KR20180037984A - 개선된 결합 특징, 기능적 특징 및 안전성 특징을 구비한 항-cd154 항체 및 인간 면역요법에서의 용도 - Google Patents
개선된 결합 특징, 기능적 특징 및 안전성 특징을 구비한 항-cd154 항체 및 인간 면역요법에서의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180037984A KR20180037984A KR1020187004571A KR20187004571A KR20180037984A KR 20180037984 A KR20180037984 A KR 20180037984A KR 1020187004571 A KR1020187004571 A KR 1020187004571A KR 20187004571 A KR20187004571 A KR 20187004571A KR 20180037984 A KR20180037984 A KR 20180037984A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- ser
- disease
- thr
- human
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 89
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 title claims description 101
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 title abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 129
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 84
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 74
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 42
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 42
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 38
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 32
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 31
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 31
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 29
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 25
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 23
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 23
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 22
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 21
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 20
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 17
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 17
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 16
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 16
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 16
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 15
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 15
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 14
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 14
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 claims description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 14
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 14
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 13
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 11
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 11
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 10
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 claims description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims description 8
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 8
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 claims description 7
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 claims description 7
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 7
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 7
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 6
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 5
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010068786 Overlap syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 4
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 4
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 claims description 4
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims description 4
- 201000004997 drug-induced lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 4
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062639 Herpes dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 claims description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001881 Alveolar proteinosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062746 Carditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031879 Chédiak-Higashi syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053776 Eosinophilic cellulitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 101001081555 Homo sapiens Plasma protease C1 inhibitor Proteins 0.000 claims description 2
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010050551 Lupus-like syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014692 Lyell syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027637 Plasma protease C1 inhibitor Human genes 0.000 claims description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047124 Vasculitis necrotising Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008526 Wells syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 claims description 2
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000008326 granulomatous myositis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021646 inflammation of heart layer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000017262 paroxysmal cold hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 2
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 116
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 33
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 20
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 19
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 19
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 17
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 16
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 16
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 15
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 15
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 15
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 15
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 15
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N Phe-Cys-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 15
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 15
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 15
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 15
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 15
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 15
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 15
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 15
- ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 15
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 15
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 15
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 15
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 15
- VHUKCUHLFMRHOD-MELADBBJSA-N Asp-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O VHUKCUHLFMRHOD-MELADBBJSA-N 0.000 description 14
- OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 14
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 14
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 14
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 14
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 14
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 14
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 14
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 14
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 14
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 14
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 10
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 10
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 10
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 10
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 10
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 10
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 10
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 10
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 9
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 8
- VBZOAGIPCULURB-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N VBZOAGIPCULURB-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- -1 derivatives Substances 0.000 description 8
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 8
- GWZBNAKYABUOFB-UHFFFAOYSA-N O1C(C(CC2=CC=CC=C12)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O1C(C(CC2=CC=CC=C12)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 GWZBNAKYABUOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 7
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 7
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 6
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 6
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 6
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N Thr-Pro-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 6
- PMDWYLVWHRTJIW-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PMDWYLVWHRTJIW-STQMWFEESA-N 0.000 description 6
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 6
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 5
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 5
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 5
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 5
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 5
- YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N Arg-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 5
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 5
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 5
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 5
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 5
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 5
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 5
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 5
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 5
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 5
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 5
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 5
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 5
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 5
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 5
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 5
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 5
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 5
- IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 5
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 5
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 5
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 5
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 5
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 5
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 5
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 5
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 5
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N Ser-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 5
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 5
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 5
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 5
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 5
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 5
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 5
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 5
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 5
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 5
- IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 5
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 5
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 5
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 5
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 5
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 5
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 5
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 5
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 5
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 5
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 5
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 5
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 5
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 5
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 5
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 5
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 4
- OCDLPQDYTJPWNG-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN OCDLPQDYTJPWNG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N Leu-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 4
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 4
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 4
- UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- YCEWAVIRWNGGSS-NQCBNZPSSA-N Phe-Trp-Ile Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YCEWAVIRWNGGSS-NQCBNZPSSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 4
- GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N 0.000 description 4
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 4
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 4
- 102100033400 4F2 cell-surface antigen heavy chain Human genes 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000800023 Homo sapiens 4F2 cell-surface antigen heavy chain Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N Phe-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000007837 negative regulation of B cell activation Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IQWYAQCHYZHJOS-UHFFFAOYSA-N tetrazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CCCCC1 IQWYAQCHYZHJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005214 tetrazepam Drugs 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N Arg-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- FUHFYEKSGWOWGZ-XHNCKOQMSA-N Asn-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O FUHFYEKSGWOWGZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 2
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- CIVXDCMSSFGWAL-YUMQZZPRSA-N Cys-Lys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N CIVXDCMSSFGWAL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 2
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 2
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 2
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- DGHFNYXVIXNNMC-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N DGHFNYXVIXNNMC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000012178 germinal center formation Effects 0.000 description 2
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N Arg-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 241000968221 Ascelis Species 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DNYRZPOWBTYFAF-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O DNYRZPOWBTYFAF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 238000011748 CB6F1 mouse Methods 0.000 description 1
- 229940126609 CR6261 Drugs 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010068051 Chimerism Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 101000759376 Escherichia phage Mu Tail sheath protein Proteins 0.000 description 1
- 208000030644 Esophageal Motility disease Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 108010021470 Fc gamma receptor IIC Proteins 0.000 description 1
- 101150050927 Fcgrt gene Proteins 0.000 description 1
- 231100001273 GLP toxicology study Toxicity 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N Gly-His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NZOAFWHVAFJERA-OALUTQOASA-N Gly-Phe-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O NZOAFWHVAFJERA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 206010021079 Hypopnoea Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVUAQNRNFMVWBR-BLMTYFJBSA-N Ile-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N XVUAQNRNFMVWBR-BLMTYFJBSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 208000009388 Job Syndrome Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VIWUBXKCYJGNCL-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 VIWUBXKCYJGNCL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- 102100029206 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-c Human genes 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 101000913073 Mus musculus High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- JMCOUWKXLXDERB-WMZOPIPTSA-N Phe-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JMCOUWKXLXDERB-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ODPIUQVTULPQEP-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ODPIUQVTULPQEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229950007686 blontuvetmab Drugs 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940126608 cBR96-doxorubicin immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000011545 carbonate/bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007409 dacetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004292 erlizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229950004341 evinacumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- OKISBDHRUPZLOC-UHFFFAOYSA-N gallin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC=C(O)C(O)=C2OC2=C(O)C(O)=CC=C21 OKISBDHRUPZLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051040 hyper-IgE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229950009230 inclacumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005015 inebilizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 101150068756 kel gene Proteins 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000027905 limb weakness Diseases 0.000 description 1
- 231100000861 limb weakness Toxicity 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229950003734 milatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 229950005674 modotuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009090 ocaratuzumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 208000010713 partial hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008250 pharmaceutical cream Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 229950003033 quilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950011613 racotumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000015670 renal artery disease Diseases 0.000 description 1
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229950010077 sifalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CCC2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- BNJNAEJASPUJTO-DUOHOMBCSA-N vadastuximab talirine Chemical compound COc1ccc(cc1)C2=CN3[C@@H](C2)C=Nc4cc(OCCCOc5cc6N=C[C@@H]7CC(=CN7C(=O)c6cc5OC)c8ccc(NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN9C(=O)C[C@@H](SC[C@H](N)C(=O)O)C9=O)C(C)C)cc8)c(OC)cc4C3=O BNJNAEJASPUJTO-DUOHOMBCSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
- 229940099073 xolair Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 229950007157 zolbetuximab Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
Abstract
개선된 치료적 효능, 생체 내 반감기 및 제거된 FcR 결합 및/또는 보체 결합/활성화를 구비한 개선된 항-CD154 항체가 본 설명에 제공된다. 내성을 유도하고 자가면역, 염증, 이식 수용자, 섬유증 및 알레르기성 장애를 포함하는 면역 질병을 치료하기 위한 이들 항체의 용도가 본 설명에 개시된다.
Description
<관련 출원>
본 출원은 2015년 7월 14일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/192,269, 2015년 7월 28일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/197,966 및 2016년 1월 11일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/277,201의 각각에 대해 우선권을 주장한다. 이들 가출원 각각의 내용은 그 전체가 참조로 포함된다.
<기술분야>
본 발명은 감소된 독성 및 기능적 성질들을 구비한 개선된 항-CD154(CD154) 항체 및 그것들의 면역요법, 특히 염증성 장애, 알레르기, 자가면역, 이식 및 암의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 생체 내에서 혈전 형성 반응 또는 응고 반응은 유도하지 않고, 면역 내성의 유도 및 체액성 면역의 차단과 같은 원하는 치료적 성질을 유도하는, 개선된 친화도 및 기능적 활성의, 고 친화도 항-CD154 항체를 제공한다.
<기술분야>
본 발명은 감소된 독성 및 기능적 성질들을 구비한 개선된 항-CD154(CD154) 항체 및 그것들의 면역요법, 특히 염증성 장애, 알레르기, 자가면역, 이식 및 암의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 생체 내에서 혈전 형성 반응 또는 응고 반응은 유도하지 않고, 면역 내성의 유도 및 체액성 면역의 차단과 같은 원하는 치료적 성질을 유도하는, 개선된 친화도 및 기능적 활성의, 고 친화도 항-CD154 항체를 제공한다.
CD40L(CD154)은 마우스, 비 인간 영장류(NHP) 및 인간의 자가면역, 이식편 거부 및 기타 면역 관련 질병에 있어서 고도로 검증된, 가치 있는 치료적 표적이다. 다수의 II상 임상 시험에서, αCD154는 생체 내에서 CD154의 활성을 효과적으로 차단하고 질병을 개선하는 것으로 나타났다. αCD154는 면역 반응에 미치는 영향에 있어서 모든 기타 치료제와는 구별되며 αCD154는 마우스와 원숭이에서 증명된 바와 같이, 기능적 면역학적 내성을 유도할 수 있는 유일한 치료제 중 하나이다. 마우스에서는, 사실상 모든 자가면역 질병 모델들이 αCD154 치료법으로 효과적으로 개선될 수 있고(Noelle, R. J., Mackey, M., Foy, T., Buhlmann, J. and Burns, C., "CD40 and its ligand in autoimmunity". Ann N Y Acad Sci 1997. 815: 384~391; Mackey, M. F., Barth, R. J., Jr. and Noelle, R. J., "The role of CD40/CD154 interactions in the priming, differentiation, and effector function of helper and cytotoxic T cells", J Leukoc Biol 1998. 63: 418~428; Noelle, R. J., "CD40 and its ligand in cell-mediated immunity". Agents Actions Suppl 1998. 49: 17~22; 및 Quezada, S. A., Jarvinen, L. Z., Lind, E. F. and Noelle, R. J., "CD40/CD154 Interactions at the Interface of Tolerance and Immunity". Annu Rev Immunol 2004. 22: 307~328), 장기간의 경감이 관찰될 수 있다.
비 인간 영장류에서는, αCD154로 구성된 짧은 치료 과정을 이용하여 영구적인 동종 이식편 내성이 달성될 수 있다(Kenyon, N. S., Chatzipetrou, M., Masetti, M., Ranuncoli, A., Oliveira, M., Wagner, J. L., Kirk, A. D., Harlan, D. M., Burkly, L. C. and Ricordi, C., "Long-term survival and function of intrahepatic islet allografts in rhesus monkeys treated with humanized anti-CD154". Proc Natl Acad Sci ., USA 1999. 96: 8132~8137; Kirk, A. D., Burkly, L. C., Batty, D. S., Baumgartner, R. E., Berning, J. D., Buchanan, K., Fechner, J. H., Jr., Germond, R. L., Kampen, R. L., Patterson, N. B., Swanson, S. J., Tadaki, D. K., TenHoor, C. N., White, L., Knechtle, S. J. and Harlan, D. M., "Treatment with humanized monoclonal antibody against CD154 prevents acute renal allograft rejection in nonhuman primates". Nat Med 1999. 5: 686~693).
또한, 인간에서의 II상 임상 시험은 αCD154가 SLE(Sidiropoulos, P. I. and Boumpas, D. T., "Lessons learned from anti-CD154 treatment in systemic lupus erythematosus patients", Lupus 2004. 13: 391~397), 다발경화증(예비 자료 참고) 및 특발성 혈소판 감소증(Sidiropoulos, P. I. and Boumpas, D. T., "Lessons learned from anti-CD154 treatment in systemic lupus erythematosus patients", Lupus 2004. 13: 391-397)에 효과적임을 보여주었다. 따라서, αCD154는 장기적인 임상적 이점이 있는 단기적 중재를 허용하는 독특한 약물이다. 그것은 효능에서 불충분하지는 않았으나, 예상치 못한 독성으로 인해 실패했다.
1990년대 초에는 아이덱 파마큐티컬즈(IDEC Pharmaceuticals)와 바이오사(Biogen Inc.)(현재 바이오젠 아이덱(Biogen Idec))가 두 가지 상이한 αCD154 mAb를 다중 I/II상 임상 시험에 진출시켰다. 아이덱이 개발한 항체(IDEC-131)는 다트머스 대학에서 개발한 뮤린 항-인간 CD154 항체로부터 유래된 인간화 IgG1이었다. 이 항체와 인간화된 변이체들은 미국 특허 번호 6,001,358; 6,440,418; 6,506,383; 7,074,406; 및 7,122,187에 개시되어 있고, 이의 내용은 모두 본 설명에 참조로 포함된다. 초기 증거들은 이러한 약물이 매우 효과적임을 증명하였지만, 또 다른 항-CD154의 독성이 계속된 임상 개발을 못하게 했다. 이러한 임상 시험에서, 관찰된 독성은 환자에서의 혈전 색전성 사건의 유도를 포함했다. 독성에 대한 우려를 기반으로, 모든 시험은 중단되었고, 효능은 유지하되 독성을 감소시키기 위해 mAb를 다시 조작하는 방향으로 노력이 기울여졌다.
독성 감소는 달성되었지만, αCD154 mAb의 효능 및 내성 유도 능력에 상당한 감소가 있었다(Ferrant, J. L., Benjamin, C. D., Cutler, A. H., Kalled, S. L., Hsu, Y. M., Garber, E. A., Hess, D. M., Shapiro, R. I., Kenyon, N. S., Harlan, D. M., Kirk, A. D., Burkly, L. C. and Taylor, F. R., "The contribution of Fc effector mechanisms in the efficacy of anti-CD154 immunotherapy depends on the nature of the immune challenge". Int Immunol 2004. 16: 1583~1594).
최근 바이오젠-아이덱과 UCB는 전하는 바에 따르면 개선된 안전성을 나타내는 항-CD154 항체를 개발했다고 보고했다. 구체적으로 그들은 CDP-7657 또는 루플리주맙이라 지칭되는 페길화된 항-인간 CD154 Fab 생산을 보고했다. Fab는 통상적으로 생체 내 반감기가 매우 짧기 때문에(즉, 약 4~8시간), 이 Fab는 그것의 약물동력학적 성질을 개선하기 위한 것이었다. 그러나 전하는 바에 따르면 임상적으로 효과적이긴 하지만, 이 항체는 전하는 바에 따르면 낮은 효능을 나타낸다고 한다. 또한, 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Meyers Squib)는 CD154에 대한 특이성을 포함하는 도메인 항체-Fc 융합 단백질의 개발을 보고했다. 보고에 따르면, 이 융합 단백질은 마우스 질병 모델, 특히 KLH 부하 모델 및 NZB × NZW SLE(루푸스) 모델에서 효능을 나타냈다.
전술한 내용에도 불구하고, 당해 분야에는 개선된 항-CD154 항체, 즉, 안전하고도 효과적이며, 우수한 효능 및 약물동력학적 성질을 포함하는 항-CD154 항체에 대한 요구가 여전히 상당하다. 본 발명은 이러한 목표를 달성한다.
본 발명의 목적은 인간 치료법에 사용하기 위한 개선된 효능, 안전성 및 약물동력학을 구비한 항-CD154 항체를 제공하는 데에 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 목적은 (i) 도 2a 내지 도 2c에 도시된 서열번호 15, 17 및 18로부터 선택된 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하거나 이러한 폴리펩티드로 구성된 가변적인 무거운 폴리펩티드, 및 (ii) 도 2a 내지 도 2c에 도시된 서열번호 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 및 31로부터 선택된 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하거나 이러한 폴리펩티드로 구성된 가변적인 가벼운 폴리펩티드를 포함하는 인간화 항-인간 CD154 항체로서, 이러한 인간화 항-인간 CD154 항체는 서열번호 15의 가변적인 무거운 폴리펩티드 및 서열번호 20의 가변적인 가벼운 폴리펩티드를 포함하지 않는다는 조건이 따르는 인간화 항-인간 CD154 항체를 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 (i) 도 1a 내지 도 1c에 도시된 서열번호 1의 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하거나 이러한 폴리펩티드로 구성된 가변적인 무거운 폴리펩티드, 및 (ii) 도 1a 내지 도 1c에 도시된 서열번호 2의 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하거나 이러한 폴리펩티드로 구성된 가변적인 가벼운 폴리펩티드를 포함하는 인간화 항-인간 CD154 항체를 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 C1Q와 결합하는 능력 및 FcγR2 및/또는 FcγR3과 결합하는 능력이 결여된 IgG1, IG2, IgG3 또는 IgG4 불변 영역을 포함하는 이전의 3개 단락에 기재된 항-인간 CD154 항체를 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 C1Q와 결합하는 능력 및 FcRγ2 및/또는 FcRγ3과 결합하는 능력이 결여된 인간 IgG1 불변 영역을 포함하는 이전의 4개 단락에 기재된 항-인간 CD154 항체를 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 E269R 및 K322A 돌연변이(카밧(Kabat)에 따른 넘버링)를 포함하는 인간 IgG1 불변 영역을 포함하는 이전의 5개 단락에 기재된 항-인간 CD154 항체를 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 도 1a 내지 도 1c에 도시된 서열번호 3 및 서열번호 2의 IgG1 가벼운 불변 영역 및 무거운 불변 영역을 포함하는 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 인간화 항-인간 CD154 항체를 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 인간화 항-인간 CD154 항체로서, 이때, 이러한 항체는 IgG1 이소형이고, 이러한 항체의 Fc 영역은 이펙터 기능에 영향을 미치는 적어도 하나의 다른 돌연변이, 예컨대, FcRn 결합을 손상시키는 돌연변이, 글리코실화를 손상시키거나 제거하는 돌연변이, 또는 이러한 항체가 FcR, 예컨대, FcγR2 또는 FcγR3 또는 또 다른 FcR과 결합하는 능력을 손상시키는 또 다른 돌연변이, 또는 보체와의 결합을 손상시키는 돌연변이를 도입하도록 더 돌연변이되는 것인 인간화 항-인간 CD154 항체를 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 인간화 항-인간 CD154 항체로서, 이때, 이러한 항체는 IgG1 이소형이고, 이러한 항체의 Fc 영역은 E233P 및/또는 D265A 돌연변이 또는 표 1, 2, 또는 3에서 확인된 Fc 돌연변이들 중 임의의 돌연변이를 더 도입하도록 돌연변이되는 것인 인간화 항-인간 CD154 항체를 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 인간화 항-인간 CD154 항체로서, 이때, 이러한 항체는 IgG1 이소형이고, 이러한 항체의 Fc 영역은 E233P 돌연변이를 도입하도록 돌연변이되는 것인 인간화 항-인간 CD154 항체를 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 인간화 항-인간 CD154 항체로서, 이때, 이러한 항체의 Fc 영역은 생체 내 반감기를 개선하는 하나 이상의 다른 돌연변이들을 도입하도록 더 돌연변이되는 것인 인간화 항-인간 CD154 항체를 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 적어도 하나의 인간화 항-인간 CD154 항체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 항원, 세포, 조직, 또는 기관을 더 포함하는, 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 적어도 하나의 인간화 항-인간 CD154 항체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 자가항원, 알레르기 유발 항원, 염증성 작용제, 약물, 또는 비-HLA 매치성(동종) 또는 이종 (비-인간) 공여자 세포를 더 포함하는, 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 적어도 하나의 인간화 항-인간 CD154 항체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 조성물을 이용하는 면역억제 또는 면역치료 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여 알레르기성, 염증성, 또는 자가면역성 장애를 가진 대상체 또는 이식 수용자를 치료하는 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 선택적으로 유전자 조작될 수 있는 공여자 조직, 기관, 또는 세포, 예컨대, CAR-T(키메라 항원 수용체 T 세포) 또는 NK(자연 살해) 세포의 이식 전에, 이식과 동시에, 또는 이식 후에, 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여, 대상체의 GVHD를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여 내성 또는 장기적인 항원 특이적 면역억제를 유도하는 방법으로, 이때, 이러한 방법은 선택적으로, 내성 또는 장기적인 면역억제가 유도될 항원을 포함하는 세포, 항원, 조직, 또는 기관의 투여를 더 포함하는 것인, 내성 또는 장기적인 항원 특이적 면역억제를 유도하는 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 유전자, 세포, 조직, 또는 기관 치료의 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여 건선, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 난소염, 루푸스 또는 SLE, 당뇨병, IBD, 크론병, ITP, 갑상샘염, 류마티스 관절염, 중증 근육 무력증, 전신성 홍반성 루푸스, 그레이브스병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 빈혈, 진성 당뇨병, 염증성 장 질환, 크론병, 다발경화증, 건선, 약물 유발성 자가면역성 질환, 또는 약물 유발성 루푸스로부터 선택된 병태를 치료하는 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 골수, 기관, 조직 또는 면역 세포를 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 조성물과 인큐베이션 하는 것을 포함하는, 세포 요법 또는 기관 또는 골수 이식에 사용하기 위한, 상기 골수, 기관 또는 면역 세포를 처리하는 방법으로, 예컨대, 이때, 처리된 골수, 조직, 기관 또는 면역 세포는 공여자 및/또는 수용자 T 세포를 포함하는 것인, 골수, 기관 또는 면역 세포를 처리하는 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 유효한 양의 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 혈전성 사건을 유발하지 않고 내성을 유도하는 방법으로, 이러한 방법은 선택적으로, 항원, 예컨대, 자가항원, 알레르기 유발 항원, 염증성 작용제, 약물, 또는 비-HLA 매치성 (동종) 공여자 세포의 투여를 더 포함하는 것인, 필요로 하는 환자에서 혈전성 사건을 유발하지 않고 내성을 유도하는 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 이식된 세포, 기관 또는 조직을 받을 환자 또는 받았던 환자에서 내성, 장기적인 면역 또는 T 또는 B 세포 억제를 유도하는 방법으로, 예컨대, 이때, 이러한 약물은 생물제제, 예컨대, 치료적 항체, 수용체, 융합 단백질, 호르몬, 성장 인자 또는 사이토카인인 것인, 환자에서 내성, 장기적인 면역 또는 T 또는 B 세포 억제를 유도하는 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 유효한 양의 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여 T 세포 매개성 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 유효한 양의 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여 B 세포 매개성 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 유효한 양의 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여, 류마티스 관절염, 중증 근육 무력증, 전신성 홍반성 루푸스, 그레이브스병, 헌팅턴병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 빈혈, 진성 당뇨병, 파킨슨병, 건선, 애디슨병, 다발경화증, 루푸스 및 약물 유발성 자가면역성 질환으로부터 선택된 자가면역성 질환, 예컨대, 약물 유발성 루푸스를 치료하는 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 항원의 투여를 포함하는, 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른, 치료방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 유효한 양의 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여, GVHD, 골수 이식(BMT), 다발경화증, 루푸스, ITP, 류마티스 관절염, 천식, IBD 또는 또 다른 염증성 장 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 유효한 양의 이전의 단락들 중 임의의 단락에 따른 항체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 전체로든 부분적으로든 CD40 신호 전달에 의해 매개되는 인간 병태, 장애 또는 질병, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 증상을 치료하는 방법으로, 예컨대, 이때, 이러한 인간 병태, 장애 또는 질병은 염증성, 알레르기성, 또는 자가면역성 반응 또는 섬유증이거나, 이러한 인간 병태, 장애, 또는 질병은 루푸스 신장염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 척추관절염, 약물 유발성 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 건선 및 다발경화증으로부터 선택되거나, 이러한 인간 병태, 장애, 또는 질병은 알레르기 접촉 피부염, 전신탈모증, 아나필락시스 자색반 천식, 중증 천식, 대사 천식, 알레르기 천식, 아토피 피부염, 헤르페스모양 피부염, 지속 융기 홍반, 가장자리 홍반, 다형 홍반; 결절 홍반, 알레르기 육아종증, 고리 육아종, 과립백혈구 감소증, 과민성 폐렴, 각막염, 신장 증후군, 겹침 증후군, 비둘기사육자병, 특발성 다발신경염, 두드러기, 포도막염, 소아 피부근염 및 백반증으로부터 선택되거나, 이러한 인간 병태, 장애, 또는 질병은 알레르기 기관지폐 아스페르길루스증; 자가면역성 용혈성 빈혈; 흑색가시세포증; 알레르기 접촉 피부염; 애디슨병; 아토피 피부염; 원형탈모증; 전신탈모증; 아밀로이드증; 아나필락시스 자색반; 유사아나필락시스 반응; 재생불량성 빈혈; 맥관부종, 유전성; 맥관부종, 특발성; 강직척추염; 동맥염, 두개; 동맥염, 거대세포; 동맥염, 타카야수; 동맥염, 관자; 천식; 모세혈관확장성 운동실조증; 자가면역성 난소염; 자가면역성 고환염; 자가면역성 다내분비선 부전; 베체트병; IgA 신증; 폐색성 혈전 혈관염; 물집 천포창; 캔디다증, 만성 점막 표피성; 카플란 증후군; 심근경색후 증후군; 심낭막절개술후 증후군; 심장염; 복강 스프루; 샤가스병; 체디아크-히가시 증후군; 처그-스트라우스병; 코간증후군; 저온응집병; 크레스트 증후군; 크론병; 한랭글로불린혈증; 잠복성 섬유성 폐포염; 헤르페스모양 피부염; 피부근염; 진성 당뇨병; 다이아몬드 블랙판 증후군; 디조지증후군; 원반모양 홍반성 루푸스; 호산성 근막염; 공막바깥염; 지속 융기 홍반; 가장자리 홍반; 다형 홍반; 결절 홍반; 가족성 지중해열; 펠티증후군; 폐섬유증; 사구체신염, 아나필락시스모양; 사구체신염, 자가면역성; 사구체신염, 연쇄상구균감염후; 사구체신염, 이식후; 사구체병증, 막성; 굿파스쳐 증후군; 이식편대숙주병; 과립백혈구 감소증, 면역 매개성; 고리 육아종; 육아종증, 알레르기성; 육아종 근염; 그레이브스병; 하시모토 갑상샘염; 신생아 용혈성 질환; 혈색소 침착증, 특발성; 헤노흐-쇤라인 자반증; 간염, 만성 활동 및 만성 진행형; 히스토사이트시스 x; 과다호산구증후군; 특발성 혈소판감소성 자반증; 죠브증후군; 소아 피부근염; 소아 류마티스 관절염(소아 만성 관절염); 가와사키병; 각막염; 건성 각막결막염; 란드리-길랑-바레-스트롤 증후군; 나병, 나종형; 뢰플러 증후군; 라이엘 증후군; 라임병; 림프종모양 육아종증; 비만세포증, 전신성; 혼합 결합조직병; 다발성 단일신경염; 머클-웰스 증후군; 점액피부 림프절 증후군; 점액피부 림프절 증후군; 다중심 그물조직구증; 다발경화증; 중증 근육 무력증; 균상 식육종; 괴사 혈관염, 전신성; 신장 증후군; 겹침 증후군; 지방층염; 발작성 한랭헤모글로빈뇨; 발작성 야간헤모글로빈뇨; 유사천포창; 천포창; 홍반 천포창; 낙엽 천포창; 보통 천포창; 비둘기사육자병; 폐렴, 과민성; 결절 다발동맥염; 류마티스성 다발성 근육통; 다발근육염; 다발신경염, 특발성; 포르투갈형 가족성 다발신경병; 자간전증/자간증; 원발 쓸개관 간경화; 진행 전신 경화증(피부 경화증); 건선; 건선성 관절염; 폐포단백증; 폐 섬유증, 레이노 현상/증후군; 리델 갑상샘염; 라이터 증후군, 재발성 다발성 연골염; 류마티스열; 류마티스 관절염; 사르코이드증; 공막염; 경화 쓸개관염; 혈청병; 세자리 증후군; 쇼그렌 증후군; 스티븐스-존슨 증후군; 스틸병; 아급성 경화 범뇌염; 교감 눈염증; 전신성 홍반성 루푸스; 이식 거부; 궤양성 대장염; 미분화 결합조직병; 두드러기, 만성; 두드러기, 한랭; 포도막염; 백반증; 웨버-크리스찬병; 베게너 육아종증; 및 비스코트-알드리치 증후군으로부터 선택되는 것인, 전체로든 부분적으로든 CD40 신호 전달에 의해 매개되는 인간 병태, 장애 또는 질병, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 증상을 치료하는 방법을 제공하는 데에 있다.
도 1a 내지 도 1c는 IDEC-131로부터 유래된 본 발명의 항-CD154 항체의 아미노산 서열을 포함한다. 도면에서, 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드의 가변 영역 잔기는 굵은 활자체로 나타냈고, CDR은 노란색으로 강조했으며, 친화도 성숙 돌연변이된 잔기는 밑줄로 표시하였고, Fc 돌연변이(E→R 및 K→R)는 적색 및 밑줄로 나타냈다.
도 2a 내지 도 2c는 IDEC-131 및 그것의 뮤린 모항체로부터 유래된, 상이한 변경된 IgG1 불변 영역 및 변경된 경쇄 및 중쇄 서열들을 정렬한 것이다.
도 3은 CD154를 발현하는 저캇 세포와 결합하는 능력에 대해 본 발명의 인간화 항-인간 CD154 항체(도면 및 본 출원에서 "INX021"로 지칭됨)의 결합을 IDEC-131과 비교하는 비아코어(BIAcore) 결합 분석 결과를 포함한다. 도시된 바와 같이, 본 발명의 항체는 IDEC-131과 비교하여 (저캇 세포 상에 발현된) CD154에 대하여 결합 친화도가 약 5배 증가하였다.
도 4는 본 발명의 항체("INX021")가 IDEC-131보다 T 세포 CD154에 의한 B 세포 활성화를 더욱 강력하게 추진함을 보여주는 실험 결과를 포함한다.
도 5는 INX021과 동일한 돌연변이를 함유하는 인간 IgG 항-뮤린 CD154 항체의 FcR 돌연변이체(K322A 및 E269R)가 피부 내성 모델에서 내성을 유도함을 보여주는 실험 결과를 포함한다.
도 6은 INX201의 면역 복합체가 시험관 내에서 마우스 또는 인간 혈소판의 집합 또는 활성화를 유도하지 않음을 보여주는 실험 결과를 포함한다.
도 7a 내지 도 7d는 INX021이 양성 대조 항체와 비교하여 혈소판 활성화 또는 혈소판에 대한 기타 영향을 유발하지 않음을 보여주는 실험 결과를 포함한다. 도 7a는 INX021이 혈전성 스트레스를 유발하지 않음을 보여주고, 도 7b는 관찰된 폐 색전 없음으로 증명된 바와 같이 INX021이 혈소판 응집 또는 응고를 초래하지 않음을 보여주며, 도 7c는 INX021이 순환하는 혈소판 수에 영향을 미치지 않음을 보여주고, 도 7d는 FcγRIIa Tg 마우스에서 관찰된 이 항체의 관찰된 장점들을 요약한 것이다.
도 8a 및 도 8b는 FcR 결합 및 보체 활성을 감소시키거나 제거하는 Fc 돌연변이(INX021에 함유된 E2669R 및 K322A 돌연변이)를 함유하는 항-마우스 CD154 IgG1 항체가 동물 모델에서 면역억제제임을 보여준다. 도 8a는 이들 돌연변이를 함유하는 항-CD154 항체가 EAE를 억제함을 보여주고, 도 8b는 이들 돌연변이를 함유하는 항-CD154 항체가 미엘린/희소돌기 아교세포 당단백질("MOG")에 대응하여 체액성 면역을 억제하고 내성을 유도함을 보여준다.
도 9는 CD86 발현을 기초로 한 T 세포 유도성 B 세포 활성화에 미치는 INX021을 포함한 IDEC-131의 상이한 항체 변이체들의 영향을 비교한 것이다. 이의 영향은 가변적이어서, 증가된 결합 친화도가 반드시 우수한 효능, 즉, 면역억제제 활성과 관련이 있는 것은 아님을 의미한다.
도 10a 및 도 10b는 KLH 분석에서 IgG 및 IgM 항체의 생성에 미치는 INX021 및 키메라 5c8 항체의 영향을 비교한 것이다. 도 10a는 IgG에 미치는 영향을 비교한 것이고, 도 10b는 IgM에 미치는 영향을 비교한 것이다.
도 11a 및 도 11b는 배 중심 점수에 미치는 용제, INX021 및 5c8 항체의 영향을 비교한 것이다. 도 11a는 배 점수 비교를 나타낸 것이고, 도 11b는 처리된 동물의 비장 및 림프절(LN)에서의 배 중심의 수와 세포충실성 정도를 비교한 막대 그래프를 포함한다.
도 12는 또 다른 항-CD154 항체(바이오젠/UCB의 페길화된 αCD154 Fab)를 이용한 공개된 결과에 대한 관찰된 병변 빈도를 요약한 것이다.
도 2a 내지 도 2c는 IDEC-131 및 그것의 뮤린 모항체로부터 유래된, 상이한 변경된 IgG1 불변 영역 및 변경된 경쇄 및 중쇄 서열들을 정렬한 것이다.
도 3은 CD154를 발현하는 저캇 세포와 결합하는 능력에 대해 본 발명의 인간화 항-인간 CD154 항체(도면 및 본 출원에서 "INX021"로 지칭됨)의 결합을 IDEC-131과 비교하는 비아코어(BIAcore) 결합 분석 결과를 포함한다. 도시된 바와 같이, 본 발명의 항체는 IDEC-131과 비교하여 (저캇 세포 상에 발현된) CD154에 대하여 결합 친화도가 약 5배 증가하였다.
도 4는 본 발명의 항체("INX021")가 IDEC-131보다 T 세포 CD154에 의한 B 세포 활성화를 더욱 강력하게 추진함을 보여주는 실험 결과를 포함한다.
도 5는 INX021과 동일한 돌연변이를 함유하는 인간 IgG 항-뮤린 CD154 항체의 FcR 돌연변이체(K322A 및 E269R)가 피부 내성 모델에서 내성을 유도함을 보여주는 실험 결과를 포함한다.
도 6은 INX201의 면역 복합체가 시험관 내에서 마우스 또는 인간 혈소판의 집합 또는 활성화를 유도하지 않음을 보여주는 실험 결과를 포함한다.
도 7a 내지 도 7d는 INX021이 양성 대조 항체와 비교하여 혈소판 활성화 또는 혈소판에 대한 기타 영향을 유발하지 않음을 보여주는 실험 결과를 포함한다. 도 7a는 INX021이 혈전성 스트레스를 유발하지 않음을 보여주고, 도 7b는 관찰된 폐 색전 없음으로 증명된 바와 같이 INX021이 혈소판 응집 또는 응고를 초래하지 않음을 보여주며, 도 7c는 INX021이 순환하는 혈소판 수에 영향을 미치지 않음을 보여주고, 도 7d는 FcγRIIa Tg 마우스에서 관찰된 이 항체의 관찰된 장점들을 요약한 것이다.
도 8a 및 도 8b는 FcR 결합 및 보체 활성을 감소시키거나 제거하는 Fc 돌연변이(INX021에 함유된 E2669R 및 K322A 돌연변이)를 함유하는 항-마우스 CD154 IgG1 항체가 동물 모델에서 면역억제제임을 보여준다. 도 8a는 이들 돌연변이를 함유하는 항-CD154 항체가 EAE를 억제함을 보여주고, 도 8b는 이들 돌연변이를 함유하는 항-CD154 항체가 미엘린/희소돌기 아교세포 당단백질("MOG")에 대응하여 체액성 면역을 억제하고 내성을 유도함을 보여준다.
도 9는 CD86 발현을 기초로 한 T 세포 유도성 B 세포 활성화에 미치는 INX021을 포함한 IDEC-131의 상이한 항체 변이체들의 영향을 비교한 것이다. 이의 영향은 가변적이어서, 증가된 결합 친화도가 반드시 우수한 효능, 즉, 면역억제제 활성과 관련이 있는 것은 아님을 의미한다.
도 10a 및 도 10b는 KLH 분석에서 IgG 및 IgM 항체의 생성에 미치는 INX021 및 키메라 5c8 항체의 영향을 비교한 것이다. 도 10a는 IgG에 미치는 영향을 비교한 것이고, 도 10b는 IgM에 미치는 영향을 비교한 것이다.
도 11a 및 도 11b는 배 중심 점수에 미치는 용제, INX021 및 5c8 항체의 영향을 비교한 것이다. 도 11a는 배 점수 비교를 나타낸 것이고, 도 11b는 처리된 동물의 비장 및 림프절(LN)에서의 배 중심의 수와 세포충실성 정도를 비교한 막대 그래프를 포함한다.
도 12는 또 다른 항-CD154 항체(바이오젠/UCB의 페길화된 αCD154 Fab)를 이용한 공개된 결과에 대한 관찰된 병변 빈도를 요약한 것이다.
본 발명을 상세히 개시하기 전에, 다음의 정의가 제공된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 설명에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 이 발명이 속하는 분야의 당업자에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명과 관련하여 본 설명에 사용된 용어 "항체"는 분리된, 재조합 또는 합성 항체, 항체 접합체 또는 항체 유도체를 포함한다. 용어 "항체"는 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 이해되지 않는 한, 종종 항원 결합 단편을 포함한, 항체 단편을 포함하고자 한 것이다. 항원 결합 단편은 특이적 결합에 대해 온전한 항체와 경쟁한다. 일반적으로, Fundamental Immunology, Ch. 7(Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)) 참조. 항원 결합 단편은 재조합 DNA 기법에 의해 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 일부 구현예에서, 항원 결합 단편은 Fab, F(ab)2, Fab', F(ab')2, F(ab')3, Fd, Fv, 도메인 항체(dAb), 기타 1가 및 2가 단편, 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단일 사슬 항체(예컨대, scFv, scFab 및 scFabδC), 키메라 항체, 디아바디, 트리아바디, 미니바디, 나노바디, 및 폴리펩티드와의 특이적 항원 결합을 제공하기에 충분한 항체의 적어도 일부분을 함유하는 폴리펩티드; 및 전술한 것들의 융합체 및 유도체를 포함한다. 예컨대, Holliger and Hudson, Nature Biotechnology 23: 1126~1136 (2005) 및 Hust et al., BMC Biotech 7: 14 (2007) 참조.
달리 언급되지 않는 한, 또는 문맥에 의해 달리 시사되지 않는 한, 본 발명의 "항체"는 전체 항체 및 이의 임의의 항원 결합 단편, 항체 접합체(즉, 기능적 모이어티에 접합되거나 기능적 모이어티와 관련된 항체 또는 이의 항원 결합 단편)을 포함한, 하나 이상의 변형(예컨대, 아미노산 삽입, 결실, 치환, 번역후 변형 또는 이의 결여 등)을 함유할 수 있는 항체 유도체 또는 변이체를 포함한다. 항체 접합체를 포함한, 이러한 항체 유도체는 CD154와 특이적으로 결합하는 본 발명의 항원 결합 단편을 기반으로 할 수 있거나 CD154와 특이적으로 결합하는 본 발명의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 추가적으로, 전술된 항체 구현예는 뮤린, 햄스터, 염소, 토끼, 키메라, 인간화, 또는 완전 인간 항체, 단편, 유도체, 또는 접합체일 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 용어 "항체"는 위에서 언급된 항체 구현예 중 하나 이상을 제외할 수 있음은 이해된다. 그러한 조건은 당업자에게 명백할 것이다.
용어 "이펙터 기능"은 항체의 Fc 또는 불변 영역의 면역체계 단백질 및/또는 세포와 결합하는 기능적인 능력을 지칭한다. 감소된 이펙터 기능을 갖는 항체 및 그러한 항체를 조작하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있는데(예컨대, WO 05/18572, WO 05/03175, 및 미국 특허 번호 6,242,195 참조), 본 설명에서 더욱 상세히 설명한다. 전형적인 이펙터 기능으로는 보체 단백질(예컨대, 보체 단백질 C1q) 및/또는 Fc 수용체(FcR)(예컨대, FcγRI, FcγRII, FcγRIIa, FcγRIII, 및/또는 FcγRIIIb)와 결합하는 능력을 포함한다. 전술한 분자들 중 하나 이상과 결합할 수 있는 기능적인 결과로는, 제한 없이, 옵소닌화, 식세포작용, 항원 의존성 세포성 세포독성(ADCC), 보체 의존성 세포독성(CDC) 및/또는 이펙터 세포 조절을 포함한다. 이펙터 기능의 감소는, 비록 감소되거나, 비슷하거나, 동일하거나, 증가된 결합 친화도일지라도 항체(또는 이의 단편)의 가변 영역의 항원 결합 활성을 유지하는 한편, 적어도 부분적으로는 Fc가 그것의 동족 수용체(cognate receptor)와의 결합 또는 보체 단백질 또는 이펙터 세포와의 결합에 의해 유도된 생화학적 또는 세포적 활성 중 하나 이상의 감소를 지칭한다. 본 발명의 특정 항체들은 감소된 이펙터 기능을 나타낸다. 이펙터 기능의 감소, 예컨대, Fc 수용체 또는 보체 단백질과의 Fc 결합의 감소는 배(fold) 감소 면에서 표현될 수 있고(예컨대, 1.5배, 2배 등만큼 감소됨), 예컨대, 당해 분야에 공지된 결합 분석법(예를 들어, WO 05/18572 참조)을 이용해 결정된 결합 활성의 퍼센트 감소를 기초로 계산될 수 있다.
문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수형 용어는 복수를 포함할 것이고, 복수형 용어는 단수형을 포함할 것이다.
본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)" 또는 변형, 예컨대, "포함한다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"은 언급된 정수 또는 정수 그룹을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이나, 임의의 다른 정수 또는 정수 그룹의 배제를 의미하는 것으로 이해되지 않을 것이다.
용어 "CD154"는 활성화된 T 세포 상에서 발현된 리간드를 지칭한다. CD154는 당해 분야에서 몇몇 다른 명칭, 예컨대, CD40 리간드(CD40L), CD40 반대 수용체(CD40CR), gp39, T-BAM, T 세포 활성화 분자, TRAF, TNF 관련 활성화 단백질(TRAP) 및 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 5번 구성원(TNFSF5)으로 알려져 있다(Gauchat et al., 1993 FEBS Lett . 315: 259~266; Graf et al. 1992, Europ. J. Immun . 22: 3191~3194; Hollenbaugh et al., 1992 EMBO J. 11: 4313~4321). 이들 용어는 본 출원 전체에 걸쳐 상호 교환적으로 사용된다. 본 발명의, 항체를 비롯한, CD154 결합 단백질은 인간 CD154와 특이적으로 결합하며, 다른 종의 CD154와 교차 반응하여 그에 따라 그것과 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의, 항체를 비롯한, CD154 결합 단백질은 인간 CD154, 마우스 CD154, 또는 비 인간 영장류 CD154와 특이적으로 결합한다.
용어 "항-CD154 항체"는 합성 항체 또는 예를 들어, 박테리오파지에 의해 발현된 항체와 같은 재조합 DNA 기술을 이용하여 생성된 재조합 항체도 포괄한다. 용어 "항-CD154 항체"는 이러한 항체를 암호화하는 DNA 분자의 합성에 의해 생성되고 DNA 분자가 항체 단백질을 발현하는 항체, 또는 이러한 항체를 구체화하는 아미노산 서열을 포함하는 것으로도 해석되어야 하며, 이때, 이러한 DNA 또는 아미노산 서열은 당해 분야에서 이용 가능하고 잘 알려져 있는 합성 DNA 또는 아미노산 서열 기술을 이용하여 수득된 것이다.
본 설명의 "FcR 결합을 제거하거나 감소시키며, 독성을 제거하는 돌연변이"는 시험관 내 및/또는 생체 내에서 혈소판 감소증 또는 혈전증 또는 응고를 제거하거나 감소시키는 돌연변이를 지칭한다. FcR 결합을 제거하거나 감소시키고 다른 Fc 이펙터 기능들에 영향을 주도록 (손상시키거나 증진시키도록) 변형될 수 있는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하는 상이한 인간 항체 유형의 Fc 영역 또는 불변 영역 내의 자리는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 인간 IgG1 Fc 영역 또는 불변 영역 내에서 변형될 수 있는 예시적인 돌연변이는 표 1 내지 3 및 아래의 실시예에서 확인된다.
"보체 기능을 제거하거나 감소시키고, 내성을 유도하는 성질을 유지하는 돌연변이"는 인간 불변 영역, 바람직하게는 인간 IgG1 또는 IgG3 불변 영역을 함유하는 인간, 키메라, 또는 인간화 항체에 있어서, 이의 Fc 영역이 보체 결합을 제거하거나 실질적으로 감소시키기 위해 하나 이상의 자리에서 돌연변이된 것인, 인간 불변 영역, 바람직하게는 인간 IgG1 또는 IgG3 불변 영역을 함유하는 인간, 키메라, 또는 인간화 항체 내의 돌연변이를 지칭한다. 바람직하게는 그러한 돌연변이는 이러한 항체가 생체 내에서 내성을 유도하는 능력에 주목할 만하게 영향을 미치지 않을 것이다. 이것은 피부 이식 모델과 같은 적절한 내성 모델을 이용하여 확립될 수 있다. 보체 결합을 제거하거나 감소시키도록 변경될 수 있고 다른 Fc 이펙터 기능에 영향을 미칠 (손상시키거나 증진시킬) 수 있는, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하는 상이한 인간 항체 유형의 Fc 영역 또는 불변 영역의 자리들은 당해 분야에 잘 알려져 있다. IgG1에서 변경될 수 있는 예시적인 자리들은 표 1 내지 3 및 아래의 실시예에서 확인된다.
"환자"는 인간 또는 비 인간 동물, 바람직하게는 포유동물을 의미할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 돌연변이된 IgG1 또는 IgG3 불변 영역을 함유하는, 인간 치료법에 적절한 항-인간 CD154 항체를 생성하는데, 이때, 이러한 돌연변이는 독성 또는 혈소판 감소증 또는 혈전증 또는 응고 반응과 같은 안전성 우려 또는 보체 반응과 관련된 독성을 제거하거나 실질적으로 억제하고, 바람직하게는 그러한 항체는 생체 내에서 내성 또는 장기적인 체액성 억제를 유도하는 능력을 보유한다.
본 설명에 사용된 "대상체"는 유기체 또는 이로부터 유래된, 예를 들어, 배양된 세포주, 생검, 혈액 샘플, 또는 세포를 함유하는 체액 샘플을 포함하는, 세포 샘플, 조직 샘플 또는 기관 샘플을 지칭한다. 여러 사례에서, 이러한 대상체 또는 그로부터 유래된 샘플은 다수의 세포 유형을 포함한다. 일 구현예에서, 이러한 샘플은 예를 들어, 종양 세포와 정상 세포의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에서, 이러한 샘플은 적어도 10%, 15%, 20%, 그리고 다음, 90%, 또는 95% 종양 세포를 포함한다. 이러한 유기체는 동물, 예컨대, 소, 돼지, 마우스, 랫트, 닭, 고양이, 개 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 동물일 수 있고, 보통은 인간과 같은 포유동물이다.
본 발명과 관련하여 다양한 문법적 형태의 용어 "치료하는(treating)"은 질병 상태, 질병 진행, 질병 원인 인자(예컨대, 세균 또는 바이러스), 또는 기타 비정상적인 상태의 유해한 영향의 예방(즉, 화학예방), 치유, 역전, 약화, 경감, 최소화, 억제, 또는 중단을 지칭한다. 예를 들어, 치료는 질병의 한 증상(즉, 반드시 질병의 모든 증상은 아님)을 경감시키거나 질병의 진행을 약화시키는 것을 수반할 수 있다.
"자가면역의 치료 또는 예방" 또는, 항-CD154 항체가 잠재적으로 본 설명에 사용된 바와 같이 치료적 이득이 되는, 암, 감염, 염증, 알레르기, 이식, 이식편대숙주병 및 기타 병태와 같은 또 다른 질병 상태의 "치료 또는 예방"은 이러한 질병의 진행을 부분적으로 또는 전체적으로 억제하거나, 지연시키거나, 방지함을 지칭한다. 암의 경우, 이것은 포유동물, 예를 들어, 인간에서, 암 전이의 치료 또는 억제; 암 전이를 포함한, 암 재발의 억제, 지연, 또는 방지; 또는 암 (화학예방)의 개시 또는 발달의 방지를 의미한다. 또한, 본 발명의 방법은 인간 암 환자의 치료를 위해 실현될 수 있다. 그러나 이러한 방법은 다른 포유동물의 암 치료에도 효과가 있을 가능성도 높다. 바람직한 구현예에서, 이러한 대상 항체는 필요로 하는 대상체에서 자가면역, 알레르기, 염증, 이식, GVHD, 골수 이식(BMT)을 치료하기 위해, 그리고 항원 특이적 내성 또는 장기적인 항원 특이적인 면역억제, 특히 T 세포 및/또는 B 세포 분화, 활성화 및/또는 증식의 억제를 유도하기 위해 사용된다. 바람직한 징후로는 다발경화증, 루푸스 또는 SLE, ITP, IBD, 크론병, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 포도막염, 류마티스 관절염, 천식, GVHD, 골수 이식, 당뇨병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 세포 이식, 조직 이식, 기관 이식, 골수 이식, 세포 및 유전자 치료, 난소염 및 갑상샘염을 포함한다.
본 설명에 사용된 용어 "치료적으로 유효한 양"은 병태, 예컨대, 자가면역, 알레르기, 염증, GVHD 또는 이식을 치료하거나 항원, 예컨대, 자가항원, 알레르기 유발 항원, 염증 유도제, 이식된 세포, 조직, 또는 기관, 또는 약물, 예컨대, 생물제제, 예를 들어, 치료적 항체, Ig 융합 단백질, 호르몬, 성장 인자, 또는 기타 치료적 단백질 또는 폴리펩티드에 대한 면역 반응, 특히 T 세포 또는 B 세포 항체 반응을 감소시키거나 제거하는 데 필요한 치료 계획에 있어서 치료의 양을 정량하고자 한 것이다.
본 설명에 사용된 용어 "예방적으로 유효한 양"은 병태, 또는 질병, 예컨대, 자가면역, 알레르기, 염증, GVHD 또는 항-이식, 약물 또는 거부 반응의 진행 및 증상을 예방하는 데 필요한 치료 계획에 있어서 치료의 양을 정량하고자 한 것이다.
본 발명은 아이덱 파마큐티컬즈(현재 바이오젠 아이덱)가 개발한 인간화 항체 IDEC-131로부터 유래된, 인간 치료법에 사용하기 위한 개선된 항-CD154 항체를 제공한다. IDEC-131은 151 pm의 KD로 인간 CD154와 결합하는, 25℃에서 비아코어로 검출된, 고친화도 항체이다.
IDEC131은 미국 특허 번호 5,747,037에 개시되어 있는, 마우스 항-인간 CD154 항체(24-31)로부터 유래된 인간 IgG1 이소형의 인간화 항-CD154 항체이다. 상업적으로 이용 가능한 24-31을 분비하는 하이브리도마 세포주가 ATCC(American Type Tissue Collection)에 기탁되었고, 기탁된 세포주는 ATCC 수탁번호 HB1712로 지정되었다.
IDEC-131의 서열 및 다양한 알레르기성, 자가면역성 및 염증성 징후 치료에의 이의 용도 및 T 및 B 세포 매개성 면역 반응의 억제에의 이의 용도는 미국 특허 번호 6,001,358; 6,440,418; 6,506,383; 7,074,406 및 7,122,187에 개시되어 있다. T 및 B 세포 면역성 및 고친화도에 미치는 강력한 면역억제적인 효과를 포함하는 성질을 기반으로, IDEC-131은 인간 임상 시험으로 진출하였다. 특히, IDEC-131은 두 가지 자가면역성 징후, 즉, 특발성 혈소판 감소성 자반증("ITP") 및 경감/재발형 다발경화증("RR-MS")을 치료하기 위해 아이덱이 후원한 인간 임상 시험에 사용되었다. IDEC-131을 이용한 이러한 임상 시험은 (비록 매우 초기에 상대적으로 소수의 환자들에 대한 것이기는 하나) 일부 임상적인 효능 시험을 보여주었으나, 그것들은, 뮤린 항-인간 CD154 항체(컬럼비아 대학교의 세스 레더만(Seth Lederman)이 분리한 뮤린 5c8 항체)로부터 유래된, 바이오젠이 개발한 또 다른 IgG1 항-인간 CD154 항체가 인간 환자에서 부정적인 영향을 초래하였음이 보고된 후에 중단되었다. 특히, 바이오젠이 키메라화한 5c8 항체가 임상 시험에 사용되었을 때, 그것은 부정적인 혈전 형성 사건("TE's")을 초래하였고, 이는 임상 시험의 몇몇 환자에서 뇌졸중 및 사망을 유발했다. 본 발명은 IDEC-131에 대한 기타 약물동력학적 장점을 획득하는 것으로 이러한 문제점을 다룬다.
이와 대조적으로, 본 발명은 IDEC-131처럼 인간 IgG1 이소형이지만 Fc 영역은 FcR 결합 및 보체 활성화 둘 다를 제거하도록 유전자 조작된, IDEC-131로부터 유래된 인간화 변이체인 항-인간 CD154 항체를 제공한다. 특히, 그것의 불변 영역은 E269R 및 K322A 돌연변이(이때, 이들 돌연변이된 잔기들은 카밧(Kabat) 항체 넘버링 체계에 따라 넘버링된다)를 함유하도록 유전자 조작된다. 이들 돌연변이들은 각각 감소된 FcγRIIa 및 C1q 결합을 초래한다. 특히, 이렇게 하여 변형된 항체는 제한된 FcR/C1q 결합을 갖는다, 즉 이렇게 변형된 항체는 혈소판 상에서 FcRγ2 또는 FcRγ3과 결합하지 않고, 보체와 결합하거나 보체를 활성화하지 않는다. 이와 대조적으로, FcRn과의 결합은 영향을 받지 않는다. 아래에 개시된 바와 같이, 그리고 본 설명에 개시된 실험 데이터에 의해 뒷받침되는 바와 같이, 이들 돌연변이를 함유하는 항-CD154 IgG1 항체들은, 상이한 실험 모델에서 분석될 때, 뮤린 또는 인간 혈소판 상에서 시험관 내에서 또는 생체 내에서 어떠한 검출 가능한 혈전 형성 전 활성을 나타내지 않는다.
또한, IDEC-131의 가변적인 무거운 및 가벼운 서열들은 친화도 성숙에 의해 더 유전자 조작되었다. 친화도 성숙은 원하는 면역억제적인 성질은 여전히 유지하면서 IDEC-131과 비교하여 이러한 결과적인 항-인간 CD154 항체의 결합 친화도를 증진시키고자 하는 희망으로 수행되었다. 그러나, 이 결과는 언급된 바와 같이 IDEC-131이 이미 인간 CD154에 대해 강한 결합 친화도(161 pm)를 가지고 있고, 상이한 모델(EAE, 체액성 면역억제 및 동종특이적 내성 모델)에서 강력하게 면역억제적이므로 전혀 확신할 수 없었다.
많은 실험과 계속적인 스크리닝 방법 후에, IDEC-131과 비교하여 개선된 친화도를 갖는 (INX021을 포함하는) 인간화 항체를 생산한, IDEC-131의 가변 중쇄 및 경쇄의 돌연변이된 버전이 수득되었다. 구체적으로, 12개의 다른 변이체뿐만 아니라 INX021이 수득되었다. 이러한 인간화 변이체들을 평가하였고, (IDEC-131에 비해 인간 CD154에 대해 대략 5배 더 큰 친화도의) 유익한 결합을 기초로 하여 INX021을 인간 치료법을 위한 주요 후보로 선택하였는데, INX021은 IDEC-131과 비교하여, 그리고 다른 변이체들과 비교해서도, 더 우수한 기능적 (면역억제적인) 성질도 보유한다.
(본 발명의 인간화 IgG1 항-인간 CD154 항체인 INX021의 서열들을 포함하는) 도 1a 내지 도 1c에 도시된 바와 같이, 이 항체는 (IDEC-131과 비교하여) 중쇄 CDR3에 두 개의 돌연변이를, 경쇄 CDR1에 세 개의 돌연변이를, 그리고 경쇄 CDR3에 두 개의 돌연변이를 함유한다. 따라서, 전체 7개의 CDR 잔기들이 변경되었다. 아래에 나타낸 바와 같이 뜻하지 않게도, 결과적인 인간화 항-인간 CD154 항체는, 이전에 주목된 바와 같이 그 자체가 인간 CD154와 매우 높은 친화도로 결합하는 모항체보다 약 5배 더 큰 친화도로 인간 CD154와 결합한다. 단일 CDR 변경조차 항체 결합 친화도에 극적인 효과를 나타낼 수 있기 때문에 이 점은 놀랍다. 또한, 이미 상대적으로 높은 친화도의 항체들의 친화도가 개선될 수 있음은 예상할 수 없다.
이 변경된 인간화 항체는 상이한 시험관 내 및 생체 내 모델에서 분석 시 매우 강력한 면역억제적 성질을 보유한다. 특히, INX021은 체액성 면역, EAE를 강력하게 억제하고, 동종 특이적 내성 또는 장기간의 항원 특이적인 T 세포 비 반응성을 유도한다. 아래에 나타난 바와 같이, INX021은 IDEC-131에 비해 T 세포 CD154에 의해 추진된 B 세포 활성화의 더욱 강력한 억제를 초래한다.
따라서, 본 발명의 항체는 (IDEC-131과 비교하여)
(i) IDEC-131보다 인간 CD154에 대해 5배 더 큰 결합 친화도를 보유하고,
(ii) IDEC-131과 비교하여 더욱 강력하게 면역억제적인 활성을 초래하며,
(iii) IDEC-131처럼 T 및 B (체액성) 면역을 억제하여, 예를 들어, EAE를 억제하고, 동종 특이적인 내성을 유도하며,
(iv) FcR 및 C1q 결합을 실질적으로 감소시키는 Fc 영역의 돌연변이 때문에 IDEC-131과 비교하여 개선된 안전성 프로파일을 나타내고, 그 결과, 뮤린 또는 인간 혈소판 상에서 시험관 내에서 또는 생체 내에서 어떠한 검출 가능한 혈전 형성 전 활성을 나타내지 않는다.
이렇게 조합된 성질들을 기반으로, 이러한 대상 항-인간 CD154 항체는 환자에서 증진된 안전성 프로파일을 나타낼 것이고 IDEC-131 보다 더욱 강력할 것이며 따라서 더욱 효과가 있을 것이기 때문에 인간 치료법에 사용하기에 매우 적합하다. 이 항체의 증진된 결합 친화도는 피하 주입을 통한 투여를 촉진하리라 기대된다. 이는 만성 인간 징후의 치료에 있어서 잠재적인 사용을 위해 유익하다.
또한, 이러한 대상 항체는 온전한 것이므로, 즉, 전체 길이의 IgG1을 포함하므로, 바이오젠/UCB가 개발 중인 페길화 Fab와 브리스톨 마이어스 스큅이 개발 중인 CD154 특이적인 디아바디에 비해 약물동력학적 및 안전성 이점을 제공할 수 있다.
추가적으로, 이러한 대상 항체는 더 높은 효능을 보유하므로, 잠재적으로 이러한 항체는 덜 자주 투여될 수 있어서 투여를 더 증진시킬 수 있다. 이는 중요한데, 이러한 대상 항체의 대부분의 적용은, 임의의 효과적인 치료 계획을 위해 반복적인 투여가 필요할, 만성 인간 자가면역, 알레르기 또는 염증성 징후의 치료를 위한 것이기 때문이다. 특히, 본 발명의 항체는 B 또는 T 세포 면역억제가 치료적으로 바람직한 치료에 매우 적합할 것이다.
따라서, 본 출원에서, 본 출원인은 개선된 친화도 및 인간 환자에서 독성을 초래하지 않을 기타 약물동력학적 성질을 갖는, 인간 면역치료법에 사용하기 위한, 신규하고도 개선된 인간화 항-인간 CD154 항체를 제공하며, 특히 이들 항체는 인간 대상체에서 혈소판 응집 또는 혈전 색전성 사건을 초래하지 않을 것이고, 나아가, 그것들은 보체와 결합하여 활성화할 수 있는 능력이 없다는 점을 근거로 하면, 이들 항체들은 추가적으로 ADCC 또는 CDC 매개성 세포독성을 매개하지 않을 것이다. 실시예에 나타난 바와 같이, 본 발명의 항체는 IDEC131에 대하여, 그리고 이전에 인간 치료법에 사용된 또 다른 CD154 항체와 비교하여 실질적으로 개선된 기능적 및 약물동력학적 성질을 보유한다. 따라서, 이 항체는 인간 치료법에 사용될 때 임상적인 이득을 제공할 것이다.
본 발명의 항체 INX021은 각각 FcRγ2 및 3 결합, 및 C1q 결합을 감소시키는 두 개의 돌연변이를 함유하고 있지만, 다른 Fc 수용체들 또는 보체와의 결합을 추가적으로 감소시키거나 다른 이펙터 기능을 바꿀 수 있는 Fc 영역의 다른 돌연변이들이 도입될 수 있음이 추가적으로 구상된다. 다른 가능성 있는 돌연변이의 예는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예컨대, Shields RL, Namenuk AK, Hong K, 등("High resolution mapping of the binding site on Human IgG1 for Fc for FcγRI, Fc for FcγRII, Fc for FcγRIII, and FcRn")은 FcγR에 대한 Fc와의 손상된 결합을 나타내는 IgG1 변이체들의 설계를 보고하였다(J Biol. Chem. 2001; 276: 6591~604). 또한, US20070237767 및 US20100104564는 FcR 결합을 제거하기 위하여 Fc 돌연변이 유발을 기술하고 있다. 또한, 특이적인 Fc 돌연변이 및 이의 영향을 아래 표 1 내지 표 3에 열거하였다. 이들 돌연변이는 Fc 이펙터 기능을 촉진하거나 손상시키는 것으로 알려져 있는 다른 돌연변이 및 이의 조합, 예컨대, 다른 것들 중에서도 FcR 결합, 보체 결합, 글리코실화, ADCC 활성, CDC 활성, FcRN 결합을 예시하고자 한 것이지 빠짐없이 제시하고자 한 것은 아니다.
| Fc 돌연변이 | FcγRI | FcγRIIa | FcγRIIb | FcγRIIIa | FcRn |
| E233P | 0.12 | 0.08 | 0.12 | 0.04 | 0.54 |
| D265A | 0.16 | 0.07 | 0.13 | 0.09 | 1.23 |
| D265N | 0.02 | 0.03 | 0.02 | ||
| D270N | 0.03 | 0.05 | 0.04 | ||
| N297A | 0.15 | 0.05 | 0.1 | 0.03 | 0.8 |
| S298N | 0.05 | 0.08 | 0.06 | ||
| P329A | 0.48 | 0.08 | 0.12 | 0.21 | 0.8 |
| D270A | 0.76 | 0.06 | 0.1 | 0.14 | 1.05 |
| Fc 돌연변이 |
FcγRI | FcγRIIa (H131) |
FcγRIIa (R131) |
Fcγ RIIb |
FcγRIIIa (V158) |
FcγIIIa (F158) |
| K326V | 0.52 | 0.01 | 0.01 | 0.02 | 0.87 | 2.34 |
| V369R | 0.79 | 0.01 | 0.02 | 0.03 | 0.93 | 1.64 |
| F405K | 1.52 | 0.02 | 0.02 | 0.02 | 1.08 | 2.55 |
| L410P | 1.27 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.99 | 1.75 |
| V427R | 1.69 | 0.03 | 0.05 | 0.03 | 1.27 | 0.59 |
| 변이체 # | Fc 돌연변이 |
FcγRI | Fcγ RIIa |
Fcγ RIIb |
Fcγ RIIc |
Fcγ RIIIa |
C1q | FcRn |
| 113 | L234N | 0.1 | 0.19 | 2.05 | 0.49 | 1.18 | 1.06 | |
| 744 | G237M | 0.07 | 0.14 | 0.57 | 0.66 | 0.1 | 1.8 | 1.74 |
| 88 | S239F | 0.28 | 0.02 | 0.33 | 0.1 | 0.95 | 0.85 | |
| 826 | V262E | 1.03 | 0.16 | 0.92 | 36.47 | 2.85 | 9.27 | |
| 76 | V264F | 0.43 | 0.05 | 0.22 | 0.06 | 1.87 | 1.07 | |
| 143 | V266T | 0.28 | 0.1 | 0.16 | 0.18 | 1.21 | 0.53 | |
| 228 | S267N | 0.72 | 0.08 | 0.27 | 3.18 | 0.85 | ||
| 148 | E269R | 0.07 | 0.07 | 0.13 | 0.06 | 0.05 | 1.15 | 0.72 |
| 779 | N286E | 0.07 | 0.38 | 0.37 | 0.01 | 0 | 2.12 | |
| 858 | N297R | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.06 | 0.01 | 0.45 | |
| 80 | T299A | 0.01 | 0.1 | 0.56 | 72.84 | 0.06 | 2.31 | 0.82 |
| 870 | R301D | 0.87 | 0.11 | 0.06 | 0.04 | 0.03 | 1.58 | 0.5 |
| 84 | N325L | 0.42 | 0.04 | 1.46 | 0.03 | 2.18 | 0.91 | |
| 161 | N325E | 1.34 | 0.09 | 0.05 | 0.03 | <0.02 | 0.86 | 0.55 |
| 473 | L328R | 0.07 | 0.1 | 0.88 | 0.37 | 0.11 | 1.21 | 1.82 |
안전성, 기능적 및 약물동력학적 성질의 이러한 조합을 기반으로 하여, 본 발명의 인간화 항-인간 CD154 IgG1 항체는 T 및/또는 B 세포 활성화, 분화 및 증식의 억제가 치료적으로 바람직한 병태, 예컨대, 알레르기, 자가면역, 이식(동종 또는 이종 기관, 세포, 조직 이식) 및 염증성 병태를 치료하거나 예방하는 데에 사용될 수 있다. 이의 특정한 비 제한적인 예로는 예로써, 다발경화증, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 기타 형태의 루푸스, 자가면역성 혈소판 감소증(ITP), 신장 이식, 피부 및 췌도 이식, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 건선성 관절염, 크론병, 염증성 장 질환, 크론병, COPD, 천식, 당뇨병, 갑상샘염, 이식편대숙주병, 골수(BM) 또는 조혈 줄기세포 이식, 및 죽상 동맥경화증을 포함한다. 또한, INX021을 포함한 이들 변이체들 중 일부는 생체 내에서 내성을 유도하는 능력을 포함한, 증가된 효능 효험을 보유한다.
실험적 데이터에 의해 증명된 바와 같이, INX021을 포함하는 본 발명의 항체들의 특별히 고려된 응용은 항-약물 반응, 특히 생물제제 및 기타 약물, 예컨대, 치료적 항체, 융합 단백질, 호르몬, 성장 인자, 효소, 펩티드, 항생제, 항바이러스제 등에 대해 유발되는 항-약물 반응을 완화하거나 예방하기 위한 것이다. 이것은 이들 약물을 더 오랜 지속기간 동안 투여될 수 있게 할 수 있고/있거나, 약물에 반응하는 환자의 수를 증가시킬 수 있고/있거나, 치료된 환자에서 약물의 효능을 촉진할 수 있다.
본 설명에서 논의된 바와 같이, 인간 IgG1 및 기타 인간 불변 영역들 내의 Fc 영역의 다른 자리들은 보체 결합 및/또는 활성화뿐만 아니라 FcR 결합과도 관련이 있다고 알려져 있다. 따라서, 기술된 돌연변이들은 보체 결합 및 FcR 결합 중 하나 또는 둘 다의 손실을 초래하는 IgG1 또는 IgG3 또는 기타 항체들의 Fc 영역 내의 적절한 돌연변이의 예시이다.
보체 결합 돌연변이체 αCD154 변이체들 또는 이의 변이체들의 내성 유도성 또는 장기간의 (T 또는 B) 면역억제적 효과는 잘 연구된 반수체-미스매치된(haplo-mismatched) 피부 동종이식편 생존 모델에서 평가될 수 있는데, 여기서 장기적인 내성은 αCD154 및 동종 항원의 투여에 의해 유도된다. 그러나 (돌연변이된 Fc 영역을 함유하는) αCD154 보체 결핍형 및/또는 FcR 결핍형 변이체의 내성을 유도하는 능력을 평가하기 위해 다른 내성 모델이 대안적으로 이용될 수 있다.
FcR 돌연변이된 αCD154의 혈전 색전성 활성은 NHP에서 관찰된 사건들을 재현하는 인간 FcγRIIA 수용체를 발현하는 뮤린 모델에서 시험할 수 있다(Ferrant, J. L., Benjamin, C. D., Cutler, A. H., Kalled, S. L., Hsu, Y. M., Garber, E. A., Hess, D. M., Shapiro, R. I., Kenyon, N. S., Harlan, D. M., Kirk, A. D., Burkly, L. C. and Taylor, F. R., "The contribution of Fc effector mechanisms in the efficacy of anti-CD154 immunotherapy depends on the nature of the immune challenge". Int Immunol 2004. 16: 1583~1594). 그러한 마우스에서, αCD154(항-마우스 CD154)로의 처리는 폐 혈전을 유도하므로, 돌연변이된 인간 Fc 영역들(돌연변이된 IgG1 불변 영역들)을 함유하는 항-CD154 항체들에서의 FcR 결합의 손실은 혈전의 생성을 제거하거나 눈에 띄게 감소시킨다. 이 모델 또는 비슷한 모델을 이용하여, αCD154 요법과 관련된 독성에 미치는 특정 Fc 돌연변이의 영향을 결정할 수 있다.
다시, IDEC-131로부터 유래되는 본 발명의 돌연변이된 CD154 특이적 항체들은 CD154/CD40 신호 전달을 포함한 CD154의 효과를 상쇄화하거나 CD40에 대한 CD154 결합을 차단하거나 억제하는 것이 치료적으로 유효할 수 있는 임의의 병태의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있고, 이러한 질병의 증상들을 감소시킬 수 있다. 이의 예로는 알레르기, 자가면역, 암, 이식, GVHD, 염증성 및 기타 병태, 특히, 내성의 유도 및/또는 체액성 면역 또는 T 세포 면역의 억제가 치료적으로 바람직한 병태의 치료를 포함한다. 구체적인 예로는 다발경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 갑상샘염, 홍반성 루푸스, 자가면역성 혈소판 감소증, 당뇨병, 이식편대숙주병, 세포 요법, 기관 및 조직 이식, 예컨대, 피부, 신장, 췌장, 골수, 죽상 동맥경화증, 및 체액성 또는 T 세포 억제가 바람직한 기타 병태를 포함한다.
CD154를 표적으로 하는 대상 항체들은 개선된 안전성을 보유하고 있고, CD154가 광범위한 자가면역 질환 및 이식편 관련된 질병에서 면역 개입을 위한 지극히 매력적인 표적이므로 CD154를 표적으로 하는 대상 항체들은 대단한 치료적 잠재력을 가지고 있다. 실제로 현재까지 시험한 마우스의 모든 자가면역 질환 모델들은 αCD154 치료에 의해 치료적으로 개선된다. CD154-CD40 상호 작용을 단순히 차단하는 것을 넘어서서, αCD154 치료법은 면역학적 내성의 유도를 초래한다(CD40-CD154 상호 작용 차단에 의한 이식 거부 예방은 피부(Gordon, E. J., Markees, T. G., Phillips, N. E., Noelle, R. J., Shultz, L. D., Mordes, J. P., Rossini, A. A. and Greiner, D. L., "Prolonged survival of rat islet and skin xenografts in mice treated with donor splenocytes and anti-CD154 monoclonal antibody", Diabetes 1998. 47: 1199~1206; Markees, T. G., Phillips, N. E., Noelle, R. J., Shultz, L. D., Mordes, J. P., Greiner, D. L. and Rossini, A. A., "Prolonged survival of mouse skin allografts in recipients treated with donor splenocytes and antibody to CD40 ligand", Transplantation 1997. 64: 329~335; Jarvinen, L. Z., Blazar, B. R., Adeyi, O. A., Strom, T. B. and Noelle, R. J., "CD154 on the surface of CD4+CD25+ regulatory T cells contributes to skin transplant tolerance", Transplantation 2003. 76: 1375~1379; Quezada, S. A., Fuller, B., Jarvinen, L. Z., Gonzalez, M., Blazar, B. R., Rudensky, A. Y., Strom, T. B. and Noelle, R. J., "Mechanisms of donor-specific transfusion tolerance: preemptive induction of clonal T-cell exhaustion via indirect presentation", Blood 2003. 102: 1920~1926; Frleta, D., Lin, J. T., Quezada, S. A., Wade, T. K., Barth, R. J., Noelle, R. J. and Wade, W. F., "Distinctive maturation of in vitro versus in vivo anti-CD40 mAb-matured dendritic cells in mice", J Immunother 2003. 26: 72~84; Quezada, S., Eckert, M., Schned, A., Noelle, R. J. and Burns, C., "Distinct mechanisms of action of anti-CD154 in early versus late treatment of murine lupus nephritis", Arth Rheum. 2003.; Elster, E. A., Xu, H., Tadaki, D. K., Montgomery, S., Burkly, L. C., Berning, J. D., Baumgartner, R. E., Cruzata, F., Marx, R., Harlan, D. M. and Kirk, A. D., "Treatment with the humanized CD154-specific monoclonal antibody, hu5C8, prevents acute rejection of primary skin allografts in nonhuman primates ,Transplantation", 2001. 72: 1473~1478), 췌도(Benda, B., Ljunggren, H. G., Peach, R., Sandberg, J. O. and Korsgren, O., "Co-stimulatory molecules in islet xenotransplantation: CTLA4Ig treatment in CD40 ligand-deficient mice", Cell Transplantation 2002. 11: 715~720) 골수(Wekerle, T. and Sykes, M., "Mixed chimerism and transplantation tolerance", Annual Review of Medicine 2001, 52: 353~37019, 및 무수한 기타 이식된 기관(Camirand, G., Caron, N. J., Turgeon, N. A., Rossini, A. A. and Tremblay, J. P., "Treatment with anti-CD154 antibody and donor-specific transfusion prevents acute rejection of myoblast transplantation", Transplantation 2002. 73: 453~461; Tung, T. H., Mackinnon, S. E. and Mohanakumar, T., "Long-term limb allograft survival using anti-CD154 antibody in a murine model", Transplantation" 2003. 75: 644~650)에 장기적인 내성을 유도하는 것에 대해 반복적으로 기록된 바 있다). 나아가, NHP에서 α인간 CD154는 동종 이계 피부 이식에 장기적인 내성을 유도하는 것으로 나타났다.
본 발명의 항체를 생성하는 본 발명의 방법에 대한 일반적인 설명
본 발명의 항체의 예시적인 합성 방법
햄스터 α뮤린 CD154의 VH 및 VL을 암호화하는 DNA 또는 IDEC-131 또는 본 설명에 개시된 변이체를 클로닝하고, 인간 γ 1 CH1, CH2, CH3 영역을 암호화하는 DNA 또는 본 설명에 개시된 IgG1 변이체에 융합시켰다. 메가베이스(Megabace™) 서열 분석기를 이용하여 뉴클레오티드 서열을 확인하였다. MR1 변이체들 각각의 중쇄 및 경쇄를 함유하는 플라스미드 발현 벡터 pEE12를 NS0 세포 내로 형질감염시키고, 생성물을 단백질 A 크로마토그래피로 정제하였다.
본 발명의 항체의 CD154와의 결합
CD154 항체 변이체들의 결합 활성 비교는 마우스 CD154로 형질감염시킨 CHO 세포들에 대한 그것들의 결합으로 확인하였다. CD154를 발현하는 CHO 세포는 4℃에서 1시간 동안 표지되지 않은 αCD154 중쇄 변이체들 또는 이소형 매치된 항체들의 존재 하에 비오틴 표지된 αCD154와 인큐베이션될 것이다. 비오틴이 부착된 MR1의 결합은 스트렙타비딘이 접합된 형광 색소를 이용하여 검출될 것이고, 유동 세포계수법이 수행될 것이다. 변이체에 의한 억제 퍼센트는 MR1 염색된 세포의 평균 형광 강도의 감소를 기록하여 결정할 수 있다.
ELISA를 이용한 항체 반감기
α인간 IgG1 변이체들의 생체 내 반감기를 결정하는 데에 ELISA 또는 비아코어(Biacore)가 이용될 수 있다. hIgG1의 혈청 농도는 설정된 시간, 예컨대, 투여 후 1개월에 측정될 수 있다.
변이체들의 FcR과의 결합
변이체 IgG1 mAb의 FcR과의 결합은 고체상 분석법으로 결정할 수 있다. 간략하게 설명하자면, 맥시소브(Maxisorb) ELISA 플레이트를 마우스 또는 인간 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, 또는 FcγRIIIA(R & D 시스템즈(Systems))로 코팅할 수 있다. 비오틴 결합된 버전의 변이체를 생성할 수 있다. 효소와 짝지어진 아비딘을 이용하여 비색 검출로 결합을 측정할 수 있다. WT 분자와 비교하여 변이체에 대해 결합의 감소를 결정한다.
αCD154
mAb의
인간
C1q와의
결합
이것은 공지된 방법을 이용하여 또는 본 설명에 기술된 바와 같이 이루어질 수 있다. MR1의 IgG1 변이체 또는 IDEC-131이 맥시소브 ELISA 플레이트 상에 흡수된 웰 내로 정제된 인간 C1q를 적정할 수 있다. 결합된 C1q를 HRP-닭 항-C1q로 검출할 것이다. 기술된 바와 같이, 모든 변이체들을 WT IgG1 MR1에 대한 C1q의 결합과 비교할 것이다(Ferrant, J. L., Benjamin, C. D., Cutler, A. H., Kalled, S. L., Hsu, Y. M., Garber, E. A., Hess, D. M., Shapiro, R. I., Kenyon, N. S., Harlan, D. M., Kirk, A. D., Burkly, L. C. and Taylor, F. R., "The contribution of Fc effector mechanisms in the efficacy of anti-CD154 immunotherapy depends on the nature of the immune challenge", Int Immunol 2004. 16: 1583~1594.; and Taylor, P. A., Lees, C. J., Wilson, J. M., Ehrhardt, M. J., Campbell, M. T., Noelle, R. J. and Blazar, B. R., "Combined effects of calcineurin inhibitors or sirolimus with anti-CD40L mAb on alloengraftment under nonmyeloablative conditions", Blood 2002. 100: 3400~3407).
돌연변이체
αCD154
mAb를
이용한 내성 유도
항-CD154 항체의 내성 또는 장기적인 면역억제를 초래하는 능력은 공지된 방법에 의해, 그리고 특히 본 설명에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다. 본 출원인의 실험실에서 생산된 햄스터 항-뮤린 CD154 MR1은 밝혀진 바와 같이(Quezada, S. A., Fuller, B., Jarvinen, L. Z., Gonzalez, M., Blazar, B. R., Rudensky, A. Y., Strom, T. B. and Noelle, R. J., "Mechanisms of donor-specific transfusion tolerance: preemptive induction of clonal T-cell exhaustion via indirect presentation", Blood 2003. 102: 1920~1926; Quezada, S. A., Bennett, K., Blazar, B. R., Rudensky, A. Y., Sakaguchi, S. and Noelle, R. J., "Analysis of the underlying cellular mechanisms of anti-CD154-induced graft tolerance: the interplay of clonal anergy and immune regulation", J Immunol 2005. 175: 771~779; Rossini, A. A., Parker, D. C., Phillips, N. E., Durie, F. H., Noelle, R. J., Mordes, J. P. and Greiner, D. L., "Induction of immunological tolerance to islet allografts", Cell Transplant 1996. 5: 49~52) 일상적으로 오래 지속되는 이식편 내성을 유도한다.
내성은 (공여자 비장 세포 형태의) 동종 항원과 αCD154의 공동 투여로 유도된다. MR1의 인간화 IgG1 형태 또한 이식편 내성 24를 유도함이 밝혀진 바 있으므로, WT γ1 변이체는 내성 유도에 대한 양성 대조군으로 작용할 것이다. 보체와 결합하는 능력을 상실한 돌연변이체 버전의 MR1은 이식편 내성을 유도하는 능력에 대해 시험 받게 될 것이다.
피부 이식은 Markees et al.(12)이 사용한 기법의 변형으로 수행한다. 간략히 말하자면, 연령을 일치시킨 수컷 CB6F1 마우스를 비장 세포(DST)와 피부 이식편을 위한 공여자로서 이용할 것이다. 수여자 C57BL/6 마우스에 -3일, -5일 및 -7일에 복강 내로 인산염 완충 식염수(PBS) 중의 500 μg의 WT 또는 돌연변이체 αCD154 또는 대조군 면역 글로불린, 햄스터 또는 인간, (HIgG1)을, 꼬리 정맥 주사로 (정맥 내로) 500 μL 행크스 평형염액 중의 5 x 107 DST 세포를 함께, 또는 이것 없이, 주사할 것이다. 마우스는 그 후 실험 지속기간 동안 1주일에 3회 적절한 항체(250 μg/주사)로 처리될 것이다. 0일에 수여자 마우스를 체중 그램당 복강 내로 주사된 50 μg의 각각의 케타민과 자일라진(PBS 중 15 mg/mL)으로 마취시킬 것이고, 확립된 방법을 이용하여 CB6F1 피부 이식편을 준비할 것이다. 거부는 피부 이식편의 20% 미만이 남아 있는 날로 정의될 것이다. 100일 동안 피부 이식 거부에 대해 동물을 평가할 것이다. 또한, 내성군 각각에 대해, 피부 이식편을 100일에 취하여 백혈구 침윤물에 대해 조직화학으로 평가하고 세포 수/측정된 면적을 기초로 점수를 매길 것이다. 최종적으로, 돌연변이체 αCD154 mAb를 이용한 체액성 면역의 이 시스템에서 이전에 공개된 바와 같이(Markees, T. G., Phillips, N. E., Noelle, R. J., Shultz, L. D., Mordes, J. P., Greiner, D. L. and Rossini, A. A., "Prolonged survival of mouse skin allografts in recipients treated with donor splenocytes and antibody to CD40 ligand", Transplantation 1997. 64: 329~335, Markees, T., Phillips, N., Gordon, E., Noelle, R. J., Mordes, J. P., Greiner, D. L. and Rossini, A. A., "Improved skin allograft tolerance induced by treatment with donor splenocytes and an extended course of anti-CD154 monoclonal antibody", Transplant Proc 1998. 30: 2444~2446; Markees, T. G., Appel, M. C., Noelle, R. J., Mordes, J. P., Greiner, D. L. and Rossini, A. A., "Tolerance to islet xenografts induced by dual manipulation of antigen presentation and co-stimulation", Transplantation Proceedings 1996. 28: 814~815), 제3의 이식물(H-2K 피부)을 (선택된 군의) 내성화된 마우스에 이식하여, 유도된 내성이 항원 특이적임을 확인할 것이다.
내성에 미치는 보체 및 FcR 돌연변이의 영향력을 측정하는 것 이외에도, 1차 및 2차 체액성 면역 반응의 발달에 미치는 항체 처리의 영향 또한 이전에 기술된 바와 같이 분석될 것이다. 간략히 말하자면, 마우스(4마리/군)를 CFA 중 닭 오브알부민(200 μg/마우스)으로 면역화하고, MR1 변이체로 처리할 것이다(200 μ/마우스 x 3회/주). 7일, 14일, 21일에 IgM 및 IgG 항-OVA를 표준화된 항-OVA ELISA로 측정하고, 항-OVA의 혈청 농도를 정량할 것이다.
본 발명의
αCD154
mAb를
이용한 독성 연구
인간 FcγRIIA를 발현하는 마우스를 이용하는 뮤린 모델에서 αCD154의 혈전 형성 활성이 증명된 바 있다. 이 모델은 항-인간 CD154의 온전한 형태와 아글리코실화 형태를 이용한 NHP에서의 독성 연구 결과와 유사하다. 간단히 말하자면, 마우스에 sCD154(R & D 시스템즈) 및 αCD154의 각각의 변이체의 사전 형성된 면역 복합체(IC)(1:3(mAb/Ag) 화학량 비율에서 500 nM IC에 가까운, 138 μg mAb 및 50 μg Ag)를 주사할 것이다. 주사 후, 이러한 혼합물이 혈전 용해성인 경우, 마우스는 장기간의 방향 감각 상실, 얕은 호흡 및 손상된 이동성을 나타낼 것이다. 이 활성을 나타내는 마우스는 혈소판 수의 현저한 감소를 나타낼 것으로 예상된다. 60분 후, 폐를 채취하여, 포르말린에 고정시키고, 박편을 만들어 H&E 염색을 할 것이다. (혈관 내 혈전으로 측정한 바에 따라) 혈전증의 증거를 위해 마우스 폐 박편을 평가하고, 혈전 수/박편을 계수할 것이다. 각각의 마우스에 대해, 10개의 박편을 계수하고, IgG1 MR1의 다양한 변이체들로 처리한 모든 군에 걸쳐 혈전의 총 수를 비교할 것이다. 또한, (안락사 시점에서 심장 천자로 채취된) 총 혈소판 수를 유동 세포계수법으로 평가할 것이며, 혈전을 형성하는 항체들을 이용하여 80%까지 감소될 것으로 예상된다. 이러한 결과는 MR1 변이체들(FcR 결합성 (N325L, K326V, E269R)) 중 어느 것이 혈전을 형성하는지, 그리고 FcR 결합의 변경이 이 활성을 바꾸는지를 결정할 것이다.
T 세포
매개성
자가면역 질환인 실험적
자가면역성
뇌척수염(
EAE
)의 발달 차단
5~8주령의 암컷 C57BL/6 마우스를 5 mg/ml의 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)을 보충한 CFA에 유화시킨 200 μg의 MOG35-55 펩티드로 피하 면역시킬 것이다. 마우스는 면역 시점 및 48시간 후에 250 ng 백일해 독소의 복강 내 주사를 받을 것이다. 7일 후, 마우스는 백일해 독소가 없이 MOG/CFA로 동일한 추가 면역화를 받게 될 것이다. 보통 면역화 후 16일 내지 20일 사이에 임상적인 질병이 시작된다. 마우스는 MR1 변이체, 인간 IgG(변이체에 대한 대조군으로), 햄스터 Ig(MI1에 대한 대조군으로) 또는 햄스터 MR1 각각을 실험 지속기간(50일) 동안 (200 μg/마우스 3x/주) 투여 받게 될 것이다.
임상 평가. 다음과 같이 주당 4회 마우스를 점수화할 것이다: 0, 검출 가능한 EAE 징후 없음; 0.5, 축 늘어진 말단 꼬리; 1, 완전히 축 늘어진 꼬리; 1.5, 축 늘어진 꼬리 및 뒷다리 허약; 2, 한쪽의 부분적인 뒷다리 마비; 2.5, 양쪽의 부분적인 뒷다리 마비; 3, 완전한 양쪽 뒷다리 마비; 3.5, 완전한 뒷다리 마비 및 한쪽 앞다리 마비; 4, 앞다리 및 뒷다리 전체 마비; 5, 사망. 4 초과 5 미만 점수의 마우스는 안락사 시킬 것이다.
독성 결정
본 발명에 따른 원하는 항체는 개시된 혈전증 동물 모델에서 독성이 크게 감소되었거나 전혀 없을 것이다. 위에 기술된 모델을 이용하여, 불변 영역의 중쇄가 (카밧 넘버링 형식에 따른) E269R 돌연변이 및 K322A 돌연변이를 함유하는 IgG1 항-CD154 항체들은 혈소판 응집을 초래하지 않음이 밝혀질 것이다.
효능 결정
위에 기술된 바와 같이 피부 이식편 내성 모델에서 효능(내성 유도)이 평가될 수 있다.
본 발명의 항-hCD154 항체의 약학적 및 진단적 용도
본 발명의 일 구현예에서, 항-CD154 항체 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 대상체의 면역 반응을 억제할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 본 발명의 약학적 조성물은 유효한 억제적 양으로 대상체에 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD154 항체 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물의 "유효한 억제적 양"은 항-CD154 항체 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 대상체에서 CD154-CD40 상호 작용을 억제하기에 효과적인 임의의 양이다. "억제적 양"을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 관련된 대상체의 유형, 대상체의 사이즈 및 연령, 및 전달되는 특정 치료제의 약물동력학적 성질을 포함하나 이에 한정되지 않는 인자들에 따른다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 CD154-CD40 상호 작용을 억제함으로써 면역 반응을 억제할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 염증을 억제할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 염증성 반응은 부종 및 식균성 백혈구의 이동에 의한 모세관 확장의 결과로, 발적, 부기, 열 및 통증을 특징으로 한다. 염증성 반응의 일부 예로는 관절염, 접촉피부염, 과다IgE 증후군, 염증성 장 질환, 알레르기 천식 및 특발성 염증성 질병을 포함한다. 특발성 염증성 질병은 예를 들어, 건선 및 루푸스(예컨대, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 약물 유발성 홍반성 루푸스 및 루푸스 신장염)를 포함한다. 예컨대, Gallin 1989. Fundamental Immunology, Chapter 26, Raven Press, 2d Ed., pp. 721-733, New York 참조. 본 발명은 본 발명의 항-CD154 항체를 전신성 홍반성 루푸스(SLE)의 증상을 치료하거나 예방하는 데에 효과적인 양으로 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체의 SLE의 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
관절염의 일부 예에는 류마티스 관절염, 비 류마티스 염증성 관절염, 라임병과 관련된 관절염 및 염증성 골관절염이 포함된다. 특발성 염증성 질병의 일부 예에는 건선 및 전신성 루푸스가 포함된다. 본 발명의 일 구현예에서, 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 이식된 기관의 대상체에 의한 거부를 억제할 수 있다.
본 발명의 더욱 구체적인 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 이식된 심장, 신장, 간, 피부, 췌장 췌도세포 또는 골수의 대상체에 의한 거부를 억제할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 대상체의 이식편대숙주병을 억제할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 대상체의 알레르기 반응, 예를 들어, 건초열 또는 페니실린 또는 기타 약물에 대한 알레르기를 억제할 수 있다.
일 양태에서, INX021을 포함하는 이러한 대상 항-CD154 항체는 항-약물 반응, 특히 생물제제 및 기타 약물, 예컨대, 치료적 항체, 융합 단백질, 호르몬, 성장 인자, 효소, 펩티드, 항생제, 항바이러스제 등에 대한 항-약물 반응을 경감시키거나 예방하는 데 유용하다. 이것은 이들 약물이 좀 더 오랜 지속기간 동안 투여될 수 있게 할 수 있고/있거나, 이러한 약물에 반응하는 환자의 수를 증가시킬 수 있고/있거나, 치료된 환자에서 이러한 약물의 효능을 촉진할 수 있다. 이의 예는 당해 분야에 공지되어 있으며, 휴미라, 엔브렐, 리툭산, 졸레어(Xolair), 헤르셉틴 및 아바스틴을 포함한다.
이러한 대상 항-CD154 항체들이 항-약물 반응을 예방하거나 경감시키는 데에 사용될 수 있는 치료적 항체의 기타 예로 다음이 포함된다: 3F8, 8H9, 아바고보맙, 압식시맙, 아비투주맙, 아브릴루맙, 악토주맙, 아달리무맙, 아데카투무맙, 아두카누맙, 아파세비쿠맙(Afasevikumab), 아펠리모맙, 아푸투주맙, 알라시주맙 페고(Alacizumab pego), ALD518, 알렘투주맙, 알리로쿠맙, 알투모맙 펜테테이트, 아마툭시맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아네투맙 라브탄신, 아니프롤루맙, 안루킨주맙, 아폴리주맙, 아르시투모맙, 아스크린바쿠맙, 아셀리주맙, 아테졸리주맙, 아티누맙, 아틀리주맙(=토실리주맙), 아토롤리무맙, 아벨루맙, 바피네우주맙, 바실릭시맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베겔로맙, 벨리무맙, 벤랄리주맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 비시로맙, 비마그루맙, 비메키주맙, 비바투주맙 메르탄신, 블레셀루맙(Bleselumab), 블리나투모맙, 블론투벳맙(Blontuvetmab), 블로소주맙, 보코시주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리아키누맙, 브로달루맙, 브롤루시주맙, 브론틱투주맙, 카비랄리주맙 카나키누맙, 칸투주맙 메르탄신, 칸투주맙 라브탄신, 카플라시주맙, 카프로맙 펜데티드 카를루맙 카로툭시맙, 카투막소맙, CBR96-독소루비신 면역접합체, 세딜리주맙, 세르구투주맙 아뮤날류킨, 세르톨리주맙 페골, 세툭시맙, Ch.14.18, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙 테트락세탄, 코드리투주맙, 콜툭시맙 라브탄신, 코나투무맙, 콘시주맙, 크레네주맙, 크로테두맙, CR6261, 다세투주맙, 다클리주맙, 달로투주맙, 다피롤리주맙 페골, 다라투무맙, 덱트레쿠맙, 뎀시주맙, 데닌투주맙 마포도틴, 데노수맙, 델로툭시맙 비오틴, 데투모맙, 디누툭시맙, 디리다부맙, 다피롤리주맙 페골, 다라투무맙, 덱트레쿠맙, 뎀시주맙, 데닌투주맙 마포도틴, 데노수맙, 델로툭시맙 비오틴, 데투모맙, 디누툭시맙, 디라다부맙, 도마그로주맙, 도를리모맙 아리톡스, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두필루맙 두르빌루맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에푼구맙, 엘델루맙, 엘젬투맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에푼구맙, 엘델루맙, 엘젬투맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에막투주맙, 에미베투주맙, 에미시주맙, 에나바투주맙, 엔포르투맙 베도틴, 엔리모맙 페골, 에노블리투주맙, 에노키주맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙, 에를리주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 에트롤리주맙, 에비나쿠맙, 에볼로쿠맙, 엑스비비루맙, 파놀레소맙, 파랄리모맙, 파를레투주맙, FBTA05, 펠비주맙, 페자키누맙, 피바투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 피리부맙, 플란보투맙, 플레티쿠맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, 프레솔리무맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈카네주맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가빌리모맙, 겜투주맙, 오조가미신, 게보키주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 베도틴, 골리무, 고밀릭시맙, 구셀쿠맙, 이발리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 이크루쿠맙, 이다루시주맙, 이고보맙, IMAB362, 이말루맙, 임시로맙, 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙 라브탄신, 인두사투맙 베도틴, 이네빌리주맙, 인플릭시맙, 인테투무맙, 이놀리모맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 이라투무맙, 이사툭시맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, 켈릭시맙, 라베투주맙, 람브롤리주맙, 람팔리주맙, 라나델루맙, 라프리툭시맙 엠탄신, 레브리키주맙, 렌달리주맙, 렌질루맙, 레르델리무맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리파스투주맙 베도틴, 리겔리주맙, 릴로토맙 사테트락세탄, 린투주맙, 리릴루맙, 로델시주맙, 로키베트맙, 로르보투주맙 메르탄신, 루카투무맙, 룰리주맙 페골, 루밀릭시맙, 룸레투주맙, 마파투무맙, 마르게툭시맙, 마슬리모맙, 마브릴리무맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미르베툭시맙, 소라브탄신, 미투모맙, 모가물리주맙, 모날리주맙, 모롤리무맙, 모타비주맙, 목세투모맙 파수도톡스, 무로모납-CD3, 나콜로맙 타페나톡스 나밀루맙, 납투모맙 에스타페나톡스, 나라툭시맙 엠탄신, 나르나투맙, 나탈리주맙, 나비식시주맙, 나비부맙, 네바쿠맙, 네시투무맙, 네몰리주맙, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 니모투주맙, 니모투주맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 노페투모맙 메르펜탄, 오빌톡삭시맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올로키주맙, 온툭시주맙, 오피시누맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 오트레르투주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리비주맙, 팜레브루맙, 파니투무맙, 판코맙, 파노바쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파소툭시주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, 펨브롤리주맙, 펨투모맙, 페라키주맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 피나투주맙 베도틴, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 플로잘리주맙, 포갈리주맙, 폴라투주맙 베도틴, 포네주맙, 프레잘리주맙, 프릴릭시맙, 프리톡삭시맙, 프리투무맙, PRO 140, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 랄파시주맙, 라무시루맙, 라니비주맙, 락시바쿠맙, 레파네주맙, 레가비루맙, 레슬리주맙, 릴로투무맙, 리누쿠맙, 리툭시맙, 리바바주맙 페골, 로바투무맙, 롤레두맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로발피투주맙 테시리네, 로벨리주맙, 루플리주맙, 사시투주맙 고비테칸, 사말리주맙, 사펠리주맙, 사릴루맙, 사투모맙 펜데티드, 세쿠키누맙, 세리반투맙, 세톡삭시맙, 세비루맙, 시브로투주맙, SGN-CD19A, SGN-CD33A, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시루쿠맙, 소피투주맙 베도틴, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소네프시주맙, 손투주맙, 스타물루맙, 술레소맙, 수비주맙, 타발루맙, 타카투주맙 테트락섹탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 탐투벳맙, 타네주맙, 타플리투모맙 팝톡스, 타렉스투맙, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 테나투모맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테프로투무맙, 테프로투무맙, 테시돌루맙, 테툴로맙, 테제펠루맙, TGN1412, 티실리무맙(트레멜리무맙), 틸드라키주맙, 티가투주맙, 티몰루맙, 티소투맙 베도틴, TNX-650, 토실리주맙(아틀리주맙), 토랄리주맙, 토사톡수맙, 토시투모맙, 토베투맙, 트랄로키누맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 트레보그루맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투비루맙, 우블리툭시맙, 울로쿠플루맙, 우렐루맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 바다스툭시맙 탈리린, 반도르투주맙, 베도틴, 반틱투맙, 바누시주맙, 바팔릭시맙, 바를릴루맙, 바텔리주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 비실리주맙, 보바릴리주맙, 볼로식시맙, 보르세투주맙, 마포도틴, 보투무맙, 센투주맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 지랄리무맙 및 졸리모맙 아리톡스.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 자가면역성 질병을 앓는 대상체에서 자가면역 반응을 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 자가면역 반응은 류마티스 관절염, 중증 근육 무력증, 전신성 홍반성 루푸스, 그레이브스병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 빈혈, 진성 당뇨병, 염증성 장 질환, 크론병, 다발경화증, 건선, 약물 유발성 자가면역성 질환, 또는 약물 유발성 루푸스로 구성된 군으로부터 선택된 병태와 관련이 있거나, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 병태로부터 유래한다. 특정 구현예에서, 이러한 자가면역 반응은 전신성 홍반성 루푸스와 관련이 있거나, 이로부터 유래된다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 감염성 질병으로부터 유래되는 자가면역 반응을 앓는 대상체에서 자가면역 반응을 억제할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 라이터 증후군, 척추관절염, 라임병, HIV 감염, 매독, 또는 결핵으로부터 유래되는 자가면역 반응을 앓는 대상체에서 자가면역 반응을 억제할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 대상체의 섬유증을 억제할 수 있다.
섬유증의 일부 예로 폐 섬유증 또는 섬유증 질환이 있다. 폐 섬유증의 일부 예로 성인 호흡 곤란 증후군에 대한 2차적인 폐 섬유증, 약물 유발성 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 또는 과민성 폐렴이 있다. 섬유증 질환의 일부 예로 C형 간염; B형 간염; 간경화; 독성 상해에 대한 2차적인 간경화; 약물에 대한 2차적인 간경화; 바이러스 감염에 대한 2차적인 간경화; 및 자가면역 질환에 대해 2차적인 간경화가 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 위장관 질환을 억제할 수 있다. 위장관 질환의 일부 예로 식도 운동장애, (크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는) 염증성 장 질환, 위염, (림프성 대장염 및 미세 장염을 포함하는) 콜라겐성 대장염, (글루텐 장병증, 복강 스프루, 또는 글루텐 내성이라고도 지칭되는) 복강 질병 및 피부 경화증이 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 혈관 질환을 억제할 수 있다. 혈관 질환의 일부 예로 죽상 동맥경화증, 신장 동맥 질환, 림프 부종, 허혈성 장애, 및 재관류 손상이 있다. 또한, 전신성 홍반성 루푸스 또는 한랭글로불린혈증과 같은 콜라겐 혈관/면역 복합체 질병이 포함된다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 T 세포 암, 예컨대, T 세포 백혈병 또는 림프종을 앓고 있는 대상체에서 T 세포 종양 세포의 증식을 억제할 수 있다. 이러한 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 그 대상체에서 T 세포 종양 세포의 증식을 억제하기에 유효한 양으로 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 인간 T 세포 림프친화 바이러스 1형(HTLV I)에 의한 대상체의 T 세포의 바이러스 감염을 억제할 수 있다. 이러한 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 바이러스 감염을 억제하기에 유효한 양으로 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 항체와 특이적으로 결합하는 CD154 단백질을 발현하는, 대상체 내의 종양 세포 또는 신생 세포를 영상화할 수 있다. 대상체의 종양 세포 또는 신생 세포를 영상화하는 방법은 유효한 양의 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 그것을 포함하는 조성물을 이러한 항체와 종양 세포 또는 신생 세포의 표면 상의 단백질 사이에서 복합체를 형성할 수 있게 하는 조건 하에서 대상체에 투여하는 단계; 및 형성된 임의의 항체/단백질 복합체를 영상화하여 대상체의 임의의 종양 세포 또는 신생 세포를 영상화하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 항체와 특이적으로 결합하는 CD154 단백질을 발현하는, 대상체 내의 종양 세포 또는 신생 세포의 존재를 검출할 수 있다. 대상체 내의 종양 세포 또는 신생 세포의 존재를 검출하는 한 가지 그러한 방법은 유효한 양의 본 발명의 항-CD154 항체, 또는 그것을 포함하는 약학적 조성물을 이러한 항체와 단백질 사이에서 복합체를 형성할 수 있게 하는 조건 하에서 대상체에 투여하는 단계; 및 형성된 임의의 항체/단백질 복합체의 존재를 검출하되, 그러한 복합체의 존재는 대상체 내에 종양 세포 또는 신생 세포가 존재함을 나타내는 것인 단계를 포함한다.
약학적 조성물
본 발명은 본 설명에 기술된 바와 같은, CD154 결합 단백질, 예컨대, 항-CD154 항체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 이러한 약학적 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 항-CD154 항체를 포함한다.
본 발명의 항-CD154 항체 또는 이러한 항체를 포함하는 약학적 조성물은 혈전 색전성 사건을 포함한 혈전증을 유발하지 않으므로, 인간 치료법에 매우 적합하다.
이러한 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 전달 용제, 완충액 및/또는 안정제 중 임의의 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 항체의 제형화 및 투여를 위한 예시적인 기법은 예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 최신 판에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 더욱 구체적인 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 인산염 완충 식염수, 생리적 식염수, 물, 시트르산/수크로스/트윈(Tween) 제형 및 에멀젼, 예컨대, 오일/물 에멀젼이다.
본 발명의 일 구현예에서, 이러한 약학적 조성물은 이러한 조성물에 대한 숙주 면역 반응을 감소시키거나 방지하기 위하여 미세캡슐화 장치로 전달될 수 있다. 결합제, 예컨대, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 예를 들어, 리포좀 또는 기타 캡슐화된 또는 면역보호된 전달 용제와 같이, 막 내에 미세캡슐화되어 전달될 수도 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 이러한 약학적 조성물은 멸균 주사형 제제, 예를 들어, 멸균 주사형 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적절한 분산제, 습윤제 및 현탁화제를 이용하여 당해 분야에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 이러한 약학적 조성물은 경구로, 국소적으로 또는 정맥 내로 전달될 수 있다. 전신으로 투여될 때에는, 이러한 치료적 조성물은 멸균성이며, 실질적으로 발열원을 함유하지 않으며, pH, 등장성 및 안정성을 충분히 고려한 비 경구적으로 허용 가능한 용액으로 존재해야 한다. 예를 들어, 약학적 제제는 인간 치료제로 투여하기에 적합하도록 실질적으로 발열성 물질을 함유하지 않는다. 이들 조건은 당업자에 공지되어 있다.
본 발명의 더욱 구체적인 구현예에서, 경구 투여를 위해, 이러한 약학적 조성물은 적절한 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액으로 제형화된다. 경구 투여를 위한 조성물의 고체 제형은 적절한 담체 또는 부형제, 예컨대, 옥수수 전분, 젤라틴, 락토스, 아카시아, 수크로스, 미세결정 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 인산이칼슘, 탄산칼슘, 염화나트륨 또는 알긴산을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 붕해제에는 제한 없이, 미세결정 셀룰로스, 옥수수 전분, 전분 글리콜산 나트륨 및 알긴산이 포함된다. 사용될 수 있는 정제 결합제에는 아카시아, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈(포비돈(Povidone™)), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 수크로스, 전분 및 에틸셀룰로스가 포함된다. 사용될 수 있는 윤활제에는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 실리콘액, 탈크, 왁스, 오일 및 콜로이드 실리카가 포함된다.
본 발명의 더욱 구체적인 구현예에서, 국소적 적용을 위해, 이러한 약학적 조성물은 적절한 연고 내에 제형화될 수 있다. 국소적 사용을 위한 조성물의 제형의 일부 예로는 활성 성분 및 다양한 지지체 및 용제를 함유하는 드롭스, 팅크제, 로션, 크림, 용액 및 연고가 포함된다.
본 발명의 일 구현예에서, 국소적 반고형 연고 제형은 전형적으로 담체, 예컨대, 약학적 크림 베이스 내에, 약 1 내지 20%, 예컨대, 5 내지 10% 농도의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 흡입을 위한 약학적 조성물 및 경피 조성물이 또한 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 치료적 조성물은 코 또는 폐를 통해, 예를 들어, 액체 또는 (동결 건조된) 분말 에어로졸로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 물 또는 기타 수성 용제 내에 제조된 경구 투여를 위한 약학적 조성물의 액체 제형은 다양한 현탁화제, 예컨대, 메틸셀룰로스, 알긴산염, 트래거칸트, 펙틴, 켈긴, 카라기난, 아카시아, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 액체 제형은 또한 활성 화합물(들)과 함께, 습윤제, 감미제, 그리고 착색제 및 향미제를 함유하는 용액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 치료되는 포유동물의 폐로 흡입되도록 이러한 약학적 조성물의 다양한 액체 및 분말 제형이 전통적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 주사를 위한 액체 제형의 약학적 조성물은 다양한 담체, 예컨대, 식물성 오일, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 에틸 락테이트, 에틸 카보네이트, 이소프로필 미리스테이트, 에탄올, 폴리올, 즉, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 조성물은 시트르산염/수크로스/트윈 담체를 포함한다. 정맥 내 주사를 위해, 이러한 조성물의 수용성 버전이 드립법에 의해 투여될 수 있는데, 이에 의해, 항진균제 및 생리적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약학적 제형이 주입된다. 생리적으로 허용 가능한 부형제로는, 예를 들어, 5% 덱스트로스, 0.9% 식염수, 링거액 또는 기타 적절한 부형제가 포함될 수 있다. 이러한 조성물의 적절한 불용성 형태가 수성 베이스 또는 약학적으로 허용 가능한 오일 베이스, 예컨대, 장쇄 지방산, 예컨대, 에틸 올레산염의 에스테르 내의 현탁액으로 제조되고 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 이러한 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 내에 본 발명의 항-CD154 항체를 중량 기준 약 0.1 내지 90%(예컨대, 1 내지 20% 또는 1 내지 10%) 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 각각의 약학적 조성물 내의 본 발명의 항-CD154 항체의 최적의 백분율은 제형 그 자체, 그리고 특정 병리학 및 관련된 치료 계획에서 원해지는 치료적 효과에 따라 달라진다. 약학적 제형은 당해 분야에 잘 확립되어 있다. 의약 분야의 당업자에게 공지된 종래의 방법은 이러한 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 데에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 연장 방출성 제형에 관한 것이다. 연장 방출, 또는 제어 방출 또는 지속 방출은 대상체에 투여 후 일정 시간에 걸쳐 활성 약물, 예컨대, 폴리펩티드 또는 항체 약물을 방출하는 약물 제형을 지칭한다. 원하는 시간 범위(예컨대, 약물 제형에 따라 다른, 분, 시간, 일, 주 또는 그 이상)에 걸쳐 일어날 수 있는 폴리펩티드 약물의 연장 방출은 실질적으로 전체 투여 단위가 혈류를 통해 즉각적인 흡수 또는 즉각적인 분배에 이용 가능한 일반적인 제형과는 상이하다. 연장 방출성 제형은, 일부 구현예에서, 예를 들어, 8시간 이상, 12시간 이상, 24시간 이상, 36시간 이상, 48시간 이상, 60시간 이상, 72시간 이상, 84시간 이상, 96시간 이상, 또는 심지어, 예를 들어, 1주일 또는 2주일 이상, 예를 들어, 1개월 이상, 지속되는 단일 투여로부터 순환하는 약물 수준을 초래할 수 있다. 연장 방출성 조성물은 본 발명의 항-CD154 항체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 이러한 약학적 조성물은 또 다른 면역억제 또는 면역조절 화합물을 더 포함한다. 예를 들어, 이러한 면역억제 또는 면역조절 화합물은 다음 중 하나일 수 있다: CD28을 통한 T 세포 동시자극 신호전달을 방해하는 작용제; 칼시뉴린 신호전달을 방해하는 작용제, 코르티코스테로이드, 항증식성 작용제 및 CD45, CD2, IL2R, CD4, CD8 및 RANK FcR, B7, CTLA4, TNF, LTβ 및 VLA-4를 포함하나 이에 한정되지 않는 면역 세포의 표면 상에 발현된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체.
본 발명의 일부 구현예에서, 면역억제 또는 면역조절 화합물은 타크로리무스, 시로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 그것의 활성형인 마이코페놀산, 미조리빈, 데옥시스페르구알린, 브레퀴나르 나트륨, 레플루노미드, 라파마이신 또는 아자스피란이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 항체들 또는 그것들을 포함하는 약학적 조성물은 용기, 패키지 또는 디스펜서 내에 단독으로, 또는 라벨 및 투여 설명서가 있는 키트의 일부분으로, 포함될 수 있다.
투여 및 전달 경로
본 발명의 항-CD154 항체 및 본 발명의 약학적 조성물은 의학적으로 허용 가능한 임의의 방식으로 대상체에 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, "투여"는 당업자에게 공지된 항체, 항체 단편 또는 약학적 조성물을 투여하는 일반적인 방법들 중 임의의 것을 의미하며, 본 설명에 제공된 예에 제한되어서는 안 된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 골수 내, 심실 내, 경막외강 내, 동맥 내, 혈관 내, 관절 내, 활액낭 내, 흉골 내, 척추강 내, 간 내, 척수 내, 종양 내, 두개 내 주사에 의해; 장관 내(enteral), 폐 내, 점막 경유, 자궁 내, 또는 설하 투여 경로에 의해, 또는 국소적으로, 예컨대, 염증 또는 종양 성장 자리에서, 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 경구로 또는 코로, 또는 흡입에 의해, 눈, 직장 또는 국소적 경로에 의해, 대상체에 투여될 수 있다.
더욱 구체적인 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액의 형태로 경구로 대상체에 투여될 수 있다.
더욱 구체적인 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 크림, 연고 등의 도포에 의해 국소적으로 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기 또는 정량 흡입기의 사용을 통해 흡입에 의해 투여될 수도 있다.
본 발명의 추가적인 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 지속 방출 투여에 의해, 수술 중에 직접적으로 적용된 침식 가능한 임플란트의 데포 주사와 같은 수단에 의해, 또는 주입 펌프 또는 생체적합성 지속 방출 임플란트의 대상체로의 이식에 의해 대상체에 투여될 수 있다.
더욱 구체적인 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 주사 가능한 데포 투여 경로에 의해, 예컨대, 1개월, 3개월 또는 6개월의 데포 주사형 또는 생분해성 물질 및 방법을 이용하여, 대상체에 투여될 수 있다.
더욱 구체적인 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 이러한 항체, 항체 유도체 또는 약학적 조성물을 함유하는 경피 패치를 대상체의 피부에 적용하여, 이러한 패치가 대상체의 피부와 일반적으로 패치당 1 내지 5시간 동안 접촉할 수 있게 둠으로써, 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 의학적으로 허용 가능한, 체중당 임의의 용량 및 임의의 투여 빈도로 대상체에 투여될 수 있다. 허용 가능한 투여량은 약 0.01 내지 200 mg/kg 대상체 체중의 범위를 포함한다.
대상 항-CD154 항체는 면역에 미치는 원하는 효과, 즉, T 또는 B 세포 면역의 억제를 초래하기에 효과적인 양, 또는 B 또는 T 세포 면역의 억제가 치료적으로 바람직한 질병의 증상들을 예방하거나 치료하거나 경감시키기에 효과적인 양으로 대상체에 투여된다. 언급된 바와 같이, 이들 병태는 특정 자가면역, 염증 및 알레르기 징후를 포함한다.
이러한 항체의 총 투여된 투여량은 대안적으로 0.01로부터, 0.1, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100 이상 mg을 포함할 수 있거나, 전술한 mg 값들 사이에 있는 임의의 양을 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 설명에 기술된 항-CD154 항체들, 또는 이의 결합 단편들뿐만 아니라, 상기 항체 단편들의 조합은 26주 이하에 1회, 예컨대, 16주 이하에 1회, 8주 이하에 1회, 또는 4주에 1회, 1개월에 1회, 2주에 1회 이하의 빈도로 수여 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 항체들 또는 약학적 조성물들을 이용하는 이러한 방법들 중 임의의 것에서, 이러한 항체들 또는 약학적 조성물들은 매일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일마다, 매주, 매달 또는 이의 임의의 일부분 또는 배수마다, 단일 용량 또는 복수 용량으로 대상체에 투여될 수 있고, 나아가, 당업자가 결정한 바에 따라, 날마다 내지 두 달에 한 번 범위의 간격으로 반복하여 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 항체들 또는 약학적 조성물들을 이용하는 이러한 방법들 중 임의의 것에서, 이러한 항체들 또는 그것들을 포함하는 약학적 조성물들은 수일 또는 수주 내지 대상체의 수명까지 범위에 이르는 의학적으로 지시된 시간만큼의 오랜 기간 동안 간격을 두고 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다. 추가적인 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 날마다 내지 두 달에 한 번 범위의 간격으로 반복하여 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 총 원하는 1일 용량을 달성하기 위해, 원하는 경우, 1일당 복수 회 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 치료방법의 효과는 장애의 알려진 징후 또는 증상에 대해 대상체를 모니터링함으로써 평가할 수 있다.
본 발명의 모든 구현예의 경우, 원하는 효과를 생성하기에 효과적인 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들의 투여량 및 투여 비율은 다양한 인자들, 예컨대, 치료될 질병의 성질, 대상체의 사이즈 및 연령, 치료의 목표, 사용된 특정 약학적 조성물, 활성제의 약물동력학 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
효과적인 투여량은 예를 들어, 연령, 성별, 임신 상태, 체질량 지수, 제지방 체중, 조성물이 제공되는 병태, 조성물의 대사 또는 내성에 영향을 미칠 수 있는 수여 대상체의 기타 건강 상태, 수여 대상체의 IL-6 수준 및 (예를 들어, 이러한 조성물에 대한 항체를 발달시키는 환자로부터 발생하는) 이러한 조성물에 대한 저항성과 같은 수여 대상체 속성에 따라 달라질 수 있음은 이해된다. 당업자라면 예를 들어, 본 설명의 개시 내용 및 Goodman, L. S., Gilman, A., Brunton, L. L., Lazo, J. S., & Parker, K. L. (2006). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill; Howland, R. D., Mycek, M. J., Harvey, R. A., Champe, P. C., & Mycek, M. J. (2006). Pharmacology. Lippincott's illustrated reviews. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 및 Golan, D. E. (2008). Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Philadelphia, Pa., [etc.]: Lippincott Williams & Wilkins의 교시가 안내한 통상적인 실험을 통해 효과적인 투여량 및 투여 빈도를 결정할 수 있다.
따라서, 본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 그것들의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 투여될 것이다. 치료적으로 유효한 양은 질병의 증상들을 예방, 경감, 또는 개선하거나, 치료되는 대상체의 생존을 연장하기에 효과적인 항체의 양을 지칭할 수 있다. 치료적으로 유효한 양은 대상 항체 투여의 용량 및 투약 스케줄을 변경함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 항-CD154 항체들 및 본 발명의 약학적 조성물들은 예컨대, 어느 하루 치료일에 투여된 외인성 항원과 같은, 짧은 시간 동안 대상체가 노출되는 항원에 대한 면역 반응을 예방하는 특정 징후에 대한 단일 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 치료법의 예로 치료적 작용제, 예를 들어, 항원성 약제, 알레르기 유발 항원 또는 혈액 제품, 또는 유전자요법 벡터와 함께, 본 발명의 항체 단편을 공동 투여하는 것을 포함할 것이다. 항원이 만성적으로 존재하는 조짐에서는, 예컨대, 이식된 조직 또는 만성적으로 투여된 항원성 약제에 대한 면역 반응을 조절하는 데 있어서, 본 발명의 항체 단편 또는 약학적 조성물은 수일 또는 수주 내지 대상체의 수명까지 범위에 이르는 의학적으로 지시된 시간만큼의 오랜 기간 동안 간격을 두고 투여된다.
본 설명에 기술된 방법들 중 임의의 것에서, 이러한 항체들 또는 약학적 조성물들은 제2의 작용제와 함께 대상체에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 작용제는 예를 들어, 면역조절 또는 면역억제 작용제와 같은 치료적 작용제이다. 이러한 면역조절제 또는 면역억제제는 다음 중 임의의 것일 수 있다:
(a) CD28을 통한 T 세포 동시자극 신호전달을 방해하는 작용제;
(b) 칼시뉴린 신호전달을 방해하는 작용제,
(c) 코르티코스테로이드,
(d) 항증식성 작용제; 및
(e) CD45, CD2, IL2R, CD4, CD8 및 RANK FcR, B7, CTLA4, TNF, LTβ 및 VLA-4를 포함하나 이에 한정되지 않는 면역 세포의 표면 상에 발현된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체.
이러한 면역억제 또는 면역조절 화합물은 예를 들어, 타크로리무스, 시로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 미조리빈, 데옥시스페르구알린, 브레퀴나르 나트륨, 레플루노미드, 라파마이신 또는 아자스피란일 수 있다. 이러한 항체와 제2의 작용제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 경우에 따라, 본 발명의 하나 이상의 핵산을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것이 유리할 수 있다. 잘 알려져 있는 방법에 따라 본 발명의 적어도 하나의 핵산을 투여하는 단계를 포함하는 본 발명의 치료 및 진단방법은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 일 구현예에서, 위에 기술된 방법들에 의해 치료될 수 있는 대상체(들)은 동물이다. 바람직하게는 이러한 동물은 포유동물이다. 치료될 수 있는 포유동물의 예는 인간, 비 인간 영장류, (랫트, 마우스, 햄스터 및 기니 피그를 포함하는) 설치류, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 개 및 고양이를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 이러한 포유동물은 인간이다.
본 발명은 이어지는 실시예를 기초로 하여 더 잘 이해될 수 있다. 그러나 당업자라면 논의된 특정 방법 및 결과가 본 설명에 기술된 발명을 단순히 예시하는 것임을 용이하게 인정할 것이다.
다음의 실시예들은 당업자에게 대상 발명을 제조하고 이용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위하여 작성된 것으로, 이러한 발명으로 간주되는 것의 범위를 제한하고자 한 것이 아니다. 사용된 숫자(예컨대, 양, 온도, 농도 등)와 관련하여 정확성을 기하기 위해 노력했지만, 일부 실험 오류 및 편차는 허용될 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다.
실시예:
실시예
1: 인간 CD154에 대해 더 높은
친화도(더 낮은 K
D
값)를
갖는 항체 변이체의 설계
본 출원에서 본 발명자들은 인간 치료법, 특히 T 및 B 세포 면역의 억제가 치료적으로 바람직한 치료적 징후들에 사용하기 위한 도 1a 내지 도 1c에 포함된 서열들을 갖는 신규한 인간화 항-인간 CD154 IgG1 항체를 기술한다. 위에 언급된 바와 같이, 이 항체는 친화도 성숙 및 돌연변이 유발 방법들을 조합한 사용 및 FcγRII 및 FcγRIIII 및 C1q (보체 결합)을 제거하기 위해 IDEC-131의 IgG1 Fc 영역의 변경에 의해 IDEC131로부터 유래된 것이다.
특히, IDEC131의 무거운 가변 영역과 가벼운 가변 영역 내의 CDR 잔기들의 다양한 조합들이 인간 CD154에 대한 개선된 결합 친화도를 갖는 IDEC-131의 변이체 획득이라는 목적으로 돌연변이되었다. 이러한 실험들은 다수의 변이체들을 생성했다. 압도적인 수의 이러한 변이체들은 IDEC-131 보다 낫게 인간 CD154와 결합하지 않았고, 오히려 그것들은 인간 CD154에 대해 동일하거나 더 못한 결합 친화도를 나타냈다(결과 미도시).
이러한 실험은 도 2a 내지 도 2c 및 도 3에서 확인되고 도시된 가변 경쇄 및 중쇄 서열들을 함유하는 11개의 인간화 변이체들을 생성하였다. 그런 다음, 이들 변이체들 각각의 인간 CD154에 대한 결합 친화도를 비아코어(Biacore)로 스크리닝하였다. 비아코어 분석법은 아래에 나타낸 바와 같이 수행되었다.
비아코어 분석법:
장치: 비아코어 3000
분석 완충액- 10 nM HEPES 완충액(pH 7.4), 150 nM NaCl, 3mM EDTA, 0.05% P20(폴리옥시에틸렌소르비탄)
재생 완충액- 10 mM 글리신 HCl(pH 1.75)
접합 완충액- 10 nM 아세트산 나트륨 완충액(pH 5)
유속- 리간드 포획을 위한 유속은 5 μl/분이다. 동역학 분석을 위한 유속은 30 μl/분이다.
과정:
25℃의 비아코어 300 상에서 결합 실험을 수행하였다. 항체들을 흐름 셀 2(1000 RU의 조합 #23) 및 흐름 셀 4(1000 RU의 EWT #131) 상에 직접적으로 고정시키고, CD154 항원을 칩 위로 유동시켰다. 시험한 항체들에 대한 항원의 결합을 실시간으로 모니터링하였다. 관찰된 kon으로부터, koff 및 KD를 각각의 변이체에 대해 결정하였다.
특정 분석물질 농도를 이용하여 스코어링 분석을 수행하였다. 시험한 농도에서, 리간드 결합 친화도가 상대적으로 약하다 하더라도 결합은 관찰될 것이다. 공지된 방법에 의해 완전한 동역학이 수행될 수 있다. 빠른 해리 속도(off rate)의 분자 상호 작용의 경우, 정상 상태 동역학이 KD 값을 결정하는 데 이용될 수 있다.
이러한 분석의 정확도를 결정하기 위해 카이 제곱(χ2 ) 분석이 수행될 수 있다. 1~2 이내의 χ2은 유의미한 것으로 간주되고, 1 미만은 고도로 유의미한 것으로 간주된다. 이 스크리닝으로 상당히 개선된 결합 친화도, 즉, IDEC-131에 비해 4~5배 더 나은 결합 친화도를 나타내는 다수의 서열 변이체들을 확인할 수 있었다. 이전에 언급한 바와 같이, IDEC-131이 151 pm의 결합 친화도 또는 KD를 보유하고 있으므로 이러한 결과는 한참 예상하지 못한 것이었다. IDEC-131은 CD154에 대한 강력한 결합 친화도를 기초로 한 다수의 상이한 후보 인간화 서열들 중에서도 선두 임상 후보로 선택되었기 때문에 이 결과는 더욱 놀랍다.
아래에 나타낸 바와 같이, IDEC-131로부터 유래된, 26 pm 내지 57 pm 범위의 KD 값을 갖는 인간화 항-CD154 항체들이 수득되었다. 본 출원에서 변이체 21, 변이체 22, 변이체 23, 변이체 24, 변이체 25, 변이체 26, 변이체 27, 변이체 28, 변이체 29, 변이체 30 및 변이체 31로 확인된, 이들 변이체들의 무거운 가변 서열 및 가벼운 가변 서열의 아미노산 서열은 도 2에 포함되어 있다.
도 4는 비아코어로 결정한 이들 변이체들의 상이한 결합 친화도를 요약한 것이다.
| 변이체* | Ka(1/Ms) | Kd (1/s) | KD | 카이2 | (IDEC131과 비교한) KD의 개선 배수(fold improvement) |
| IDEC-131 |
3.468E +06 | 5.25E -04 | 1.51E -10 | 0.097 | 1.0 |
| 21 | 4.42E +06 | 1.28E -04 | 2.89E -11 | 0.184 | 4.7 |
| 22 | 4.48E +06 | 1.17E -04 | 2.62E -11 | 0.222 | 5.2 |
| 23 | 3.35E +06 | 1.41E -04 | 4.21E -11 | 0.242 | 4.2 |
| 24 | 3.70E +06 | 1.35E -04 | 3.64E -11 | 0.265 | 4.9 |
| 25 | 4.11E +06 | 1.49E +04 | 3.62E -11 | 0.243 | 3.9 |
| 26 | 2.03E +06 | 1.17 +04 | 5.76E -11 | 0.201 | 2.5 |
| 27 | 3.58E +06 | 1.20E -04 | 3.36E -11 | 0.135 | 4.5 |
| 28 | 3.65E +06 | 1.15E -04 | 3.15E -11 | 0.108 | 4.8 |
| 29 | 3.86E +06 | 1.33E -04 | 3.44E -11 | 0.152 | 4.2 |
| 30 | 4.24E +06 | 1.40E -04 | 3.29E -11 | 0.171 | 4.4 |
| 31 | 3.61E +06 | 1.23E -04 | 3.41E -11 | 0.121 | 4.8 |
*
(평균 n=6)
실시예
2: 인간 CD154에 대해 더 높은
친화도(더 낮은 K
D
값)를
갖는 항체 변이체의 SC 투여를 위한 사용
위의 표에 나타난 바와 같이, 선두 후보 #21로 선택된 변이체는 29 pM의 KD 값을 갖는데, 이는 IDEC131보다 4.7배 더 우수하다. 이 친화도 개선은 이 항체가 피하로 투여될 수 있게 할 것이므로 유의미하다. IDEC131을 이용한 이전의 연구결과는 10 mg/kg 이상에서, 또는 분석 목적의 경우 20 mg/kg의 상한에서 인간 임상 효능을 나타냈다. 그것을 기초로 하고, 약 80 kg의 평균 체중의 개인을 가정하면, 용량 효과적인 양은 다음과 같이 계산될 수 있다:
10 mg/kg X 80 kg = 800 mg 용량.
그러나 s 사용을 위한 항체 제형은 관습상 100 ng/ml을 초과하지 않는다. (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X06000895)
더구나, 피하 투여를 위한 전형적인 내성 용량(tolerated dose) 부피는 약 0.5~5 ml 범위이다(3 mL을 초과하는 부피는 "대량"으로 간주된다). 따라서 IDEC-131의 유효한 투여량은 약 8 mL을 필요로 할 것이다(아래 계산 참조). 이 투여량은 피하 의학 규범을 쉽게 초과한다.
(10 mg/kg X 80 kg)/100 mg/ml = 8mL.
이와 대조적으로, 변이체 #21(INX021)은 약 5배 더 적은 KD를 가지므로(즉, CD154와 더 큰 친화도로 결합하므로), 이러한 변이체는 동일한 효능을 달성하기 위해 5배 더 적은 약물을 필요로 할 것이다. 아래에 나타낸 바와 같이, 이는 약 1.6 ml의 투여량 부피로 바뀌며, 이는 환자를 위한 피하 주사에 대한 의학적 관습 수준과 잘 맞는다.
(2 mg/kg X 80 kg)/100 mg/ml = 1.6 mL.
따라서 IDEC131과 달리, INX021은 피하 경로를 통한 투여를 위해 매우 적합할 것이다.
실시예 3: 본 발명에 따른 항-CD154 항체들의 효능 비교
도 4는 T 세포 C154에 의해 추진된 B 세포 활성화의 억제를 검출하는 실험의 결과를 개략적으로 도시한 것이다. 도면에 포함된 이들 결과는 IDEC-131과 비교하여 INX-021의 개선된 효능, 즉, T 세포 CD154에 의해 추진된 B 세포 활성화의 더 큰 억제를 증명한다.
실시예 4: 본 발명의 항체의 내성 유도 능력
도 5는 INX021에 함유된 것과 동일한 Fc 돌연변이(E269R 및 K322A)를 함유하는 항-마우스 CD154 IgG1 항체가 이전에 기술된 피부 시험에서 내성을 유도할 수 있음을 증명하는 실험 결과들을 보여준다. 따라서 이러한 돌연변이된 IgG1 불변 영역들을 함유하는 항-인간 CD154 항체들은 내성을 유도하여 인간 환자에서 CD154의 다른 효과들을 차단할 것이다.
실시예
6:
INX021은
시험관 내에서 혈소판 응집을 유도하지 않음
도 6은 FcR 결합을 감소시키거나 제거하는 돌연변이들을 함유하는 INX021 항체가 대상 INX021 항체 및 콜라겐의 면역 복합체를 이용하는 분석법에서 시험관 내에서 혈소판 응집을 유도하지 않음을 드러낸 실험 결과들을 보여준다. 이러한 시험관 내 실험들은 16분 또는 20분의 시간에 걸쳐 FcR 돌연변이체들의 면역 복합체들이 격리된 마우스 또는 인간 혈소판의 활성화 또는 응집을 유도하지 않았음을 보여주었다. 이와 대조적으로, 동일한 분석법에서 대조군 5c8 항체는 혈소판 응집을 초래했다.
실시예
7: 본 발명에 따른 항-CD154 항체는 생체 내에서 혈소판 응집을 유도하지 않음
도 7a 내지 도 7d는 INX021은 혈소판을 활성화하지 않고, 혈소판 응집을 유도하지 않으며, 생체 내에서 혈소판 수에 영향을 미치지 않음(감소시키지 않음)을 증명하는 실험 결과들을 보여준다. 도 7a의 실험은 양성 대조군과 비교하여 INX021은 혈전성 스트레스를 유도하거나 혈소판을 활성화하지 않음을 보여준다. 도 7b의 실험은 양성 대조군과 비교하여 INX021은 순환하는 혈소판의 수에 영향을 미치지 않음을 보여준다. 도 7c의 실험은 양성 대조군과 비교하여 INX021은 폐에서 응혈(색전)의 형성을 유도하지 않음을 보여준다. 도 7d는 생체 내에서의 INX021의 이점을 요약한 것이다. 즉, INX021은 혈소판 수를 감소시키지 않고, 혈소판을 활성화하지 않으며, 혈소판 스트레스를 유발하지 않고, 응혈의 형성을 유도하지 않는다.
실시예 8: 본 발명에 따른 항-CD154 항체들의 자가면역 모델에서의 사용
도 8a 및 도 8b에 요약된 실험은 FcR 결합을 감소시키거나 제거하는 INX021 내의 Fc 돌연변이를 함유하는 항-인간화 항-CD154 IgG1 항체들이 상이한 자가면역 또는 염증 모델에서 활성임을 보여준다.
도 8a의 실험은 INX021 내에 Fc 돌연변이를 함유하는 인간 CD154 IgG1 항체들이 약 20일의 기간에 걸쳐 EAE를 강력하게 억제함을 보여준다. 도 8b의 실험은 INX021 내에 Fc 돌연변이를 함유하는 인간화 항-CD154 IgG1 항체들이 모항체와 비슷하게 미엘린 희소돌기 아교세포 당단백질("MOG")에 대하여 체액성 면역을 강력하게 억제함을 보여준다.
실시예
9:
INX021을
포함하는
IDEC
-121
변이체들의
T 세포 유도성 B 세포 활성화를 억제하는 능력에 대한 시험
도 9의 실험은 본 발명에 따른 상이한 항체 변이체들, 즉, 변이체 #21(INX021) ~ #31의 CD86 발현을 기초로 한 T 세포 유도성 B 세포 활성화를 억제하는 효과를 비교한 것이다. 이들 실험에서, 본 발명에 다른 항체 변이체들의 억제적 효과를 혼합 림프구 반응에서 비교하였다. 판독한 정보는 활성화된 B 세포에 의한 CD86 발현이었다. 도면에 나타난 바와 같이, 더 나은 KD 값을 지닌 항체들이 반드시 MLR 반응에서의 개선된 기능적 효과와 관련이 있는 것은 아니었다. INX021은 다른 변이체들과 비교하여 우수한 면역억제적 성질을 나타냈다.
실시예 10: INX021 독성학 연구 및 T 세포 의존성 항체 반응(TDAR) 측정
인간 치료에 사용하기 위한 적절성을 평가하기 위해, CRL 및 하버드 시설의 레서스 원숭이에서의 8주의 비-GLP 독성학 연구에서 본 발명의 항체 INX021을 조사하였다. 연구 계획을 아래 표에 나타냈다. 이러한 연구의 목표는 비 인간 영장류(NHP)에서의 INX021의 안전성 및 효능을 평가하는 것이었다.
| 투약 개시 | 1일 |
| 1차 KLH 용량 |
29일 |
| 채혈 | 29일, 36일, 39일(KLH 용량 후 0일, 7일, 10일) |
| 2차 KLH 용량 |
43일 |
| 채혈 | 43일, 50일, 53일, 57일(KLH 용량 후 14일, 21일, 24일, 28일) |
| IgG 및 IgM 측정 |
| 장소 | 처리 | N | NHP 종 |
| CRL | 용제 | 4 | 레서스 |
| CRL | INX021 50 mg/kg | 8 | 레서스 |
| CRL | 5C8 20 mg/kg | 8 | 레서스 |
| 하버드 | 용제 | 3 | 시노몰구스 |
| 하버드 | INX021 1 mg/kg | 3 | 시노몰구스 |
| 하버드 | INX021 5 mg/kg | 3 | 시노몰구스 |
도 10a 및 도 10b는 KLH 분석에서 IgG 및 IgM 항체의 생성에 미치는 INX021 및 키메라 5c8 항체의 영향을 비교한 것이다. 도 10a는 IgG에 대한 영향을 비교한 것이고, 도 10b는 IgM에 대한 영향을 비교한 것이다.
도 11a 및 도 11b는 배 중심 점수에 미치는 용제, INX021 및 5c8 항체의 영향을 비교한 것이다. 도 11a는 배 점수 비교를 나타낸 것이고, 도 11b는 처리된 동물의 비장 및 림프절(LN)에서의 배 중심의 수와 세포충실성 정도를 비교한 막대 그래프를 포함한다.
도 12는 또 다른 항-CD154 항체(바이오젠/UCB의 페길화된 αCD154 Fab)를 이용한 공개된 결과에 대한 관찰된 병변 빈도를 요약한 것이다.
이들 결과는 INX021이 인간 치료에서 안전하고 효과적일 것임을 나타낸다.
실시예
11:
INX021은
NHP에서
항-약물 항체(ADA) 반응을 억제함
이전 실시예에서 논의된 INX021 독성/TDAR 실험 중에 본 발명자들은 모든 코호트 내의 ADA의 존재를 측정했다. 모든 동물에서 TDAR 반응은 억제되어, 가용성 항원에 대한 항체 반응이 INX021 처리된 동물에서 방지될 수 있음을 시사하였다. 이것을 조사하기 위해, 본 발명자들은 8주의 INX021 또는 5C8 주사 후에 레서스 원숭에서 ADA 반응을 측정했다. INX021군의 최저 용량(1 mg/kg)의 한 마리를 제외한 모든 동물은 임의의 검출 가능한 ADA를 발달시키지 못했다.
방법:
레서스에서 INX021 및 ch5C8에 대한 항체의 검출(ELISA)
2N 황산(정지액)의 제조
2N 황산 1000 mL씩을 제조하기 위해 4N 황산 500 mL과 증류수 500 mL을 혼합한다. 잘 섞는다. 개별 성분들 각각에 대한 제조일로부터 1년 또는 제조업체의 유효기간 중 먼저 오는 날짜의 유효기간이 지정될 것이다. 이러한 용액은 실온(17℃ 내지 27℃)에 보관될 것이다.
코팅된 96웰 플레이트 준비
이러한 프로토콜에서, 시험 물질은 레서스 또는 시노몰구스 원숭이 혈청을 함유하는 샘플, 양성 대조군을 함유하는 샘플, 및/또는 블랭크를 지칭한다.
프로토콜
1. 희석제로 코팅 완충액(0.2 탄산염 중탄산염 완충액)을 이용하여 INX021 또는 ch5C8과 함께 1.0 pg/mL 코팅 용액을 제조한다.
2. 96웰의 투명한 폴리스티렌 플레이트(들)의 각각의 웰에 100 pL의 코팅 용액을 첨가하고 뚜껑을 덮는다.
3. 이러한 플레이트(들)를 12 내지 24시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 인큐베이션 한다.
4. 플레이트(들)의 각 웰로부터 코팅 용액을 빨아들인(제거한) 다음, 각 웰을 3 x 300 pL의 1X PBS-T로 세척한다.
5. 플레이트(들)의 각 웰에 블로커 카제인 200 pL를 첨가하고 뚜껑을 덮는다.
6. 플레이트를 1시간 ± 5분 동안 인큐베이션 한다.
7. 플레이트(들)의 각 웰로부터 블로커 카제인을 빨아들인 다음, 각 웰을 3 x 300 pL의 1X PBS-T로 세척한다.
8. 세척 직후 플레이트(들)를 사용한다(세척 완료로부터 2시간 이내에 플레이팅을 완료한다). 플레이트 준비가 완료된 날짜의 유효기간을 정한다.
INX021 또는 ch5C8에 대한 항체 검출을 위한 분석 절차
이러한 실험 프로토콜에서 "시험 물질"은 레서스 또는 시노몰구스 원숭이 혈청을 함유하는 샘플, 양성 대조군을 함유하는 샘플, 및/또는 블랭크를 지칭한다. 실온/주위온도는 17℃ 내지 27℃이다.
프로토콜
1. INX021 또는 ch5C8이 코팅된 플레이트(들)의 적당한 웰(들)에 각각의 시험 물질 100 pL를 첨가하고 플레이트 밀봉기로 덮는다.
2. 플레이트 템플레이트를 이용하여 시험 물질의 위치를 기록한다.
3. 실온에서 1시간 ± 5분 동안 INX021 또는 ch5C8이 코팅된 플레이트(들)와 시험 물질을 인큐베이션 한다.
분석 절차
1. 플레이트(들)의 각 웰로부터 시험 물질을 빨아들인 다음, 플레이트(들)의 각 웰을 3 x 300 pL의 1X PBS-T로 세척한다.
2. 플레이트(들)의 각 웰에 0.125 pg/mL INX021-비오틴 또는 1.0 pg/mL ch5C8-비오틴 100 pL를 첨가하고 플레이트 밀봉기로 덮는다.
3. 플레이트(들)을 실온에서 1시간 ± 5분 동안 인큐베이션 한다.
4. 플레이트(들)의 각 웰로부터 INX021-비오틴 또는 ch5C8-비오틴을 빨아들인(제거한) 다음, 플레이트(들)의 각 웰을 3 x 300 pL의 1X PBS-T로 세척한다.
5. 플레이트(들)의 각 웰에 0.1 pg/mL SA-HRP 100 pL을 첨가하고 뚜껑을 덮는다.
6. 플레이트(들)를 실온에서 30분 ± 5분 동안 인큐베이션 한다.
7. 플레이트(들)의 각 웰로부터 SA-HRP를 빨아들인(제거한) 다음, 플레이트(들)의 각 웰을 3 x 300 pL의 1X PBS-T로 세척한다.
8. 플레이트(들)의 각 웰에 TMB 100 pL를 첨가한다.
9. 플레이트(들)을 실온에서 20분 ± 5분 동안 인큐베이션 한다.
10. 플레이트(들)의 각 웰에 2N 황산 100 pL를 첨가한다.
11. 분석 30분 이내에 마이크로플레이트 분광광도계를 이용하여 450 nm에서 플레이트(들)을 판독한다.
일반적인 데이터 정리
달리 언급되지 않는 한, 모든 시험 물질에 대해, 평균 A450, 표준 편차 및 % 차이(n=2인 경우) 또는 CV%(n > 3인 경우)를 계산하여 분산을 평가할 것이다. 모든 CV% 수용 기준은 CV% 대신에 % 차이가 계산되는 경우에 % 차이 값에 적용될 것이다. 시험 물질 중 세 개 이상의 웰이 분석되는 경우, CV%가 개설된 기준을 통과하지 못할 경우 한 개의 웰이 생략될 수 있다.
% CV: r 표준 편차 > 평균 값 x 100
% 차이: r 값 A - 값 B 대 평균 값 x 100
최대한 두 개의 이상치 A450 블랭크 시험 샘플(TS) 값들을 제거하기 위해 블랭크 TS 상에서 5% 수준에서 분산을 평가하기 위해 최대 표준 잔차(Maximum Normed Residual, MNR) 분석이 수행될 것이다. 평균 A450은 이상치로 제거되지 않은 모든 값들로부터 계산될 것이다. 추가적인 웰은 기술 오차로 인해 생략될 수 있다.
플레이트 특이성 컷 포인트(plate specific cut point, PSCP)는 전체 컷 포인트(CP) x 블랭크 TS 평균 A450(이상치 없음) = PSCP로 계산될 것이다.
일반적인 수용 기준
블랭크 TS가 두 개를 초과하는 이상치를 갖는 경우, 이러한 플레이트는 실패한 것으로 다시 분석되어야 한다. 이상치 및 기술 오차로 인해 마스킹된 웰을 마스킹한 후 MNR 분석을 위해 적어도 5개의 블랭크 TS A450 값이 남아 있어야 한다. 다음 식이 MNR 값을 계산하는 데에 이용될 것이다: MNR 블랭크 TS 값 - 평균 블랭크 TS.
표준 편차 x Vn -1
MNR 값이 임계값보다 큰 경우 이러한 값은 이상치로 결정될 것이다. 임계값은 n=12=0.727, n=11=0.745, n=10=0.763, n=9=0.783, n=8=0.804, n=7=0.825, n=6=0.844 및 n=5=0.858으로 정의된다. 모든 이상치는 마스킹될 것이다.
이상치 제거 후 블로커 카제인 블랭크 및 블랭크 TS 평균 A450은 LPC A≪0 미만이어야 한다. 플레이트 특이성 컷 포인트(PSCP)는 PSCP = CF * 블랭크 TS 전체 평균(이상치 없음)으로 계산될 것이다. 보정 계수(CF)가 연구 파일에 추가될 것이다. LPC 평균 A450은 PSCP를 초과해야 한다. 그렇지 않으면, 그 세트에 대한 LPC는 실패한 것이다.
분석 완충액 블랭크 CV%는 < 30%이어야 한다. 분석 완충액 블랭크가 위에 열거된 기준을 통과하지 못할 경우, 이러한 데이터가 활용될 수 있는지를 결정하기 위하여 과학적 검토를 하는 중에 이러한 플레이트가 평가될 것이다.
각각의 PC 세트의 평균 A450에 대해 HPC > MPC > LPC이다. 이러한 PC 수준의 적어도 3분의 2는 이러한 수용 기준을 충족해야 하고, 각각의 PC 수준에서 적어도 하나의 PC는 수용 기준 내에 있어야 한다.
중복 웰들 사이의 시험 샘플 % 차이는 < 25%이어야 한다. 시험 샘플이 이들 기준을 통과하지 못하는 경우, 이러한 샘플은 다시 분석될 것이다.
양성 대조군, 블랭크 TS 및 분석 완충액 블랭크의 제조
양성 대조군은 100% 레서스 원숭이 혈청(RHS) 또는 시노몰구스 원숭이 혈청에 대용 양성 대조군 항체를 첨가하여 제조할 것이다. 100% 기질 중의 양성 대조군은 블로커 카제인으로 10배 희석되어 적당한 작업 농도 및 10% 기질을 생성할 것이다. 각각의 PC 세트는 서로 독립적으로 제조될 것이며, 각각의 플레이트 상에서 분석될 것이다. 분석 당일, PC는 각각의 플레이트에서 분석될 것이다.
각각의 플레이트는 두 세트의 PC들을 LPC(50ng/mL), MPC(250 ng/mL) 및 HPC(1000 ng/mL)로 함유할 것이다. 블로커 카제인으로 희석된 최종 농도 10% 기질로 블랭크 TS도 제조될 것이다. 12개 웰의 블랭크 TS가 각각의 플레이트에서 실행될 것이다. 블로커 카제인은 각 플레이트 상에서 적어도 두 개 웰에서 실행될 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 시험 물질은 최소한 두 개의 웰에서 분석될 것이다.
스크리닝 분석
스크리닝을 위해, 블로커 카제인에 1/10으로 희석된 샘플을 섹션 7.0에 기술된 절차에 따라 분석한다. 샘플 분석 중에 연구 샘플의 평균 흡광도 값을 PSCP와 비교할 것이며, 평균 흡광도 값이 > PSCP인 경우 잠재적으로 양성, 또는 평균 흡광도 값이 < PSCP인 경우 음성으로 보고될 것이다.
결과
모든 동물에서 TDAR 반응이 억제되어, 가용성 항원에 대한 항체 반응이 INX021 처리된 동물에서 예방될 수 있음을 시사한다. 이를 조사하기 위해, 본 발명자들은 8주의 INX021 또는 5C8 주사 후에 레서스 원숭이에서 ADA 반응을 측정했다. INX021군의 최저 용량(1 mg/kg)에서 한 마리를 제외한 모든 동물은 임의의 검출 가능한 ADA를 발달시키지 못했다. 따라서 본 발명의 항체 INX021은 생물제제, 예를 들어, 치료적 항체, 융합 단백질 등과 같은 면역원성 약물에 대한, 체액성 면역을 억제하는 데 사용될 수 있다.
출원에 인용된 참고문헌
다음 참고문헌이 인용된다. 모든 내용은 본 설명에 참조로 포함된다.
1
Noelle, R. J., Mackey, M., Foy, T., Buhlmann, J. and Burns, C., CD40 and its ligand in autoimmunity. Ann N Y Acad Sci 1997. 815: 384~391.
2
Mackey, M. F., Barth, R. J., Jr. and Noelle, R. J., The role of CD40/CD154 interactions in the priming, differentiation, and effector function of helper and cytotoxic T cells. J Leukoc Biol 1998. 63: 418~428.
3
Noelle, R. J., CD40 and its ligand in cell-mediated immunity. Agents Actions Suppl 1998. 49: 17~22.
4
Quezada, S. A., Jarvinen, L. Z., Lind, E. F. and Noelle, R. J., CD40/CD154 Interactions at the Interface of Tolerance and Immunity. Annu Rev Immunol 2004. 22: 307~328.
5
Kenyon, N. S., Chatzipetrou, M., Masetti, M., Ranuncoli, A., Oliveira, M., Wagner, J. L., Kirk, A. D., Harlan, D. M., Burkly, L. C. and Ricordi, C., Long-term survival and function of intrahepatic islet allografts in rhesus monkeys treated with humanized anti-CD154. Proc Natl Acad Sci U S A 1999. 96: 8132~8137.
6
Kirk, A. D., Burkly, L. C., Batty, D. S., Baumgartner, R. E., Berning, J. D., Buchanan, K., Fechner, J. H., Jr., Germond, R. L., Kampen, R. L., Patterson, N. B., Swanson, S. J., Tadaki, D. K., TenHoor, C. N., White, L., Knechtle, S. J. and Harlan, D. M., Treatment with humanized monoclonal antibody against CD154 prevents acute renal allograft rejection in nonhuman primates. Nat Med 1999. 5: 686~693.
7
Sidiropoulos, P. I. and Boumpas, D. T., Lessons learned from anti-CD40L treatment in systemic lupus erythematosus patients. Lupus 2004. 13: 391~397.
8
Sidiropoulos, P. I. and Boumpas, D. T., Lessons learned from anti-CD40L treatment in systemic lupus erythematosus patients. Lupus 2004. 13: 391~397.
9
Ferrant, J. L., Benjamin, C. D., Cutler, A. H., Kalled, S. L., Hsu, Y. M., Garber, E. A., Hess, D. M., Shapiro, R. I., Kenyon, N. S., Harlan, D. M., Kirk, A. D., Burkly, L. C. and Taylor, F. R., The contribution of Fc effector mechanisms in the efficacy of anti-CD154 immunotherapy depends on the nature of the immune challenge. Int Immunol 2004. 16: 1583~1594.
10
미국 특허 번호 6,444,018
11
Gordon, E. J., Markees, T. G., Phillips, N. E., Noelle, R. J., Shultz, L. D., Mordes, J. P., Rossini, A. A. and Greiner, D. L., Prolonged survival of rat islet and skin xenografts in mice treated with donor splenocytes and anti-CD154 monoclonal antibody. Diabetes 1998. 47: 1199~1206.
12
Markees, T. G., Phillips, N. E., Noelle, R. J., Shultz, L. D., Mordes, J. P., Greiner, D. L. and Rossini, A. A., Prolonged survival of mouse skin allografts in recipients treated with donor splenocytes and antibody to CD40 ligand. Transplantation 1997. 64: 329~335.
13
Jarvinen, L. Z., Blazar, B. R., Adeyi, O. A., Strom, T. B. and Noelle, R. J., CD154 on the surface of CD4+CD25+ regulatory T cells contributes to skin transplant tolerance. Transplantation 2003. 76: 1375~1379.
14
Quezada, S. A., Fuller, B., Jarvinen, L. Z., Gonzalez, M., Blazar, B. R., Rudensky, A. Y., Strom, T. B. and Noelle, R. J., Mechanisms of donor-specific transfusion tolerance: preemptive induction of clonal T-cell exhaustion via indirect presentation. Blood 2003. 102: 1920~1926.
15
Frleta, D., Lin, J. T., Quezada, S. A., Wade, T. K., Barth, R. J., Noelle, R. J. and Wade, W. F., Distinctive maturation of in vitro versus in vivo anti-CD40 mAb-matured dendritic cells in mice. J Immunother 2003. 26: 72~84.
16
Quezada, S., Eckert, M., Schned, A., Noelle, R. J. and Burns, C., Distinct mechanisms of action of anti-CD154 in early versus late treatment of murine lupus nephritis. Arth Rheum. 2003. in press.
17
Elster, E. A., Xu, H., Tadaki, D. K., Montgomery, S., Burkly, L. C., Berning, J. D., Baumgartner, R. E., Cruzata, F., Marx, R., Harlan, D. M. and Kirk, A. D., Treatment with the humanized CD154-specific monoclonal antibody, hu5C8, prevents acute rejection of primary skin allografts in nonhuman primates. Transplantation 2001. 72: 1473~1478.
18
Benda, B., Ljunggren, H. G., Peach, R., Sandberg, J. O. and Korsgren, O., Co-stimulatory molecules in islet xenotransplantation: CTLA4Ig treatment in CD40 ligand-deficient mice. Cell transplantation 2002. 11: 715~720.
19
Wekerle, T. and Sykes, M., Mixed chimerism and transplantation tolerance. Annual review of medicine 2001. 52: 353~370.
20
Camirand, G., Caron, N. J., Turgeon, N. A., Rossini, A. A. and Tremblay, J. P., Treatment with anti-CD154 antibody and donor-specific transfusion prevents acute rejection of myoblast transplantation. Transplantation 2002. 73: 453~461.
21
Tung, T. H., Mackinnon, S. E. and Mohanakumar, T., Long-term limb allograft survival using anti-CD40L antibody in a murine model. Transplantation 2003. 75: 644~650.
22
Koyama, I., Kawai, T., Andrews, D., Boskovic, S., Nadazdin, O., Wee, S. L., Sogawa, H., Wu, D. L., Smith, R. N., Colvin, R. B., Sachs, D. H. and Cosimi, A. B., Thrombophilia associated with anti-CD154 monoclonal antibody treatment and its prophylaxis in nonhuman primates. Transplantation 2004. 77: 460~462.
23
Kawai, T., Andrews, D., Colvin, R. B., Sachs, D. H. and Cosimi, A. B., Thromboembolic complications after treatment with monoclonal antibody against CD40 ligand. Nat Med 2000. 6: 114.
24
Daley, S. R., Cobbold, S. P. and Waldmann, H., Fc-disabled anti-mouse CD40L antibodies retain efficacy in promoting transplantation tolerance. Am J Transplant 2008. 8: 2265~2271.
25
Sanchez-Fueyo, A., Domenig, C., Strom, T. B. and Zheng, X. X., The complement dependent cytotoxicity (CDC) immune effector mechanism contributes to anti-CD154 induced immunosuppression. Transplantation 2002. 74: 898~900.
26
Monk, N. J., Hargreaves, R. E., Marsh, J. E., Farrar, C. A., Sacks, S. H., Millrain, M., Simpson, E., Dyson, J. and Jurcevic, S., Fc-dependent depletion of activated T cells occurs through CD40L-specific antibody rather than costimulation blockade. Nat Med 2003. 9: 1275~1280.
27
Truscott, S. M., Abate, G., Price, J. D., Kemper, C., Atkinson, J. P. and Hoft, D. F., CD46 engagement on human CD4+ T cells produces T regulatory type 1-like regulation of antimycobacterial T cell responses. Infection and immunity 2010. 78: 5295~5306.
28
Cardone, J., Le Friec, G., Vantourout, P., Roberts, A., Fuchs, A., Jackson, I., Suddason, T., Lord, G., Atkinson, J. P., Cope, A., Hayday, A. and Kemper, C., Complement regulator CD46 temporally regulates cytokine production by conventional and unconventional T cells. Nature immunology 2010. 11: 862~871.
29
Fuchs, A., Atkinson, J. P., Fremeaux-Bacchi, V. and Kemper, C., CD46-induced human Treg enhance B-cell responses. European journal of immunology 2009. 39: 3097~3109.
30
Alford, S. K., Longmore, G. D., Stenson, W. F. and Kemper, C., CD46-induced immunomodulatory CD4+ T cells express the adhesion molecule and chemokine receptor pattern of intestinal T cells. Journal of immunology 2008. 181: 2544~2555.
31
Barchet, W., Price, J. D., Cella, M., Colonna, M., MacMillan, S. K., Cobb, J. P., Thompson, P. A., Murphy, K. M., Atkinson, J. P. and Kemper, C., Complement-induced regulatory T cells suppress T-cell responses but allow for dendritic-cell maturation. Blood 2006. 107: 1497~1504.
32
Liszewski, M. K., Kemper, C., Price, J. D. and Atkinson, J. P., Emerging roles and new functions of CD46. Springer seminars in immunopathology 2005. 27: 345~358.
33
Kawai, T., Andrews, D., Colvin, R. B., Sachs, D. H. and Cosimi, A. B., Thromboembolic complications after treatment with monoclonal antibody against CD40 ligand [In Process Citation]. Nat Med 2000. 6: 114.
34
Langer, F., Ingersoll, S. B., Amirkhosravi, A., Meyer, T., Siddiqui, F. A., Ahmad, S., Walker, J. M., Amaya, M., Desai, H. and Francis, J. L., The role of CD40 in CD40L- and antibody-mediated platelet activation. Thrombosis and haemostasis 2005. 93: 1137~1146.
35
Robles-Carrillo, L., Meyer, T., Hatfield, M., Desai, H., Davila, M., Langer, F., Amaya, M., Garber, E., Francis, J. L., Hsu, Y. M. and Amirkhosravi, A., Anti-CD40L immune complexes potently activate platelets in vitro and cause thrombosis in FCGR2A transgenic mice. J Immunol 2010. 185: 1577~1583.
36
Couzin, J., Drug discovery. Magnificent obsession. Science 2005. 307: 1712~1715.
37
Hessell, A. J., Hangartner, L., Hunter, M., Havenith, C. E., Beurskens, F. J., Bakker, J. M., Lanigan, C. M., Landucci, G., Forthal, D. N., Parren, P. W., Marx, P. A. and Burton, D. R., Fc receptor but not complement binding is important in antibody protection against HIV. Nature 2007. 449: 101~104.
38
Armour, K. L., Clark, M. R., Hadley, A. G. and Williamson, L. M., Recombinant human IgG molecules lacking Fcgamma receptor I binding and monocyte triggering activities. Eur J Immunol 1999. 29: 2613~2624.
39
Taylor, P. A., Lees, C. J., Wilson, J. M., Ehrhardt, M. J., Campbell, M. T., Noelle, R. J. and Blazar, B. R., Combined effects of calcineurin inhibitors or sirolimus with anti-CD40L mAb on alloengraftment under nonmyeloablative conditions. Blood 2002. 100: 3400~3407.
40
Noelle, R. J., Roy, M., Shepherd, D. M., Stamenkovic, I., Ledbetter, J. A. and Aruffo, A., A novel ligand on activated T helper cells binds CD40 and transduces the signal for the cognate activation of B cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992. 89: 6550~6554.
41
Quezada, S. A., Bennett, K., Blazar, B. R., Rudensky, A. Y., Sakaguchi, S. and Noelle, R. J., Analysis of the underlying cellular mechanisms of anti-CD154-induced graft tolerance: the interplay of clonal anergy and immune regulation. J Immunol 2005. 175: 771~779.
42
Rossini, A. A., Parker, D. C., Phillips, N. E., Durie, F. H., Noelle, R. J., Mordes, J. P. and Greiner, D. L., Induction of immunological tolerance to islet allografts. Cell Transplant 1996. 5: 49~52.
43
Markees, T., Phillips, N., Gordon, E., Noelle, R. J., Mordes, J. P., Greiner, D. L. and Rossini, A. A., Improved skin allograft tolerance induced by treatment with donor splenocytes and an extended course of anti-CD154 monoclonal antibody. Transplant Proc 1998. 30: 2444~2446.
44
Markees, T. G., Appel, M. C., Noelle, R. J., Mordes, J. P., Greiner, D. L. and Rossini, A. A., Tolerance to islet xenografts induced by dual manipulation of antigen presentation and co-stimulation. Transplantation Proceedings 1996. 28: 814~815.
45
van den Eertwegh, A. J., Van Meurs, M., Foy, T. M., Noelle, R. J., Boersma, W. J. and Claassen, E., In vivo gp39-CD40 interactions occur in the non-follicular compartments of the spleen and are essential for thymus dependent antibody responses and germinal center formation. Adv Exp Med Biol 1994. 355: 75~80.
46
van, den, Eertwegh, Aj, Van, M. M., Foy, T. M., Noelle, R. J., Boersma, W. J. and Claassen, E., In vivo gp39-CD40 interactions occur in the non-follicular compartments of the spleen and are essential for thymus dependent antibody responses and germinal center formation. Advances in experimental medicine and biology 1994. 355: 75~80.
47
Foy, T. M., Laman, J. D., Ledbetter, J. A., Aruffo, A., Claassen, E. and Noelle, R. J., gp39-CD40 interactions are essential for germinal center formation and the development of B cell memory. J. Exp. Med. 1994. 180: 157~164.
48
Gerritse, K., Laman, J. D., Noelle, R. J., Aruffo, A., Ledbetter, J. A., Boersma, W. J. and Claassen, E., CD40-CD40 ligand interactions in experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis. National Academy of Sciences, Washington, D.c, Proceedings of the National Academy of Sciences 1996. 93: 2499~2504.
49
Nagelkerken, L., Haspels, I., van Rijs, W., Blauw, B., Ferrant, J. L., Hess, D. M., Garber, E. A., Taylor, F. R. and Burkly, L. C., FcR interactions do not play a major role in inhibition of experimental autoimmune encephalomyelitis by anti-CD154 monoclonal antibodies. J Immunol 2004. 173: 993~999.
50
Becher, B., Durell, B. G. and Noelle, R. J., Experimental autoimmune encephalitis and inflammation in the absence of interleukin-12. J Clin Invest 2002. 110: 493~497.
51
Becher, B., Durell, B. G., Miga, A. V., Hickey, W. F. and Noelle, R. J., The clinical course of experimental autoimmune encephalomyelitis and inflammation is controlled by the expression of CD40 within the central nervous system. J Exp Med 2001. 193: 967~974.
52
Howard, L. M., Miga, A. J., Vanderlugt, C. L., Dal Canto, M. C., Laman, J. D., Noelle, R. J. and Miller, S. D., Mechanisms of immunotherapeutic intervention by anti-CD40L (CD154) antibody in an animal model of multiple sclerosis. J Clin Invest 1999. 103: 281~290.
'배경기술', '발명의 상세한 설명' 및 '실시예'에 인용된 (특허, 특허 출원, 학술지 논문, 초록, 매뉴얼, 도서, 또는 기타 개시를 포함하는) 각각의 문헌의 전체적인 개시 내용은 그 전체가 참조로 본 설명에 포함된다.
위의 상세한 설명을 고려하여 이러한 변경 및 기타 변경이 본 발명에 행해질 수 있다. 일반적으로, 다음의 청구범위에서, 사용된 용어는 본 발명을 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 구현예로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 따라서, 본 발명은 이러한 개시에 의해 제한되지 않으며, 그 대신 본 발명의 범위는 다음의 청구범위에 의해 전적으로 결정될 것이다.
본 발명은 위의 설명 및 실시예에서 특별히 설명된 방식 이외의 방식으로 실현될 수 있다. 본 발명의 다수의 수정 및 변경이 위의 교시에 비추어 가능하며, 따라서 첨부된 청구범위의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> ROTHSTEIN, Jay
<120> ANTI-CD154 ANTIBODY HAVING IMPROVED BINDING, FUNCTIONAL AND
SAFETY CHARACTERISTICS AND USE IN HUMAN IMMUNOTHERAPY
<130> 43260.2613
<140> TBA
<141> 2016-07-13
<150> 62/192269
<151> 2015-07-14
<150> 62/197966
<151> 2015-07-28
<150> 62/277201
<151> 2016-01-11
<160> 32
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> INX021 Variable Heavy
<400> 1
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Thr Asn Gly
20 25 30
Phe Trp Ile Trp Ile Arg Lys Pro Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Tyr Arg Ser Tyr Gly Arg Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> INX021 Variable Light
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Ser Asn Leu Gly His Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> INX021 Constant Heavy
<400> 3
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Ala Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Arg Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> INX021 Constant Light
<400> 4
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 5
Gly Asp Ser Ile Thr Asn Gly Phe Trp Ile
1 5 10
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 6
Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr
1 5
<210> 7
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 7
Tyr Arg Ser Tyr Gly Arg Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 8
Lys Ala Ser Ser Asn Leu Gly His Ala Val Ala
1 5 10
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 9
Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 10
Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 11
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 12
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IDEC-131
<400> 12
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 13
<211> 330
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 13
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Ala Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Arg Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 14
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Constant Heavy-Chain Sequence Consensus Sequence
<400> 14
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 15
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IDEC-131 Variable Heavy-Chain Sequence
<400> 15
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Thr Asn Gly
20 25 30
Phe Trp Ile Trp Ile Arg Lys Pro Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Cys Arg Ser Tyr Gly Arg Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 16
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Thr Asn Gly
20 25 30
Phe Trp Ile Trp Ile Arg Lys Pro Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Tyr Arg Ser Tyr Gly Arg Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 17
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Thr Asn Gly
20 25 30
Phe Trp Ile Trp Ile Arg Lys Pro Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Tyr Arg Ser Tyr Gly Arg Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 18
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy-chain sequence consensus
<400> 18
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Thr Asn Gly
20 25 30
Phe Trp Ile Trp Ile Arg Lys Pro Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Tyr Arg Ser Tyr Gly Arg Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 19
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 19
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Ile Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 20
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IDEC_AB2-IMX variable light chain sequence
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Ile Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light-chain sequence 30
<400> 21
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Gly His Ser Leu Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 22
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light-chain sequence 25
<400> 22
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Leu Asn His Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 23
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light-chain sequence 22
<400> 23
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Ser Asn Leu Gly Asn Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light-chain sequence 21
<400> 24
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Ser Asn Leu Gly His Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light-chain sequence 28
<400> 25
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Pro Ser Ser Leu Gly His Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light-chain sequence 23
<400> 26
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Gly Ser Ser Pro Leu Gly His Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light-chain sequence 31
<400> 27
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Asn Gln Pro Leu Gly His Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 28
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light-chain sequence 29
<400> 28
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Gly Asn Gln Pro Leu Gly His Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 29
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light-chain sequence 27
<400> 29
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln His Leu Gly His Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 30
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light-chain sequence 26
<400> 30
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln His Leu Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 31
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light-chain sequence 24
<400> 31
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Pro Gln Asn Leu Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 32
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light-chain sequence consensus
<400> 32
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Leu Gly His Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
Claims (38)
- (i) 도 2a 내지 도 2c에 도시된 서열번호 15, 17 및 18로부터 선택된 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하거나 이러한 폴리펩티드로 구성된 가변적인 무거운 폴리펩티드, 및 (ii) 도 2a 내지 도 2c에 도시된 서열번호 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 및 31로부터 선택된 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하거나 이러한 폴리펩티드로 구성된 가변적인 가벼운 폴리펩티드를 포함하는 인간화 항-인간 CD154 항체로서, 이러한 인간화 항-인간 CD154 항체는 서열번호 15의 가변적인 무거운 폴리펩티드 및 서열번호 20의 가변적인 가벼운 폴리펩티드를 포함하지 않는다는 조건이 따르는, 인간화 항-인간 CD154 항체.
- (i) 도 1a 내지 도 1c에 도시된 서열번호 1의 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하거나 이러한 폴리펩티드로 구성된 가변적인 무거운 폴리펩티드, 및 (ii) 도 1a 내지 도 1c에 도시된 서열번호 2의 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하거나 이러한 폴리펩티드로 구성된 가변적인 가벼운 폴리펩티드를 포함하는 인간화 항-인간 CD154 항체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, C1Q와 결합하는 능력 및 FcγR2 및/또는 FcγR3과 결합하는 능력이 결여된 IgG1, IG2, IgG3 또는 IgG4 불변 영역을 포함하는 항-인간 CD154 항체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, C1Q와 결합하는 능력 및 FcRγ2 및/또는 FcRγ3과 결합하는 능력이 결여된 인간 IgG1 불변 영역을 포함하는 항-인간 CD154 항체.
- 제4항에 있어서, 상기 인간 IgG1 불변 영역은 E269R 및 K322A 돌연변이(카밧에 따른 넘버링)를 포함하는 인간화 항-인간 CD154 항체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1a 내지 도 1c에 도시된 서열번호 3 및 서열번호 2의 IgG1 가벼운 불변 영역 및 무거운 불변 영역을 포함하는 인간화 항-인간 CD154 항체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 항체는 IgG1 이소형이고, 이러한 항체의 Fc 영역은 이펙터 기능에 영향을 미치는 적어도 하나의 다른 돌연변이, 예컨대, FcRn 결합을 손상시키는 돌연변이, 글리코실화를 손상시키거나 제거하는 돌연변이, 또는 이러한 항체가 FcR, 예컨대, FcγR2 또는 FcγR3 또는 또 다른 FcR과 결합하는 능력을 손상시키는 또 다른 돌연변이, 또는 보체와의 결합을 손상시키는 또 다른 돌연변이를 도입하도록 더 돌연변이되는 것인 인간화 항-인간 CD154 항체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 항체는 IgG1 이소형이고, 이러한 항체의 Fc 영역은 E233P 및/또는 D265A 돌연변이 또는 표 1, 2, 또는 3에서 확인된 Fc 돌연변이들 중 임의의 돌연변이를 더 도입하도록 돌연변이되는 것인 인간화 항-인간 CD154 항체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 항체는 IgG1 이소형이고, 이러한 항체의 Fc 영역은 E233P 돌연변이를 도입하도록 돌연변이되는 것인 인간화 항-인간 CD154 항체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 항체의 Fc 영역은 생체 내 반감기를 개선하는 하나 이상의 다른 돌연변이들을 도입하도록 더 돌연변이되는 것인 인간화 항-인간 CD154 항체.
- 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 인간화 항-인간 CD154 항체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 항원, 세포, 조직 또는 기관을 더 포함하는 조성물.
- 제12항에 있어서, 이러한 항원은 자가항원, 알레르기 유발 항원, 염증성 작용제, 약물, 또는 비-HLA 매치성(동종) 또는 이종 (비-인간) 공여자 세포인 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조성물을 이용하는 면역억제 또는 면역치료 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여 알레르기성, 염증성, 또는 자가면역성 장애를 가진 대상체 또는 이식 수용자를 치료하는 방법.
- 선택적으로 유전자 조작될 수 있는 공여자 조직, 기관, 또는 세포의 이식 전에, 이식과 동시에, 또는 이식 후에, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여, 대상체의 GVHD를 치료하거나 예방하는 방법.
- 제16항에 있어서, 이러한 세포는 CAR-T 또는 NK 세포인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여 내성 또는 장기적인 항원 특이적 면역억제를 유도하는 방법.
- 제18항에 있어서, 이러한 방법은 내성 또는 장기적인 면역억제가 유도될 항원을 포함하는 세포, 항원, 조직, 또는 기관의 투여를 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 유전자, 세포, 조직, 또는 기관 치료의 방법.
- 제15항에 있어서, 치료된 병태는 건선, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 난소염, 루푸스 또는 SLE, 당뇨병, IBD, 크론병, ITP, 갑상샘염, 류마티스 관절염, 중증 근육 무력증, 전신성 홍반성 루푸스, 그레이브스병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 빈혈, 진성 당뇨병, 염증성 장 질환, 크론병, 다발경화증, 건선, 약물 유발성 자가면역성 질환, 또는 약물 유발성 루푸스로부터 선택되는 것인 방법.
- 골수, 기관, 조직 또는 면역 세포를 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조성물과 인큐베이션 하는 것을 포함하는, 세포 요법 또는 기관 또는 골수 이식에 사용하기 위한, 상기 골수, 기관 또는 면역 세포를 처리하는 방법.
- 제22항에 있어서, 처리된 골수, 조직, 기관 또는 면역 세포는 공여자 및/또는 수용자 T 세포를 포함하는 것인 방법.
- 유효한 양의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 혈전성 사건을 유발하지 않고 내성을 유도하는 방법.
- 제24항에 있어서, 항원의 투여를 더 포함하는 방법.
- 제25항에 있어서, 이러한 항원은 자가항원, 알레르기 유발 항원, 염증성 작용제, 약물, 또는 비-HLA 매치성 (동종) 공여자 세포인 방법.
- 제24항 내지 제26항에 있어서, 이러한 환자는 이식된 세포, 기관 또는 조직을 받을 환자 또는 받았던 환자인 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 이러한 약물은 치료적 항체, 수용체, 융합 단백질, 호르몬, 성장 인자 또는 사이토카인과 같은 생물제제인 방법.
- 유효한 양의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여 T 세포 매개성 자가면역 장애를 치료하는 방법.
- 유효한 양의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여 B 세포 매개성 자가면역 장애를 치료하는 방법.
- 제29항에 있어서, 이러한 질병은 류마티스 관절염, 중증 근육 무력증, 전신성 홍반성 루푸스, 그레이브스병, 헌팅턴병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 빈혈, 진성 당뇨병, 파킨슨병, 건선, 애디슨병, 다발경화증, 루푸스 및 약물 유발성 자가면역성 질환으로부터 선택된 자가면역성 질환, 예컨대, 약물 유발성 루푸스인 방법.
- 제29항 내지 제31항에 있어서, 항원의 투여를 포함하는 방법.
- 유효한 양의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조성물을 투여하여, GVHD, 골수 이식(BMT), 다발경화증, 루푸스, ITP, 류마티스 관절염, 천식, IBD 또는 또 다른 염증성 장 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
- 유효한 양의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 전체로든 부분적으로든 CD40 신호 전달에 의해 매개되는 인간 병태, 장애 또는 질병, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 증상을 치료하는 방법.
- 제34항에 있어서, 이러한 인간 병태, 장애 또는 질병은 염증성, 알레르기성, 또는 자가면역성 반응 또는 섬유증인 것인 방법.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 이러한 인간 병태, 장애 또는 질병은 루푸스 신장염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 척추관절염, 약물 유발성 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 건선 및 다발경화증으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 이러한 인간 병태, 장애, 또는 질병은 알레르기 접촉 피부염, 전신탈모증, 아나필락시스 자색반 천식, 중증 천식, 대사 천식, 알레르기 천식, 아토피 피부염, 헤르페스모양 피부염, 지속 융기 홍반, 가장자리 홍반, 다형 홍반; 결절 홍반, 알레르기 육아종증, 고리 육아종, 과립백혈구 감소증, 과민성 폐렴, 각막염, 신장 증후군, 겹침 증후군, 비둘기사육자병, 특발성 다발신경염, 두드러기, 포도막염, 소아 피부근염 및 백반증으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 이러한 인간 병태, 장애, 또는 질병은 알레르기 기관지폐 아스페르길루스증; 자가면역성 용혈성 빈혈; 흑색가시세포증; 알레르기 접촉 피부염; 애디슨병; 아토피 피부염; 원형탈모증; 전신탈모증; 아밀로이드증; 아나필락시스 자색반; 유사아나필락시스 반응; 재생불량성 빈혈; 맥관부종, 유전성; 맥관부종, 특발성; 강직척추염; 동맥염, 두개; 동맥염, 거대세포; 동맥염, 타카야수; 동맥염, 관자; 천식; 모세혈관확장성 운동실조증; 자가면역성 난소염; 자가면역성 고환염; 자가면역성 다내분비선 부전; 베체트병; IgA 신증; 폐색성 혈전 혈관염; 물집 천포창; 캔디다증, 만성 점막 표피성; 카플란 증후군; 심근경색후 증후군; 심낭막절개술후 증후군; 심장염; 복강 스프루; 샤가스병; 체디아크-히가시 증후군; 처그-스트라우스병; 코간증후군; 저온응집병; 크레스트 증후군; 크론병; 한랭글로불린혈증; 잠복성 섬유성 폐포염; 헤르페스모양 피부염; 피부근염; 진성 당뇨병; 다이아몬드 블랙판 증후군; 디조지증후군; 원반모양 홍반성 루푸스; 호산성 근막염; 공막바깥염; 지속 융기 홍반; 가장자리 홍반; 다형 홍반; 결절 홍반; 가족성 지중해열; 펠티증후군; 폐섬유증; 사구체신염, 아나필락시스모양; 사구체신염, 자가면역성; 사구체신염, 연쇄상구균감염후; 사구체신염, 이식후; 사구체병증, 막성; 굿파스쳐 증후군; 이식편대숙주병; 과립백혈구 감소증, 면역 매개성; 고리 육아종; 육아종증, 알레르기성; 육아종 근염; 그레이브스병; 하시모토 갑상샘염; 신생아 용혈성 질환; 혈색소 침착증, 특발성; 헤노흐-쇤라인 자반증; 간염, 만성 활동 및 만성 진행형; 히스토사이트시스 x; 과다호산구증후군; 특발성 혈소판감소성 자반증; 죠브증후군; 소아 피부근염; 소아 류마티스 관절염 (소아 만성 관절염); 가와사키병; 각막염; 건성 각막결막염; 란드리-길랑-바레-스트롤 증후군; 나병, 나종형; 뢰플러 증후군; 라이엘 증후군; 라임병; 림프종모양 육아종증; 비만세포증, 전신성; 혼합 결합조직병; 다발성 단일신경염; 머클-웰스 증후군; 점액피부 림프절 증후군; 점액피부 림프절 증후군; 다중심 그물조직구증; 다발경화증; 중증 근육 무력증; 균상 식육종; 괴사 혈관염, 전신성; 신장 증후군; 겹침 증후군; 지방층염; 발작성 한랭헤모글로빈뇨; 발작성 야간헤모글로빈뇨; 유사천포창; 천포창; 홍반 천포창; 낙엽 천포창; 보통 천포창; 비둘기사육자병; 폐렴, 과민성; 결절 다발동맥염; 류마티스성 다발성 근육통; 다발근육염; 다발신경염, 특발성; 포르투갈형 가족성 다발신경병; 자간전증/자간증; 원발 쓸개관 간경화; 진행 전신 경화증 (피부 경화증); 건선; 건선성 관절염; 폐포단백증; 폐 섬유증, 레이노 현상/증후군; 리델 갑상샘염; 라이터 증후군, 재발성 다발성 연골염; 류마티스열; 류마티스 관절염; 사르코이드증; 공막염; 경화 쓸개관염; 혈청병; 세자리 증후군; 쇼그렌 증후군; 스티븐스-존슨 증후군; 스틸병; 아급성 경화 범뇌염; 교감 눈염증; 전신성 홍반성 루푸스; 이식 거부; 궤양성 대장염; 미분화 결합조직병; 두드러기, 만성; 두드러기, 한랭; 포도막염; 백반증; 웨버-크리스찬병; 베게너 육아종증; 및 비스코트-알드리치 증후군으로부터 선택되는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562192269P | 2015-07-14 | 2015-07-14 | |
| US62/192,269 | 2015-07-14 | ||
| US201562197966P | 2015-07-28 | 2015-07-28 | |
| US62/197,966 | 2015-07-28 | ||
| US201662277201P | 2016-01-11 | 2016-01-11 | |
| US62/277,201 | 2016-01-11 | ||
| PCT/US2016/042074 WO2017011544A1 (en) | 2015-07-14 | 2016-07-13 | Anti-cd154 antibody having improved binding, functional and safety characteristics and use in human immunotherapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180037984A true KR20180037984A (ko) | 2018-04-13 |
Family
ID=57757587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187004571A KR20180037984A (ko) | 2015-07-14 | 2016-07-13 | 개선된 결합 특징, 기능적 특징 및 안전성 특징을 구비한 항-cd154 항체 및 인간 면역요법에서의 용도 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10874738B2 (ko) |
| EP (1) | EP3331548A4 (ko) |
| JP (3) | JP6826113B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180037984A (ko) |
| CN (2) | CN114671952A (ko) |
| AU (2) | AU2016294417B2 (ko) |
| BR (1) | BR112018000653A2 (ko) |
| CA (1) | CA2992116A1 (ko) |
| CL (1) | CL2018000103A1 (ko) |
| CO (1) | CO2018001363A2 (ko) |
| CR (1) | CR20180097A (ko) |
| DO (1) | DOP2018000018A (ko) |
| EA (1) | EA201890297A1 (ko) |
| EC (1) | ECSP18009949A (ko) |
| GT (1) | GT201800018A (ko) |
| HK (1) | HK1249735A1 (ko) |
| IL (3) | IL297907B1 (ko) |
| MX (1) | MX2018000548A (ko) |
| MY (1) | MY196991A (ko) |
| PE (1) | PE20180741A1 (ko) |
| PH (1) | PH12018500098A1 (ko) |
| SG (1) | SG10201913431QA (ko) |
| TN (1) | TN2018000021A1 (ko) |
| WO (1) | WO2017011544A1 (ko) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY196991A (en) * | 2015-07-14 | 2023-05-17 | Immunext Inc | Anti-cd154 antibody having improved binding, functional and safety characteristics and use in human immunotherapy |
| JP7256011B2 (ja) | 2015-11-27 | 2023-04-11 | アブリンクス エン．ヴェー． | Ｃｄ４０ｌを阻害するポリペプチド |
| EP3773718A4 (en) | 2018-04-06 | 2022-01-19 | aTyr Pharma, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS WITH ANTI-NRP2 ANTIBODIES |
| WO2020056162A1 (en) * | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Oregon Health & Science University | Detecting and/or subtyping circulating hybrid cells that correlate with stage and survival |
| WO2020068723A1 (en) * | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Janssen Biotech, Inc. | Method of providing safe administration of an anti-cd154 antibody |
| CN115227824A (zh) * | 2018-11-12 | 2022-10-25 | 中南大学湘雅二医院 | 免疫检查点的抑制剂在制备治疗青光眼和其他眼部免疫损伤机制相关疾病药物中的应用 |
| CA3136725A1 (en) * | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | Inhibitors of cd40-cd154 binding |
| AU2020358854A1 (en) | 2019-10-03 | 2022-05-26 | Atyr Pharma, Inc. | Compositions and methods comprising anti-NRP2 antibodies |
| CN113488170B (zh) * | 2021-07-02 | 2023-07-25 | 温州医科大学 | 急性前葡萄膜炎复发风险预测模型构建方法及相关设备 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU696235B2 (en) | 1993-09-02 | 1998-09-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-GP39 antibodies and uses therefor |
| US6440418B1 (en) * | 1995-11-07 | 2002-08-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Methods of treating autoimmune diseases with gp39-specific antibodies |
| US6001358A (en) | 1995-11-07 | 1999-12-14 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Humanized antibodies to human gp39, compositions containing thereof |
| US6242195B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
| US6444018B1 (en) | 1998-06-25 | 2002-09-03 | Xerox Corporation | Phase change ink carrier compositions containing anhydride/amino alcohol-based adducts |
| GB0006398D0 (en) * | 2000-03-16 | 2000-05-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1326897A2 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-16 | Biogen, Inc. | Humanized anti-lt-beta-r antibodies |
| US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
| DK1639014T3 (da) | 2003-06-13 | 2011-01-17 | Biogen Idec Inc | Aglycosyl-anti-CD154 (CD40-ligand)-antistoffer og anvendelser deraf |
| NZ545776A (en) | 2003-08-22 | 2009-05-31 | Biogen Idec Inc | Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same |
| US20110123440A1 (en) | 2005-03-29 | 2011-05-26 | Genevieve Hansen | Altered Antibody FC Regions and Uses Thereof |
| EP3524626A1 (en) * | 2007-03-22 | 2019-08-14 | Biogen MA Inc. | Binding proteins, including antibodies, antibody derivatives and antibody fragments, that specifically bind cd154 and uses thereof |
| US9321833B2 (en) * | 2011-04-04 | 2016-04-26 | The Trustees Of Dartmouth College | Methods of therapy with anti-CD154 antibodies having impaired FcR binding and/or complement binding properties |
| US8852597B2 (en) * | 2011-04-04 | 2014-10-07 | The Trustees Of Dartmouth College | Anti-CD154 antibodies having impaired FcR binding and/or complement binding properties |
| MY196991A (en) * | 2015-07-14 | 2023-05-17 | Immunext Inc | Anti-cd154 antibody having improved binding, functional and safety characteristics and use in human immunotherapy |
-
2016
- 2016-07-13 MY MYPI2018700104A patent/MY196991A/en unknown
- 2016-07-13 EP EP16825103.1A patent/EP3331548A4/en active Pending
- 2016-07-13 WO PCT/US2016/042074 patent/WO2017011544A1/en active Application Filing
- 2016-07-13 EA EA201890297A patent/EA201890297A1/ru unknown
- 2016-07-13 KR KR1020187004571A patent/KR20180037984A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-07-13 IL IL297907A patent/IL297907B1/en unknown
- 2016-07-13 SG SG10201913431QA patent/SG10201913431QA/en unknown
- 2016-07-13 CA CA2992116A patent/CA2992116A1/en active Pending
- 2016-07-13 CR CR20180097A patent/CR20180097A/es unknown
- 2016-07-13 IL IL256800A patent/IL256800B2/en unknown
- 2016-07-13 PE PE2018000072A patent/PE20180741A1/es unknown
- 2016-07-13 JP JP2018521475A patent/JP6826113B2/ja active Active
- 2016-07-13 MX MX2018000548A patent/MX2018000548A/es unknown
- 2016-07-13 CN CN202210146798.5A patent/CN114671952A/zh active Pending
- 2016-07-13 TN TNP/2018/000021A patent/TN2018000021A1/en unknown
- 2016-07-13 CN CN201680053004.3A patent/CN108135969B/zh active Active
- 2016-07-13 BR BR112018000653A patent/BR112018000653A2/pt active Search and Examination
- 2016-07-13 IL IL310460A patent/IL310460A/en unknown
- 2016-07-13 US US15/744,379 patent/US10874738B2/en active Active
- 2016-07-13 AU AU2016294417A patent/AU2016294417B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-11 PH PH12018500098A patent/PH12018500098A1/en unknown
- 2018-01-12 CL CL2018000103A patent/CL2018000103A1/es unknown
- 2018-01-12 GT GT201800018A patent/GT201800018A/es unknown
- 2018-01-12 DO DO2018000018A patent/DOP2018000018A/es unknown
- 2018-02-09 EC ECIEPI20189949A patent/ECSP18009949A/es unknown
- 2018-02-12 CO CONC2018/0001363A patent/CO2018001363A2/es unknown
- 2018-07-17 HK HK18109202.5A patent/HK1249735A1/zh unknown
-
2020
- 2020-11-23 US US17/101,139 patent/US11596689B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-13 JP JP2021003152A patent/JP2021063129A/ja active Pending
-
2022
- 2022-11-02 AU AU2022263520A patent/AU2022263520A1/en active Pending
-
2023
- 2023-02-01 US US18/162,769 patent/US20240000929A1/en active Pending
- 2023-07-05 JP JP2023110414A patent/JP2023123812A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11084875B2 (en) | Anti-TREM2 antibodies and methods of use thereof | |
| US20230295297A1 (en) | Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof | |
| US10738113B2 (en) | Anti-IL-2 antibodies and compositions and uses thereof | |
| US11472877B2 (en) | Anti-TREM1 antibodies and methods of use thereof | |
| KR20180037984A (ko) | 개선된 결합 특징, 기능적 특징 및 안전성 특징을 구비한 항-cd154 항체 및 인간 면역요법에서의 용도 | |
| JP7303126B2 (ja) | 抗ｂｃｍａ重鎖のみ抗体 | |
| JP6938383B2 (ja) | イヌインターロイキン４受容体アルファに対する抗体 | |
| US20210130482A1 (en) | ANTI-CD154 ANTIBODIES HAVING IMPAIRED FcR BINDING AND/OR COMPLEMENT BINDING PROPERTIES AND USE IN THERAPY | |
| KR20190117489A (ko) | 항-bcma 중쇄-단독 항체 | |
| WO2012125680A1 (en) | Methods of treating vasculitis using an il-17 binding molecule | |
| CN113039201A (zh) | 具有经过工程化的Fc结构域的抗CD137结合分子及其治疗用途 | |
| AU2018331421A2 (en) | Heavy chain antibodies binding to ectoenzymes | |
| US20240002498A1 (en) | Heavy chain antibodies binding to folate receptor alpha | |
| KR20180039172A (ko) | 루푸스 신염의 치료를 위한 항-cd40 항체의 용도 | |
| US20240101674A1 (en) | Pd1 and vegfr2 dual-binding agents | |
| US20240059781A1 (en) | Methods of inducing immune tolerance with modified anti-cd154 antibodies | |
| US20230121869A1 (en) | Anti-TREM1 Antibodies and Methods of Use Thereof | |
| RU2797348C2 (ru) | Антитела, содержащие только тяжелые цепи, которые связываются с cd22 | |
| RU2781301C2 (ru) | Анти-bcma антитела, содержащие только тяжёлую цепь | |
| RU2816994C2 (ru) | Антитела к bcma, содержащие только тяжелую цепь | |
| EA040553B1 (ru) | Антитело к cd154, обладающее улучшенными характеристиками связывания, функциональности и безопасности, и его применение в иммунотерапии у человека | |
| JP2022116272A (ja) | Ｔ１ｄｍ及び膵島炎の治療に使用するための抗ｃｄ４０抗体 | |
| JP2022060182A (ja) | 二重特異性抗体を有効成分として含む医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal |