KR20180037951A

KR20180037951A - Ａｅｒｄ/천식에서 트롬복산 수용체 길항제

Info

Publication number: KR20180037951A
Application number: KR1020187002702A
Authority: KR
Inventors: 레오 파블리브
Original assignee: 큠버랜드 파마슈티컬즈 인코포레이티드
Priority date: 2015-06-30
Filing date: 2016-06-28
Publication date: 2018-04-13
Also published as: HK1250916A1; EP3316882A4; CN114569608A; AU2016285566A1; MX2017017155A; US11571412B2; US20220211674A1; KR20220137141A; JP2018519315A; EP3316882A1; WO2017004040A1; KR102448406B1; JP7033454B2; CN107708692A; US20170000771A1; US20220218672A1; BR112017027298A2; ZA201708163B; CA2990880A1; US20200155513A1

Abstract

본 발명은 트롬복산 수용체 길항제를 필요로 하는 환자에게 트롬복산 수용체 길항제의 투여를 통해 AERD (아스피린 악화 호흡기 질환) 및/또는 천식의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

ＡＥＲＤ/천식에서 트롬복산 수용체 길항제

본 발명은 AERD (아스피린 악화 호흡기 질환) 및 천식의 치료에서 트롬복산 수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반(Ifetroban))의 용도; 및 이의 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

아스피린 악화 호흡기 질환 (AERD)은 천식, 비용종을 동반한 재발성 부비동 질환(recurrent sinus disease with nasal polyps), 및 아스피린 및 기타 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDs)에 대한 민감성으로 이루어진 만성 질병이다. 앓고 있는 환자는 일반적으로 아스피린 또는 기타 NSAIDs에 의해 유발되는 반응을 일으킨다. 이러한 반응은 비충혈 또는 비폐색(nasal congestion or stuffiness); 눈물흘림 또는 눈충혈; 기침, 천명(wheezing) 또는 가슴 조임; 전두통(frontal headache) 또는 부비동 통증의 감각; 홍조 및/또는 발진; 메스꺼움 및/또는 복부 경련(abdominal cramping); 및 때때로 현기증이 동반된 일반적인 불안감의 증가를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

과학적 관점에서, AERD는 아스피린 또는 NSAIDs와 같은 약물에 의한 COX-1의 저해 후 시스테이닐 류코트리엔의 과생산으로 비만 세포 활성화를 특징으로 한다. COX-1 저해 후 발생하는 비만 세포 활성화의 원인은 알려져 있지 않다.

AERD는 천식이 있는 성인의 약 10%에 영향을 미친다. 천식과 비용종을 가진 환자의 대부분 (약 40%)은 아스피린 및 NSAIDs에 민감하다.

AERD를 앓고 있는 인간 환자들은 또한 천식, 비충혈 및 비용종을 가지고 있는 것이 일반적이다. 이러한 환자들은 종종 종래의 치료법에 반응하지 않는다.

AERD는 보통 샘터의 세징후(Samter's Triad) 또는 아스피린 민감성 천식이라고도 한다.

현재 AERD에 대해 사용가능한 가장 보편적인 치료법은 아스피린 탈감작이다. 아스피린 탈감작은 환자를 입원시키고 환자가 1.5 - 3 시간마다 점진적으로 높은 용량으로, 초기에 매우 낮은 용량 (20-40 mg)의 아스피린을 투여하는 요법을 시작함으로써 수행될 수 있다. 아스피린-유발 반응 (및 환자의 후속 안정화) 후에, 아스피린의 추가 용량을 투여한다. 탈감작은 환자가 추가 반응없이 325 mg의 아스피린을 투여받으면 완료된 것으로 간주된다. 환자는 퇴원한 다음, 아스피린 (일반적으로 1일 2회 325mg 또는 650mg)으로 치료를 계속한다. 그러나, 아스피린 탈감작은 많은 AERD 환자에게 도움이되지 않는다.

기타 치료법으로는 토브라마이신(tobramycin) 또는 비악신(biaxin)과 같은 항생제, 살리실산염-없는 식이 요법, 베타메타손과 같은 코르티코스테로이드, 및/또는 아세틸시스테인을 포함한다.

아스피린 악화 호흡기 질환 (AERD)이 있는 피험자에 대한 아스피린 복용은 혈청 (Bochenek 2003)과 비강 세척액(nasal lavage fluid) (Fischer 1994) 모두에서 트립타제의 수준의 증가에 의해 입증된 바와 같이, 비만 세포 (MCs)의 활성화를 야기한다. 또한, PGD2 대사 산물인 9α-11β-PGF2의 수준은 아스피린에 대한 반응 동안 혈장에서 증가한다 (Bochenek 2003). PGD2는 기관지 평활근에서 발견되는 트롬복산 프로스타노이드 (thromboxane prostanoid, TP) 수용체를 활성화시켜 기관지 수축을 일으키는 것으로 나타났다 (Armour 1989; Bochenek 2003; Pettipher 2007). in vitro에서 이페트로반의 투여는 PGD2 (Ogletree 1992)에 의해 유도된 기니아 피그 기관(trachea)의 수축을 저해하고, 랫트 및 기니아 피그에서 TP 수용체-유발 기관지 경련을 선점하고 역전시키는 것으로 나타났다. 리신-아스피린의 직접 기관지 내 적용은 AERD 환자의 기관지 폐포 세척액 (BAL)에서 회수한 PGD2 및 PGD2 대사 산물의 수준을 감소시키지 않는다. 그러나, 리신-아스피린의 기관지 내 적용은 다른 프로스타글란딘의 농도를 감소시킨다 (Sladek 1994; Szczeklik 1996). 따라서, AERD의 PGD2 생산은 아스피린에 의한 억제에 저항한다.

상대적으로 아스피린-내성 효소인 COX-2의 발현은, AERD 환자의 기관지 생검에서 아스피린 내성 대조군보다 MCs에서 더 많이 발현된다 (Sousa 1997). 비용종에서 COX-2의 전반적인 발현이 아스피린-내성 대조군에 비해 AERD에서 감소되기 때문에 (Picado 1999), MCs에 의한 COX-2 발현의 선택적인 상향 조절은 COX-2 동형 (isoform)의 조절에서 세포-특이적 차이를 반영하는 것으로 보인다. 따라서, 아스피린 복용 동안 AERD에서 MCs가 PGD2를 방출할 수 있는 능력은 이 기능에 대한 COX-2의 우선적 이용 때문일 수 있다. PGD2가 면역 작동 세포를 모집 및 활성화하고, 혈관 확장을 유발하며, 기관지 수축을 야기할 수 있는 능력은, 특히 이의 생산이 저용량 아스피린에 의한 억제에 저항하기 때문에 AERD의 병태 생리학에서의 역할에 잘 맞을 것이다.

인간 연구는 아스피린-내성 대조군과 비교하여 AERD 환자의 부비동 조직에서 PGE2의 COX-2-의존성 합성이 현저하게 손상되었음을 나타낸다 (Picado 1999; Yoshimura 2008). 또한, 이전의 임상 연구는 AERD 인간 피험자에서 시스테이닐 류코트리엔 (cys-LTs)의 공급원으로서 혈소판-부착성 과립구의 중요한 역할을 강하게 뒷받침한다 (Laidlaw 2012). COX-2-의존성 PGE2 생성, 지속된 PGD2 생성, 및 AERD에서의 혈소판의 역할에서 결핍의 병리학적 결과를 더 연구하기 위해, 미세소체 (microsomal) PGE2 합성효소가 결핍된 마우스 (ptges-/- 마우스)가 개발되었다 (Liu 2012; Liu 2013). PGE2 합성효소는 COX-2-유래 PGH2의 PGE2로의 전환을 담당하는 주요한 말단 효소이다 (Murakami 2000).

ptges-/- 마우스에서 AERD 표현형을 유도하기 위해, 집먼지 진드기인 큰다리먼지 진드기 (Dermatophagoides farina, Df)의 알레르겐 추출물의 6회 용량을 투여하였고, 동물은 WT 대조군에 비해 현저한 호산구성 기관지혈관 염증을 일으켰다 (Liu 2012). ptges-/- 마우스의 혈액과 폐는 인간에서의 결과와 유사하게, 현저하게 증가된 과립구에 부착하는 혈소판의 수를 함유하였다. 리신 아스피린의 흡입에 의해 복용되었을 때, Df-처리된 ptges-/- 마우스는 BAL 액에서 cys-LTs, 히스타민 및 마우스 MC 프로테아제 1의 수준의 증가와 함께 기도 저항(airway resistance)에서 유의한 증가를 나타내었다. 기도 저항의 증가는 인간에서 AERD의 알려진 약리학과 일치하는, 질류톤(zileuton) 또는 몬테루카스트(montelukast)에 의한 간섭에 민감하였다 (Liu 2013). Lys-ASA 복용 전에 외인성 항체-매개 혈소판 고갈은 기도 저항과 cys-LTs의 증가를 완전히 제거하였다. 또한, ptges-/- 마우스의 TP 수용체의 결실 또는 TP 수용체의 선택적 길항제인 SQ29,548의 투여는 아스피린에 대한 반응 및 cys-LTs의 상승을 완전히 차단하였다 (도 1). 이러한 결과는 TP 수용체를 통한 신호 전달이 아스피린 복용 동안 류코트리엔 C4 (LTC4)의 세포횡단 (transcellular) 합성을 매개하는 혈소판에 중요하다는 것을 시사한다. 이러한 관찰은 TP 수용체 차단이 AERD에서 cys-LTs의 합성을 감소시킴으로써 질환에 대한 새로운 치료 방법을 제공하고 아스피린에 대한 탈감작을 완화시킬 것이라는 가설을 뒷받침한다.

Armour CL, Johnson PR, Alfredson ML, Black JL. Characterization of contractile prostanoid receptors on human airway smooth muscle. EurJ Pharmacol 1989 Jun 20;165(2-3):215-22. Bochenek G, Nagraba K, Nizankowska E, Szczeklik A. A controlled study of 9alpha,11beta-PGF2 (a prostaglandin D2 metabolite) in plasma and urine of patients with bronchial asthma and healthy controls after aspirin challenge. J Allergy Clin Immunol 2003 Apr;111(4):743-9. Fischer AR, Rosenberg MA, Lilly CM, Callery JC, RubinP, Cohn J, et al. Direct evidence for a role of the mast cell in the nasal response to aspirin in aspirin-sensitive asthma. J Allergy Clin Immunol 1994 Dec;94(6 Pt 1):1046-56. Laidlaw TM, Kidder MS, Bhattacharyya N, Xing W, Shen S, Milne GL, et al. Cysteinyl leukotriene overproduction in aspirin-exacerbated respiratory disease is driven by platelet-adherent leukocytes. Blood 2012 Apr 19;119(16):3790-8. Liu T, Laidlaw TM, Feng C, Xing W, Shen S, Milne GL, et al. Prostaglandin E2 deficiency uncovers a dominant role for thromboxane A2 in house dustmite-induced allergic pulmonaryinflammation. Proc Natl Acad Sci U S A 2012 Jul31;109(31):12692-7. Liu T, Laidlaw TM, Katz HR, Boyce JA. Prostaglandin E2 deficiency causes a phenotype of aspirin sensitivity that depends on platelets and cysteinyl leukotrienes. Proc Natl Acad Sci U S A 2013 Oct 15;110(42):16987-92. MurakamiM, Naraba H, Tanioka T, Semmyo N, Nakatani Y, Kojima F, et al. Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis by inducible membrane-associated prostaglandin E2 synthase that acts in concert with cyclooxygenase-2. J Biol Chem 2000 Oct 20;275(42):32783-92. Ogletree ML, Allen GT. Interspecies differences in thromboxane receptors: studies with thromboxane receptor antagonists in rat and guineapig smooth muscles.J Pharmacol Exp Ther. 1992 Feb;260(2):789-94. Pettipher R, Hansel TT, Armer R. Antagonism of the prostaglandin D2 receptors DP1 and CRTH2 as an approach to treat allergic diseases. Nat Rev Drug Discov 2007 Apr;6(4):313-25. Picado C, Fernandez-Morata JC, JuanM, Roca-Ferrer J, FuentesM, Xaubet A, et al. Cyclooxygenase-2 mRNA is downexpressed in nasal polyps from aspirin-sensitive asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1999 Jul;160(1):291-6. Sladek K, Dworski R, Soja J, Sheller JR, Nizankowska E, Oates JA, et al. Eicosanoids in bronchoalveolar lavage fluid of aspirin-intolerant patients with asthma after aspirin challenge. Am J Respir Crit Care Med 1994 Apr;149(4 Pt 1):940-6. Sousa A, Pfister R, Christie PE, Lane SJ, Nasser SM, Schmitz-Schumann M, et al. Enhanced expression of cyclo-oxygenase isoenzyme 2 (COX-2) in asthmatic airways and its cellular distribution in aspirin-sensitive asthma. Thorax 1997 Nov;52(11):940-5. Szczeklik A, Sladek K, Dworski R, Nizankowska E, Soja J, Sheller J, et al. Bronchial aspirin challenge causes specific eicosanoid response in aspirin-sensitive asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1996 Dec;154(6 Pt 1):1608-14. Yoshimura T, Yoshikawa M, Otori N, Haruna S, Moriyama H. Correlation between the prostaglandin D(2)/E(2) ratio in nasal polyps and the recalcitrant pathophysiology of chronic rhinosinusitis associated with bronchial asthma. Allergol Int 2008 Dec;57(4):429-36.

본 발명의 목적은 AERD 및/또는 천식의 새로운 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 AERD를 앓고 있는 인간 환자에서 아스피린-유발 반응의 결과로서 필요한 응급 약물(rescue medications)을 감소시키는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 AERD 환자에서 아스피린 탈감작의 증상을 감소시키는 것이다.

상기 목적 등에 따라, 본 발명은 부분적으로 치료적 유효량의 트롬복산 수용체 길항제의 투여에 의해 인간 환자에서 AERD 또는 천식의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것에 관한 것이다. 바람직하게는, 트롬복산 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 0.1 ng/ml 내지 약 10,000 ng/ml, 바람직하게는 약 1.0 ng/ml 내지 약 6000 ng/ml, 또는 약 40 ng/ml 내지 약 3500 ng/ml, 또는 약 300 ng/ml 내지 약 2500 ng/ml의 트롬복산 수용체 길항제의 혈장 농도를 제공하는데 충분하다.

특정 실시예에서, 트롬복산 수용체 길항제는 인간 환자(들)에 대한 트롬복산 A₂ 수용체 길항제이다. 바람직한 실시예에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-벤젠프로피온산 (이페트로반), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 특정의 바람직한 실시예에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 이페트로반 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 이페트로반 나트륨)이고, 인간 환자에게 경구 투여되는 용량은 약 25 mg 내지 약 400 mg의 일일 용량이다. 이러한 실시예에서, 환자(들)은 (바람직하게는) 이페트로반을 투여받지 않은 인간 환자와 비교하여 감소된 양의 응급 약물을 필요로 할 것이다. 특정의 바람직한 실시예에서, 이페트로반은 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 및 가장 바람직하게는 약 200 mg의 양으로 경구 투여된다. 특정의 바람직한 실시예에서, 이페트로반은 이페트로반 나트륨이다.

또한, 본 발명은 부분적으로 인간 환자(들)에게 치료적 유효량의 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-벤젠프로피온산, 일나트륨 염 (이페트로반 나트륨)을 투여함으로써 AERD 또는 천식의 새로운 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것에 관한 것이다. 바람직하게는, 치료적 유효량은 약 0.1 ng/ml 내지 약 10,000 ng/ml, 바람직하게는 약 1.0 ng/ml 내지 약 6000 ng/ml, 또는 약 40 ng/ml 내지 약 3500 ng/ml, 또는 약 300 ng/ml 내지 약 2500 ng/ml의 이페트로반의 혈장 농도를 제공한다. 특정의 바람직한 실시예에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 이페트로반 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 이페트로반 나트륨)이고, 인간 환자에게 경구 투여되는 용량은 약 25 mg 내지 약 400 mg의 일일 용량이다. 이러한 실시예에서, 환자(들)은 (바람직하게는) 이페트로반을 투여받지 않은 인간 환자와 비교하여 감소된 양의 응급 약물을 필요로 할 것이다. 특정의 바람직한 실시예에서, 이페트로반은 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 및 가장 바람직하게는 약 200 mg의 양으로 경구 투여된다. 특정의 바람직한 실시예에서, 이페트로반은 이페트로반 나트륨이다.

상기 목적에 따라, 본 발명은 치료적 유효량의 트롬복산 수용체 길항제 (바람직하게는, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제)의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 비충혈 (또는 비폐색), 눈물흘림, 눈충혈, 기침, 천명, 가슴 조임, 전두통, 부비동 통증의 감각, 홍조, 발진, 두드러기, 메스꺼움, 복부 경련, 일반적인 불안감, 현기증, 호흡 곤란, 및 상기의 것들 중 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 AERD 또는 천식과 관련된 증상의 예방, 역전 또는 치료 방법을 제공한다. 특정의 바람직한 실시예에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 0.1 ng/ml 내지 약 10,000 ng/ml의 트롬복산 A₂ 수용체 길항제의 혈장 농도를 제공하고, 원하는 혈장 농도는 환자가 상기 증상(들)의 완화를 경험하게 한다. 바람직한 실시예에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-벤젠프로피온산 (이페트로반), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-벤젠프로피온산, 일나트륨 염 (이페트로반 나트륨)이다. 특정의 바람직한 실시예에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 이페트로반 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 이페트로반 나트륨)이고, 인간 환자에게 경구 투여되는 용량은 약 150 mg/day 내지 약 400 mg/day이고, 1회 용량 또는 분할 용량으로 투여된다. 특정의 바람직한 실시예에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 이페트로반 나트륨이고, AERD 및/또는 천식을 앓고 있는 인간 환자(들)에게 경구 투여될 때 용량은 약 200 mg/day 이다.

또한, 본 발명은 부분적으로 약 25 mg 내지 약 400 mg의 일일 용량으로 이페트로반 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, AERD를 앓고 있는 인간 환자(들)에서 아스피린-유발 반응의 결과로서 응급 약물을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 실시예에서, 환자(들)은 (바람직하게는) 이페트로반을 투여받지 않은 인간 환자와 비교하여 감소된 양의 응급 약물을 필요로 할 것이다. 특정의 바람직한 실시예에서, 이페트로반은 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 및 가장 바람직하게는 약 200 mg의 양으로 경구 투여된다. 특정의 바람직한 실시예에서, 이페트로반은 이페트로반 나트륨이다.

또한, 본 발명은 부분적으로 약 25 mg 내지 약 400 mg의 일일 용량으로 이페트로반 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 경구 투여하는 단계를 포함하는, AERD를 앓고 있는 인간 환자(들)에서 아스피린-유발 반응의 결과로서 응급 약물을 포함하는, 인간 AERD 환자(들)에서 아스피린 탈감작의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 실시예에서, 환자(들)은 (바람직하게는) 이페트로반을 투여받지 않은 인간 환자와 비교하여 감소된 양의 응급 약물을 필요로 할 것이다. 특정의 바람직한 실시예에서, 이페트로반은 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 및 가장 바람직하게는 약 200 mg의 양으로 경구 투여된다. 특정의 바람직한 실시예에서, 이페트로반은 이페트로반 나트륨이다.

상기 방법들 중 어느 하나에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 및 약 400 mg의 일일 용량으로 이페트로반 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 이페트로반 나트륨)일 수 있다. 일일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여될 수 있다.

"치료적 유효량"은 임의의 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비로 일부 원하는 국소 또는 전신 효과를 생성하는 물질의 양을 나타낸다. 이러한 물질의 유효량은 치료되는 피험자 및 질병, 피험자의 체중 및 연령, 질병의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이것은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "트롬복산 A₂ 수용체 길항제"는 표준 생물검정 또는 in vivo에서, 또는 치료적 유효량으로 사용될 때, 트롬복산 수용체의 발현 또는 활성을 적어도 약 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%까지 저해하는 화합물을 나타낸다. 특정 실시예에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 수용체에 대한 트롬복산 A₂의 결합을 저해한다. 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 경쟁적 길항제 (즉, 수용체에 대한 작용제와 경쟁하는 길항제) 및 비-경쟁적 길항제를 포함한다. 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 수용체에 대한 항체를 포함한다. 항체는 단일클론일 수 있다. 이들은 인간 또는 인간화 항체일 수 있다. 또한, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 트롬복산 합성효소 저해제, 및 트롬복산 A₂ 수용체 길항제 활성 및 트롬복산 합성효소 저해제 활성을 모두 갖는 화합물을 포함한다.

트롬복산 A₂ 수용체 길항제의 발견 및 개발은 약 30년 동안 많은 제약 회사의 목표였다 (참조, Dogne J-M, et al., Exp. Opin. Ther. Patents 11: 1663-1675 (2001)). 트롬복산 A₂ 합성효소 저해 활성을 수반하거나 또는 수반하지 않는, 이들 회사에 의해 동정된 특정 개개의 화합물은, 이페트로반 (BMS), 리도그렐 (Janssen), 터보그렐 (BI), UK-147535 (Pfizer), GR 32191 (Glaxo), 및 S-18886 (Servier)을 포함한다. 전임상 약리학은 이러한 종류의 화합물이 트롬복산 경로의 저해에 의해 얻어진 효과적인 항혈전 활성을 갖는다는 것을 확증하였다. 또한, 이들 화합물은 트롬복산 A₂ 및 혈관상 내 트롬복산 A₂ 수용체에 작용하는 다른 프로스타노이드에 의해 유도된 혈관 수축을 방지하여, 간신 증후군(hepatorenal syndrome) 및/또는 간성 뇌증(hepatic encephalopathy)의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 이페트로반 (BMS; [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-벤젠프로피온산)과 같은 소분자, 및 미국특허출원 공개번호 제 2009/0012115호에 기재된 다른 것들을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 그 개시 내용은 전체 참조로 본 명세서에 포함된다.

또한, 본 명세서에서 사용하기에 적합한 추가의 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 미국특허 번호 제 4,839,384호 (Ogletree); 제 5,066,480호 (Ogletree, et al.); 제 5,100,889호 (Misra, et al.); 제 5,312,818호 (Rubin, et al.); 제 5,399,725호 (Poss, et al.); 및 제 6,509,348호 (Ogletree)에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 전체 참조로 본 명세서에 포함된다. 이들은

[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로피온산 (SQ 33,961), 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[[(4-클로로-페닐)-부틸]아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로피온산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]벤젠아세트산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실-부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(7,7-디메틸옥틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로피온산, 또는 이의 에스터 또는 염;을 포함하여, 미국특허 번호 제 5,100,889호에 개시된 인터페닐렌 7-옥사비시클로-헵틸 치환된 헤테로고리형 아미드 프로스타글란딘 유사체;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]-카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산(hexenoic acid), 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[(4-시클로헥실-부틸)아미노]카보닐]-2-티아졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[(4-시클로헥실-부틸)메틸아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[(1-피롤리디닐)-카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[(시클로헥실아미노)-카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[(2-시클로헥실-에틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[[2-(4-클로로페닐)에틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[(4-클로로페닐)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[[4-(4-클로로페닐)부틸]아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[11α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4.알파.-[[-(6-시클로헥실-헥실)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[(6-시클로헥실-헥실)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[(프로필아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[(4-부틸페닐)-아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[(4-시클로헥실-부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-(페닐설포닐)-4-헥센아미드;

[1S-[11α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[(4-시클로헥실-부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-N-(페닐설포닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센아미드;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-7-[3-[4-[[(4-시클로헥실-부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[(4-시클로헥실-부틸)아미노]카보닐]-1H-이미다졸-2-일]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α,3α,4α]]-6-[3-[4-[[(7,7-디메틸옥틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(E),3α,4α]]-6-[3-[4-[[(4-시클로헥실-부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산;

[1S-[1α,2α,3α,4α]]-3-[4-[[(4-(시클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[[(4-시클로헥실-부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 또는 이의 에스터 또는 염;을 포함하여, 1992년 3월 31일에 발행된, 미국특허 번호 제 5,100,889호에 개시된 7-옥사비시클로헵틸 치환된 헤테로고리형 아미드 프로스타글란딘 유사체;

[1S-(1α,2α(Z),3α(1E,3S*,4R*),4α)]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 (SQ 29,548)과 같은, Snitman 등의 미국특허 번호 제 4,537,981호에 개시되고 그 개시 내용이 전체 참조로 본 명세서에 포함된, 7-옥사비시클로헵탄 및 7-옥사비시클로헵텐 화합물; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-7-[3-[[2-(페닐아미노)카보닐]-히드라지노]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산과 같은, Nakane 등의 미국특허 번호 제 4,416,896호에 개시되고 그 개시 내용이 전체 참조로 본 명세서에 포함된, 7-옥사비시클로헵탄 치환된 아미노프로스타글란딘 유사체; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-7-[3-[[[[(1-옥소헵틸)아미노]-아세틸]아미노]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 및 상응하는 테트라졸, 및 [1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-7-[3-[[[[(4-시클로헥실-1-옥소부틸)-아미노]아세틸]아미노]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산과 같은, Nakane 등의 미국특허 번호 제 4,663,336호에 개시되고 그 개시 내용이 전체 참조로 본 명세서에 포함된, 7-옥사비시클로헵탄 치환된 디아미드 프로스타글란딘 유사체;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[[4-(4-시클로헥실-1-히드록시부틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산 또는 이의 메틸 에스터;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[[4-(3-시클로헥실-프로필)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산 또는 이의 메틸 에스터;

[1S-[1α,2α(X(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(4-시클로헥실-1-옥소부틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산 또는 이의 메틸 에스터;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산 또는 이의 메틸 에스터; 또는

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[[4-[[(4-시클로헥실-부틸)아미노]카보닐]-1H-이미다졸-1-일]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산 또는 이의 메틸 에스터;와 같은, 미국특허 번호 제 4,977,174호에 개시되고 그 개시 내용이 전체 참조로 본 명세서에 포함된, 7-옥사비시클로헵탄 이미다졸 프로스타글란딘 유사체;

4-[2-(벤젠설파미도)에틸]페녹시-아세트산 (BM 13,177-Boehringer Mannheim)을 포함하여, Witte 등의 미국특허 번호 제 4,258,058호에 개시되고 그 개시 내용이 전체 참조로 본 명세서에 포함된, 페녹시알킬 카복실산; 4-[2-(4-클로로벤젠설파미도)에틸]-페닐아세트산 (BM 13,505, Boehringer Mannheim)을 포함하여, Witte 등의 미국특허 번호 제 4,443,477호에 개시되고 그 개시 내용이 전체 참조로 본 명세서에 포함된, 설폰아미도페닐카복실산; 4-(3-((4-클로로페닐)설포닐)프로필)벤젠 아세트산을 포함하여, 미국특허 번호 제 4,752,616호에 개시되고 그 개시 내용이 전체 참조로 본 명세서에 포함된, 아릴티오알킬페닐 카복실산;

을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다:

본 명세서에서 사용하기에 적합한 트롬복산 A₂ 수용체 길항제의 다른 예는 바피프로스트 (바람직한 예), (E)-5-[[[(피리디닐)]3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아미노]-옥시]펜탄산 (R68,070 이라고도 함 - 얀센 연구소), 3-[1-(4-클로로페닐메틸)-5-플루오로-3-메틸인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피온산 [(L-655240 Merck-Frosst) Eur.J.Pharmacol. 135(2):193, Mar. 17, 87], 5(Z)-7-([2,4,5-시스]-4-(2-히드록시페닐)-2-트리플루오로메틸-1,3-디옥산-5-일)헵텐산 (ICI 185282, Brit. J. Pharmacol. 90 (Proc. Suppl):228 P-Abs, March 87), 5(Z)-7-[2,2-디메틸-4-페닐-1,3-디옥산-시스-5-일]헵텐산 (ICI 159995, Brit. J. Pharmacol. 86 (Proc. Suppl):808 P-Abs., December 85), N,N'-비스[7-(3-클로로벤젠아미노-설포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴]디설포닐이미드 (SKF 88046, Pharmacologist 25(3):116 Abs., 117 Abs, August 83), (1.알파.(Z)-2.베타., 5.알파.]-(+)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]-메톡시]-2-(4-모폴리닐)-3-옥소시클로펜틸]-4-헵텐산 (AH 23848-Glaxo, Circulation 72(6):1208, December 85), 레발로르판 알릴 브로마이드 (CM 32,191 Sanofi, Life Sci. 31 (20-21):2261, Nov. 15, 82), (Z,2-엔도-3-옥소)-7-(3-아세틸-2-비시클로[2.2.1]헵틸-5-헵타-3Z-엔오익산, 4-페닐-티오세미카바존 (EP092-Univ. Edinburgh, Brit. J. Pharmacol. 84(3):595, March 85); GR 32,191 (바피프로스트)-[1R-[1.알파.(Z), 2.베타., 3.베타., 5.알파.]]-(+)-7-[5-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-3-히드록시-2-(1-피페리디닐)시클로펜틸]-4-헵텐산; ICI 192,605-4(Z)-6-[(2,4,5-시스)2-(2-클로로페닐)-4-(2-히드록시페닐)-1,3-디옥산-5-일]헥센산; BAY u 3405 (라마트로반)-3-[[(4-플루오로페닐)-설포닐]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카바졸-9-프로피온산; 또는 ONO 3708-7-[2.알파., 4.알파.-(디메틸메타노)-6.베타.-(2-시클로펜틸-2.베타.-히드록시아세트아미도)-1.알파.-시클로헥실]-5(Z)-헵텐산; (.+-.)(5Z)-7-[3-엔도-((페닐설포닐)아미노]-비시클로[2.2.1]헵트-2-엑소-일]-헵텐산 (S-1452, Shionogi domitroban, Anboxan^®.); (-)6,8-디플루오로-9-p-메틸설포닐벤질-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-1-일-아세트산 (L670596, Merck) 및 (3-[l-(4-클로로벤질)-5-플루오로-3-메틸-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피온산 (L655240, Merck)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 바람직한 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 이페트로반 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염이다.

특정의 바람직한 실시예에서, 바람직한 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 이페트로반 나트륨 (화학적으로 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-벤젠프로피온산, 일나트륨 염으로 알려짐) 이다.

특정의 실시예에서, AERD 및/또는 천식은 약 0.1 ng/ml 내지 약 10,000 ng/ml 범위의 트롬복산 수용체 길항제 (예를 들어, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제)의 투여를 통해 치료된다. 바람직하게는, 트롬복산 수용체 길항제의 혈장 농도는 약 1 ng/ml 내지 약 1,000 ng/ml, 바람직하게는 약 1.0 ng/ml 내지 약 6000 ng/ml, 또는 약 40 ng/ml 내지 약 3500 ng/ml, 또는 약 300 ng/ml 내지 약 2500 ng/ml 범위이다.

특정의 바람직한 실시예에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 이페트로반 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 이페트로반 나트륨) 이고, 인간 환자에게 경구 투여되는 용량은 약 150 mg/day 내지 약 400 mg/day 이며, 1회 용량 또는 분할 용량으로 투여된다. 특정의 바람직한 실시예에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 이페트로반 나트륨이고, AERD 및/또는 천식을 앓고 있는 인간 환자(들)에게 경구 투여될 때 용량은 약 200 mg/day 이다.

트롬복산 A₂수용체 길항제가 이페트로반인 경우, AERD 및/또는 천식의 치료에 대한 치료 효과를 제공하기 위한 원하는 혈장 농도는 약 10 ng/mL (이페트로반 유리 산)보다 커야 한다. 트롬복산 A₂수용체 길항제, 예를 들어, 이페트로반의 일부 치료 효과는 약 1ng/mL 이상의 농도에서 관찰될 수 있다.

투여되는 용량은 환자의 연령, 체중 및 상태; 및 투여 경로, 제형 및 식이요법 및 원하는 결과에 따라 신중하게 조정되어야 한다.

그러나, 트롬복산 A₂수용체 길항제의 원하는 혈장 농도를 얻기 위해, 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg 범위의 트롬복산 A₂수용체 길항제의 일일 용량이 투여되어야 한다. 바람직하게는, 트롬복산 A₂수용체 길항제의 일일 용량은 하루에 약 1 mg 내지 약 1000 mg; 약 10 mg 내지 약 1000 mg; 약 50 mg 내지 약 500 mg; 약 100 mg 내지 약 500 mg; 약 200 mg 내지 약 500 mg; 약 300 mg 내지 약 500 mg; 및 약 400 mg 내지 약 500 mg 범위이다.

특정의 바람직한 실시예에서, 약 10 mg 내지 약 250 mg (이페트로반 유리 산량)의 이페트로반 나트륨의 일일 용량은 이페트로반 유리 산의 효과적인 혈장 수준을 생성할 것이다.

본 발명의 트롬복산 A₂수용체 길항제는 임의의 약학적으로 효과적인 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 이들이 경구, 비강내, 직장내, 질내, 설하, 구강(buccally), 비경구 또는 경피 투여될 수 있으므로, 이에 따라 제형화될 수 있는 방식으로 제형화될 수 있다.

특정의 실시예에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 약학적으로 허용가능한 경구 제형으로 제형화될 수 있다. 경구 제형은 경구 고체 제형 및 경구 액체 제형을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

경구 고체 제형은 정제, 캡슐, 당의정, 분말, 펠렛, 복합 입자, 비드, 구체 (spheres) 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 경구 고체 제형은 즉시 방출, 조절 방출, 지속(연장) 방출 또는 변형 방출 제형으로 제형화될 수 있다.

또한, 본 발명의 경구 고체 제형은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 충전제, 희석제, 윤활제, 계면활성제, 활택제, 결합제, 분산제, 현탁제, 붕해제, 점도-상승제, 필름-형성제, 과립 보조제, 향료 제제, 감미제, 코팅제, 가용화제, 및 이들의 조합을 함유할 수 있다.

원하는 방출 프로파일에 따라, 본 발명의 경구 고체 제형은 적절한 양의 조절-방출제, 연장-방출제, 변형-방출제를 함유할 수 있다.

경구 액체 제형은 용액, 에멀젼, 현탁액 및 시럽을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 경구 액체 제형은 액체 제형의 제조를 위해 당업자에게 알려진 임의의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 물, 글리세린, 단미 시럽(simple syrup), 알콜 및 이들의 조합과 함께 제형화될 수 있다.

본 발명의 특정 실시예에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 비경구용으로 적합한 제형으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 제형은 동결 건조된 분말, 용액, 현탁액 (예를 들어, 저장 현탁액(depot suspension))일 수 있다.

다른 실시예에서, 트롬복산 수용체 길항제는 패치, 겔, 페이스트, 크림, 에멀젼, 도포제, 향유(balm), 로션 및 연고와 같으나 이에 한정되지 않는 국소 제형으로 제형화될 수 있다.

천식을 앓고 있는 환자의 상당수는 천식의 증상을 예방하거나 또는 약화시키기 위해 일일 (만성) 기준으로 하나 이상의 약물을 복용한다. 이러한 약물은 코르티코스테로이드 (흡입용 코르티코스테로이드를 포함하나 이에 한정되지 않음), 크로몰린(Cromolyn), 오말리주맙(Omalizumab), 단기 또는 장기-작용 베타-2 작용제 (일반적으로 흡입용), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 자피르루카스트 (zafirlukast) (Accolate®), 몬테루카스트 (Singulair®) 및 질류톤 (Zyflo®)) 및 테오필린을 포함한다. 아드바이르(Advair) (스테로이드 및 장기-작용 기관지확장제 약물을 포함하는 조합 약물). 흡입형 스테로이드 약물은 Aerobid®, Asmanex®, Azmacort®, Dulera® (장기-작용 기관지확장제 약물을 포함하는 조합 약물), Flovent®, Pulmicort®, Symbicort® (스테로이드 및 장기-작용 기관지확장제 약물을 포함하는 조합 약물), Qvar® 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 흡입형 스테로이드는 정량 흡입기 (MDI), 건조 분말 흡입기 (DPI), 및 분무기 용액의 세 가지 형태로 제공된다. 오말리주맙 (상표명 Xolair®, Roche/Genentech 및 Novartis)은 특히 고용량의 코르티코스테로이드에 반응하지 않는 중등도 내지 중증의 알러지성 천식의 조절 하에, 흡입 또는 섭취한 알레르겐에 대한 민감성을 줄이기 위해 원래 설계된 인간화 항체이다. 특정 실시예에서, 본 발명의 치료 방법은 트롬복산 수용체 길항제 및 하나 이상의 상기 약물을 AERD 및/또는 천식을 앓고 있는 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 병용 요법을 더 고려한다.

도 1은 TP 수용체의 결실 또는 차단이 PGE2-결핍 마우스에서 아스피린 민감성을 약화시키는 것을 나타낸다. (A) PBS 또는 Df로 최종 처리한 후 24시간에, ptges-/- 또는 ptges/tpr-/- (DKO) 마우스의 Lys-ASA 복용에 대한 반응에서 발생하는 RL의 피크 변화. (B) Lys-ASA를 복용하기 전에 TP 수용체 선택적 길항제 SQ29.548을 2회 용량으로 투여받은 ptges-/- 마우스에서 RL의 피크 변화. (C) (B)와 동일한 마우스의 BAL 액에서 cys-LTs, mMCP-1, 및 히스타민의 수준. 결과는 군 당 10마리의 마우스로부터의 것이다. (Liu 2013에서 수정됨).

하기 실시예는 본 발명의 특정 실시예를 제한하고 대표하는 것을 의미하지 않는다.

실시예 I

본 실시예에서는, 표 1에 열거된 하기 성분들을 사용하여 이페트로반 나트륨 정제를 제조하였다:

성분	중량%
이페트로반 Na 염	35
만니톨	50
미세결정성 셀룰로오스	8
크로스포비돈	3.0
산화 마그네슘	2.0
스테아르산 마그네슘	1.5
콜로이드성 실리카	0.3

이페트로반 나트륨 염, 산화 마그네슘, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스 및 크로스포비돈을 적당한 혼합기를 사용하여 약 2 내지 약 10분 동안 함께 혼합하였다. 결과의 혼합물을 #12 내지 #40 메쉬 크기의 스크린을 통과시켰다. 이 후, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 실리카를 첨가하고 약 1 내지 약 3분 동안 혼합을 계속하였다.

그 다음, 결과의 균질한 혼합물을 각각 35 mg의 이페트로반 나트륨 염을 함유하는 정제로 압축하였다.

실시예 II

본 실시예에서는, 표 2에 열거된 하기 성분들로부터 각각 400 mg의 이페트로반 나트륨 염을 함유하는 1000개의 정제를 제조하였다:

성분	양
이페트로반 Na 염	400 gm
옥수수 전분	50 g
젤라틴	7.5 g
미세결정성 셀룰로오스 (아비셀(Avicel))	25 g
스테아르산 마그네슘	2.5 g

실시예 III

본 실시예에서는, 표 3에 열거된 하기 성분들로 정맥내 사용을 위해 이페트로반 나트륨의 주사용 용액을 제조하였다:

성분	양
이페트로반 나트륨	2500 mg
메틸 파라벤	5 mg
프로필 파라벤	1 mg
염화 나트륨	25,000 mg
주사용수 q.s.	5 리터

이페트로반 나트륨 염, 보존제 및 염화 나트륨을 3리터의 주사용수에 용해시킨 다음, 부피를 5리터까지 올렸다. 용액을 멸균 여과기를 통해 여과하고, 미리-멸균된 바이알에 무균적으로 충전한 다음 미리-멸균된 고무 마개로 닫았다. 각 바이알은 150 ml의 용액 당 75 mg의 활성 성분의 농도를 함유한다.

실시예 IV

실시예 IV는 아스피린 악화 호흡기 질환 (AERD)의 병력이 있는 환자에서 경구용 이페트로반의 안전성을 결정하기 위한 다기관, 이중-맹검, 무작위, 위약-대조 시험이다.

스크리닝, 치료 및 추적 기간으로 이루어진 이 7 일간의 연구에서 적격 피험자를 무작위로 추출하였다 (3:1 활성 대 위약). 적어도 부분 용량의 IMP를 투여받은 임의의 피험자는 대체시키지 않고 연구 분석에 포함시켰다. 치료를 관찰하기 위해 등록되고 무작위로 추출된 19명의 피험자 중, 14명 (74%)이 이페트로반 군으로 5명 (26%)이 위약군으로 무작위로 추출되었다. 이페트로반 군으로 무작위로 추출된 14명의 피험자들 중, 12명 (86%)의 피험자가 치료를 받았고 치료받은 피험자들 중 100%가 치료를 완료하였다. 위약군으로 무작위로 추출된 5명의 피험자들 중, 4명 (80%)이 치료를 시작하였고 100%가 치료를 완료하였다. 모든 치료받은 피험자는 안전성 및 효능 변수를 분석하였다.

위약 처리군은 AERD 피험자의 자발적 반응률에 대한 자료를 제공하고 이페트로반을 투여받은 피험자의 안전성 또는 효능 신호를 확인하는데 도움을 주기 위해 이 연구에 포함되었다. 수많은 시험에서, 위약군에 할당된 천식이 있는 피험자는 증상, 삶의 질, FEV1과 같은 폐 기능의 개선을 나타내었다. 일반적으로, 천식에서의 위약 효과는 어떤 종료점을 선택하느냐에 따라 30 내지 50% 정도로 커질 수 있다 (Castro, 2007; Placebo versus Best-Available-Therapy Control Group in Clinical Trials for Pharmacologic Therapies. Proceedings of the American Thoracic Society, 570-573).

AERD를 가진 모든 개체들은 대부분 81 mg 이하의 용량에서 아스피린에 대한 임상 반응을 경험할 것이다. 변형된 스크립스 연구소 프로토콜(Scripps Institute protocol) (Hope, Woessner, Simon, & Stevenson, 2009)을 이용하고, 이 연구를 안정된 천식을 갖고 COX 저해제에 대한 생명을 위협하는 반응의 병력이 없는 개체로 제한하며, 복용/탈감작을 겪고 있는 모든 개체에게 시스테이닐 류코트리엔 수용체 1 (Cys-LT1) 길항제 몬테루카스트를 투여함으로써, 수술은 통원/외래 진료소 환경에서 안전하게 수행될 수 있다. 2006년에 발표된 연구의 결과는 (White, Ludington, Mehra, Stevenson, & Simon, 2006), 몬테루카스트와 같은 류코트리엔 조절 약물이 아스피린 복용/탈감작을 겪고 있는 피험자에서 심각한 반응 (P = 0.004)으로부터 하부기도를 보호하는데 상당한 영향을 미쳤음을 나타내었다. 따라서, 몬테루카스트는 아스피린 복용/탈감작의 안전성을 실질적으로 증가시키며, 계획된 아스피린 복용/탈감작을 겪고 있는 AERD 피험자에 대해 전-처리로 몬테루카스트를 사용하는 것이 간호의 표준이다. 몬테루카스트가 CYP2C9 또는 CYP3A4를 저해하지 않기 때문에, 몬테루카스트는 이페트로반의 제거에 영향을 줄 것으로 예상되지 않았다.

이 연구의 1차 목적은 임상시험용 의약품 (Investigational Medicinal Product, IMP)의 복용 후 (연구 1일) 또는 IMP 복용 후이나 아스피린 복용의 시작 전의 기준치에 비해 1초 강제 호기량(Forced Expiratory Volume in 1 second, FEV1)이 ≥20% 감소하여 측정된 위약과 비교하여 경구 이페트로반의 안전성을 결정하는 것이었다. 2차 목적은 (i) IMP 복용 후 (연구 1일) 또는 IMP 복용 후이나 아스피린 복용의 시작 전의 기준치에 비해 최고 비강 흡기 유속(peak Nasal Inspiratory Flow Rate, NIFR)에 의해 측정된 위약과 비교하여 경구 이페트로반의 안전성을 결정하는 것; (ii) IMP 복용 후 (연구 1일) 또는 IMP 복용 후이나 아스피린 복용의 시작 전의 기준치에 비해 총 비강 증상 점수(Total Nasal Symptom Score, TNSS)의 변화로 측정된 위약과 비교하여 경구 이페트로반의 안전성을 결정하는 것; (iii) 치료 후 발생한 유해 사례(treatment-emergent adverse events)에 의해 측정된 위약과 비교하여 경구 이페트로반의 안전성 및 내성을 결정하는 것; (iv) 아스피린 복용 동안 기준치에 비해 FEV1의 변화로 측정된 경구 아스피린에 대한 호흡 반응을 감소시키는데 있어 위약과 비교하여 경구 이페트로반의 효능을 결정하는 것; (v) 아스피린 복용 동안 기준치에 비해 NIFR의 변화로 측정된 경구 아스피린에 대한 호흡 반응을 감소시키는데 있어 위약과 비교하여 경구 이페트로반의 효능을 결정하는 것; (vi) 아스피린 복용 동안 기준치에 비해 TNSS의 변화로 측정된 경구 아스피린에 대한 호흡 반응을 감소시키는데 있어 위약과 비교하여 경구 이페트로반의 효능을 결정하는 것; (vii) 아스피린 복용 동안 응급 약물의 양으로 측정된 경구 아스피린에 대한 호흡 반응을 감소시키는데 있어 위약과 비교하여 경구 이페트로반의 효능을 결정하는 것; (viii) 아스피린 탈감작 용량 수준으로 측정된 COX-1 저해에 대한 호흡 민감성을 감소시키는데 있어 위약과 비교하여 경구 이페트로반의 효능을 결정하는 것; 및 (ix) 치료 기간 동안 천식 반응의 횟수로 측정된 위약과 비교하여 경구 이페트로반의 효능을 결정하는 것이었다.

이 연구에 포함시키는 주요 기준은, 비용종의 병력이 있고 경구 아스피린 또는 하부 (기침, 가슴 조임, 천명, 호흡 곤란) 및/또는 상부 (비루(rhinorrhea), 재채기, 코 막힘, 결막 가려움(conjunctival itching) 및 분비물) 기도 개입의 특징을 갖는 다른 비선택적 시클로옥시게나제 (COX) 저해제에 대한 적어도 하나의 임상 반응의 병력이 있는, 그리고 현재 임상시험용 의약품 (IMP)의 첫 번째 용량을 투여받기 전에 적어도 1주일의 치료로 몬테루카스트 (하루에 적어도 10mg, 경구) 또는 자피르루카스트 (적어도 20mg, 1일 2회, 경구)를 받고 있는 의사가 진단한 안정된 천식 (적어도 1.25 리터 (L) 및 적어도 3개월 동안 천식에 대한 경구 글루코코르티코이드의 기준 용량의 증가가 없으며, 적어도 이전 6개월 동안 천식에 대한 입원 또는 응급실 방문 기록이 없는, 이들 값의 10% 이내 변화와 함께 이전의 두 번의 방문에 대한 예상보다 60% 이상 (성별, 연령 등을 기준으로 한 폐활량계로 계산)의 FEV1)의 병력이 있는 성인이다.

피험자는 하기 약물에 대한 시험에 참여할 수 있었다: 프레드니손 또는 프레드니손 등가물의 ≤10 mg/day의 용량의 경구 코르티코스테로이드, 흡입형/비강 코르티코스테로이드, 흡입형 장기-작용 β-아드레날린성 작용제 및 흡입형 이프라트로피움; 그러나, 천식이 이러한 개입을 요구하면서 악화되는 경우, 경구 코르티코스테로이드 용량의 일시적인 증가를 제외하고는 연구 동안 변형이 허용되지 않았다. 천식이 이러한 개입을 요구하면서 악화되지 않는 한, 피험자는 연구 내내 및 IMP의 첫 번째 복용 전 24시간에 단기-작용 β-아드레날린성 작용제, 48시간에 비충혈 완화제 및 항히스타민제의 사용을 중단할 것을 요구하였다.

피험자가 이러한 약물에 대한 시험에 들어간 경우, 피험자의 투여 요법을 변경하지 않고 연구 중에 경구, 비강, 흡입형 코르티코스테로이드 및 흡입형 장기 작용 베타-아드레날린성 작용제 및 흡입형 이프라트로피움을 사용할 수 있었다. 이러한 약물들은 아스피린 복용에 대한 잠재적인 반응을 차폐하는 것이 아니라고 생각된다. 이러한 약물들이 잠재적인 반응을 차폐할 수 있으므로 연구 효능 종료점에 영향을 줄 수 있기 때문에, 흡입형 단기 작용 베타-아드레날린성 작용제, 비충혈 완화제 및 항히스타민제는 아스피린 복용의 시작을 통해 연구 이전의 특정 기간 동안 허용되지 않았다. 와파린, 항혈소판제 또는 항응고제 약물은 등록 전 2주 및 연구 과정 동안 금지되었다.

평가된 1차 효능 변수는 폐활량계로 측정한 FEV1이었다. 2차 효능 변수는 Youlten meter (또는 이와 유사한 것)를 이용한 NIFR 및 피험자-완성한 설문지인 총 비강 증상 점수 (TNSS)를 포함하였다. 추가 효능 변수는 천식 반응의 발생률, 경구 아스피린에 대한 호흡 반응의 발생률, 아스피린-유발 반응을 관리하는데 사용된 약물의 양 및 탈감작 과정 동안 반응이 유발된 아스피린 용량이었다.

치료 기간은 1일 및 2일에 투여된 IMP의 안전성 및 효능을 평가하는 단계 A, 및 2일 및 3일에 아스피린 복용 동안 IMP의 안전성 및 효능을 평가하는 단계 B로 구성되었다. 단계 A 동안 FEV1의 ≥20% 감소를 경함한 피험자는 연구의 단계 B를 계속할 수 없다. 추적 기간은 아스피린 복용의 완료 시에 시작하여 7일에 끝나고 전화로 안전성을 평가한다. 모든 피험자는 연구 전 1주일 및 연구 기간 동안 경구 몬테루카스트 또는 자피르루카스트 (적어도 각각 10 mg/day 또는 20mg 하루에 2회)를 복용해야했다. 이페트로반은 50 mg의 이페트로반 나트륨 캡슐로 공급되었고, 3일 연속 24시간마다 200 mg의 용량으로 경구 투여되었다. 동일하게 나타나는 위약 캡슐은 맹검 목적을 위해 제공되었고, 4개의 캡슐을 3일 연속 24시간마다 경구 투여하였다. IMP 처리 기간은 3일이었다. 연구 기간은 7일이었다.

이 1차 종료점을 충족시키는 피험자가 없었으므로, 모든 피험자는 연구의 단계 B를 계속하였다. 피험자는 아스피린 복용 동안 FEV1의 ≥20% 감소를 경험하지 못했다 (단계 B). 기준치에서, FEV1은 처리군 간에 유사하였다 (표 8 및 표 10). 양 처리군 모두에서 기준치 FEV1의 평균 변화는 치료 기간 내내 20% 이하로 잘 유지되었다. 처리군 간에 명확한 현상은 관찰되지 않았다. 기준치에서, FEV1은 처리군 간에 유사하였다. 양 처리군 모두에서 기준치 FEV1의 평균 변화는 치료 기간 내내 20% 이하로 잘 유지되었다. 처리군 간에 명확한 현상은 관찰되지 않았다.

안전성 평가는 폐활량 측정법, NIFR, TNSS, 부작용 및 생체 징후를 포함하였다. 중대한 유해 사례(serious adverse events, SAE) 또는 치료 후 발생한 SAEs는 보고되지 않았다.

추가적인 2차 목적은 최고 NIFR (비강 흡기 유속)이 ≥25% 감소한 피험자의 비율 및 단계 A 및 B 동안 TNSS (총 비강 증상 점수)가 ≥25%, 50% 및 75% 증가한 피험자의 비율에 대한 처리군을 평가하는 것을 포함하였다. 결과는 하기 표 4에 더 기재하였다:

단계 A 및 단계 B 동안 NIFR 및 TNSS의 기준치로부터의 변화


	단계 A		단계 B		단계 C
피험자의 수(%)	이페트로반 n=12	위약 n=4	이페트로반 n=12	위약 n=4	이페트로반 n=12	위약 n=4
	이페트로반 n=12	위약 n=4	이페트로반 n=12	위약 n=4	이페트로반 n=12	위약 n=4
NIFR
≥25% 감소	2(17)	1(25)	4(33)	1(25)	5(42)	1(25)
≥25% 증가	3(25)	0	7(58)	2(50)	9(75)	2(50)
TNSS
≥25% 증가	0	0	3(25)	1(25)	3(25)	1(25)
≥25% 감소	1(8)	0	2(17)	0	2(17)	0

NIFR=비강 흡기 유속, TNSS=총 비강 증상 점수;

* 단계 A 및 단계 B 동안 사례를 경험한 피험자가 두 번 계수되기 때문에, 전체 피험자 수는 단계 A 및 단계 B 항목에서 피험자의 합계보다 적을 수 있다.

전체적으로, 연구 동안 최고 NIFR의 ≥25% 감소를 경험한 6명 (38%)의 피험자가 있었고, TNSS의 ≥25% 증가를 경험한 4명 (25%)의 피험자가 있었다. 예상대로, 이러한 사례는 주로 아스피린 탈감작 과정에서 단계 B에서 발생하였다. 이페트로반을 투여받은 5명 (42%)의 피험자 및 위약을 투여받은 1명 (25%)의 피험자는 연구 동안 최고 NIFR의 ≥25% 감소를 경험하였다. 각 처리군에서 1명의 피험자는 단계 A 및 단계 B 동안 최고 NIFR의 ≥25% 감소를 경험하였다. 연구 기간 동안 TNSS의 ≥50% 또는 75% 증가 또는 감소를 경험한 피험자는 없었다. 단계 A 동안 TNSS의 ≥25% 증가를 경험한 피험자는 없었다.

반대로, 단계 A 동안 1명 (8%)의 피험자 및 단계 B 동안 2명 (17%)의 피험자는 TNSS의 ≥25% 감소를 경험하였으나 이페트로반 군에서만 감소하였다. 연구 동안 TNSS의 ≥25% 감소를 경험한 위약군의 피험자는 없었다. 연구 동안 최고 NIFR의 ≥25% 증가를 경험한, 이페트로반을 투여받은 환자는 9명 (75%)이었고 위약을 투여받은 환자는 2명 (50%)이었다. 이러한 최고 NIFR의 증가는 주로 아스피린 탈감작 과정 동안 단계 B에서 발생하였다. 처리군 간에 NIFR 또는 TNSS가 악화된 피험자의 비율에서 명확한 현상은 관찰되지 않았지만, 단계 A 및 단계 B 동안 NIFR 및 TNSS에 대한 보다 큰 개선에 대한 이페트로반 군의 선호 경향이 관찰되었다.

아스피린 개시 전 단계 A 동안 천식 반응이나 또는 사용된 응급 약물이 보고되지 않았다. 이러한 이유로, IMP로 처리된 16명의 피험자 모두 단계 B로 계속하였다. 응급 약물은 아스피린 탈감작 과정 동안 단지 아스피린-유발 반응 (AIR)의 결과로 투여되었으며, 피험자는 7일의 연구 기간 동안 천식 반응으로 병원 밖에서 응급 약물을 필요로 하지 않았다. 이페트로반 군의 2명 (17%)의 피험자 및 위약군의 1명 (25%)의 피험자는 아스피린 탈감작 과정 동안 AIR을 경험하지 않았으므로, 이들 3명 (19%)의 피험자에게 응급 약물이 투여되지 않았다. 이페트로반 군의 1명 (10%)의 피험자는 AIR을 경험하였지만 증상을 해결하기 위한 응급 약물은 필요로 하지 않았다. AIR을 경험한 위약군의 3명 (100%)의 피험자 모두는 응급 약물을 필요로 하였고, AIR을 경험한 이페트로반 군의 피험자와 비교하여 이들의 증상을 해결하기 위해 평균적으로 더 많은 수의 약물이 필요하였다. 아스피린 복용 (단계 B) 동안 요구되는 응급 약물의 양은 2차 효능 종료점으로 평가되었다. 위약 투여군의 피험자는 아스피린-유발 반응 (AIR)을 해결하기 위해 평균 7.33개의 응급 약물을 필요로 하였지만, 이페트로반 군의 피험자는 평균 2.90개의 응급 약물을 필요로 하였고, 2.5배의 차이가 있었다. 이페트로반 군에 유리하게 응급 약물이 적어지는 경향이 있다. AIRs 및 응급 약물 사용에 대한 요약은 하기 표 5에 제공된다:

AERA 단계 2a 자료의 요약: AIRs 및 응급 약물 사용

피험자의 수(%)	이페트로반 n=12	위약 n=4	모든 피험자 n=16
아스피린-유발 반응 (AIR)
예	10(83)	3(75)	13(81)
아니오	2(17)	1(25)	3(19)
필요한 응급 약물*
예	9(90)	3(100)	12(92)
아니오	1(10)	0	1(8)
응급 약물의 총 수	29	22	51
평균 (SD)	2.90 (2.02)	7.33 (3.79)	3.92 (3.04)
중앙값*	3	9	3
최소, 최대*	0,7	3,10	0,10

이페트로반 군에 유리하게 응급 약물이 적어지는 경향이 있다.

각각의 아스피린 용량에서 유발된 AIR의 발생률을 처리군 간에 평가하고 이 표에 요약하였다. AIR을 경험한 모든 피험자는 60 및/또는 100 mg의 유발 용량에 반응하였다. 100 mg 유발 용량 후 반응이 발생하지 않았다. 위약군에서의 모든 초기 반응은 60 mg 용량에서 발생한 반면, 이페트로반 군에서는 초기 반응의 50%가 60 mg에서 발생하였고 나머지 반은 100 mg에서 발생하였다. 위약군의 한 피험자는 2일째에 60 mg에서 유발 용량 반응을 경험하였고, 3일째에 100mg에서 또 다른 AIR을 경험하였다. 2개의 AIRs의 중증도는 서로 유사하였다. 다른 모든 피험자들은 아스피린 탈감작 과정 동안 단일 AIR을 경험하였다. 아스피린 용량에 의한 AERD 단계 2a AIRs에 관한 추가 정보는 하기 표 6에 제시되어 있다.

아스피린 용량에 의한 AIR의 발생률

피험자의 수(%)*	이페트로반 n=10	위약 n=3**	모든 AIR 피험자 N=13
	이페트로반 n=10	위약 n=3**	모든 AIR 피험자 N=13
아스피린 용량 (mg)
30	0	0	0
60	5(50)	3(100)	8(62)
100	5(50)	1(25)	6(46)
150	0	0	0
325	0	0	0

* AIR 개체군만을 기준으로 함; ** 1명의 피험자는 60 mg에서 1개의 AIR 및 100 mg에서 1개의 AIR을 경험하였으므로, 두 번 계수되었다. AIR=아스피린-유발 반응

각각의 아스피린 용량에서 유발된 AIR의 발생률을 처리군 간에 평가하고 표 6에 요약하였다. AIR을 경험한 모든 피험자는 60 및/또는 100 mg의 유발 용량에 반응하였다. 100 mg 유발 용량 후 반응이 발생하지 않았다. 위약군에서의 모든 초기 반응은 60 mg 용량에서 발생한 반면, 이페트로반 군에서는 초기 반응의 50%가 60 mg에서 발생하였고 나머지 반은 100 mg에서 발생하였다. 위약군의 한 피험자는 2일째에 60 mg에서 유발 용량 반응을 경험하였고, 3일째에 100mg에서 또 다른 AIR을 경험하였다. 2개의 AIRs의 중증도는 서로 유사하였다. 다른 모든 피험자들은 아스피린 탈감작 과정 동안 단일 AIR을 경험하였다.

AIRs의 중증도는 처리군 간에 아스피린 복용 동안 나타난 별도의 증상의 수로 비교되었다. 총 증상 횟수는 13명의 피험자 (10명의 이페트로반-처리된 피험자 및 3명의 위약-처리된 피험자)에서 발생한 14개의 AIRs에 기초한다. 상기 언급한 바와 같이, 위약군의 1명의 피험자는 2개의 AIRs를 경험하였다. AIR 당 평균 증상 횟수는 처리군 간에 유사하였다. 양쪽 군 모두 유사한 비율로 AIR의 일부로 기관지 반응 (FEV1, 천명, 가슴 조임의 <20% 감소)을 경험하였다. 상부 호흡기 효과 (비루, 코 막힘, 재채기)가 처리군 간에 동일하게 나타났지만, 안구 징후는 이페트로반 군보다 위약군에서 더 자주 나타나는 경향이 있다. 연구에서 AIR의 중증도는 하기 표 7에 보고되었다.

임상 징후에 의한 AIR의 중증도

범주/특징	이페트로반 n=10	위약 n=3	모든 AIR 피험자 N=13
	이페트로반 n=10	위약 n=3	모든 AIR 피험자 N=13
모든 증상*	43	20	63
평균(SD)	4.3(1.34)	5.00(0.82)	4.50(1.22)
중앙값	4	5	4
최소, 최대	3.7	4.6	3.7
FEVI의 <20% 감소	9	4	13
평균	0.9	1	1
상부 호흡기	25	11	36
평균	2.5	2.8	2.6
하부 호흡기	13	5	18
평균	1.3	1.3	1.3
안구	5	4	9
평균	0.5	1	0.6

결론적으로,이 임상 연구에서, 200 mg/day의 이페트로반은 AERD의 병력이 있는 피험자에서 잘 견디고 안전한 것으로 나타났다. 위약군에 비해 이페트로반 군에서 보고된 AEs의 증가는 없었다. 모든 피험자는 처리와 아스피린 탈감작을 완료하였다. 1차 종료점이 충족되었고; 이페트로반은 FEV1의 ≥20% 감소를 야기하지 않았다. 이러한 작은 안전성 연구의 결과는 AERD 환자에게 이페트로반을 투여하였을 때 안전하였다는 것을 나타내었다. 또한, 연구 결과는 AERD 환자에서 아스피린 탈감작의 증상이 200 mg/day의 용량으로 이페트로반을 사용함으로써 감소될 수 있음을 시사한다.

1차 종료점이 충족되지 않았고; 이페트로반은 IMP 처리 또는 아스피린 탈감작 과정 동안 FEV1의 ≥20% 감소를 야기하지 않았다. 양쪽 군 모두에서 기준치 FEV1의 평균 변화는 처리 기간 내내 20% 이하로 잘 유지되었고, 명확한 현상은 관찰되지 않았다. 처리군 간에 NIFR 또는 TNSS가 악화된 피험자의 비율에서 상당한 차이가 관찰되지 않았지만, 단계 A 및 단계 B 동안 NIFR 및 TNSS에 대한 보다 큰 개선에 대한 이페트로반 군의 선호 경향이 관찰되었다. 또한, 이페트로반 군에 유리하게 적은 수의 약물이 있으며, 상부 호흡기 효과가 처리군 간에 동일하게 나타났지만, 안구 징후는 이페트로반 군보다 위약군에서 더 자주 나타나는 경향이 있다. 시료 크기가 통계적으로 유의한 치료 효능을 입증하기에 충분하지 않더라도, 이러한 자료는 고무적이다. AERD에서의 이페트로반 효능에 대한 공식적인 결론을 내리기 위해서는 더 긴 처리 기간을 가진 더 큰 연구가 필요하다. 이러한 작은 안전성 연구의 결과는 AERD 피험자에 대해 200 mg/day의 치료 용량으로 이페트로반에 대한 추가 조사를 뒷받침한다.

결론

전술한 명세서에서, 본 발명은 특정의 예시적인 실시예 및 이의 예를 참조하여 기재되었다. 그러나, 이하의 청구범위에 제시된 본 발명의 더 넓은 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 명세서 및 도면은 제한적인 의미라기보다는 예시적인 방식으로 간주되어야 한다.

Claims

25 mg 내지 400 mg의 일일 용량으로 이페트로반 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 AERD 또는 천식의 치료 및/또는 예방 방법.
제 1항에 있어서, 일일 용량은 40 ng/ml 내지 3,500 ng/ml의 트롬복산 수용체 길항제의 혈장 농도를 제공하기에 충분한 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-벤젠프로피온산, 일나트륨 염 (이페트로반 나트륨)인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 3항에 있어서, 이페트로반 나트륨은 경구 투여되고, 용량은 150 mg/day 내지 400 mg/day인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 4항에 있어서, 용량은 200 mg/day 내지 300 mg/day인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 5항에 있어서, 용량은 200 mg/day인 것을 특징으로 하는, 방법.
25 mg 내지 400 mg의 일일 용량으로 이페트로반 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 AERD를 앓고 있는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, AERD 환자에서 아스피린 탈감작의 증상의 예방, 역전 또는 치료 방법.
제 7항에 있어서, 이페트로반은 경구 투여되고, 용량은 150 mg/day 내지 400 mg/day인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 8항에 있어서, 이페트로반은 이페트로반 나트륨이고, 용량은 200 mg/day 내지 300 mg/day인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 9항에 있어서, 이페트로반은 이페트로반 나트륨이고, 용량은 200 mg/day인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 7항에 있어서, 이페트로반의 일일 용량은 비충혈 (또는 비폐색), 눈물흘림, 눈충혈, 기침, 천명, 가슴 조임, 전두통, 부비동 통증의 감각, 홍조, 발진, 두드러기, 메스꺼움, 복부 경련, 일반적인 불안감, 현기증, 호흡 곤란, 및 상기의 것들 중 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 AERD 또는 천식과 관련된 증상을 치료하는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 7항에 있어서, 이페트로반의 용량은 40 ng/ml 내지 3,500 ng/ml의 트롬복산 수용체 길항제의 혈장 농도를 제공하고, 원하는 혈장 농도는 환자가 상기 증상의 완화를 경험하게 하는 것을 특징으로 하는, 방법.
25 mg 내지 400 mg의 일일 용량으로 이페트로반 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, AERD를 앓고 있는 인간 환자에서 아스피린-유발 반응의 결과로서 필요한 응급 약물을 감소시키는 방법.
제 13항에 있어서, 이페트로반은 경구 투여되고, 용량은 150 mg/day 내지 400 mg/day인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 14항에 있어서, 이페트로반은 이페트로반 나트륨이고, 용량은 200 mg/day 내지 300 mg/day인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 15항에 있어서, 이페트로반은 이페트로반 나트륨이고, 용량은 200 mg/day인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 13항에 있어서, 이페트로반의 일일 용량은 비충혈 (또는 비폐색), 눈물흘림, 눈충혈, 기침, 천명, 가슴 조임, 전두통, 부비동 통증의 감각, 홍조, 발진, 두드러기, 메스꺼움, 복부 경련, 일반적인 불안감, 현기증, 호흡 곤란, 및 상기의 것들 중 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 AERD 또는 천식과 관련된 증상을 치료하는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 17항에 있어서, 이페트로반의 용량은 40 ng/ml 내지 3,500 ng/ml의 트롬복산 수용체 길항제의 혈장 농도를 제공하고, 원하는 혈장 농도는 환자가 상기 증상의 완화를 경험하게 하는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 13항에 있어서, 일일 용량은 40 ng/ml 내지 3,500 ng/ml의 트롬복산 수용체 길항제의 혈장 농도를 제공하기에 충분한 것을 특징으로 하는, 방법.