KR20180041233A - HMG-CoA 환원효소 억제제 및 ECA 억제제를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

HMG-CoA 환원효소 억제제인 아토르바스타틴 및 항고혈압제인 페린도프릴을 포함하는 고정된 약학적 조성물, 및 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합성 고지혈증과 함께 심근 경색 및/또는 혈관재형성의 병력이 있는 환자에서 심혈관 질환 및 더욱 특히 관상 동맥 이벤트의 치료 및 예방에서 상기 조성물의 용도.

Description

HMG-CoA 환원효소 억제제 및 ECA 억제제를 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 HMG-CoA (3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A) 환원효소 억제제 및 항고혈압제를 포함하는 고정된 약학적 조성물 및 심혈관 질환의 치료 및 예방에 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
심혈관 질환은 선진국과 개발 도상국에서 사망의 주요 원인으로 전세계 모든 사망의 약 1/3을 차지한다. 심혈관 질환과 관련된 사망은 2030년에는 2330만으로 증가할 것으로 예상된다.
유럽에서는 심혈관 질환이 남성과 여성의 조기 사망률과 장애 보정 수명의 주요 원인으로, 매년 대략 410만의 사망을 초래하며, 즉, 전체 사망의 46%를 초래한다. 이러한 사망 중 대략 180만(전체 사망의 20%)은 관상동맥성 심장 질환(CHD)로 인한 것이다. 유럽에서 6명의 남성 중 한 명 및 7명의 여성 중 한명은 심근 경색(MI)으로 사망할 것이다.
관상 동맥 질환의 발생은 수정가능한 및 수정-불가능한 위험 인자의 전반적인 영향으로 인한 것이다. 이러한 위험 인자는 고혈압, 이상지질혈증, 과체중 및 비만, 당뇨병, 좌식 생활, 흡연, 알콜, 약간의 고염식, 고혈압 및 조기 심혈관 질환의 가족력, 연령, 성별, 및 불안 및 우울증과 같은 정신적 요인을 포함한다. 이러한 위험 인자의 공존은 이환율 및 사망률을 현저히 증가시킨다.
MI 및 뇌 혈관 사고 (CVA)의 과거 병력이 있는 사람이 다른 관상 동맥 및 뇌 이벤트 위험이 가장 높다. 특정 중재가 MI를 갖는 환자에서 다른 혈관 이벤트 위험이 감소되게한다는 상당한 과학적 증거가 존재한다. 특히, 75 내지 150mg의 저용량의 아세틸살리실산 또는 아스피린이 동맥 혈전증의 약리학적 예방의 초석으로 간주된다.
이상지질혈증과 관련된 안정한 관상 동맥 질환은 물론 다른 위험 인자는 심혈관 질환의 위험을 증가시킬 수 있다. 이상지질혈증은 심혈관 질환의 예방에서 수정가능한 매우 중요한 심혈관 위험 인자이다. 높은 수준의 총 콜레스테롤(TC) 및 저-밀도 지질단백질(LDL)은 특히, 생활 방식의 변화 및 약물 요법에 의해 조절될 수 있기 때문에 가장 많은 주목을 받았다.
일차 예방 및 이차 예방의 임상 연구는 총 콜레스테롤 및 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 스타틴으로 감소시키는 것이 심혈관 질환을 예방할 수 있음을 보여준다.
흥미롭게도, 단일 위험 인자의 치료는 심혈관 이벤트를 대략 30% 만큼 감소시킬 수 있는 반면, 여러 위험 인자의 치료는 심혈관 질환의 위험을 50% 넘게 감소시킬 수 있다.
만성 질환은 일반적으로 장기간의 다중-요법을 필요로 하며, 이는 치료 불순응 위험 및 또한, 관련된 안전에 대한 우려를 증가시킨다. 0.80 미만의 포괄된 치료 일수의 비율에 기초하여 환자는 불순응으로서 분류된다.
심장보호 약물요법에 대한 불순응은 관상동맥심장질환(coronaropathy)을 앓고 있는 외래 환자에 널리 분포되어 있으며, 모든 원인과 심혈관 사망률, 심혈관 입원 및 혈관재형성 절차를 포함하는 광범위한 바람직하지 않은 효과와 관련이 있다. 마찬가지로, 저용량의 아세틸살리실산 복용 중지는 과거 허혈성 이벤트 병력을 갖는 일차 치료 환자에서 관상 동맥 질환에 의한 사망 또는 비치명적 MI의 위험을 50% 초과 만큼 증가시킨다. 의약요법에 대한 불순응성이 치료 중단의 가장 일반적인 이유였다.
고정된 조합물 및 개별 구성요소의 투여를 비교하여 다섯 가지 연구의 메타-분석을 수행하였다. 개별 구성요소의 투여 요법과 비교하여 조합 요법의 순응도 유효성을 시험하였다. 이러한 메타-분석은 고혈압, 심부전, 심근경색, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 결핵 및 인간 면역결핍 바이러스로의 감염을 포함하는 다양한 임상 상황에서 고정된 조합 요법의 사용을 평가하였다. 이러한 메타-분석의 결과는 개별 구성요소의 투여와 비교하여 고정된 조합에 훨씬 더욱 우수한 순응도를 보여주었다. 고정된 조합으로 처리된 환자에서 순응율은 26% 만큼 향상되었다.
이차 심혈관 질환의 치료를 위한 폴리필의 사용은 세계 보건기구(WHO) 및 세계 심장 연맹(WHF)의 지지뿐만 아니라 점점 더 많은 관심을 받아왔다.
본 발명이 스타틴 및 페린도프릴과 같은 CEI 또는 인다파미드와 같은 이뇨제로부터 선택된 적어도 하나의 항고혈압제와 임의로 아세틸살리실산과 같은 비-스테로이드 항염증성 약물(NSAID)로부터 선택된 또 다른 활성 성분을 포함하는 신규한 고정된 조합을 개발할 것을 제안함은 이러한 맥락 안에 있다.
선행 기술에는 스타틴, 항고혈압제 및/또는 아스피린 간의 관련성을 기술하는 많은 문헌이 존재한다.
특허 출원 WO 99/11259는 고혈압, 고지혈증, 협심증, 죽상 동맥 경화 및 심장 리스크 관리의 치료에서 암로디핀 및 아토르바스타틴을 포함하는 치료학적 요법을 기재하고 있다.
특허 출원 WO 99/11260는 고혈압, 고지혈증, 협심증, 죽상 동맥 경화 및 심장 리스크 관리의 치료에서 아토르바스타틴 및 항고혈압제를 포함하는 조합 요법을 기재하고 있다. 언급된 항고혈압제는 칼슘 채널 억제제, ACE 억제제, A-II 길항제, 이뇨제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 바소딜레이터 및 알파-아드레날린 수용체 차단제를 포함한다.
이들 두 출원은 2개 또는 그 초과의 활성 성분의 고정된 약학적 조성물 내에 존재할 수 있는 상호작용 또는 분해의 문제에 대해서는 언급하지 않는다.
특허 출원 WO 03/092729는 ACE 억제제와 조합된 스타틴을 함유하는 안정한 약학적 제형으로서, 스타틴에 대한 적어도 하나의 안정화제 및 ACE 억제제에 대한 적어도 하나의 안정화제를 포함하며, 스타틴 및 ACE 억제제는 중성 pH를 갖는 양립가능한 생리학적 불활성 물질로 제조된 층 또는 막에 의해 분리되는 약학적 제형을 기재하고 있다.
ACE 억제제는 산 또는 염기의 존재하에 촉진되는 분해 반응에 민감한 화합물이다. 상기 출원은 활성 성분의 양이 시간에 따라 변하지 않으며 활성 성분은 전혀 분해되지 않거나 단지 매우 약간 분해되는 안정한 약학적 조성물을 개발함으로써 스타틴의 존재하에 ACE 억제제의 분해 또는 분리 문제를 해결한다.
특허 출원 WO 99/47123은 스타틴:아스피린 상호작용을 최소화하기 위해 설계된 제형에서 아스피린 및 스타틴-기반 콜레스테롤-저하제를 포함하는 약학적 조성물로서, (i) 스타틴 및 아스피린이 단일 이중층 정제로서 제형화되며, 아스피린은 제1 층에 존재하고 스타틴은 제2 층에 존재하거나; (ii) 약학적 조성물이 아스피린 과립 및 스타틴 과립을 함유하는 캡슐 형태로 존재하는 약학적 조성물을 기재하고 있다. 상기 출원은 활성 성분 간의 상호작용 문제를 해결한다.
특허 출원 WO 2011/096665는 a) 소수성 첨가제의 배리어로 코팅된 아스피린, 및 b) HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 심혈관 질환의 예방 및 치료를 위한 복합 제형을 기재하고 있다. 상기 출원은 산성 매질에서 불안정한 HMG-CoA 환원효소의 불안정성 문제를 해결한다.
특허 출원 WO 2012/002919는 아토르바스타틴 및 아스피린을 포함하는 정제 또는 캡슐 형태의 약학적 조성물을 기재하고 있으며, 이들 활성 성분 각각은 정제, 미니-정제, 마이크로-정제, 마이크로 캡슐, 과립 및/또는 분말 형태로 존재하는 것이 가능하며, 상기 조성물은 심혈관 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 아스피린의 용량은 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 150mg에서 변동된다. 아토르바스타틴의 용량은 1 내지 200mg, 바람직하게는 1 내지 150mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 100mg/투여량이다. 상기 출원에 따른 제형은 활성 성분들 서로 간의 상호작용 문제를 해결한다. 기술된 예는 아스피린 정제와 아토르바스타틴 과립 또는 아스피린 정제와 캡슐 중의 아토르바스타틴 과립 중 하나를 포함하는 약학적 제형이다.
특허 출원 WO 2012/011882는 아토르바스타틴 및 아스피린을 포함하는 약학적 조성물을 기재하고 있으며, 이들 활성 성분 각각은 분말 형태이며, 조성물은 심혈관 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상기 출원의 목적은 아스피린 및 아토르바스타틴 둘 모두를 조합하며, 우수한 생체이용률을 가지며 화학적 분해를 나타내지 않는 약학적 제형을 제공하는 것이다. 그러나, 또한 제형 중의 아토르바스타틴은 물에 충분히 용해성이 있다.
특허 출원 WO 2012/081905는 한편으로는 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 첨가제를 포함하며, 다른 한편으로는 장용 코팅 층과 아스피린을 포함하는 심혈관 질환의 예방 및 치료를 위한 약학적 제형을 기재하고 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 분말, 과립, 펠렛 또는 미니-정제의 형태로 제형화될 수 있으며, 아스피린은 과립 펠렛 또는 미니-정제의 형태로 제형화될 수 있다.
특허 출원 WO 2012/124973은 장용 코팅이 있어 두 활성 성분 간의 상호작용은 감소시키면서 치료학적 효과 및 저장 안정성을 최적화시키는, 미니-정제 또는 미니-과립 형태의 아스피린 및 미니-정제 형태의 아토르바스타틴을 포함하는 심혈관 질환의 치료를 위한 약학적 조성물을 기재하고 있다.
특허 출원 WO 03/020243은 캡슐 형태로 존재할 수 있으며, 콜레스테롤 수치를 저하시키는 제제인 스타틴, CEI 및 아스피린을 포함하며, 구성요소 중 적어도 하나는 나머지 두 구성요소로부터 분리된 약학적 조성물을 기재하고 있다. 구성요소는 펠렛 또는 과립 형태로 존재할 수 있다. 상기 출원은 로바스타틴의 제1 연장된-방출 층, 에날라프릴의 제2 연장된 방출 층, 부형제로 형성된 분리 층, 및 아스피린의 즉시 방출 층을 포함하는 다중층 정제인 약학적 조성물을 기재하고 있다. 상기 출원은 또한 혼합되어 압축에 의해 수득된 정제를 형성하는 로바스타틴 과립, 에날라프릴 과립 및 즉시-방출 아스피린 매트릭스를 포함하는 약학적 조성물을 기재하고 있다. 최종적으로, 상기 출원은 모두 즉시 방출 형태이며, 분말을 혼합함으로써 수득되고, 이러한 혼합물은 이어서 캡슐에 도입된, 로바스타틴, 에날라프릴 및 아스피린을 포함하는 복수의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐 형태의 약학적 조성물을 기재하고 있다.
상기 출원은 또한, 고정된 약학적 조성물 내의 다양한 활성 성분들 간의 상호작용 문제를 다루며, 또한 활성 성분과 부형제 간의 가능한 상호작용 문제를 다룬다. 그러나, 다양한 활성 성분 각각은 상이한 방출 프로파일을 갖는다.
특허 출원 WO 2004/080488은 심혈관 질환의 주요 예방을 위한 아세틸 살리실산, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 선택적으로 항고혈압제를 함유하는 약학적 조성물을 기재하고 있다. 상기 출원은 하기를 포함하는 예를 기재하고 있다:
- 아스피린, 아토르바스타틴 및 선택적으로 암로디핀, 및
- 아스피린, 심바스타틴 및 페린도프릴.
특허 출원 WO 2009/118359는 필름-코팅된 아세틸살리실산 정제, 필름-코팅된 심바스타틴 또는 프라바스타틴 정제 및 필름-코팅된 리시노프릴, 라미프릴 또는 페린도프릴 정제를 포함하는 심혈관 질환의 예방을 위한 캡슐 형태의 약학적 조성물을 기재하고 있다. 상기 출원에 기재된 예는 100mg의 아세틸살리실산, 20mg의 심바스타틴, 및 라미프릴 (2.5; 5 또는 10mg) 또는 리시노프릴(20mg)을 포함한다.
특허 출원 WO 2014/195421은 스타틴인 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 아세틸살리실산을 포함하며, 두 활성 성분 간의 상호작용이 최소화된, 심혈관 질환의 치료를 위한 경구 제형을 기재하고 있다. 상기 제형에서, 두 활성 성분은 코팅된 단위 용량 형태로 존재한다. 경구 제형은 예를 들어, 페린도프릴과 같은 ACE 억제제인 레닌-안지오텐신계 억제제를 추가로 함유할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 항고혈압제를 포함하는 고정된 약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 HMG-CoA 억제제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제(CEI)로부터 선택된 적어도 하나의 항고혈압제, 이뇨제 및 선택적으로 NSAID를 포함하는 고정된 약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 HMG-CoA 억제제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제(CEI)를 포함하는 고정된 약학적 조성물로서,
- HMG-CoA 억제제는 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 이들의 수화물 및 결정질 형태이며,
- CEI는 페린도프릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 이들의 수화물 및 결정질 형태인 고정된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 CEI에 추가하여, 하기로부터 선택된 또 다른 활성 성분을 포함하는 고정된 약학적 조성물에 관한 것이다:
- NSAID 또는
- 이뇨제.
본 발명은 추가로 심혈관 질환의 치료 및 예방 및 더욱 특히, 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합성 고지혈증과 관련하여 심근 경색 및/또는 혈관재형성의 과거 병력이 있는 환자에서 관상 동맥 이벤트의 예방에서 이러한 고정된 약학적 조성물의 용도에 대한 것이다.
바람직하게는, 사용되는 HMG-CoA 환원효소 억제제는 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 더욱 특히, 이의 칼슘 또는 소듐 염, 이들의 수화물 및 결정질 형태이다.
바람직하게는, 사용되는 안지오텐신 전환 효소 억제제는 페린도프릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 더욱 특히 이의 3차-부틸아민, 토실레이트 또는 아르기닌 염, 이들의 수화물 및 결정질 형태이다.
바람직하게는, 사용되는 NSAID는 아세틸살리실산, 또는 아스피린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 이들의 수화물 및 결정질 형태이다.
바람직하게는, 사용되는 이뇨제는 인다파미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 이들의 수화물 및 결정질 형태이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 결정질 형태, 및 페린도프릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 결정질 형태를 포함하는 고정된 약학적 조성물, 및 심혈관 질환의 예방 및 치료에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 아토르바스타틴 및 페린도프릴 이외에, 아세틸살리실산 소위, 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 결정질 형태를 포함하는 고정된 약학적 조성물, 및 심혈관 질환의 예방 및 치료에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 아토르바스타틴 및 페린도프릴 이외에, 인다파미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 결정질 형태를 포함하는 고정된 약학적 조성물, 및 심혈관 질환의 예방 및 치료에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
더욱 정확하게는, 심혈관 질환은 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합성 고지혈증과 관련하여 심근 경색 및/또는 혈관재형성의 과거 병력이 있는 환자에서 관상 동맥 이벤트의 예방인 것으로 이해된다.
고정된 약학적 조성물은 제조 비용 감소 그러나, 무엇보다도 환자의 일부분에서 치료에 대한 우수한 순응도 및 결론적으로 이들의 병상의 우수한 제어 둘 모두를 허용하는 이점을 갖는다.
따라서, 본 발명에서, 상보적인 효과를 갖는 상이한 치료학적 부류에 속하는 1) 아토르바스타틴 및 2) 페린도프릴인 적어도 2개의 활성 성분의 고정된 약학적 조성물은 단일 용량으로 심혈관 질환의 원인이 되는 여러 위험 인자를 표적으로 하는 이점을 갖는다.
본 발명은 또한, 1) 아토르바스타틴, 2) 페린도프릴 및 또한 a) 아세틸살리실산 또는 b) 인다파미드인 상보적 효과를 갖는 상이한 치료학적 부류에 속하는 적어도 3개의 활성 성분의 고정된 치료학적 조합물이다.
이러한 고정된 치료학적 조합물
- 아토르바스타틴 + 페린도프릴,
- 아토르바스타틴 + 페린도프릴 + 아세틸살리실산, 및
- 아토르바스타틴 + 페린도프릴 + 인다파미드의 용도는
고정된 약학적 조성물에 존재하는 것과 동일한 용량으로 아토르바스타틴, 페린도프릴 및/또는 활성 성분 a) 내지 d)로의 단일요법에 의해 동시에 제어되는 성인 환자에서 대안 요법으로서 원발성 고콜레스테로혈증 또는 혼합성 고지혈증과 관련하여 심근 경색 및/또는 혈관재형성의 과거 병력을 갖는 환자에서 관상동맥 이벤트의 예방이다.
본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물은 아침에 하루 한번 복용해야 한다.
따라서, 의약을 따로 따로 받은 환자에 대한 치료제 복용을 단순화하는 것이 가능하며 따라서 정제의 수를 제한함으로써 순응도를 개선시킬 수 있다.
상기 언급된 모든 활성 성분은 전 세계적으로 수년 동안 판매되며 마케팅 허가된 의약이다. 모든 구성요소는 잘 확립된 효능과 내성을 갖는 널리 공지된 활성 물질이다.
아토르바스타틴은 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 스타틴으로 불리된 의약 그룹의 일부를 형성한다. 아토르바스타틴은 혈중 저-밀도 지질단백질(LDL) 및 트리글리세리드의 농도를 저하시키는 반면, 고-밀도 지질단백질(HDL)의 농도를 증가시킨다. 칼슘 삼수화물 염 형태의 아토르바스타틴은 상표명 Tahor® 또는 Lipitor®로 시판되며, 상응하는 약학적 조성물은 특허 출원 WO 94/16693에 기술되어 있다. 아토르바스타틴은 하기에 권고된다:
- 가족성 고콜레스테롤혈증을 포함하는 원발성 고콜레스테롤혈증, 또는 혼합성 고지혈증을 갖는 환자에서 높은 수치의 총 콜레스테롤(Chol-T), LDL-콜레스테롤(LDL-C), 아포리포단백질 B 및 트리글리세리드를 저하시키기 위한 섭식 보조제로서의 고콜레스테롤혈증의 치료,
- 다른 위험 인자의 수정을 위한 보조제로서 첫 번째 심혈관 이벤트 위험이 높은 환자에서 심혈관 이벤트의 예방.
페린도프릴은 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시키는 효소 (안지오텐신 전환 효소 ACE)의 억제제이다. 이러한 전환 효소, 또는 키나제는 안지오텐신 I의 혈관수축성 안지오텐신 II로의 전환을 허용하여 혈관확작성 브라디키닌의 불활성 헵타펩티드로의 분해를 초래하는 엑소펩티다제이다. 아르기닌 염 형태의 페린도프릴은 상표명 Coversyl®으로 판매되며, 하기에 권고된다:
- 동맥성 고혈압의 치료,
- 심근 경색 및/또는 혈관재형성의 과거 병력을 갖는 환자에서 심장 이벤트 위험 감소, 및
- 대증 심장 기능상실의 치료.
아세틸살리실산은 혈소판 활성화 억제제이다: 이는 아세틸화에 의해 혈소판 사이클로-옥시게나제를 차단함으로써, 혈소판에 의해 방출되는, 죽상 병변의 합병증에 역할을 수행할 생리학적 활성인자 물질인 트롬복산 A2의 합성을 억제한다. 아세틸살리실산 100mg은 상표명 Asprin Protect®로서 판매되며, 하기에 권고된다:
- 허혈성 죽상 질환(예를 들어, 허혈성 기원의 심근 경색, 안정 및 불안정 협심증, 완전한 또는 일시적 심혈관 사고)을 갖는 환자에서 2차 심혈관 및 뇌혈관 합병증의 예방,
- 수술 또는 혈관 시술 후 혈전색전성 이벤트의 예방, 및
- 관상 동맥 우회술 후 이식편의 폐색 감소.
인다파미드는 티아지드 이뇨제와 약리학적으로 관련된 설파미드 이뇨제이다. 인다파미드 반수화물은 상표명 Fludex®로 판매되며 동맥 고혈압의 치료에 권고된다.
고정된 약학적 조합물의 주요 위험 중 하나는 조합물에 존재하는 다양한 활성 성분들 간의 가능한 상호작용으로 인한 것이다. 또한, 활성 성분은 일부 성분들과 불상용성(incompatible)인 것으로 판명될 수 있으며, 그럼에도 불구하고 이들은 활성 성분 중 다른 활성 성분을 안정화시키기 위해 필요하다.
심근 경색의 위험을 낮추기 위한 아세틸살리실산의 용도 및 콜레스테롤 수치 저하 및 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료를 위한 스타틴의 용도는 매우 잘 기록되어 있다. 사실상, 고 콜레스테롤 수치를 가지며, 심금 경색을 "가질" 위험이 있는 것으로 간주되는 환자에게 스타틴 및 아세틸살리실산 둘 모두를 복용시키는 것은 드문 일이 아니다. 그러나, 스타틴 및 아세틸살리실산 둘 모두의 사용은 이들 두 의약 간의 상호작용을 최소화시키기 위해 특별한 예방조치를 필요로 하는데, 왜냐하면 종래 기술로부터 HMG-CoA 환원효소 억제제가 아세틸살리실산의 존재하에 분해된다는 것은 잘 알려져 있기 때문이다. 상호작용은 물리적 및 화학적 불상용성 뿐만 아니라 부작용을 포함한다.
또한, 스타틴은 열, 습도, 낮은 pH 및 빛과 같은 인자에 민감하다. 특히, 아토르바스타틴은 락톤으로 전환되는데, 이는 분자내 에스테르화 반응의 결과이다. 스타틴의 분해 동안 생성되는 주요 분해 생성물은 락톤 및 산화 생성물이며, 이는 아토르바스타틴의 안정성을 감소시키고 이에 따라 이의 반감기를 감소시킨다.
아토르바스타틴은 매우 쉽게 분해되는 분자이며, Tahor®의 제형 중의 칼슘 카보네이트인 안정화제의 사용을 필요로 한다. Tahor®의 이러한 제형은 특히 특허 EP 0 680 320에 기술되어 있다.
놀랍게도, 페린도프릴과 아토르바스타틴을 혼합함으로써, 그리고, Tahor®의 제형에 기초하여 혼합물을 제형화시킴으로써, 즉 칼슘 카보네이트의 존재하에서, 본 출원인은 칼슘 카보네이트가 페린도프릴의 인간 약물 동력학을 변형시켜, 고정된 조합물 "페린도프릴 + 아트로바스타틴"에서 페린도프릴의 제형의 생물학적동등성을 달성하기 어렵게 함을 알아냈다.
실제로, 고정된 조합물 "아토르바스타틴 40mg + 페린도프릴 아그리닌 10mg"을 아토르바스타틴 40mg 단독 및 페린도프릴 아르기닌 10mg 단독과 비교한 상호작용 연구에서, 본 출원인은 이중요법(bitherapy)에서 페린도프릴의 Cmax (이는 투여 후 혈액 중에 존재하는 생성물의 최대 농도임)가 변경되었음을 보여주었다.
Figure pct00001
이와 같이, 고정된 조합물 "아토르바스타틴 + 페린도프릴"로 투여된 페린도프릴과 단독으로 투여된 페린도프릴간의 비율은 130%를 초과한다.
따라서, 아토르바스타틴 및 페린도프릴의 안정한 고정된 약학적 조성물을 수득하기 위해서는 이들 두 활성 성분을 물리적으로 분리하는 것이 필요하다.
본 발명은 아토르바스타틴 미니-과립 및 페린도프릴 미니-과립을 포함하는 캡슐 형태의 고정된 약학적 조성물을 개발함으로써 이러한 문제를 해결한다.
아스피린이 HMG-CoA 환원효소 억제제를 분해한다는 것은 종래 기술로부터 알려져있다. 다양한 활성 성분의 상용성 연구에서, 본 출원인은 아토르바스타틴 및 페린도프릴이 함께 제형화되는 경우를 포함하여, 3가지 활성 성분이 이들 자체로 존재하는 경우, 분해가 없음을 보여줄 수 있었다. 그에 반하여, 아스피린이 "아토르바스타틴 + 페린도프릴" 혼합물에 첨가되는 경우, 하기 표에 나타낸 바와 같은 3가지 활성 성분이 분해된다.
표 A : 활성 성분의 상용성 연구
Figure pct00002
따라서, 아토르바스타틴, 페린도프릴 및 아스피린을 포함하는 본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물에서, 아토르바스타틴 및 페린도프릴로부터 아스피린을 분리할 필요가 있다. 따라서, 본 출원인은 아토르바스타틴 미니-과립, 페린도프릴 미니-과립 및 위-내성 아스피린 미니-과립을 포함하는 캡슐 형태의 고정된 약학적 조성물을 개발하였다.
그러나, 이러한 고정된 약학적 조성물에서, 위-내성 아스피린 미니-과립은 본 출원인에 의해 제시된 바와 같이 시장에 존재하는 위-내성 아스피린 정제와 생물학적으로 동등하지 않다 (하기 도면 참조- 처리 4).
이 연구에서 치료 4의 프로파일은 치료 1 내지 3의 프로파일과 상이하며, 따라서 위-내성 아스피린 정제와 위-내성 아스피린 미니-과립 간에 차이를 보여줌을 알 수 있다.
Figure pct00003
처리 1:
Figure pct00004
칼슘 카보네이트 부재의 아토르바스타틴 칼슘 미니-과립 1 캡슐
Figure pct00005
페린도프릴 아르기닌 미니-과립 1 캡슐
Figure pct00006
위-내성 아스피린 미니-과립 1 캡슐
처리 2:
Figure pct00007
칼슘 카보네이트 함유 아토르바스타틴 칼슘 미니-과립 1 캡슐 - 분쇄 없이 칼슘 카보네이트를 혼합하는 공정
Figure pct00008
페린도프릴 아르기닌 미니-과립 1 캡슐
Figure pct00009
위-내성 아스피린 미니-과립 1 캡슐
처리 3:
Figure pct00010
칼슘 카보네이트 함유 아토르바스타틴 칼슘 미니-과립 1 캡슐 - 분쇄하면서 칼슘 카보네이트를 혼합하는 공정
Figure pct00011
페린도프릴 아르기닌 미니-과립 1 캡슐
Figure pct00012
위-내성 아스피린 미니-과립 1 캡슐
처리 4:
Figure pct00013
Tahor® 1 정제
Figure pct00014
Coversyl® 1 정제
Figure pct00015
위-내성 아스피린 1 정제
본 발명은 상이한 활성 성분 간의 조성물 상호작용 및 부형제와의 상호작용이 존재하지 않는, 아토르바스타틴, 페린도프릴 및 아스피린을 포함하는 고정된 약학적 조성물을 개발함으로써 문제를 해결한다. 또한, 본 조성물에서, 활성 성분은 시판되는 개별 정제인 개별 화합물과 생물학적으로 동등하다.
따라서, 본 발명은 아토르바스타틴 미니-과립, 페린도프릴 미니-과립 및 위-내성 아스피린 정제를 포함하는 캡슐 형태의 고정된 약학적 조성물을 제안한다. 따라서, 본 조성물은 단독의 위-내성 아스피린 정제와 생물학적으로 동등하며, 3가지 활성 성분들 간의 또는 부형제와의 상호작용이 없다는 이점을 갖는다.
전술한 바와 동일한 이유 및 동일한 방식으로, 본 발명은 하기를 포함하는 고정된 약학적 조성물을 포함한다:
A) 아토르바스타틴 미니-과립, 페린도프릴 미니-과립 및 인다파미드 미니-과립.
본 발명에 따른 모든 고정된 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 이들의 결정질 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 아토르바스타틴 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 이들의 결정질 형태를 포함하는 고정된 약학적 조성물로서:
- 아토르바스타틴의 용량이 아토르바스타틴 베이스(base)로 표현될 경우 10mg 내지 80mg에서 변동되며, 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물로 표현될 경우 10.80mg 내지 86.80mg에서 변동되고,
- 페린도프릴의 용량은 페린도프릴 베이스로 표현될 경우 1.65mg 내지 9.512mg에서 변동되거나, 페린도프릴 아르기닌으로 표현될 경우 2.5mg 내지 14mg에서 변동되는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 아스피린 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 암로디핀 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이다파미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 비소프롤로 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 이들의 결정질 형태를 추가로 포함하는 고정된 약학적 조성물로서:
- 아스피린의 용량은 아스피린 베이스로 표현될 경우 75mg 내지 150mg에서 변동되며,
- 인다파미드의 용량은 인다파미드 베이스로 표현될 경우 0.625mg 내지 2.5mg에서 변동되는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물에서,
- 아토르바스타틴 칼슘의 용량은 10mg, 20mg, 40mg 및 80mg이며,
- 페린도프릴 아르기닌의 용량은 2.5mg, 3.5mg, 5mg, 7mg, 10mg 및 14mg이며,
- 아스피린의 용량은 75mg, 100mg 및 150mg이며,
- 인다파미드의 용량은 0.625mg, 1.25mg, 1.5mg 및 2.5mg이다.
가장 특히 바람직한 본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물은 하기를 포함하는 약학적 조성물이다:
a) 10mg의 아토르바스타틴 칼슘 및 2.5mg, 5mg 또는 10mg의 페린도프릴 아르기닌,
b) 20mg의 아토르바스타틴 칼슘 및 2.5mg, 5mg 또는 10mg의 페린도프릴 아르기닌,
c) 40mg의 아토르바스타틴 칼슘 및 2.5mg, 5mg 또는 10mg의 페린도프릴 아르기닌.
a), b) 또는 c)에 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물은 각각 75mg, 100mg 또는 150mg의 아스피린을 추가로 함유할 수 있다.
a), b) 또는 c)에 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물은 각각 1.5mg 또는 2.5mg의 인다파미드를 추가로 함유할 수 있다.
여전히 더욱 바람직하게 선호되는 본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물은 하기를 포함하는 약학적 조성물이다:
i) 10mg의 아토르바스타틴 칼슘 및 5mg 또는 10mg의 페린도프릴 아르기닌,
ii) 20mg의 아토르바스타틴 칼슘 및 5mg 또는 10mg의 페린도프릴 아르기닌,
iii) 40mg의 아토르바스타틴 칼슘 및 5mg 또는 10mg의 페린도프릴 아르기닌,
iv) 100mg의 아스피린 및
a. 20mg의 아토르바스타틴 칼슘 및 5mg 또는 10mg의 페린도프릴 아르기닌;
b. 40mg의 아토르바스타틴 칼슘 및 5mg 또는 10mg의 페린도프릴 아르기닌,
v) 1.25mg의 인다파미드, 5mg의 페린도프릴 아르기닌 및 10mg, 20mg 또는 40mg의 아토르바스타틴 칼슘,
vi) 2.5mg의 인다파미드 및 10mg의 페린도프릴 아르기닌 및 10mg, 20mg 또는 40mg의 아토르바스타틴 칼슘.
상기 언급된 본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물은 모두 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 이들의 수화물 및 이들의 결정질 형태를 포함한다.
아토르바스타틴, 페린도프릴, 아스피린 및 인다파미드 이외에, 상기 약학적 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 분해제, 계면 활성제, 장용 코팅, 흡수제, 착색제, 감미료 등으로부터 선택된 하나 이상의 부형제 또는 담체를 함유한다.
비제한적 예로서 하기가 언급될 수 있다:
◆ 희석제: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리세롤,
◆ 윤활제: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,
◆ 결합제: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트리가칸트, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 및 폴리비닐 피롤리돈,
◆ 분해제: 아가, 전분, 알긴산 및 이의 소듐 염, 에페르베성 혼합물, 카르복시메틸셀룰로스 염, 카르복시메틸 전분 염, 폴리비닐-피롤리돈 유도체.
사용된 투여량은 환자의 연령, 장애 특성, 및 임의의 관련된 병상 및 치료에 따라 변동된다. 항상 1 정제/일이며, 특히 정확한 값으로 심혈관 파라미터를 안정화시키기 위해 환자의 상태에 따라 조절될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며 어떤 식으로든 이를 제한하지 않는다.
실시예
본 발명에 따른 약학적 조성물의 제조 방법.
하기 실시예에서, 본 발명에 따른 미니-과립의 제조를 당업자에게 공지된 기술에 따라 수행하였다.
실시예 1: 아토르바스타틴 미니-과립의 제조
아토르바스타틴 칼슘과 칼슘 카보네이트를 정제수에서 혼합하였다. 이어서 소듐 크로스카르멜로스 및 폴리소르베이트 80을 첨가하였다. 그 후, 미리 수득된 현탁액을 당 구체 상에 분무하여 아토르바스타틴 미니-과립을 형성시켰다.
표 1 - 20 및 40mg의 즉시-방출 아토르바스타틴 미니-과립
Figure pct00016
실시예 2: 페린도프릴 미니-과립의 제조
페린도프릴 아르기닌과 하이드록시프로필셀룰로스를 정제수에서 혼합하였다. 그 후, 미리 수득된 현탁액을 당 구체 상에 분무하여 페린도프릴 미니-과립을 형성시켰다.
표 2 - 5 및 10mg의 즉시-방출 페린도프릴 미니-과립
Figure pct00017
실시예 3: 위-내성 아스피린 정제의 제조
아세틸살리실산, 미세결정질 셀룰로스 및 옥수수 전분으로 제1 혼합물을 형성시키고, 이어서 혼합물을 처음으로 체질한 다음 다시 혼합하였다. 제2 단계에서, 미세결정질 셀룰로스를 무수 콜로이드 실리카 및 소듐 스테아릴푸마레이트와 혼합하고, 이어서 혼합물을 체질하였다. 이어서, 제1 혼합물을 첨가하고, 전체를 혼합하고, 정제를 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 형성시켰다.
코팅 현탁액을 탈크, Ariavit Ponceau, 트리에틸 시트레이트, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머(1:1) 및 정제수를 혼합함으로써 수득하였다. 이어서, 정제를 당업자에게 공지된 기술에 의해 코팅 현탁액으로 코팅시켰다.
표 3 - 100mg 위-내성 아세틸살리실산 정제
Figure pct00018
실시예 4: 인다파미드 미니-과립의 제조
인다파미드 및 하이프로멜로스를 정제수에서 혼합하였다. 그 후, 미리 수득된 현탁액을 미세결정질 셀룰로스 상에 분무하여 인다파미드 미니-과립을 형성시켰다.
표 4 - 1.25 및 2.5mg의 즉시-방출 인다파미드 미니-과립
Figure pct00019
하기 캡슐을 본 발명에 따라 제조하였다.
실시예 5: 아토르바스타틴 및 페린도프릴을 포함하는 캡슐
실시예 1에 따라 수득된 즉시-방출 아토르바스타틴 미니-과립 및 실시예 2에 따라 수득된 즉시-방출 페린도프릴 미니-과립을 각각 당업자에게 공지된 기술에 의해 윤활시켰다. 이어서, 캡슐을 당업자에게 공지된 기술에 의해 윤활된 미니-과립으로 충전시켰다.
표 5 - 아토르바스타틴 및 페린도프릴을 포함하는 캡슐의 조성
Figure pct00020
실시예 6: 아토르바스타틴 , 페린도프릴 및 아스피린을 포함하는 캡슐
실시예 5와 동일한 방법에 따라, 실시예 3에 따라 수득된 즉시-방출 아토르바스타틴 미니-과립, 즉시-방출 페린도프릴 미니-과립 및 위-내성 아세틸살리실산 정제로 캡슐을 충전하였다.
표 6 - 아토르바스타틴, 페린도프릴 및 아세틸살리실산을 포함하는 캡슐의 조성
Figure pct00021
실시예 7: 아토르바스타틴 , 페린도프릴 및 인다파미드를 포함하는 캡슐
실시예 7의 캡슐은 실시예 4에 따라 수득된 즉시-방출 인다파미드 미니-과립을 추가로 첨가함으로써 실시예 5의 캡슐과 동일한 방식으로 수득하였다.
표 7 - 아토르바스타틴, 페린도프릴 및 인다파미드를 포함하는 캡슐의 조성
Figure pct00022

Claims (11)

  1. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 아토르바스타틴 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 이들의 결정질 형태를 포함하는 고정된 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 아스피린 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 인다파미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 이들의 결정질 형태를 추가로 포함하는 고정된 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약학적 조성물이 캡슐인 고정된 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    - 아토르바스타틴 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는
    - 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는
    - 인다파미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염이
    각각 미니-과립 형태로 존재하는 고정된 약학적 조성물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 아스피린 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 위-내성 정제 형태로 존재하는 고정된 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 아토르바스타틴이 아토르바스타틴 칼슘 형태로 존재하는 고정된 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 페린도프릴이 페린도프릴 3차-부틸아민 또는 페린도프릴 아르기닌 형태 및 더욱 바람직하게는, 페린도프릴 아르기닌 형태로 존재하는 고정된 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    - 아토르바스타틴의 용량이 아토르바스타틴 베이스로 표현될 경우 10mg 내지 80mg, 또는 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물로 표현될 경우 10.80mg 내지 86.80mg에서 변동되며,
    - 페린도프릴의 용량은 페린도프릴 베이스로 표현될 경우 1.65mg 내지 9.512mg, 또는 페린도프릴 아르기닌으로 표현될 경우 2.5mg 내지 14mg에서 변동되며,
    - 아스피린의 용량은 아스피린 베이스로 표현될 경우 75mg 내지 150mg이며,
    - 인다파미드의 용량은 인다파미드 베이스로 표현될 경우 0.625mg 내지 2.5mg에서 변동되는 고정된 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    아토르바스타틴 칼슘의 용량이 10mg, 20mg, 40mg 및 80mg이며,
    페린도프릴 아르기닌의 용량은 2.5mg, 3.5mg, 5mg, 7mg, 10mg 및 14mg이며,
    아스피린의 용량은 75mg, 100mg 및 150mg이며,
    인다파미드의 용량은 0.625mg, 1.25mg, 1.5mg 및 2.5mg인 고정된 약학적 조성물.
  10. 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 고정된 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 심혈관 질환이 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합성 고지혈증과 관련하여 심근 경색 및/또는 혈관재형성의 과거 병력이 있는 환자에서 관상 동맥 이벤트로부터 선택됨을 특징으로 하는 고정된 약학적 조성물.
KR1020187008533A 2015-08-27 2016-08-26 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 ECA 억제제를 포함하는 약학적 조성물 KR20180041233A (ko)

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