CN111440138A - 具有hdac抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法。以三烯烷基漆酚为原料，通过醚化反应阻断漆酚氧化聚合，通过Diels‑Alder、水解和缩合等反应，在漆酚烷基侧链尾部引入异羟肟酸基团，通过酰基化、席曼、氧化、还原等反应在漆酚烷基链引入羰基，在苯环中引入F、Cl、氨基、磺胺基、三氮唑、苯甲酰胺基和羟基等不同药效基团，合成了8种新型漆酚基异羟肟酸衍生物，8种化合物均能很好地与HDAC的活性口袋结合，其抑制HDAC 2/8的IC50及抑制4种肿瘤细胞的IC50值均低于或相当于FDA批准的HDAC抑制剂SAHA的IC50值，具有很好的HDAC2/8抑制活性和抗肿瘤活性，可开发新型漆酚基HDAC抑制剂用于抗肿瘤药物中，附加值极高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成化学技术领域，涉及系列新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法及其HDAC抑制和抗肿瘤活性。
背景技术
漆酚是漆树(Toxicodendron verniciflum(Stokes)F.A.Barkl.)分泌物生漆中的一种天然活性成分，是我国重要的林特产品，世界上85％的生漆产自中国。漆酚是一种邻苯二酚结构的烷基酚类化合物，其侧链为不同饱和度的C15的烷烃。漆酚具有很好的抗肿瘤生物活性，其对人体9种器官29种肿瘤细胞均有抑制作用，作用机理包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成、核转录因子抑制、毒杀肿瘤细胞等。干漆作为中药辅助治疗肿瘤在我国已有数千年的历史。因此漆酚非常有希望开发成抗癌药物，然而，漆酚的化学结构不稳定，容易氧化聚合，严重降低其抗肿瘤疗效，限制了不饱和漆酚作为抗肿瘤药物的开发与应用。
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是国内外公认的治疗癌症的重要靶点。HDAC异常导致的组蛋白乙酰化状态失衡与肿瘤的发生和发展有密切关系，HDAC的过度表达已经在大多数肿瘤细胞中被发现。HDAC抑制剂通过改变细胞内乙酰化水平，从而在调节基因的翻译过程、抑制细胞生长、诱发细胞凋亡或分化、抑制肿瘤细胞血管再生等方面产生抗肿瘤的活性。设计开发低毒、高效的HDAC抑制剂类似物已成为国内外抗肿瘤靶向药物研究的热点。按照结构特点，HDAC抑制剂可分为四大类：异羟肟酸类、苯甲酰胺类、亲电酮类和环肽类。其中异羟肟酸类化合物具有特异性强、抗肿瘤活性好且毒副作用小等优势，是目前研究最广泛且最深入的一类HDAC抑制剂，典型的异羟肟酸类HDAC抑制剂结构按功能可分为3部分：表面识别区、连接臂区和锌离子结合区；表面识别区主要由疏水片段构成，通常是苯环衍生物；连接臂区为脂肪链；锌离子结合区的功能基团为异羟肟酸。研究表明异羟肟酸基团是HDAC抑制剂的关键药效基团，其可直接与HDAC酶的Zn2+结构结合，从而有效抑制HDAC的活性。目前，Merck公司的异羟肟酸类HDAC抑制剂Vorinostat(SAHA)已被美国FDA批准用于治疗淋巴癌，此外，还有多个异羟肟酸类HDAC抑制剂处于临床研究阶段。
研究表明不饱和漆酚具有一定的HDAC抑制活性，其结构与FDA批准使用的HDAC抑制剂SAHA结构相似，但是还缺少HDAC抑制关键结构单元锌离子结合区。因此本发明以不饱和漆酚为原料，通过醚化反应阻断漆酚氧化聚合，通过Diels-Alder、水解和缩合等反应，在漆酚烷基侧链尾部引入异羟肟酸基团，通过Friedel-Crafts酰基化、Schiemann(席曼)、氧化、还原等反应在漆酚烷基链引入羰基，在苯环中引入F、Cl、氨基、磺胺基、三氮唑、苯甲酰胺基和羟基等不同药效基团，合成了8种新型漆酚基异羟肟酸衍生物，8种化合物均能很好地与HDAC的活性口袋结合，可与其氨基酸残基形成稳定氢键相互作用，并能与活性口袋底部的Zn2+形成稳定螯合，具有很好的HDAC 2和HDAC 8抑制活性，8种化合物对HDAC 2的半数抑制浓度(IC50)在82.84-176.71nM范围，对HDAC 8的半数抑制浓度(IC50)在16.22-29.91nM范围，均低于或相当于FDA批准的HDAC抑制剂SAHA的IC50值，体外对4种肿瘤细胞(HCT-116人结肠癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞，A549人非小细胞肺癌细胞，Hela人宫颈癌细胞)均显示很好的增殖抑制活性，因此合成的系列漆酚基异羟肟酸衍生物有望应用于临床抗肿瘤药物中，附加值极高，可以成为临床上开发新型漆酚基HDAC抑制剂的一种新技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的方法，该发明合成了8种漆酚基异羟肟酸衍生物，8种化合物均能很好地与HDAC的活性口袋结合，对HDAC2/8的半数抑制浓度(IC50)及对4种肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)值低于或相当于FDA批准的HDAC抑制剂SAHA的IC50值，具有很好的HDAC2/8抑制活性和抗肿瘤活性，可开发新型漆酚基HDAC抑制剂用于抗肿瘤药物中，附加值极高。
本发明是通过以下技术方案实现的。
1.具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物，包括化合物4-11，化学命名分别为5-(10-(8-氨基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(8-苯甲酰胺基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(8-氯基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(8-甲磺酰胺基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(7-三氮唑基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(8-氟基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(8-羟基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-3-羰基-癸烷基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，其结构式分别如下：
2.所述的化合物4的合成方法包括如下步骤：
以化合物S1为原料，取一定量S1溶于醋酸中，降温至0℃，剧烈搅拌下加入一定量浓硝酸，6小时后加入一定量水，乙酸乙酯萃取3-4次，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3次，无水硫酸镁干燥；减压蒸干溶剂得化合物S8；取一定量S8溶于甲醇中，冰水浴，加入一定量无水氯化铵，缓慢加入一定量锌粉，反应20min后加入一定量EA和PE，过滤，蒸干滤液；快速柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S9；取一定量S9溶于甲醇中，加入一定量水和氢氧化钾，加热回流4小时后减压蒸干溶剂，依次加入一定量水和饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3-4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂得化合物S10；将其在45℃真空干燥5小时后溶于一定量无水二氯甲烷中，依次加入一定量NH2OTHP，EDC.Cl和DMAP，滴加一定量DIPEA，室温反应6小时，用10％柠檬酸洗涤2-3次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S11；取一定量S11溶于甲醇中，加入一定量1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物4。
步骤中所述的化合物S1，是以漆酚为原料先经过羟醛缩合反应得到亚甲基醚漆酚，然后通过Diels-Alder和水解反应即得到化合物S1，其纯度≥90％。
步骤中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为75∶25，检测波长210nm。
化合物4的合成路线如下：
3.所述的化合物5的合成方法包括如下步骤：
以化合物S11为原料，取一定量S11溶于DCM中，氩气保护下降温至-40℃，加入一定量TEA和苯甲酰氯，自然升温至0℃，30分钟后用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，水相用DCM洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S12；取一定量S12溶于甲醇中，加入一定量1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于一定量色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物5。
步骤(3)中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为78∶22，检测波长210nm。
化合物5的合成路线如下：
4.所述的化合物6的合成方法包括如下步骤：
以化合物S9为原料，取一定量S9溶于醋酸中，加入一定量1M HCl溶液，冰水浴，取一定量亚硝酸钠溶于一定量水中加入到反应液中，0℃反应1h，依次加入一定量CuCl和1MHCl溶液，70℃反应5h，加入一定量水，用EA萃取2-3次，饱和NaHCO3洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得到产物全部溶于一定量甲醇中，加入一定量水和氢氧化钾，加热回流4小时后减压蒸干溶剂，依次加入一定量水和饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3-4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到产物在45℃真空干燥5小时后溶于一定量无水二氯甲烷中，依次加入一定量NH2OTHP，EDC.Cl和DMAP后，滴加一定量的DIPEA，室温反应6小时，用10％柠檬酸洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S13；将其全部溶于甲醇中，加入一定量1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物6。
步骤(3)中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为75∶25，检测波长210nm。
化合物6的合成路线如下：
5.所述的化合物7的合成方法包括如下步骤：
以化合物S11为原料，取一定量S11溶于DCM中，氩气保护下降温至-40℃，加入一定量TEA和MsCl，自然升温至0℃，30分钟后用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，水相用DCM洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S14；将其全部溶于甲醇中，加入一定量1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物7。
步骤(3)中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为72∶28，检测波长210nm。
化合物7的合成路线如下：
6.所述的化合物8的合成方法包括如下步骤：
以化合物S1为原料，取一定量S1溶于DCM中，氩气保护下降温至-40℃，加入一定量CHOCH3Cl2和SnCl4，缓慢升温至0℃，4h后加入一定量饱和NaHCO3溶液洗涤2次，水相用DCM洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S15；取一定量S15溶于叔丁醇-水溶液中，依次加入一定量异戊烯，NaH2PO3，NaClO2，室温搅拌3小时，加入一定量水，用EA萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得化合物S16；取一定量S16溶于DCM中，加入一定量DMF和SOCl2，室温反应90min，减压蒸干溶剂得到产物全部溶于DCM中，降温至-40℃，通入氨气20min，反应30min，减压蒸干溶剂，直接柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S17；取一定量S17溶于(CH3O)2CHN(CH3)2，80℃反应4h，减压蒸干溶剂得到产物溶于一定量乙二醇二甲醚中，加入一定量水合肼，80℃反应4h，冷却至室温，加入一定量水，用EA萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S18；取一定量S18溶于甲醇中，加入一定量LiOH和水，65℃反应4h，减压蒸出大部分甲醇，加入一定量饱和NH4Cl溶液，用EA萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，减压干燥2h；产物溶于DCM中，依次加入一定量NH2OTHP，EDC，DMAP和DIPEA，过夜反应，加入一定量DCM，用10％柠檬酸洗涤2次，水相用DCM萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得到产物溶于甲醇中，加入一定量1M HCl溶液，室温反应8h，减压蒸干溶剂得到产物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物8。
步骤(3)中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为50∶50，检测波长210nm。
化合物8的合成路线如下：
7.所述的化合物9的合成方法包括如下步骤：
以化合物S9为原料，取一定量S9溶于HAc中，氩气保护下降温至-20℃，加入一定量1M HCl溶液，取一定量NaNO2溶于水中滴加到反应液中，再取一定量NaBF4溶于水中加入到反应液中，反应2h，加入一定量水，用DCM萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得化合物S19，取一定量氟硼酸重氮盐S19溶于甲苯中，110℃反应1h，加入一定量水，EA萃取2次，饱和NaHCO3洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S20；将其全部溶于甲醇中，加入一定量水和氢氧化钾，加热回流6小时后减压蒸干溶剂，加入一定量水和饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到产物45℃真空干燥2小时后溶于一定量无水二氯甲烷中，依次加入一定量NH2OTHP，EDC.Cl，DMAP，滴加一定量DIPEA，室温反应6小时，加入一定量DCM，10％柠檬酸洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得到产物全部溶于甲醇中，加入一定量1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物9。
步骤(3)中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为79∶21，检测波长210nm。
化合物9的合成路线如下：
8.所述的化合物10的合成方法包括如下步骤：
以化合物S9为原料，取一定量S9溶于HAc中，氩气保护下降温至-20℃，加入一定量1M HCl溶液，取一定量NaNO2溶于水中滴加到反应液中，再取一定量NaBF4溶于水中加入到反应液中，反应2h，加入一定量水，用DCM萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得化合物S19，取一定量S19溶于HAc，加入一定量醋酐，110℃反应3h，减压蒸干溶剂，直接柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S21；将其全部溶于甲醇中，加入一定量LiOH和水，65℃反应5h，减压蒸出大部分甲醇，加入一定量饱和NH4Cl溶液，用EA萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，减压干燥2h，产物溶于一定量DCM中，依次加入一定量NH2OTHP，EDC，DMAP和DIPEA，过夜反应，加入一定量DCM，用10％柠檬酸洗涤2次，水相用DCM萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得到产物溶于甲醇中，加入一定量1M HCl溶液，室温反应8h，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物10。
步骤(3)中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为60∶40，检测波长210nm。
化合物10的合成路线如下：
9.所述的化合物11的合成方法包括如下步骤：
以化合物S1为原料，取一定量S1溶于DCM，冰水浴，加入一定量m-CPBA，反应6h后，加入一定量10％醋酸水溶液，搅拌30min，用DCM萃取2次，饱和NaHCO3洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S22；将其全部溶于甲醇中，加入一定量水和氢氧化钾，加热回流4小时后减压蒸干溶剂，加入一定量水和饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到产物45℃真空干燥2小时后溶于一定量无水二氯甲烷中，依次加入一定量NH2OTHP，EDC.Cl，DMAP，滴加一定量DIPEA，室温反应6小时，加入一定量DCM，10％柠檬酸洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂；硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得到产物全部溶于甲醇中，加入一定量1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物11。
步骤(3)中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为79∶21，检测波长210nm。
化合物11的合成路线如下：
本发明以中间体化合物S1为原料，通过加入DCM和mCPBA，可使烷基链上的双键进行环氧化，然后在酸性条件下迅速发生分子内重排，生成羰基，然后再与NH2OTHP等试剂进行缩合反应，即得到脂肪链上具有羰基结构的目标化合物11号；以S1为原料，首先通过加入CHOCH3Cl2，在SnCl4催化条件下可在苯环上引入醛基，然后再通过加入NaH2PO3和NaCl2O可使醛基氧化成羧基，通过加入SOCl2和DMF，在通入氨气条件下，可使羧基转化为酰胺基，进一步与(CH3O)2CHN(CH3)2反应后，再加入乙二醇二甲醚和水合肼进行反应，即可在苯环上引入三氮唑基团，最后再通过加入LiOH、NH2OTHP等试剂，进行水解、缩合等反应，最终可得到苯环带有三氮唑基的目标化合物8号；以中间体S1为原料，与浓硝酸进行取代反应得到苯环上接有硝基基团的中间体S8，通过加入无水氯化铵和锌粉，可将硝基还原成胺基，得到苯环带有胺基的重要中间体S9，然后再与NH2OTHP等试剂进行缩合反应，即得到苯环上具有胺基结构的目标化合物4号；以苯环带有胺基的中间体S11为原料，通过加入TEA和苯甲酰氯等酰基化反应试剂，进行Friedel-Crafts酰基化反应，可得到苯环带有苯甲酰胺基的目标化合物5号；以中间体S11为原料，通过加入TEA和MsCl等磺酰化反应试剂，进行磺酰基化反应，可得到苯环带有甲基磺酰胺基的目标化合物7号；以苯环带有胺基的中间体S9为原料，首先S9通过加入HAc、HCl和NaNO2进行Schiemann(席曼)反应生成芳基重氮氟硼酸盐，通过将苯基重氮氟硼酸盐与CuCl反应，可得到苯环带有氯基的目标化合物6号；苯基重氮氟硼酸盐在加入甲苯、110℃反应条件下，可得到苯环带有氟基的目标化合物9号；通过将苯基重氮氟硼酸盐与醋酐反应，再通过水解可得到苯环带有羟基的目标化合物10号；本发明通过1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS、IR等技术手段对8种目标化合物的结构进行了确证。
本发明采用分子模拟软件对化合物4-11分别与HDAC 2和HDAC 8晶体结构进行了分子对接研究；通过Glide的评分函数评价化合物与HDAC 2/8的对接效果，结果表明化合物4-11与HDAC 2的对接分数为-7.035至-8.474，与HDAC 8的对接分数为-8.022至-9.635；8种化合物均能很好地与HDAC 2/8的活性口袋结合，其异羟肟酸基团都可和口袋底部的Zn2+形成稳定螯合，8种化合物可和HDAC 2酶的His145、Tyr308、Hie183、His146、Tyr29、Asp104、Phe279、Gly273、Gly277和Gly154等氨基酸残基形成稳定氢键相互作用，可和HDAC 8酶的Gly140、His143、Phe 152、Tyr 154、His142、Gly151和Tyr306等氨基酸残基形成稳定氢键相互作用；8种化合物中化合物5、6、9、10和11对HDAC 2/8显示出更高的Glide评分，这表明在漆酚的烷基侧链中引入羰基或在苯环上引入F、Cl、苯甲酰胺基和羟基等药效基团可显著提高其对HDAC 2/8的结合亲和力，因为它们能与氨基酸残基形成更多更强的氢键相互作用。
本发明采用HDAC抑制活性检测试剂盒分别测定了化合物4-11在不同浓度条件下对HDAC2/8的抑制活性；化合物4-11对HDAC2/8均表现出良好的抑制作用，抑制率均随着化合物浓度的增加呈上升趋势，化合物4-11对HDAC 2的半数抑制浓度(IC50)在82.84-176.71nM范围，对HDAC 8的半数抑制浓度(IC50)在16.22-29.91nM范围，8种化合物抑制HDAC2/8的IC50值均显示低于或相当于阳性药SAHA的IC50值。
本发明采用MTT法分别测定了化合物4-11在不同浓度条件下对4种肿瘤细胞(Hela人宫颈癌细胞，A549人非小细胞肺癌细胞，HCT-116人结肠癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞)的抗增殖活性，结果表明化合物对4种肿瘤细胞均具有良好的抗肿瘤细胞增殖能力，且化合物的抗肿瘤细胞增殖能力随浓度的升高而逐渐上升，说明化合物的浓度越大对癌细胞细胞增殖的抑制能力越强；化合物4-11对Hela细胞的半数抑制浓度(IC50)在2.47-38.82μM范围，对A549的半数抑制浓度在9.58-18.73μM范围，对HCT-116的半数抑制浓度在12.24-29.69μM范围，对MCF-7的半数抑制浓度在5.22-20.36μM范围，8种化合物对4种肿瘤细胞的IC50值均显示低于或相当于阳性药SAHA的IC50值。
本发明的有益效果：
(1)本发明以天然漆酚为原料合成HDAC抑制剂，漆酚是漆树的分泌物，其来源广泛易得，绿色安全可再生，且漆酚具有很好的抗肿瘤活性，其结构与FDA批准使用的HDAC抑制剂SAHA结构相似，因此以漆酚为原料开发天然靶向抗肿瘤药物具有很好的应用前景。
(2)本发明以漆酚为原料，通过醚化反应阻断漆酚氧化聚合，可使漆酚化学结构稳定，通过Diels-Alder、水解和缩合等反应，在漆酚侧链尾部引入HDAC抑制关键药效基团异羟肟酸，可使其靶向作用于HDAC酶口袋部位，与HDAC酶中锌离子有效螯合，达到选择性抑制HDAC酶的效果，而且可改善不饱和漆酚的生物相容性；通过Friedel-Crafts酰基化、Schiemann(席曼)、氧化、还原等反应在漆酚烷基链引入羰基，在苯环中引入F、Cl、氨基、磺胺基、三氮唑、苯甲酰胺基和羟基等不同药效基团，可增强其HDAC抑制活性，提高其对HDAC酶的识别和结合力。
(3)本发明合成的8种亚甲基醚漆酚异羟肟酸衍生物，均能很好地与HDAC的活性口袋结合，可与其残基形成稳定氢键相互作用，并能与活性口袋底部的Zn2+形成稳定螯合，具有很好的HDAC结合和抑制活性，体外对4种肿瘤细胞均具有良好的抗肿瘤细胞增殖能力；8种化合物对HDAC酶和4种肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)，均低于或相当于与FDA批准的HDAC抑制剂SAHA的IC50值，因此本发明合成的系列新型漆酚基异羟肟酸衍生物非常有望开发成为新型天然HDAC抑制剂，应用于靶向抗肿瘤药物中，有效提高天然漆酚的附加值。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步详细的描述，本发明不受此限制。
实施例1
目标化合物4的合成
取5.5g化合物S1溶于50mL醋酸中，降温至0℃，剧烈搅拌下加入20mL浓硝酸，6小时后加入100mL水，用乙酸乙酯萃取4次，每次用量100mL，合并有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次用量200mL，无水硫酸镁干燥；减压蒸干溶剂得淡黄色油状物，取其中2.3g溶于100mL甲醇中，冰水浴，加入6.0g无水氯化铵，缓慢加入8.0g锌粉，反应20min后加入100mL的EA，600mL的PE，过滤，蒸干滤液所得产物快速进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝5∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得0.6g棕色油状物，将其全部溶于20mL甲醇中，加入0.6mL水，3.8g氢氧化钾，加热回流4小时后减压蒸干溶剂，加入10mL水，10mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量20mL，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂得528mg棕色油状物，将其全部在45℃真空干燥5小时后溶于8mL无水二氯甲烷中，加入200mg的NH2OTHP，加入300mg的EDC.Cl，50mg的DMAP，滴加0.3mL的DIPEA，室温反应6小时，10％柠檬酸洗涤2次，每次用量10mL，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次用量10mL，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到产物用硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝2∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得无色油状物188mg，取其中50mg溶于3mL甲醇中，加入1mL的1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于1mL色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化，色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为75∶25，检测波长210nm，收集目标组分减压蒸干即得到31.5mg的目标化合物4。
目标化合物5的合成
取60mg化合物S11溶于3mL的DCM中，氩气保护下降温至-40℃，加入80uL的TEA，35uL苯甲酰氯，自然升温至0℃，30分钟后用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，每次用量2mL，水相用3mL的DCM洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂所得产物进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝3∶1-2∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得53mg无色油状物，取其中53mg溶于3mL甲醇中，加入1mL的1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于1mL色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步HPLC纯化，色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为78∶22，检测波长210nm，收集目标组分减压蒸干即得到38.2mg目标化合物5。
目标化合物6的合成
取100mg化合物S9溶于5mL醋酸中，加入0.5mL的1M HCl溶液，冰水浴，取25mg亚硝酸钠溶于80uL水中加入到反应液中，0℃反应1h，加入69mg的CuCl，94uL的1M HCl溶液，70℃反应5h，加入20mL水，EA萃取2次，每次用量20mL，合并有机相，饱和NaHCO3洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到产物进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝10∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得31mg无色油状物；将其全部溶于3mL甲醇中，加入0.3mL水，120mg氢氧化钾，加热回流4小时后减压蒸干溶剂，加入3mL水，3mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取3次，每次用量5mL，合并有机相，用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得28mg无色油状物；将其全部在45℃真空干燥5小时后溶于2mL无水二氯甲烷中，加入10mg的NH2OTHP，加入30mg的EDC.Cl，5mg的DMAP，滴加30uL的DIPEA，室温反应6小时，10％柠檬酸洗涤2次，每次用量2mL，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次用量10mL，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂所得产物进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝2∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得无色油状物25mg；将其全部溶于3mL甲醇中，加入1mL的1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于1mL色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化，色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为75∶25，检测波长210nm，收集目标组分减压蒸干即得到17.2mg的目标化合物6。
目标化合物7的合成
取60mg化合物S11溶于3mL的DCM中，氩气保护下降温至-40℃，加入80uL的TEA，30uL的MsCl，自然升温至0℃，30分钟后用2mL饱和NaHCO3溶液洗涤2次，水相用3mL的DCM洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂所得产物进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝2∶1-1∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得48mg无色油状物，将其全部溶于3mL甲醇中，加入1mL的1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于1mL色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化，色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为72∶28，检测波长210nm，收集目标组分减压蒸干即得到30.7mg的目标化合物7。
目标化合物8的合成
取1.8g化合物S1溶于5mL的DCM中，氩气保护下降温至-40℃，加入350uL的CHOCH3Cl2，500uL的SnCl4，缓慢升温至0℃，4h后加入10mL饱和NaHCO3溶液洗涤2次，水相用3ml的DCM洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂所得产物进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝2∶1-1∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得860mg淡黄色油状物；取其中420mg溶于10mL叔丁醇-水(4∶1)溶液中，加入1mL异戊烯，250mg的NaH2PO3，210mg的NaCl2O，室温搅拌3小时，加入20mL水，EA萃取4次，每次用量20mL，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得无色油状物427mg；取其中390mg溶于5mL的DCM中，加入100uL的DMF，110uL的8OCl2，室温反应90min，减压蒸干溶剂得淡黄色油状物；将其全部溶于25mL的DCM中，降温至-40℃，通入氨气20min，反应30min，减压蒸干溶剂所得产物直接进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝2∶1-1∶1，得210mg无色油状物；取其中190mg溶于3mL的(CH3O)2CHN(CH3)2，80℃反应4h，减压蒸干溶剂；产物溶于5mL乙二醇二甲醚中，加入200uL水合肼，80℃反应4h，冷却至室温，加入10mL水，EA萃取4次，每次用量10mL，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂所得产物直接进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝1∶1，得120mg无色油状物；取其中110mg溶于10mL甲醇中，加入211mg的LiOH，1mL水，65℃反应4h，减压蒸出大部分甲醇，加入5mL饱和NH4Cl溶液，EA萃取4次，每次用量10mL，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到产物再减压干燥2h；产物溶于3mL的DCM中，加入40mg的NH2OTHP，90mg的EDC，5mg的DMAP，150uL的DIPEA，过夜反应，加入5mL的DCM，5ml的10％柠檬酸洗涤2次，水相用DCM萃取4次，每次用量5mL，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝2∶1-1∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得70mg无色油状物；取其中63mg溶于3mL甲醇中，加入200uL的1M HCl溶液，室温反应8h，减压蒸干溶剂得57mg胶状物；将所得化合物溶于1mL色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化，色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为50∶50，检测波长210nm，收集目标组分减压蒸干即得到38.8mg的目标化合物8。
目标化合物9的合成
取360mg化合物S9溶于5mL的HAc中，氩气保护下降温至-20℃，加入1mL的1M HCl溶液，87mg的NaNO2溶于150uL水中滴加到反应液中，125mg的NaBF4溶于250uL水中，加入到反应液中，反应2h，加入20mL水，DCM萃取4次，每次用量15mL，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得红褐色油状物330mg；取其中200mg氟硼酸重氮盐溶于5mL甲苯中，110℃反应1h，加入5mL水，EA萃取2次，每次用量10mL，合并有机相，用饱和NaHCO3洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂所得产物进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝20∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得87mg无色油状物；将上一步产物81mg溶于5mL甲醇中，加入0.5mL水，120mg氢氧化钾，加热回流6小时后减压蒸干溶剂，加入3mL水，3mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取3次，每次用量5mL，合并有机相，用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得72mg无色油状物；上一步产物45℃真空干燥2小时后溶于3mL无水二氯甲烷中，加入33mg的NH2OTHP，加入59mg的EDC.Cl，5mg的DMAP，滴加120uL的DIPEA，室温反应6小时，加入5mL的DCM 10％柠檬酸洗涤2次，每次用量5mL，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次用量10mL，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到产物进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝2∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得无色油状物59mg；将上步产物全部溶于3mL甲醇中，加入1mL的1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于1mL色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化，色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为79∶21，检测波长210nm，收集目标组分减压蒸干即得到39.5mg的目标化合物9。
目标化合物10的合成
取360mg化合物S9溶于5mL的HAc中，氩气保护下降温至-20℃，加入1mL的1M HCl溶液，87mg的NaNO2溶液150uL水中滴加到反应液中，125mg的NaBF4溶于250uL水中，加入到反应液中，反应2h，加入20mL水，DCM萃取4次，每次用量15mL，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得红褐色油状物330mg；取上步产物120mg溶于2mL的HAc，4mL醋酐中，110℃反应3h，减压蒸干溶剂所得产物进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝10∶1-3∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得96mg淡黄色油状物；取上步产物89mg溶于5mL甲醇中，加入170mg的LiOH，1mL水，65℃反应5h，减压蒸出大部分甲醇，加入5mL饱和NH4Cl溶液，EA萃取4次，每次用量6mL，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到产物再减压干燥2h，产物溶于3mL的DCM中，加入36mg的NH2OTHP，57的mg EDC，5mg的DMAP，110uL的DIPEA，过夜反应，加入5mL的DCM，5mL的10％柠檬酸洗涤2次，水相用DCM萃取3次，每次用量5mL，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂所得产物进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝2∶1-1∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得61mg无色油状物；产物溶于3mL甲醇中，加入150uL的1M HCl溶液，室温反应8h，减压蒸干溶剂得49mg胶状物；将所得化合物全部溶于1mL色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化，色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为60∶40，检测波长210nm，收集目标组分减压蒸干即得到31.8mg的目标化合物10。
目标化合物11的合成
取190mg化合物S1溶于5mL的DCM中，冰水浴，加入95mg的m-CPBA，反应6h后，加入10mL的10％醋酸水溶液，搅拌30min，DCM萃取2次，每次用量10mL，合并有机相，饱和NaHCO3洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂所得产物进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝20∶1-10∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得69mg无色油状物；将上一步产物全部溶于5mL甲醇中，加入0.5mL水，106mg氢氧化钾，加热回流4小时后减压蒸干溶剂，加入3mL水，3mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取3次，每次用量5mL，合并有机相，用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得56mg无色油状物；上一步产物在45℃真空干燥2小时后溶于3mL无水二氯甲烷中，加入21mg的NH2OTHP，加入49mg的EDC.Cl，5mg的DMAP，滴加100uL的DIPEA，室温反应6小时，加入5mL的DCM，用10％柠檬酸洗涤2次，每次用量5mL，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次用量10mL，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂所得产物进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE∶EA＝2∶1，洗脱液减压蒸干溶剂得无色油状物59mg；将上步产物全部溶于3mL甲醇中，加入1mL的1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于1mL色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化，色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为79∶21，检测波长210nm，收集目标组分减压蒸干即得到43.7mg的目标化合物11。
实施例2：
目标化合物4-11的结构鉴定
采用1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS、IR等手段对合成的目标化合物4-11的化学结构进行了鉴定和确证，8种化合物的理化性质及波谱数据见表1。
表1 化合物4-11的物理化学常数和光谱数据
实施例3：
目标化合物4-11与HDAC 2和HDAC 8的分子对接
本发明采用GLIDE程序将化合物4-11分子分别与HDAC 2晶体结构(PDB ID：4LXZ)和HDAC 8晶体结构(PDB ID：3SFF)进行对接；并采用Grid评分函数评价化合物与HDAC 2和HDAC 8的对接效果，Glide评分结果表明化合物4-11与HDAC 2的对接分数分别为-7.627，-8.474，-8.079，-7.035，-7.999，-7.994，-7.655和-7.788，与HDAC 8的对接分数分别为-8.218，-9.022，-8.278，-8.269，-8.022，-8.177，-8.524和-9.635；8种化合物均能很好地与HDAC 2和HDAC 8的活性口袋结合，8种化合物的脂肪链部分占据了口袋中长而窄的管道部位，异羟肟酸基团都位于管道的底部，异羟肟酸基团都可和口袋底部的Zn2+形成稳定螯合；8种化合物可和HDAC 2酶的His145、Tyr308、Hie183、His146、Tyr29、Asp104、Phe279、Gly273、Gly277和Gly154等氨基酸残基形成稳定氢键相互作用；可和HDAC 8酶的Gly140、His143、Phe 152、Tyr 154、His142、Gly151和Tyr306等氨基酸残基形成稳定氢键相互作用；8种化合物中化合物5、6、9、10和11对HDAC 2/8均显示出更高的Glide评分，这表明在漆酚的烷基侧链中引入羰基或在苯环上引入F、Cl、苯甲酰胺基和羟基等药效基团可显著提高其对HDAC2/8的结合亲和力，因为它们能与氨基酸残基形成更多更强的氢键相互作用。
实施例4：
目标化合物4-11对HDAC 2和HDAC 8的抑制活性评价
本发明采用HDAC抑制活性检测试剂盒分别测定了化合物4-11在不同浓度条件下HDAC2和HDAC8的抑制活性；测定了8种化合物在0.174-44uM浓度范围内对HDAC2的抑制活性，以及在0.043-11uM浓度范围内对HDAC2的抑制活性；化合物4-11对HDAC2/8均表现出了良好的抑制活性，化合物对HDAC8的抑制活性要优于HDAC2，且化合物的HDAC2/8抑制活性随浓度的升高而逐渐上升。化合物4-11对HDAC 2的半数抑制浓度(IC50)在82.84-176.71nM范围，对HDAC 8的半数抑制浓度(IC50)在16.22-29.91nM范围；而阳性药SAHA对HDAC 2的半数抑制浓度(IC50)为160.07nM，对HDAC 8的半数抑制浓度(IC50)为28.98nM；因此本发明合成的8种化合物抑制HDAC 2/8的IC50值均显示低于或相当于阳性药SAHA的IC50值。此外化合物5、6、9、10和11对HDAC 2/8均显示比阳性药SAHA更好的抑制效果，这与分子对接结果是一致的，这表明在漆酚的烷基侧链中引入羰基或在苯环上引入F、Cl、苯甲酰胺基和羟基等药效基团可显著提高其对HDAC 2和HDAC8的抑制活性。
表2化合物4-11对HDAC 2/8抑制活性的IC50值
实施例5：
目标化合物4-11的肿瘤细胞增殖抑制活性评价
本发明采用MTT法分别测定了化合物4-11在100-0.032μM浓度范围内对4种肿瘤细胞(Hela人宫颈癌细胞，A549人非小细胞肺癌细胞，HCT-116人结肠癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞)的抗增殖活性，结果表明8种化合物对这四株肿瘤细胞均具有良好的抗肿瘤细胞增殖能力，其中对MCF-7细胞增殖抑制效果最好，其次是对Hela、A549和HCT-116细胞抑制效果较好。化合物的抗肿瘤细胞增殖能力随浓度的升高而逐渐上升，说明化合物的浓度越大对癌细胞细胞增殖的抑制能力越强。化合物4-11对Hela细胞的半数抑制浓度(IC50)在2.47-38.82μM范围，对A549的半数抑制浓度在9.58-18.73μM范围，对HCT-116的半数抑制浓度在12.24-29.69μM范围，对MCF-7的半数抑制浓度在5.22-20.36μM范围，8种化合物对4种肿瘤细胞的IC50值均显示低于或相当于阳性药SAHA的IC50值。此外化合物6、9、10和11对4种肿瘤细胞均显示比阳性药更显著的细胞增殖抑制活性，这与HDAC抑制活性试验结果是一致的，这表明在漆酚的烷基侧链中引入羰基或在苯环上引入F、Cl和羟基等药效基团可显著提高其抗肿瘤广谱性和抑制活性。
表3化合物4-11对肿瘤细胞增殖的抑制活性IC50值
Claims (18)
1.具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物，包括化合物4-11，化学命名分别为5-(10-(8-氨基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(8-苯甲酰胺基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(8-氯基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(8-甲磺酰胺基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(7-三氮唑基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(8-氟基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(8-羟基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)癸烷-2-烯-1-基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，5-(10-(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-3-羰基-癸烷基)-N-羟基-2-甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺，其结构式分别如下：
2.权利要求1所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的化合物4的合成方法包括如下步骤：
以化合物S1为原料，取一定量S1溶于醋酸中，降温至0℃，剧烈搅拌下加入一定量浓硝酸，6小时后加入一定量水，乙酸乙酯萃取3-4次，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3次，无水硫酸镁干燥；减压蒸干溶剂得化合物S8；取一定量S8溶于甲醇中，冰水浴，加入一定量无水氯化铵，缓慢加入一定量锌粉，反应20min后加入一定量EA和PE，过滤，蒸干滤液；快速柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S9；取一定量S9溶于甲醇中，加入一定量水和氢氧化钾，加热回流4小时后减压蒸干溶剂，依次加入一定量水和饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3-4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂得化合物S10；将其在45℃真空干燥5小时后溶于一定量无水二氯甲烷中，依次加入一定量NH2OTHP，EDC.Cl和DMAP，滴加一定量DIPEA，室温反应6小时，用10％柠檬酸洗涤2-3次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S11；取一定量S11溶于甲醇中，加入一定量1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物4。
3.权利要求1所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的化合物5的合成方法包括如下步骤：
以化合物S11为原料，取一定量S11溶于DCM中，氩气保护下降温至-40℃，加入一定量TEA和苯甲酰氯，自然升温至0℃，30分钟后用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，水相用DCM洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S12；取一定量S12溶于甲醇中，加入一定量1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于一定量色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物5。
4.权利要求1所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的化合物6的合成方法包括如下步骤：
以化合物S9为原料，取一定量S9溶于醋酸中，加入一定量1M HCl溶液，冰水浴，取一定量亚硝酸钠溶于一定量水中加入到反应液中，0℃反应1h，依次加入一定量CuCl和1M HCl溶液，70℃反应5h，加入一定量水，用EA萃取2-3次，饱和NaHCO3洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得到产物全部溶于一定量甲醇中，加入一定量水和氢氧化钾，加热回流4小时后减压蒸干溶剂，依次加入一定量水和饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3-4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到产物在45℃真空干燥5小时后溶于一定量无水二氯甲烷中，依次加入一定量NH2OTHP，EDC.Cl和DMAP后，滴加一定量的DIPEA，室温反应6小时，用10％柠檬酸洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S13；将其全部溶于甲醇中，加入一定量1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物6。
5.权利要求1所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的化合物7的合成方法包括如下步骤：
以化合物S11为原料，取一定量S11溶于DCM中，氩气保护下降温至-40℃，加入一定量TEA和MsCl，自然升温至0℃，30分钟后用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，水相用DCM洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S14；将其全部溶于甲醇中，加入一定量1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物7。
6.权利要求1所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的化合物8的合成方法包括如下步骤：
以化合物S1为原料，取一定量S1溶于DCM中，氩气保护下降温至-40℃，加入一定量CHOCH3Cl2和SnCl4，缓慢升温至0℃，4h后加入一定量饱和NaHCO3溶液洗涤2次，水相用DCM洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S15；取一定量S15溶于叔丁醇-水溶液中，依次加入一定量异戊烯，NaH2PO3，NaClO2，室温搅拌3小时，加入一定量水，用EA萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得化合物S16；取一定量S16溶于DCM中，加入一定量DMF和SOCl2，室温反应90min，减压蒸干溶剂得到产物全部溶于DCM中，降温至-40℃，通入氨气20min，反应30min，减压蒸干溶剂，直接柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S17；取一定量S17溶于(CH3O)2CHN(CH3)2，80℃反应4h，减压蒸干溶剂得到产物溶于一定量乙二醇二甲醚中，加入一定量水合肼，80℃反应4h，冷却至室温，加入一定量水，用EA萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S18；取一定量S18溶于甲醇中，加入一定量LiOH和水，65℃反应4h，减压蒸出大部分甲醇，加入一定量饱和NH4Cl溶液，用EA萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，减压干燥2h；产物溶于DCM中，依次加入一定量NH2OTHP，EDC，DMAP和DIPEA，过夜反应，加入一定量DCM，用10％柠檬酸洗涤2次，水相用DCM萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得到产物溶于甲醇中，加入一定量1M HCl溶液，室温反应8h，减压蒸干溶剂得到产物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物8。
7.权利要求1所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的化合物9的合成方法包括如下步骤：
以化合物S9为原料，取一定量S9溶于HAc中，氩气保护下降温至-20℃，加入一定量1MHCl溶液，取一定量NaNO2溶于水中滴加到反应液中，再取一定量NaBF4溶于水中加入到反应液中，反应2h，加入一定量水，用DCM萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得化合物S19，取一定量氟硼酸重氮盐S19溶于甲苯中，110℃反应1h，加入一定量水，EA萃取2次，饱和NaHCO3洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S20；将其全部溶于甲醇中，加入一定量水和氢氧化钾，加热回流6小时后减压蒸干溶剂，加入一定量水和饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到产物45℃真空干燥2小时后溶于一定量无水二氯甲烷中，依次加入一定量NH2OTHP，EDC.Cl，DMAP，滴加一定量DIPEA，室温反应6小时，加入一定量DCM，10％柠檬酸洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得到产物全部溶于甲醇中，加入一定量1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物9。
8.权利要求1所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的化合物10的合成方法包括如下步骤：
以化合物S9为原料，取一定量S9溶于HAc中，氩气保护下降温至-20℃，加入一定量1MHCl溶液，取一定量NaNO2溶于水中滴加到反应液中，再取一定量NaBF4溶于水中加入到反应液中，反应2h，加入一定量水，用DCM萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得化合物S19，取一定量S19溶于HAc，加入一定量醋酐，110℃反应3h，减压蒸干溶剂，直接柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S21；将其全部溶于甲醇中，加入一定量LiOH和水，65℃反应5h，减压蒸出大部分甲醇，加入一定量饱和NH4Cl溶液，用EA萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，减压干燥2h，产物溶于一定量DCM中，依次加入一定量NH2OTHP，EDC，DMAP和DIPEA，过夜反应，加入一定量DCM，用10％柠檬酸洗涤2次，水相用DCM萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得到产物溶于甲醇中，加入一定量1M HCl溶液，室温反应8h，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物10。
9.权利要求1所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的化合物11的合成方法包括如下步骤：
以化合物S1为原料，取一定量S1溶于DCM，冰水浴，加入一定量m-CPBA，反应6h后，加入一定量10％醋酸水溶液，搅拌30min，用DCM萃取2次，饱和NaHCO3洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物S22；将其全部溶于甲醇中，加入一定量水和氢氧化钾，加热回流4小时后减压蒸干溶剂，加入一定量水和饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到产物45℃真空干燥2小时后溶于一定量无水二氯甲烷中，依次加入一定量NH2OTHP，EDC.Cl，DMAP，滴加一定量DIPEA，室温反应6小时，加入一定量DCM，10％柠檬酸洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂；硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得到产物全部溶于甲醇中，加入一定量1M盐酸溶液，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，将所得化合物溶于色谱甲醇中，微孔滤膜过滤，进一步用HPLC纯化后，即得到目标化合物11。
10.根据权利要求2所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于步骤中所述化合物S1，是以漆酚为原料先经过羟醛缩合反应得到亚甲基醚漆酚，然后通过Diels-Alder和水解反应即得到化合物S1，其纯度≥90％。
11.根据权利要求2所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于步骤中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为75∶25，检测波长210nm。
12.根据权利要求3所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于步骤中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为78∶22，检测波长210nm。
13.根据权利要求4所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于步骤中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为75∶25，检测波长210nm。
14.根据权利要求5所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于步骤中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为72∶28，检测波长210nm。
15.根据权利要求6所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于步骤中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为50∶50，检测波长210nm。
16.根据权利要求7所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于步骤中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为79∶21，检测波长210nm。
17.根据权利要求8所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于步骤中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为60∶40，检测波长210nm。
18.根据权利要求9所述的一种具有HDAC抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法，其特征在于步骤中所述HPLC纯化方法，其色谱柱为C18制备柱，流动相为乙腈-水，比例为79∶21，检测波长210nm。
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