CN116675677A - 一种c8漆酚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种c8漆酚衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116675677A
CN116675677A CN202310960977.7A CN202310960977A CN116675677A CN 116675677 A CN116675677 A CN 116675677A CN 202310960977 A CN202310960977 A CN 202310960977A CN 116675677 A CN116675677 A CN 116675677A
Authority
CN
China
Prior art keywords
evaporating
compound
certain amount
solvent
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202310960977.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116675677B (zh
Inventor
周昊
王成章
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF
Original Assignee
Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF filed Critical Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF
Priority to CN202310960977.7A priority Critical patent/CN116675677B/zh
Publication of CN116675677A publication Critical patent/CN116675677A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116675677B publication Critical patent/CN116675677B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种C8漆酚衍生物及其制备方法和应用，属于药物合成化学技术领域。该方法以精制漆酚为原料，通过羟基保护、氧化裂解、还原、取代和脱保护等反应，制备碳链末端为Br的C8漆酚化合物，然后通过氧化、氯酰化和取代等反应在C8漆酚苯环中引入吡唑酰肼和组氨酸等不同药效基团，并在碳链末端引入苯并咪唑和（1,2,4‑三氮唑基）苯胺等不同药效基团，合成新型C8漆酚衍生物，本发明制备的C8漆酚衍生物抑制6种肿瘤细胞的IC50值均比阳性药CA‑4的IC50值更低，对6种肿瘤细胞均显示良好的增殖抑制活性，有望应用于临床抗肿瘤药物中，附加值极高。

Description

一种C8漆酚衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成化学技术领域，具体涉及一种C8漆酚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
漆酚是漆树（Toxicodendron verniciflum (Stokes) F. A. Barkl.）分泌物生漆中的一种天然活性成分，是我国重要的林特产品，世界上85%的生漆产自中国。漆酚是一种邻苯二酚结构的烷基酚类化合物，其侧链为不同饱和度的C15的烷烃。漆酚具有很好的抗肿瘤生物活性，其对人体9种器官29种肿瘤细胞均有抑制作用，作用机理包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成、核转录因子抑制、毒杀肿瘤细胞等，干漆作为中药辅助治疗肿瘤在我国已有数千年的历史，因此漆酚非常有希望开发成抗癌药物，然而，漆酚的化学结构不稳定，容易氧化聚合，严重降低其抗肿瘤疗效，限制了不饱和漆酚作为抗肿瘤药物的开发与应用。
目前漆酚结构中可修饰的活性位点主要集中在苯环和酚羟基上，而烷基链因缺乏修饰位点很难引入功能基团，利用侧链双键的氧化裂解是获得侧链末端可修饰漆酚的有效手段。但目前为止，针对漆酚烷基链双键进行氧化裂解的研究还未见任何文献报道，已有的报道主要以腰果酚为原料，通过氧化裂解、还原等反应在侧链末端引入醛、醇等基团，漆酚化学结构与腰果酚非常相似，因此可借鉴腰果酚烷基链氧化裂解方法，制备末端具有可修饰基团的C8烷基链漆酚，为漆酚的多位点结构修饰提供可靠原料，研究表明芳香类、杂环类、氨基酸、酰胺、酰肼类功能基团引入可提高化合物的抗肿瘤活性。目前还未有C8烷基链漆酚及其抗肿瘤衍生物的相关报道。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明所要解决的第一技术问题在于提供一种C8漆酚衍生物，C8漆酚衍生物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖的能力。本发明所要解决的第二技术问题在于提供一种C8漆酚衍生物的制备方法，用于制备可抑制肿瘤细胞的C8漆酚衍生物。本发明所要解决的第三技术问题在于提供一种C8漆酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，肿瘤细胞包括HepG2人肝癌细胞，HT29人结肠癌细胞，A549人肺癌细胞，MGC-803人胃癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞和Hela人宫颈癌细胞。
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种C8漆酚及其抗肿瘤衍生物，包括C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2，其结构式分别如下：
。
进一步的，所述的化合物C8漆酚的合成方法包括如下步骤：
以精制漆酚为原料，取一定量精制漆酚溶于CH2Cl2中，然后加入一定量TsCl和三乙胺，然后在0℃条件下加入一定量的DMAP，将混合液在20℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物U1；将U1用CH2Cl2和甲醇的混合溶液溶解，在-70℃下通臭氧气体处理1小时后，然后在氮气保护下加入一定量的NaBH4，在室温下搅拌反应5小时后，在反应液中加入一定量10%盐酸水溶液，然后用一定量的CH2Cl2萃取3次，有机层减压蒸干溶剂后得到化合物U2；将U2和一定量三苯基膦和乙腈混合，然后在5℃下逐滴加入四溴化碳，混合液在避光条件下室温搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂后用硅胶柱层析，用正己烷-CH2Cl2洗脱，洗脱液减压蒸干溶剂后得到化合物U3；然后将U3与一定量的NaOH、甲醇-d4和D2O溶液混合，在20℃下反应6小时，反应液减压蒸干溶剂，用一定量水溶解后用乙酸乙酯萃取3次，有机层减压蒸干溶剂后，即得到目标化合物C8漆酚。
C8漆酚反应过程如下：
。
进一步的，所述用PE-EA洗脱，PE：EA的体积比为3：7。
进一步的，所述用正己烷-CH2Cl2洗脱，正己烷：CH2Cl2的体积比为2：8。
进一步的，所述的化合物C8-UD1的合成方法包括如下步骤：
以U3为原料，取一定量U3溶于DMSO，然后加入一定量NaNO2和冰醋酸，混合液在40°C下反应48小时，反应结束后加入一定量EtOAc和盐酸溶液，水层用一定量EtOAc萃取3次，合并萃取液，减压蒸干溶剂，进行硅胶柱层析，用EtOAc-正庚烷洗脱，洗脱液减压蒸干溶剂得到化合物U4；取一定量U4和亚硫酰氯混合，在氩气保护下回流反应1.5小时，反应液冷却至室温后，减压蒸干溶剂进行柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物U5；取一定量U5溶于DMF中，然后逐滴加入三乙胺和2-氨基苯并咪唑的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，在80℃下真空干燥12小时后得到化合物U6；取一定量U6溶于HAc中，常温下通入CO气体，然后加入一定量三氟乙酸、过硫酸钾和醋酸钯，20℃下搅拌反应10小时后，反应液蒸干后，加入一定量水，用NaOH水溶液调pH至13，用甲基叔丁基醚萃取水相2次，水相用盐酸溶液调pH至1，用EA萃取3次，有机相蒸干溶剂得化合物U7；取一定量U7和亚硫酰氯混合，在氩气保护下回流反应1.5小时，反应液冷却至室温后，减压蒸干溶剂进行柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物U8；取一定量U8溶于DMF中，然后逐滴加入三乙胺和吡唑酰肼的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，在80℃下真空干燥12小时后得到化合物U9；然后将U9与一定量的NaOH、甲醇-d4和D2O溶液混合，在20℃下反应6小时，反应液减压蒸干溶剂，用一定量水溶解后用乙酸乙酯萃取3次，有机层减压蒸干溶剂后，即得到目标化合物C8-UD1。
C8-UD1反应过程如下：
。
进一步的，所述用EtOAc-正庚烷洗脱，EtOAc：正庚烷的体积比为50:50。
进一步的，所述的化合物C8-UD2的合成方法包括如下步骤：
以U5为原料，取一定量U5溶于DMF中，然后逐滴加入三乙胺和4-（1,2,4-三氮唑基）苯胺的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，在80℃下真空干燥12小时后得到化合物U11；取一定量U11溶于HAc中，常温下通入CO气体，然后加入一定量三氟乙酸、过硫酸钾和醋酸钯，20℃下搅拌反应10小时后，反应液蒸干后，加入一定量水，用NaOH水溶液调pH至13，用甲基叔丁基醚萃取水相2次，水相用盐酸溶液调pH至1，用EA萃取3次，有机相蒸干溶剂得化合物U12；取一定量U12和亚硫酰氯混合，在氩气保护下回流反应1.5小时，反应液冷却至室温后，减压蒸干溶剂进行柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物U13；取一定量U13溶于DMF中，然后逐滴加入三乙胺和组氨酸的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，在80℃下真空干燥12小时后得到化合物U14；然后将U14与一定量的NaOH、甲醇-d4和D2O溶液混合，在20℃下反应6小时，反应液减压蒸干溶剂，用一定量水溶解后用乙酸乙酯萃取3次，有机层减压蒸干溶剂后，即得到目标化合物C8-UD2。
C8-UD2反应过程如下：
。
进一步的，所述用PE-EA洗脱，PE：EA的体积比为2:8。
进一步的，所述的C8漆酚及其抗肿瘤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，所述的肿瘤细胞为HepG2人肝癌细胞，HT29人结肠癌细胞，A549人肺癌细胞，MGC-803人胃癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞和Hela人宫颈癌细胞。
本发明以精制漆酚为原料，通过加入苯磺酰氯进行羟基保护反应，可在漆酚邻二酚羟基上引入Ts基团，然后通过加入O3/O2、NaBH4、CBr4、NaOH等试剂，进行氧化裂解、还原、取代、脱保护等反应，最终可得到烷基链末端为Br的八碳链的目标化合物C8漆酚；以中间体化合物U3为原料，通过加入CH3COOH、NaNO2等试剂进行酸化反应，得到碳链末端为羧基的中间体U4，然后通过加入亚硫酰氯试剂进行氯酰化反应可得到碳链末端为酰氯的中间体U5，然后通过与2-氨基苯并咪唑进行亲核取代反应，可在碳链末端引入苯并咪唑胺酮基团，然后通过加入三氟乙酸、过硫酸钾和醋酸钯等试剂进行氧化反应，在苯环引入羧酸基团，然后通过加入亚硫酰氯试剂进行氯酰化反应可在苯环引入酰氯基团，再通过与吡唑酰肼进行亲核取代反应，可在苯环引入吡唑酰肼酮基团，然后通过加入NaOH、甲醇-d4、D2O等试剂进行脱保护反应，最终可得到目标化合物C8-UD1；以中间体化合物U5为原料，通过与4-（1,2,4-三氮唑基）苯胺进行亲核取代反应，可在碳链末端引入（1,2,4-三氮唑基）苯胺酮基团，然后通过加入三氟乙酸、过硫酸钾和醋酸钯等试剂进行氧化反应，在苯环引入羧酸基团，然后通过加入亚硫酰氯试剂进行氯酰化反应可在苯环引入酰氯基团，再通过与组氨酸进行亲核取代反应，可在苯环引入组氨酸酯基团，然后通过加入NaOH、甲醇-d4、D2O等试剂进行脱保护反应，最终可得到目标化合物C8-UD2；本发明通过1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS等技术手段对3种目标化合物的结构进行了确证。
本发明采用MTT法分别测定了化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2在不同浓度条件下对6种肿瘤细胞（HepG2人肝癌细胞，HT29人结肠癌细胞，A549人肺癌细胞，MGC-803人胃癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞和Hela人宫颈癌细胞）的抗增殖活性，结果表明化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2对6种肿瘤细胞均具有良好的抗肿瘤细胞增殖能力，且化合物的抗肿瘤细胞增殖能力随浓度的升高而逐渐上升，说明化合物的浓度越大对癌细胞细胞增殖的抑制能力越强；化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2对HepG2细胞的半数抑制浓度（IC50）分别为2.97、1.17、1.35µM，对HT29的半数抑制浓度（IC50）分别为4.03、1.69、1.60µM，对A549的半数抑制浓度（IC50）分别为3.20、1.18、1.15µM，对MGC-803的半数抑制浓度（IC50）分别为3.14、1.25、1.31µM，对MCF-7的半数抑制浓度（IC50）分别为3.23、1.34、1.42µM，对Hela的半数抑制浓度（IC50）分别为4.92、2.09、1.95µM；化合物C8-UD1和C8-UD2对6种肿瘤细胞的IC50值均显示低于阳性药CA-4的IC50值，表明在化合物C8漆酚中引入吡唑酰肼、组氨酸、苯并咪唑、（1,2,4-三氮唑基）苯胺等不同药效基团可显著增强抑制肿瘤细胞效果。
有益效果：相比于现有技术，本发明的优点为：
（1）本发明以精制漆酚为原料，通过对漆酚的不饱和碳链进行氧化裂解、还原、取代等反应，获得8碳链的漆酚化合物，不仅可提高漆酚化合物的生物利用度，同时可提高漆酚碳链的可修饰性；通过对漆酚苯环上邻二酚羟基的保护和脱保护反应，可有效保留酚羟基的活性；通过氧化、氯酰化、取代等反应在C8漆酚苯环中引入吡唑酰肼、组氨酸等不同药效基团，在8碳链末端引入苯并咪唑、（1,2,4-三氮唑基）苯胺等不同药效基团，可显著增强其抗肿瘤活性。
（2）本发明合成的新型C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2化合物，体外对6种肿瘤细胞（HepG2人肝癌细胞，HT29人结肠癌细胞，A549人肺癌细胞，MGC-803人胃癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞和Hela人宫颈癌细胞）均具有良好的抗肿瘤细胞增殖能力；其中C8-UD1和C8-UD2对6种肿瘤细胞的半数抑制浓度（IC50）均低于临床使用抗肿瘤药物CA-4的IC50值，因此本发明合成的化合物非常有望开发成为新型抗肿瘤药物，有效提高天然漆酚的附加值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
1.目标化合物C8漆酚的合成
取20g精制漆酚溶于60mL的CH2Cl2中，然后加入24.0g的TsCl和12.7g的三乙胺，然后在0℃条件下加入7.7g的DMAP，将混合液在20℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，进行硅胶柱层析，用PE-EA洗脱，PE:EA的体积比为3:7，减压蒸干溶剂得22.0g的化合物U1；将U1用50mL的CH2Cl2和50mL的甲醇的混合溶液溶解，在-70℃下通臭氧气体处理1小时后，然后在氮气保护下加入13.0g的NaBH4，在20℃下搅拌反应5小时后，在反应液中加入100mL的10%盐酸水溶液，然后用CH2Cl2萃取3次，每次用量100mL，有机层减压蒸干溶剂后得到18.1g的化合物U2；将U2和7.3g的三苯基膦和50mL的乙腈混合，然后在5℃下逐滴加入9.3g的四溴化碳，混合液在避光条件下室温搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂后用硅胶柱层析，用正己烷-CH2Cl2洗脱，正己烷：CH2Cl2的体积比为2:8，洗脱液减压蒸干溶剂后得到17.5g的化合物U3；然后将U3与5.6g的NaOH、70mL的甲醇-d4和30mL的D2O溶液混合，在20℃下反应6小时，反应液减压蒸干溶剂，用100mL的水溶解后用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100mL，有机层减压蒸干溶剂后，即得到7.3g的目标化合物C8漆酚。
采用1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS等手段对合成的目标化合物C8漆酚的化学结构进行了鉴定和确证，化合物C8漆酚的理化性质及波谱数据如下：
浅黄色油状物。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ7.63(s, 1H,-OH),6.91(s,1H,-OH),6.84 (d, J =8.8 Hz ,1H,Ar-H), 6.74 (d,J=9.2 Hz ,1H,Ar-H), 6.69 (d,J=8.5 Hz ,1H,Ar-H), 3.45 (s ,2H, -CH2-Br ), 2.69 (s,2H , Ar-CH2), 1.86~1.29 (m, 12H,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(151 MHz,CDCl3) :δ147.14, 144.69, 132.91,123.55, 123.08, 117.25, 35.01, 34.20, 32.30, 31.69, 31.65, 31.45, 31.29,30.69. ESI-MS（m/z）: [M+H]+= 302.2236。
2.目标化合物C8-UD1的合成
取10g的U3溶于50mL的DMSO，然后加入4.4g的NaNO2和15mL的冰醋酸，混合液在40°C下反应48小时，反应结束后加入300mL的EtOAc和100mL的浓度为1mol/L的盐酸溶液，水层用EtOAc萃取3次，每次用量50mL，合并萃取液，减压蒸干溶剂，进行硅胶柱层析，用EtOAc-正庚烷洗脱，EtOAc：正庚烷的体积比为50:50，洗脱液减压蒸干溶剂得到8.5g的化合物U4；将U4和1.9g的亚硫酰氯混合，在氩气保护下回流反应1.5小时，反应液冷却至室温后，减压蒸干溶剂进行柱层析，用PE-EA洗脱，PE：EA的体积比为4:6，减压蒸干溶剂得7.4g的化合物U5；将U5溶于50mL的DMF中，然后逐滴加入2.4g的三乙胺和3.2g的2-氨基苯并咪唑的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，DMSO:水的体积比为100:50，在80℃下真空干燥12小时后得到7.5g的化合物U6；将U6溶于50mL的HAc中，常温下通入CO气体，然后加入2.7g的三氟乙酸、4.3g的过硫酸钾和3.6g的醋酸钯，20℃下搅拌反应10小时后，反应液蒸干后，加入50mL的水，用30%NaOH的水溶液调pH至13，用甲基叔丁基醚萃取水相2次，每次用量50mL，水相用盐酸溶液调pH至1，用EA萃取3次，每次用量50mL，有机相蒸干溶剂得6.5g的化合物U7；将U7和1.6g的亚硫酰氯混合，在氩气保护下回流反应1.5小时，反应液冷却至室温后，减压蒸干溶剂进行柱层析，用PE-EA洗脱，PE：EA的体积比为3:7，减压蒸干溶剂得6.2g的化合物U8；将U8溶于50mL的DMF中，然后逐滴加入2.5g的三乙胺和3.0g的吡唑酰肼的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，DMSO:水的体积比为100:50，在80℃下真空干燥12小时后得到7.8g的化合物U9；然后将U9与5.5g的NaOH、70mL的甲醇-d4和30mL的D2O溶液混合，在20℃下反应6小时，反应液减压蒸干溶剂，用100mL的水溶解后用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100mL，有机层减压蒸干溶剂后，即得到5.1g的目标化合物C8-UD1。
采用1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS等手段对合成的目标化合物C8-UD1的化学结构进行了鉴定和确证，化合物C8-UD1的理化性质及波谱数据如下：
黄色油状物。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ8.99 (s, 1H, C-NH-C), 7.97(s, 1H, N=CH), 7.48 (d, J =8.5 Hz ,1H,Ar-H), 7.46 (m, 1H, C=CH-C), 7.44 (m, 1H, C-CH=C), 7.39 (s, 2H, NH-NH), 7.38 (s, 1H, N=NH-C),7.37 (m, 1H, C=CH-C),7.33 (m,1H, C-CH=C), 7.25(s, 1H,-OH),7.24(s,1H,-OH), 7.22 (d, J =11.2 Hz , 1H, C=CH),7.15 (d,J=9.0 Hz ,1H,Ar-H), 6.20 (s, 1H, C-NH-C), 3.49 (s , 2H, NH-CH2), 2.75(s,2H , Ar-CH2), 1.75~1.28 (m, 12H,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(151 MHz,CDCl3) :δ163.16, 159.99, 157.92, 146.33, 145.59, 140.67, 140.03, 137.00,136.00, 133.73, 132.27, 128.67, 128.38, 124.73, 118.36, 114.61, 113.80,111.60, 42.96, 32.03, 31.63, 31.46, 31.20, 30.21, 29.91, 29.53. ESI-MS（m/z）:[M+H]+= 506.5836。
3.目标化合物C8-UD2的合成
取7.5g的U5溶于50mL的DMF中，然后逐滴加入2.5g的三乙胺和4.1g的4-（1,2,4-三氮唑基）苯胺的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，DMSO:水的体积比为100:50，在80℃下真空干燥12小时后得到9.0g的化合物U11；将U11溶于60mL的HAc中，常温下通入CO气体，然后加入2.8g的三氟乙酸、4.5g的过硫酸钾和3.8g的醋酸钯，20℃下搅拌反应10小时后，反应液蒸干后，加入60mL的水，用30%的NaOH水溶液调pH至13，用甲基叔丁基醚萃取水相2次，每次用量60mL，水相用盐酸溶液调pH至1，用EA萃取3次，每次用量60mL，有机相蒸干溶剂得8.3g的化合物U12；将U12和1.8g的亚硫酰氯混合，在氩气保护下回流反应1.5小时，反应液冷却至室温后，减压蒸干溶剂进行柱层析，用PE-EA洗脱，PE：EA的体积比为2:8，减压蒸干溶剂得8.0g的化合物U13；将U13溶于50mL的DMF中，然后逐滴加入2.6g的三乙胺和3.5g的组氨酸的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，DMSO:水的体积比为100:50，在80℃下真空干燥12小时后得到8.2g的化合物U14；然后将U14与5.5g的NaOH、70mL的甲醇-d4和30mL的D2O溶液混合，在20℃下反应6小时，反应液减压蒸干溶剂，用100mL的水溶解后用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100mL，有机层减压蒸干溶剂后，即得到6.4g的目标化合物C8-UD2。
采用1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS等手段对合成的目标化合物C8-UD2的化学结构进行了鉴定和确证，化合物C8-UD2的理化性质及波谱数据如下：
黄色油状物。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ7.90 (s, 1H, N=CH-N), 7.53(d, J =8.2Hz ,1H, C=CH-C), 7.51(d, J =8.0Hz, 1H, C=CH-C), 7.49 (d, J =8.6Hz ,1H,Ar-H), 7.31 (d, J=9.0Hz ,1H,Ar-H), 7.19(s, 1H,-OH), 7.07 (s, 1H, N-CH=C), 7.03(s,1H,-OH), 6.69(d, J=8.4Hz, 1H, C=CH-C), 6.67(d, J=8.6Hz, 1H, C=CH-C), 6.05(s, 1H, N-CH-N), 4.96(s, 2H, C-NH2), 4.64 (d, J =15.2Hz, 2H, N-CH2-N), 4.45(d, J =9.5Hz, 1H, C-NH-C ),4.20 (m, 1H, N-CH), 3.28 (m, 1H, C-NH-C), 3.23(d,J =11.9Hz, 2H, C-CH2-C), 3.21 (m, 2H, N-CH2), 3.15(d, J=10.8Hz, 1H, C-NH-C),2.72 (s, 2H,Ar-CH2), 1.68~1.27 (m, 12H,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(151MHz,CDCl3) :δ170.92, 165.63, 152.37, 146.87, 146.03, 137.66, 134.49, 132.78,131.25, 130.18, 126.92, 124.57, 120.35, 119.34, 118.78, 118.11, 118.06,102.27, 91.87, 53.93, 46.43, 32.04, 31.70, 31.25, 30.84, 29.65, 29.28, 28.33.ESI-MS（m/z）: [M+H]+= 564.6625。
实施例2
化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2的肿瘤细胞增殖抑制活性评价：
本实施例采用MTT法分别测定了化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2（以CA-4为阳性对照）在100-0.032µM浓度范围内对6种肿瘤细胞（HepG2人肝癌细胞，HT29人结肠癌细胞，A549人肺癌细胞，MGC-803人胃癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞和Hela人宫颈癌细胞）的抗增殖活性。
MTT法的主要步骤：肿瘤细胞用含有10%胎牛血清的RPMI1640培养基，在37℃的5%二氧化碳加湿培养箱中培养保存。采用MTT法测定化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2在6种人癌细胞系中的抗增殖活性，将细胞（6×104个细胞/孔）接种到96孔板（含有10%胎牛血清的RPMI1640培养基）中，并在含有5%二氧化碳的加湿培养箱中孵育24小时。分别将不同浓度化合物100μL加入到孔中，然后孵育48小时，随后加入20μLMTT（5mg/mL），再孵育2h后，每孔加入150μLDMSO溶液。使用酶标仪（SpectraMax M5）在490nm波长下记录吸光度。使用spss13.0软件计算出半数抑制浓度值（IC50，单位µM）。
表1 化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2对6种肿瘤细胞的抑制活性IC50值
/>
结果如表1所示，表明3种化合物对这6株肿瘤细胞均具有良好的抗肿瘤细胞增殖能力。化合物的抗肿瘤细胞增殖能力随浓度的升高而逐渐上升，说明化合物的浓度越大对癌细胞细胞增殖的抑制能力越强。化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2对HepG2细胞的半数抑制浓度（IC50）分别为2.97、1.17、1.35µM，对HT29的半数抑制浓度（IC50）分别为4.03、1.69、1.60µM，对A549的半数抑制浓度（IC50）分别为3.20、1.18、1.15µM，对MGC-803的半数抑制浓度（IC50）分别为3.14、1.25、1.31µM，对MCF-7的半数抑制浓度（IC50）分别为3.23、1.34、1.42µM，对Hela的半数抑制浓度（IC50）分别为4.92、2.09、1.95µM。化合物C8-UD1和C8-UD2对6种肿瘤细胞的IC50值均显示低于阳性药CA-4的IC50值，表明在化合物C8漆酚中引入吡唑酰肼、组氨酸、苯并咪唑、（1,2,4-三氮唑基）苯胺等不同药效基团可显著增强抑制肿瘤细胞效果。

Claims (7)

1.一种C8漆酚衍生物，其特征在于，包括C8-UD1和C8-UD2，结构式分别如下：
。
2.权利要求1所述的C8漆酚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的化合物C8-UD1的合成方法包括如下步骤：
以U3为原料，取一定量U3溶于DMSO，然后加入一定量NaNO2和冰醋酸，混合液在40°C下反应48小时，反应结束后加入一定量EtOAc和盐酸溶液，水层用一定量EtOAc萃取3次，合并萃取液，减压蒸干溶剂，进行硅胶柱层析，用EtOAc-正庚烷洗脱，洗脱液减压蒸干溶剂得到化合物U4；取一定量U4和亚硫酰氯混合，在氩气保护下回流反应1.5小时，反应液冷却至室温后，减压蒸干溶剂进行柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物U5；取一定量U5溶于DMF中，然后逐滴加入三乙胺和2-氨基苯并咪唑的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，在80℃下真空干燥12小时后得到化合物U6；取一定量U6溶于HAc中，常温下通入CO气体，然后加入一定量三氟乙酸、过硫酸钾和醋酸钯，20℃下搅拌反应10小时后，反应液蒸干后，加入一定量水，用NaOH水溶液调pH至13，用甲基叔丁基醚萃取水相2次，水相用盐酸溶液调pH至1，用EA萃取3次，有机相蒸干溶剂得化合物U7；取一定量U7和亚硫酰氯混合，在氩气保护下回流反应1.5小时，反应液冷却至室温后，减压蒸干溶剂进行柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物U8；取一定量U8溶于DMF中，然后逐滴加入三乙胺和吡唑酰肼的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，在80℃下真空干燥12小时后得到化合物U9；然后将U9与一定量的NaOH、甲醇-d4和D2O溶液混合，在20℃下反应6小时，反应液减压蒸干溶剂，用一定量水溶解后用乙酸乙酯萃取3次，有机层减压蒸干溶剂后，即得到目标化合物C8-UD1；
具体反应式如下：
。
3.根据权利要求2所述的C8漆酚衍生物的制备方法，其特征在于，所述用EtOAc-正庚烷洗脱，EtOAc：正庚烷的体积比为50:50。
4.权利要求1所述的C8漆酚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的化合物C8-UD2的合成方法包括如下步骤：
以U5为原料，取一定量U5溶于DMF中，然后逐滴加入三乙胺和4-（1,2,4-三氮唑基）苯胺的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，在80℃下真空干燥12小时后得到化合物U11；取一定量U11溶于HAc中，常温下通入CO气体，然后加入一定量三氟乙酸、过硫酸钾和醋酸钯，20℃下搅拌反应10小时后，反应液蒸干后，加入一定量水，用NaOH水溶液调pH至13，用甲基叔丁基醚萃取水相2次，水相用盐酸溶液调pH至1，用EA萃取3次，有机相蒸干溶剂得化合物U12；取一定量U12和亚硫酰氯混合，在氩气保护下回流反应1.5小时，反应液冷却至室温后，减压蒸干溶剂进行柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物U13；取一定量U13溶于DMF中，然后逐滴加入三乙胺和组氨酸的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，在80℃下真空干燥12小时后得到化合物U14；然后将U14与一定量的NaOH、甲醇-d4和D2O溶液混合，在20℃下反应6小时，反应液减压蒸干溶剂，用一定量水溶解后用乙酸乙酯萃取3次，有机层减压蒸干溶剂后，即得到目标化合物C8-UD2；
具体反应式如下：
。
5.根据权利要求4所述的C8漆酚衍生物的制备方法，其特征在于，所述用PE-EA洗脱，PE：EA的体积比为2:8。
6.权利要求1所述的C8漆酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤细胞为HepG2人肝癌细胞，HT29人结肠癌细胞，A549人肺癌细胞，MGC-803人胃癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞和Hela人宫颈癌细胞。
CN202310960977.7A 2023-08-02 2023-08-02 一种c8漆酚衍生物及其制备方法和应用 Active CN116675677B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310960977.7A CN116675677B (zh) 2023-08-02 2023-08-02 一种c8漆酚衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310960977.7A CN116675677B (zh) 2023-08-02 2023-08-02 一种c8漆酚衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116675677A true CN116675677A (zh) 2023-09-01
CN116675677B CN116675677B (zh) 2023-09-26

Family

ID=87785850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310960977.7A Active CN116675677B (zh) 2023-08-02 2023-08-02 一种c8漆酚衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116675677B (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040242627A1 (en) * 2001-04-19 2004-12-02 Shuichi Suzuki 2-Iminoimidazole derivatives (1)
US20060084647A1 (en) * 2004-08-20 2006-04-20 Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic BCL-2 family members and the uses thereof
CN107072992A (zh) * 2014-08-15 2017-08-18 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
JP2019131528A (ja) * 2018-02-02 2019-08-08 国立大学法人金沢大学 抗腫瘍剤
CN110256398A (zh) * 2019-06-20 2019-09-20 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 一种具有hdac抑制活性的亚甲基醚漆酚异羟肟酸衍生物的合成方法
CN111440138A (zh) * 2020-04-30 2020-07-24 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 具有hdac抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法
AU2020103370A4 (en) * 2020-11-10 2021-01-28 Northwest A&F University Preparation of non-allergic urushiol by a food chemical method and its products
CN115894515A (zh) * 2022-08-03 2023-04-04 李玉山 一种银杏叶有效成分全产业链集成化提取富集与分离纯化方法
CN116375698A (zh) * 2023-06-05 2023-07-04 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 具有靶向抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸型hdac抑制剂及其制备方法和应用

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040242627A1 (en) * 2001-04-19 2004-12-02 Shuichi Suzuki 2-Iminoimidazole derivatives (1)
CN1733725A (zh) * 2001-04-19 2006-02-15 卫材株式会社 2－亚氨基吡咯烷衍生物
US20060084647A1 (en) * 2004-08-20 2006-04-20 Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic BCL-2 family members and the uses thereof
CN107072992A (zh) * 2014-08-15 2017-08-18 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
JP2019131528A (ja) * 2018-02-02 2019-08-08 国立大学法人金沢大学 抗腫瘍剤
CN110256398A (zh) * 2019-06-20 2019-09-20 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 一种具有hdac抑制活性的亚甲基醚漆酚异羟肟酸衍生物的合成方法
CN111440138A (zh) * 2020-04-30 2020-07-24 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 具有hdac抑制和抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成方法
AU2020103370A4 (en) * 2020-11-10 2021-01-28 Northwest A&F University Preparation of non-allergic urushiol by a food chemical method and its products
CN115894515A (zh) * 2022-08-03 2023-04-04 李玉山 一种银杏叶有效成分全产业链集成化提取富集与分离纯化方法
CN116375698A (zh) * 2023-06-05 2023-07-04 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 具有靶向抗肿瘤活性的新型漆酚基异羟肟酸型hdac抑制剂及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAO ZHOU，等: "Design, Synthesis, and Biological Evaluation of New Urushiol Derivatives as Potent Class I Histone Deacetylase Inhibitors", CHEMBIOCHEM *
YA XIE，等: "New urushiols with platelet aggregation inhibitory activities from resin of Toxicodendron vernicifluum", FITOTERAPIA ., vol. 112, pages 38 - 44, XP029632318, DOI: 10.1016/j.fitote.2016.05.001 *
何源峰: "生漆漆酚的结构修饰及生物活性的研究", 中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑, pages 018 - 6 *
刘灿培;林金火;曾玲玲;吴莎;: "漆酚与苯胺重氮盐的偶联反应", 中国生漆, no. 01, pages 3 - 7 *
周昊: "漆酚基异羟肟酸型HDAC抑制剂的设计合成、纳米胶束制备及抗肿瘤活性研究", 中国博士学位论文全文数据库(电子期刊) 工程科技 I辑, no. 01, pages 016 - 449 *
周昊;齐志文;陶冉;陈虹霞;王成章;: "新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成及HDAC抑制活性研究", 林产化学与工业, no. 01, pages 110 - 116 *
徐艳莲;林金火;夏建荣;胡炳环;: "反气相色谱法表征漆酚钛螯合高聚物的表面性质", 色谱, no. 03, pages 66 - 70 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN116675677B (zh) 2023-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS58131978A (ja) アスコルビン酸エ−テルおよび関連化合物
EP1980248B1 (en) Composition for treating cancer cells and synthetic method for the same
CN109651199B (zh) 一种组蛋白去乙酰化酶和微管双靶点抑制剂及其制备方法
CN109467549B (zh) 喹啉取代查尔酮类化合物、其制备方法及用途
CN111704646B (zh) 甾体类化合物及其制备方法和用途
CN116375668A (zh) 一种新型紫杉烷类化合物的制备方法、应用
CN110156822B (zh) 一种萘酚-苯硼酸类化合物及其制备方法和用途
CN116375698B (zh) 具有靶向抗肿瘤活性的漆酚基异羟肟酸型hdac抑制剂及其制备方法和应用
CN116675677B (zh) 一种c8漆酚衍生物及其制备方法和应用
CN114195814A (zh) 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途
CN109535068B (zh) 吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途
CN109232703A (zh) 含16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物
CN110437156A (zh) 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CN103864877B (zh) 一种醋酸阿比特龙的制备方法
CN110759961B (zh) 一类熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制备方法和应用
US7842721B2 (en) Composition for treating cancer cells and synthetic method for the same
CN111233809B (zh) 一种Millepachine-CA-4衍生物及其制备方法和应用
CN107011266B (zh) 苯并吲唑类衍生物的前药及其制备方法、应用
CN113999211A (zh) 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物
CN108484623B (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法与应用
CN113773356B (zh) 一种胡黄连苷ii衍生物及其制备方法和应用
Liu et al. Construction of Diversified Penta‐Spiro‐Heterocyclic and Fused‐Heterocyclic Frameworks with Potent Antitumor Activity
CN113004268B (zh) 一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途
CN108047139A (zh) 一种查尔酮—苯并咪唑盐化合物及其制备
CN112979638B (zh) 一种噻唑化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant