA 각각 1% NF-(1,2,3): 각각 0.5% NF-(4, P): 각각 0.33% NF-(A,B): 각각 0.25%

그룹 (# 표 1A 내)	래트 수 (n)	투여량, (매주 2회)	처리 기간 (일)
A (4)	n=13	50㎕/래트	58
B (27)	n=12	50㎕/래트	58
C (31)	n=10	50㎕/래트	58
D (n.a.)	n=11	50㎕/래트	58
E (2)	n=13	50㎕/래트	58
F (26)	n=9	50㎕/래트	58

상이한 그룹의 래트를 25 ㎕의 지정된 시험 아이템으로 주 2회 피하 주사하였다. 뇌졸중 유도 후 3시간에 제1 주사를 놓았다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 '제형 X'는 본원 및 표 2에 기재된 그룹 X (여기서, X = A, B, C, D, E 또는 F)에 포함된 래트에게 투여된 제형을 지칭한다.

결과 및 결론

그룹 A-F에 포함된 래트를 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 배합물을 포함하는 조성물 A, B, C, E 및 F로 처리하거나, 또는 재관류 직후 시작한 주 2회의 피하 주사에 의한 위약 조성물 D로 (58일간) 처리하였다. 연구 동안, 신경학적 및 체성감강 기능을 행동학적 시험의 배터리 (battery) 중에서 모니터링하였다.

뇌졸중 유도 후 추적조사 58일 동안, 신경학적 기능의 일부 자발적 뇌졸중 회복을 관찰하였다. 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 배합물을 비롯한 모든 시험된 조성물은 위약 그룹 (그룹 D)과 비교하여 향상된 신경학적 기능 회복을 나타냈다. 테르테노이드 화합물의 배합물을 비롯한 조성물의 효과를 비교한 경우, 조성물 A 및 C는 조성물 B, E 및 F와 비교하여 더욱 강력한 효과를 드러냈다 (도 1).

또한, 각 1개의 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함하는 조성물로 처리한 후, 감각 운동 기능이 향상되었다. 조성물 A로의 처리는 위약 그룹 (그룹 D)과 비교하여 가장 큰 차이를 나타냈다 (도 2). 또한, 그룹 D로 처리된 위약 그룹과 비교하여, 향상된 감각 운동 기능 개선을 조성물 B, C, E 및 F에 대해 관찰하였으나, 조성물 F 및 C에 대한 개선이 보다 분명하였다. 예상외로, 적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드를 포함하는 상이한 조성물의 투여로 인한 관찰된 치료 효과는 시간에 따라 증가하였으며, 수술 후 58일에 가까울수록) 보다 분명하였다.

일반적인 래트의 건강은 모든 그룹에서 동일하였고, 이들 모두 같은 비율로 체중이 늘었으므로, 이들 간에 유의한 차이는 없었다.

이러한 관찰결과를 고려하여, 본 발명에 개시된 분자의 다양한 배합물의 조성물은 뇌졸중 치료에 효과적이며, 뇌졸중을 앓는 대상체에 대해 손상된 운동 기능을 회복시키고, 체지각 결핍 (somatosensory deficit)을 개선하는 잠재력을 갖는 것으로 결론을 지을 수 있다.

실시예 5 - 글루탐산-유도된 신경독성 모델

허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상 (TBI) 및 다른 뇌 손상은 환자가 겪을 수 있는 가장 치명적인 이벤트 중 하나이다. 다양한 병인을 가짐에도 불구하고, 이들은 하기를 비롯한 동일하며 복잡한 병리 생리학에 입각하여 병합하는 것으로 보인다: 면역 억제, 자유 라디칼-매개된 독성, 뇌/뉴런 손상, 감염, 시토카인-매개된 세포독성, 염증 및 신경아교 세포의 활성화. 모든 이러한 결과들은 인지적 및/또는 신체적 결핍을 야기한다.

다양한 뇌 손상 후 흥분성-신경독성은 대개는, 주로 N-메틸 D-아스파르트산 (NMDA) 글루탐산 수용체로 매개되는, Ca2+의 후속적 과다 유입을 갖는 과도한 글루탐산 방출로 인한 것이다. 글루탐산 방출은 흥분성신경독성을 유도하며, 허혈, 염증, 간질 및 신경변성 질환을 비롯한 다양한 신경학적 질환의 병리 생리학에 기여한다.

글루탐산 흥분성독성은 다양한 범위의 신경학적 장애에서의 신경세포 사멸의 중요한 메커니즘이다. 현재 발명의 조성물의 잠재적인 신경보호 효과를 평가하기 위하여, 잘-확립된 모델을 사용하여 피질 신경세포의 1차 배양에서의 글루탐산-유도된 흥분성독성을 시행하였다.

실험 절차

사용된 조성물:

표 1A, Entry nr.25, 본원에 "배합물 A"로 불림.

표 1A, Entry nr.31, 본원에 "배합물 B"로 불림.

표 1A에서 발췌:

세포 배양

E19 스프라그-돌리 래트 배아로부터 피질을 수확하였다. 조직을 효소적으로 및 기계적으로 분리하여 균일한 세포 현탁액을 수득하고, 200 μL 신경성 배지 중 4개의 96 웰 플레이트 중 웰 당 20000개로 세포를 플레이팅하였다.

글루탐산 유도된 신경독성:

200 μL의 성장 배지 중 1차 피질 신경세포의 플레이팅 후 6일에 (DIV6), 성장 배지의 절반을 세포-비투과적인 세포용해 프로브를 함유하는 90μL의 배지 및 핵산 부재하 비-형광성이며 DNA 결합시 강항 형광을 나타내는 고친화성 핵산 염색 염료로 대체함으로써, 시험 화합물을 신경세포 상에 적용하였다. 이어서, 10μL의 오일 중 20X 농축된 화합물을 세포에 첨가하였다. 컴퓨터 네트워크 문제로 처리 시간으로부터 획득 개시가 이뤄지지 않은 이후, 제1 처리 후 20시간에 시간 경과 이미지 획득을 개시하였다. 이러한 시간 부터 실험 종료까지, 세포용해 모니터링을 위하여 신경세포 배양의 시간 경과 이미지 (매 4시간 당 1개 이미지)를 위상차 및 형광으로 획득하였다. 각각 시험 화합물 및 대조군을 함유하는 4개 상이한 플레이트를 동시에 수행하였다.

플레이팅 후 9일에 (DIV9), 성장 배지의 절반을 세포용해 프로브를 함유하는 90 μL의 배지로 바꾸고, 6일에 제조된 동일한 20X 농축된 화합물 10 μL를 세포에 첨가하였다. DIV10에, 10μL의 21X 농축된 글루탐산 용액을 첨가함으로써, 미리처리된 플레이트 (2 플레이트)의 절반을 100μM 글루탐산/10μM 글리신으로 처리하여 흥분성 신경독성을 유도하였다. 1개의 글루탐산 처리된 플레이트 및 비-글루탐산 처리된 플레이트를, 동일한 스케줄 후 DIV 11 및 DIV 14에 시험 화합물과 함께 처리하였다 (세포에 대해 10μL 농축된 화합물의 첨가로 배지 절반을 바꿈). 최종 처리 후 24시간, DIV 15까지 세포를 추적하였다. 실험 종료시, 모든 배양물을 투과화하여, 세포용해 프로브 표지된 모든 세포를 총 세포 계수화하였다. 시간 경과에 따를 세포용해를 총 세포수에 유리화하여 (rationalized), 시간 경과에 따라 세포용해된 세포의 백분율을 산출했다. 모든 실험은 동일한 실험 세션으로 3회 수행하였다.

처리 프로토콜:

시험 화합물을 2개 처리 스케줄로 시험하였다:

- 글루탐산 처리 전 -96 및 -24 시간에 2회 예비-처리

- 글루탐산 처리 전 다른 플레이트를 처리하지 않으면서, -96 및 -24 시간에 2회 예비-처리

검정 종점/분석

DIV 6에서 DIV 15까지 시간에 따른 (동력학) 세포용해된 신경세포 백분율. 모니터링 기간이 매우 길었기 때문에, 일부의 경우, 이러한 기간 동안의 최대 세포용해는 세포 투과화 후 마지막에 측정된 100%를 초과하였고, 이는 독성 처리가 배양물 표면으로부터 사멸 세포의 분리를 유도할 수 있기 때문이었다. 이러한 경우, 모니터링 동안 도달한 최대 값 (최종 100% 세포용해 값보다 높음)을 100%로 간주하였다. 1차 배양에서, 시간에 따른 자발적 신경세포 손실이 있었다. 제1 데이터 시점을 0% 세포용해로 간주하며, 모니터링 기간 동안 나타난 세포 사멸만을 균일한 것으로 고려하였다.

특이적인 글루타메이트 효과 평가의 경우, 이전의 세포용해 이벤트의 방해가 없는 글루타메이트의 효과를 구체적으로 평가하기 위하여, 일부 표현은 새로운 0% 세포용해로 글루타메이트 적용 전 데이터 시점을 사용한다. 또한, 고정된 시점 그래프를 동력학 분석으로부터 구하여, 세포용해 동력학 곡선의 곡선하 면적 (AUC)을 72시점으로부터 동력학 종료시까지 계산하였다.

결과:

도 3A-3B에 도시된 바와 같이, 배합물 A는 0.025 내지 0.5 %로 용량-의존적 방식으로 글루탐산의 흥분성독성 효과를 효과적으로 감소시켰다 (도 3A-B).

도 4A-B에 도시된 바와 같이, 또한 배합물 B는 0.05 내지 0.5 % 로 글루탐산 흥분성독성 효과에서 용량-의존적인 감소를 나타냈다.

결론:

100 μM 글루탐산으로 유도된 흥분성독성 손상 (Excitotoxic insult)을 0.025% (배합물 A의 경우) 및 0.05% (배합물 B의 경우)의 농도 내지 둘 모두의 배합물에 대한 0.5% 농도 사이의 농도인 배합물 A 또는 배합물 B의 투여에 의하여 부분적으로 및 유의적으로 역전시켰다.

실시예 6 - 래트에서 상처 치유

실시예 4의 tMCAO 모델에 사용된 래트에 대해서, 수술 상처의 치유를 실시예 4에 사용된 시험 제형의 상처 치유 잠재력에 대한 지표로 사용하였다.

Claims

적어도 하나의 트리테르펜산 및 적어도 하나의 중성 트리테르페노이드의 배합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 트리테르펜산이 마스티카디에논산 (MDA: masticadienonic acid), 이소마스티카디에논산 (IMDA: isomasticadienonic acid) 또는 이들 모두 중에서 선택되고, 상기 중성 트리테르페노이드가 (8R)-3-베타, 8-디히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-1), (8R)-3-옥소-8-히드록시폴리포다-13E,17E,21-트리엔 (NF-2) 또는 이들 모두 중에서 선택되는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
마스티카디에놀산 (MLA: masticadienolic acid), 이소마스티카디에놀산 (IMLA: isomasticadienolic acid), 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 에피-이소마스티카디에놀산, 올레아논산 (OA), 모론산 (MA) 또는 이의 임의의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가적인 트리테르펜산을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
올레아노닉 알데히드 (NF-3), 티루칼롤 (NF-4), 28-히드록실루프-20(29)-엔-3-온 (NF-A), 28-히드록시-베타-아미론 (NF-B) 또는 이의 임의의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가적인 중성 트리테르페노이드를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
20-히드록시다마르-24-엔-3-온 (NF-P)을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
상기 추가의 중성 트리테르페노이드 중 적어도 하나가 NF-3 및 NF-4 중에서 선택되는, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
적어도 2개의 추가적 중성 트리테르페노이드를 포함하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
에센셜 오일 (essential oil)이 실질적으로 없는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
적어도 하나의 트리테르펜산이 식물 공급원으로부터 수득되는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
적어도 하나의 중성 트리테르페노이드가 식물 공급원으로부터 수득되는, 약학적 조성물.
제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 식물 공급원이 매스틱 검을 포함하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 적어도 하나의 트리테르펜산이 화학 합성을 통해 수득되는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
적어도 하나의 중성 트리테르페노이드가 화학 합성을 통해 수득되는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약학적으로 허용가능한 담체가 적어도 하나의 오일을 포함하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
비경구, 경피, 경구 및 국소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경로에 의한 투여에 적합한 형태인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
뇌졸중 또는 외상을 치료하기 위한, 약학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어진 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
MA, OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어진 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
OA, MDA, IMDA, 3-O-아세틸 마스티카디에놀산, 3-O-아세틸 이소마스티카디에놀산, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
MDA, IMDA, MLA, IMLA, NF-1, NF-2, NF-3, NF-4, NF-P, NF-A 및 NF-B로 필수적으로 이루어진 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
MDA, IMDA, NF-1, NF-2, NF-3 및 NF-4로 필수적으로 이루어진 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
MDA, IMDA, NF-1 및 NF-2로 필수적으로 이루어진 약학적 활성 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌졸중 또는 외상의 치료 방법.
대상체에게 치료학적 유효량의 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 뇌졸중 또는 외상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서,
뇌졸중 또는 외상의 치료가 이와 관련된 부작용의 치료를 포함하는, 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서,
상기 외상이 외상성 뇌손상 (TBI)인, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는, 키트.
뇌졸중 또는 외상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 용도.
제28항에 있어서,
상기 외상이 외상성 뇌손상 (TBI)인, 용도.