KR20180054191A - 백수오 추출물 또는 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역기능 향상을 위한 조성물 - Google Patents
백수오 추출물 또는 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역기능 향상을 위한 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 면역기능 향상을 위한 조성물에 관한 것으로 백수오 추출물 또는 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유함으로써, 면역기능이 우수하게 향상되며 독성이 없으므로 식품의 형태로 섭취할 수 있어 장기적으로 일상생활의 식이 및 생활습관을 통하여 면역기능을 향상시킬 수 있다.
Description
본 발명은 백수오 추출물 또는 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역기능 향상을 위한 조성물에 관한 것이다.
최근 생활수준이 높아지고 식생활이 서구화되면서 영양과잉, 운동부족 등으로 인한 비만, 당뇨, 고혈압 및 심장병 등과 같은 생활 습관병(성인병) 발병이 높아지고 있다. 또한, 평균수명 연장으로 인한 노령화 사회로의 진입 속도가 빨라지면서 건강증진에 대한 관심이 높아지고 있다.
건강증진(health promotion)이란 질병, 특히 만성 퇴행성질환이나 감염증, 계속되는 스트레스에 대한 저항력의 증가 그리고 일상의 활동력의 증대를 꾀하는 것으로 그 방책으로는 영양의 개선, 면역기능 강화, 적절한 운동과 휴식, 정신적 활동의 지속 등 생활양식 전반에 미치는 관리가 필요하다.
특히, 면역력이 높으면 평소에 질병이 잘 걸리지 않으며, 설혹 질병에 걸리더라도 회복이 빠르다. 이러한 건강한 상태를 지속적으로 유지하면서 나이를 먹으면 수명이 연장되는 것은 자명한 일이다. 따라서 면역력은 인간의 건강과 수명에 직결되어 있으며, 건강을 유지하고 수명을 연장하기 위해서는 면역력을 관리하는 것이 필수적이라고 할 수 있겠다.
면역(Immune)이란, 인간 및 동물의 체내에서 외래성 및 내인성 이물질을 생리적으로 인식하여 배제하고, 항상성을 유지시키기 위한 기작을 일컫는다. 여기에서 이물질을 항원(antigen)이라고 하며, 이를 제거하는 과정에 수많은 종류의 백혈구 세포와 단백질이 관여한다. 면역은 크게 태어날 때부터 지니고 있는 선천면역과 후천적으로 생활 등에 적응되어 얻어지는 획득면역으로 구분된다.
선천면역(innate immunity)은 자연면역, 자연저항이라고도 한다. 항원에 대해 비특이적으로 반응하며 특별한 기억작용은 없다. 선천적인 면역체계로는 항원의 침입을 차단하는 피부·점액조직, 상산성의 위산, 혈액에 존재하는 보체(complement) 등이 있다. 세포로는 식균작용을 담당하는 대식세포(macrophage)와 다형핵 백혈구(polymorphonuclear leukocyte), 감염세포를 죽일 수 있는 K세포 등이 있다. 또한, 대식세포에 의해 생산되는 사이토카인(cytokine)이 있다. 실제로 대부분의 감염은 상기 선천면역에 의해 방어된다.
획득면역(acquired immunity)은 선천면역을 보강하는 역할을 하며 후천면역, 적응면역(adaptive immunuty)이라고도 한다. 항원이 체내에 침입하면 림프구에 의한 면역반응이 일어나 항원에 대한 강한 저항성이 기억되어 다시 항원이 침입할 때 특이적으로 반응하여 효과적으로 항원을 제거할 수 있다. 여기에서 림프구 (lymphocytes)는 척추동물 및 포유류에서 면역 반응을 맡고 있는 백혈구 가운데 하나로 전체 백열구 중 약 25% 정도를 차지하고 있으며, 흉선(thymus)에서 성숙되고 변형되어 면역항체를 보유하고 있어서 항원이 체내에 침입하면 그 항원이 몸 안에서 해로운 반응을 하지 못하도록 인체의 면역반응에 일차적으로 반응하는 세포이다.
획득면역에는 두 종류의 림프구가 있는데 세포성 면역(cellular immunity)을 담당하는 T세포와 체액성 면역(humoral immunity)을 담당하는 B세포로 크게 구분된다. T세포는 가슴샘의 상피세포에서 특수한 내부 환경과 흉선의 액성인자에 의해 림프구로 분화하는 세포로, B세포에 항체생산 자극을 주고 종양 세포 등의 항원을 직접 공격한다. B세포는 가슴샘과는 독립되어 골수에서 림프구로 분화하는 세포로, 항원자극 및 T세포를 매개로 한 자극에 따라 항체생산세포로 성숙하여 IgM, IgG, IgA, IgE의 항체를 생산하고 분비한다.
항원 감염에 대한 최초의 인식은 주로 대식세포(macrophage)가 수행한다. 대식세포가 항원을 탐식하는 과정에서 면역반응을 매개하는 사이토카인(cytokine)이 생산된다.
사이토카인은 신체의 방어체계를 제어하고 자극하는 신호물질로 사용되는 당단백질로 면역, 감염병, 조혈기능, 조직회복, 세포의 발전 및 성장에 중요한 기능을 한다. 사이토카인은 국소부위에 염증을 유발함으로서 면역세포가 감염부위에 모이게 하는 기능을 가지고 있어, 염증성 사이토카인(inflammatory cytokine)이라 불리기도 한다. 가장 중요한 면역기능은 인터루킨(Interleukin-1,-6,-12), 인터페론 감마(IFN-γ), 종양괴사인자(TNF)로 알려진 사이토카인의 집단에 의해 수행된다.
인터루킨(Interleukin)은 면역반응이 일어나는 여러 단계에 작용하여 면역반응을 조절함으로써 인체의 방어작용에 중요한 역할을 하는 물질로, 그 종류는 IL-1,6,12 등이 있다. 이 중 IL-12는 p35와 p40 단백질로 구성된 사이토카인으로, 선천면역과 획득면역을 서로 연결시키는 매우 중요한 면역학적 기능을 하며, 내인성 항원의 제거에 관여하는 여러 가지 작동세포 즉, 대식세표(macrophage), NK 세포 및 T-세포의 활성화를 유도한다.
IL-12의 자극에 의하여 활성화된 NK 세포 및 T-세포는 IFN-γ의 생산을 자극함으로서 초기 선천면역반응을 매개하는 주요 인자로의 특성을 가진다. 또한 T-세포의 면역기구를 주로 Th-1 성향이 되도록 유도하기 때문에 가장 중요한 세포성 면역 매개자이다
IFN-γ(interferon gamma)는 T 림프구와 대과립구에서 생산되는 것으로 포식된 미생물이나 항원의 살해를 유도하는 물질이다. 또한, 다양한 면역조절작용을 하며, 대식세포를 활성화시킨다.
종양괴사인자인 TNF(tumor necrosis factor)는 세균벽에서 나오는 내독소인 지다당체에 의해 T세포에서 분비되는 종양을 괴사시키는 물질을 말하는 것으로, 가장 중요한 염증인자이며 때때로 중증의 전신적 염증을 유발하기도 한다. 그러나 면역학적 측면에서 TNF는 감염부위로 혈액 내 백혈구인 호중구 및 단핵구를 집합시키고 감염세포의 살해능을 가지는 작동세포로의 분화 및 활성화를 유도하는 것으로 보고 있다. 이러한 TNF의 기능은 화학주성을 가지는 사이토카인의 생산 유도능과 함께 혈관내피세포 및 백혈구 간의 부착분자(adhesionmolecule)의 친화력을 높이는 기능에 의한다.
이와 같이 면역기능은 대식세포, 림프구(T세포, B세포) 등의 매우 다양한 세포와 인터루킨, IFN-γ, TNF 등의 사이토카인과 같은 단백질의 작용에 의해 이루어진다.
본 발명의 목적은 백수오 추출물 또는 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역기능 향상을 위한 약학 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 백수오 추출물 또는 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역기능 향상을 위한 건강기능식품을 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 면역기능 향상을 위한 약학 조성물은 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 백수오 조다당 추출물은 분자량이 10 내지 550 KDa의 다당이 50 중량% 이상 함유된 것일 수 있다.
상기 백수오 조다당 추출물은 중성당과 산성당이 1 : 0.1 내지 1의 중량비로 혼합된 것일 수 있다.
상기 산성당은 갈락투론산(galacturonic acid) 및 글루쿠론산(glucuronic acid)으로 이루어지며; 상기 중성당은 아라비오스(arabinose), 갈락토오스(galactose), 람노오스(rhamnose), 자일로스(xylose), 글루코스(glucose), 만노스(mannose) 및 푸코스(fucose)로 이루어진 것일 수 있다.
상기 백수오 조다당 추출물은 백수오 추출물을 비열처리 공정, 바람직하게는 한외여과장치로 수행된 공정으로 분획한 것일 수 있다.
상기 백수오 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출된 추출물일 수 있으며, 바람직하게는 물로 추출된 백수오 열수 추출물일 수 있다.
또한, 상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 약학 조성물은 백수오 추출물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 백수오 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출된 추출물이며, 바람직하게는 물로 추출된 백수오 열수 추출물일 수 있다.
상기 백수오 추출물은 백수오 분말과 추출용매를 혼합하여 90 내지 110 ℃에서 1차 추출하는 단계; 상기 1차 추출된 추출물을 1차 여과하는 단계; 상기 1차 여과된 추출물과 추출용매를 혼합하여 90 내지 110 ℃에서 2차 추출하는 단계; 및 상기 2차 추출된 추출물을 2차 여과하는 단계;를 포함하여 제조될 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 건강기능식품은 백수오 추출물 또는 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 백수오 조다당 추출물은 분자량이 10 내지 550 KDa의 다당이 50 중량% 이상 함유된 것일 수 있다.
본 발명의 백수오 추출물 또는 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역기능 향상을 위한 조성물은 일반(정상) 마우스 및 면역억제 마우스 모두에서 면역 기능을 증진시키는 효능이 매우 뛰어나 경쟁력 있는 면역 증강용 식품 및 면역 증강용 의약품 제조에 효과적이다.
도 1은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 추출물 및 분획물에 의한 세포독성을 알아보기 위하여 CCK-8 assay(Dojindo Lab., Kumamoto, Japan)를 이용하여 세포 생존율을 측정한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 추출물 및 분획물로 처리된 배양액 내의 존재하는 산화질소(II) 농도를 측정한 그래프이다.
도 3A는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 추출물 및 분획물로 처리된 배양액 내의 존재하는 TNF-α 농도를 측정한 그래프이다.
도 3B는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 추출물 및 분획물로 처리된 배양액 내의 존재하는 인터루킨-6 농도를 측정한 그래프이다.
도 4A는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 Con A 유도된 T-림프구의 세포증식능을 나타낸 그래프이다.
도 4B는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 LPS가 유도된 B-림프구의 세포증식능을 나타낸 그래프이다.
도 5A는 CYC 투여된 마우스에 본 발명의 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 Con A 유도된 T-림프구의 면역세포 증식능을 나타낸 그래프이다.
도 5B는 CYC 투여된 마우스에 본 발명의 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 LPS가 유도된 B-림프구의 면역세포 증식능을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 투여 후 자연살해세포(NK cell)의 활성을 나타낸 그래프이다.
도 7은 CYC 투여된 마우스에 본 발명의 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 자연살해세포(NK cell)의 활성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 추출물 및 분획물로 처리된 배양액 내의 존재하는 산화질소(II) 농도를 측정한 그래프이다.
도 3A는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 추출물 및 분획물로 처리된 배양액 내의 존재하는 TNF-α 농도를 측정한 그래프이다.
도 3B는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 추출물 및 분획물로 처리된 배양액 내의 존재하는 인터루킨-6 농도를 측정한 그래프이다.
도 4A는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 Con A 유도된 T-림프구의 세포증식능을 나타낸 그래프이다.
도 4B는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 LPS가 유도된 B-림프구의 세포증식능을 나타낸 그래프이다.
도 5A는 CYC 투여된 마우스에 본 발명의 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 Con A 유도된 T-림프구의 면역세포 증식능을 나타낸 그래프이다.
도 5B는 CYC 투여된 마우스에 본 발명의 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 LPS가 유도된 B-림프구의 면역세포 증식능을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 투여 후 자연살해세포(NK cell)의 활성을 나타낸 그래프이다.
도 7은 CYC 투여된 마우스에 본 발명의 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 자연살해세포(NK cell)의 활성을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 백수오 추출물 또는 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역기능 향상을 위한 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유함으로써, 우수한 면역기능 향상을 보인다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 면역기능 향상을 위한 조성물은 백수오 추출물 또는 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유한다.
상기 백수오(Cynanchi Wilfordii Radix)는 박주가리과의 덩이뿌리로서, 원뿔모양이고 길이가 약 5 내지 10 cm, 지름이 약 1.5 내지 3.5 cm정도 된다. 상기 백수오의 외면은 회황색 또는 황갈색이며 세로주름이 많고 질이 단단하고, 꺾은 면은 흰색으로 냄새가 없고 맛은 쓰면서 달며 떫다. 상기 백수오는 갱년기 치료에 효과적이다.
상기 백수오 추출물은 일예로, 상기 백수오 분말과 추출용매를 1 : 20 내지 50 중량비로 혼합한 후 2 내지 8시간, 바람직하게는 3 내지 5시간 동안 90 내지 110 ℃에서 1차 추출한 후 구멍크기가 1 내지 50 ㎛인 여과지로 1차 여과한 다음 상기 1차 추출된 추출물과 추출용매를 혼합(상기 백수오 1 중량부에 대하여 2차 추출시 추출용매 10 내지 30 중량부)하여 1 내지 5시간, 바람직하게는 2 내지 3시간 동안 90 내지 110 ℃에서 2차 추출한 후 구멍크기가 1 내지 50 ㎛인 여과지로 2차 여과하여 제조된다. 상기와 같이 2번에 걸쳐 추출과 여과를 수행하여 수득된 추출물은 다른 방법으로 수득된 추출물에 비하여 향상된 면역증진 활성을 보일 뿐만 아니라, 조다당 추출물을 제조시 산성당의 함량을 높일 수 있다.
상기 백수오 추출물을 추출하는 추출용매로는 면역기능 향상에 바람직하게 작용할 수 있는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 또는 이들의 혼합용매를 들 수 있으며, 바람직하게는 물을 들 수 있다.
또한, 상기 백수오 조다당 추출물은 백수오 추출물을 비열처리 공정으로 분획한 분획물이거나 에탄올 및 메탄올과 같이 유기용매에 침전시켜 분획한 분획물일 수 있다. 일예로, 상기 백수오 조다당 추출물을 비열처리 공정으로 분획하는 방법은 상기 백수오 추출물과 물을 1 : 20 내지 250 중량비로 혼합한 후 1 내지 5시간 동안 교반 추출한 다음 원심분리하여 얻은 상층액을 비열처리 공정, 바람직하게는 한외여과장치로 처리하는 과정을 포함한다.
상기 백수오 조다당 추출물은 분자량이 10 내지 550 KDa의 조다당이 50 중량% 이상, 바람직하게는 60 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 70 중량% 이상, 가장 바람직하게는 80 중량% 이상인 것으로서, 일예로 이러한 함량의 조다당을 함유하는 백수오 조다당 추출물은 30 KDa의 여과막을 구비한 한외여과장치로부터 수득되며, 바람직하게는 30 KDa의 여과막을 통과하지 않은 분자량이 큰 분획물이다.
상기 조다당은 산성당과 중성당을 포함하는 것으로서 구체적으로, 상기 백수오 조다당 추출물은 중성당과 산성당이 1 : 0.1 내지 1의 중량비, 바람직하게는 1 : 0.3 내지 0.6의 중량비로 혼합된 것이다.
반면, 30 KDa의 여과막을 통과한 백수오 조단당 분획물은 중성당과 산성당이 1 : 0.01 내지 0.09의 중량비로 혼합된 것으로서, 중성당에 비하여 산성당의 함량이 높은 상기 백수오 조다당 추출물이 우수한 면역기능 향상 효과를 보인다.
상기 산성당은 갈락투론산(galacturonic acid) 및 글루쿠론산(glucuronic acid)으로 이루어지며; 상기 중성당은 아라비오스(arabinose), 갈락토오스(galactose), 람노오스(rhamnose), 자일로스(xylose), 글루코스(glucose), 만노스(mannose) 및 푸코스(fucose)로 이루어진다.
상기 백수오 추출물 또는 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 약학 조성물 또는 건강기능식품일 수 있다.
본 명세서에서 백수오를 언급하면서 사용되는 용어 '추출물' 또는 '분획물'은 추출용매를 처리하여 얻은 추출물 또는 분획물뿐만 아니라 백수오 추출물 또는 분획물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 백수오의 추출물 또는 분획물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 백수오의 추출물 또는 분획물은 광의로는 백수오를 동물에게 투여할 수 있도록 제형화된 백수오의 가공물, 예컨대, 백수오 분말도 포함하는 의미를 갖는다. 비록 본 발명에서 백수오의 추출물 또는 분획물로 실험을 진행하긴 하였으나, 백수오의 가공물과 같은 형태로도 목적하는 효과를 달성할 수 있음은 당업자라면 예상 가능할 것이다.
한편, 본 명세서에서 용어 '유효성분으로 함유하는'이란 백수오 추출물 또는 분획물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 일예로, 상기 백수오의 추출물 또는 분획물은 10 내지 1500 ㎍/㎖, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎍/㎖의 농도로 사용된다. 백수오의 추출물 또는 분획물은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 백수오 추출물 또는 분획물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피부 외용제, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태(경구제)로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/kg이다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 백수오 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 함유하는 면역기능 향상을 위한 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 백수오의 추출물 또는 분획물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 백수오의 추출물 또는 분획물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 백수오 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물이 함유된 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 백수오 추출물 또는 분획물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 백수오 추출물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 인체 면역기능 향상을 위한 의약 또는 식품의 제조를 위한 백수오 추출물 또는 분획물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 백수오 추출물 또는 분획물은 면역기능 향상을 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 백수오 추출물 또는 분획물을 투여하는 것을 포함하는 면역기능 향상방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 수 있다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, 대파의 엽초부, 엽신부 또는 이들 혼합물의 추출물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 g/kg 내지 10 g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 백수오의 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1. 백수오 물 추출물
백수오 분말과 물을 1 : 30.8 중량비로 혼합하여 95 ℃에서 4시간 동안 1차 순환추출시킨 후 10 ㎛ 여과지로 여과하여 0.8 브릭스의 1차 추출물을 수득한 후 상기 수득된 1차 추출물과 물을 혼합하여(백수오 분말 1 중량부에 대하여 2차 추출시 사용하는 물 13.3 중량부) 95 ℃에서 2시간 동안 2차 순환추출시킨 후 10 ㎛ 여과지로 여과하여 0.4 브릭스의 추출물을 수득한 다음 감압 농축하여 백수오 물 추출물을 수득하였다.
실시예 2. 백수오 조다당 추출물
상기 실시예 1에서 제조된 백수오 물 추출물 5 g을 물 1 L에 용해하여 2시간 동안 교반 추출한 후 원심분리(6,500Xg, 10분, 4 ℃)하여 얻은 상등액을 여과한 다음 분자량(MWCO; molecular weight cut off)이 30 KDa인 여과막을 사용한 한외여과장치(Sartocon-Mini system, Sartorius Co., Gttingen, Germany)에 통과하지 않은 조다당의 함량이 50 중량% 이상인 조다당 추출물을 수득하였다.
비교예 1. 백수오 조단당 추출물
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 한외여과장치의 여과막을 통과한 조다당의 함량이 50 중량% 미만인 조단당 추출물을 수득하였다.
<시험예>
세포실험
큰포식세포주인 RAW 264.7 cell은 한국세포주은행(KCLB, Seoul, Korea)에서 분양 받았으며 세포배양을 위해 10% FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin)을 포함하는 Dulbecco's modified Eagle's medium(Gibco BRL, Grand Island, NY, USA)에서 37 ℃, 5% CO조건을 유지하여 배양하였다.
시험예 1. 세포 생존율 측정
도 1은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 추출물 및 분획물에 의한 세포독성을 알아보기 위하여 CCK-8 assay(Dojindo Lab., Kumamoto, Japan)를 이용하여 세포 생존율을 측정한 그래프이다.
실험방법은 RAW 264.7 세포를 96-well plate에 1X104 cell/well의 농도로 분주하여 24시간 배양한 후 시료를 농도별(0, 30, 50, 150, 200 ug/mL)로 처리하였다. 양성 대조군으로는 1 ug/mL의 지방질다당류(lipopolysaccharide, LPS)를 처리하였으며 24시간 배양한 후에는 CCK-8 solution(10 mL/well)을 각 well에 첨가시켜 37 ℃에서 2시간 동안 처리하여 450 nm파장에서 ELISA reader(TECAN, Mnnedorf, Switzerland)를 사용하여 흡광도를 측정하였다.
도 1에 도시된 바와 같이, 실시예 1 및 2와 비교예 1에 따라 제조된 추출물 및 분획물은 정상 대조군(CON)에 비하여 모든 농도에서 100% 이상의 생존율을 나타내므로 세포 독성이 없는 것을 확인하였다.
시험예 2. 산화질소(II) 생성량 측정
도 2는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 추출물 및 분획물로 처리된 배양액 내에 존재하는 산화질소(II) 농도를 측정한 그래프이다.
면역증진 능력을 확인하기 위하여 griess reagent[1% (w/v) sulfanilamide in 5%(v/v) 인산(phosphoric acid)과 0.1% (w/v) 나프틸에틸렌다이아민-염산(naphtylethylenediamine-HCl)]을 이용하여 세포배양액 중에 존재하는 NO2 -의 생성농도를 측정하였다.
실험방법은 RAW 264.7 세포를 6-well plate에 5X105 cell/well의 농도로 분주하여 24시간 배양한 후에 실시예 및 비교예에서 제조된 시료를 농도별(30, 50, 150, 200 ug/mL)로 각각 처리하였으며, 정상 대조군으로 상기 시료를 0 ug/mL로 처리하고, 양성 대조군으로 지방질 다당류를 1 ug/mL로 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 세포배양액의 상층액과 동량의 griess reagent를 혼합하여 상온에서 15분 반응시킨 후 540 nm에서 흡광도를 측정하였으며, 아질산소듐(sodium nitrite)을 이용하여 작성한 표준곡선으로부터 산화질소(II) 농도를 구하여 환산하였다.
큰포식세포가 활성화되면 산화질소(II) 및 TNF-α 등의 사이토카인을 분비하는데, 상기 산화질소(II)의 생성은 면역계에서 종양세포나 세포내 감염된 미생물에 대한 방어 작용을 하는 중요한 신호전달 물질로 알려져 있다.
도 2에 도시된 바와 같이, 실시예 2의 조다당 추출물은 정상 대조군(CON)에 비해 150 ug/mL와 200 ug/mL의 농도에서 유의적인 증가가 나타났으며, 양성 대조군(지방질다당류)에 비해 23.1% 및 34.9% 수준의 산화질소(II)를 생성하는 것을 확인하였다.
반면, 실시예 1의 추출물 및 비교예 1의 조단당 분획물은 모든 농도에서 정상 대조군(CON)에 비해 증가되지 않는 것을 확인하였다.
상기 산화질소(II)의 과량 생성은 전신적 염증을 유발하여 생체에 여러 부정적인 영향을 미치지만 적정량의 산화질소(II)의 생성은 선천성 면역의 중요한 인자로써 여겨지므로 실시예 2의 조다당 추출물이 면역기능 활성이 우수한 것을 확인하였다.
시험예
3.
TNF
-α 및 인터루킨-6
생성능
측정
도 3A는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 추출물 및 분획물로 처리된 배양액 내의 존재하는 TNF-α 농도를 측정한 그래프이며, 도 3B는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 추출물 및 분획물로 처리된 배양액 내의 존재하는 인터루킨-6 농도를 측정한 그래프이다.
세포배양액 내의 TNF-α 및 인터루킨-6의 분비량은 ELISA kit(BD Bioscience, San Diego, CA, USA)를 이용하여 측정하였다. 96-well plate에 capture antibody(anti-mouse TNF-α 및 인터루킨-6)를 각각 분주하여 4 ℃에서 하룻밤 동안 코팅시켰다. 이를 washing buffer(0.05% Tween-20이 포함된 PBS)로 세척한 후 10% FBS가 함유된 phosphate-buffered saline(PBS)으로 1시간 동안 blocking한 뒤 washing buffer로 세척하였다. 각 microplate에는 산화질소(II)를 측정하였던 것과 동일한 세포배양액의 상층액을 100 uL씩 분주하여 실온에서 2시간 반응시킨 후 washing buffer로 세척하였다. 희석한 각각의 biotinylated anti-mouse TNF-α 및 인터루킨-6 detection antibody와 streptavidin-horseradish peroxidase conjugate 용액을 넣고 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응시킨 plate를 washing buffer로 세척한 후 tetramethylbenzidine(TMB) substrate solution을 첨가하여 암실에서 30분 동안 발색시킨 다음 1 M 인산을 첨가하여 발색반응을 정지시키고 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 3A에 도시된 바와 같이, 염증성 사이토카인인 TNF-α 생성능에 대한 면역활성을 검토한 결과, 실시예 1의 추출물 및 실시예 2의 조다당 추출물이 큰포식세포(macrophage) 자극에 의한 TNF-α의 분비를 농도 의존적으로 증가시키는 것을 확인하였다. 특히, 실시예 2의 조다당 추출물을 세포에 농도별로 처리한 후 양성 대조군(지방질다당류)이 생성한 TNF-α 분비량과 비교했을 때 150 및 200 ug/mL 농도에서 각각 63.1%, 71.3% 수준의 TNF-α를 생성하는 것을 확인하였다.
활성화된 큰포식세포는 선천성 면역 반응의 중요인자로 여겨지는 TNF-α, 인터루킨-6 및 인터루킨-12 등과 같은 사이토카인을 생산함으로써 이후의 면역반응을 유도한다고 알려져 있다. 더욱이, TNF-α는 미성숙 수지상 세포의 표면에 단백질 또는 보조자극인자의 발현을 촉진하고 이는 성숙된 형태의 수지상세포로 전환시켜 T림프구와 상호작용을 통해 T림프구의 활성과 성장의 조절, 암세포의 세포용해유도 등 직접적인 항암 작용을 나타낸다.
또한, 실시예 1, 2 및 비교예 1의 추출물 및 분획물로 큰포식세포에 농도별로 처리하였을 때 인터루킨-6 분비량을 측정함으로써 면역반응의 활성화 정도를 확인하고자 하였으며, 이는 도 3B에 도시된 바와 같이, 실시예 2의 조다당 추출물은 활성화된 큰포식세포에서 면역매개인자인 인터루킨-6의 생성을 농도 의존적으로 증가시켰으며 150 및 200 ug/mL의 농도에서 실시예 1 및 비교예 1에 비하여 높은 인터루킨-6 생성농도를 확인하였다. 이는 실시예 2의 조다당 추출물이 인터루킨-6의 생성량을 증가시켜 B림프구를 분화시킴으로써 면역반응에 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 의미한다.
상기 활성화된 큰포식세포는 인터루킨-6를 생산함으로써 면역반응을 조절한다고 알려져 있으며, B세포의 항체생성 세포인 형질세포(plasma cell)의 최종 분화를 유도하는 B세포의 자극인자로써 면역글로불린의 합성을 증진하는 등 다양한 작용을 한다.
동물실험
동물은 7주령의 암컷 BALB/c 마우스를 코아텍 (Pyoungtaek, Korea)으로부터 공급받아 1주일간 실험실 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였으며 고형사료와 물은 자유로이 공급하였다. 실험실은 일정한 온도(23±3 ℃)와 습도(50±10%) 및 12시간 낮과 밤의 주기를 유지하였다. 실험은 한국식품연구원 동물 실험 윤리위원회의 승인(KFRI-M-15040)을 받았으며 실험동물의 관리 및 사용은 NIH(미국국립보건원)의 지침에 따라 수행하였다.
시험예 4. 체중 측정
실험동물은 체중변화가 일정하고 건강한 동물만을 선별하여 임의 배치법에 의해 정상 대조군과 시료 투여군으로 나누었으며 실험군마다 6마리씩 사용하였다. 정상 동물모델 실험을 위하여 마우스를 4군으로 생리식염수를 투여한 정상 대조군(CON)과 CVT-E002TM(COLD-fX,AfexaLifeSciencesInc., Edmonton, AB, Canada)를 200 mg/kg body weight(B.W.)을 투여한 양성 대조군(PC), 실시예 2의 조다당 추출물을 100, 200 mg/kg B.W.의 농도로 투여한 시료 투여군으로 나누었다. 투여는 연속 4주간 매일 1회 경구로 하였으며 실험 종료일에 실험동물의 체중을 측정하고 희생시킨 후 흉선, 비장을 적출하여 체중에 대한 상대 장기중량으로 계산하였다.
| 구분 | 투여 전 B.W. (g) | 투여 후 B.W. (g) | 비장 무게 | 흉선 무게 | ||
| absolute(g) | relative(%) | absolute(g) | relative(%) | |||
| 정상 대조군 | 17.42±0.53 | 20.58±1.03 | 0.095±0.005 | 0.447±0.023 | 0.043±0.004 | 0.207±0.019 |
| 양성 대조군 (CVT) |
17.60±0.51 | 21.35±0.97 | 0.100±0.010 | 0.464±0.033 | 0.059±0.003 | 0.277±0.011 |
| 실시예 2 (100 mg/kg) |
17.53±0.60 | 21.08±0.98 | 0.092±0.002 | 0.436±0.024 | 0.053±0.006 | 0.253±0.026 |
| 실시예 2 (200 mg/kg) |
17.53±0.49 | 20.82±0.92 | 0.099±0.007 | 0.472±0.023 | 0.054±0.007 | 0.258±0.024 |
일차 림프기관인 흉선은 세포매개 면역(cell-mediated immunity)의 중심적인 기관으로 림프구의 성숙이 일어나며 T세포 발생과 성숙장소로 감염으로부터 몸을 보호할 T세포를 생성하고 선택한다. 또한, 림프절(lymph node)과 비장은 2차 림프기관으로써 항원이 수집되고 성숙한 림프구가 항원과 함께 작용하게 된다. 비장은 혈류 속의 항원에 대한 면역반응을 유발시키는 데 중요한 역할을 수행하는 곳으로 전신성 감염에 반응하는 기관이다. 이러한 흉선과 비장의 무게 증가는 비특이적인 면역반응과 특이적 면역반응에서 중요한 지표로서 인식되고 있다.
위 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 조다당 추출물은 100 mg/kg 및 200 mg/kg 투여군에서 체중이 각각 3.55 g 및 3.30 g 증가하였으며, 이는 정상 대조군에서 3.16 g 및 양성 대조군에서 3.74 g이 증가한 수치와 유사한 것을 확인하였습니다.
또한, 비장 무게의 경우에는 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 조다당 추출물 200 mg/kg 투여군이 정상 대조군에 비하여 증가된 무게를 보이는 것을 확인하였으며, 흉성 무게의 경우에는 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 조다당 추출물 100 mg/kg 및 200 mg/kg 투여군이 정상 대조군에 비하여 증가된 무게를 보이는 것을 확인하였습니다.
시험예
5. 장기 무게 측정
면역억제 동물모델 실험을 위하여 마우스를 무작위로 5군(n=6)으로 분류하여 처치하였다. 정상 대조군(CON)은 28일간 매일 1회씩 생리식염수를 경구 투여하였다. 면역억제 모델군, 양성 대조군(PC) 및 실시예 2의 조다당 추출물 처리군들은 각각 생리식염수, CVT-E002TM(200 mg/kg B.W.) 및 실시예 2의 조다당 추출물(100, 200 mg/kg B.W.)을 28일간 경구 투여하였으며 투여 시작일로 부터 8일, 9일, 10일째 되는 날에는 면역억제제인 CYC(cyclophosphamide)를 150 mg/kg을 매일 1회씩 복강 투여하여 면역력을 억제하였다.
| 구분 | 투여 전 B.W. (g) | 투여 후 B.W. (g) | 비장 무게 | 흉선 무게 | ||
| absolute(g) | relative(%) | absolute(g) | relative(%) | |||
| 정상 대조군 | 19.11±0.75 | 20.03±0.65 | 0.103±0.009 | 0.512±0.027 | 0.047±0.004 | 0.233±0.017 |
| 양성 대조군 (CVT) |
19.32±0.64 | 19.69±0.85 | 0.100±0.008 | 0.510±0.037 | 0.047±0.005 | 0.238±0.022 |
| 면역억제 모델군 | 18.82±0.94 | 18.10±0.57 | 0.085±0.005 | 0.471±0.022 | 0.041±0.005 | 0.225±0.023 |
| 실시예 2 (100 mg/kg) |
18.38±0.52 | 18.41±0.53 | 0.100±0.002 | 0.544±0.014 | 0.042±0.003 | 0.230±0.012 |
| 실시예 2 (200 mg/kg) |
19.11±0.34 | 19.52±0.63 | 0.108±0.007 | 0.554±0.021 | 0.045±0.003 | 0.232±0.009 |
위 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 조다당 추출물 100 mg/kg 및 200 mg/kg 투여군은 면역억제 모델군에 비하여 비장 및 흉선의 상대증량이 증가한 것을 확인하였다. 이는 실시예 2에 따라 제조된 조다당 추출물이 CYC로 처리된 면역억제 동물의 감소된 체중과 면역장기인 비장 및 흉선의 무게를 회복시켜주는 것을 의미한다.
시험예 6. Mitogen에 의한 비장세포 증식능 측정(일반 마우스 이용)
실험동물을 경추탈골하여 비장을 무균적으로 적출한 후 멸균 유리봉으로 가볍게 분쇄하여 유리시켰다. 분리된 세포현탁액은 RPMI 1640 medium (Hyclone, Logan, UT, USA)내에서 200 mesh 스테인리스 강 체(stainless steel sieve)에 통과시켜 세포를 유리시켰다. 분리된 세포 현탁액을 100 um cell strainers(BD Falcon, Palo Alto, CA, USA)에 통과시켜 배양액으로 2번 세척하고, 3,000 rpm에서 10분간 원심분리 한 후 red blood cell lysing buffer(Hybri-MaxTM, SigmaAldrich)에 5분간 처리하여 적혈구를 제거하였다. 적혈구가 제거된 비장세포는 다시 RPMI 1640 배양액에 분산시켜 trypan blue solution으로 염색한 후 혈구계수기(hemocytometer)를 이용하여 세포수를 측정하였다. 상기 적혈구가 제거된 비장세포를 24-well plate에 3.0X106 cell/mL로 분주시킨 후 각 군당 미토겐(mitogen)으로 Con A(concanavalin A, 7.5 ug/mL) 및 지방질다당류(30 ug/mL)를 첨가하고 37 ℃, 5% CO2배양기(incubator)에서 72시간 배양한 후 세포증식능을 CCK-8 assay로 측정하였다.
도 4A는 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 Con A 유도된 T-림프구의 세포증식능을 나타낸 그래프이며, 도 4B는 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 LPS가 유도된 B-림프구의 세포증식능을 나타낸 그래프이다.
비활성화된 림프구(non-activated lymphocyte)의 경우, 각종 항원이나 미토겐, 사이토카인 등 여러 종류의 자극에 의하여 활성화되는 단계에서 세포증식(proliferation)이 일어나게 되며, 활성화 정도는 mitogen-stimulated response에 의하여 쉽게 확인할 수 있어 새로운 면역 조절제를 탐색하는 방법으로 광범위하게 사용되고 있다.
도 4A 및 4B에 도시된 바와 같이, 비장으로부터 분리된 비장세포(splenocyte)에 T세포의 mitogen인 Con A와 B세포의 mitogen인 지방질다당류를 이용하여 림프구의 증식 정도를 측정한 결과, T-림프구의 세포 증식률은 정상 대조군(CON)에 비해 실시예 2의 조다당 추출물 100 mg/kg, 실시예 2의 조다당 추출물 200 mg/kg 및 양성 대조군(PC)을 투여한 모든 군에서 증가한 것을 확인하였다.
또한, B-림프구의 세포 증식률은 실시예 2의 조다당 추출물 100 mg/kg 및 실시예 2의 조다당 추출물 200 mg/kg을 투여한 군이 정상 대조군(CON) 및 양성 대조군(PC)에 비하여 증가한 것을 확인하였다.
이러한 결과는 실시예 2의 조다당 추출물의 투여가 비장세포를 증식시키는 mitogen 활성이 있음을 의미하며, 외부의 항원에 노출 시 항원에 대한 면역반응을 유도하는 면역세포의 수를 증가시켜 외부감염에 대한 효과적인 방어를 유도할 수 있는 것을 의미한다.
시험예
7.
비장세포를
이용한 면역세포
증식능
측정(면역억제 마우스 이용)
하기의 실험동물을 경추탈골하여 비장을 무균적으로 적출한 후 멸균 유리봉으로 가볍게 분쇄하여 유리시켰다. 분리된 세포현탁액은 RPMI 1640 medium (Hyclone, Logan, UT, USA)내에서 200 mesh 스테인리스 강 체(stainless steel sieve)에 통과시켜 세포를 유리시켰다. 분리된 세포 현탁액을 100 um cell strainers(BD Falcon, Palo Alto, CA, USA)에 통과시켜 배양액으로 2번 세척하고, 3,000 rpm에서 10분간 원심분리 한 후 red blood cell lysing buffer(Hybri-MaxTM, SigmaAldrich)에 5분간 처리하여 적혈구를 제거하였다. 적혈구가 제거된 비장세포는 다시 RPMI 1640 배양액에 분산시켜 trypan blue solution으로 염색한 후 혈구계수기(hemocytometer)를 이용하여 세포수를 측정하였다. 상기 적혈구가 제거된 비장세포를 24-well plate에 3.0X106 cell/mL로 분주시킨 후 각 군당 미토겐(mitogen)으로 Con A(concanavalin A, 7.5 ug/mL) 및 지방질다당류(30 ug/mL)를 첨가하고 37 ℃, 5% CO2배양기(incubator)에서 72시간 배양한 후 세포증식능을 CCK-8 assay로 측정하였다. 이때, 양성 대조군(PC) 및 실시예 2의 조다당 추출물은 CYC 150 mg/kg이 유도된 면역억제 실험동물에 28일 동안 경구 투여되었으며, 정상 대조군(CON)은 28일간 매일 1회씩 생리식염수를 경구 투여되었고, 면역억제 모델군(CYC)은 CYC 150 mg/kg이 투여되었다.
도 5A는 CYC 투여된 마우스에 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 Con A 유도된 T-림프구의 면역세포 증식능을 나타낸 그래프이며, 도 5B는 CYC 투여된 마우스에 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 LPS가 유도된 B-림프구의 면역세포 증식능을 나타낸 그래프이다.
도 5A 및 도 5B에 도시된 바와 같이, 실시예 2의 조다당 추출물을 투여한 면역억제마우스의 비장세포를 이용하여 면역세포의 증식능을 측정한 결과, 실시예 2의 조다당 추출물 100 mg/kg 및 실시예 2의 조다당 추출물 200 mg/kg을 투여한 군이 면역억제 모델군(CYC)에 비하여 면역세포의 증식능이 높은 것을 확인하였다. 이는 CYC 투여로 인해 억제된 T-림프구 및 B-림프구의 증식능이 실시예 2의 조다당 추출물에 의해 증가되는 것을 의미한다.
이러한 결과는 실시예 2의 조다당 추출물의 투여가 비장세포를 증식시키는 mitogen 활성이 있음을 보여주며 외부의 항원에 노출 시 항원에 대한 면역반응을 유도하는 면역세포의 수를 증가시켜 외부감염에 대한 효과적인 방어를 유도할 수 있다는 것을 의미한다.
상기 CYC 150 mg/kg투여는 비장세포의 증식능을 감소시키는데, 이는 CYC 투여가 mitogen에 의한 임파구의 증식을 억제하였다는 이전 연구와 일치하였다. CYC는 전신 홍반성 루프스, 신염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 등의 자가 면역질환치료에 사용되는 알킬레이팅 물질로서, CYC 대사체들은 비장세포의 DNA를 알킬레이션시켜, T 및 B 림프구에 의한 면역반응을 억제시킨다고 알려져 있다.
시험예
8. 자연살해세포 활성 측정(일반 마우스 이용)
자연살해세포의 세포독성은 자연살해세포에 의해 파괴되는 종양세포 Yac-1세포로부터 유리되는 젖산 수소제거효소(lactate dehydrogenase, LDH)를 측정하는 방법을 이용하였다. Yac-1(target cell) 세포는 96-well U-bottom culture plate에 1X104 cell/well이 되도록 조정한 후 분리된 비장세포(effector cell)와 같이 배양하였으며 effector cell:target cell(반응세포:표적세포)의 세포 비가 10:1, 5:1, 2.5:1이 되도록 세포 수를 조정하였다. 37 ℃, 5% CO2배양기에서 4시간 배양시킨 후에 자연살해세포의 사멸능에 의해 표적세포로부터 유리되는 젖산 수소제거효소의 발생량을 EZ-LDH Cell Cytotoxicity Assay Kit(DoGen, Seoul, Korea)를 이용하여 측정하였다.
자연살해세포는 주로 혈액에 존재하며, 내재면역을 담당하는 세포로서 암 또는 바이러스 감염 질환에서 생체의 초기 면역방어에 매우 중요하다. 또한, 감염세포 혹은 암세포 등의 비자기(non-self)세포를 살해하는 세포성 면역활성을 가지고 있어 표적물질과 접촉하게 되면 활성화되어 표적세포를 파괴할 뿐만 아니라, 바이러스와 같은 병원균이 체내에 들어와 복제를 위해 숙주세포로 들어가는 것을 막거나 침투된 세포를 선택적으로 찾아 제거한다.
실시예 2에 따라 제조된 백수오 조다당 추출물에 의한 자연살해세포의 활성화는 마우스의 비장으로부터 분리된 비장세포(splenocyte)와 자연살해세포에 민감한 세포로 알려진 Yac-1 세포를 함께 배양하여 Yac-1 세포의 세포사멸 정도를 측정함으로써 확인하였다.
도 6은 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 투여 후 자연살해세포(NK cell)의 활성을 나타낸 그래프이다.
도 6에 도시된 바와 같이, 실시예 2의 조다당 추출물 200 mg/kg을 투여한 마우스의 비장세포는 10:1(반응세포: 표적세포)에서 정상 대조군(CON)에 비하여 활성이 증가된 것을 확인하였다. 이는 양성 대조군(PC)과 유사한 수준이다.
즉, YAC-1 세포에 대한 사멸 정도가 정상 대조군(CON)에 비하여 양성 대조군과 실시예 2의 조다당 추출물 200 mg/kg의 투여군이 각각 81.2%, 63.1% 증진되는 것을 확인하였다.
그러므로, 실시예 2의 백수오 조다당 추출물은 자연살해세포(NK세포)의 활성 향상에 영향을 미치며, 처리농도가 높을수록 자연살해세포(NK세포)의 활성이 증가되는 것을 확인하였다.
시험예 9. 자연살해세포 활성 측정(면역억제 마우스 이용)
하기의 실험동물에서 추출된 비장세포를 이용하여 상기 시험예 8의 방법으로 자연살해세포 활성을 측정하였다. 이때, 양성 대조군(PC) 및 실시예 2의 조다당 추출물은 CYC 150 mg/kg이 유도된 면역억제 실험동물에 28일 동안 경구 투여되었으며, 정상 대조군(CON)은 28일간 매일 1회씩 생리식염수를 경구 투여되었고, 면역억제 모델군(CYC)은 CYC 150 mg/kg이 투여되었다.
도 7은 CYC 투여된 마우스에 실시예 2에서 제조된 조다당 추출물을 경구 투여한 후 자연살해세포(NK cell)의 활성을 나타낸 그래프이다.
도 7에 도시된 바와 같이, CYC를 투여한 면역억제 동물모델에 실시예 2의 조다당 추출물 200 mg/kg을 투여한 마우스의 비장세포는 50:1 및 25:1(반응세포: 표적세포)에서 면역억제 모델군(CYC)에 비하여 활성이 증가된 것을 확인하였다. 이는 양성 대조군(PC)과 유사한 수준이다.
그러므로, 실시예 2의 백수오 조다당 추출물은 CYC 투여로 인해 감소된 자연살해세포(NK세포)의 활성을 향상시키며, 처리농도가 높을수록 자연살해세포(NK세포)의 활성이 증가되는 것을 확인하였다.
통계분석
결과는 평균표준편차로 나타내었으며, 통계처리는 SPSS(Statistical Package for Social Science, version 20.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 통계프로그램을 이용하여 one way ANOVA test로 분석하였다. 실험군 간의 유의성은 Scheffe's test로 p<0.05 수준에서 비교하였다.
시험예 10. 일반 성분 분석
중성당 함량: 페놀-황산법(phenol-sulfuric acid method)으로 측정하였으며, 시험관에 시료분말을 1%(w/v) 농도로 증류수에 녹인 시료용액을 0.45 um 막필터로 여과한 후 여액을 각각 1 mL씩 취하여 5% 페놀(phenol) 1 mL에 잘 혼합시켰다. 여기에 황산 5 mL를 첨가한 후 30분 반응시키고 490 nm에서 흡광도를 측정하여 검량선으로부터 구해진 포도당(glucose)의 함량을 기준으로 중성당의 함량을 계산하였다.
산성당 함량: 카바졸-황산법(carbazole-sulfuric acid method)으로 측정하였으며, 시료분말을 1%(w/v) 농도로 증류수로 녹인 시료용액을 0.45 um 막필터로 여과한 후 여액을 각각 0.5 mL씩 취하고 0.125% 카바졸(carbazole, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 0.25 mL를 가하여 잘 혼합시켰다. 여기에 진한 황산 3 mL를 가하고 85 ℃에서 물중탕하여 15분간 발색시킨 후 525 nm에서 흡광도를 측정하여 보정선으로부터 구해진 베타-디-갈락투론산(β-D-galacturonic acid, Sigma-Aldrich)을 표준물질로 하여 그 함량을 계산하였다.
단백질 함량: 브라드포드법(Bradford method)으로 측정하였으며 표준물질로는 소혈청알부민(bovine serum albumin, Sigma-Aldrich)을 사용하였다.
KDO 함량: Thiobarbituric acid (TBA) 비색정량법으로 정량하였으며 표준물질로는 2-Keto-3-deoxyoctonate ammonium salt를 사용하였다.
| 구분 | 실시예 1 | 실시예 2 | 비교예 1 |
| 산성당(%) | 27.69±1.81 | 32.81±2.96 | 2.46±0.20 |
| 중성당(%) | 70.07±2.13 | 62.29±1.55 | 95.97±4.51 |
| 단백질(%) | 1.49±0.46 | 4.01±0.14 | 1.55±0.32 |
| KDO(%) | 0.76±0.01 | 0.50±0.02 | 0.02±0.00 |
위 표 3에 나타낸 바와 같이, 면역증진 활성이 우수한 효과를 보이는 실시예 2의 조다당 추출물은 실시예 1 및 비교예 1에 비하여 산성당의 함량이 높은 것을 확인하였다. 이를 통해 면역증진 활성에 산성당이 관여할 가능성이 있을 것으로 사료된다.
시험예 11. 당 분석
시료에 함유된 당의 분석은 전류도 검출기가 장착된 HPAEC(High Performance Anion-Exchange Chromatography, ICS-5000, Dionex co., USA)를 사용하여 분석하였으며, CarboPac PA-1 (250 x 4mm, Dionex co., USA)을 컬럼으로 사용하였고, 이동상은 18 mM NaOH 용액을 사용하였다. Flow rate은 1.0 mL/min, 컬럼온도는 25 ℃로 설정하였다. Galacturonic acid 및 glucuronic acid의 경우 기기조건 및 컬럼 조건은 동일하며, 이동상은 100 mM NaOH에 100 mM NaOAc를 포함하는 용매조건에서 분석하였다. 분자량 분포는 HPLC(waters 2414)에 Shodex OHpak SB-803 HQ와 SB-805 HQ(8.0 mm X 300 mm) column을 장착하여 이동상인 0.1M NaCl를 0.5 mL/min으로 흘려주며 RI detector로 검출하였다. 분자량 측정용 표준물질로 Pullulan standard kit를 사용하였다.
| 구분 | 실시예 1 | 실시예 2 | 비교예 1 | |
| 산성당(mg/g) | 갈락투론산 | 27.63±0.72 | 167.24±2.00 | 1.18±0.17 |
| 글루쿠론산 | 1.00±0.11 | 4.56±0.19 | 0.40±0.08 | |
| 중성당(mg/g) | 아라비오스 | 16.11±0.15 | 85.06±1.78 | 2.14±0.24 |
| 갈락토오스 | 15.74±0.25 | 69.66±1.20 | 4.76±0.06 | |
| 람노오스 | 14.08±0.39 | 22.20±0.22 | 12.45±0.58 | |
| 자일로스 | 3.45±0.19 | 2.36±0.05 | 4.07±0.44 | |
| 글루코스 | 171.08±1.67 | 226.74±4.91 | 146.93±5.37 | |
| 만노스 | 3.93±0.11 | 8.69±0.19 | 3.39±0.35 | |
| 푸코스 | 5.01±0.49 | 4.93±0.54 | 4.29±0.26 | |
하기에 본 발명의 분말을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (15)
- 백수오 추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 건강기능식품.
- 제1항에 있어서, 상기 백수오 추출물은 백수오가 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 건강기능식품.
- 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 건강기능식품.
- 제3항에 있어서, 상기 백수오 조다당 추출물은 분자량이 10 내지 550 KDa의 조다당이 50 중량% 이상 함유된 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 건강기능식품.
- 제3항에 있어서, 상기 백수오 조다당 추출물은 중성당과 산성당이 1 : 0.1 내지 1의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 건강기능식품.
- 제5항에 있어서, 상기 산성당은 갈락투론산(galacturonic acid) 및 글루쿠론산(glucuronic acid)으로 이루어지며; 상기 중성당은 아라비오스(arabinose), 갈락토오스(galactose), 람노오스(rhamnose), 자일로스(xylose), 글루코스(glucose), 만노스(mannose) 및 푸코스(fucose)로 이루어진 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 건강기능식품.
- 제5항에 있어서, 상기 백수오 조다당 추출물은 백수오 추출물을 비열처리 공정으로 분획한 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 건강기능식품.
- 제7항에 있어서, 상기 백수오 추출물은 백수오가 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 건강기능식품.
- 백수오 추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 약학 조성물.
- 백수오 조다당 추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 약학 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 백수오 조다당 추출물은 분자량이 10 내지 550 KDa의 조다당이 50 중량% 이상 함유된 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 백수오 조다당 추출물은 중성당과 산성당이 1 : 0.1 내지 1의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 약학 조성물.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 면역기능 향상을 위한 약학 조성물은 면역기능 저하로 기인되는 질환의 예방 및 개선을 위한 것으로, 상기 면역기능 저하로 기인되는 질환은 감염성 질환, 염증성 질환, 알러지 질환 또는 만성피로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 약학 조성물.
- 백수오 분말과 추출용매를 혼합하여 90 내지 110 ℃에서 1차 추출하는 단계;
상기 1차 추출된 추출물을 1차 여과하는 단계;
상기 1차 여과된 추출물과 추출용매를 혼합하여 90 내지 110 ℃에서 2차 추출하는 단계; 및
상기 2차 추출된 추출물을 2차 여과하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 면역기능 향상을 위한 백수오 추출물의 제조방법. - 제14항의 제조방법으로 제조된 백수오 추출물을 용매 침지 또는 비열처리 공정으로 분획한 것을 특징으로 하는 백수오 조다당 추출물의 제조방법.
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