KR20180041757A - 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염 - Google Patents

Abstract

HER2 저해 작용을 갖고, 또한 세포 증식 억제 효과를 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것. 또 HER2 저해 작용에 기초하여, 그 HER2 가 관여하는 질환, 특히 암의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것. 식 (I) [식 중, X, Y, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, W, n, R₁, R₂ 및 R₃ 은 명세서 중에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다] 로 나타내는 화합물 또는 그 염.

Description

신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염

본 발명은 HER2 저해 작용을 갖는 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염, 및 이것을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

HER2 (ErbB2 라고도 불린다) 는, ErbB 패밀리에 속하는 수용체형 티로신 키나아제이다.

HER2 는, 암 원인 유전자로서 생각되고 있으며 (비특허문헌 1), HER2 의 유전자 증폭이나 변이, 과잉 발현 등이 여러 가지 암으로 보고되고 있다 (비특허문헌 2). 이들 HER2 의 유전자 이상·과잉 발현을 수반하는 암세포에 있어서는, HER2 및 하류 pathway 의 시그널이 활성화됨으로써 암세포의 생존·증식 시그널 등이 항진되고 있는 것이 보고되고 있다 (비특허문헌 3, 4).

따라서, HER2 의 키나아제 활성을 제어할 수 있는 저해제는, 암세포에 있어서의 HER2 및 하류 pathway 의 시그널 전달을 저해시킴으로써 항종양 효과를 발휘하는 것이 상정되기 때문에, 암 치료약으로서 유용한 것으로 생각된다.

HER2 저해 활성을 갖는 화합물로는, Lapatinib (비특허문헌 5), Afatinib (비특허문헌 6), Neratinib (비특허문헌 7) 가 알려져 있다. 이들 3 화합물은, HER2 에 더하여 EGFR (Epidermal growth factor receptor) 에 대해서도 높은 저해 활성을 나타내는 것이 알려져 있다. 그러나, 이와 같은 화합물은 EGFR 의 시그널 경로를 저해시키는 것에 의한 부작용이 염려된다. 예를 들어, EGFR 을 표적으로 한 저해제에 있어서는 피부 장해나 소화관 장해 등의 부작용이 공통적으로 발생하는 것이 알려져 있으며, 이들 부작용은 야생형 EGFR 시그널 경로의 저해와 관련되는 것으로 생각되고 있다 (비특허문헌 8, 9 및 10).

그 때문에, 부작용 저감의 관점에서, HER2 에 대해 높은 저해 활성을 가지면서도 EGFR 과 같은 다른 키나아제에 대한 저해 활성이 낮은, 선택성이 높은 HER2 저해제가 요망되고 있다.

국제 공개 제2015/022926호

Oncogene, 26, p.6469-6487 (2007) Cancer Treatment Reviews, 40, p.770-780 (2014) Gene ＆ Cancer, 4, p.187-195 (2013) Oncogene, 19, p.1647-1656 (2000) Mol. Cancer Ther., 1, p.85-94 (2001) Oncogene, 27, p.4702-4711 (2008) Cancer Res., 64, p.3958-3965 (2004) Nature Reviews Cancer, 6, p.803-812 (2006) Expert Rev. Anticancer Ther., 13, p.729-736 (2013) Nature Reviews Clinical Oncology, 9, p.98-109 (2012)

본 발명의 과제는, EGFR 에 비해 HER2 를 선택적으로 강하게 저해시키는 신규 화합물 또는 그 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 피라졸로[3,4-d]피리미딘을 기본 구조로 하는 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물군이, HER2 에 대해 우수한 저해 활성 및 키나아제 선택성을 나타내고, 암을 치료하기 위한 의약으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 다음의 [1] ∼ [18] 을 제공하는 것이다.

[1] 하기 일반식 (I)

[화학식 1]

(식 중, X 는 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 10 원 (員) 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 나타내고 ;

Y 는 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 을 나타내고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 14 원 고리의 불포화 복소 고리형기를 나타내거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 는, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리를 형성해도 되고 ;

W 는 -CH₂-, 산소 원자 또는 -NH- 를 나타내고 ;

n 은 0 내지 2 의 정수 (整數) 를 나타내고 ;

R₁ 은 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기를 나타내고 ;

R₂ 및 R₃ 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기를 나타내거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 은 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 되고 ;

R₄, R₅ 및 R₆ 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기를 나타낸다)

로 나타내는 화합물 또는 그 염.

[2] 일반식 (I) 중,

X 가, 치환기로서 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, C1-C6 알킬기, 또는 아미노기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 10 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는 4 ∼ 14 원 고리의 불포화 복소 고리형기이거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리를 형성해도 되고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기인, [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.

[3] 일반식 (I) 중,

X 가, 치환기로서 할로겐 원자, 또는 C1-C6 알킬기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 산소 원자를 1 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 6 원 고리의 불포화 복소 고리형기이거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리를 형성해도 되고 ;

W 가 -CH₂-, 산소 원자 또는 -NH- 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기이거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 되고 ;

R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 디(C1-C6 알킬)아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기인, [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물 또는 그 염.

[4] 일반식 (I) 중,

X 가, 치환기로서 C1-C6 알킬기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기, 또는 치환기로서 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 피페리디닐기이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고 ;

R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 디메틸아미노메틸기인, [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.

[5] 일반식 (I) 중,

X 가, 피롤리디닐기, 메틸피롤리디닐기, 피페리디닐기, 또는 플루오로피페리디닐기이고 ;

Y 가,

[화학식 2]

이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메톡시기, 메틸기, 또는 페닐기이거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 치환기로서 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기를 형성해도 되는, [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.

[6] 일반식 (I) 중,

X 가, 피롤리디닐기, 메틸피롤리디닐기, 피페리디닐기, 또는 플루오로피페리디닐기이고 ;

Y 가,

[화학식 3]

이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 비닐기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 시클로프로필기, 또는 푸릴기이거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 디옥소란 고리를 형성해도 되고 ;

W 가 -CH₂-, 산소 원자 또는 -NH- 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 메톡시기, 메틸기, 또는 페닐기이거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 하이드록시아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기를 형성해도 되는, [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.

[7] 화합물이 다음의 (1) ∼ (20) 에서 선택되는 것으로서, [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.

(1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-브로모-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(2) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(3) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(4) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(5) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)나프탈렌-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(6) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(7) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(8) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(3-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(9) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(10) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(11) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(3-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(12) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(13) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2,3-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(14) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(15) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(16) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-(플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(17) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-브로모-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(18) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(19) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(20) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2,5-디클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드.

[8] [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 HER2 저해제.

[9] [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물.

[10] [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.

[11] HER2 저해제를 제조하기 위한 [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.

[12] 의약 조성물을 제조하기 위한 [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.

[13] 항종양제를 제조하기 위한 [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.

[14] HER2 저해에 사용하기 위한 [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.

[15] 의약으로서 사용하기 위한 [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.

[16] 항종양제로서 사용하기 위한 [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.

[17] HER2 저해 방법으로서, 그것을 필요로 하는 대상에, [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.

[18] 종양의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 그것을 필요로 하는 대상에, [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.

본 발명에 관련하는 화합물로서, 전술한 Lapatinib (비특허문헌 5), Afatinib (비특허문헌 6), Neratinib (비특허문헌 7) 이 알려져 있다. 이들 3 화합물은, 4-페닐아미노퀴나졸린 또는 4-페닐아미노퀴놀린 구조를 갖고, 본 발명 화합물의 특징인 피라졸로[3,4-d]피리미딘 구조를 갖지 않은 점에서 크게 상이하다. 또, 본 발명 화합물은 높은 HER2 선택성을 갖는 화합물이라는 특징이 있다.

한편, 특허문헌 1 에 기재된 화합물은 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물이지만, 그 3 위치의 치환기 상에 벤조옥사졸기 또는 옥사졸로피리딘기를 가지고 있고, 본 발명 화합물의 특징인 2-(4-아미노페닐)아세트아미드기, 4-아미노페닐카르바메이트기 또는 1-(4-아미노페닐)우레아를 갖지 않는 점에서 구조가 크게 상이하다. 또, 그 특허문헌에 기재된 화합물은 Bruton's tyrosine kinase (BTK) 를 저해시키는 화합물이고, 후술하는 바와 같이 그 특허문헌에 기재된 화합물 (비교예 화합물 1) 은 HER2 과잉 발현 세포주를 사용한 평가에 있어서, 세포 증식 억제 효과는 매우 낮다.

본 발명에 의하면, HER2 저해제로서 유용한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 신규 화합물 또는 그 염이 제공된다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 우수한 HER2 선택적 저해 활성을 갖고, 또한 암세포주에 대한 증식 억제 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 또한 본 발명 화합물 또는 그 염은, EGFR 에 비해 HER2 를 선택적으로 강하게 저해시키므로, 부작용을 경감시킬 수 있어 안전성의 향상을 기대할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그 염은, 암의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

본 발명의 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 피라졸로[3,4-d]피리미딘을 기본 구조로 하는 화합물이고, 상기 중 어느 선행 기술 문헌 등에도 기재되지 않은 신규한 화합물이다.

본원 명세서에 있어서, 「치환기」 로는, 예를 들어, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 할로게노알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 아르알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 할로게노알콕시기, 시클로알콕시기, 시클로알킬-알콕시기, 아르알킬옥시기, 알킬티오기, 시클로알킬-알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 시클로알킬-알킬아미노기, 아실기, 아실옥시기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 포화 혹은 불포화 복소 고리형기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소 고리 옥시기 등을 들 수 있고, 상기 치환기가 존재하는 경우, 그 개수는 전형적으로는 1 개, 2 개 또는 3 개이다.

본원 명세서에 있어서 「할로겐 원자」 로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알킬기」 로는, 직사슬형 또는 분지 사슬형 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등의 C1-C6 알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「할로게노알킬기」 로는, 할로겐 원자를 1 ∼ 13 개 갖는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분지 사슬형 알킬기 (할로게노 C1-C6 알킬기) 이고, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 플루오로에틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 모노플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로이소프로필기 등의 할로게노 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 할로게노 C1-C4 알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬기」 의 구체예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기 등의 C3-C7 시클로알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬기」 로는, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 및 시클로헵틸메틸기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아르알킬기」 로는, 벤질기, 페네틸기, 나프틸메틸기, 플루오레닐메틸기 등의 C7-C13 아르알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알케닐기」 로는, 직사슬형, 분지 사슬형 또는 고리형 중 어느 것이어도 되고, 이중 결합을 적어도 1 개 갖는 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-, 2- 혹은 3-부테닐기, 2-, 3- 혹은 4-펜테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 5-헥세닐기, 1-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 3-메틸-3-부테닐기 등의 C2-C6 알케닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알키닐기」 로는, 직사슬형, 분지 사슬형 또는 고리형 중 어느 것이어도 되고, 삼중 결합을 적어도 1 개 갖는 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 에티닐기, 1- 혹은 2-프로피닐기, 1-, 2- 혹은 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기 등의 C2-C6 알키닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알콕시기」 로는, 직사슬형 또는 분지 사슬형 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기 및 헥실옥시기 등의 C1-C6 알콕시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「할로게노알콕시기」 로는, 할로겐 원자를 1 ∼ 13 개 갖는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분지 사슬형 알콕시기이고 (할로게노 C1-C6 알콕시기), 예를 들어, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 플루오로에톡시기, 1,1,1-트리플루오로에톡시기, 모노플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-이소프로폭시기 등의 할로게노 C1-C6 알콕시기, 바람직하게는 할로게노 C1-C4 알콕시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알콕시기」 로는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 및 시클로헵틸옥시기 등의 C3-C7 시클로알콕시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알콕시기」 로는, 시클로프로필메톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실메톡시기 및 시클로헵틸메톡시기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알콕시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아르알킬옥시기」 로는, 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 나프틸메틸옥시기, 플루오레닐메틸옥시기 등의 C7-C13 아르알킬옥시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알킬티오기」 로는, 직사슬형 또는 분지 사슬형 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 헥실티오기 등의 C1-C6 알킬티오기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬티오기」 로는, 시클로프로필메틸티오기, 시클로부틸메틸티오기, 시클로펜틸메틸티오기, 시클로헥실메틸티오기 및 시클로헵틸메틸티오기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬티오기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「모노알킬아미노기」 로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 헥실아미노기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-C6 알킬기로 모노 치환된 아미노기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「디알킬아미노기」 로는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디(n-프로필)아미노기, 디이소프로필아미노기, 디(n-부틸)아미노기, 디이소부틸아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 디(n-펜틸)아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디헥실아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸이소프로필아미노기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-C6 알킬기로 디 치환된 아미노기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬아미노기」 로는, 시클로프로필메틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기, 시클로헥실메틸아미노기 및 시클로헵틸메틸아미노기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬아미노기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아실기」 는, 알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 의미한다.

본원 명세서에 있어서 「알킬카르보닐기」 로는, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기, 헥실카르보닐기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 (C1-C6 알킬)카르보닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아릴카르보닐기」 로는, 페닐카르보닐기, 나프틸카르보닐기, 플루오레닐카르보닐기, 안트릴카르보닐기, 비페닐릴카르보닐기, 테트라하이드로나프틸카르보닐기, 크로마닐카르보닐기, 2,3-디하이드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐기, 인다닐카르보닐기 및 페난트릴카르보닐기 등의 (C6-C13 아릴)카르보닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아실옥시기」 는, 알킬카르보닐옥시기 또는 아릴카르보닐옥시기를 의미한다.

본원 명세서에 있어서 「알킬카르보닐옥시기」 로는, 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, n-프로필카르보닐옥시기, 이소프로필카르보닐옥시기, n-부틸카르보닐옥시기, 이소부틸카르보닐옥시기, tert-부틸카르보닐옥시기, n-펜틸카르보닐옥시기, 이소펜틸카르보닐옥시기, 헥실카르보닐옥시기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 (C1-C6 알킬)카르보닐옥시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아릴카르보닐옥시기」 로는, 페닐카르보닐옥시기, 나프틸카르보닐옥시기, 플루오레닐카르보닐옥시기, 안트릴카르보닐옥시기, 비페닐릴카르보닐옥시기, 테트라하이드로나프틸카르보닐옥시기, 크로마닐카르보닐옥시기, 2,3-디하이드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐옥시기, 인다닐카르보닐옥시기 및 페난트릴카르보닐옥시기 등의 (C6-C13 아릴)카르보닐옥시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알콕시카르보닐기」 로는, 직사슬형 또는 분지 사슬형 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기 및 헥실옥시카르보닐기 등의 (C1-C6 알콕시)카르보닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아르알킬옥시카르보닐기」 로는, 벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기, 나프틸메틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등의 (C7-C13 아르알킬)옥시카르보닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「포화 복소 고리형기」 란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는 포화의 복소 고리형기이고, 구체적으로는, 모르폴리노기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 4-메틸-1-피페라지닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로티오페닐기, 티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기 등을 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「불포화 복소 고리형기」 란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는, 단고리형 혹은 다고리형의, 완전 불포화 또는 부분 불포화의 복소 고리형기이고, 구체적으로는, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 트리아졸로피리딜기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기 등을 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「방향족 탄화수소기」 로는, 페닐기, 톨루일기, 자일릴기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 테트라하이드로나프틸기 등의 C6-C14 의 방향족 탄화수소기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「포화 복소 고리 옥시기」 란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는 포화 복소 고리 옥시기이고, 구체적으로는, 모르폴리닐옥시기, 1-피롤리디닐옥시기, 피페리디노옥시기, 피페라지닐옥시기, 4-메틸-1-피페라지닐옥시기, 테트라하이드로푸라닐옥시기, 테트라하이드로피라닐옥시기, 테트라하이드로티오페닐옥시기, 티아졸리디닐옥시기, 옥사졸리디닐옥시기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서의 기의 기재에 있어서 「CA-CB」 란, 탄소수가 A ∼ B 의 기인 것을 나타낸다. 예를 들어, 「C1-C6 알킬기」 는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고, 「C6-C14 방향족 탄화수소옥시기」 는, 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기가 결합한 옥시기를 나타낸다. 또 「A ∼ B 원」 이란, 고리를 구성하는 원자수 (고리 원수 (員數)) 가 A ∼ B 인 것을 나타낸다. 예를 들어, 「4 ∼ 10 원 고리의 포화 복소 고리형기」 란, 고리 원수가 4 ∼ 10 인 포화 복소 고리형기를 의미한다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, X 는, 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 10 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 나타낸다. 여기서, 「4 ∼ 10 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기」 는, 질소 원자를 적어도 1 개 고리 내에 함유하고, 추가로 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 0 ∼ 2 개 고리 내에 함유하는 4 ∼ 10 원 고리의 포화 복소 고리형기이다. 예를 들어, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 옥타하이드로퀴놀리닐렌기, 옥타하이드로인돌릴렌기 등을 들 수 있다.

바람직하게는 질소 원자를 1 개 고리 내에 함유하는 4 ∼ 8 원 고리의 포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기이고, 보다 바람직하게는 1,3-피롤리디닐기, 또는 1,3-피페리디닐기이고, 더욱 바람직하게는 1,3-피페리디닐기이다.

이들 4 ∼ 10 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기로 치환할 수 있는 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, C1-C6 알킬기, 또는 아미노기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 또는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자, 또는 메틸기이고, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.

할로겐 원자, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기는, 바람직하게는 할로겐 원자, 혹은 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐기, 또는 할로겐 원자, 혹은 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기이고, 보다 바람직하게는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐기, 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기이고, 보다 바람직하게는 피롤리디닐기, 메틸피롤리디닐기, 피페리디닐기, 또는 플루오로피페리디닐기이고, 더욱 바람직하게는 피페리디닐기, 또는 플루오로피페리디닐기이다.

일반식 (I) 로 나타내는 화합물 중의 X 로서, 바람직하게는 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 10 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, C1-C6 알킬기, 또는 아미노기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 10 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 할로겐 원자, 또는 C1-C6 알킬기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기, 또는 치환기로서 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기를 가지고 있어도 되는 피페리디닐기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 C1-C6 알킬기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기, 또는 치환기로서 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 피페리디닐기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 메틸기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기, 또는 치환기로서 불소 원자를 가지고 있어도 되는 피페리디닐기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 불소 원자를 가지고 있어도 되는 피페리디닐기이고, 보다 바람직하게는 피페리디닐기이다.

X 로 나타내는 4 ∼ 10 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기의 질소 원자는, 일반식 (I) 중의 -COY 의 카르보닐기와 결합하고 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, Y 는 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 을 나타낸다. R₄, R₅ 및 R₆ 에 대해서는 후술한다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 14 원 고리의 불포화 복소 고리형기를 나타내거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 는, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리를 형성해도 된다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「C2-C6 알케닐기」 는, 바람직하게는 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 또는 시클로헥세닐기이고, 보다 바람직하게는 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 시클로프로페닐기, 또는 시클로부테닐기이고, 보다 바람직하게는 비닐기, 또는 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 또는 이소프로페닐기이고, 더욱 바람직하게는 비닐기이다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」 에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」 는, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 또는 헥실옥시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 부톡시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 또는 n-부톡시기, sec-부톡시기, 또는 tert-부톡시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 할로겐 원자이고, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」 는, 바람직하게는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메톡시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 에톡시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 프로폭시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 부톡시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 펜틸옥시기, 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 헥실옥시기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메톡시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 에톡시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 프로폭시기, 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 부톡시기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메톡시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 에톡시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 n-프로폭시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이소프로폭시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 n-부톡시기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 sec-부톡시기, 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 tert-부톡시기이고, 더욱 바람직하게는 1 혹은 2 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메톡시기, 1 혹은 2 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 에톡시기, 1 혹은 2 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 n-프로폭시기, 1 혹은 2 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이소프로폭시기, 1 혹은 2 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 n-부톡시기, 1 혹은 2 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 sec-부톡시기, 또는 1 혹은 2 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 tert-부톡시기이고, 특히 바람직하게는 메톡시기, 플루오로메톡시기, 또는 디플루오로메톡시기이다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 또는 헥실기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시된다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 무치환의 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 또는 헥실기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 또는 헥실기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기는, 바람직하게는 모노 혹은 디알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는 모노 혹은 디(C1-C6 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는 디(C1-C6 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는 디(C1-C4 알킬)아미노기이고, 더욱 바람직하게는 디메틸아미노기이다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기」 에 있어서의 「C3-C7 시클로알킬기」 는, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 또는 시클로헵틸기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 또는 시클로헥실기이고, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기이다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시된다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기」 는, 바람직하게는 무치환의 C3-C7 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 또는 시클로헵틸기이고, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 또는 시클로헥실기이고, 특히 바람직하게는 시클로프로필기이다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「C6-C14 방향족 탄화수소기」 는, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.

Z₁, Z₂, Z₃ 또는 Z₄ 로 나타내는 「불포화 복소 고리형기」 는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는, 단고리형 혹은 다고리형의, 완전 불포화 또는 부분 불포화의 복소 고리형기이고, 예를 들어 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 트리아졸로피리딜기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 또는 디하이드로벤조푸라닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 개 갖는, 단고리형 혹은 2 고리형인 4 ∼ 14 원 고리의 불포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 개 갖는, 단고리형의 4 ∼ 6 원 고리의 완전 불포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 산소 원자를 1 개 갖는, 단고리형의 4 ∼ 6 원 고리의 완전 불포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 푸릴기이다.

Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 형성하는 「5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리」 는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는, 5 ∼ 7 원 고리의, 포화, 완전 불포화 또는 부분 불포화의 복소 고리이다.

고리 내의 헤테로 원자의 수는, 바람직하게는 0 ∼ 2 개이고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 2 개이다. 헤테로 원자는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자이다.

5 ∼ 7 원 고리의 포화 복소 고리 또는 불포화 복소 고리는, 바람직하게는 피롤 고리, 피라졸 고리, 이미다졸 고리, 피리딘 고리, 피라진 고리, 피리미딘 고리, 디옥소란 고리이고, 보다 바람직하게는 피리딘 고리, 디옥소란 고리이다.

Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 는, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 형성하는 고리로는, 벤젠 고리도 바람직하다.

일반식 (I) 로 나타내는 화합물 중의 Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 로서, 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 단고리형 혹은 2 고리형인 4 ∼ 14 원 고리의 불포화 복소 고리형기를 나타내거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는 단고리형 혹은 2 고리형인 4 ∼ 14 원 고리의 불포화 복소 고리형기를 나타내거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 개 갖는, 단고리형의 4 ∼ 6 원 고리의 불포화 복소 고리형기를 나타내거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 개 갖는, 단고리형의 4 ∼ 6 원 고리의 불포화 복소 고리형기를 나타내거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 모노 혹은 디(C1-C6 알킬)아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 산소 원자를 1 개 갖는, 단고리형의 4 ∼ 6 원 고리의 불포화 복소 고리형기를 나타내거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 소리를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 1 혹은 2 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 산소 원자를 1 개 갖는, 단고리형의 4 ∼ 6 원 고리의 불포화 복소 고리형기를 나타내거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 소리를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 비닐기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 시클로프로필기, 또는 푸릴기를 나타내거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 디옥소란 고리를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 또는 메틸기를 나타내거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리를 형성해도 된다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, W 는 -CH₂-, 산소 원자 또는 -NH- 를 나타낸다. W 는, 바람직하게는 -CH₂- 또는 산소 원자이고, 보다 바람직하게는 -CH₂- 이다.

본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다. n 은, 바람직하게는 0 또는 1 이고, 보다 바람직하게는 0 이다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R₁ 은, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기를 나타낸다. 여기서 아미노기로 치환할 수 있는 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시된다.

R₁ 로 나타내는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기는, 바람직하게는 무치환의 아미노기이다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R₂ 및 R₃ 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기를 나타내거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 은, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 된다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」 에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」 는, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 또는 헥실옥시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, 또는 tert-부톡시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시된다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」 는, 바람직하게는 무치환의 C1-C6 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 또는 헥실옥시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, 또는 tert-부톡시기이고, 특히 바람직하게는 메톡시기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 또는 헥실기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 C1-C6 알콕시기이고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 또는 헥실옥시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, 또는 tert-부톡시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기, 또는 에톡시기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 무치환의 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기 치환의 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 무치환의 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 또는 헥실기이다.

치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 치환기가 C1-C6 알콕시기인 경우에는 바람직하게는 1 개이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」 에 있어서의 「C6-C14 방향족 탄화수소기」 는, 바람직하게는 페닐기, 또는 나프틸기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 할로겐 원자이다. 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기는, 바람직하게는 불소 원자, 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 보다 바람직하게는 페닐기, 플루오로페닐기, 디플루오로페닐기, 트리플루오로페닐기, 클로로페닐기, 디클로로페닐기, 또는 트리클로로페닐기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.

R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 형성하는 「치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기」 에 있어서의 「4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기」 는, 질소 원자를 적어도 1 개 고리 내에 함유하고, 추가로 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 0 ∼ 2 개 고리 내에 함유하는, 4 ∼ 8 원 고리의 포화 복소 고리형기이다.

4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기는, 바람직하게는 1 개의 질소 원자를 함유하는 4 ∼ 8 원 고리의 포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기이다.

「치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 하이드록실기이다.

치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기는, 바람직하게는 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 하이드록시아제티디닐기, 하이드록시피롤리디닐기, 또는 하이드록시피페리디닐기이고, 보다 바람직하게는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 또는 하이드록시아제티디닐기이다.

일반식 (I) 로 나타내는 화합물 중의 R₂ 및 R₃ 으로서, 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기를 나타내거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알콕시기, 치환기로서 C1-C6 알콕시기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 치환기로서 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기를 나타내거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기를 나타내거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 치환기로서 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 동일 또는 상이하고, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기를 나타내거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 치환기로서 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 메톡시기, 메틸기, 페닐기를 나타내거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 치환기로서 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 메톡시기, 메틸기, 또는 페닐기를 나타내거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 하이드록시아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기를 형성해도 되고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R₄, R₅ 및 R₆ 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.

R₄, R₅ 또는 R₆ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 또는 헥실기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 또는 이소프로필기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.

R₄, R₅ 또는 R₆ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 디알킬아미노기, 또는 포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 디(C1-C6 알킬)아미노기, 또는 질소 원자를 갖는 4 ∼ 8 원 고리의 포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 디(C1-C4 알킬)아미노기, 또는 질소 원자를 갖는 4 ∼ 8 원 고리의 포화 복소 고리형기이고, 더욱 바람직하게는 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸이소프로필아미노기, 1-피페리디닐기, 또는 1-피롤리디닐기이고, 특히 바람직하게는 디메틸아미노기이다.

치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 개이다.

R₄, R₅ 또는 R₆ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 치환기로서 디(C1-C6 알킬)아미노기, 또는 질소 원자를 갖는 4 ∼ 8 원 고리의 포화 복소 고리형기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 디(C1-C4 알킬)아미노기, 또는 질소 원자를 갖는 4 ∼ 8 원 고리의 포화 복소 고리형기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 디에틸아미노에틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 또는 디에틸아미노에틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 또는 메틸이소프로필아미노메틸기이고, 특히 바람직하게는 디메틸아미노메틸기이다.

일반식 (I) 로 나타내는 화합물 중의 R₄, R₅ 및 R₆ 으로서, 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 치환기로서 디(C1-C6 알킬)아미노기 혹은 질소 원자를 갖는 4 ∼ 8 원 고리의 포화 복소 고리형기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 치환기로서 디(C1-C4 알킬)아미노기 혹은 질소 원자를 갖는 4 ∼ 8 원 고리의 포화 복소 고리형기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 디에틸아미노에틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 또는 디에틸아미노에틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 또는 메틸이소프로필아미노메틸기이고, 특히 바람직하게는 수소 원자, 또는 디메틸아미노메틸기이다.

일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, Y 로 나타내는 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 은, 바람직하게는,

[화학식 4]

이고, 특히 바람직하게는,

[화학식 5]

이다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은,

X 가, 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 10 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 14 원 고리의 불포화 복소 고리형기이거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리를 형성해도 되고 ;

W 가 -CH₂-, 산소 원자, 또는 -NH- 이고 ;

n 이 0 내지 2 의 정수이고 ;

R₁ 이 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기이거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 치환기로서 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 되고 ;

R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기인, 화합물 또는 그 염이다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 화합물은,

X 가, 치환기로서 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, C1-C6 알킬기, 또는 아미노기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 10 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는 4 ∼ 14 원 고리의 불포화 복소 고리형기이거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리를 형성해도 되고 ;

W 가 -CH₂-, 산소 원자, 또는 -NH- 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기이거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 치환기로서 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 되고 ;

R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기인, 화합물 또는 그 염이다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 화합물은,

X 가, 치환기로서 할로겐 원자, 또는 C1-C6 알킬기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 산소 원자를 1 개 갖는, 단고리형의 4 ∼ 6 원 고리의 불포화 복소 고리형기이거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리를 형성해도 되고 ;

W 가 -CH₂-, 산소 원자, 또는 -NH- 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기이거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 되고 ;

R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 디(C1-C6 알킬)아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기인, 화합물 또는 그 염이다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 화합물은,

X 가, 치환기로서 C1-C6 알킬기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기, 또는 치환기로서 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 피페리디닐기이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 산소 원자를 1 개 갖는, 단고리형의 4 ∼ 6 원 고리의 불포화 복소 고리형기이거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 혹은 불포화 복소 고리를 형성해도 되고 ;

W 가 -CH₂-, 산소 원자, 또는 -NH- 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기이거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 되고 ;

R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 디메틸아미노메틸기인, 화합물 또는 그 염이다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 화합물은,

X 가, 피롤리디닐기, 메틸피롤리디닐기, 피페리디닐기, 또는 플루오로피페리디닐기이고 ;

Y 가,

[화학식 6]

이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 비닐기, 치환기로서 불소 원자를 가지고 있어도 되는 메톡시기, 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 시클로프로필기, 또는 푸릴기이거나, 혹은 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 디옥소란 고리를 형성해도 되고 ;

W 가 -CH₂-, 산소 원자, 또는 -NH- 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메톡시기, 메틸기, 또는 페닐기이거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 치환기로서 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기를 형성해도 되는, 화합물 또는 그 염이다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 화합물은,

X 가, 피롤리디닐기, 메틸피롤리디닐기, 피페리디닐기, 또는 플루오로피페리디닐기이고 ;

Y 가,

[화학식 7]

이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 비닐기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 시클로프로필기, 또는 푸릴기이거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 디옥소란 고리를 형성해도 되고 ;

W 가 -CH₂-, 산소 원자, 또는 -NH- 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 메톡시기, 메틸기, 또는 페닐기이거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 하이드록시아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기를 형성해도 되는, 화합물 또는 그 염.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 화합물은,

X 가, 피롤리디닐기, 메틸피롤리디닐기, 피페리디닐기, 또는 플루오로피페리디닐기이고 ;

Y 가,

[화학식 8]

이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 비닐기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 시클로프로필기, 또는 푸릴기이거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 디옥소란 고리를 형성해도 되고 ;

W 가 -CH₂-, 또는 산소 원자이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 메톡시기, 메틸기, 또는 페닐기이거나, 혹은 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 하이드록시아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기를 형성해도 되는, 화합물 또는 그 염.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 화합물은,

X 가, 피롤리디닐기, 메틸피롤리디닐기, 피페리디닐기, 또는 플루오로피페리디닐기이고 ;

Y 가,

[화학식 9]

이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 비닐기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 시클로프로필기, 또는 푸릴기이거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 디옥소란 고리를 형성해도 되고 ;

W 가 -CH₂-, 또는 산소 원자이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 메틸기인, 화합물 또는 그 염.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 화합물은,

X 가, 피페리디닐기, 또는 플루오로피페리디닐기이고 ;

Y 가,

[화학식 10]

이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 비닐기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 시클로프로필기, 또는 푸릴기이거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 디옥소란 고리를 형성해도 되고 ;

W 가 -CH₂-, 또는 산소 원자이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 메틸기인, 화합물 또는 그 염.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 화합물은,

X 가 피페리디닐기이고 ;

Y 가,

[화학식 11]

이고 ;

Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 또는 메틸기이거나, 혹은 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리를 형성해도 되고 ;

W 가 -CH₂- 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 메틸기인, 화합물 또는 그 염.

구체적인 본 발명 화합물로는, 후술하는 실시예에서 제조되는 실시예 화합물 1 ∼ 실시예 화합물 79 를 예시할 수 있지만, 이들에는 한정되지 않는다.

그 중에서도 바람직한 본 발명 화합물로서, 이하의 것을 예시할 수 있다 :

(1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-브로모-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(2) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(3) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(4) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(5) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)나프탈렌-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(6) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(7) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(8) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(3-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(9) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(10) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(11) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(3-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(12) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(13) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2,3-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(14) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(15) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(16) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-(플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(17) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-브로모-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(18) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(19) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,

(20) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2,5-디클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드.

다음으로, 본 발명에 관련된 화합물의 제조법에 대해 설명한다.

본 발명 화합물 (I) 은, 예를 들어, 하기의 제조법 또는 실시예에 나타내는 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 단, 본 발명 화합물 (I) 의 제조법은 이들 반응예에 한정되는 것은 아니다.

[화학식 12]

[식 중, L₁, L₂ 는 동일 또는 상이하고 탈리기를 나타내고 ; P₁ 은 X 에 함유되는 아미노기의 보호기를 나타내고 ; X, Y 및 n 은 상기와 동일한 의미이다]

(제 1 공정)

본 공정은, 일반식 (II) 와 일반식 (III) 으로 나타내는 화합물을 사용하여, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

일반식 (II) 에 있어서, L₁ 로 나타내는 탈리기는, 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 당해 화합물은, 시판품 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

일반식 (III) 에 있어서, L₂ 의 탈리기로는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술폰산에스테르, p-톨루엔술폰산에스테르 등을 들 수 있고, 당해 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

일반식 (III) 으로 나타내는 화합물은, 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 10 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.

본 공정은, 일반식 (III) 으로 나타내는 화합물을 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 염기 존재하에서 실시할 수 있다.

염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 코리딘 등의 유기 아민류를 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨이다.

염기의 사용량으로는, 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 ∼ 10 몰이다.

용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리딘-2-온 등의 비프로톤성 극성 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드이다.

반응 시간은, 바람직하게는 0.1 ∼ 100 시간이고, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이고, 보다 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물은, 후술하는 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.

(제 2 공정)

본 공정은, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물을, 일산화탄소 분위기하에서, 알코올 존재하, 예를 들어 천이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써, 일반식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

본 공정에 있어서, 일산화탄소의 압력은, 통상적으로 1 기압 ∼ 10 기압이고, 바람직하게는 1 기압 ∼ 5 기압이다.

알코올 화합물의 사용량은, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 10 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다. 알코올 화합물의 예로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 디에틸아미노에탄올, 이소부탄올, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 3-모르폴리노프로판올, 디에틸아미노프로판올 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용 가능한 천이 금속으로는, 예를 들어, 팔라듐 촉매 (예, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드디클로로메탄 착물 등) 이고, 필요에 따라, 리간드 (예, 트리페닐포스핀, 잔트포스, 트리-tert-부틸포스핀 등) 를 첨가한다.

천이 금속의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.0001 ∼ 1 몰, 바람직하게는 0.001 ∼ 0.5 몰이다. 리간드의 사용량으로는, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.0001 ∼ 4 몰, 바람직하게는 0.01 ∼ 2 몰이다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

염기의 사용량은, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 20 몰이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.

반응 시간은, 바람직하게는 0.1 ∼ 100 시간이고, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다.

반응 온도로는, 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이고, 바람직하게는 0 ∼ 150 ℃ 이다.

이 반응 후에는 카르복실산 화합물 (V) 와 사용한 알코올에 대응한 에스테르체의 혼합물이 생성되기 때문에, 가수분해 반응을 실시하여 일반식 (V) 로 나타내는 화합물로 변환 처리를 실시한다.

가수분해 반응은 염기를 사용하여 실시된다. 염기로는, 예를 들어 디에틸아민, 디이소프로필아민, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

반응 용매는, 가수분해 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.

가수분해 반응 시간은, 바람직하게는 0.1 ∼ 100 시간이고, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다.

가수분해 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이고, 바람직하게는 0 ∼ 150 ℃ 이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (V) 로 나타내는 화합물은, 후술하는 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제할지 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.

(제 3 공정)

본 공정은, 일반식 (V) 로 나타내는 화합물의 아미노기 보호를 탈보호하여 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

탈보호의 방법으로는, 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley ＆ Sons (1981년) 에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 보호기로는 tert-부틸옥시카르보닐이 예시된다.

보호기로서 tert-부틸옥시카르보닐기를 사용한 경우, 산성 조건하에서의 탈보호가 바람직하고, 산으로는 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 메탄술폰산, 토실산 등을 들 수 있다. 또, 루이스산을 사용한 탈보호도 바람직하고, 트리메틸실릴요오드, 삼불화붕소·디에틸에테르 착물 등을 예로서 들 수 있다.

산의 사용량은, 일반식 (V) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 바람직하게는 1 ∼ 100 몰이다.

반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 알코올류 (예를 들어, 메탄올 등), 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소류 (예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드 등) 혹은 그들의 혼합물이 사용된다.

반응 시간은, 바람직하게는 0.1 ∼ 100 시간이고, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다.

반응 온도로는 0 ∼ 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 90 ℃ 이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물은, 후술하는 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.

(제 4 공정)

본 공정은, 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물과 Y-COOH 로 나타내는 카르복실산 혹은 Y-C(=O)-L (L 은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다) 로 나타내는 산 할라이드의 아미드화 반응에 의해, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

아미드화 시약으로서 Y-COOH 로 나타내는 카르복실산을 사용하는 경우, 적당한 축합제의 존재하, 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 카르복실산을 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용하여 실시된다.

또한, 당해 카르복실산은, 시판품 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 이소프로판올, tert-부틸알코올 등의 알코올류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤성 극성 용매 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.

반응 온도는, 통상적으로 -78 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다.

반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 3 일간이고, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.

축합제로는, 예를 들어, 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

염기의 사용량으로는, 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 바람직하게는 1 ∼ 100 몰이고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.

아미드화 시약으로서 Y-C(=O)-L (L 은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다) 로 나타내는 산 할라이드를 사용하는 경우, 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 산 할라이드를 0.5 ∼ 5 몰, 바람직하게는 0.9 ∼ 1.1 몰 사용하여 실시된다.

또한, 당해 산 할라이드는, 시판품 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 물, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등의 비프로톤성 극성 용매 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.

반응 온도는, 통상적으로 -78 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 -20 ∼ 50 ℃ 이다.

반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 3 일간이고, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

염기의 사용량으로는, 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 바람직하게는 1 ∼ 100 몰이고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물은, 후술하는 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제할 수 있다.

[화학식 13]

[식 중, L₃ 은 탈리기를 나타내고 ; X, Y, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, W, n, R₁, R₂ 및 R₃ 은 상기와 동일한 의미이다]

(제 5 공정)

본 공정은, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물과 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물의 아미드화 반응에 의해, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

아미드화 시약으로서 적당한 축합제의 존재하, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물을 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용하여 실시된다. 또한, 당해 아닐린 화합물은, 시판품 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.

반응 온도는, 통상적으로 -78 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다.

반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 3 일간이고, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.

축합제로는, 예를 들어 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

염기의 사용량으로는, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰이고, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물은, 후술하는 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이, 다음 공정에 제공할 수 있다.

(제 6 공정)

본 공정은, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물과 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물로부터, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물을 제조하는 공정이다.

일반식 (X) 에 있어서, L₃ 으로 나타내는 탈리기는, 바람직하게는 염소, 브롬, 요오드, 메탄술폰산에스테르, 또는 p-톨루엔술폰산에스테르이다. 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물은, 시판품 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

일반식 (X) 으로 나타내는 화합물은, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 10 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.

상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 코리딘 등의 유기 아민류를 들 수 있다.

염기의 사용량으로는, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 ∼ 10 몰이다.

용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴 등 또는 그 혼합 용매 등을 사용할 수 있다.

반응 시간은, 바람직하게는 0.1 ∼ 100 시간이고, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다.

반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이고, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 후술하는 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제할 수 있다.

또, 본 발명 화합물 (I) 은, 예를 들어, 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다.

[화학식 14]

[식 중, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, W, R₂ 및 R₃ 은 상기와 동일한 의미이다]

(제 7 공정)

본 공정은, 일반식 (XI) 로 나타내는 화합물과 일반식 (XII) 로 나타내는 화합물의 아미드화 반응에 의해, 일반식 (XIII) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

아미드화 시약으로서 적당한 축합제의 존재하, 일반식 (XI) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 일반식 (XII) 로 나타내는 화합물을 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용하여 실시된다. 또한, 당해 아민 (XII) 은, 시판품 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.

반응 온도는, 통상적으로 -78 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다.

반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 3 일간이고, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.

축합제로는, 예를 들어 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

염기의 사용량으로는, 일반식 (XI) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰이고, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XIII) 으로 나타내는 화합물은, 후술하는 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.

(제 8 공정)

본 공정은, 일반식 (XIII) 으로 나타내는 화합물을 금속 촉매를 사용하는 환원 반응에 의해 일반식 (XIV) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

본 공정에 있어서 사용되는 금속 촉매는, 철 시약, 팔라듐 시약, 니켈 시약 등이 있고, 환원제로서 수소 가스, 포름산 등을 사용할 수 있다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 에테르류 (테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.

반응 시간은, 바람직하게는 0.1 ∼ 100 시간이고, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다.

반응 온도로는, 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이고, 바람직하게는 0 ∼ 150 ℃ 이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XIV) 로 나타내는 화합물은, 후술하는 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제할 수 있다.

[화학식 15]

[식 중, L₃ 은 탈리기를 나타내고 ; Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, W, R₂ 및 R₃ 은 상기와 동일한 의미이다]

(제 9 공정)

본 공정은, 일반식 (XV) 로 나타내는 화합물과 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물로부터, 일반식 (XIII) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

일반식 (X) 으로 나타내는 화합물은, 일반식 (XV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 10 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.

반응에 사용하는 시약으로서, 염화디알킬카르바모일이나, S-메틸디알킬카르바모일에스테르, 염화디클로로메틸렌디알킬이미늄 등을 들 수 있고, 이들 시약은, 시판품 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

시약은, 일반식 (XV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 ∼ 10 몰이다.

반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 코리딘 등의 유기 아민류를 들 수 있다.

염기의 사용량으로는, 일반식 (XV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 ∼ 10 몰이다.

반응 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴 등 또는 그 혼합 용매 등을 사용할 수 있다.

반응 시간은, 바람직하게는 0.1 ∼ 100 시간이고, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다.

반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이고, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XIII) 으로 나타내는 화합물은, 후술하는 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.

(제 10 공정)

본 공정은, 일반식 (XIII) 으로 나타내는 화합물로부터, 환원 반응에 의해, 일반식 (XIV) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다. 상기에 기재된 제 8 공정과 동일한 제조법으로 제조할 수 있다.

[화학식 16]

[식 중, X, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, W, n, R₁, R₂ 및 R₃ 은 상기와 동일한 의미이다]

(제 11 공정)

본 공정은, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물과 일반식 (XIV) 로 나타내는 화합물의 아미드화 반응에 의해, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물을 제조하는 공정이다.

아미드화 시약으로서 적당한 축합제의 존재하, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 일반식 (XIV) 로 나타내는 화합물을 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용하여 실시된다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.

반응 온도는, 통상적으로 -78 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다.

반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 3 일간이고, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.

축합제로는, 예를 들어 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

염기의 사용량으로는, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰이고, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 후술하는 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제할 수 있다.

상기 제조법 1 ∼ 5 에 있어서, 아미노기, 이미노기, 수산기, 카르복실기, 카르보닐기 및 아미드기, 그리고 인돌과 같은 활성 프로톤을 갖는 관능기 등은, 각 제조법에 있어서의 적절한 공정으로, 보호된 시약을 사용하거나, 통상적인 방법에 따라, 당해 관능기에 보호기를 도입한 후, 당해 보호기를 제거할 수 있다.

「아미노기 또는 이미노기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기, 쿠밀기 등의 아르알킬기 ; 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기 등의 저급 알카노일기 ; 예를 들어 벤조일기 ; 예를 들어 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기 등의 아릴알카노일기 ; 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기 ; 예를 들어 p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르알킬옥시카르보닐기 ; 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기 ; 예를 들어 테트라하이드로피라닐기 ; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기 ; 예를 들어 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, tert-부틸술포닐기 등의 저급 알킬술포닐기 등 ; 예를 들어 tert-부틸술피닐기 등의 저급 알킬술피닐기 등 ; 예를 들어 벤젠술포닐기, 톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기 등, 예를 들어 프탈이미드기 등의 이미드기를 들 수 있고, 특히 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, 또는 쿠밀기가 바람직하다.

「수산기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기 ; 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기 ; 예를 들어 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급 알콕시메틸기 ; 예를 들어 테트라하이드로피라닐기 ; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기 ; 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기 등의 아르알킬기 ; 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 메톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 또는 아세틸기가 바람직하다.

「카르복실기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기 ; 예를 들어 2,2,2-트리클로로에틸기 등의 할로 저급 알킬기 ; 예를 들어 알릴기 등의 저급 알케닐기 ; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기 ; 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등의 아르알킬기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 또는 트리메틸실릴에톡시메틸기가 바람직하다.

「카르보닐기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 에틸렌케탈, 트리메틸렌케탈, 디메틸케탈, 에틸렌아세탈, 트리메틸렌아세탈, 디메틸아세탈 등의 케탈, 아세탈 등을 들 수 있다.

「아미드기 또는 인돌과 같은 활성 프로톤을 갖는 관능기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기 ; 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기 ; 예를 들어 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급 알콕시메틸기 ; 예를 들어 테트라하이드로피라닐기 ; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기 ; 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기 등의 아르알킬기 ; 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 메톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 또는 아세틸기가 바람직하다.

보호기의 제거법은, 당해 보호기의 종류 및 목적 화합물의 안정성 등에 따라 상이하지만, 예를 들어 문헌에 기재된 방법 (Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판, T. W. Greene 저, John Wiley ＆ Sons 사, 1999년 참조) 또는 그에 준하는 방법에 따라, 예를 들어 산 또는 염기를 사용하는 가용매 분해, 즉, 예를 들어 0.01 몰 내지 대과잉의 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등, 또는 등몰 내지 대과잉의 염기, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 작용시키는 방법 ; 수소화 금속 착물 등을 사용하는 화학적 환원, 또는 팔라듐-탄소 촉매, 라니 니켈 촉매 등을 사용하는 접촉 환원 등에 의해 실시된다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 및 그 중간체는, 공지된 분리 정제 수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 관련되는 수단으로는, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 재결정, 재침전, 분취용 역상 고속 액체 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피 등을 예시할 수 있다.

본 발명 화합물은, 광학 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체, 회전 이성체가 존재하는 경우에는 어느 이성체도 혼합물도 본 발명 화합물에 포함된다. 또, 본 발명 화합물은, 라세미체, 또는 라세미체로부터 분할된 광학 활성체도 본 발명 화합물에 포함된다. 이들 이성체는, 자체 공지된 합성 수법, 분리 수법 (농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등) 에 의해 각각을 단일 화합물로서 얻을 수 있다.

또, 본 발명 화합물에는 호변 이성체도 포함된다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 결정이어도 되고, 결정형이 단일이어도 다형 혼합물이어도 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다. 결정은, 자체 공지된 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그 염은, 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 이어도 되고, 무용매화물이어도 되고, 모두 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다. 동위 원소 (예를 들어, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 등으로 표지된 화합물도, 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다.

본 발명 화합물 또는 그 염의 프로드러그도 본 발명에 포함되지만, 당해 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변화하는 화합물을 말한다. 또, 본 발명 화합물 또는 그 염의 프로드러그는, 히로카와 서점 1990 년 간행 「의약품의 개발」 제 7 권 분자 설계 163페이지 내지 198페이지에 기재되어 있는 바와 같은 생리적 조건에서 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변화하는 것이어도 된다.

본 발명 화합물의 염이란, 약학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않고, 유기 화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하고, 예를 들어 카르복실기를 갖는 경우의 당해 카르복실기에 있어서의 염기 부가염, 또는 아미노기 혹은 염기성의 복소 고리기를 갖는 경우의 당해 아미노기 혹은 염기성 복소 고리기에 있어서의 산 부가염의 염류를 들 수 있다.

그 염기 부가염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 ; 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 예를 들어 암모늄염 ; 예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.

그 산 부가염으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염 ; 예를 들어 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염 ; 예를 들어 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 우수한 HER2 저해 활성을 갖는다. 또, HER2 에 대한 우수한 선택성을 가지고 있다. 따라서, 본 발명 화합물 또는 그 염은, 항종양제로서 유용하고, 또, 다른 키나아제도 저해되어 버리는 것에 의한 부작용이 적다는 이점을 갖는다.

본 명세서에 있어서 「HER2」 란, 인간 또는 비인간 포유 동물의 HER2 를 포함하고, 바람직하게는 인간 HER2 이다. 또, 「HER2」 의 단어에는 아이소폼이 포함된다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 그 우수한 HER2 저해 활성에 의해, HER2 가 관여하는 질환의 예방이나 치료를 위한 의약으로서 유용하다.

「HER2 가 관여하는 질환」 이란, HER2 의 기능을 결실, 억제 및/또는 저해시킴으로써, 발증률의 저하, 증상의 관해, 완화 및/또는 완치하는 질환을 들 수 있다. 이와 같은 질환으로서 예를 들어, 악성 종양 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, HER2 과잉 발현, HER2 유전자 증폭, 또는 HER2 변이를 갖는 악성 종양이다. 대상이 되는 상기의 「악성 종양」 은 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 자궁체암, 신암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골·연부 육종, 혈액암, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 유방암, 위암, 식도암, 난소암, 폐암, 식도암, 담낭·담관암, 담도암, 방광암, 결장암이고, 보다 바람직하게는, 유방암, 위암, 식도암, 담도암, 난소암, 폐암, 식도암이고, 보다 바람직하게는, 유방암, 위암이다.

본 발명 화합물 또는 그 염을 의약으로서 사용함에 있어서는, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 그 형태로는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 (貼付劑) 등 중 어느 것이어도 된다. 이들 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.

약학적 담체로는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제 등, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조절제·완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 교미·교취제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.

부형제로는, 젖당, 백당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 규산칼슘 등을 들 수 있다.

결합제로는, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 슈거 파우더, 하이프로멜로스 등을 들 수 있다.

붕괴제로는, 전분 글리콜산나트륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 부분 알파화 전분 등을 들 수 있다.

활택제로는, 탤크, 스테아르산마그네슘, 자당 지방산 에스테르, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다.

코팅제로는, 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 하이프로멜로스, 백당 등을 들 수 있다.

용제로는, 물, 프로필렌글리콜, 생리 식염액을 들 수 있다.

용해 보조제로는, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, α-시클로덱스트린, 마크로골 400, 폴리소르베이트 80 등을 들 수 있다.

현탁화제로는, 카리기난, 결정 셀룰로오스·카르멜로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 들 수 있다.

등장화제로는, 염화나트륨, 글리세린, 염화칼륨 등을 들 수 있다.

pH 조절제·완충제로는, 시트르산나트륨, 염산, 락트산, 인산, 인산이수소나트륨 등을 들 수 있다.

무통화제로는, 프로카인염산염, 리도카인 등을 들 수 있다.

방부제로는, 파라옥시벤조산에틸, 크레졸, 벤잘코늄염화물 등을 들 수 있다.

항산화제로는, 아황산나트륨, 아스코르브산, 천연 비타민 E 등을 들 수 있다.

착색제로는, 산화티탄, 삼이산화철, 식용 청색 1 호, 구리클로로필 등을 들 수 있다.

교미·교취제로는 아스파탐, 사카린, 수크랄로스, l-멘톨, 민트 플레이버 등을 들 수 있다.

안정화제로는, 피로아황산나트륨, 에데트산나트륨, 에리소르브산, 산화마그네슘, 디부틸하이드록시톨루엔 등을 들 수 있다.

경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.

주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.

상기의 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라, 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지는 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 0.05 ∼ 1000 ㎎, 주사제에서는 0.01 ∼ 500 ㎎, 좌제에서는 1 ∼ 1000 ㎎ 로 하는 것이 바람직하다.

또, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일괄적으로는 결정할 수 없지만, 본 발명 화합물로서 통상적으로 성인 (체중 50 ㎏) 1 일당 0.05 ∼ 5000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎ 으로 하면 되고, 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 3 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

실시예

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.

실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리텍사 제조 푸리프 팩 (등록상표) SI, 바이오타지사 제조 KP-Sil (등록상표) Silica 프리팩드 칼럼, 또는 바이오타지사 제조 HP-Sil (등록상표) Silica 프리팩드 칼럼을 사용하였다.

염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는 모리텍사 제조 푸리프 팩 (등록상표) NH 또는 바이오타지사 제조 KP-NH (등록상표) 프리팩드 칼럼을 사용하였다.

분취용 박층 크로마토그래피에는 머크사 제조 KieselgelTM60F254, Art.5744 또는 와코우사 NH2 실리카 겔 60F254 플레이트를 사용하였다.

NMR 스펙트럼은, AL400 (400 ㎒ ; 닛폰 전자 (JEOL)), Mercury400 (400 ㎒ ; 애질런트·테크놀로지) 형 스펙트로미터, 또는 OMNMR 프로브 (Protasis) 를 장비한 Inova400 (400 ㎒ ; 애질런트·테크놀로지) 형 스펙트로미터를 사용하고, 중용매 중에 테트라메틸실란을 함유하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체 δ 값을 ppm 으로 나타냈다.

마이크로웨이브 반응은, CEM 사 제조 DiscoverS 클래스를 사용하여 실시하였다.

또 LCMS 스펙트럼은 Waters 사 제조 ACQUITY SQD (4 중극형) 를 사용하여 하기 조건으로 측정하였다.

칼럼 : YMC 사 제조 YMC-Triart C18, 2.0 X 50 ㎜, 1.9 ㎛

MS 검출 : ESI 포지티브

UV 검출 : 254 및 210 nm

칼럼 유속 : 0.5 ㎖/분

이동상 : 물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)

인젝션량 : 1 ㎕

그래디언트 (표 1)

Time (분) 물 아세토나이트릴

0 95 5

0.1 95 5

2.1 5 95

3.0 STOP

또, 역상 분취 HPLC 정제는 WATERS 사 제조 분취 시스템을 사용하여 하기 조건으로 실시하였다.

칼럼 : YMC 사 제조 YMC-Actus Triart C18, 20 × 50 ㎜, 5 ㎛ 와 YMC 사 제조 YMC-Actus Triart C18, 20 × 10 ㎜, 5 ㎛ 를 연결한 것을 사용하였다.

UV 검출 : 254 ㎚

MS 검출 : ESI 포지티브

칼럼 유속 : 25 ㎖/분

이동상 : 물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)

인젝션량 : 0.1 - 0.5 ㎖

약호의 의미를 이하에 나타낸다.

s : 싱글렛

d : 더블렛

t : 트리플렛

q : 콰르텟

dd : 더블 더블렛

dt : 더블 트리플렛

td : 트리플 더블렛

tt : 트리플 트리플렛

ddd : 더블 더블 더블렛

ddt : 더블 더블 트리플렛

dtd : 더블 트리플 더블렛

tdd : 트리플 더블 더블렛

m : 멀티플렛

br : 브로드

brs : 브로드 싱글렛

DMSO-d₆ : 중디메틸술폭사이드

CDCl₃ : 중클로로포름

CD₃OD : 중메탄올

THF : 테트라하이드로푸란

DMF : N,N-디메틸포름아미드

DMA : N,N-디메틸아세트아미드

NMP : 1-메틸-2-피롤리디논

DME : 에틸렌글리콜디메틸에테르

DMSO : 디메틸술폭사이드

TFA : 트리플루오로아세트산

WSC : 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염

HATU : (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄헥사플루오로포스페이트

DIPEA : 디이소프로필에틸아민

Boc : tert-부톡시카르보닐기

dppf : 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

참고예 1 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

[화학식 17]

(공정 1) (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

(S)-N-Boc-3-피페리디놀 20 g 을 톨루엔 100 ㎖ 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 21 ㎖, 메탄술포닐클로라이드 9.2 ㎖ 를 첨가하였다. 빙랭하에서 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 26.8 g 얻었다.

(공정 2) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

국제 공개 제2007/126841호 팜플렛에 기재되어 있는 방법으로 합성한 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 14.6 g, (공정 1) 에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 25 g, 탄산칼륨 69 g 을 DMA 150 ㎖ 에 현탁하고, 현탁 용액을 100 ℃ 로 가열하여, 10 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 300 ㎖ 를 첨가하여 생성된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 26.9 g 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 446.2

참고예 2 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

[화학식 18]

참고예 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2 g, 2-디에틸아미노에탄올 3 ㎖, Pd(PPh₃)₂Cl₂ 158 ㎎ 을, NMP 20 ㎖ 에 용해시키고, 계 내를 일산화탄소로 치환한 후, 120 ℃ 로 가열하였다. 1 시간 교반 후, 실온까지 냉각시켜 메탄올을 10 ㎖ 첨가한 후, 5 규정의 수산화나트륨 수용액을 6 ㎖ 첨가하고 10 분 교반하였다. 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 수층을 세정하고, 수층을 염산으로 pH4 로 조정하여 석출한 고체를 여과 채취하고, 물로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 1.26 g 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 363.1

참고예 3 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

[화학식 19]

참고예 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 g 에 4 N-염산/1,4-디옥산 50 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 제매 (除媒) 하였다. 잔류물에 클로로포름 140 ㎖, 트리에틸아민 25 ㎖ 를 첨가하고 빙랭 후, 염화아크릴 2.23 ㎖ 를 첨가하였다. 1.5 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 제매하였다. 잔류물에 pH3.0 의 포름산 수용액을 첨가하고, 2 시간 교반 후, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물의 백갈색 고체 8.93 g 을 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 317.3

참고예 4 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

[화학식 20]

(공정 1) (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

(S)-(-)-N-Boc-3-피롤리디놀 935 ㎎ 을 클로로포름 15 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리에틸아민 1.04 ㎖, 메탄술포닐클로라이드 467 ㎕ 를 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 무색 유상 (油狀) 의 표제 화합물 1.3 g 을 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 266.1

(공정 2) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

국제 공개 제2007/126841호 팜플렛에 기재되어 있는 방법으로 합성한 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 20.0 g, (공정 1) 에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 23 g, 탄산칼륨 32 g 을 DMA 200 ㎖ 에 현탁시킨 용액을 85 ℃ 로 가열하고, 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 400 ㎖ 를 첨가하여 생성된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 23.5 g 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 431.0

(공정 3) (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

상기 (공정 2) 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 2.0 g, 2-디에틸아미노에탄올 3.1 ㎖, Pd(PPh₃)₂Cl₂ 163 ㎎ 을, NMP 20 ㎖ 에 용해시키고, 계 내를 일산화탄소로 치환한 후, 120 ℃ 로 가열하였다. 1 시간 교반 후, 실온까지 냉각시켜 메탄올을 10 ㎖ 첨가한 후, 5 규정의 수산화나트륨 수용액을 6 ㎖ 첨가하고 10 분 교반하였다. 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 수층을 세정하고, 수층을 염산으로 pH4 로 조정하여 석출한 고체를 여과 채취하고, 물로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 1.35 g 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 349.1

참고예 5 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

[화학식 21]

참고예 4 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 1.0 g 에 4 N-염산/1,4-디옥산 5 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 제매하였다. 잔류물에 클로로포름 28 ㎖, 트리에틸아민 1.5 ㎖ 를 첨가하고 빙랭 후, 염화아크릴 0.21 ㎖ 를 첨가하였다. 1.5 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 제매하였다. 잔류물에 pH3.0 의 포름산 수용액을 첨가하고, 2 시간 교반 후, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물의 백갈색 고체 0.859 g 을 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 303.3

실시예 1 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-브로모-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)아세트산의 합성

국제 공개 제2012/058134호 팜플렛에 기재되어 있는 방법에 준하여 말론산디에틸 2.4 g 에 NMP 10 ㎖ 를 첨가한 후에, 반응 용액을 빙욕에서 냉각시켜 수소화나트륨 960 ㎎ 을 첨가하였다. 0 ℃ 하 30 분 교반한 후, 1-브로모 2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 2.34 g 을 첨가하였다. 실온하에서 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 정제 (헥산/아세트산에틸) 로 무색 유상 물질 3.13 g 을 얻었다. 다음으로 얻어진 유상 물질에 메탄올 30 ㎖ 와 5 M 수산화나트륨 수용액 7.5 ㎖ 를 첨가하고, 5 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 2 M 염산 수용액을 첨가하였다. 석출물을 여과 채취하고, 건조시킴으로써 표제 화합물 1.18 g 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

(공정 1) 에서 얻어진 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)아세트산 (1.15 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 옥살릴클로라이드 (0.426 ㎖) 및 DMF (0.0653 ㎖) 를 빙랭하에서 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 톨루엔을 첨가하고, 다시 농축하였다. 얻어진 담갈색 유상물을 클로로포름 (30 ㎖) 에 용해시키고, 2.0 M 디메틸아민/THF 용액 (10.5 ㎖) 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 클로로포름으로 용해시키고, 수세하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산-아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.15 g) 을 황색 고체로서 얻었다.

(공정 3) 2-(4-아미노-2-브로모-5-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

(공정 2) 에서 얻은 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (300 ㎎) 에 에탄올 3 ㎖ 와 물 3 ㎖ 를 첨가한 후에 염화암모늄 300 ㎎ 과 철분 300 ㎎ 을 첨가하였다. 반응 용액을 70 ℃ 로 가열하여 2 시간 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜 셀라이트 여과를 실시함으로써 철분을 제거하였다. 여과액에 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 200 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 4) 실시예 화합물 1 의 합성

참고예 3 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (50 ㎎) 과 (공정 3) 에서 얻은 2-(4-아미노-2-브로모-5-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (64 ㎎) 에 DMF (1 ㎖) 와 DIPEA (0.055 ㎖) 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU (90 ㎎) 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후에 역상 분취 HPLC (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 농축 후, 클로로포름에 용해시키고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 농축 후에 얻어진 잔류물을 아세트산에틸-헥산에 현탁하고, 여과함으로써 표제 화합물을 오프 화이트 고체로서 58 ㎎ 얻었다.

실시예 2 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페닐)아세트산의 합성

실시예 1 의 (공정 1) 에 준하여, 1-브로모-2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 대신에, 1-클로로-5-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠 1.00 g 을 사용함으로써 표제 화합물 952 ㎎ 을 담황색 고체로서 얻었다.

(공정 2) 2-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 1 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)아세트산 대신에, (공정 1) 에서 얻은 2-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페닐)아세트산 922 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 1.03 g 을 담황색 고체로서 얻었다.

(공정 3) 2-(4-아미노-5-클로로-2-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 1 의 (공정 3) 에 준하여, 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에, (공정 2) 에서 얻은 2-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 1.03 g 을 사용함으로써, 표제 화합물 720 ㎎ 을 담황색 고체로서 얻었다.

(공정 4) 실시예 화합물 2 의 합성

실시예 1 의 (공정 4) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 66.5 ㎎ 과 (공정 3) 에서 얻은 2-(4-아미노-5-클로로-2-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 95.3 ㎎ 에 DMSO 0.665 ㎖ 와 DIPEA 73.2 ㎕ 를 첨가하고 용해시킨 후에, HATU 240 ㎎ 을 첨가함으로써, 표제 화합물 56.2 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 3 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(3-클로로-2-메틸-4-니트로페닐)아세트산의 합성

실시예 1 의 (공정 1) 에 준하여, 1-브로모-2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 대신에, 2-클로로-4-플루오로-3-메틸-1-니트로벤젠 1.00 g 을 사용함으로써 표제 화합물 1.23 g 을 담황색 고체로서 얻었다.

(공정 2) 2-(3-클로로-2-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 1 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)아세트산 대신에, (공정 1) 에서 얻은 2-(3-클로로-2-메틸-4-니트로페닐)아세트산 1.23 g 을 사용함으로써 표제 화합물 900 ㎎ 을 담황색 고체로서 얻었다.

(공정 3) 2-(4-아미노-3-클로로-2-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 1 의 (공정 3) 에 준하여, 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에, (공정 2) 에서 얻은 2-(3-클로로-2-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 900 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 590 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.

(공정 4) 실시예 화합물 3 의 합성

실시예 1 의 (공정 4) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 66.5 ㎎ 과 (공정 3) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-클로로-2-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 95.3 ㎎ 에 DMSO 0.665 ㎖ 와 DIPEA 73.2 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 240 ㎎ 을 첨가함으로써, 표제 화합물 78.2 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 4 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) N,N-디메틸-2-(3-메틸-4-니트로페닐)아세트아미드의 합성

3-메틸-4-니트로페닐아세트산 50 ㎎ 에 DMF 1.3 ㎖ 와 DIEPA 0.13 ㎖ 와 2.0 M 디메틸아민/THF 용액 0.38 ㎖ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 145 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 및 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 50 ㎎ 을 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

(공정 1) 에서 얻은 N,N-디메틸-2-(3-메틸-4-니트로페닐)아세트아미드 50 ㎎ 을 메탄올 2.2 ㎖ 에 용해시킨 후에, 10 ％ Pd 담지 탄소를 5 ㎎ 첨가하였다. 수소 분위기하에서 밤새 교반한 후, 셀라이트 여과에 의해 Pd 담지 탄소를 함유하는 불용물을 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 무색 유상의 표제 화합물 40 ㎎ 을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 4 의 합성

참고예 3 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 9.2 ㎎ 에 DMF 0.2 ㎖ 와 DIPEA 20 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 18 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, DMSO 1 ㎖ 를 첨가하고 역상 분취 HPLC (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 3.4 ㎎ 얻었다.

실시예 5 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)나프탈렌-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) N,N-디메틸-2-(4-니트로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성

1-나프틸아세트산 500 ㎎ 을 DMF 에 용해시킨 후, 2.0 M 디에틸아민/THF 용액 2.7 ㎖ 와 DIPEA 1.4 ㎖ 와 HATU 1.3 g 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 황산을 5 ㎖ 첨가하고, 반응 용액을 0 ℃ 로 식힌 후에 발연 질산 1 ㎖ 를 적하하였다. 0 ℃ 에서 30 분 교반한 후에 중조수에 반응 용액을 첨가하고, 중화시킨 후에 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여 표제 화합물 310 ㎎ 의 황색 고체를 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노나프탈렌-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 2) 에 준하여, N,N-디메틸-2-(4-니트로나프탈렌-1-일)아세트아미드 20 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 18 ㎎ 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 5 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노나프탈렌-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 11 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 8.9 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 6 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에 2-(3-클로로-4-니트로페닐)아세트산 980 ㎎ 을 사용함으로써 다갈색 유상 물질로서 표제 화합물 890 ㎎ 을 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-클로로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

(공정 1) 에서 얻은 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 1.4 g 에 에탄올 14 ㎖ 와 물 14 ㎖ 를 첨가한 후에 염화암모늄 1.4 g 과 철분 1.4 g 을 첨가하였다. 반응 용액을 70 ℃ 로 가열하여 2 시간 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜 셀라이트 여과를 실시함으로써 철분을 제거하였다. 여과액에 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여 표제 화합물 1.1 g 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 6 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 25 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-클로로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 25 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 6.0 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 7 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(3-메톡시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

European Journal of Medicinal Chemistry, 46(1), 285-296 ; 2010 에 기재되어 있는 합성법에 준하여, 4-니트로벤즈알데히드 대신에 3-메톡시-4-니트로벤즈알데히드 510 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 480 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-메톡시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 2-(3-메톡시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 480 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 450 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 7 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 30 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-메톡시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 29 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 18 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 8 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(3-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에 2-(2-클로로-4-니트로페닐)아세트산 220 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 220 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-2-클로로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 220 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 180 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 8 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-2-클로로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 13.5 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 9 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에 2-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)아세트산 350 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 388 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-2-클로로-5-메톡시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 2-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 388 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 340 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 9 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-2-클로로-5-메톡시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 17.5 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 10 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(2-플루오로-5-메틸-4-니트로페닐)아세트산의 합성

국제 공개 제2012/058134호 팜플렛에 기재되어 있는 방법에 준하여, 말론산디에틸 1.0 g 에 NMP 30 ㎖ 를 첨가한 후에, 반응 용액을 빙욕에서 냉각시켜 수소화나트륨 380 ㎎ 을 첨가하였다. 0 ℃ 하 30 분 교반한 후, 1,2-디플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 690 ㎎ 을 첨가하였다. 실온하에서 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 무색 유상 물질 1.20 g 을 얻었다. 다음으로 얻어진 유상 물질에 메탄올 10 ㎖ 와 5 M 수산화나트륨 수용액 2.5 ㎖ 를 첨가하고, 5 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 2 M 염산 수용액을 첨가하였다. 석출물을 여과 채취, 건조시킴으로써 표제 화합물 610 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 2-(2-플루오로-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에 2-(2-플루오로-5-메틸-4-니트로페닐)아세트산 610 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 600 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 2-(4-아미노-2-플루오로-5-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 2-(2-플루오로-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 600 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 540 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 4) 실시예 화합물 10 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 3) 에서 얻은 2-(4-아미노-2-플루오로-5-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 7.3 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 11 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(3-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(2-클로로-3-메톡시-4-니트로페닐)아세트산의 합성

실시예 10 의 (공정 1) 에 준하여, 1,2-디플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 대신에, 2-클로로-1-플루오로-3-메톡시-4-니트로벤젠 800 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 710 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 2-(2-클로로-3-메톡시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에, (공정 1) 에서 얻은 2-(2-클로로-3-메톡시-4-니트로페닐)아세트산 100 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 110 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 2-(4-아미노-2-클로로-3-메톡시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 2) 에서 얻은 2-(2-클로로-3-메톡시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 110 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 95 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 4) 실시예 화합물 11 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 3) 에서 얻은 2-(4-아미노-2-클로로-3-메톡시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 6.9 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 12 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(2-플루오로-3-메틸-4-니트로페닐)아세트산의 합성

실시예 10 의 (공정 1) 에 준하여, 1,2-디플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 대신에, 1,2-디플루오로-3-메틸-4-니트로벤젠 560 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 800 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 2-(2-플루오로-3-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에, (공정 1) 에서 얻은 2-(2-플루오로-3-메틸-4-니트로페닐)아세트산 260 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 290 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 2-(4-아미노-2-플루오로-3-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 2) 에서 얻은 2-(2-플루오로-3-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 290 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 230 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 4) 실시예 화합물 12 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 3) 에서 얻은 2-(4-아미노-2-플루오로-3-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 8.2 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 13 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2,3-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(2,3-디메틸-4-니트로페닐)아세트산의 합성

실시예 10 의 (공정 1) 에 준하여, 1,2-디플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 대신에, 1-플루오로-2,3-디메틸-4-니트로벤젠 1.2 g 을 사용함으로써 표제 화합물 1.12 g 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 2-(2,3-디메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에, (공정 1) 에서 얻은 2-(2,3-디메틸-4-니트로페닐)아세트산 1.12 g 을 사용함으로써 표제 화합물 1.30 g 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 2-(4-아미노-2,3-디메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 2) 에서 얻은 2-(2,3-디메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 1.26 g 을 사용함으로써, 표제 화합물 1.03 g 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 4) 실시예 화합물 13 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 40 ㎎ 과 (공정 3) 에서 얻은 2-(2,3-디메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 31 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 48 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 14 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(2-플루오로-3-메톡시-4-니트로페닐)아세트산의 합성

실시예 10 의 (공정 1) 에 준하여, 1,2-디플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 대신에, 1,2-디플루오로-3-메톡시-4-니트로벤젠 1.0 g 을 사용함으로써 표제 화합물 1.10 g 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 2-(2-플루오로-3-메톡시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에, (공정 1) 에서 얻은 2-(2-플루오로-3-메톡시-4-니트로페닐)아세트산 100 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 120 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 2-(4-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 2) 에서 얻은 2-(2-플루오로-3-메톡시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 120 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 100 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 4) 실시예 화합물 14 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 3) 에서 얻은 2-(4-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 4.9 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

실시예 15 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(3-(디플루오로메톡시)-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에, 2-(3-하이드록시-4-니트로페닐)아세트산 420 ㎎ 을 사용함으로써 2-(3-하이드록시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 450 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다. 다음으로 얻어진 2-(3-하이드록시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 200 ㎎ 에 DMF 4.5 ㎖ 와 탄산칼륨 250 ㎎ 을 첨가한 현탁 용액에, 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산나트륨 270 ㎎ 을 첨가하였다. 실온하 1 시간 교반한 후에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 155 ㎎ 의 황색 고체를 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-(디플루오로메톡시)페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2-(3-(디플루오로메톡시)-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 155 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 120 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 15 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-(디플루오로메톡시)페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 13.5 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

실시예 16 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-(플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(3-(플루오로메톡시)-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에, 2-(3-하이드록시-4-니트로페닐)아세트산 420 ㎎ 을 사용함으로써 2-(3-하이드록시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 450 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다. 다음으로 얻어진 2-(3-하이드록시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 200 ㎎ 에 DMF 4.5 ㎖ 와 탄산칼륨 370 ㎎ 을 첨가한 현탁 용액에, 브로모-플루오로메탄 200 ㎎ 을 첨가하였다. 실온하 1 시간 교반한 후에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 145 ㎎ 의 황색 고체를 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-(플루오로메톡시)페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2-(3-(플루오로메톡시)-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 145 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 110 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 16 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-(플루오로메톡시)페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 14.5 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

실시예 17 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-브로모-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(3-브로모-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에, 2-(3-브로모-4-니트로페닐)아세트산 430 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 440 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-브로모페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2-(3-브로모-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 100 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 80 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 17 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 2.10 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 18 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(5-클로로-2-플루오로-4-니트로페닐)아세트산의 합성

실시예 10 의 (공정 1) 에 준하여 1,2-디플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 대신에, 1-클로로-4,5-디플루오로-2-니트로벤젠 500 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 275 ㎎ 을 황색 고체로서 얻었다.

(공정 2) 2-(5-클로로-2-플루오로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에, (공정 1) 에서 얻은 2-(5-클로로-2-플루오로-4-니트로페닐)아세트산 234 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 205 ㎎ 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

(공정 3) 2-(4-아미노-5-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에, (공정 2) 에서 얻은 2-(5-클로로-2-플루오로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 205 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 150 ㎎ 을 황색 고체로서 얻었다.

(공정 4) 실시예 화합물 18 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 3) 에서 얻은 2-(4-아미노-5-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 20 ㎎ 에 DMSO 0.2 ㎖ 와 DIPEA 20 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 50 ㎎ 을 첨가함으로써, 표제 화합물 2.34 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 19 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 1-클로로-2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠의 합성

1-클로로-2-플루오로-4-메틸벤젠 1.00 g 을 TFA 10 ㎖ 에 용해시키고, 반응 용액을 0 ℃ 로 식힌 후에 발연 질산 5.0 ㎖ 를 적하하였다. 0 ℃ 에서 30 분 교반한 후에 중조수에 반응 용액을 첨가하고, 중화시킨 후에 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여 표제 화합물 1.31 g 을 백색 고체로서 얻었다.

(공정 2) 2-(2-클로로-5-메틸-4-니트로페닐)아세트산의 합성

실시예 1 의 (공정 1) 에 준하여, 1-브로모-2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 대신에, (공정 1) 에서 얻은 1-클로로-2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 500 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 440 ㎎ 을 황색 고체로서 얻었다.

(공정 3) 2-(2-클로로-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 1 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)아세트산 대신에, (공정 2) 에서 얻은 2-(2-클로로-5-메틸-4-니트로페닐)아세트산 230 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 149 ㎎ 을 담황색 고체로서 얻었다.

(공정 4) 2-(4-아미노-2-클로로-5-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 1 의 (공정 3) 에 준하여, 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에, (공정 3) 에서 얻은 2-(2-클로로-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 149 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 170 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.

(공정 5) 실시예 화합물 19 의 합성

실시예 1 의 (공정 4) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 4) 에서 얻은 2-(4-아미노-2-클로로-5-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 20 ㎎ 에 DMSO 0.2 ㎖ 와 DIPEA 20 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 50 ㎎ 을 첨가함으로써, 표제 화합물 3.39 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 20 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2,5-디클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 1,4-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠의 합성

실시예 19 의 (공정 1) 에 준하여, 1-클로로-2-플루오로-4-메틸벤젠 대신에, 1,4-디클로로-2-플루오로벤젠 1.00 g 을 TFA 10 ㎖ 에 용해시키고, 발연 질산 5.0 ㎖ 를 적하하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후에 중조수에 반응 용액을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 건조시킴으로써 표제 화합물 1.30 g 을 백색 고체로서 얻었다.

(공정 2) 2-(2,5-디클로로-4-니트로페닐)아세트산의 합성

실시예 1 의 (공정 1) 에 준하여, 1-브로모-2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 대신에, (공정 1) 에서 얻은 1,4-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 500 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 423 ㎎ 을 황색 고체로서 얻었다.

(공정 3) 2-(2,5-디클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 1 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)아세트산 대신에, (공정 2) 에서 얻은 2-(2,5-디클로로-4-니트로페닐)아세트산 250 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 150 ㎎ 을 담황색 고체로서 얻었다.

(공정 4) 2-(4-아미노-2,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 1 의 (공정 3) 에 준하여, 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에, (공정 3) 에서 얻은 2-(2,5-디클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 150 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 160 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.

(공정 5) 실시예 화합물 20 의 합성

실시예 1 의 (공정 4) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 4) 에서 얻은 2-(4-아미노-2,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 20 ㎎ 에 DMSO 0.2 ㎖ 와 DIPEA 20 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 50 ㎎ 을 첨가함으로써, 표제 화합물 0.89 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 21 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)페닐디메틸 카르바메이트의 합성

(공정 1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

참고예 3 에서 합성한 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 30 ㎎ 에 DMF 4.5 ㎖ 와 4-아미노페놀 17 ㎎ 과 DIPEA 50 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 55 ㎎ 을 첨가하였다. 실온하에서 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 25 ㎎ 을 얻었다.

(공정 2) 실시예 화합물 21 의 합성

(공정 1) 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드 10 ㎎ 에 탄산칼륨 10 ㎎ 과 아세토니트릴 250 ㎕ 를 첨가하여, 현탁 용액으로 한 후에, 염화 N,N-디메틸카르바모일 8 ㎎ 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 3 시간 교반한 후에 클로로포름과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 역상 분취 HPLC (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 2.62 ㎎ 얻었다.

실시예 22 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-시클로프로필-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-시클로프로필-4-플루오로-1-니트로벤젠의 합성

2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠 (1.22 g), 인산칼륨 (4.12 g), 시클로프로필보론산을 톨루엔 15 ㎖ 에 현탁하고, 물 0.75 ㎖, 아세트산팔라듐 (0.062 ㎎) 및 트리시클로헥실포스핀 (155 ㎎) 을 첨가하고, 질소 분위기하에서 가열 환류하고, 4 시간 교반하였다. 방랭 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 수세하고, 계속해서 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (895 ㎎) 을 담갈색 유상물로서 얻었다.

(공정 2) 2-(3-시클로프로필-4-니트로페닐)아세트산의 합성

실시예 10 의 (공정 1) 의 수법과 동일하게, 원료로서 1,2-디플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 대신에 2-시클로프로필-4-플루오로-1-니트로벤젠 (895 ㎎) 을 사용함으로써, 표제 화합물 (845 ㎎) 을 연한 등색 고체로서 얻었다.

(공정 3) 2-(3-시클로프로필-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에 2-(3-시클로프로필-4-니트로페닐)아세트산 (895 ㎎) 을 사용함으로써, 표제 화합물 (445 ㎎) 을 얻었다.

(공정 4) 2-(4-아미노-3-시클로프로필페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 2-(3-시클로프로필-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (445 ㎎) 를 사용함으로써, 표제 화합물 (225 ㎎) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

(공정 5) 실시예 화합물 22 의 합성

실시예 1 의 (공정 4) 에 준하여, 참고예 3 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (50 ㎎) 과 (공정 4) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-시클로프로필페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (51 ㎎) 에 DMF (1 ㎖) 와 DIPEA (0.055 ㎖) 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU (90 ㎎) 를 첨가함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 52 ㎎ 얻었다.

실시예 23 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-시아노-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(4-아미노-3-브로모페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

2-(4-아미노페닐)아세트산 (1.03 g) 을 THF (40 ㎖) 에 현탁한 후, N-브로모숙신이미드 (1.27 g) 를 실온에서 첨가한 후, 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 2.0 M 디메틸아민/THF 용액 (17 ㎖) 을 첨가하고, 계속해서 HATU (3.89 g) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 교반한 후, 반응 용액을 농축하고, 아세트산에틸로 희석시켰다. 아세트산에틸 용액을 수세 후, 1 N 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 계속해서 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (1.07 g) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-시아노페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

(공정 1) 에서 얻어진 2-(4-아미노-3-브로모페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (1.07 g) 를 DMF (10 ㎖) 에 용해시키고, 질소 치환한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (481 ㎎) 및 시안화아연 (977 ㎎) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 실온으로 방랭한 후, 아세트산에틸로 희석 및 28 ％ 암모늄 수용액을 첨가하고 10 분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 다시 28 ％ 암모늄 수용액으로 세정하고, 수세하고, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (360 ㎎) 을 담황색 고체 물질로서 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 23 의 합성

실시예 1 의 (공정 4) 에 준하여, 참고예 3 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (50 ㎎) 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-시아노페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (48 ㎎) 에 DMF (1 ㎖) 와 DIPEA (0.055 ㎖) 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU (90 ㎎) 를 첨가함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 12 ㎎ 얻었다.

실시예 24 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(2-시아노-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 1 의 (공정 2) 에서 얻어진 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (500 ㎎) 를 DMF (5 ㎖) 에 용해시키고, 질소 치환한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (191 ㎎) 및 시안화아연 (390 ㎎) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 실온으로 방랭한 후, 아세트산에틸로 희석 및 28 ％ 암모늄 수용액을 첨가하고 10 분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 다시 28 ％ 암모늄 수용액으로 세정하고, 수세하고, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (209 ㎎) 을 담황색 고체 물질로서 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-2-시아노-5-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 2) 에 준하여, N,N-디메틸-2-(3-메틸-4-니트로페닐)아세트아미드 대신에 2-(2-시아노-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (200 ㎎) 를 사용함으로써 표제 화합물 (143 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 24 의 합성

실시예 1 의 (공정 4) 에 준하여, 참고예 3 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (50 ㎎) 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-2-시아노-5-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (51 ㎎) 에 DMF (1 ㎖) 와 DIPEA (0.055 ㎖) 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU (90 ㎎) 를 첨가함으로써, 표제 화합물을 오프 화이트 고체로서 57 ㎎ 얻었다.

실시예 25 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

2-(4-아미노-3-플루오로페닐)아세트산 (400 ㎎) 을 2.0 M 디메틸아민/THF 용액 (7 ㎖) 에 현탁시킨 후, WSC (0.58 g) 를 실온하에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 2.0 M 디메틸아민/THF 용액 (7 ㎖) 을 첨가하고, 계속해서 HATU (1.16 g) 를 첨가하고 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (300 ㎎) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

(공정 2) 실시예 화합물 25 의 합성

실시예 1 의 (공정 4) 에 준하여, 참고예 3 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (50 ㎎) 과 (공정 1) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (46 ㎎) 에 DMF (1 ㎖) 와 DIPEA (0.055 ㎖) 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU (90 ㎎) 를 첨가함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 8.1 ㎎ 얻었다.

실시예 26 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-3-메틸페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

참고예 3 에서 합성한 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 30 ㎎ 에 DMF 4.5 ㎖ 와 4-아미노-3-메틸페놀 17 ㎎ 과 DIPEA 50 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 55 ㎎ 을 첨가하였다. 실온하에서 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 25 ㎎ 을 얻었다.

(공정 2) 실시예 화합물 26 의 합성

(공정 1) 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드 10 ㎎ 에 탄산칼륨 10 ㎎ 과 아세토니트릴 250 ㎕ 를 첨가하고, 현탁 용액으로 한 후에, 염화 N,N-디메틸카르바모일 8 ㎎ 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 3 시간 교반한 후에 클로로포름과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 역상 분취 HPLC (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 2.62 ㎎ 얻었다.

실시예 27 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-3-클로로페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

실시예 26 의 (공정 1) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 30 ㎎ 과 4-아미노-3-클로로페놀 25 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 41 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

(공정 2) 실시예 화합물 27 의 합성

실시예 26 의 (공정 2) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 8.1 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 28 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) N,N-디메틸-2-(4-니트로페닐)아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에, 2-(4-니트로페닐)아세트산 50 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 60 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 N,N-디메틸-2-(4-니트로페닐)아세트아미드 60 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 50 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 28 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 7.5 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 7.5 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 5.22 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 29 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-2-클로로페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 2-클로로-4-니트로페닐 디메틸카르바메이트의 합성

2-클로로-4-니트로페놀 100 ㎎ 에 탄산칼륨 160 ㎎ 과 아세토니트릴 3.0 ㎖ 를 첨가한 현탁 용액에, 염화 N,N-디메틸카르바모일 100 ㎎ 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 2 시간 교반한 후에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 120 ㎎ 을 얻었다.

(공정 2) 4-아미노-2-클로로페닐 디메틸카르바메이트의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2-클로로-4-니트로페닐 디메틸카르바메이트 120 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 95 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 29 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 4-아미노-2-클로로페닐 디메틸카르바메이트 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 4.27 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 30 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-2-메틸페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 30 의 합성

참고예 3 에서 합성한 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 에 DMF 0.2 ㎖ 와 4-아미노-2-메틸페놀 7 ㎎ 과 DIPEA 20 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 18 ㎎ 을 첨가하였다. 실온하에서 1 시간 교반한 후, 반응 용액을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 백색 고체 화합물 10 ㎎ 을 얻었다. 다음으로 얻어진 화합물 10 ㎎ 에 탄산칼륨 10 ㎎ 과 아세토니트릴 250 ㎕ 를 첨가하고, 현탁 용액으로 한 후에, 염화 N,N-디메틸카르바모일 12 ㎎ 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 3 시간 교반한 후에 클로로포름과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 역상 분취 HPLC (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물 3.27 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 31 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-3-플루오로페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 31 의 합성

실시예 30 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 4-아미노-3-플루오로페놀 7 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 2.47 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 32 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-2,3-디메틸페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 32 의 합성

실시예 30 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 4-아미노-2,3-디메틸페놀 7 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 2.67 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 33 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)나프탈렌-1-일 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 33 의 합성

실시예 30 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 4-아미노나프톨 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 2.60 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 34 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-2-플루오로페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 34 의 합성

실시예 30 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 4-아미노-2-플루오로페놀 7 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 1.92 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 35 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-2,3-디플루오로페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 35 의 합성

실시예 30 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 4-아미노-2,3-디플루오로페놀 7 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 1.10 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 36 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-3-메톡시페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 36 의 합성

실시예 30 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 25 ㎎ 과 4-아미노-3-메톡시페놀 17 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 10.8 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 37 (R)-8-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)퀴놀린-5-일 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 8-니트로퀴놀린-5-일 디메틸카르바메이트의 합성

8-니트로퀴놀린-5-올 100 ㎎ 에 탄산칼륨 220 ㎎ 과 아세토니트릴 2.6 ㎖ 를 첨가한 현탁 용액에, 염화 N,N-디메틸카르바모일 113 ㎎ 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 2 시간 교반한 후에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 110 ㎎ 의 황색 고체를 얻었다.

(공정 2) 8-아미노퀴놀린-5-일 디메틸카르바메이트의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 8-니트로퀴놀린-5-일 디메틸카르바메이트 110 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 90 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 37 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 8-아미노퀴놀린-5-일 디메틸카르바메이트 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 5.37 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 38 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-2,5-디메틸페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 38 의 합성

실시예 30 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 4-아미노-2,5-디메틸페놀 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 8.01 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 39 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 3-메틸-4-니트로페닐아세트산 대신에, 2-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)아세트산 100 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 110 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-2,5-디메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 110 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 90 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 39 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-2,5-디메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 4.50 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 40 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

European Journal of Medicinal Chemistry, 46(1), 285-296 ; 2010 에 기재되어 있는 합성법에 준하여, 4-니트로벤즈알데히드 대신에 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드 300 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 250 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-2-메톡시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 250 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 185 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 40 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-2-메톡시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 8.22 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 41 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)퀴놀린-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) N,N-디메틸-2-(8-니트로퀴놀린-5-일)아세트아미드의 합성

실시예 5 의 (공정 1) 에 준하여, 1-나프틸아세트산 대신에 2-(퀴놀린-5-일)아세트산 220 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 150 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 2-(8-아미노퀴놀린-5-일)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 N,N-디메틸-2-(8-니트로퀴놀린-5-일)아세트아미드 150 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 110 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 41 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(8-아미노퀴놀린-5-일)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 12.8 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 42 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

European Journal of Medicinal Chemistry, 46(1), 285-296 ; 2010 에 기재되어 있는 합성법에 준하여, 4-니트로벤즈알데히드 대신에 2-플루오로-4-니트로벤즈알데히드 550 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 420 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 420 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 320 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 42 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 8.3 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 43 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-2,6-디플루오로페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 2,6-디플루오로-4-니트로페닐 디메틸카르바메이트의 합성

실시예 29 의 (공정 1) 에 준하여, 2-클로로-4-니트로페놀 대신에, 2,6-디플루오로-4-니트로페놀 200 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 260 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 2) 4-아미노-2,6-디플루오로페닐 디메틸카르바메이트의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2,6-디플루오로-4-니트로페닐 디메틸카르바메이트 260 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 220 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 43 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 4-아미노-2,6-디플루오로페닐 디메틸카르바메이트 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 7.47 ㎎ 을 다갈색 고체로 얻었다.

실시예 44 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-3,5-디메틸페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

실시예 26 의 (공정 1) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 30 ㎎ 과 4-아미노-3,5-디메틸페놀 25 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 30 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

(공정 2) 실시예 화합물 44 의 합성

실시예 26 의 (공정 2) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 12 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 45 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-2,6-디클로로페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

실시예 26 의 (공정 1) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 30 ㎎ 과 4-아미노-2,6-디클로로페놀 25 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 20 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

(공정 2) 실시예 화합물 45 의 합성

실시예 26 의 (공정 2) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 7.5 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 46 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-2,6-디메틸페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 2,6-디메틸-4-니트로페닐 디메틸카르바메이트의 합성

실시예 29 의 (공정 1) 에 준하여, 2-클로로-4-니트로페놀 대신에, 2,6-디메틸-4-니트로페놀 200 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 260 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 2) 4-아미노-2,6-디메틸페닐 디메틸카르바메이트의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2,6-디메틸-4-니트로페닐 디메틸카르바메이트 260 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 210 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 46 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 4-아미노-2,6-디메틸페닐 디메틸카르바메이트 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 13.2 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 47 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-(디메틸아미노)-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸-2-아세트아미드의 합성

European Journal of Medicinal Chemistry, 46(1), 285-296 ; 2010 에 기재되어 있는 합성법에 준하여, 4-니트로벤즈알데히드 대신에 3-플루오로-4-니트로벤즈알데히드 500 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 300 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸-2-아세트아미드 300 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 240 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 47 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 10.2 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 48 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-비닐페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) N,N-디메틸-2-(4-니트로-3-비닐페닐)아세트아미드의 합성

실시예 17 의 (공정 1) 에서 얻은 2-(3-브로모-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 330 ㎎ 에 칼륨비닐트리플루오로보레이트 330 ㎎, Pddppf 착물 93 ㎎, DME 5.7 ㎖, 2 M 탄산나트륨 수용액 2.9 ㎖ 를 첨가하였다. 80 ℃ 에서 12 시간 교반한 후에, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 270 ㎎ 의 황색 고체를 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-비닐페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 N,N-디메틸-2-(4-니트로-3-비닐페닐)아세트아미드 100 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 80 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 48 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-비닐페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 8.16 ㎎ 을 녹색 고체로 얻었다.

실시예 49 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-에틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(4-아미노-3-에틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 실시예 48 의 (공정 1) 에서 얻은 N,N-디메틸-2-(4-니트로-3-비닐페닐)아세트아미드 100 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 80 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 2) 실시예 화합물 49 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 1) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-에틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 11.0 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

실시예 50 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(3-클로로-2-플루오로-4-니트로페닐)아세트산의 합성

실온하, 말론산디에틸 621 ㎎ 에 NMP 5.0 ㎖, 수소화나트륨 248 ㎎, 2-클로로-3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 500 ㎎ 을 순차 첨가하였다. 반응 용액을 100 ℃ 로 가열하여 10 분간 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 황색 유상 물질 1.00 g 을 얻었다. 다음으로 얻어진 유상 물질에 메탄올 5.0 ㎖ 와 5 M 수산화나트륨 수용액 2.5 ㎖ 를 첨가하고, 70 ℃ 로 가열하여 1 시간 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 5 M 염산 수용액을 첨가하였다. 석출물을 여과 채취하고, 건조시킴으로써 표제 화합물 366 ㎎ 을 황색 고체로서 얻었다.

(공정 2) 2-(3-클로로-2-플루오로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

(공정 1) 에서 얻은 2-(3-클로로-2-플루오로-4-니트로페닐)아세트산 366 ㎎ 에 DMF 7.85 ㎖, DIPEA 3.14 ㎖, 2.0 M 디메틸아민/THF 용액 3.14 ㎖ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 895 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 황색 고체의 표제 화합물 366 ㎎ 을 얻었다.

(공정 3) 2-(4-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

(공정 2) 에서 얻은 2-(3-클로로-2-플루오로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 150 ㎎ 에 THF 1.5 ㎖ 와 물 1.5 ㎖ 를 첨가한 후에 염화암모늄 150 ㎎ 과 철분 150 ㎎ 을 첨가하였다. 반응 용액을 70 ℃ 로 가열하여 2 시간 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 여과를 실시함으로써 철분을 제거하였다. 여과액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 120 ㎎ 을 황색 고체로서 얻었다.

(공정 4) 실시예 화합물 50 의 합성

참고예 3 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 3) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 30 ㎎ 에 DMSO 0.2 ㎖ 와 DIPEA 10 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 50 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후에 DMSO 1 ㎖ 를 첨가하고 역상 분취 HPLC (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 6.7 ㎎ 얻었다.

실시예 51 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-(푸란-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(3-(푸란-2-일)-4-니트로페닐) N,N-디메틸-아세트아미드의 합성

실시예 17 의 (공정 1) 에서 얻은 2-(3-브로모-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 50 ㎎ 에 2-푸릴보론산 30 ㎎, Pddppf 착물 14 ㎎, DME 0.9 ㎖, 2 M 탄산나트륨 수용액 0.45 ㎖ 를 첨가하였다. 80 ℃ 에서 12 시간 교반한 후에, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 45 ㎎ 의 황색 고체를 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-(푸란-2-일)페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2-(3-(푸란-2-일)-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 45 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 30 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 51 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-(푸란-2-일)페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 8.09 ㎎ 을 다갈색 고체로 얻었다.

실시예 52 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-(푸란-3-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(3-(푸란-3-일)-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 51 의 (공정 1) 에 준하여, 2-푸릴보론산 대신에 3-푸릴보론산 30 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물을 황색 유상 물질 45 ㎎ 으로 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-(푸란-3-일)페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2-(3-(푸란-3-일)-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 45 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 30 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 52 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-(푸란-3-일)페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 4.23 ㎎ 을 백색 고체로 얻었다.

실시예 53 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(7-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) N,N-디메틸-2-(7-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)아세트아미드의 합성

7-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르발데히드 180 ㎎ 에 디클로로메탄 4.6 ㎖, 사브롬화탄소 1.06 g, 트리페닐포스핀 1.55 g 을 첨가하고, 실온에서 교반 후, 이배퍼레이터로 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 황색 유상 물질을 얻었다. 다음으로 얻어진 유상 물질에 50 ％ 디메틸아민 수용액 5.0 ㎖ 를 첨가하고, 50 ℃ 로 가열하여 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 120 ㎎ 을 황색 유상물로서 얻었다.

(공정 2) 2-(7-아미노벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성

실시예 1 의 (공정 3) 에 준하여, 2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에, (공정 1) 에서 얻은 N,N-디메틸-2-(7-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)아세트아미드 120 ㎎ 을 사용함으로써 표제 화합물 100 ㎎ 을 황색 유상물로서 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 53 의 합성

실시예 1 의 (공정 4) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(7-아미노벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N,N-디메틸아세트아미드 20 ㎎ 에 DMSO 0.2 ㎖ 와 DIPEA 20 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 50 ㎎ 을 첨가함으로써, 표제 화합물 6.38 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 54 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 54 의 합성

참고예 5 에서 합성한 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 에 실시예 6 의 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-클로로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 과 DMF 0.2 ㎖ 와 DIPEA 20 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 18 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후에 DMSO 1 ㎖ 를 첨가하고 역상 분취 HPLC (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 2.8 ㎎ 얻었다.

실시예 55 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(3-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 55 의 합성

실시예 54 의 (공정 1) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 5 ㎎ 과 실시예 11 의 (공정 3) 에서 합성한 2-(4-아미노-2-클로로-3-메톡시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 5 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 3.33 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 56 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 56 의 합성

실시예 54 의 (공정 1) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 5 ㎎ 과 실시예 12 의 (공정 3) 에서 합성한 2-(4-아미노-2-플루오로-3-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 5 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 2.19 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 57 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 57 의 합성

실시예 54 의 (공정 1) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 5 ㎎ 과 실시예 14 의 (공정 3) 에서 합성한 2-(4-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 5 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 4.25 ㎎ 의 다갈색 고체를 얻었다.

실시예 58 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)나프탈렌-1-일 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) 4-니트로나프탈렌-1-일 디메틸카르바메이트의 합성

실시예 29 의 (공정 1) 에 준하여, 2-클로로-4-니트로페놀 대신에 4-니트로나프톨을 사용함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 4-아미노나프탈렌-1-일 디메틸카르바메이트의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 4-니트로나프탈렌-1-일 디메틸카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 58 의 합성

실시예 54 의 (공정 1) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 7 ㎎ 과 실시예 58 의 (공정 2) 에서 합성한 4-아미노나프탈렌-1-일 디메틸카르바메이트 7 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 3.59 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 59 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2,3-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 59 의 합성

실시예 54 의 (공정 1) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 5 ㎎ 과 실시예 13 의 (공정 3) 에서 합성한 2-(4-아미노-2,3-디메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 5 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 1.23 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 60 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-비닐페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 60 의 합성

실시예 54 의 (공정 1) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 5 ㎎ 과 실시예 48 의 (공정 2) 에서 합성한 2-(4-아미노-3-비닐페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 5 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 2.82 ㎎ 의 다갈색 고체를 얻었다.

실시예 61 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)나프탈렌-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 61 의 합성

실시예 54 의 (공정 1) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 5 ㎎ 과 실시예 5 의 (공정 2) 에서 합성한 2-(4-아미노나프탈렌-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 5 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 5.3 ㎎ 의 황색 고체를 얻었다.

실시예 62 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-브로모-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 62 의 합성

실시예 54 의 (공정 1) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 5 ㎎ 과 실시예 17 의 (공정 2) 에서 합성한 2-(4-아미노-3-브로모페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 5 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 0.90 ㎎ 의 다갈색 고체를 얻었다.

실시예 63 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-3-메틸페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

참고예 5 에서 합성한 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 에 DMF 0.2 ㎖ 와 4-아미노-3-메틸페놀 5.8 ㎎ 과 DIPEA 20 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 17 ㎎ 을 첨가하였다. 실온하에서 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 13 ㎎ 을 얻었다.

(공정 2) 실시예 화합물 63 의 합성

(공정 1) 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드 13 ㎎ 에 탄산칼륨 10 ㎎ 과 아세토니트릴 250 ㎕ 를 첨가하여, 현탁 용액으로 한 후에, 염화 N,N-디메틸카르바모일 8 ㎎ 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 3 시간 교반한 후에 클로로포름과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 역상 분취 HPLC (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물 6.10 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 64 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-2,3-디메틸페닐 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시-2,3-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

실시예 63 의 (공정 1) 에 준하여, 4-아미노-3-메틸페놀 대신에 4-아미노-2,3-디메틸페놀을 사용함으로써, 표제 화합물 10 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

(공정 2) 실시예 화합물 64 의 합성

실시예 63 의 (공정 2) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-하이드록시-2,3-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 6.70 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 65 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 실시예 화합물 65 의 합성

참고예 5 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 5.0 ㎎ 과 실시예 50 의 (공정 3) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 에 DMSO 0.1 ㎖ 와 DIPEA 5 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 25 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후에 DMSO 1 ㎖ 를 첨가하고 역상 분취 HPLC (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 3.41 ㎎ 얻었다.

실시예 66 (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-디메틸아미노)부테-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)나프탈렌-1-일 디메틸카르바메이트의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3((4-((디메틸카르바모일)옥시)나프탈렌-1-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

참고예 2 에서 합성한 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 20 ㎎ 에 실시예 58 의 (공정 2) 에서 합성한 4-아미노나프탈렌-1-디메틸카르바메이트 20 ㎎ 과 DMF 0.2 ㎖, DIPEA 35 ㎕ 를 첨가하여 용해시켰다. 다음으로 HATU 32 ㎎ 을 첨가하고, 실온하 1 시간 교반하였다. 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 20 ㎎ 을 얻었다.

(공정 2) 실시예 화합물 66 의 합성

(공정 1) 에서 얻은 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3((4-((디메틸카르바모일)옥시)나프탈렌-1-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 20 ㎎ 에 4 M 염산/1,4-디옥산 용액 0.3 ㎖ 를 첨가하고, 실온하 1 시간 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 trans-4-디메틸아미노크로톤산 5 ㎎ 과 DMF 0.2 ㎖, DIPEA 20 ㎕ 를 첨가하여 용해시켰다. 그 후 HATU 15 ㎎ 을 첨가하고, 실온하 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 DMSO 1.0 ㎖ 를 첨가하고, 역상 분취 HPLC (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물 12.7 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 67 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

참고예 5 에서 얻은 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 5.0 ㎎ 과 실시예 19 의 (공정 4) 에서 얻은 2-(4-아미노-2-클로로-5-메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎎ 에 DMSO 0.1 ㎖ 와 DIPEA 5 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, HATU 25 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후에 DMSO 1 ㎖ 를 첨가하고 역상 분취 HPLC (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 5.08 ㎎ 얻었다.

실시예 68 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피리미딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-3-메틸페닐 메틸(페닐)카르바메이트의 합성

(공정 1) 3-메틸-4-니트로페닐 메틸(페닐)카르바메이트의 합성

실시예 29 의 (공정 1) 에 준하여, 2-클로로-4-니트로페놀 대신에 3-메틸-4-니트로페놀 50 ㎎ 을 사용하고, 염화 N,N-디메틸카르바모일 대신에 염화 N-메틸-N-페닐카르바모일을 사용함으로써 표제 화합물 80 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 4-아미노-3-메틸페닐 메틸(페닐)카르바메이트의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 3-메틸-4-니트로페닐 메틸(페닐)카르바메이트 80 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 50 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 68 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 7.5 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 4-아미노-3-메틸페닐 메틸(페닐)카르바메이트 7.5 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 3.58 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 69 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피리미딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-3-메틸페닐 피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

(공정 1) 3-메틸-4-니트로페닐 피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

실시예 29 의 (공정 1) 에 준하여, 2-클로로-4-니트로페놀 대신에 3-메틸-4-니트로페놀 50 ㎎ 을 사용하고, 염화 N,N-디메틸카르바모일 대신에 1-피롤리딘카르복실산클로라이드를 사용함으로써 표제 화합물 80 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 4-아미노-3-메틸페닐 피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 3-메틸-4-니트로페닐 피롤리딘-1-카르복실레이트 80 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 50 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 69 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 7.5 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 4-아미노-3-메틸페닐 피롤리딘-1-카르복실레이트 7.5 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 3.66 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 70 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피리미딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드)-3-메틸페닐 피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

(공정 1) 3-메틸-4-니트로페닐 피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

실시예 29 의 (공정 1) 에 준하여, 2-클로로-4-니트로페놀 대신에 3-메틸-4-니트로페놀 50 ㎎ 을 사용하고, 염화 N,N-디메틸카르바모일 대신에 1-피페리딘카르복실산클로라이드를 사용함으로써 표제 화합물 70 ㎎ 을 황색 고체로 얻었다.

(공정 2) 4-아미노-3-메틸페닐 피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 3-메틸-4-니트로페닐 피페리딘-1-카르복실레이트 70 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 50 ㎎ 을 황색 유상 물질로 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 70 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 7.5 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 4-아미노-3-메틸페닐 피롤리딘-1-카르복실레이트 7.5 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 4.05 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 71 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-메틸-4-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 2-(3-메틸-4-니트로페닐)-1-(피롤리딘-1-일)에타논의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 2.0 M 디메틸아민/THF 용액 대신에, 피롤리딘을 사용함으로써 표제 화합물 55 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-1-(피롤리딘-1-일)에타논의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 2-(3-메틸-4-니트로페닐)-1-(피롤리딘-1-일)에타논 55 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 50 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 71 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-1-(피롤리딘-1-일)에타논 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 3.49 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 72 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-메톡시(메틸)아미노-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) N-메톡시-N-메틸-2-(3-메틸-4-니트로페닐)아세트아미드의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 2.0 M 디메틸아민/THF 용액 대신에, N-메톡시-N-메틸아민을 사용함으로써 표제 화합물 55 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 N-메톡시-N-메틸-2-(3-메틸-4-니트로페닐)아세트아미드 55 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 50 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 72 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 4.43 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 73 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-(3-메틸-4-니트로페닐)에타논의 합성

실시예 4 의 (공정 1) 에 준하여, 2.0 M 디메틸아민/THF 용액 대신에, 3-하이드록시아제티딘을 사용함으로써 표제 화합물 55 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 2) 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에타논의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-(3-메틸-4-니트로페닐)에타논 55 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 50 ㎎ 의 황색 유상 물질을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 73 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에타논 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 8.14 ㎎ 의 다갈색 고체를 얻었다.

실시예 74 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(3,3-디메틸우레이도)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) 1,1-디메틸-3-(3-메틸-4-니트로페닐)우레아의 합성

3-메틸-4-니트로아닐린 100 ㎎ 에 DMF 3.3 ㎖ 와 DIPEA 170 ㎕ 를 첨가하여 용해시킨 후에, 디클로로메틸렌메틸이미늄클로라이드 125 ㎎ 을 첨가하였다. 50 ℃ 에서 3 시간 교반한 후에, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 140 ㎎ 을 얻었다.

(공정 2) 3-(4-아미노-3-메틸페닐)-1,1-디메틸우레아의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 1,1-디메틸-3-(3-메틸-4-니트로페닐)우레아 140 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 120 ㎎ 의 황색 유상물을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 74 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 3-(4-아미노-3-메틸페닐)-1,1-디메틸우레아 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 6.50 ㎎ 의 다갈색 고체를 얻었다.

실시예 75 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-메틸-4-(피롤리딘-1-카르복사마이드)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) N-(3-메틸-4-니트로페닐)피롤리딘-1-카르복사마이드의 합성

3-메틸-4-니트로아닐린 30 ㎎ 에 DMF 2.0 ㎖ 와 수소화나트륨 (60 ％) 12 ㎎ 을 첨가하여 용해시킨 후에, 1-피롤리딘카르복실산클로라이드 25 ㎕ 를 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반한 후에, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 30 ㎎ 을 얻었다.

(공정 2) N-(4-아미노-3-메틸페닐)피롤리딘-1-카르복사마이드의 합성

실시예 6 의 (공정 2) 에 준하여, 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 (공정 1) 에서 얻은 N-(3-메틸-4-니트로페닐)피롤리딘-1-카르복사마이드 30 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 25 ㎎ 의 황색 유상물을 얻었다.

(공정 3) 실시예 화합물 75 의 합성

실시예 4 의 (공정 3) 에 준하여, (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 ㎎ 과 (공정 2) 에서 얻은 N-(4-아미노-3-메틸페닐)피롤리딘-1-카르복사마이드 10 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 6.53 ㎎ 의 백색 고체를 얻었다.

실시예 76 1-((3R)-1-아크릴로일-5-플루오로피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) (2S,4R)-메틸 1-벤질-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성

(2S,4R)-메틸 4-(벤질옥시)피롤리딘-2-카르복실레이트 염산염 (4.57 g) 을 디에틸에테르 (400 ㎖) 에 첨가한 후, 트리에틸아민 (2.98 g) 을 빙랭하에서 첨가하였다. 빙랭하에서 30 분간 교반한 후, 벤질브로마이드 (5.04 g) 및 트리에틸아민 (2.98 g) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 실시하였다. 얻어진 현탁 용액을 여과한 후, 여과액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 농축 후에 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 4.57 g 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(공정 2) ((2S,4R)-메틸 1-벤질-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일)메탄올의 합성

수소화리튬알루미늄 (1.99 g) 을 THF (100 ㎖) 에 현탁하고, 빙랭하에서 (2S,4R)-메틸 1-벤질-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-카르복실레이트 (11.4 g) 의 THF (65 ㎖) 용액으로 첨가하였다. 그대로, 빙랭하에서 1 시간 교반한 후, 황산나트륨 십수화물 (20 g) 을 첨가하였다. 실온하에서 3 시간 교반한 후, 무수 황산나트륨 십수화물 (20 g) 을 첨가하고, 실온하에서 밤새 교반하였다. 추가로, 무수 황산나트륨 (20 g) 을 첨가하고, 30 분간 교반한 후, 셀라이트 여과, 농축함으로써 황색의 유상 잔류물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 9.16 g 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(공정 3) (3R)-1-벤질-3-(벤질옥시)-5-플루오로피페리딘의 합성

((2S,4R)-메틸 1-벤질-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일)메탄올 (9.16 g) 의 THR 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노술파트리플루오라이드 (6.95 g) 를 빙랭하에서 첨가한 후, 그대로 1 시간 교반하였다. 그 후, 실온하에서 1.5 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 6.08 g 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(공정 4) (5R)-tert-부틸-3-플루오로-5-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

(3R)-1-벤질-3-(벤질옥시)-5-플루오로피페리딘 (6.08 g) 및 이탄산디-tert-부틸 (4.88 g) 을 에탄올 (120 ㎖) 에 용해 후, 수산화팔라듐-활성 탄소 (900 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하에서 2 일간 교반하였다. 현탁 용액을 셀라이트 여과 후, 농축하고, 헥산을 사용하여 현탁 세정함으로써, 표제 화합물 3.98 g 을 무색 고체로서 얻었다.

(공정 5) (5S)-tert-부틸-3-플루오로-5-((4-니트로벤조일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

(5R)-tert-부틸-3-플루오로-5-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g), 4-니트로벤조산 (1.14 g) 및 트리페닐포스핀 (1.79 g) 을 톨루엔(100 ㎖) 에 용해시킨 후, 아조디카르복실산비스(2-메톡시에틸) (1.60 g) 을 빙랭하에서 첨가하였다. 반응액을 실온하에서 3 일간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/아세트산에틸), 표제 화합물 1.26 g 을 무색 고체로서 얻었다.

(공정 6) (5S)-tert-부틸-3-플루오로-5-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

(5S)-tert-부틸-3-플루오로-5-((4-니트로벤조일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.26 g) 를 THF (7 ㎖) 및 메탄올 (7 ㎖) 의 혼합 용액에 용해시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액 (1.4 ㎖) 을 첨가하였다. 실온하에서 1.5 시간 교반 후, 유기 용매를 감압하에서 용매를 제거하였다. 디에틸에테르로 희석시킨 후, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축함으로써 표제 화합물 (0.69 g) 을 무색 고체로서 얻었다.

(공정 7) (3R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

참고예 1 의 (공정 1) 및 2 의 (S)-N-Boc-3-피페리디놀 대신에 (5S)-tert-부틸-3-플루오로-5-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.69 g) 를 사용함으로써, 표제 화합물 (0.33 g) 를 연갈색 화합물로서 얻었다.

(공정 8) 4-아미노-1-((3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

(3R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g), 트리에틸아민 (0.32 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.052 g) 을 메탄올 (5 ㎖) 에 첨가하고, 일산화탄소 중, 4.5 기압, 100 ℃ 에서 1 시간 교반 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액 (0.64 ㎖) 을 첨가한 후, 실온하에서 4 시간 교반한 후, 5 N 염산 수용액 (0.65 ㎖) 을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축함으로써 표제 화합물 (0.21 g) 을 무색 고체로서 얻었다.

(공정 9) 실시예 화합물 76 의 합성

4-아미노-1-((3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (35 ㎎), 실시예 6 의 (공정 2) 에서 얻어진 2-(4-아미노-3-클로로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (23 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민 (23 ㎎) 을 DMF (1 ㎖) 에 용해시키고, HATU (52 ㎎) 를 첨가하고, 2 일간 교반하였다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 역상 분취 HPLC (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하였다. 얻어진 무색 유상 물질을 메탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 2 시간 교반하였다. 농축 후 얻어진 황색 고체와 디이소프로필에틸아민 (0.039 g) 을 클로로포름 (5 ㎖) 에 용해시키고, 아크릴로일클로라이드 (5 ㎎) 를 함유하는 클로로포름 용액을 빙랭하에서 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 농축 후, 헥산/아세트산에틸에 현탁하고, 여과하고, 감압하에서 건조시킴으로써 표제 화합물 (25 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 77 1-((3R)-1-아크릴로일-5-플루오로피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2,3-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

실시예 76 의 (공정 9) 에 준하여, 2-(4-아미노-3-클로로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 실시예 13 의 (공정 3) 에서 합성한 2-(4-아미노-2,3-디메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (22 ㎎) 를 사용하여, 표제 화합물 (21 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 78 1-((3R,5S)-1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

(공정 1) (2S,4R)-tert-부틸 4-(3-요오드-4-((트리페닐포스포라닐리덴)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

tert-부틸(2S,4S)-4-하이드록시-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g), 트리페닐포스핀, 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 THF (7 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산 디이소프로필 (0.443 ㎖) 을 빙랭하에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온하에서 2 시간 교반한 후, 추가로 THF (10 ㎖) 를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가로 트리페닐포스핀 (0.117 g) 및 아조디카르복실산 디이소프로필 (0.089 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 아세트산에틸에 현탁하여 생성된 불용물을 제거한 후, 여과액을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.387 g) 무색 아모르퍼스로서 얻었다.

(공정 2) (2S,4R)-tert-부틸 4-(3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

(공정 1) 에서 합성한 (2S,4R)-tert-부틸 4-(3-요오드-4-((트리페닐포스포라닐리덴)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.37 g) 를 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 농축 후, 클로로포름 및 물을 첨가한 후, 5 N 수산화나트륨을 사용하여, 염기성으로 한 후, 클로로포름/메탄올로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 무색의 고체를 클로로포름 (5 ㎖) 에 용해시키고, 이탄산디-tert-부틸 (0.126 g) 을 첨가하고, 실온하에서 2 시간 교반하였다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.23 g) 을 무색 고체로서 얻었다.

(공정 3) 4-아미노-1-((3R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

실시예 76 의 (공정 8) 에 준하여, (3R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 (공정 2) 에서 얻어진 (2S,4R)-tert-부틸 4-(3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.23 g) 를 사용함으로써, 표제 화합물 (0.138 g) 을 갈색 고체로서 얻었다.

(공정 4) 실시예 화합물 78 의 합성

실시예 76 의 (공정 9) 에 준하여, 4-아미노-1-((3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신에, 4-아미노-1-((3R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (35 ㎎) 과 실시예 6 의 (공정 2) 에서 얻어진 2-(4-아미노-3-클로로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (24 ㎎) 를 사용함으로써, 표제 화합물 (23 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 79 1-((3R,5S)-1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2,3-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

실시예 76 의 (공정 9) 에 준하여, 4-아미노-1-((3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신에, 4-아미노-1-((3R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (35 ㎎) 과 실시예 13 의 (공정 3) 에서 합성한 2-(4-아미노-2,3-디메틸페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (24 ㎎) 를 사용함으로써 표제 화합물 (36 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다.

비교예 화합물 1 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드의 합성

국제 공개 제2015/022926호 팜플렛의 방법에 준하여 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

이하, 실시예 화합물 1 ∼ 79 및 비교예 화합물 1 의 일람을 하기에 나타낸다.

[화학식 22]

시험예 1 HER2 인산화 활성 저해 작용 (in vitro) 의 측정

HER2 인산화 활성에 대한 화합물의 인비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, 퍼킨 엘머사의 ProfilerPro Peptide 22 와 동 배열 (5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2) 의 펩티드를 기질로서 사용한 HER2 키나아제 반응의 보고 (PLoS One, 6(7), e21487, 2011) 에 기초하여, ProfilerPro Peptide 22 를 기질에 사용하였다. 시험에 사용한 정제 리컴비넌트 인간 HER2 단백질은 카르나 바이오사이언스사로부터 구입하였다. 또, Her2 저해 활성을 갖는 멀티 키나아제 저해제인 스타우로스포린 (Eur. J. Biochem., 234, p.317-322, 1995, Nat. Biotechnol., 26(1), p.127-132, 2008) 을 Enzo Life Sciences 사 (품번 : ALX-380-014) 로부터 구입하고, 본 시험의 포지티브 컨트롤로서 사용하였다.

화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 본 발명 화합물 및 스타우로스포린을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 로 단계 희석시켰다. 다음으로, 키나아제 반응용 완충액 (15 mM Tris (pH7.5), 2 mM 디티오트레이톨 (dithiothreitol), 0.01 ％ 트윈20) 중에 HER2 단백질, 기질 펩티드 (종농도는 0.5 uM), 염화망간 (종농도는 10 mM), ATP (종농도는 6 uM) 와 본 발명 화합물 DMSO 용액 (DMSO 의 종농도는 5 ％) 을 첨가하고 25 ℃ 에서 40 분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 실시하였다. 거기에 종농도 30 mM 이 되도록 EDTA 를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 마지막으로, LabChip (등록상표) EZ Reader II (퍼킨 엘머사) 로, 인산화되지 않았던 기질 펩티드 (S) 와 인산화된 펩티드 (P) 를 마이크로 유로 캐필러리 전기 영동에 의해 분리·검출하였다. S 와 P 각각의 피크의 높이로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50 ％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50 값 (nM) 으로 정의하였다.

결과를 이하의 표에 나타냈다.

이 시험 결과로부터, 본 발명 화합물은 in vitro 로 HER2 저해 활성을 갖는 것이 분명해졌다.

시험예 2 HER2 발현 세포주 (NCI-N87) 및 EGFR 발현 세포주 (A431) 에 대한 증식 억제 활성 측정 시험 (in vitro) 및 그 선택성의 비교

HER2 과잉 발현 인간 위암 세포주인 NCI-N87 세포를, 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지 (라이프 테크놀로지스사 제조) 중에 현탁시켰다. 한편, EGFR 과잉 발현·고활성화 인간류 상피 암세포주인 A431 세포를, 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 DMEM, 고 글루코오스 (high glucose) 배지 (라이프 테크놀로지스사 제조) 중에 현탁시켰다. 이어서, 각각의 세포 현탁액을, 384 웰 평저 마이크로 플레이트의 각 웰에 파종하고, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 1 일 배양하였다. 본 발명 화합물, 및 비교예 화합물 1 을 DMSO 에 용해시키고, DMSO 를 사용하여 피검화합물을 종농도의 500 배의 농도가 되도록 희석시켰다. 피검화합물의 DMSO 용액을 각 세포의 현탁에 사용한 배지에서 희석시키고, 이것을 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 DMSO 의 최종 농도가 0.2 ％ 가 되도록 첨가하고, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 추가로 3 일 배양하였다. 화합물 존재하에서 3 일간 배양 후의 세포수 계측은 셀타이타 글로 (프로메가사 제조) 를 사용하여, 프로메가사가 추천하는 프로토콜에 기초하여 실시하였다. 이하의 식으로부터 증식 저해율을 산출하고, 50 ％ 저해되는 피검화합물의 농도 (IC50 (nM)) 를 구하였다.

결과를 이하의 표에 나타냈다.

증식 저해율 (％) = (C - T)/(C) × 100

T : 피검화합물을 첨가한 웰의 발광 강도

C : 피검화합물을 첨가하지 않은 웰의 발광 강도

이 시험 결과로부터, in vitro 에서의 세포 증식 저해율에 있어서 본 발명 화합물의 HER2 과잉 발현 세포주 NCI-N87 의 증식 억제 활성은, 비교예 화합물 1 과 비교하여 47 배 이상이고, 본 발명 화합물은 HER2 키나아제 저해뿐만 아니라 세포에 있어서도 우수한 세포 증식 억제 활성을 갖는 것이 분명해졌다.

또, 본 발명 화합물은, EGFR 키나아제에 비해 우수한 HER2 키나아제 저해 선택성을 갖는 것도 분명해졌다.

시험예 3 HER2 발현 세포주 (SK-BR-3) 에 대한 증식 억제 활성 측정 시험 (in vitro)

HER2 과잉 발현 인간 유방암 세포주인 SK-BR-3 세포는, 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 McCoy's 5a 배지 (라이프 테크놀로지스사 제조) 중에 현탁시켰다. 세포 현탁액을, 384 웰 평저 마이크로 플레이트의 각 웰에 파종하고, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 1 일 배양하였다. 본 발명 화합물을 DMSO 에 용해시키고, DMSO 를 사용하여 피검화합물을 종농도의 500 배의 농도가 되도록 희석시켰다. 피검화합물의 DMSO 용액을 각 세포의 현탁에 사용한 배지에서 희석시키고, 이것을 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 DMSO 의 최종 농도가 0.2 ％ 가 되도록 첨가하고, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 추가로 3 일 배양하였다. 화합물 존재하에서 3 일간 배양 후의 세포수 계측은 셀타이타 글로 (프로메가사 제조) 를 사용하여, 프로메가사가 추천하는 프로토콜에 기초하여 실시하였다. 이하의 식으로부터 증식 저해율을 산출하고, 50 ％ 저해되는 피검화합물의 농도 (IC50 (nM)) 를 구하였다.

이 시험 결과로부터, 본 발명 화합물은, HER2 과잉 발현의 인간 유방암 세포주에 있어서도 우수한 세포 증식 억제 활성을 갖는 것이 분명해졌다.

Claims (18)

1. 하기 일반식 (I)
   [화학식 1]
   

   

   
   (식 중, X 는 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 10 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 나타내고 ;
   Y 는 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 을 나타내고 ;
   Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 14 원 고리의 불포화 복소 고리형기를 나타내거나, 또는 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 는 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 또는 불포화 복소 고리를 형성해도 되고 ;
   W 는 -CH₂-, 산소 원자 또는 -NH- 를 나타내고 ;
   n 은 0 내지 2 의 정수를 나타내고 ;
   R₁ 은 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기를 나타내고 ;
   R₂ 및 R₃ 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R₂ 와 R₃ 은, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 되고 ;
   R₄, R₅ 및 R₆ 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.
2. 제 1 항에 있어서,
   일반식 (I) 중,
   X 가 치환기로서 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, C1-C6 알킬기, 또는 아미노기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 10 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기이고 ;
   Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는 4 ∼ 14 원 고리의 불포화 복소 고리형기이거나, 또는 Z₁ 과 Z_2, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 또는 불포화 복소 고리를 형성해도 되고 ;
   n 이 0 이고 ;
   R₁ 이 아미노기인 화합물 또는 그 염.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   일반식 (I) 중,
   X 가, 치환기로서 할로겐 원자, 또는 C1-C6 알킬기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기이고 ;
   Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고 ;
   Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2-C6 알케닐기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 산소 원자를 1 개 갖는, 단고리형의 4 ∼ 6 원 고리의 불포화 복소 고리형기이거나, 또는 Z₁ 과 Z₂, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 또는 5 ∼ 7 원 고리의 포화 또는 불포화 복소 고리를 형성해도 되고 ;
   W 가 -CH₂-, 산소 원자 또는 -NH- 이고 ;
   n 이 0 이고 ;
   R₁ 이 아미노기이고 ;
   R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기이거나, 또는 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 8 원 고리의 함질소 포화 복소 고리형기를 형성해도 되고 ;
   R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 디(C1-C6 알킬)아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 염.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   일반식 (I) 중,
   X 가, 치환기로서 C1-C6 알킬기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기, 또는 치환기로서 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 피페리디닐기이고 ;
   Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고 ;
   R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 디메틸아미노메틸기인, 화합물 또는 그 염.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   일반식 (I) 중,
   X 가 피롤리디닐기, 메틸피롤리디닐기, 피페리디닐기 또는 플루오로피페리디닐기이고 ;
   Y 가,
   [화학식 2]
   

   

   
   이고 ;
   R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메톡시기, 메틸기, 또는 페닐기이거나, 또는 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 치환기로서 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 형성해도 되는 화합물 또는 그 염.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   일반식 (I) 중,
   X 가 피롤리디닐기, 메틸피롤리디닐기, 피페리디닐기, 또는 플루오로피페리디닐기이고 ;
   Y 가,
   [화학식 3]
   

   

   
   이고 ;
   Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 비닐기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 시클로프로필기, 또는 푸릴기이거나, 또는 Z₃ 과 Z₄ 가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 디옥소란 고리를 형성해도 되고 ;
   W 가 -CH₂-, 산소 원자 또는 -NH- 이고 ;
   n 이 0 이고 ;
   R₁ 이 아미노기이고 ;
   R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 메톡시기, 메틸기, 또는 페닐기이거나, 또는 R₂ 와 R₃ 이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 하이드록시아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기를 형성해도 되는 화합물 또는 그 염.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
   화합물이 다음의 (1) ∼ (20) 에서 선택되는 것인 화합물 또는 그 염.
   (1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-브로모-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (2) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (3) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (4) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (5) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)나프탈렌-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (6) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (7) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (8) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(3-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (9) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (10) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (11) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(3-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (12) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (13) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2,3-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (14) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (15) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-(디플루오로메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (16) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-(플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (17) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-브로모-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (18) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (19) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드,
   (20) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(2,5-디클로로-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사마이드.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 HER2 저해제.
9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물.
10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.
11. HER2 저해제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
12. 의약 조성물을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
13. 항종양제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    HER2 저해에 사용하기 위한 화합물 또는 그 염.
15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그 염.
16. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항종양제로서 사용하기 위한 화합물 또는 그 염.
17. HER2 저해 방법으로서, 그것을 필요로 하는 대상에, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
18. 종양의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 그것을 필요로 하는 대상에, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.