JPWO2017038838A1 - 新規なピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩 - Google Patents

新規なピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩 Download PDF

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Abstract

ＨＥＲ２阻害作用を有し、かつ細胞増殖抑制効果を有する新規な化合物を提供すること。またＨＥＲ２阻害作用に基づき、該ＨＥＲ２が関与する疾患、特にがんの予防及び／又は治療に有用な医薬を提供すること。式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｗ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は明細書中で定義したとおりの意味を有する］で表される化合物又はその塩。

Description

本発明は、ＨＥＲ２阻害作用を有する新規なピラゾロ［３，４-ｄ］ピリミジン化合物又はその塩、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２とも呼ばれる）は、ＥｒｂＢファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼである。
ＨＥＲ２は、がん原因遺伝子として考えられており（非特許文献１）、ＨＥＲ２の遺伝子増幅や変異、過剰発現等が様々ながんで報告されている（非特許文献２）。これらＨＥＲ２の遺伝子異常・過剰発現を伴うがん細胞においては、ＨＥＲ２及び下流ｐａｔｈｗａｙのシグナルが活性化することによりがん細胞の生存・増殖シグナル等が亢進していることが報告されている（非特許文献３，４）。
従って、ＨＥＲ２のキナーゼ活性を制御できる阻害剤は、がん細胞におけるＨＥＲ２及び下流ｐａｔｈｗａｙのシグナル伝達を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮することが想定されるため、がん治療薬として有用であると考えられる。
ＨＥＲ２阻害活性を有する化合物としては、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ（非特許文献５）、Ａｆａｔｉｎｉｂ（非特許文献６）、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ（非特許文献７）が知られている。これら３化合物は、ＨＥＲ２に加えてＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に対しても高い阻害活性を示すことが知られている。しかし、このような化合物はＥＧＦＲのシグナル経路を阻害することによる副作用が懸念される。例えば、ＥＧＦＲを標的とした阻害剤においては皮膚障害や消化管障害等の副作用が共通して発生することが知られており、これらの副作用は野生型ＥＧＦＲシグナル経路の阻害と関連すると考えられている（非特許文献８、９及び１０）。
そのため、副作用低減の観点から、ＨＥＲ２に対して高い阻害活性を持ちつつもＥＧＦＲのような他のキナーゼに対する阻害活性が低い、選択性の高いＨＥＲ２阻害剤が望まれている。
国際公開第２０１５／０２２９２６号
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２６，ｐ．６４６９−６４８７（２００７） Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ，４０，ｐ．７７０−７８０（２０１４） Ｇｅｎｅ ＆ Ｃａｎｃｅｒ，４，ｐ．１８７−１９５（２０１３） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，ｐ．１６４７−１６５６（２０００） Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，１，ｐ．８５−９４（２００１） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２７，ｐ．４７０２−４７１１（２００８） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６４，ｐ．３９５８−３９６５（２００４） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，６，ｐ．８０３−８１２（２００６） Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，１３，ｐ．７２９−７３６（２０１３） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，９，ｐ．９８−１０９（２０１２）
本発明の課題は、ＥＧＦＲに比してＨＥＲ２を選択的に強く阻害する新規化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ピラゾロ［３，４-ｄ］ピリミジンを基本構造とする下記式（Ｉ）で表される化合物群が、ＨＥＲ２に対し優れた阻害活性及びキナーゼ選択性を示し、がんを治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、次の〔１〕〜〔１８〕を提供するものである。
〔１〕下記一般式（Ｉ）
Figure 2017038838
（式中、Ｘは、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基を示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）を示し；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗは、-ＣＨ2-、酸素原子又は-ＮＨ-を示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
Ｒ1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し；
Ｒ2及びＲ3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ2とＲ3はこれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表される化合物又はその塩。
〔２〕一般式（Ｉ）中、
Ｘが、置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアミノ基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
ｎが、０であり；
Ｒ1が、アミノ基である、〔１〕記載の化合物又はその塩。
〔３〕一般式（Ｉ）中、
Ｘが、置換基としてハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗが、-ＣＨ2-、酸素原子又は-ＮＨ-であり；
ｎが、０であり；
Ｒ1が、アミノ基であり；
Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル基で置換されていても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、〔１〕又は〔２〕記載の化合物又はその塩。
〔４〕一般式（Ｉ）中、
Ｘが、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基を有していてもピロリジニル基、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いピペリジニル基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）であり；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、又はジメチルアミノメチル基である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔５〕一般式（Ｉ）中、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
Figure 2017038838
であり；
Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、水素原子、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基としてヒドロキシル基を有していても良いアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔６〕一般式（Ｉ）中、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
Figure 2017038838
であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、-ＣＨ2-、酸素原子又は-ＮＨ-であり；
ｎが、０であり；
Ｒ1が、アミノ基であり；
Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔７〕化合物が次の（１）〜（２０）から選択されるものであって、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（フルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
〔８〕〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とするＨＥＲ２阻害剤。
〔９〕〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
〔１０〕〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
〔１１〕ＨＥＲ２阻害剤を製造するための〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
〔１２〕医薬組成物を製造するための〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
〔１３〕抗腫瘍剤を製造するための〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
〔１４〕ＨＥＲ２阻害に使用するための〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１５〕医薬として使用するための〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１６〕抗腫瘍剤として使用するための〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１７〕ＨＥＲ２阻害方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量と投与することを含む、方法。
〔１８〕腫瘍の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量と投与することを含む、方法。
本発明に関連する化合物として、前述したＬａｐａｔｉｎｉｂ（非特許文献５）、Ａｆａｔｉｎｉｂ（非特許文献６）、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ（非特許文献７）が知られている。これら３化合物は、４−フェニルアミノキナゾリン又は４−フェニルアミノキノリン構造を有し、本発明化合物の特徴であるピラゾロ［３，４-ｄ］ピリミジン構造を有していない点で大きく異なる。また、本発明化合物は高いＨＥＲ２選択性を有する化合物であるという特徴がある。
一方、特許文献１に記載の化合物はピラゾロ［３，４-ｄ］ピリミジン化合物であるが、その３位の置換基上にベンゾオキサゾール基又はオキサゾロピリジン基を有しており、本発明化合物の特徴である２−（４−アミノフェニル）アセトアミド基、４-アミノフェニルカルバメート基又は１−（４−アミノフェニル）ウレアを有していない点で構造が大きく異なる。また、該特許文献に記載の化合物はＢｒｕｔｏｎ'ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ（ＢＴＫ）を阻害する化合物であり、後述のように該特許文献に記載の化合物（比較例化合物１）はＨＥＲ２過剰発現細胞株を用いた評価において、細胞増殖抑制効果は非常に低い。
本発明によれば、ＨＥＲ２阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。
本発明化合物又はその塩は、優れたＨＥＲ２選択的阻害活性を有し、且つがん細胞株に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。さらに本発明化合物又はその塩は、ＥＧＦＲに比してＨＥＲ２を選択的に強く阻害することから、副作用を軽減でき安全性の向上が期待できる。本発明化合物又はその塩は、がんの予防及び／又は治療剤として有用である。
本発明の上記式（Ｉ）で表される化合物は、ピラゾロ［３，４-ｄ］ピリミジンを基本構造とする化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。
本願明細書において、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環式基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。
本願明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本願明細書において「アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。
本願明細書において「ハロゲノアルキル基」としては、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基（ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基）であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、モノフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基等のハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキル−アルキル基」としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘプチルメチル基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本願明細書において「アラルキル基」としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基等のＣ７−Ｃ１３アラルキル基が挙げられる。
本願明細書において「アルケニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、２−、３−若しくは４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−メチル−３−ブテニル基等のＣ２−Ｃ６アルケニル基が挙げられる。
本願明細書において「アルキニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル基、１−若しくは２−プロピニル基、１−、２−若しくは３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基等のＣ２−Ｃ６アルキニル基が挙げられる。
本願明細書において「アルコキシ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
本願明細書において「ハロゲノアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり（ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基）、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−イソプロポキシ基等のハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、好ましくはハロゲノＣ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルコキシ基」としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキル−アルコキシ基」としては、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基及びシクロヘプチルメトキシ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。
本願明細書において「アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基等のＣ７−Ｃ１３アラルキルオキシ基が挙げられる。
本願明細書において「アルキルチオ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキル−アルキルチオ基」としては、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基及びシクロヘプチルメチルチオ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基が挙げられる。
本願明細書において「モノアルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等の直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基でモノ置換されたアミノ基が挙げられる。
本願明細書において「ジアルキルアミノ基」としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基等の直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキル−アルキルアミノ基」としては、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基及びシクロヘプチルメチルアミノ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基が挙げられる。
本願明細書において「アシル基」は、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を意味する。
本願明細書において「アルキルカルボニル基」としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基が挙げられる。
本願明細書において「アリールカルボニル基」としては、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、アントリルカルボニル基、ビフェニリルカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基、クロマニルカルボニル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニル基、インダニルカルボニル基及びフェナントリルカルボニル基等の（Ｃ６−Ｃ１３アリール）カルボニル基が挙げられる。
本願明細書において「アシルオキシ基」は、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基を意味する。
本願明細書において「アルキルカルボニルオキシ基」としては、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基等の直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基が挙げられる。
本願明細書において「アリールカルボニルオキシ基」としては、フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、フルオレニルカルボニルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、ビフェニリルカルボニルオキシ基、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ基、クロマニルカルボニルオキシ基、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ基、インダニルカルボニルオキシ基及びフェナントリルカルボニルオキシ基等の（Ｃ６−Ｃ１３アリール）カルボニルオキシ基が挙げられる。
本願明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基等の（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられる。
本願明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の（Ｃ７−Ｃ１３アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられる。
本願明細書において「飽和複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和の複素環式基であり、具体的には、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられる。
本願明細書において「不飽和複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環式若しくは多環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環式基であり、具体的には、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
本願明細書において「芳香族炭化水素基」としては、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等のＣ６−Ｃ１４の芳香族炭化水素基が挙げられる。
本願明細書において「飽和複素環オキシ基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和複素環オキシ基であり、具体的には、モルホリニルオキシ基、１−ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４−メチル−１−ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基等が挙げられる。
本明細書における基の記載において「ＣＡ−ＣＢ」とは、炭素数がＡ〜Ｂの基であることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は炭素数１〜６のアルキル基を示し、「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基」は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が結合したオキシ基を示す。また「Ａ〜Ｂ員」とは、環を構成する原子数（環員数）がＡ〜Ｂであることを示す。例えば、「４〜１０員環の飽和複素環式基」とは、環員数が４〜１０である飽和複素環式基を意味する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基を示す。ここで、「４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基」は、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、更に酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を０〜２個環内に含む、４〜１０員環の飽和複素環式基である。例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、オクタヒドロキノリニレン基、オクタヒドロインドリレン基等が挙げられる。
好ましくは窒素原子を１個環内に含む４〜８員環の飽和複素環式基であり、より好ましくはピロリジニル基、又はピペリジニル基であり、より好ましくは１，３−ピロリジニル基、又は１，３−ピペリジニル基であり、更に好ましくは１，３−ピペリジニル基である。
これらの４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基に置換し得る「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアミノ基であり、より好ましくはハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはフッ素原子、又はメチル基であり、更に好ましくはフッ素原子である。
ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基は、好ましくはハロゲン原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いピロリジニル基、又はハロゲン原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いピペリジニル基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いピロリジニル基、又はフッ素原子で置換されていても良いピペリジニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり、更に好ましくはピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基である。
一般式（Ｉ）で表される化合物中のＸとして、好ましくは置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基であり、より好ましくは置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアミノ基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基であり、より好ましくは置換基としてハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基であり、より好ましくは置換基としてハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良いピロリジニル基、又は置換基としてハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良いピペリジニル基であり、より好ましくは置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良いピロリジニル基、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いピペリジニル基であり、より好ましくは置換基としてメチル基を有していても良いピロリジニル基、又は置換基としてフッ素原子を有していても良いピペリジニル基であり、より好ましくは置換基としてフッ素原子を有していても良いピペリジニル基であり、より好ましくはピペリジニル基である。
Ｘで示される４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基の窒素原子は、一般式（Ｉ）中の-ＣＯＹのカルボニル基と結合しているのが好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）を示す。Ｒ4、Ｒ5及びＲ6については後述する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよい。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」は、好ましくはビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、又はシクロヘキセニル基であり、より好ましくはビニル基、プロペニル基、ブテニル基、シクロプロペニル基、又はシクロブテニル基であり、より好ましくはビニル基、又は１−プロペニル基、２−プロペニル基、又はイソプロペニル基であり、更に好ましくはビニル基である。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はブトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、又はｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基である。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくはハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子で置換されていても良いメトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いエトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いプロポキシ基、フッ素原子で置換されていても良いブトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いペンチルオキシ基、又はフッ素原子で置換されていても良いヘキシルオキシ基であり、より好ましくはフッ素原子で置換されていても良いメトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いエトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いプロポキシ基、又はフッ素原子で置換されていても良いブトキシ基であり、より好ましくはフッ素原子で置換されていても良いメトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いエトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いｎ−プロポキシ基、フッ素原子で置換されていても良いイソプロポキシ基、フッ素原子で置換されていても良いｎ−ブトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いｓｅｃ−ブトキシ基、又はフッ素原子で置換されていても良いｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、更に好ましくは１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いメトキシ基、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いエトキシ基、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いｎ−プロポキシ基、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いイソプロポキシ基、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いｎ−ブトキシ基、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いｓｅｃ−ブトキシ基、又は１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基、フルオロメトキシ基、又はジフルオロメトキシ基である。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に好ましくはメチル基又はエチル基である。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示される。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「置換基を有していても良いアミノ基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはアルキル基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される置換基を有していても良いアミノ基は、好ましくはモノ若しくはジアルキルアミノ基であり、より好ましくはモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基であり、より好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基であり、より好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基であり、更に好ましくはジメチルアミノ基である。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」における「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」は、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であり、更に好ましくはシクロプロピル基である。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示される。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」は、好ましくは無置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であり、更に好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3又はＺ4で示される「不飽和複素環式基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環式若しくは多環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環式基であり、例えばイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、又はジヒドロベンゾフラニル基が挙げられ、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１個有する、単環式若しくは二環式である４〜１４員環の不飽和複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１個有する、単環式の４〜６員環の完全不飽和複素環式基であり、より好ましくは酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の完全不飽和複素環式基であり、より好ましくはフリル基である。
Ｚ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、これらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、５〜７員環の、飽和、完全不飽和又は部分不飽和の複素環である。
環内のヘテロ原子の数は、好ましくは０〜２個であり、より好ましくは１〜２個である。ヘテロ原子は、好ましくは窒素原子、酸素原子である。
５〜７員環の飽和複素環又は不飽和複素環は、好ましくはピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ジオキソラン環であり、より好ましくはピリジン環、ジオキソラン環である。
Ｚ1とＺ2、又はＺ3とＺ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって形成する環としては、ベンゼン環も好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物中のＺ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4として、好ましくは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は単環式若しくは二環式である４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は単環式若しくは二環式である４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、フッ素原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基を示すか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、又はメチル基を示すか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよい。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｗは、-ＣＨ2-、酸素原子又は-ＮＨ-を示す。Ｗは、好ましくは-ＣＨ2-又は酸素原子であり、より好ましくは-ＣＨ2-である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは０〜２の整数を示す。ｎは、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ1は、置換基を有していても良いアミノ基を示す。ここでアミノ基に置換し得る「置換基」としては、前記のような置換基が例示される。
Ｒ1で示される置換基を有していても良いアミノ基は、好ましくは無置換のアミノ基である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ2及びＲ3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ2とＲ3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよい。
Ｒ2又はＲ3で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基である。
Ｒ2又はＲ3で示される置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基における「置換基」としては、前記のような置換基が例示される。
Ｒ2又はＲ3で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくは無置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
Ｒ2又はＲ3で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｒ2又はＲ3で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基である。
Ｒ2又はＲ3で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基である。
置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、置換基がＣ１−Ｃ６アルコキシ基の場合は好ましくは１個である。
Ｒ2又はＲ3で示される「置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはフェニル基、又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
Ｒ2又はＲ3で示される「置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子である。ハロゲン原子で置換されていても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基は、好ましくはフッ素原子、又は塩素原子で置換されていても良いフェニル基であり、より好ましくはフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、又はトリクロロフェニル基であり、より好ましくはフェニル基である。
Ｒ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって形成する「置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基」における「４〜８員環の含窒素飽和複素環式基」は、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、更に酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を０〜２個環内に含む、４〜８員環の飽和複素環式基である。
４〜８員環の含窒素飽和複素環式基は、好ましくは１個の窒素原子を含む４〜８員環の飽和複素環式基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基である。
「置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはヒドロキシル基である。
置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基は、好ましくはヒドロキシル基で置換されていても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヒドロキシアゼチジニル基、ヒドロキシピロリジニル基、又はヒドロキシピペリジニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、又はヒドロキシアゼチジニル基である。
一般式（Ｉ）で表される化合物中のＲ2及びＲ3として、好ましくは同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基としてヒドロキシル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基としてヒドロキシル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、フェニル基を示すか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基としてヒドロキシル基を有していても良いアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基を示すか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよく、より好ましくはメチル基である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
Ｒ4、Ｒ5又はＲ6で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、又はイソプロピル基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｒ4、Ｒ5又はＲ6で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはジアルキルアミノ基、又は飽和複素環式基であり、より好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は窒素原子を有する４〜８員環の飽和複素環式基であり、より好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、又は窒素原子を有する４〜８員環の飽和複素環式基であり、更に好ましくはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、１−ピペリジニル基、又は１−ピロリジニル基であり、特に好ましくはジメチルアミノ基である。
置換基の数は特に制限されないが、好ましくは１個である。
Ｒ4、Ｒ5、又はＲ6で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくは置換基としてジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は窒素原子を有する４〜８員環の飽和複素環式基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは置換基としてジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、又は窒素原子を有する４〜８員環の飽和複素環式基を有していても良いＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノエチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はジエチルアミノエチル基であり、更に好ましくはメチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、又はメチルイソプロピルアミノメチル基あり、特に好ましくはジメチルアミノメチル基である。
一般式（Ｉ）で表される化合物中のＲ4、Ｒ5及びＲ6として、好ましくは同一または相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは水素原子、又は置換基としてジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基若しくは窒素原子を有する４〜８員環の飽和複素環式基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは水素原子、又は置換基としてジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基若しくは窒素原子を有する４〜８員環の飽和複素環式基を有していても良いＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノエチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はジエチルアミノエチル基であり、更に好ましくは水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、又はメチルイソプロピルアミノメチル基であり、特に好ましくは水素原子、又はジメチルアミノメチル基である。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｙで示される−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）は、好ましくは、
Figure 2017038838
であり、特に好ましくは、
Figure 2017038838
である。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、好適な化合物は、
Ｘが、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗが、-ＣＨ2-、酸素原子、又は-ＮＨ-であり；
ｎが、０から２の整数であり；
Ｒ1が、置換基を有していても良いアミノ基であり；
Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基としてヒドロキシル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩である。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアミノ基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗが、-ＣＨ2-、酸素原子、又は-ＮＨ-であり；
ｎが、０であり；
Ｒ1が、アミノ基であり；
Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基としてヒドロキシル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩である。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、置換基としてハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗが、-ＣＨ2-、酸素原子、又は-ＮＨ-であり；
ｎが、０であり；
Ｒ1が、アミノ基であり；
Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシル基で置換されていても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩である。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良いピロリジニル基、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いピペリジニル基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗが、-ＣＨ2-、酸素原子、又は-ＮＨ-であり；
ｎが、０であり；
Ｒ1が、アミノ基であり；
Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシル基で置換されていても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、又はジメチルアミノメチル基である、化合物又はその塩である。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
Figure 2017038838
であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、置換基としてフッ素原子を有していても良いメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、-ＣＨ2-、酸素原子、又は-ＮＨ-であり；
ｎが、０であり；
Ｒ1が、アミノ基であり；
Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、水素原子、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基としてヒドロキシル基を有していても良いアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい、化合物又はその塩である。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
Figure 2017038838
であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、-ＣＨ2-、酸素原子、又は-ＮＨ-であり；
ｎが、０であり；
Ｒ1が、アミノ基であり；
Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい、化合物又はその塩。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
Figure 2017038838
であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、-ＣＨ2-、又は酸素原子であり；
ｎが、０であり；
Ｒ1が、アミノ基であり；
Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい、化合物又はその塩。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
Figure 2017038838
であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、-ＣＨ2-、又は酸素原子であり；
ｎが、０であり；
Ｒ1が、アミノ基であり；
Ｒ2及びＲ3が、メチル基である、化合物又はその塩。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
Figure 2017038838
であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、-ＣＨ2-、又は酸素原子であり；
ｎが、０であり；
Ｒ1が、アミノ基であり；
Ｒ2及びＲ3が、メチル基である、化合物又はその塩。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、ピペリジニル基であり；
Ｙが、
Figure 2017038838
であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、又はメチル基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよく；
Ｗが、-ＣＨ2-であり；
ｎが、０であり；
Ｒ1が、アミノ基であり；
Ｒ2及びＲ3が、メチル基である、化合物又はその塩。
具体的な本発明化合物としては、後述の実施例にて製造される実施例化合物１〜実施例化合物７９が例示できるが、これらには限定されない。
なかでも好適な本発明化合物として、以下のものが例示できる：
（１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（フルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
Figure 2017038838
［式中、Ｌ1、Ｌ2は、同一または相異なって脱離基を示し；Ｐ1はＸに含まれるアミノ基の保護基を示し；Ｘ、Ｙ、及びｎは前記と同義である。］
（第１工程）
本工程は、一般式（ＩＩ）と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
一般式（ＩＩ）において、Ｌ1で表される脱離基は、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子であり、当該化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
一般式（ＩＩＩ）において、Ｌ2の脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等が挙げられ、当該化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モルである。
本工程は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物をアルキル化試薬として用いる場合、塩基存在下で行うことができる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
塩基の使用量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは２〜１０モルである。
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類等を単一又は混合して用いることができる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
反応時間は、好ましくは０．１〜１００時間であり、より好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては、好ましくは０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、より好ましくは０〜１００℃である。
このようにして得られる一般式（ＩＶ）で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第２工程）
本工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、アルコール存在下、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において、一酸化炭素の圧力は、通常１気圧〜１０気圧であり、好ましくは１気圧〜５気圧である。
アルコール化合物の使用量は、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モルである。アルコール化合物の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ジエチルアミノエタノール、イソブタノール、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、３−モルホリノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール等が挙げられる。
本工程で利用可能な遷移金属としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、キサントホス、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加する。
遷移金属の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．００１〜０．５モルである。リガンドの使用量としては、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、通常０．１〜５０モル、好ましくは１〜２０モルである。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
反応時間は、好ましくは０．１〜１００時間であり、より好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１５０℃である。
この反応後にはカルボン酸化合物（Ｖ）と使用したアルコールに対応したエステル体の混合物が生成するため、加水分解反応を行い一般式（Ｖ）で表される化合物に変換処理を行う。
加水分解反応は塩基を用いて行なわれる。塩基としては、例えばジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
反応溶媒は、加水分解反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
加水分解反応時間は、好ましくは０．１〜１００時間であり、より好ましくは０．５〜２４時間である。
加水分解反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１５０℃である。
このようにして得られる一般式（Ｖ）で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第３工程）
本工程は、一般式（Ｖ）で表される化合物のアミノ基保護を脱保護して一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが例示される。
保護基としてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸等が挙げられる。また、ルイス酸を用いた脱保護も好ましく、トリメチルシリルヨウ素、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等が例として挙げられる。
酸の使用量は、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、好ましくは１〜１００モルである。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例えば、メタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
反応時間は、好ましくは０．１〜１００時間であり、より好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度としては０〜１２０℃であり、好ましくは０〜９０℃である。
このようにして得られる一般式（ＶＩ）で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第４工程）
本工程は、一般式（ＶＩ）で表される化合物とＹ−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸あるいはＹ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ（Ｌは塩素原子又は臭素原子を表す）で表される酸ハライドとのアミド化反応により、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
アミド化試薬としてＹ−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸を用いる場合、適当な縮合剤の存在下、一般式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、カルボン酸を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いて行われる。
なお、当該カルボン酸は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−７８〜２００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、通常、５分〜３日間であり、好ましくは５分〜１０時間である。
縮合剤としては、例えば、ジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量としては、一般式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、好ましくは１〜１００モルであり、より好ましくは１〜１０モルである。
アミド化試薬としてＹ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ（Ｌは塩素原子又は臭素原子を表す）で表される酸ハライドを用いる場合、一般式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、酸ハライドを０．５〜５モル、好ましくは０．９〜１．１モル用いて行われる。
なお、当該酸ハライドは、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば水、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−７８〜２００℃であり、好ましくは−２０〜５０℃である。
反応時間は、通常、５分〜３日間であり、好ましくは５分〜１０時間である。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量としては、一般式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、好ましくは１〜１００モルであり、より好ましくは１〜１０モルである。
このようにして得られる一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製することができる。
Figure 2017038838
［式中、Ｌ3は脱離基を示し；Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｗ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。］
（第５工程）
本工程は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物と一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とのアミド化反応により、一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
アミド化試薬として適当な縮合剤の存在下、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いて行われる。なお、当該アニリン化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−７８〜２００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、通常、５分〜３日間であり、好ましくは５分〜１０時間である。
縮合剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量としては、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モルであり、好ましくは１〜１０モルである。
このようにして得られる一般式（ＩＸ）で表される化合物は、公後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（第６工程）
本工程は、一般式（ＩＸ）で表される化合物と一般式（Ｘ）で表される化合物から、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。
一般式（Ｘ）において、Ｌ3で示される脱離基は、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸エステル、又はｐ−トルエンスルホン酸エステルである。一般式（Ｘ）で表される化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
一般式（Ｘ）で表される化合物は、一般式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モルである。
上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が挙げられる。
塩基の使用量としては、一般式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは２〜１０モルである。
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリル等又はその混合溶媒等を用いることができる。
反応時間は、好ましくは０．１〜１００時間であり、より好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１００℃である。
このようにして得られる一般式（Ｉ）で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製することができる。
また、本発明化合物（Ｉ）は、例えば、下記の製造法により製造することができる。
Figure 2017038838
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｗ、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。］
（第７工程）
本工程は、一般式（ＸＩ）で表される化合物と一般式（ＸＩＩ）で表される化合物とのアミド化反応により、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
アミド化試薬として適当な縮合剤の存在下、一般式（ＸＩ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いて行われる。なお、当該アミン（ＸＩＩ）は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−７８〜２００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、通常、５分〜３日間であり、好ましくは５分〜１０時間である。
縮合剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量としては、一般式（ＸＩ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モルであり、好ましくは１〜１０モルである。
このようにして得られる一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第８工程）
本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を金属触媒を用いる還元反応により一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において用いられる金属触媒は、鉄試薬、パラジウム試薬、ニッケル試薬等があり、還元剤として水素ガス、ギ酸等を用いることが出来る。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
反応時間は、好ましくは０．１〜１００時間であり、より好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１５０℃である。
このようにして得られる一般式（ＸＩＶ）で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製することができる。
Figure 2017038838
［式中、Ｌ3は脱離基を示し；Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｗ、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。］
（第９工程）
本工程は、一般式（ＸＶ）で表される化合物と一般式（Ｘ）で表される化合物から、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
一般式（Ｘ）で表される化合物は、一般式（ＸＶ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モルである。
反応に用いる試薬として、塩化ジアルキルカルバモイルや、Ｓ−メチルジアルキルカルバモイルエステル、塩化ジクロロメチレンジアルキルイミニウム等が挙げられ、これら試薬は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
試薬は、一般式（ＸＶ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは２〜１０モルである。
反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が挙げられる。
塩基の使用量としては、一般式（ＸＶ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは２〜１０モルである。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリル等又はその混合溶媒等を用いることができる。
反応時間は、好ましくは０．１〜１００時間であり、より好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１００℃である。
このようにして得られる一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第１０工程）
本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物から、還元反応により、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。上記に記載された第８工程と同様の製造法で製造することができる。
Figure 2017038838
［式中、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｗ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。］
（第１１工程）
本工程は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＩＶ）で表される化合物とのアミド化反応により、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。
アミド化試薬として適当な縮合剤の存在下、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いて行われる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−７８〜２００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、通常、５分〜３日間であり、好ましくは５分〜１０時間である。
縮合剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量としては、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モルであり、好ましくは１〜１０モルである。
このようにして得られる一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製することができる。
上記製造法１〜５において、アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等は、各製造法における適切な工程で、保護された試薬を用いるか、常法に従い、当該官能基に保護基を導入した後、当該保護基を除去することができる。
「アミノ基又はイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、又はクミル基が好ましい。
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、又はアセチル基が好ましい。
「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、又はトリメチルシリルエトキシメチル基が好ましい。
「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール、エチレンアセタール、トリメチレンアセタール、ジメチルアセタール等のケタール、アセタール等が挙げられる。
「アミド基又はインドールのような活性プロトンを有する官能基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、又はアセチル基が好ましい。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、１９９９年参照）又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元、又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及びその中間体は、公知の分離精製手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、再結晶、再沈殿、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
本発明化合物は、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体が存在する場合はいずれの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。また、本発明化合物は、ラセミ体、又はラセミ体から分割された光学活性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
また、本発明化合物には、互変異性体も包含される。
本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ等）等で標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
本発明化合物又はその塩のプロドラッグも本発明に包含されるが、当該プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
本発明化合物の塩とは、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩、又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明化合物又はその塩は、優れたＨＥＲ２阻害活性を有する。また、ＨＥＲ２に対する優れた選択性を有している。従って、本発明化合物又はその塩は、抗腫瘍剤として有用であり、また、他のキナーゼも阻害してしまうことによる副作用が少ないという利点を有する。
本明細書において「ＨＥＲ２」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＨＥＲ２を含み、好ましくはヒトＨＥＲ２である。また、「ＨＥＲ２」の語にはアイソフォームが含まれる。
本発明化合物又はその塩は、その優れたＨＥＲ２阻害活性により、ＨＥＲ２が関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。
「ＨＥＲ２が関与する疾患」とは、ＨＥＲ２の機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、悪性腫瘍等が挙げられるがこれに限定はされない。好ましくは、ＨＥＲ２過剰発現、ＨＥＲ２遺伝子増幅、又はＨＥＲ２変異を有する悪性腫瘍である。対象となる前記の「悪性腫瘍」は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液癌、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。好ましくは、乳癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、肺癌、食道癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膀胱癌、結腸癌であり、より好ましくは、乳癌、胃癌、食道癌、胆道癌、卵巣癌、肺癌、食道癌であり、より好ましくは、乳癌、胃癌である。
本発明化合物又はその塩を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調節剤・緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味・矯臭剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アメ粉、ヒプロメロース等が挙げられる。
崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
コーティング剤としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース、白糖等が挙げられる。
溶剤としては、水、プロピレングリコール、生理食塩液が挙げられる。
溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、エタノール、α−シクロデキストリン、マクロゴール４００、ポリソルベート８０等が挙げられる。
懸濁化剤としては、カラギーナン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、塩化カリウム等が挙げられる。
ｐＨ調節剤・緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、塩酸、乳酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
無痛化剤としては、プロカイン塩酸塩、リドカイン等が挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クレゾール、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。
抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、天然ビタミンＥ等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色１号、銅クロロフィル等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としてはアスパルテーム、サッカリン、スクラロース、ｌ−メントール、ミントフレーバー等が挙げられる。
安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酸化マグネシウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、又はバイオタージ社製ＨＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。
塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨ又はバイオタージ社製ＫＰ−ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。
分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４又は和光社ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いた。
ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータ、又はＯＭＮＭＲプローブ（Ｐｒｏｔａｓｉｓ）を装備したＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
マイクロウェーブ反応は、ＣＥＭ社製ＤｉｓｃｏｖｅｒＳクラスを用いて行った。
またＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２．０Ｘ５０ｍｍ，１．９μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラディエント（ｔａｂｌｅ １）
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ） Ｗａｔｅｒ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
０ ９５ ５
０．１ ９５ ５
２．１ ５ ９５
３．０ ＳＴＯＰ
また、逆相分取ＨＰＬＣ精製はＷＡＴＥＲＳ社製分取システムを用いて下記条件にて実施した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２０×５０ｍｍ，５μｍとＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２０×１０ｍｍ，５μｍを連結したものを使用した。
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
ＭＳ検出： ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
カラム流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：０．１−０．５ｍＬ
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｔｄ：トリプル ダブレット
ｔｔ：トリプル トリプレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｄｔｄ：ダブル トリプル ダブレット
ｔｄｄ：トリプル ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ＤＭＳＯ−ｄ6：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ＣＤ3ＯＤ：重メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＷＳＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
ｄｐｐｆ：１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
参考例１ （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2017038838
（工程１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピぺリジノール ２０ｇをトルエン １００ｍＬに溶解し、０℃にてトリエチルアミン ２１ｍＬ、メタンスルホニルクロライド ９．２ｍＬを加えた。氷冷下にて１時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色固体として２６．８ｇ得た。
（工程２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
国際公開第２００７／１２６８４１号パンフレットに記載されている方法にて合成した３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１４．６ｇ、（工程１）で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート ２５ｇ、炭酸カリウム ６９ｇをＤＭＡ １５０ｍＬに懸濁し、懸濁溶液を１００℃に加熱し、１０時間撹拌した。室温に冷却後、水 ３００ｍＬを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物を黄色固体として２６．９ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+ ４４６．２
参考例２ （Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2017038838
参考例１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２ｇ、２−ジエチルアミノエタノール ３ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2 １５８ｍｇを、ＮＭＰ ２０ｍＬに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、１２０℃に加熱した。１時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを１０ｍＬ加えた後、５規定の水酸化ナトリウム水溶液を６ｍＬ加え１０分撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで水層を洗浄し、水層を塩酸でｐＨ４に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として１．２６ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+ ３６３．１
参考例３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2017038838
参考例２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン ５０ｍＬを加え、１時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム １４０ｍＬ、トリエチルアミン ２５ｍＬを加え氷冷後、塩化アクリル ２．２３ｍＬを加えた。１．５時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にｐＨ３．０のギ酸水溶液を加え、２時間撹拌後、析出物を濾取し、減圧乾燥することで表題化合物の白褐色固体８．９３ｇを得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+ ３１７．３
参考例４ （Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2017038838
（工程１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルフォニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール ９３５ｍｇをクロロホルム １５ｍＬに溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン １．０４ｍＬ、メタンスルホニルクロライド ４６７μＬを加えた。室温にて１．５時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、無色油状の表題化合物１．３ｇを得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+ ２６６．１
（工程２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
国際公開第２００７／１２６８４１号パンフレットに記載されている方法にて合成した３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ２０．０ｇ、（工程１）で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート ２３ｇ、炭酸カリウム ３２ｇをＤＭＡ ２００ｍＬへ懸濁させた溶液を８５℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却後、水 ４００ｍＬを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として２３．５ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+ ４３１．０
（工程３）（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
上記（工程２）で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート ２．０ｇ、２−ジエチルアミノエタノール ３．１ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2 １６３ｍｇを、ＮＭＰ ２０ｍＬに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、１２０℃に加熱した。１時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを１０ｍＬ加えた後、５規定の水酸化ナトリウム水溶液を６ｍＬ加え１０分撹拌した。水を加えた後、クロロホルムで水層を洗浄し、水層を塩酸でｐＨ４に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として１．３５ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+ ３４９．１
参考例５ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2017038838
参考例４で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １．０ｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン５ｍＬを加え、１時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム ２８ｍＬ、トリエチルアミン １．５ｍＬを加え氷冷後、塩化アクリル ０．２１ｍＬを加えた。１．５時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にｐＨ３．０のギ酸水溶液を加え、２時間撹拌後、析出物を濾取し、減圧乾燥することで表題化合物の白褐色固体０．８５９ｇを得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+ ３０３．３
実施例１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
国際公開第２０１２／０５８１３４号パンフレットに記載されている方法に準じ、マロン酸ジエチル ２．４ｇにＮＭＰ １０ｍＬを加えた後に、反応溶液を氷浴で冷却し水素化ナトリウム ９６０ｍｇを加えた。０℃下３０分撹拌した後、１−ブロモ２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン ２．３４ｇを加えた。室温下で１時間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）で無色油状物質３．１３ｇを得た。次に得られた油状物質にメタノール ３０ｍＬと５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 ７．５ｍＬを加え、５時間加熱還流した。反応溶液を室温へ冷却した後、溶媒を減圧留去し、２Ｍ塩酸水溶液を加えた。析出物を濾取し、乾燥することで表題化合物１．１８ｇを黄色固体で得た。
（工程２）２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
（工程１）で得られた２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸（１．１５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、オキザリルクロリド（０．４２６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０６５３ｍＬ）を氷冷下にて加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、トルエンを加えて、再度濃縮した。得られた淡褐色油状物をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液（１０．５ｍＬ）を加えて、１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、クロロホルムにて溶解し、水洗した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．１５ｇ）を黄色固体として得た。
（工程３）２−（４−アミノ−２−ブロモ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
（工程２）で得た２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００ｍｇ）にエタノール ３ｍＬと水 ３ｍＬを加えた後に塩化アンモニウム ３００ｍｇと鉄粉 ３００ｍｇを加えた。反応溶液を７０℃に加熱し２時間撹拌した後に、室温に冷却しセライト濾過を行うことで鉄分を除いた。濾液に酢酸エチルを加え抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物２００ｍｇを黄色固体で得た。
（工程４）実施例化合物１の合成
参考例３で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）と（工程３）で得た２−（４−アミノ−２−ブロモ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６４ｍｇ）にＤＭＦ（１ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ）を加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後に逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮後に得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンにて懸濁し、ろ過することにより表題化合物をオフホワイト固体として５８ｍｇ得た。
実施例２ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
実施例１の（工程１）に準じ、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンに替えて、１−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン １．００ｇを用いる事で表題化合物９５２ｍｇを淡黄色固体として得た。
（工程２）２−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例１の（工程２）に準じ、２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸に替えて、（工程１）で得た２−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸 ９２２ｍｇを用いることで表題化合物１．０３ｇを淡黄色固体として得た。
（工程３）２−（４−アミノ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例１の（工程３）に準じ、２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて、（工程２）で得た２−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １．０３ｇを用いることで、表題化合物７２０ｍｇを淡黄色固体として得た。
（工程４）実施例化合物２の合成
実施例１の（工程４）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ６６．５ｍｇと（工程３）で得た２−（４−アミノ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ９５．３ｍｇにＤＭＳＯ ０．６６５ｍＬとＤＩＰＥＡ ７３．２μＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ ２４０ｍｇを加えることで、表題化合物５６．２ｍｇを白色固体として得た。
実施例３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
実施例１の（工程１）に準じ、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンに替えて、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−１−ニトロベンゼン １．００ｇを用いる事で表題化合物１．２３ｇを淡黄色固体として得た。
（工程２）２−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例１の（工程２）に準じ、２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸に替えて、（工程１）で得た２−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸 １．２３ｇを用いることで表題化合物９００ｍｇを淡黄色固体として得た。
（工程３）２−（４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例１の（工程３）に準じ、２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて、（工程２）で得た２−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ９００ｍｇを用いることで、表題化合物５９０ｍｇを白色固体として得た。
（工程４）実施例化合物３の合成
実施例１の（工程４）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ６６．５ｍｇと（工程３）で得た２−（４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ９５．３ｍｇにＤＭＳＯ ０．６６５ｍＬとＤＩＰＥＡ ７３．２μＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ ２４０ｍｇを加えることで、表題化合物７８．２ｍｇを白色固体として得た。
実施例４ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドの合成
３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸 ５０ｍｇにＤＭＦ １．３ｍＬとＤＩＥＰＡ ０．１３ｍＬと２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液 ０．３８ｍＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ １４５ｍｇを加えた。室温で２時間撹拌した後に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、及び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、無色油状の表題化合物５０ｍｇを得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
（工程１）で得たＮ，Ｎ−ジメチル−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド ５０ｍｇをメタノール ２．２ｍＬに溶解させた後に、１０％Ｐｄ担持炭素を５ｍｇ加えた。水素雰囲気下で終夜撹拌した後、セライト濾過によってＰｄ担持炭素を含む不溶物を除き、溶媒を減圧留去し、無色油状の表題化合物４０ｍｇを得た。
（工程３）実施例化合物４の合成
参考例３で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ９．２ｍｇにＤＭＦ ０．２ｍＬとＤＩＰＥＡ ２０μＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ １８ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌した後、ＤＭＳＯ１ｍＬを加え逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として３．４ｍｇ得た。
実施例５ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロナフタレン−１−イル）アセトアミドの合成
１−ナフチル酢酸 ５００ｍｇをＤＭＦに溶解させた後、２．０Ｍジエチルアミン／ＴＨＦ溶液 ２．７ｍＬとＤＩＰＥＡ １．４ｍＬとＨＡＴＵ １．３ｇを加えた。室温で２時間撹拌した後に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に硫酸を５ｍＬ加え、反応溶液を０℃に冷やした後に発煙硝酸 １ｍＬを滴下した。０℃で３０分撹拌した後に重曹水に反応溶液を加え、中和した後に酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物３１０ｍｇの黄色固体を得た。
（工程２）２−（４−アミノナフタレン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程２）に準じ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロナフタレン−１−イル）アセトアミド ２０ｍｇを用いることで、表題化合物１８ｍｇを無色油状物質として得た。
（工程３）実施例化合物５の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４―アミノナフタレン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １１ｍｇを用いることで、表題化合物８．９ｍｇを白色固体として得た。
実施例６ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸の代わりに２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）酢酸 ９８０ｍｇを用いることで茶褐色油状物質として表題化合物８９０ｍｇを得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
（工程１）で得た２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １．４ｇにエタノール １４ｍＬと水 １４ｍＬを加えた後に塩化アンモニウム １．４ｇと鉄粉 １．４ｇを加えた。反応溶液を７０℃に加熱し２時間撹拌した後に、室温に冷却しセライト濾過を行うことで鉄分を除いた。濾液に酢酸エチルを加え抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物１．１ｇを黄色固体で得た。
（工程３）実施例化合物６の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ２５ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２５ｍｇを用いることで、表題化合物６．０ｍｇを白色固体で得た。
実施例７ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４６（１），２８５−２９６；２０１０に記載されている合成法に準じ、４−ニトロベンズアルデヒドの代わりに３−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド ５１０ｍｇを用いることで表題化合物４８０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ４８０ｍｇを用いることで、表題化合物４５０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物７の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ３０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２９ｍｇを用いることで、表題化合物１８ｍｇを白色固体で得た。
実施例８ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸に替えて２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）酢酸 ２２０ｍｇを用いることで表題化合物２２０ｍｇを黄色固体で得た。
（工程２）２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２２０ｍｇを用いることで、表題化合物１８０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物８の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物１３．５ｍｇを白色固体で得た。
実施例９ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸に替えて２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸 ３５０ｍｇを用いることで表題化合物３８８ｍｇを黄色固体で得た。
（工程２）２−（４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ３８８ｍｇを用いることで、表題化合物３４０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物９の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物１７．５ｍｇを白色固体で得た。
実施例１０ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
国際公開第２０１２／０５８１３４号パンフレットに記載されている方法に準じ、マロン酸ジエチル １．０ｇにＮＭＰ ３０ｍＬを加えた後に、反応溶液を氷浴で冷却し水素化ナトリウム ３８０ｍｇを加えた。０℃下３０分撹拌した後、１，２−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン６ ９０ｍｇを加えた。室温下で１時間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、無色油状物質１．２０ｇを得た。次に得られた油状物質にメタノール １０ｍＬと５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 ２．５ｍＬを加え、５時間加熱還流した。反応溶液を室温へ冷却した後、溶媒を減圧留去し、２Ｍ塩酸水溶液を加えた。析出物を濾取、乾燥することで表題化合物６１０ｍｇを黄色固体で得た。
（工程２）２−（２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸の代わりに２−（２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸 ６１０ｍｇを用いることで表題化合物６００ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）２−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて２−（２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ６００ｍｇを用いることで、表題化合物５４０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程４）実施例化合物１０の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程３）で得た２−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物７．３ｍｇを白色固体で得た。
実施例１１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
実施例１０の（工程１）に準じ、１，２−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンに替えて、２−クロロ−１−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン ８００ｍｇを用いることで表題化合物７１０ｍｇを黄色固体で得た。
（工程２）２−（２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸に替えて、（工程１）で得た２−（２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸 １００ｍｇを用いることで表題化合物１１０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）２−（４−アミノ−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程２）で得た２−（２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １１０ｍｇを用いることで、表題化合物９５ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程４）実施例化合物１１の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程３）で得た２−（４−アミノ−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物６．９ｍｇを白色固体で得た。
実施例１２ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（２−フルオロ−３−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
実施例１０の（工程１）に準じ、１，２−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンに替えて、１，２−ジフルオロ−３−メチル−４−ニトロベンゼン ５６０ｍｇを用いることで表題化合物８００ｍｇを黄色固体で得た。
（工程２）２−（２−フルオロ−３−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸に替えて、（工程１）で得た２−（２−フルオロ−３−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸 ２６０ｍｇを用いることで表題化合物２９０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）２−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程２）で得た２−（２−フルオロ−３−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２９０ｍｇを用いることで、表題化合物２３０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程４）実施例化合物１２の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程３）で得た２−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物８．２ｍｇを白色固体で得た。
実施例１３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
実施例１０の（工程１）に準じ、１，２−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンに替えて、１−フルオロ−２，３−ジメチル−４−ニトロベンゼン １．２ｇを用いることで表題化合物１．１２ｇを黄色固体で得た。
（工程２）２−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸に替えて、（工程１）で得た２−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェニル）酢酸 １．１２ｇを用いることで表題化合物１．３０ｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）２−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程２）で得た２−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １．２６ｇを用いることで、表題化合物１．０３ｇの黄色油状物質を得た。
（工程４）実施例化合物１３の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ４０ｍｇと（工程３）で得た２−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ３１ｍｇを用いることで、表題化合物４８ｍｇを白色固体で得た。
実施例１４ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
実施例１０の（工程１）に準じ、１，２−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンに替えて、１，２−ジフルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン １．０ｇを用いることで表題化合物１．１０ｇを黄色固体で得た。
（工程２）２−（２ーフルオロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸に替えて、（工程１）で得た２−（２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸 １００ｍｇを用いることで表題化合物１２０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）２−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程２）で得た２−（２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １２０ｍｇを用いることで、表題化合物１００ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程４）実施例化合物１４の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程３）で得た２−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物４．９ｍｇを黄色固体で得た。
実施例１５ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸に替えて、２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）酢酸 ４２０ｍｇを用いることで２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ４５０ｍｇの黄色油状物質を得た。次に得られた２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２００ｍｇにＤＭＦ ４．５ｍＬと炭酸カリウム ２５０ｍｇを加えた懸濁溶液に、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム ２７０ｍｇを加えた。室温下１時間撹拌した後に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物１５５ｍｇの黄色固体を得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １５５ｍｇを用いることで、表題化合物１２０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物１５の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物１３．５ｍｇを黄色固体で得た。
実施例１６ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（フルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（３−（フルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸に替えて、２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）酢酸 ４２０ｍｇを用いることで２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ４５０ｍｇの黄色油状物質を得た。次に得られた２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２００ｍｇにＤＭＦ ４．５ｍＬと炭酸カリウム ３７０ｍｇを加えた懸濁溶液に、ブロモ−フルオロメタン ２００ｍｇを加えた。室温下１時間撹拌した後に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物１４５ｍｇの黄色固体を得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２−（３−（フルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １４５ｍｇを用いることで、表題化合物１１０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物１６の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物１４．５ｍｇを黄色固体で得た。
実施例１７ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸に替えて、２−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）酢酸 ４３０ｍｇを用いることで表題化合物４４０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １００ｍｇを用いることで、表題化合物８０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物１７の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物２．１０ｍｇを白色固体で得た。
実施例１８ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
実施例１０の（工程１）に準じ、１，２−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンに替えて、１−クロロ−４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン ５００ｍｇを用いる事で表題化合物２７５ｍｇを黄色固体として得た。
（工程２）２−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸に替えて、（工程１）で得た２−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）酢酸 ２３４ｍｇを用いることで表題化合物２０５ｍｇを黄色油状物質として得た。
（工程３）２−（４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて、（工程２）で得た２−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２０５ｍｇを用いることで、表題化合物１５０ｍｇを黄色固体として得た。
（工程４）実施例化合物１８の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程３）で得た２−（４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２０ｍｇにＤＭＳＯ ０．２ｍＬとＤＩＰＥＡ ２０μＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ ５０ｍｇを加えることで、表題化合物２．３４ｍｇを白色固体として得た。
実施例１９ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）１−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンの合成
１−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン１．００ｇをＴＦＡ１０ｍＬに溶解させ、反応溶液を０℃に冷やした後に発煙硝酸 ５．０ｍＬを滴下した。０℃で３０分撹拌した後に重曹水に反応溶液を加え、中和した後にクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物１．３１ｇを白色固体として得た。
（工程２）２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
実施例１の（工程１）に準じ、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンに替えて、（工程１）で得た１−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン ５００ｍｇを用いる事で表題化合物４４０ｍｇを黄色固体として得た。
（工程３）２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例１の（工程２）に準じ、２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸に替えて、（工程２）で得た２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸 ２３０ｍｇを用いることで表題化合物１４９ｍｇを淡黄色固体として得た。
（工程４）２−（４−アミノ−２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例１の（工程３）に準じ、２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて、（工程３）で得た２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １４９ｍｇを用いることで、表題化合物１７０ｍｇを白色固体として得た。
（工程５）実施例化合物１９の合成
実施例１の（工程４）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程４）で得た２−（４−アミノ−２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２０ｍｇにＤＭＳＯ ０．２ｍＬとＤＩＰＥＡ ２０μＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ ５０ｍｇを加えることで、表題化合物３．３９ｍｇを白色固体として得た。
実施例２０ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）１，４−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼンの合成
実施例１９の（工程１）に準じ、１−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゼンに替えて、１，４−ジクロロ−２−フルオロベンゼン １．００ｇをＴＦＡ １０ｍＬに溶解させ、発煙硝酸 ５．０ｍＬを滴下した。室温で３時間撹拌した後に重曹水に反応溶液を加え、析出物を濾取し、乾燥することで表題化合物１．３０ｇを白色固体として得た。
（工程２）２−（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
実施例１の（工程１）に準じ、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンに替えて、（工程１）で得た１，４−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン ５００ｍｇを用いる事で表題化合物４２３ｍｇを黄色固体として得た。
（工程３）２−（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例１の（工程２）に準じ、２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸に替えて、（工程２）で得た２−（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸 ２５０ｍｇを用いることで表題化合物１５０ｍｇを淡黄色固体として得た。
（工程４）２−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例１の（工程３）に準じ、２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて、（工程３）で得た２−（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １５０ｍｇを用いることで、表題化合物１６０ｍｇを白色固体として得た。
（工程５）実施例化合物２０の合成
実施例１の（工程４）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程４）で得た２−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２０ｍｇにＤＭＳＯ ０．２ｍＬとＤＩＰＥＡ ２０μＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ ５０ｍｇを加えることで、表題化合物０．８９ｍｇを白色固体として得た。
実施例２１ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）フェニルジメチル カルバメートの合成
（工程１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
参考例３で合成した（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ３０ｍｇにＤＭＦ ４．５ｍＬと４−アミノフェノール １７ｍｇとＤＩＰＥＡ ５０μＬを加えて溶解させた後に、ＨＡＴＵ ５５ｍｇを加えた。室温下で１時間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、無色油状の表題化合物２５ｍｇを得た。
（工程２）実施例化合物２１の合成
（工程１）で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド １０ｍｇに炭酸カリウム １０ｍｇとアセトニトリル ２５０μＬを加え、懸濁溶液とした後に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル ８ｍｇを加えた。６０℃で３時間撹拌した後にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として２．６２ｍｇ得た。
実施例２２ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−シクロプロピル−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンの合成
２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．２２ｇ）、リン酸カリウム（４．１２ｇ）、シクロプロピルボロン酸をトルエン １５ｍＬに懸濁し、水 ０．７５ｍＬ、酢酸パラジウム（０．０６２ｍｇ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１５５ｍｇ）を加えて、窒素雰囲気下にて加熱環流し、４時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を水洗し、引き続き飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（８９５ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
（工程２）２−（３−シクロプロピル−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
実施例１０の（工程１）の手法と同様に、原料として１，２−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンの代わりに２−シクロプロピル−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（８９５ｍｇ）を用いることにより、表題化合物（８４５ｍｇ）を淡い橙色固体として得た。
（工程３）２−（３−シクロプロピル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じて、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸の代わりに２−（３−シクロプロピル−４−ニトロフェニル）酢酸（８９５ｍｇ）を用いることにより、表題化合物（４４５ｍｇ）を得た。
（工程４）２−（４−アミノ−３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じて、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに２−（３−シクロプロピル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４４５ｍｇ）を用いることにより、表題化合物（２２５ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
（工程５）実施例化合物２２の合成
実施例１の（工程４）に準じて、参考例３で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）と（工程４）で得た２−（４−アミノ−３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５１ｍｇ）にＤＭＦ（１ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ）を加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ）を加えることにより、表題化合物を無色固体として５２ｍｇ得た。
実施例２３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
２−（４−アミノフェニル）酢酸（１．０３ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２７ｇ）を室温にて加えた後、１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液（１７ｍＬ）を加え、引き続きＨＡＴＵ（３．８９ｇ）を室温にて加えた。室温にて攪拌した後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルにて希釈した。酢酸エチル溶液を水洗後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、引き続き飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物（１．０７ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
（工程１）で得られた２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０７ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８１ｍｇ）及びシアン化亜鉛（９７７ｍｇ）を加えて、１２０℃にて１６時間攪拌した。室温に放冷した後、酢酸エチルにて希釈及び２８％アンモニウム水溶液を加えて１０分間攪拌した。酢酸エチルにて抽出後、再度２８％アンモニウム水溶液にて洗浄し、水洗し、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物（３６０ｍｇ）を淡黄色固体物質として得た。
（工程３）実施例化合物２３の合成
実施例１の（工程４）に準じて、参考例３で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）と（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４８ｍｇ）にＤＭＦ（１ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ）を加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ）を加えることにより、表題化合物を無色固体として１２ｍｇ得た。
実施例２４ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（２−シアノ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例１の（工程２）にて得られた２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、窒素置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９１ｍｇ）及びシアン化亜鉛（３９０ｍｇ）を加えて、１２０℃にて１６時間攪拌した。室温に放冷した後、酢酸エチルにて希釈及び２８％アンモニウム水溶液を加えて１０分間攪拌した。酢酸エチルにて抽出後、再度２８％アンモニウム水溶液にて洗浄し、水洗し、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物（２０９ｍｇ）を淡黄色固体物質として得た。
（工程２）２−（４−アミノ−２−シアノ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドの代わりに２−（２−シアノ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍｇ）を用いることにより表題化合物（１４３ｍｇ）を無色固体として得た。
（工程３）実施例化合物２４の合成
実施例１の（工程４）に準じて、参考例３で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）と（工程２）で得た２−（４−アミノ−２−シアノ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５１ｍｇ）にＤＭＦ（１ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ）を加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ）を加えることにより、表題化合物をオフホワイト固体として５７ｍｇ得た。
実施例２５ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸（４００ ｍｇ）を２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に懸濁させた後、ＷＳＣ（０．５８ ｇ）を室温下にて加え、室温にて１時間攪拌した。２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液（７ｍＬ）を加え、引き続きＨＡＴＵ（１．１６ｇ）を加えて３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物（３００ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
（工程２）実施例化合物２５の合成
実施例１の（工程４）に準じて、参考例３で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）と（工程１）で得た２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４６ｍｇ）にＤＭＦ（１ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ）を加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ）を加えることにより、表題化合物を無色固体として８．１ｍｇ得た。
実施例２６ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−３−メチルフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
参考例３で合成した（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ３０ｍｇにＤＭＦ ４．５ｍＬと４−アミノ−３−メチルフェノール １７ｍｇとＤＩＰＥＡ ５０μＬを加えて溶解させた後に、ＨＡＴＵ ５５ｍｇを加えた。室温下で１時間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、無色油状の表題化合物２５ｍｇを得た。
（工程２）実施例化合物２６の合成
（工程１）で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド １０ｍｇに炭酸カリウム １０ｍｇとアセトニトリル ２５０μＬを加え、懸濁溶液とした後に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル ８ｍｇを加えた。６０℃で３時間撹拌した後にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として２．６２ｍｇ得た。
実施例２７ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−３−クロロフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例２６の（工程１）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ３０ｍｇと４−アミノ−３−クロロフェノール ２５ｍｇを用いることで、表題化合物４１ｍｇを白色固体で得た。
（工程２）実施例化合物２７の合成
実施例２６の（工程２）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの代わりに（工程１）で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物８．１ｍｇを白色固体で得た。
実施例２８ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）アセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸に替えて、２−（４−ニトロフェニル）酢酸 ５０ｍｇを用いることで表題化合物６０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程２）２−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得たＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）アセトアミド ６０ｍｇを用いることで、表題化合物５０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物２８の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ７．５ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ７．５ｍｇを用いることで、表題化合物５．２２ｍｇを白色固体で得た。
実施例２９ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２−クロロフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）２−クロロ−４−ニトロフェニル ジメチルカルバメートの合成
２−クロロ−４−ニトロフェノール １００ｍｇに炭酸カリウム １６０ｍｇとアセトニトリル ３．０ｍＬを加えた懸濁溶液に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル １００ｍｇを加えた。６０℃で２時間撹拌した後に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、無色油状の表題化合物１２０ｍｇを得た。
（工程２）４−アミノ−２−クロロフェニル ジメチルカルバメートの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２−クロロ−４−ニトロフェニル ジメチルカルバメート １２０ｍｇを用いることで、表題化合物９５ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物２９の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た４−アミノ−２−クロロフェニル ジメチルカルバメート １０ｍｇを用いることで、表題化合物４．２７ｍｇを白色固体で得た。
実施例３０ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２−メチルフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）実施例化合物３０の合成
参考例３で合成した（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇにＤＭＦ ０．２ｍＬと４−アミノ−２−メチルフェノール ７ｍｇとＤＩＰＥＡ ２０μＬを加えて溶解させた後に、ＨＡＴＵ １８ｍｇを加えた。室温下で１時間撹拌した後、反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、白色固体化合物１０ｍｇを得た。次に得られた化合物１０ｍｇに炭酸カリウム １０ｍｇとアセトニトリル ２５０μＬを加え、懸濁溶液とした後に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル １２ｍｇを加えた。６０℃で３時間撹拌した後にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物３．２７ｍｇの白色固体を得た。
実施例３１ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）実施例化合物３１の合成
実施例３０に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと４−アミノ−３−フルオロフェノール ７ｍｇを用いることで、表題化合物２．４７ｍｇの白色固体を得た。
実施例３２ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，３−ジメチルフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）実施例化合物３２の合成
実施例３０に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと４−アミノ−２，３−ジメチルフェノール ７ｍｇを用いることで、表題化合物２．６７ｍｇの白色固体を得た。
実施例３３ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ナフタレン−１−イル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）実施例化合物３３の合成
実施例３０に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと４−アミノナフトール １０ｍｇを用いることで、表題化合物２．６０ｍｇの白色固体を得た。
実施例３４ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）実施例化合物３４の合成
実施例３０に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと４−アミノ−２−フルオロフェノール ７ｍｇを用いることで、表題化合物１．９２ｍｇの白色固体を得た。
実施例３５ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，３−ジフルオロフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）実施例化合物３５の合成
実施例３０に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノール ７ｍｇを用いることで、表題化合物１．１０ｍｇの白色固体を得た。
実施例３６ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）実施例化合物３６の合成
実施例３０に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ２５ｍｇと４−アミノ−３−メトキシフェノール １７ｍｇを用いることで、表題化合物１０．８ｍｇの白色固体を得た。
実施例３７ （Ｒ）−８−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）キノリン−５−イル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）８−ニトロキノリン−５−イル ジメチルカルバメートの合成
８−ニトロキノリン−５−オール １００ｍｇに炭酸カリウム ２２０ｍｇとアセトニトリル ２．６ｍＬを加えた懸濁溶液に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル １１３ｍｇを加えた。６０℃で２時間撹拌した後に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物１１０ｍｇの黄色固体を得た。
（工程２）８−アミノキノリン−５−イル ジメチルカルバメートの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た８−ニトロキノリン−５−イル ジメチルカルバメート １１０ｍｇを用いることで、表題化合物９０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物３７の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た８−アミノキノリン−５−イル ジメチルカルバメート １０ｍｇを用いることで、表題化合物５．３７ｍｇを白色固体で得た。
実施例３８ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，５−ジメチルフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）実施例化合物３８の合成
実施例３０に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと４−アミノ−２，５−ジメチルフェノール １０ｍｇを用いることで、表題化合物８．０１ｍｇの白色固体を得た。
実施例３９ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（２，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、３−メチル−４−ニトロフェニル酢酸に替えて、２−（２，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）酢酸 １００ｍｇを用いることで表題化合物１１０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程２）２−（４−アミノ−２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２−（２，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １１０ｍｇを用いることで、表題化合物９０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物３９の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物４．５０ｍｇを白色固体で得た。
実施例４０ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４６（１），２８５−２９６；２０１０に記載されている合成法に準じ、４−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド ３００ｍｇを用いることで表題化合物２５０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程２）２−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２５０ｍｇを用いることで、表題化合物１８５ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物４０の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物８．２２ｍｇを白色固体で得た。
実施例４１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）キノリン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（８−ニトロキノリン−５−イル）アセトアミドの合成
実施例５の（工程１）に準じ、１−ナフチル酢酸に替えて２−（キノリン−５−イル）酢酸 ２２０ｍｇを用いることで、表題化合物１５０ｍｇを黄色固体で得た。
（工程２）２−（８−アミノキノリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得たＮ，Ｎ−ジメチル−２−（８−ニトロキノリン−５−イル）アセトアミド １５０ｍｇを用いることで、表題化合物１１０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物４１の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（８−アミノキノリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物１２．８ｍｇを白色固体で得た。
実施例４２ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４６（１），２８５−２９６；２０１０に記載されている合成法に準じ、４−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド ５５０ｍｇを用いることで表題化合物４２０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程２）２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ４２０ｍｇを用いることで、表題化合物３２０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物４２の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物８．３ｍｇを白色固体で得た。
実施例４３ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，６−ジフルオロフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル ジメチルカルバメートの合成
実施例２９の（工程１）に準じ、２−クロロ−４−ニトロフェノールに替わり、２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノール ２００ｍｇを用いることで、表題化合物２６０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程２）４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル ジメチルカルバメートの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル ジメチルカルバメート ２６０ｍｇを用いることで、表題化合物２２０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物４３の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル ジメチルカルバメート １０ｍｇを用いることで、表題化合物７．４７ｍｇを茶褐色固体で得た。
実施例４４ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−３，５−ジメチルフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例２６の（工程１）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ３０ｍｇと４−アミノ−３，５−ジメチルフェノール ２５ｍｇを用いることで、表題化合物３０ｍｇを白色固体で得た。
（工程２）実施例化合物４４の合成
実施例２６の（工程２）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの代わりに（工程１）で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物１２ｍｇを白色固体で得た。
実施例４５ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，６−ジクロロフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例２６の（工程１）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ３０ｍｇと４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール ２５ｍｇを用いることで、表題化合物２０ｍｇを白色固体で得た。
（工程２）実施例化合物４５の合成
実施例２６の（工程２）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの代わりに（工程１）で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物７．５ｍｇを白色固体で得た。
実施例４６ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，６−ジメチルフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル ジメチルカルバメートの合成
実施例２９の（工程１）に準じ、２−クロロ−４−ニトロフェノールに替わり、２，６−ジメチル−４−ニトロフェノール ２００ｍｇを用いることで、表題化合物２６０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程２）４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル ジメチルカルバメートの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル ジメチルカルバメート ２６０ｍｇを用いることで、表題化合物２１０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物４６の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル ジメチルカルバメート １０ｍｇを用いることで、表題化合物１３．２ｍｇを白色固体で得た。
実施例４７ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アセトアミドの合成
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４６（１），２８５−２９６；２０１０に記載されている合成法に準じ、４−ニトロベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド ５００ｍｇを用いることで表題化合物３００ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アセトアミド ３００ｍｇを用いることで、表題化合物２４０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物４７の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物１０．２ｍｇを白色固体で得た。
実施例４８ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ビニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロ−３−ビニルフェニル）アセトアミドの合成
実施例１７の（工程１）で得た２−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ３３０ｍｇにカリウムビニルトリフルオロボラート ３３０ｍｇ、Ｐｄｄｐｐｆ錯体 ９３ｍｇ、ＤＭＥ ５．７ｍＬ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液 ２．９ｍＬを加えた。８０℃で１２時間撹拌した後に、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物２７０ｍｇの黄色固体を得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−ビニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得たＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロ−３−ビニルフェニル）アセトアミド １００ｍｇを用いることで、表題化合物８０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物４８の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−ビニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物８．１６ｍｇを緑色固体で得た。
実施例４９ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（４−アミノ−３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例４の（工程２）に準じ、２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて実施例４８の（工程１）で得たＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロ−３−ビニルフェニル）アセトアミド １００ｍｇを用いることで、表題化合物８０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程２）実施例化合物４９の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程１）で得た２−（４−アミノ−３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物１１．０ｍｇを黄色固体で得た。
実施例５０ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（３−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）酢酸の合成
室温下、マロン酸ジエチル ６２１ｍｇにＮＭＰ ５．０ｍＬ、水素化ナトリウム ２４８ｍｇ、２−クロロ−３，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン ５００ｍｇを順次加えた。反応溶液を１００℃に加熱し１０分間撹拌した後に、室温に冷却し酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、黄色油状物質１．００ｇを得た。次に得られた油状物質にメタノール ５．０ｍＬと５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 ２．５ｍＬを加え、７０℃に加熱し１時間３０分間撹拌した。反応溶液を室温へ冷却した後、溶媒を減圧留去し、５Ｍ塩酸水溶液を加えた。析出物を濾取し、乾燥することで表題化合物３６６ｍｇを黄色固体として得た。
（工程２）２−（３−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
（工程１）で得た２−（３−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）酢酸 ３６６ｍｇにＤＭＦ ７．８５ｍＬ、ＤＩＰＥＡ ３．１４ｍＬ、２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液 ３．１４ｍＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ ８９５ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌した後に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、黄色固体の表題化合物３６６ｍｇを得た。
（工程３）２−（４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
（工程２）で得た２−（３−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １５０ｍｇにＴＨＦ １．５ｍＬと水 １．５ｍＬを加えた後に塩化アンモニウム １５０ｍｇと鉄粉 １５０ｍｇを加えた。反応溶液を７０℃に加熱し２時間撹拌した後に、室温に冷却し、セライト濾過を行うことで鉄分を除いた。濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し表題化合物１２０ｍｇを黄色固体として得た。
（工程４）実施例化合物５０の合成
参考例３で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程３）で得た２−（４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ３０ｍｇにＤＭＳＯ ０．２ｍＬとＤＩＰＥＡ １０μＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ ５０ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌したのちにＤＭＳＯ １ｍＬを加え逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として６．７ｍｇ得た。
実施例５１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（フラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（３−（フラン−２−イル）−４−ニトロフェニル）Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
実施例１７の（工程１）で得た２−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５０ｍｇに２−フリルボロン酸 ３０ｍｇ、Ｐｄｄｐｐｆ錯体 １４ｍｇ、ＤＭＥ ０．９ｍＬ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液 ０．４５ｍＬを加えた。８０℃で１２時間撹拌した後に、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物４５ｍｇの黄色固体を得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−（フラン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２−（３−（フラン−２−イル）−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ４５ｍｇを用いることで、表題化合物３０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物５１の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−（フラン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物８．０９ｍｇを茶褐色固体で得た。
実施例５２ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（フラン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（３−（フラン−３−イル）−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例５１の（工程１）に準じ、２−フリルボロン酸に替えて３−フリルボロン酸 ３０ｍｇを用いることで、表題化合物を黄色油状物質４５ｍｇで得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２−（３−（フラン−３−イル）−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ４５ｍｇを用いることで、表題化合物３０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物５２の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物４．２３ｍｇを白色固体で得た。
実施例５３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（７−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（７−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アセトアミドの合成
７−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒド１８０ｍｇにジクロロメタン ４．６ｍＬ、四臭化炭素 １．０６ｇ、トリフェニルホスフィン １．５５ｇを加え、室温で撹拌後、エバポレーターで溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、黄色油状物質を得た。次に得られた油状物質に５０％ジメチルアミン水溶液 ５．０ｍＬを加え、５０℃に加熱し終夜撹拌した。反応溶液を室温へ冷却した後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物１２０ｍｇを黄色油状物として得た。
（工程２）２−（７−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例１の（工程３）に準じ、２−（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて、（工程１）で得たＮ，Ｎ−ジメチル−２−（７−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アセトアミド１２０ｍｇを用いることで表題化合物 １００ｍｇを黄色油状物として得た。
（工程３）実施例化合物５３の合成
実施例１の（工程４）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（７−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２０ｍｇにＤＭＳＯ ０．２ｍＬとＤＩＰＥＡ ２０μＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ ５０ｍｇを加えることで、表題化合物６．３８ｍｇを白色固体として得た。
実施例５４ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）実施例化合物５４の合成
参考例５で合成した（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇに実施例６の（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇとＤＭＦ ０．２ｍＬとＤＩＰＥＡ ２０μＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ １８ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌したのちにＤＭＳＯ １ｍＬを加え逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として２．８ｍｇ得た。
実施例５５ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）実施例化合物５５の合成
実施例５４の（工程１）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ５ｍｇと実施例１１の（工程３）で合成した２−（４−アミノ−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５ｍｇを用いることで、表題化合物３．３３ｍｇの白色固体を得た。
実施例５６ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）実施例化合物５６の合成
実施例５４の（工程１）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ５ｍｇと実施例１２の（工程３）で合成した２−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５ｍｇを用いることで、表題化合物２．１９ｍｇの白色固体を得た。
実施例５７ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）実施例化合物５７の合成
実施例５４の（工程１）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ５ｍｇと実施例１４の（工程３）で合成した２−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５ｍｇを用いることで、表題化合物４．２５ｍｇの茶褐色固体を得た。
実施例５８ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ナフタレン−１−イル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）４−ニトロナフタレン−１−イル ジメチルカルバメートの合成
実施例２９の（工程１）に準じ、２−クロロ−４−ニトロフェノールに替わり４−ニトロナフトールを用いることで、表題化合物を黄色固体で得た。
（工程２）４−アミノナフタレン−１−イル ジメチルカルバメートの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た４−ニトロナフタレン−１−イル ジメチルカルバメートを用いることで、表題化合物の黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物５８の合成
実施例５４の（工程１）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ７ｍｇと実施例５８の（工程２）で合成した４−アミノナフタレン−１−イル ジメチルカルバメート ７ｍｇを用いることで、表題化合物３．５９ｍｇの白色固体を得た。
実施例５９ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）実施例化合物５９の合成
実施例５４の（工程１）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ５ｍｇと実施例１３の（工程３）で合成した２−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５ｍｇを用いることで、表題化合物１．２３ｍｇの白色固体を得た。
実施例６０ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ビニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）実施例化合物６０の合成
実施例５４の（工程１）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ５ｍｇと実施例４８の（工程２）で合成した２−（４−アミノ−３−ビニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５ｍｇを用いることで、表題化合物２．８２ｍｇの茶褐色固体を得た。
実施例６１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）実施例化合物６１の合成
実施例５４の（工程１）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ５ｍｇと実施例５の（工程２）で合成した２−（４―アミノナフタレン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５ｍｇを用いることで、表題化合物５．３ｍｇの黄色固体を得た。
実施例６２ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）実施例化合物６２の合成
実施例５４の（工程１）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ５ｍｇと実施例１７の（工程２）で合成した２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５ｍｇを用いることで、表題化合物０．９０ｍｇの茶褐色固体を得た。
実施例６３ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−３−メチルフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
参考例５で合成した（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇにＤＭＦ ０．２ｍＬと４−アミノ−３−メチルフェノール ５．８ｍｇとＤＩＰＥＡ ２０μＬを加えて溶解させた後に、ＨＡＴＵ １７ｍｇを加えた。室温下で１時間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、無色油状の表題化合物１３ｍｇを得た。
（工程２）実施例化合物６３の合成
（工程１）で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド １３ｍｇに炭酸カリウム １０ｍｇとアセトニトリル ２５０μＬを加え、懸濁溶液とした後に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル ８ｍｇを加えた。６０℃で３時間撹拌した後にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物６．１０ｍｇの白色固体を得た。
実施例６４ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，３−ジメチルフェニル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例６３の（工程１）に準じ、４−アミノ−３−メチルフェノールに替えて４−アミノ−２，３−ジメチルフェノールを用いることで、表題化合物１０ｍｇの白色固体を得た。
（工程２）実施例化合物６４の合成
実施例６３の（工程２）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドに替えて（工程１）で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物６．７０ｍｇの白色固体を得た。
実施例６５ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）実施例化合物６５の合成
参考例５で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ５．０ｍｇと実施例５０の（工程３）で得た２−（４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇにＤＭＳＯ ０．１ｍＬとＤＩＰＥＡ ５μＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ ２５ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌したのちにＤＭＳＯ １ｍＬを加え逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として３．４１ｍｇ得た。
実施例６６ （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−ジメチルアミノ）ブテ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ナフタレン−１−イル ジメチルカルバメートの合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３（（４−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
参考例２で合成した（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ２０ｍｇに実施例５８の（工程２）で合成した４−アミノナフタレン−１−ジメチルカルバメート ２０ｍｇとＤＭＦ ０．２ｍＬ、ＤＩＰＥＡ ３５μＬを加えて溶解させた。次にＨＡＴＵ ３２ｍｇを加えて、室温下１時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、無色油状の表題化合物２０ｍｇを得た。
（工程２）実施例化合物６６の合成
（工程１）で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３（（４−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート ２０ｍｇに４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン溶液 ０．３ｍＬを加えて、室温下１時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去した後、残渣にｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノクロトン酸 ５ｍｇとＤＭＦ ０．２ｍＬ、ＤＩＰＥＡ ２０μＬを加えて溶解させた。その後ＨＡＴＵ １５ｍｇを加え、室温下１時間撹拌した。反応溶液にＤＭＳＯ １．０ｍＬを加え、逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物１２．７ｍｇの白色固体を得た。
実施例６７ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
参考例５で得た（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ５．０ｍｇと実施例１９の（工程４）で得た２−（４−アミノ−２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １０ｍｇにＤＭＳＯ ０．１ｍＬとＤＩＰＥＡ ５μＬを加え溶解させた後に、ＨＡＴＵ ２５ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌したのちにＤＭＳＯ １ｍＬを加え逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として５．０８ｍｇ得た。
実施例６８ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピリミジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−３−メチルフェニル メチル（フェニル）カルバメートの合成
（工程１）３−メチル−４−ニトロフェニル メチル（フェニル）カルバメートの合成
実施例２９の（工程１）に準じ、２−クロロ−４−ニトロフェノールに替わりに３−メチル−４−ニトロフェノール ５０ｍｇを用い、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルの替わりに塩化Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルを用いることで表題化合物８０ｍｇを黄色固体で得た。
（工程２）４−アミノ−３−メチルフェニル メチル（フェニル）カルバメートの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た３−メチル−４−ニトロフェニル メチル（フェニル）カルバメート ８０ｍｇを用いることで、表題化合物５０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物６８の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ７．５ｍｇと（工程２）で得た４−アミノ−３−メチルフェニル メチル（フェニル）カルバメート ７．５ｍｇを用いることで、表題化合物３．５８ｍｇの白色固体を得た。
実施例６９ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピリミジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−３−メチルフェニル ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
（工程１）３−メチル−４−ニトロフェニル ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例２９の（工程１）に準じ、２−クロロ−４−ニトロフェノールの替わりに３−メチル−４−ニトロフェノール ５０ｍｇを用い、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルの替わりに１−ピロリジンカルボン酸クロリドを用いることで表題化合物８０ｍｇを黄色固体で得た。
（工程２）４−アミノ−３−メチルフェニル ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た３−メチル−４−ニトロフェニル ピロリジン−１−カルボキシレート ８０ｍｇを用いることで、表題化合物５０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物６９の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ７．５ｍｇと（工程２）で得た４−アミノ−３−メチルフェニル ピロリジン−１−カルボキシレート ７．５ｍｇを用いることで、表題化合物３．６６ｍｇの白色固体を得た。
実施例７０ （Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピリミジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−３−メチルフェニル ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
（工程１）３−メチル−４−ニトロフェニル ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例２９の（工程１）に準じ、２−クロロ−４−ニトロフェノールの替わりに３−メチル−４−ニトロフェノール ５０ｍｇを用い、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルの替わりに１−ピペリジンカルボン酸クロリドを用いることで表題化合物７０ｍｇを黄色固体で得た。
（工程２）４−アミノ−３−メチルフェニル ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た３−メチル−４−ニトロフェニル ピペリジン−１−カルボキシレート ７０ｍｇを用いることで、表題化合物５０ｍｇを黄色油状物質で得た。
（工程３）実施例化合物７０の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ７．５ｍｇと（工程２）で得た４−アミノ−３−メチルフェニル ピロリジン−１−カルボキシレート ７．５ｍｇを用いることで、表題化合物４．０５ｍｇの白色固体を得た。
実施例７１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンの合成
実施例４の（工程１）に準じ、２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液に替えて、ピロリジンを用いることで表題化合物５５ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン ５５ｍｇを用いることで、表題化合物５０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物７１の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン １０ｍｇを用いることで、表題化合物３．４９ｍｇの白色固体を得た。
実施例７２ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−メトキシ（メチル）アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドの合成
実施例４の（工程１）に準じ、２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液に替えて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンを用いることで表題化合物５５ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得たＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド ５５ｍｇを用いることで、表題化合物５０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物７２の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物４．４３ｍｇの白色固体を得た。
実施例７３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノンの合成
実施例４の（工程１）に準じ、２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液に替えて、３−ヒドロキシアゼチジンを用いることで表題化合物５５ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程２）２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノン ５５ｍｇを用いることで、表題化合物５０ｍｇの黄色油状物質を得た。
（工程３）実施例化合物７３の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン １０ｍｇを用いることで、表題化合物８．１４ｍｇの茶褐色固体を得た。
実施例７４ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（３，３−ジメチルウレイド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）１，１−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ウレアの合成
３−メチル−４−ニトロアニリン １００ｍｇにＤＭＦ ３．３ｍＬとＤＩＰＥＡ １７０μＬを加え溶解させた後に、ジクロロメチレンメチルイミニウムクロリド １２５ｍｇを加えた。５０℃で３時間撹拌した後に、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、無色油状の表題化合物１４０ｍｇを得た。
（工程２）３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−１，１−ジメチルウレアの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得た１，１−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ウレア １４０ｍｇを用いることで、表題化合物１２０ｍｇの黄色油状物を得た。
（工程３）実施例化合物７４の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得た３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−１，１−ジメチルウレア １０ｍｇを用いることで、表題化合物６．５０ｍｇの茶褐色固体を得た。
実施例７５ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの合成
３−メチル−４−ニトロアニリン ３０ｍｇにＤＭＦ ２．０ｍＬと水素化ナトリウム（６０％） １２ｍｇを加え溶解させた後に、１−ピロリジンカルボン酸クロリド ２５μＬを加えた。室温で３０分撹拌した後に、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、無色油状の表題化合物３０ｍｇを得た。
（工程２）Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの合成
実施例６の（工程２）に準じ、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに替えて（工程１）で得たＮ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド ３０ｍｇを用いることで、表題化合物２５ｍｇの黄色油状物を得た。
（工程３）実施例化合物７５の合成
実施例４の（工程３）に準じ、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｍｇと（工程２）で得たＮ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド １０ｍｇを用いることで、表題化合物６．５３ｍｇの白色固体を得た。
実施例７６ １−（（３Ｒ）−１−アクリロイル−５−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート 塩酸塩（４．５７ｇ）をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に加えた後、トリエチルアミン（２．９８ｇ）を氷冷下にて加えた。氷冷下にて３０分間攪拌した後、ベンジルブロミド（５．０４ｇ）及びトリエチルアミン（２．９８ｇ）を加えて、室温にて終夜攪拌を行った。得られた懸濁溶液をろ過した後、濾液を水及び飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過した。濃縮後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物４．５７ｇを無色油状物質として得た。
（工程２）（（２Ｓ， ４Ｒ）−メチル １−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル）メタノールの合成
水素化リチウムアルミニウム（１．９９ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、氷冷下にて（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（１１．４ｇ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液で加えた。そのまま、氷冷下にて１時間攪拌した後、硫酸ナトリウム十水和物（２０ｇ）加えた。室温下にて３時間攪拌した後、無水硫酸ナトリウム十水和物（２０ｇ）加えて、室温下にて終夜攪拌した。さらに、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）加えて、３０分間攪拌した後、セライトろ過、濃縮することにより黄色の油状残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物物９．１６ｇを無色油状物質として得た。
（工程３）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピペリジンの合成
（（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール（９．１６ｇ）のＴＨＲ溶液にビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（６．９５ｇ）を氷冷下にて加えた後、そのまま１時間攪拌した。その後、室温下にて１．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物６．０８ｇを無色油状物質として得た。
（工程４）（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキリレートの合成
（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピペリジン（６．０８ｇ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８８ｇ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解後、水酸化パラジウム−活性炭素（９００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて２日間攪拌した。懸濁溶液をセライトろ過後、濃縮し、ヘキサンを用いて懸濁洗浄することにより、表題化合物３．９８ｇを無色固体として得た。
（工程５）（５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキリレート（１．０ｇ）、４−ニトロ安息香酸（１．１４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．７９ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた後、アゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）（１．６０ｇ）を氷冷下にて加えた。反応液を室温下にて３日間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物１．２６ｇを無色固体として得た。
（工程６）（５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキリレートの合成
（５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２６ｇ）をＴＨＦ（７ｍＬ）及びメタノール（７ｍＬ）の混合溶液に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）を加えた。室温下にて１．５時間攪拌後、有機溶媒を減圧下にて溶媒を除去した。ジエチルエーテルにて希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮することにより表題化合物（０．６９ｇ）を無色固体として得た。
（工程７）（３Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル−３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの合成
参考例１の（工程１）及び２の（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピぺリジノールの代わりに（５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．６９ｇ）を用いることにより、表題化合物（０．３３ｇ）を薄茶色化合物として得た。
（工程８）４−アミノ−１−（（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
（３Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル−３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ）、トリエチルアミン（０．３２ｇ）及び１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（０．０５２ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に加えて、一酸化炭素中、４．５気圧、１００℃にて１時間攪拌後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。得られた固体をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ）加えた後、室温下にて４時間攪拌した後、５Ｎ塩酸水溶液（０．６５ｍＬ）加えた後、クロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮することにより表題化合物（０．２１ｇ）を無色固体として得た。
（工程９）実施例化合物７６の合成
４−アミノ−１−（（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（３５ｍｇ）、実施例６の（工程２）で得られた２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２３ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ）を加えて、２日間攪拌した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製した後、逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製した。得られた無色油状物質をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えて、室温下にて２時間攪拌した。濃縮後得られた黄色固体とジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、アクリロイルクロリド（５ｍｇ）を含むクロロホルム溶液を氷冷下にて加え、１０分間攪拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、濃縮後、ヘキサン／酢酸エチルに懸濁し、ろ過し、減圧下にて乾燥することにより表題化合物（２５ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例７７ １−（（３Ｒ）−１−アクリロイル−５−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例７６の（工程９）に準じて、２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに実施例１３の（工程３）で合成した２−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２２ｍｇ）を用いて、表題化合物（２１ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例７８ １−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
（工程１）（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−ヨード−４−（（トリフェニルフォスホラニリデン）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ）、トリフェニルホスフィン、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンをＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、アゾジカルボン酸 ジイソプロピル（０．４４３ｍＬ）を氷冷下にて加えた。反応溶液を室温下にて２時間攪拌した後、さらにＴＨＦ（１０ｍＬ）加えた。終夜攪拌した後、さらにトリフェニルホスフィン（０．１１７ｇ）及びアゾジカルボン酸 ジイソプロピル（０．０８９ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルに懸濁し生じた不溶物を除去した後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．３８７ｇ）無色アモルファスとして得た。
（工程２）（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの合成
（工程１）で合成した（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−ヨード−４−（（トリフェニルフォスホラニリデン）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、終夜攪拌した。濃縮後、クロロホルム及び水を加えた後、５Ｎ水酸化ナトリウムを用いて、塩基性にした後、クロロホルム／メタノールにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた無色の固体をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２６ｇ）加えて、室温下にて２時間攪拌した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（０．２３ｇ）を無色固体として得た。
（工程３）４−アミノ−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
実施例７６の（工程８）に準じて、（３Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチル−３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（工程２）で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ）を用いることにより、表題化合物（０．１３８ｇ）を茶色固体として得た。
（工程４）実施例化合物７８合成
実施例７６の（工程９）に準じて、４−アミノ−１−（（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の代わりに、４−アミノ−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（３５ｍｇ）と実施例６の（工程２）で得られた２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４ｍｇ）を用いることにより、表題化合物（２３ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例７９ １−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例７６の（工程９）に準じて、４−アミノ−１−（（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の代わりに、４−アミノ−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（３５ｍｇ）と実施例１３の（工程３）で合成した２−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４ｍｇ）を用いることにより表題化合物（３６ｍｇ）を無色固体として得た。
比較例化合物１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
国際公開第２０１５／０２２９２６号パンフレットの方法に準じて合成し、表題化合物を白色固体として得た。
以下、実施例化合物１〜７９及び比較例化合物１の一覧を下記に示す。
Figure 2017038838
Figure 2017038838
Figure 2017038838
Figure 2017038838
Figure 2017038838
Figure 2017038838
Figure 2017038838
Figure 2017038838
Figure 2017038838
Figure 2017038838
Figure 2017038838
試験例１ ＨＥＲ２リン酸化活性阻害作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の測定
ＨＥＲ２リン酸化活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のＰｒｏｆｉｌｅｒＰｒｏ Ｐｅｐｔｉｄｅ ２２と同配列（５−ＦＡＭ−ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＣＯＮＨ２）のペプチドを基質として用いたＨＥＲ２キナーゼ反応の報告（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，６（７），ｅ２１４８７，２０１１）に基づき、ＰｒｏｆｉｌｅｒＰｒｏ Ｐｅｐｔｉｄｅ ２２を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトＨＥＲ２蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。また、Ｈｅｒ２阻害活性を有するマルチキナーゼ阻害剤であるスタウロスポリン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２３４，ｐ．３１７−３２２，１９９５、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２６（１），ｐ．１２７−１３２，２００８）をＥｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（品番：ＡＬＸ−３８０−０１４）から購入し、本試験のポジティブコントロールとして用いた。
化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物及びスタウロスポリンをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．５）、２ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０）中にＨＥＲ２蛋白質、基質ペプチド（終濃度は０．５ｕＭ）、塩化マンガン（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は６ｕＭ）と本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で４０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標） ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（パーキンエルマー社）で、リン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義した。
結果を以下の表に示した。
Figure 2017038838
この試験結果から、本発明化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏでＨＥＲ２阻害活性を有することが明らかになった。
試験例２ ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７）およびＥＧＦＲ発現細胞株（Ａ４３１）に対する増殖抑制活性測定試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）及びその選択性の比較
ＨＥＲ２過剰発現ヒト胃がん細胞株であるＮＣＩ−Ｎ８７細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ライフテクノロジーズ社製）中に懸濁させた。一方、ＥＧＦＲ過剰発現・高活性化ヒト類上皮がん細胞株であるＡ４３１細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ，ｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ培地（ライフテクノロジーズ社製）中に懸濁させた。次いで、それぞれの細胞懸濁液を、３８４ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明化合物、および比較例化合物１をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて被検化合物を終濃度の５００倍の濃度になるように希釈した。被検化合物のＤＭＳＯ溶液を各細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測はセルタイターグロ（プロメガ社製）を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ５０（ｎＭ））を求めた。
結果を以下の表に示した。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／（Ｃ）×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
Figure 2017038838
この試験結果から、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞増殖阻害率において本発明化合物のＨＥＲ２過剰発現細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７の増殖抑制活性は、比較例化合物１と比較して４７倍以上であり、本発明化合物はＨＥＲ２キナーゼ阻害だけでなく細胞においても優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。
また、本発明化合物は、ＥＧＦＲキナーゼに比して優れたＨＥＲ２キナーゼ阻害選択性を有することも明らかとなった。
試験例３ ＨＥＲ２発現細胞株（ＳＫ−ＢＲ−３）に対する増殖抑制活性測定試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＨＥＲ２過剰発現ヒト乳癌細胞株であるＳＫ−ＢＲ−３細胞は、１０％ウシ胎児血清を含むＭｃＣｏｙ'ｓ ５ａ培地（ライフテクノロジーズ社製）中に懸濁させた。細胞懸濁液を、３８４ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて被検化合物を終濃度の５００倍の濃度になるように希釈した。被検化合物のＤＭＳＯ溶液を各細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測はセルタイターグロ（プロメガ社製）を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ５０（ｎＭ））を求めた。
Figure 2017038838
この試験結果から、本発明化合物は、ＨＥＲ２過剰発現のヒト乳癌細胞株においても優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。

Claims (18)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 2017038838
     （式中、Ｘは、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基を示し；
    Ｙは、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）を示し；
    Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
    Ｗは、-ＣＨ2-、酸素原子又は-ＮＨ-を示し；
    ｎは、０から２の整数を示し；
    Ｒ1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し；
    Ｒ2及びＲ3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ2とＲ3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
    Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩。
  2. 一般式（Ｉ）中、
    Ｘが、置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアミノ基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基であり；
    Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
    ｎが、０であり；
    Ｒ1が、アミノ基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 一般式（Ｉ）中、
    Ｘが、置換基としてハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基であり；
    Ｙが、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）であり；
    Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ1とＺ2、又はＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
    Ｗが、-ＣＨ2-、酸素原子又は-ＮＨ-であり；
    ｎが、０であり；
    Ｒ1が、アミノ基であり；
    Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル基で置換されていても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
    Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 一般式（Ｉ）中、
    Ｘが、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基を有していてもピロリジニル基、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いピペリジニル基であり；
    Ｙが、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）であり；
    Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、又はジメチルアミノメチル基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  5. 一般式（Ｉ）中、
    Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
    Ｙが、
    Figure 2017038838
     であり；
    Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、水素原子、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基としてヒドロキシル基を有していても良いアゼチジニル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を形成してもよい、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  6. 一般式（Ｉ）中、
    Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
    Ｙが、
    Figure 2017038838
     であり；
    Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ3とＺ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
    Ｗが、-ＣＨ2-、酸素原子又は-ＮＨ-であり；
    ｎが、０であり；
    Ｒ1が、アミノ基であり；
    Ｒ2及びＲ3が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ2とＲ3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  7. 化合物が次の（１）〜（２０）から選択されるものであって、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
    （１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（フルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＨＥＲ２阻害剤。
  9. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  11. ＨＥＲ２阻害剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
  12. 医薬組成物を製造するための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
  13. 抗腫瘍剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
  14. ＨＥＲ２阻害に使用するための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  15. 医薬として使用するための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  16. 抗腫瘍剤として使用するための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  17. ＨＥＲ２阻害方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩の有効量と投与することを含む、方法。
  18. 腫瘍の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩の有効量と投与することを含む、方法。
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