KR20180036710A - 혈액학적 독성 바이오마커로서의 gdf-15 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하기 위한 안전성 바이오마커로서의 GDF-15의 용도; 대상체에서 Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하기 위한, 특히 Mdm2 억제제의 용량의 투여에 반응하여 대상체에서 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 결정하기 위한 생체외 방법; 대상체에서의 암의 치료에 Mdm2 억제제를 사용하는 방법; 암을 갖는 환자가 Mdm2 억제제의 용량으로의 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 예측하는데 사용하기 위한 키트; 암을 갖는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 키트 및 관련된 개시내용 실시양태에 관한 것이다.

Description

혈액학적 독성 바이오마커로서의 GDF-15
본 개시내용은 Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하기 위한 안전성 바이오마커의 용도; 대상체에서 Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하기 위한, 특히 Mdm2 억제제의 용량의 투여에 반응하여 대상체에서 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 결정하기 위한 생체외 방법; 대상체에서의 암의 치료에 Mdm2 억제제를 사용하는 방법; 암을 갖는 환자가 Mdm2 억제제의 용량으로의 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 예측하는데 사용하기 위한 키트; 암을 갖는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 키트 및 관련된 개시내용 실시양태에 관한 것이다.
단백질 p53은 DNA 손상 복구, 아폽토시스 및 세포 주기 정지에 관여하는 다수의 표적 유전자의 발현을 제어하는 전사 인자이다. 야생형 p53 활성의 소실을 초래하는 돌연변이는 많은 여러가지 종양 유형에서 빈번하게 검출된다. TP53 유전자는 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 유전자 중 하나이다. 따라서, 종양 서프레서 p53은 인간 암의 거의 50%에서 돌연변이 또는 결실에 의해 기능적으로 손상된다. 나머지 인간 암에서, p53은 야생형 상태를 보유하지만, 그의 기능은 그의 일차적 세포 억제제인 뮤린 이중 미세염색체 2 (Mdm2, MDM2; HDM2 (뮤린 더블 이중 미세염색체 2의 인간 동족체))에 의해 억제된다. Mdm2는 p53 종양 서프레서의 음성 조절인자이다. Mdm2 단백질은 p53의 프로테아솜성 분해를 초래하는 E3 유비퀴틴 리가제, 및 p53 전사적 활성화의 억제제 둘 다로서 기능한다. 종종 Mdm2는 p53 야생형 종양에서 증폭되는 것으로 발견된다.
Mdm2와 p53 사이의 상호작용은 야생형 p53을 보유하고 있는 암에서 p53 기능의 억제를 위한 일차적 메카니즘이기 때문에, Mdm2-p53 상호작용을 표적화하고, 따라서 p53을 재활성화하는 것은 새로운 촉망되는 치료 전략이다. Mdm2-p53 상호작용을 억제하고, 따라서 항신생물 효과를 유발할 수 있는 몇몇 Mdm2 억제제가 개발되었다. 보고된 가장 최초의 강력한 소분자 Mdm2 억제제는 누틀린(Nutlin)이었다 (Vassilev LT, et al., Science. 2004 Feb 6; 303(5659):844-8). 누틀린의 발견 후에 몇몇 추가의 소분자 Mdm2 억제제, 예컨대 MI-63 (Ding K, et al., J Med Chem. 2006 Jun 15; 49(12):3432-5), 및 MI219 (Shangary S, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Mar 11; 105(10):3933-8)의 개발이 이어졌다.
약물이 임상으로 옮겨지는 경우, 그러한 약물의 특정 독성학적 효과에 주의가 기울여질 필요가 있다. 특정 약물은 대상체가 혈소판의 상대적 감소를 갖는 상태인 약물-유발된 혈소판감소증의 발생을 유발할 수 있다. 누틀린 족에 있는 억제제인 단일-작용제 RG-7112의 지방육종을 갖는 환자에서의 개념 연구의 증거로부터 얻어진 결과는 RG-7112가 환자의 40%에서 혈소판감소증을 유도하였음을 입증하였다. 이 발견은 RG7112 투여와 연관된 주요 용량-제한 독성 중 하나가 혈소판감소증임을 지시한다 (Ray-Coquard I, et al. Lancet Oncol, 2012, 13: 1133-1140). 동물 모델에 대해 수행된 연구는 RG7112-유발된 혈소판감소증이 치료 기간 동안 다소 나중에 발생하고, 약물 중단 후에 지속됨을 지시하며, 이는 약물이 초기 조혈 전구 세포에 대해 작용함을 시사한다 (Iancu-Rubun, C., et al., Experimental Hematology 2014;42:137-145). RG-7112 뿐만 아니라 다른 Mdm2 억제제도 잠재적으로 혈소판감소증을 유도할 수 있으며, 따라서 이 점에 있어서 주의가 기울여져야 한다.
혈소판감소증의 발생 전에 또는 혈소판감소증의 매우 초기 발병에서, 혈소판감소증을 유발할 수 있는 특정 약물로의 치료를 중단함으로써, 또는 치료를 상응하게 변경함으로써 감수성 환자의 치료를 조정하는 것이 중요하다. 초기 단계에서 혈소판감소증의 발병을 검출하는 것의 실패 및 해당 약물로의 치료의 계속은 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 따라서, 지연된 약물-유발된 혈소판감소증을 예측, 결정, 모니터링하고, 약물 치료 후, 특히 Mdm2 억제제의 투여 후 대상체에서 독성을 관리하기 위한 관련 기술분야에 계속되는 필요가 있다.
본 개시내용의 목적은 Mdm2 억제제의 독성학적 효과, 특히 Mdm2 억제제의 혈액독성을 결정하기 위한 안전성 바이오마커로서의 GDF-15를 제공하는 것이다. 특히, 본 개시내용은 Mdm2 억제제의 투여에 반응하여 대상체에서 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 결정하기 위한 안전성 바이오마커로서의 GDF-15의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용에 따르면, 놀랍게도, (i) 대상체에서의 GDF-15의 발현의 기준선 수준과 비교하여 Mdm2 억제제의 용량의 투여 후의 동일한 대상체에서의 GDF-15 발현의 수준의 상대적 증가와, (ii) 상기 Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여의 독성학적 효과, 특히 Mdm2 억제제의 혈액독성 사이에 상관관계가 있음이 밝혀졌다. 주어진 투약 레지멘에 대해, 대상체에의 Mdm2 억제제의 용량의 투여 후의 GDF-15 발현의 수준과, Mdm2 억제제의 상기 용량에 반응하여 대상체에서 혈소판감소증을 발생시킬 가능성 사이의 상관관계가 있음이 확인되었다. 특히, Mdm2 억제제 투여 전에 대상체로부터 얻어진 투여전 샘플과 비교하여 Mdm2 억제제의 용량의 투여 후에 대상체로부터 얻어진 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 적어도 25% 증가, 특히 적어도 50% 증가가, 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표임이 확립되었다. 안전성 바이오마커로서의 GDF-15의 용도는 의사가 Mdm2 억제제로의 대상체 (환자)의 치료의 과정을 모니터링하고, 혈소판감소증을 최소화하거나 이를 완전히 예방하기 위한 조치를 적절하게 적용하는데 충분히 빨리 지연된 약물-유발된 혈소판감소증을 예측하는 것을 도울 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서의 Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하는 생체외 방법이며,
(i) 상기 Mdm2 억제제의 투여 전에 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
(ii) 투여전 샘플에서의 GDF-15의 발현을 측정하는 단계;
(iii) 상기 Mdm2 억제제의 용량을 대상체에게 투여하는 단계;
(iv) 상기 Mdm2 억제제의 투여 후에 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
(v) 투여후 샘플에서의 GDF-15의 발현을 측정하는 단계;
(vi) 투여전 샘플에서의 GDF-15의 발현을 투여후 샘플에서의 GDF-15의 발현의 수준과 비교하는 단계로서, 특히 여기서 Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여에 반응하여 대상체에서 혈소판감소증을 발생시킬 가능성이 결정되는 것인 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, 대상체에서의 암의 치료에 사용하기 위한 Mdm2 억제제를 제공한다:
(i) Mdm2 억제제의 용량이 상기 대상체에게 투여되기 전에 상기 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플에서의 GDF-15 발현을 측정함;
(ii) Mdm2 억제제의 용량이 상기 대상체에게 투여된 후에 상기 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플에서의 GDF-15 발현을 측정함;
(iii) 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현을 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교함; 및
(iv) 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현이 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 50% 더 높은 경우, 상기 대상체의 치료를 변경함; 또는
(v) 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 수준이 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 50% 미만, 바람직하게는 25% 미만 더 높은 경우, 상기 대상체에의 상기 Mdm2 억제제의 투여 레지멘을 변화시키지 않음.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 암을 갖는 환자가 Mdm2 억제제의 용량으로의 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 예측하는데 사용하기 위한 키트이며,
(i) GDF-15 발현을 검출할 수 있는 적어도 1개의 프로브; 및
(ii) 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플을 GDF-15 발현에 대해 검정하기 위해 프로브를 사용하는 것에 대한 지침서로서, 여기서
(a) 상기 환자에의 상기 Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여 후 GDF-15 발현의 적어도 25% 증가, 보다 바람직하게는 적어도 50% 증가는 상기 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량으로의 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표이고,
(b) 상기 환자에의 상기 Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여 후 GDF-15 발현의 50% 미만의 증가, 보다 바람직하게는 25% 미만의 증가는 상기 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량으로의 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 감소된 가능성의 지표인 지침서
를 포함하는 키트에 관한 것이다.
또 다른 추가의 측면에서, 본 개시내용은 암을 갖는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 키트이며,
(i) 치료 유효량의 Mdm2 억제제;
(ii) GDF-15 발현을 검출할 수 있는 적어도 1개의 프로브;
(iii) 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플을 GDF-15 발현에 대해 검정하기 위해 프로브를 사용하는 것에 대한 지침서; 및
(iv) 치료 유효량의 Mdm2 억제제가 환자에게 투여된 후에 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플이 상기 환자로부터 얻어진 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현의 수준과 비교하여 적어도 25% 증가된, 보다 바람직하게는 적어도 50% 증가된 GDF-15 발현을 갖는 경우에 수단을 환자에게 적용하는 것에 대한 지침서
를 포함하는 키트에 관한 것이다.
구체적으로, 본 개시내용은 하기 항목에 열거된 바와 같이, 각각 단독으로 또는 조합으로, 하기 측면, 유리한 특색 및 구체적인 실시양태를 제공한다:
1. Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하기 위한 안전성 바이오마커로서의 GDF-15의 용도.
2. 대상체에서의 Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하는 생체외 방법이며,
(i) 상기 Mdm2 억제제의 투여 전에 상기 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
(ii) 투여전 샘플에서의 GDF-15의 발현을 측정하는 단계;
(iii) 상기 Mdm2 억제제의 용량을 대상체에게 투여하는 단계;
(iv) 상기 Mdm2 억제제의 투여 후에 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
(v) 투여후 샘플에서의 GDF-15의 발현을 측정하는 단계;
(vi) 투여전 샘플에서의 GDF-15의 발현을 투여후 샘플에서의 GDF-15의 발현의 수준과 비교하는 단계
를 포함하는 방법.
3. Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여에 반응하여 상기 대상체에서의 혈소판감소증을 발생시킬 가능성이 결정되는 것인 항목 2에 따른 방법.
4. 상기 투여전 샘플과 비교하여 상기 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 50% 미만의 증가, 보다 바람직하게는 25% 미만의 증가가, 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 감소된 가능성의 지표인 항목 2 또는 항목 3의 방법.
5. 상기 투여전 샘플과 비교하여 상기 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 적어도 25% 증가, 보다 바람직하게는 50% 증가가, 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표인 항목 2 내지 4 중 어느 하나의 방법.
6. 하기를 포함하는, 대상체에서의 암의 치료에 사용하기 위한 Mdm2 억제제:
(i) Mdm2 억제제의 용량이 상기 대상체에게 투여되기 전에 상기 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플에서의 GDF-15 발현을 측정함;
(ii) Mdm2 억제제의 용량이 상기 대상체에게 투여된 후에 상기 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플에서의 GDF-15 발현을 측정함;
(iii) 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현을 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교함; 및
(iv) 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현이 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 적어도 25% 더 높은, 바람직하게는 적어도 50% 더 높은 경우, 상기 대상체의 치료를 변경함; 또는
(v) 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 수준이 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 50% 미만, 바람직하게는 25% 미만 더 높은 경우, 상기 대상체에의 상기 Mdm2 억제제의 투여 레지멘을 변화시키지 않음.
7. 상기 치료의 변경이 대상체에의 상기 Mdm2 억제제의 투여 레지멘의 변경 및/또는 혈소판에 대한 Mdm2 억제제 효과를 감소시키기 위한 수단을 투여하는 것을 포함하는 것인 항목 6에 따른 Mdm2 억제제.
8. 상기 치료의 변경이 상기 Mdm2 억제제의 용량의 감소, 및/또는 상기 Mdm2 억제제의 투여의 빈도의 감소를 포함하는 것인 항목 6 또는 항목 7에 따른 Mdm2 억제제.
9. 혈소판에 대한 Mdm2 억제제 효과를 감소시키기 위한 수단이 혈소판 수혈 및/또는 트롬보포이에틴의 투여, 및/또는 트롬보포이에틴 수용체 효능제의 투여를 포함하고, 바람직하게는 혈소판 수혈을 포함하는 것인 항목 6 또는 항목 8에 따른 Mdm2 억제제.
10. 혈소판에 대한 Mdm2 억제제 효과를 감소시키기 위한 수단이 트롬보포이에틴 수용체 효능제의 투여를 포함하고, 상기 트롬보포이에틴 수용체 효능제가 엘트롬보팍인 항목 6 내지 9 중 어느 하나에 따른 Mdm2 억제제.
11. 상기 치료의 변경이 상기 Mdm2 억제제로의 치료의 중단을 포함하는 것인 항목 6 내지 10 중 어느 하나에 따른 암의 치료에 사용하기 위한 Mdm2 억제제.
12. 상기 치료 변경이 약물 휴지기를 포함하는 것인 항목 6 내지 10 중 어느 하나에 따른 암의 치료에 사용하기 위한 Mdm2 억제제.
13. 상기 투여후 샘플이 Mdm2 억제제의 투여 후 약 30분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 12시간, 약 2시간 내지 약 12시간, 약 3시간 내지 약 12시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 약 5시간 내지 약 8시간, 약 5시간 내지 약 7시간, 약 6시간 내지 약 7시간의 기간 내에 얻어진 것인 항목 2 내지 5 중 어느 하나의 방법 또는 항목 6 내지 12 중 어느 하나의 Mdm2 억제제.
14. 상기 투여후 샘플이 Mdm2 억제제의 투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 24시간에 얻어진 것인 항목 13의 방법 또는 항목 13의 Mdm2 억제제.
15. 상기 투여후 샘플이 Mdm2 억제제의 투여 후 약 3시간에 얻어진 것인 항목 14의 방법 또는 항목 13의 Mdm2 억제제.
16. 상기 투여후 샘플이 Mdm2 억제제의 투여 후 약 6시간에 얻어진 것인 항목 14의 방법 또는 항목 13의 Mdm2 억제제.
17. 상기 투여후 샘플이 Mdm2 억제제의 투여 후 약 12시간에 얻어진 것인 항목 14의 방법 또는 항목 13의 Mdm2 억제제.
18. 상기 GDF-15 발현이 GDF-15 유전자 전사를 측정함으로써 검정되는 것인 항목 2 내지 5, 13 내지 17 중 어느 하나에 따른 방법 또는 항목 6 내지 17 중 어느 하나에 따른 Mdm2 억제제.
19. 상기 GDF-15 유전자 발현이 GDF-15를 코딩하는 핵산의 영역에 특이적으로 혼성화하는 올리고뉴클레오티드 프로브에 의해 검정되는 것인 항목 18에 따른 방법 또는 항목 18에 따른 Mdm2 억제제.
20. 상기 GDF-15 발현이 생물학적 샘플에서의 GDF-15 단백질 수준의 측정에 의해 검정되는 것인 항목 2 내지 5, 13 내지 17 중 어느 하나의 방법 또는 항목 6 내지 17 중 어느 하나의 Mdm2 억제제.
21. 상기 GDF-15 단백질 수준이 GDF-15 단백질에 결합하는 항체에 의해 검정되는 것인 항목 20에 따른 방법 또는 항목 20에 따른 Mdm2 억제제.
22. 생물학적 샘플이 혈액, 혈장, 혈청 또는 소변인 항목 20 내지 21 중 어느 하나의 방법 또는 항목 20 내지 21 중 어느 하나의 Mdm2 억제제.
23. 생물학적 샘플이 혈액인 항목 20 내지 21 중 어느 하나의 방법 또는 항목 20 내지 21 중 어느 하나의 Mdm2 억제제.
24. 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 적어도 75%, 100% 또는 150% 증가의 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현이 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표인 항목 2 내지 5, 13 내지 23 중 어느 하나의 방법 또는 항목 6 내지 23 중 어느 하나의 Mdm2 억제제.
25. 암을 갖는 환자가 Mdm2 억제제의 용량으로의 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 예측하는데 사용하기 위한 키트이며,
(i) GDF-15 발현을 검출할 수 있는 적어도 1개의 프로브; 및
(ii) 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플을 GDF-15 발현에 대해 검정하기 위해 프로브를 사용하는 것에 대한 지침서로서, 여기서
(a) 상기 환자에의 상기 Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여 후 GDF-15 발현의 적어도 25% 증가, 보다 바람직하게는 적어도 50% 증가는 상기 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량으로의 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표이고,
(b) 상기 환자에의 상기 Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여 후 GDF-15 발현의 50% 미만의 증가, 보다 바람직하게는 25% 미만의 증가는 상기 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량으로의 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 감소된 가능성의 지표인 지침서
를 포함하는 키트.
26. 암을 갖는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 키트이며,
(i) 치료 유효량의 Mdm2 억제제;
(ii) GDF-15 발현을 검출할 수 있는 적어도 1개의 프로브;
(iii) 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플을 GDF-15 발현에 대해 검정하기 위해 프로브를 사용하는 것에 대한 지침서; 및
(iv) 치료 유효량의 Mdm2 억제제가 환자에게 투여된 후에 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플이 상기 환자로부터 얻어진 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현의 수준과 비교하여 적어도 25% 증가된, 보다 바람직하게는 적어도 50% 증가된 GDF-15 발현을 갖는 경우에 수단을 상기 환자에게 적용하는 것에 대한 지침서
를 포함하는 키트.
27. 프로브가 GDF-15를 코딩하는 핵산의 영역에 특이적으로 혼성화하는 올리고뉴클레오티드, 또는 GDF-15 단백질에 결합하는 항체인 항목 25 내지 26 중 어느 하나에 따른 키트.
28. 상기 Mdm2 억제제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항목 1에 따른 용도, 또는 항목 2 내지 5, 또는 12 내지 24 중 어느 하나에 따른 방법, 또는 항목 6 내지 24 중 어느 하나에 따른 Mdm2 억제제, 또는 항목 25 내지 27 중 어느 하나에 따른 키트:
(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(6-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-피리딘-3-일)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(6-{메틸-[4-(3-메틸-4-옥소-이미다졸리딘-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-피리딘-3-일)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(5-{메틸-[4-(3-메틸-4-옥소-이미다졸리딘-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-피라진-2-일)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온;
4-[(S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-3-이소프로필-6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-일]-벤조니트릴;
(S)-5-(5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온;
(S)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-((R)-1-메톡시프로판-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
Figure pct00001
및
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시-d6-피리미딘-5-일)-1-((R)-1-메톡시프로판-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온; 또는 상기 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염.
29. 상기 Mdm2 억제제가 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 항목 1에 따른 용도, 또는 항목 2 내지 5, 또는 12 내지 24 중 어느 하나에 따른 방법, 또는 항목 6 내지 24 중 어느 하나에 따른 Mdm2 억제제, 또는 항목 25 내지 27 중 어느 하나에 따른 키트.
30. 상기 Mdm2 억제제가 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 항목 1에 따른 용도, 또는 항목 2 내지 5, 또는 12 내지 24 중 어느 하나에 따른 방법, 또는 항목 6 내지 24 중 어느 하나에 따른 Mdm2 억제제, 또는 항목 25 내지 27 중 어느 하나에 따른 키트.
31. 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현이 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 50% 더 높은 경우에 대상체에서의 약물-유발된 혈소판감소증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 트롬보포이에틴 수용체 효능제이며,
여기서 "투여전 샘플에서의 GDF-15 발현"은 약물-유발된 혈소판감소증의 발생을 유발할 수 있는 약물의 용량이 상기 대상체에게 투여되기 전에 상기 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플에서 측정된 GDF-15 발현이고;
여기서 "투여후 샘플에서의 GDF-15 발현"은 약물-유발된 혈소판감소증의 발생을 유발할 수 있는 약물의 용량이 상기 대상체에게 투여된 후에 상기 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플에서 측정된 GDF-15 발현인
트롬보포이에틴 수용체 효능제.
32. 약물-유발된 혈소판감소증의 발생을 유발할 수 있는 약물이 Mdm2 억제제인 항목 31 또는 32에 따라 사용하기 위한 트롬보포이에틴 수용체 효능제.
33. Mdm2 억제제 및 트롬보포이에틴 수용체 효능제의 조합물.
34. 의학적 용도를 위한 항목 33에 따른 조합물.
35. 암의 치료 및 약물-유발된 혈소판감소증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 항목 33에 따른 조합물.
36. 트롬보포이에틴 수용체 효능제가 엘트롬보팍인 항목 31 내지 35 중 어느 하나에 따른 트롬보포이에틴 수용체 효능제, 조합물, 또는 사용하기 위한 조합물.
37. Mdm2 억제제가 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 항목 31 내지 36 중 어느 하나에 따른 트롬보포이에틴 수용체 효능제, 조합물, 또는 사용하기 위한 조합물.
38. Mdm2 억제제가 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 항목 31 내지 36 중 어느 하나에 따른 트롬보포이에틴 수용체 효능제, 조합물, 또는 사용하기 위한 조합물.
도 1 연속적 3회 매주 경구 투약 레지멘으로 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온으로 치료된 환자의 혈소판 카운트의 관찰된 및 개별적으로 피팅된 시간 프로파일. 최초 투여는 이 그래프 상에서 400시간의 때이다. 환자는 3회의 혈소판 수혈 사건을 겪었다.
도 2 3qw 연속적 투약 레지멘으로 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온으로 치료된 환자의 GDF-15 단백질 수준의 관찰된 및 개별적으로 피팅된 시간 프로파일.
도 3 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 연속적 3회 매주 경구 투여에 대해 치료된 21명의 환자에 대한 GDF-15 및 혈소판 카운트에 대한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 효과의 예비 데이터 분석. 각각의 점은 개별적 환자를 나타내고; X 좌표는 기준선으로부터 백분율 변화 (%)로의 GDF-15 증가를 나타내고; Y 좌표는 치료의 과정 동안 동일한 환자에 대한 최저 관찰된 혈소판 카운트이다.
도 4 혈소판 동역학을 기재하는데 사용된 PKPD 모델. MMT는 평균 성숙 시간이고, E([C])는 약물 농도의 약물 효과 함수이다. Circ. 구획은 순환하는 혈소판을 나타내고, Prol.은 증식 미성숙 세포이고, A2, A3, A4는 성숙 구획이다.
도 5 GDF-15 동역학을 기재하는데 사용된 PKPD 모델의 개략적 제시. Tlag 및 ka는 각각 지연 및 1차 약물 흡수율 파라미터이다. k12 및 k21은 구획간 속도, ke는 제거율, Vm 및 km은 미카엘리스 멘텐 제거 파라미터이다. kout는 간접 반응 모델의 턴오버율이고, kin은 0차 생성이다. V는 중심 구획의 명시 부피이고, Qc/V는 약물 농도이다.
도 6 확립된 PKPD 모델. GDF-15 slGi 생성에 대한 개별적 약물 효능을 미성숙 조혈 세포 slPi에 대한 개별적 약물 효능에 대해 플롯팅하였다.
도 7 및 도 8 12.5 mg (A), 25 mg (B), 50 mg (C), 100 mg (D), 200 mg (E), 250 mg (F), 350 mg(G)의 용량에서 3주 주기 (이하, 레지멘 1A 또는 q3w로도 지칭됨)의 제1일에 대한, 또는 120 mg (I)의 용량에서 4주 주기 (이하, 레지멘 1B로도 지칭됨)의 제1 및 제8일에 대한 화학식 I의 화합물을 받고 있는 고형 종양을 갖는 환자에 대한, 혈소판 카운트 (도 7) 및 호중구 카운트 (도 8)의 최대 변화 대 GDF-15 배수 변화. 좌측 그래프: 최대 혈소판 카운트 변화 대 GDF-15 배수 변화, GDF-15는 제1 주기의 제1일 (C1D1)에 측정된 것. 우측 그래프: 최대 혈소판 카운트 변화 대 GDF-15 배수 변화.
환자에의 Mdm2 억제제의 투여는 혈소판감소증의 발생을 유발할 수 있다. 이전의 연구는 Mdm2 억제제 RG7112가 혈소판형성을 손상시킴을 입증하였다. 본 발명자들은 Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하기 위한 안전성 바이오마커로서 GDF-15를 확인하였다. 본 개시내용은 (i) 대상체에서의 GDF-15의 발현의 기준선 수준과 비교하여 Mdm2 억제제의 투여 후 동일한 대상체에서의 GDF-15 발현의 수준의 상대적 증가와, (ii) 상기 Mdm2 억제제의 독성학적 효과, 특히 Mdm2 억제제의 혈액독성 사이의 상관관계이의 확인에 기초한다. 관련의 기울기는 Mdm2의 효능 및 투약 레지멘에 따라 다양할 수 있다. 특히, 본 발명자들은 주어진 투약 레지멘에 대해, Mdm2 억제제의 용량의 투여 후의 GDF-15 발현의 수준과, Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여에 반응하여 대상체에서 혈소판감소증을 발생시킬 가능성 사이에 상관관계가 있음을 확인하였다. 유리하게는, 본 개시내용은 혈소판감소증의 매우 초기 발병 시 또는 심지어 혈소판감소증이 발생하기 전에, Mdm2 억제제의 주어진 투약 레지멘에 대해 대상체에서 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 결정하는데 사용될 수 있다. 특히, 본 개시내용은 치료 유효량의 Mdm2 억제제의 투여의 제1 주기의 제1일 이미 후에 Mdm2 억제제의 주어진 투약 레지멘에 대해 대상체에서 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 결정하는데 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 Mdm2 억제제의 투여의 제1 주기의 제1일 내지 제1 주기의 제7일 후, 특히 치료 유효량의 Mdm2 억제제의 투여의 제1 주기의 제1일 후, 제1 주기의 제2일 후, 또는 제1 주기의 제3일 후에 Mdm2 억제제의 주어진 투약 레지멘에 대해 대상체에서 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 결정하는데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 교시사항을 적용함으로써, 통상의 기술자는 대상체로부터 얻어진 투여전 및 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 상대적 증가를, 동일한 대상체에서 주어진 Mdm2 억제제의 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 가능성에 대해 관련시키는 상관관계 파라미터에 도달할 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 Mdm2 억제제의 독성학적 효과, 특히 Mdm2 억제제의 혈액독성을 결정하기 위한 안전성 바이오마커로서의 GDF-15의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 Mdm2 억제제의 용량의 투여에 반응하여 대상체에서 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 결정하기 위한 안전성 바이오마커로서의 GDF-15의 용도에 관한 것이다.
"대상체", "개체" 또는 "환자"는 본원에서 호환적으로 사용되며, 이는 척추동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 지칭한다. 포유동물로는 마우스, 원숭이, 인간, 농장 동물, 경기용 동물, 및 애완동물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "독성학적 효과"는 전체 유기체에 대한 효과 뿐만 아니라 유기체의 하위구조에 대한 효과를 지칭한다. 구체적으로, 상기 용어는 유기체에서 혈소판감소증을 초래하는 효과를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈액독성"은 혈액 생성 조직의 손상을 초래하여, 백혈구 카운트 및/또는 절대 호중구 카운트의 감소를 유발하는 조혈계에 대한 독성을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "혈소판감소증"은 정상 혈액 혈소판 카운트 미만 (즉, 마이크로리터당 150,000 혈소판 미만)인 감소된 수의 혈소판을 지칭한다. 이는 혈소판의 수의 감소를 초래하는 거대핵세포형성의 조절곤란에 의해 유발될 수 있다. 거대핵세포형성은 골수 조혈 전구 세포의 증식, 성숙, 혈소판 형성, 및 순환 내로의 혈소판의 방출의 프로세스이다. 성인에서의 정상 혈소판 카운트는 혈액의 마이크로리터당 150,000 내지 450,000 혈소판의 범위이다 (Ross DW; Ayscue LH; Watson J; Bentley SA (1988). "Stability of hematologic parameters in healthy subjects. Intraindividual versus interindividual variation". American journal of clinical pathology 90 (3): 262-7). 마이크로리터당 150,000 혈소판 미만의 혈소판 카운트는 정상보다 더 낮으며, 혈소판감소증의 지표이다. < 10,000/μL의 혈소판 카운트에서, 자발적 출혈이 증가된다. < 50,000/μL의 혈소판 카운트에서, 외과적 절차는 종종 출혈에 의해 합병증화된다. < 100,000/μL의 혈소판 카운트에서, 화학요법 및 방사선 요법은 혈소판감소증을 악화시키고 출혈의 위험을 증가시킬 우려에 대한 주의와 함께 투여된다. NCI 유해 사건에 대한 통상적 용어 기준 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0에 따르면, 혈소판감소증은 하기와 같이 분류된다: 등급 1 (경도 유해 사건)은 혈소판 카운트 < LLN (정상의 하한) - 75,000/mm3를 특징으로 하고, 등급 2 (중등도 유해 사건)는 혈소판 카운트 < 75,000/mm3 - 50,000/mm3를 특징으로 하고, 등급 3 (중증 유해 사건)은 혈소판 카운트 < 50,000/mm3 - 25,000/mm3이고, 등급 4 (삶을 위협하거나 장애를 초래하는 유해 사건)는 혈소판 카운트 < 25,000/mm3이다 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE), August 9, 2006; http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf).
본원에 사용된 "가능성" 및 "가능성있는"은 사건이 발생할 가능성이 얼마인 지의 측정이다. 이는 "개연성"과 호환적으로 사용될 수 있다. 가능성은 추측을 넘는, 그러나 확실성보다 작은 개연성을 지칭한다. 따라서, 사건은 통상적인 의미, 훈련 또는 경험을 사용하는 합리적인 사람이, 주어진 상황에서 사건이 가능하다고 결론내릴 경우 가능성있다. 일부 실시양태에서, 일단 가능성이 확인되면, 환자는 화합물로 치료될 (또는 치료 계속될) 수 있거나, 치료는 변경되거나 중단될 필요가 있을 수 있다. 한 실시양태에서, "가능성" 및 "가능성있는"은 사건이 발생할 가능성이 얼마인 지의 퍼센트로의 변화를 나타낸다.
어구 "증가된 가능성"은 사건이 발생할 개연성의 증가를 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 일부 방법은 환자가 상기 Mdm2 억제제의 투여에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성을 나타낼지 여부의 예측을 허용한다. 한 실시양태에서, 증가된 가능성은 사건이 발생할 50% 초과 기회, 60% 초과 기회, 70% 초과 또는 80% 초과 기회가 있음을 의미한다. 동일하게, "감소된 가능성"은 각각 사건이 발생할 기회가 50% 미만, 60% 미만, 70% 미만 또는 80% 미만임을 의미한다.
용어 "투여", "투여하는" 등은 치료제의 단일 투여를 지칭할 뿐만 아니라, 용어 "투여"는 또한 완전한 치료 레지멘 또는 투약 레지멘에 따른 치료제의 투여를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "투여"는 또한 치료제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 레지멘을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "연속적 투여"는 치료제의 주어진 투약에 기초한 치료 레지멘을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료 레지멘" 또는 "투약 레지멘"은 치료제가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ..21, .., 26, 27, 28, 29, 30 .., 35, ..., 42, ..., 49, ..., 56, 57, 58, 59, 60일마다 1회 투여될 수 있는 투약 레지멘을 지칭한다. 이 용어는 예를 들어 (i) 매일 약 1회 내지 60일마다 약 1회의 범위의 투약 주기성, (ii) 2일마다 약 1회 내지 40일 또는 6주마다 약 1회의 범위의 투약 주기성, (iii) 5일마다 약 1회 내지 매월 약 1회 또는 4주마다 약 1회 또는 30일마다 약 1회의 범위의 투약 주기성, (iv) 매주 약 1회 또는 7일마다 약 1회 내지 3주마다 약 1회 또는 20일마다 약 1회의 범위의 투약 주기성, (v) 매주 약 1회 또는 7일마다 약 1회 내지 격주 약 1회 또는 10일마다 약 1회의 범위의 투약 주기성, 또는 (vi) 주 2회 내지 주 4회, 특히 주 3회의 투약 주기성을 갖는 투약 레지멘을 포함한다. 모든 경우, 투약 후에 약물 휴지기가 이어질 수 있다. 3주마다 1회의 투약 레지멘이 바람직하다.
"치료 레지멘" 또는 "투약 레지멘"은 또한 특정 기간 동안 치료제를 투여한 후, 약물 휴지기가 이어지는 것을 포함한다. 예를 들어, Mdm2 억제제는 주 3회 연속적으로, 또는 2주 동안 주 3회 투여된 후, 1주 약물 휴지기가 이어질 수 있다 (3주 주기). 또 다른 예에서, 억제제는 매일 1회, 2주 온, 2주 오프로 투여될 수 있다. 더 또 다른 예에서, 약물은 1주 약물 휴지기를 갖는 3주의 기간 동안 매일 1회 투여된 후 (매일 1회/3주; 약물 휴지기 / 1주), 약물 투여의 다음 주기(들)가 이어질 수 있다 (매일 1회/3주; 약물 휴지기 / 1주).
본원에 사용된 용어 "GDF-15" (또는 "GDF15")는 MIC-1, TGF-PL, PDF, PLAB 및 PTGFB로도 공지된 성장 분화 인자 15를 지칭한다. GDF-15에 대한 수탁 번호는 Q99988, BC008962, GI:38196924, AAH08962이다. GDF-15는 전환 성장 인자-베타 상과의 분기 구성원이다. GDF-15 mRNA는 간에 가장 풍부하며, 일부 다른 조직에서 보다 낮은 수준으로 나타난다.
본원에 사용된 바와 같은 "GDF-15 발현", "GDF-15 발현의 수준" 등은 GDF-15 유전자 전사 또는 GDF-15 단백질 발현을 지칭한다. GDF-15 유전자 발현은 예를 들어, GDF-15를 코딩하는 핵산의 영역에 특이적으로 혼성화하는 올리고뉴클레오티드 프로브에 의해 검정되거나 측정될 수 있다. GDF-15 단백질 수준은 예를 들어 ELISA 검정에 의해, 예를 들어 GDF-15 단백질에 결합하는 항체에 의해 검정되거나 측정될 수 있다. 종종, GDF-15 유전자 또는 단백질 발현 측정은 서로, 예컨대 치료전 및 치료후 측정 사이에 비교되며, 단지 GDF-15 유전자 전사의 상대적 값 또는 수준 또는 GDF-15 단백질 발현의 수준만이 관련될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "Mdm2 억제제" 또는 "HDM2 억제제"는 HDM2/p53 (Mdm2/p53) 상호작용 회합을 억제하는 임의의 화합물을 지칭한다. HDM2 (뮤린 이중 미세염색체 2의 인간 동족체)는 p53의 음성 조절인자이다. Mdm2 억제제는 Mdm2/p53 회합의 억제가 예를 들어, 종양 및/또는 암성 세포 성장의 치료에서 지시되는 인간 또는 수의학 용도를 위한 제약 조성물에 유용하다. 특히, Mdm2 억제제는 인간 암의 치료에 유용한데, 이는 이들 암의 진행이 p53의 "문지기" 기능, 예를 들어 Mdm2의 과발현을 중단시키는 것에 적어도 부분적으로 의존할 수 있다.
대안적으로, Mdm2 억제제 대신 또는 그 외에, 이들의 약물학적 작용 방식의 일부로서 p53 경로의 임의의 다른 직접 활성인자는, p53이 p53 활성화에 대한 대리 마커로서 사용되기 때문에 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 측면에 사용될 수 있다. 예를 들어 Mdm2 억제제에 대한 대안으로서 또는 그 외에, Mdm4 억제제가 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 측면에 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 지칭된 바와 같은 "Mdm2 억제제" 또는 "HDM2 억제제"는 시간 분해 형광 에너지 전이 (Time Resolved Fluorescence Energy Transfer: TR-FRET) 검정에 의해 측정된 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 바람직하게는 nM의 범위의 IC50으로 Mdm2/p53 상호작용을 억제한다. 형광 에너지 전이 (또는 푀르스터 공명 에너지 전이)는 공여자와 수용자 5 형광 분자 사이의 에너지 전이를 기재한다. 이 검정을 위해, C-말단 비오틴 모이어티로 태그부착된 MDM2 단백질 (아미노산 2-188)이 공여자 형광단으로서 기능하는 유로퓸 표지된 스트렙타비딘 (퍼킨 엘머, 인크.(Perkin Elmer, Inc.), 미국 매사추세츠주 월텀)과 조합으로 사용된다. p53 유래된, Cy5 표지된 펩티드 Cy5-TFSDLWKLL (p53 aa18-26)은 에너지 수용자이다. 340nm에서의 공여자 10 분자의 여기 시, MDM2와 p53 펩티드 사이의 결합 상호작용은 에너지 전이 및 665nm에서의 수용자 방출 파장에서의 향상된 반응을 유도한다. MDM2의 p53 결합 부위에 결합하는 억제제 분자로 인한 p53-MDM2 복합체의 형성의 붕괴는 615nm에서의 증가된 공여자 방출을 초래한다. 비율척도 FRET 검정 판독은 시간 분해 방식으로 측정된 2개의 별개의 형광 신호의 15개의 원 데이터로부터 계산된다 (카운트율 665nm/카운트율 615nm x 1000). 검정은 하기 절차에 따라 수행될 수 있다: 시험은 90% DMSO/10% H2O (3.2% 최종 DMSO 농도)에 희석된 화합물 100nl를 반응 완충제 (PBS, 125mM NaCl, 0.001% 노벡신(Novexin) (단백질의 용해도 및 안정성을 증가시키도록 설계된 탄수화물 중합체 (노벡신 중합체); 노벡신 리미티드(Novexin Ltd.), 영국 앰브리지샤이어로 이루어짐), 젤라틴 0.01%, 0.2% 플루로닉(Pluronic) (에틸렌옥시드 및 프로필렌옥시드로부터의 블록 공중합체, 바스프(BASF), 독일 루드빅샤펜), 1 mM DTT) 중 2μl 유로퓸 20 표지된 스트렙타비딘 (최종 농도 2.5nM)과 배합함으로써, 3.1μl의 총 부피의 백색 1536w 미세역가판 (그라이너 바이오-원 게엠베하(Greiner Bio-One GmbH), 독일 프리켄하우젠)에서 수행된 후, 검정 완충제에 희석된 0.5μl MDM2-바이오 또는 MDM4-바이오 (최종 농도 10nM)를 첨가한다. 용액을 실온에서 15분 동안 예비-인큐베이션한 후, 검정 완충제 중 0.5μl Cy5-p53 펩티드 (최종 농도 20nM)를 첨가한다. 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 판독한다. 샘플의 측정을 위해, 하기 설정 30을 갖는 애널리스트(Analyst) GT 다중모드 마이크로플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices))를 사용한다: 이색성 거울 380nm, 여기 330nm, 방출 공여자 615nm 및 방출 수용자 665nm. IC50 값은 XL핏(XLfit)을 사용한 곡선 피팅에 의해 계산된다. 특정되지 않는 경우, 시약은 미국 미주리주 세인트 루이스의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co)로부터 구입하였다.
MDM2 (Mdm2)는 구체적으로 문헌 [EMBO J. 10, 1565-9, Fakharzadeh et al., 1991]에 기재된 바와 같은 MDM2를 지칭한다. MDM2 (Mdm2)의 수탁 번호는 Q86WA3, AJ550519, GI:29125746이다. MDM2 (Mdm2)의 변이체는 바람직하게는 적어도 0.5%, 보다 바람직하게는 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 특히 50% 이상의 p53에 대한 MDM2의 친화도로, 원래 기재된 바와 같은 전장 단백질에 상응하는, 하기 기재된 검정 시스템에서 p53에 여전히 결합하는 그의 변이체 (1개 이상, 예를 들어 1 내지 430개의 아미노산의 결실, 삽입 및/또는 교환으로 인한 스플라이스 변이체, 이소형, 단편, 돌연변이체 또는 종양유전자)를 지칭하며, 원래 기재된 바와 같이 또는 하기 구체적으로 언급된 바와 같이 MDM2에 대해 또는 HDM2에 대해, 적어도 20%, 보다 바람직하게는 적어도 25% 서열 동일성을 갖는다. 달리 언급되지 않는 경우, MDM2는 일반적으로 방금 정의된 바와 같이 각각 MDM2, Mdm2, HDM2 또는 Hdm2, 또는 그의 변이체에 관한 것이다.
종종 상동성으로도 용어화되는 단백질과 그의 변이체 사이의 서열 동일성의 백분율은 바람직하게는 이 목적을 위해 통상적으로 채용되는 컴퓨터 프로그램, 예컨대 스미스 및 워터맨(Smith and Waterman)의 알고리즘 (Adv. Appl. Math. 2: 482-489 (1981))을 사용하는, 특히 12의 갭 오픈 페널티 및 1의 갭 연장 페널티를 갖는 아핀 갭 서치를 사용하는 갭(Gap) 프로그램 (위스콘신 서열 분석 패키지(Wisconsin Sequence Analysis Package), 유닉스용 버전 8, 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group), 미국 위스콘신주 매디슨 유니버시티 리서치 파크)에 의해 결정된다.
"그의 변이체"는 언급되는 경우 1종 이상의 변이체(들)를 의미한다.
본 개시내용에 따르면, Mdm2 억제제는 예를 들어 하기 화학식 중 임의의 것의 화합물일 수 있다:
(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(6-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-피리딘-3-일)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(6-{메틸-[4-(3-메틸-4-옥소-이미다졸리딘-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-피리딘-3-일)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(5-{메틸-[4-(3-메틸-4-옥소-이미다졸리딘-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-피라진-2-일)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온;
4-[(S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-3-이소프로필-6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-일]-벤조니트릴;
(S)-5-(5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온;
(S)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-((R)-1-메톡시프로판-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
Figure pct00002
또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시-d6-피리미딘-5-일)-1-((R)-1-메톡시프로판-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온; 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염.
용어 "제약상 허용되는 염"은 이 개시내용에 따라 사용되는 경우, 및 전형적으로 생물학적으로 또는 다른 식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 산 부가염, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 염 등은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 그로부터 유래될 수 있는 무기산으로는 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 개시내용은 Mdm2 억제제 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. Mdm2 억제제 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온은 이미다조피롤리디논 화합물의 신규한 부류에 속하며, MDM2/p53 상호작용 (이 용어는 특히 Hdm2/p53 상호작용을 포함함)의 강력한 억제를 나타낸다. 특히, 이 화합물은 MDM2에 결합함으로써 p53과의 MDM2 상호작용의 억제제로서 작용한다. 가장 바람직한 실시양태에서, Mdm2 억제제 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온은 화학식 I의 화합물이며, WO2013/111105의 실시예 102에 기재되어 있다:
Figure pct00003
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온의 결정질 형태는 WO2013/111105에 EX6, EX7 및 EX8로서 기재되어 있다. 본 개시내용은 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 화합물의 숙신산 공-결정을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용은 Mdm2 억제제 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. Mdm2 억제제 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온은 화학식 II의 화합물이며, WO2011/076786의 실시예 106에 기재되어 있다:
Figure pct00004
한 실시양태에서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 제약상 허용되는 염은 비술페이트 염이다 (WO2011/076786에 개시됨). (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 비술페이트 염의 결정질 형태는 WO2012/066095에 기재되어 있다.
용어 "투여"는 또한 치료제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 레지멘을 포함하는 것으로 의도된다.
한 실시양태에서, Mdm2 억제제 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온은 28일마다의 주기의 최초 21일 동안 매일 투여된다. 또 다른 실시양태에서, Mdm2 억제제 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온은 28일마다의 주기의 제1주 동안 매일 투여된 후, 3주의 오프 치료 (약물 휴지기)가 이어진다. 추가의 실시양태에서, Mdm2 억제제 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온은 28일마다의 주기의 최초 2주 동안 매일 투여된 후, 2주의 오프 치료 (약물 휴지기)가 이어진다. 더 또 다른 실시양태에서, Mdm2 억제제 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온은 상응하게 28일마다의 주기의 3 또는 5일 동안 매일 투여된 후, 25 또는 23일의 오프 치료 (약물 휴지기)가 이어진다. 더 또 다른 실시양태에서, Mdm2 억제제 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온은 3주마다 1회 투여된다.
한 실시양태에서, Mdm2 억제제 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온은 21일마다의 주기의 최초 2주 동안 매주 3회 투여된다 (2주 동안 3회 / 1주 오프).
용어 "상기 Mdm2 억제제의 투여 후"는 제1 주기의 제1일에 상기 Mdm2 억제제의 투여 또는 상기 Mdm2 억제제의 임의의 연속적 투여를 지칭할 수 있다. 따라서, 용어 "상기 Mdm2 억제제의 투여 후"는 투여 주기 내에 수행되는 Mdm2 억제제의 임의의 투여를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "Mdm2 억제제의 용량"은 상기 Mdm2 억제제의 치료 유효량을 지칭한다. 용어 Mdm2 억제제의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할, 예를 들어, 증상을 개선시키거나, 상태를 경감시키거나, 질환 진행을 감속 또는 지연시키거나, 종양 성장을 감속시키거나, 종양 퇴행을 유발할 등의 화합물의 양을 지칭한다. 한 실시양태에서, 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라, 약 0.1-500 mg/kg, 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
한 실시양태에서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온의 치료량 또는 용량은 경구로 투여되는 경우 3주마다 100 내지 1500 mg, 특히 3주마다 100 내지 800 mg, 또는 매일 50 내지 600 mg의 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온의 치료량 또는 용량은 28일마다의 주기의 최초 21일 동안 매일 투여에 대해 400 mg, 보다 바람직하게는 300 mg이다. 대안적으로, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온의 총 치료량 또는 총 용량은 4 주기당 560 mg (40 mg qd 2주 온 / 2주 오프, 또는 80 mg qd 1주 온 / 3주 오프)이다. 정맥내 용량은 그에 따라 저하될 필요가 있을 것이다.
한 실시양태에서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 치료량 또는 용량은 경구로 투여되는 경우 500 내지 2000 mg, 특히 500 내지 1200 mg이다. 바람직한 실시양태에서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 치료량 또는 용량은 500 mg, 보다 바람직하게는 800 mg이다. 정맥내 용량은 그에 따라 저하될 필요가 있을 것이다.
각각의 치료제는 편리하게는 예를 들어, 하나의 개별적 투여 단위로 또는 다중 투여 단위로 분할되어 투여될 수 있음이 이해된다. 각각의 치료제는 편리하게는 매일 1회 용량 또는 1일 4회 이하의 용량으로 투여될 수 있음이 또한 이해된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 생체내에서 대상체에서의 Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하는 생체외 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 생체내에서 대상체에서의 Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하는 생체외 방법이며,
(i) 상기 Mdm2 억제제의 투여 전에 상기 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
(ii) 투여전 샘플에서의 GDF-15의 발현을 측정하는 단계;
(iii) 상기 Mdm2 억제제의 용량을 대상체에게 투여하는 단계;
(iv) 상기 Mdm2 억제제의 투여 후에 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
(v) 투여후 샘플에서의 GDF-15의 발현을 측정하는 단계;
(vi) 투여전 샘플에서의 GDF-15의 발현을 투여후 샘플에서의 GDF-15의 발현의 수준과 비교하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 생체내에서 대상체에서의 Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하는 생체외 방법이며,
(i) 상기 Mdm2 억제제의 투여 전에 상기 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
(ii) 투여전 샘플에서의 GDF-15의 발현을 측정하는 단계;
(iii) 상기 Mdm2 억제제의 용량을 대상체에게 투여하는 단계;
(iv) 상기 Mdm2 억제제의 투여 후에 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
(v) 투여후 샘플에서의 GDF-15의 발현을 측정하는 단계;
(vi) 투여전 샘플에서의 GDF-15의 발현을 투여후 샘플에서의 GDF-15의 발현의 수준과 비교하는 단계
를 포함하며, 여기서 Mdm2 억제제의 상기 용량의 연속적 투여에 반응하여 상기 대상체에서 혈소판감소증을 발생시킬 가능성이 결정되는 것인
방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 상기 투여전 샘플과 비교하여 상기 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 50% 미만의 증가는 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량의 연속적 투여에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 감소된 가능성의 지표이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 투여전 샘플과 비교하여 상기 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 25% 미만의 증가, 보다 바람직하게는 10% 미만의 증가는 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량의 연속적 투여에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 감소된 가능성의 지표이다. 한 실시양태에서, 상기 투여전 샘플과 비교하여 상기 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 적어도 10% 증가는 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량의 연속적 투여에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 투여전 샘플과 비교하여 상기 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 적어도 25% 증가는 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량의 연속적 투여에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 투여전 샘플과 비교하여 상기 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 적어도 50% 증가는 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량의 연속적 투여에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 적어도 75%, 적어도 100% 또는 적어도 150% 증가의 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현은 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표이다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 시편의 공급원으로부터 취해진 임의의 다른 시편을 나타내도록 샘플링함으로써 취해진 생물학적 시편을 지칭한다. 한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 세포, 조직, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 구세액, 분변, 타액, 및 이들의 조합이다. 추가의 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 혈청, 또는 소변이다. 바람직한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈청이다.
본원에 사용된 용어 "투여전 생물학적 샘플"은 Mdm2 억제제의 투여 전에 대상체로부터 얻어진 생물학적 샘플을 지칭한다. 한 실시양태에서, 투여전 생물학적 샘플은 상기 대상체에의 Mdm2 억제제의 투여 직전에 대상체로부터 얻어진다. 대안적으로, 투여전 생물학적 샘플은 상기 대상체에의 Mdm2 억제제의 투여 전 약 10분 내지 상기 대상체에의 Mdm2 억제제의 투여 전 약 7일에 대상체로부터 얻어진다. 추가의 실시양태에서, 투여전 생물학적 샘플은 상기 대상체에의 Mdm2 억제제의 투여 전 약 10분, 또는 약 20분, 또는 약 30분, 또는 약 1시간, 또는 약 2시간, 또는 약 3시간, 또는 약 5시간, 또는 약 10시간, 또는 약 15시간 또는 약 1일, 또는 약 2일, 또는 약 3일, 또는 약 4일, 또는 약 5일, 또는 약 6일, 또는 약 7일에 대상체로부터 얻어진다.
본원에 사용된 용어 "투여후 생물학적 샘플"은 Mdm2 억제제의 투여 후에 대상체로부터 얻어진 생물학적 샘플을 지칭한다. 한 실시양태에서, 투여후 샘플은 상기 대상체에의 Mdm2 억제제의 투여 후 약 30분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 12시간, 약 2시간 내지 약 12시간, 약 3시간 내지 약 12시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 약 5시간 내지 약 8시간, 약 5시간 내지 약 7시간, 약 6시간 내지 약 7시간의 기간 내에 대상체로부터 얻어진다. 또 다른 실시양태에서, 투여후 샘플은 Mdm2 억제제의 투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 24시간에 대상체로부터 얻어진다. 바람직한 실시양태에서, 투여후 샘플은 Mdm2 억제제의 투여 후 약 3시간에 대상체로부터 얻어진다. 보다 바람직한 실시양태에서, 투여후 샘플은 Mdm2 억제제의 투여 후 약 6시간에 대상체로부터 얻어진다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 투여후 샘플은 Mdm2 억제제의 투여 후 약 12시간에 대상체로부터 얻어진다.
수치 값 x와 관련하여 용어 "약"은 임의적이며, 예를 들어, x+10%를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "검정하는" 또는 "측정하는"은 확인하는, 스크리닝하는, 프로빙하는, 결정하는, 또는 측정하는 행위를 지칭하며, 여기서 행위는 임의의 통상적인 수단에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 샘플은 특정 마커의 존재에 대해 검정될 수 있으며, 이 특정 바이오마커의 수준은 마커가 샘플에 존재하는지 여부를 검출하기 위해 ELISA 검정, 노던 블롯, 영상화 등을 사용함으로써 측정될 수 있다. 용어 "검정하는" 및 "측정하는"은 물질의 변형, 예를 들어, 그 샘플을 물리적 시험으로 처리하는 수단에 의해 하나의 상태로부터 또 다른 상태로, 생물학적 샘플, 예를 들어, 혈액 샘플 또는 다른 조직 샘플의 변형을 고려한다.
일부 실시양태에서, GDF-15의 핵산 발현 수준이 측정된다. 일부 실시양태에서, GDF-15의 핵산 발현 수준은 혼성화에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, GDF-15의 핵산 발현 수준은 증폭에 의해 측정된다. 추가의 실시양태에서, GDF-15의 핵산 발현 수준을 측정하는 증폭 방법은 RT-PCT 증폭이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, GDF-15의 핵산 발현 수준을 측정하는데 사용되는 방법은 핵산 서열 기재 증폭 (Nucleic Acid Sequence Based Amplification: NASBA), 전사 매개 증폭 (Transcription Mediated Amplification: TMA), 정량적 PCR (qPCR), 실시간 PCT, 루프-매개 등온선 증폭 (Loop-Mediated Isothermal Amplification: LAMP), 택맨(TaqMan), 인베이더(Invader), 인베이더플러스(InvaderPlus), 롤링 서클(Rolling Circle), 가닥 대체 증폭 (Strand Displacement Amplification: SDA), Q-베타-레플리카제, 헬리카제 의존성 증폭 (Helicase Dependent Amplification: HAD), 분지된 DNA, 가수분해 FRET 프로브, 리가제 연쇄 반응 (Ligase Chain Reaction: LCR), 퇴행 올리고뉴클레오티드 프라이밍된 PCR, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, GDF-15 발현은 GDF-15 유전자 전사의 측정에 의해 검정된다. 한 실시양태에서, GDF-15 유전자 발현은 GDF-15를 코딩하는 핵산의 영역에 특이적으로 혼성화하는 올리고뉴클레오티드 프로브에 의해 검정될 수 있다.
일부 실시양태에서, GDF-15의 단백질 발현 수준이 측정된다. 일부 실시양태에서, GDF-15의 단백질 발현 수준은 GDF-15 단백질에 특이적으로 결합하는 1종 이상의 항체 또는 그의 단편을 사용하여 면역 검정을 수행함으로써, 특히 ELISA를 수행함으로써 측정된다. 일부 실시양태에서, GDF-15의 단백질 발현 수준은 2D-겔 전기영동을 수행함으로써 측정된다. 바람직한 실시양태에서, GDF-15 발현은 생물학적 샘플에서의 GDF-15 단백질 수준의 측정에 의해 검정된다. GDF-15 단백질 수준은 GDF-15 단백질에 결합하는 항체, 또는 그의 단편에 의해 검정될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, 대상체에서의 암의 치료에 사용하기 위한 Mdm2 억제제를 제공한다:
(i) Mdm2 억제제의 용량이 상기 대상체에게 투여되기 전에 상기 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플에서의 GDF-15 발현을 측정함;
(ii) Mdm2 억제제의 용량이 상기 대상체에게 투여된 후에 상기 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플에서의 GDF-15 발현을 측정함;
(iii) 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현을 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교함; 및
(iv) 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현이 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 50% 더 높은 경우, 상기 대상체의 치료를 변경함; 또는
(v) 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 수준이 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 50% 미만, 바람직하게는 25% 미만 더 높은 경우, 상기 대상체에의 상기 Mdm2 억제제의 투여 레지멘을 변화시키지 않음.
한 실시양태에서, 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 50% 증가의 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현은 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표이다.
추가의 실시양태에서, 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 적어도 75%, 적어도 100% 또는 적어도 150%-증가의 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현은 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, 대상체에서의 암의 치료에 사용하기 위한 Mdm2 억제제를 제공한다:
(i) Mdm2 억제제의 용량이 상기 대상체에게 투여되기 전에 상기 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플에서의 GDF-15 발현을 측정함;
(ii) Mdm2 억제제의 용량이 상기 대상체에게 투여된 후에 상기 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플에서의 GDF-15 발현을 측정함;
(iii) 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현을 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교함; 및
(iv) 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현이 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 100%, 보다 바람직하게는 150% 더 높은 경우, 상기 대상체의 치료를 변경함; 또는
(v) 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 수준이 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 150% 미만, 바람직하게는 100% 미만, 보다 바람직하게는 75% 미만 더 높은 경우, 상기 대상체에의 상기 Mdm2 억제제의 투여 레지멘을 변화시키지 않음.
본원에 사용된 용어, 임의의 질환 또는 장애를 "치료한다", "치료하는" 또는 그의 "치료"는 한 실시양태에서, 질환 또는 장애를 개선시키는 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발생을 감속 또는 정지 또는 감소시키는) 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들을 비롯한 적어도 하나의 물리적 파라미터를 경감시키거나 개선시키는 것을 지칭한다. 더 또 다른 실시양태에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 더 또 다른 실시양태에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
용어 "암"은 예를 들어, 유방, 폐, 췌장, 난소, 중추 신경계 (CNS), 자궁내막, 위, 대장, 결장, 식도, 골, 요관, 혈액, 림프, 간, 피부, 흑색종, 신장, 연조직 육종 및 흉막을 비롯한 암 질환을 지칭한다.
한 실시양태에서, 치료의 변경은 대상체에의 상기 Mdm2 억제제의 투여 레지멘의 변경 및/또는 혈소판에 대한 Mdm2 억제제 효과를 감소시키는 수단을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 치료의 변경은 상기 Mdm2 억제제의 용량의 감소, 및/또는 상기 Mdm2 억제제의 투여의 반도의 감소 및/또는 약물 휴지기 및/또는 치료의 완전한 중단을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 치료의 혈소판에 대한 Mdm2 억제제 효과를 감소시키는 수단은 혈소판 수혈을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 혈소판에 대한 Mdm2 억제제 효과를 감소시키는 수단은 트롬보포이에틴 수용체 효능제의 투여를 포함하며, 여기서 상기 트롬보포이에틴 수용체 효능제는 엘트롬보팍이다. 엘트롬보팍 - (rINN, 코드명 SB-497115-GR, 상품명: 프로막타(Promacta), 레볼레이드(Revolade))은 호르몬 트롬보포이에틴의 생리학적 표적인 c-mpl (TpoR) 수용체의 소분자 효능제이다.
또 다른 실시양태에서, 치료의 변경은 상기 Mdm2 억제제로의 치료의 중단을 포함한다. 더 또 다른 실시양태에서, 치료 변경은 약물 휴지기를 포함한다. 때때로 약물 휴가, 의약 휴가, 구조화된 치료 중단 또는 전략적 치료 중단으로도 지칭되는 본원에 사용된 용어 "약물 휴지기"는 일정 기간 동안의 치료의 중단을 지칭하며; 어디에서든 수 일 내지 수 개월 또는 수 년이다. 한 실시양태에서, 약물 휴지기는 1주, 2주, 3주 또는 4주의 기간 동안의 Mdm2 억제제로의 치료의 중단이다.
한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 세포, 조직, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 구세액, 분변, 타액, 및 이들의 조합이다. 추가의 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 혈청, 또는 소변이다. 바람직한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액이다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 암을 갖는 환자가 Mdm2 억제제로의 연속적 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 예측하는데 사용하기 위한 키트이며,
(i) GDF-15 발현을 검출할 수 있는 적어도 1개의 프로브; 및
(ii) 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플을 GDF-15 발현에 대해 검정하기 위해 프로브를 사용하는 것에 대한 지침서로서, 여기서
(a) 상기 환자에의 상기 Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여 후 GDF-15 발현의 적어도 25% 증가, 보다 바람직하게는 적어도 50% 증가는 상기 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량으로의 연속적 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표이고,
(b) 상기 환자에의 상기 Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여 후 GDF-15 발현의 50% 미만의 증가, 보다 바람직하게는 25% 미만의 증가는 상기 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량으로의 연속적 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 감소된 가능성의 지표인 지침서
를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "예측하는"은 본원에 기재된 방법이 건강 관리 제공자로 하여금, 치료에 처해지는 개체가 보다 높은 가능성으로 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 결정하는 것을 가능하게 하는 정보를 제공하는 것을 지시한다. 이는 100% 정확성으로 반응을 예측하는 능력을 지칭하지 않는다. 대신, 통상의 기술자는 이것이 증가된 개연성을 지칭함을 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 키트는 GDF-15를 코딩하는 핵산의 영역에 특이적으로 혼성화하는 올리고뉴클레오티드, 또는 GDF-15 단백질에 결합하는 항체인 프로브를 포함한다.
또 다른 추가의 측면에서, 본 개시내용은 암을 갖는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 키트이며,
(i) 치료 유효량의 Mdm2 억제제;
(ii) GDF-15 발현을 검출할 수 있는 적어도 1개의 프로브;
(iii) 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플을 GDF-15 발현에 대해 검정하기 위해 프로브를 사용하는 것에 대한 지침서; 및
(iv) 치료 유효량의 Mdm2 억제제가 환자에게 투여된 후에 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플이 상기 환자로부터 얻어진 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현의 수준과 비교하여 적어도 25% 증가된, 보다 바람직하게는 적어도 50% 증가된 GDF-15 발현을 갖는 경우에 수단을 환자에게 적용하는 것에 대한 지침서
를 포함하는 키트에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 키트는 GDF-15를 코딩하는 핵산의 영역에 특이적으로 혼성화하는 올리고뉴클레오티드, 또는 GDF-15 단백질에 결합하는 항체인 프로브를 포함한다.
본 발명의 측면이 활성 제약 성분 (API, 예를 들어 Mdm2 억제제, 트롬보포이에틴 수용체 효능제) 및 적응증 (예를 들어 암, 혈소판감소증)을 포함하는 의학적 용도 또는 치료 방법에 관한 것인 경우, 그들 측면은 하기 대안적 형식으로 워딩될 수 있다:
[적응증]의 치료에 사용하기 위한 [API].
유효량의 [API]를 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 인간 환자에서의 [적응증]의 치료 방법.
[적응증]의 치료용 의약의 제조를 위한 [API].
[API]를 포함하는 [적응증]의 치료용 의약.
또한 놀랍게도, GDF-15 발현은 암을 갖는 환자가 혈소판감소증을 발생시킬 가능성에 대한 지표일 뿐만 아니라, 암을 갖는 환자가 호중구세포감소증, 즉, 호중구의 비정상적 낮은 농도, 예를 들어 1.5 x 109 세포/L 미만의 호중구 카운트를 발생시킬 가능성에 대한 지표임이 밝혀졌다 [문헌 (Hsieh MM, et al. (April 2007): "Prevalence of neutropenia in the U.S. population: age, sex, smoking status, and ethnic differences". Ann. Intern. Med. 146 (7): 486-92) 참조].
이 놀라운 발견에 기초하여, 본 발명은 또한 호중구/호중구 카운트/호중구감소증에 관하여 상응하는 대안적 형태로 혈소판/혈소판 카운트/혈소판감소증에 관하여 본원에 기재된 바와 같은 모든 측면을 추가로 제공한다.
하기 실시예는 상기 기재된 개시내용을 예시하지만, 그러나, 본 개시내용의 범위를 어떤 식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 적절한 기술분야의 통상의 기술자에게 이와 같이 공지된 다른 시험 모델은 또한 청구된 개시내용의 유익한 효과를 결정할 수 있다.
실시예
실시예 1:
방법:
환자를 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 (화합물 A)으로 치료하였다. 용량 범위는 연속적 또는 2주 온 1주 오프 투약 레지멘으로 주 3회 (3QW) 10 내지 500 mg이었다. 혈청 샘플을 용량전 및 제1 치료일에 용량후 0.5 내지 6시간에서 각각의 대상체로부터 수집하였다.
GDF-15 발현의 혈청 수준을 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA; 알앤디 시스템즈(R&D Systems) 키트 DGD150)을 사용하여 측정하였다.
임상 데이터 (혈소판 카운트를 포함함)를 치료 기간의 과정 동안 모든 환자로부터 수집하였다.
최대 관찰 기간은 이용가능한 혈소판 데이터에 대해 448일이었다.
결과:
도 1은 1명의 환자의 예에 대해, 3QW 연속적 투약 레지멘으로 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온으로 치료된 환자의 혈소판 카운트의 전형적인 관찰된 및 개별적으로 예측된 시간 프로파일을 나타낸다. 모델은 또한 4주의 투약 후 임의의 용량 중단, 뿐만 아니라 PLT 수혈 사건의 영향을 통합한다. 도 1 상에 나타내어진 그래프 상에서, 제1 투여는 400시간의 때이다. 도 2는 도 1에 나타내어진 동일한 환자의 예에 대해, 3qw 연속적 투약 레지멘으로 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온으로 치료된 환자의 GDF-15 단백질 수준의 관찰된 및 개별적으로 피팅된 시간 프로파일을 나타낸다.
(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 연속적 매주 3회 경구 투여로 치료된 21명의 환자에 대한 GDF-15 및 혈소판 카운트에 대한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 효과의 예비 데이터 분석을 수행하였다. 수행된 데이터 분석을 도 3 상에 플롯으로 나타낸다. 이 플롯에서, 각각의 점은 개별적 환자를 나타낸다. X 좌표는 기준선으로부터의 백분율 변화 (%)로의 제1주기 제1일 GDF-15 증가이다. Y 좌표는 치료의 과정 동안 동일한 환자에 대한 최저 관찰된 혈소판 카운트를 나타낸다. 이 플롯 상에 나타난 바와 같이, 기준선으로부터 25% 초과만큼의 GDF-15 수준의 증가는 150 G/L 미만의 혈소판 카운트 강하 (등급 1 혈소판감소증 CTCAE V4)의 보다 높은 발생과 연관된다.
실시예 2:
방법:
이 접근법은 투약 레지멘, 및 GDF-15에 대한 샘플링 시간에서 이질성을 갖는 데이터 분석을 허용한다. 약물 농도, GDF-15 수준 및 혈소판 (PLT)의 완전한 시간 과정을 기재하는 PK/PD 모델을 개발하였다. 높은 개체간 가변성 때문에, 모든 모델링 분석은 비선형 혼합 효과 모델링을 적용하여 수행하였다.
Figure pct00005
약물 농도 (PK)와 GDF-15 동역학 사이의 관계를 생성의 자극을 갖는 간접 반응 모델에 의해 기재하였다 (유형 III, Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 229-239). 이 접근법을 적용함으로써, GDF-15 slG i 생성에 대한 개별적 약물 효능을 추정하였다.
Figure pct00006
PK와 PLT 시간 과정 사이의 관계를 PKPD 모델 모방 조혈에 의해 기재하였다 (Friberg L. et al. J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4713-21.). 이 모델은 PLT 생성의 국부적 및 전신적 조절을 포함하며, PLT 순환 구획에서의 주입으로서 PLT 수혈 사건을 고려한다. 미성숙 조혈 세포 slP i 에 대한 개별적 약물 효능을 추정하였다.
PKPD 모델링에 사용되는 데이터:
환자를 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온으로 치료하였다. 총 45명의 대상체를 혈소판감소증의 PKPD 모델링에 사용하였다. 용량 범위는 연속적 또는 2W 온 1W 오프 투약 레지멘으로 주 3회 (3QW) 10 내지 500 mg이었다. 혈청 샘플을 용량전 및 C1D1, C1D8 및 C2D1에 대해 용량후 0.5 내지 8시간에서 각각의 대상체로부터 수집하였다. GDF-15 단백질 수준의 혈청 수준을 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA; 알앤디 시스템즈 키트 DGD150)을 사용하여 측정하였다. 임상 데이터 (혈소판 카운트를 포함함)를 치료 기간의 과정 동안 모든 환자로부터 수집하였다. 최대 관찰 기간은 이용가능한 혈소판 데이터에 대해 448일이었다.
결과:
PKPD 모델을 도 4 및 5에 기재하며, 모델 부호를 부록 A1에 보고한다.
도 5는 GDF-15 동역학을 기재하는데 사용된 PKPD 모델의 개략을 나타낸다. Tlag 및 ka는 각각 지연 및 1차 약물 흡수율 파라미터이다. k12 및 k21은 구획간 속도이고, ke는 제거율이고, Vm 및 km은 미카엘리스 멘텐 제거 파라미터이다. kout는 간접 반응 모델의 턴오버율이고, kin은 0차 생성이다. V는 중심 구획의 명시 부피이고, Qc/V는 약물 농도이다.
도 4는 혈소판 동역할을 기재하는데 사용된 PKPD 모델을 나타낸다. MMT는 평균 성숙 시간이고, E([C])는 약물 농도의 약물 효과 함수이다. Circ. 구획은 순환하는 혈소판을 나타내고, Prol.은 증식성 미성숙 세포이고, A2, A3, A4는 성숙 구획이다. GDF-15 및 골수에 대한 추정된 약물 효능 사이의 관련을 먼저 slG i (GDF-15 slG i 생성에 대한 개별적 약물 효능) 대 slP i (미성숙 조혈 세포에 대한 개별적 약물 효능)를 플롯팅함으로써 탐구하였다.
도 6은 2개의 파라미터 사이의 관계, 즉, 미성숙 조혈 세포에 대한 개별적 약물 효능 (slPi)에 대한, GDF-15 (slGi) 생성에 대한 개별적 약물 효능 사이의 관련을 탐구하는 예비 결과를 예시한다. 이 분석을 45명의 환자로부터 유래된 데이터로 수행하였다.
하기 부록 A1에서, PKPD 모델의 예시적 설명을 제시한다. 모든 모델링은 비선형 혼합 효과 모델링 소프트웨어 MONOLIX (버전 4.3.2) (예를 들어, 문헌 ["Estimation of population pharmacokinetic parameters of saquinavir in HIV patients with the MONOLIX software. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2007 Apr;34(2):229-49. Lavielle M, Mentre F."] 또는 http://www.lixoft.eu/에 기재된 바와 같음)를 사용하여 수행하였다.
부록 A1: MONOLIX 4.3.2 하에 발견된 MLXTRAN 언어로의 PKPD 모델 부호
설명: PKPD 모델 PK, PLT 및 GDF-15
입력:
파라미터 = {ka, V, ke, Vm, PKlag, PLTz, MMTP, alp, SEP, slP, Sg, sPW, lPW, gdfZ, kinG, koutG, km, k12, k21}
PK:
구획(cmt=1, 양=Ag)
구획(cmt=2, 양=P5)
iv(adm=1, cmt=1, Tlag = PKlag)
Tk0 = 0.5
경구(adm=2, cmt=2, Tk0, p=alp)
방정식:
hv=1
odeType = 스티프
t0 = 0
; PK 모델
Cc = max(1e-16,Ac/V)
ddt_Ag = -ka*Ag
ddt_Ac = ka*Ag - ke*Ac -k12*Ac+k21*Ad -(Vm^hv)/((km*V)^hv+Ac^hv)*Ac
ddt_Ad = k12*Ac - k21*Ad
; PLT 모델
ktrP = 4/MMTP
phiP = ktrP
EP = slP * Cc ^SEP
sfbkP = (PLTz/P5)^sPW
lfbkP = (PLTz*phiP/ktrP/P1)^lPW
P1_0 = PLTz*phiP/ktrP
P2_0 = PLTz*phiP/ktrP
P3_0 = PLTz*phiP/ktrP
P4_0 = PLTz*phiP/ktrP
P5_0 = PLTz
ddt_P1 = ktrP*(sfbkP-EP)*P1 - ktrP*P1
ddt_P2 = ktrP*lfbkP *P1 - ktrP*P2
ddt_P3 = ktrP*lfbkP *P2 - ktrP*P3
ddt_P4 = ktrP*lfbkP *P3 - ktrP*P4
ddt_P5 = ktrP*lfbkP *P4 - phiP*P5
;GDF-15 모델
Egdf = Sg*Cc
kin = kinG;koutG*gdfZ
gdf_0 = gdfZ
ddt_gdf = kin*(1+Egdf) - koutG*gdf
출력:
출력 = {Cc, P5, gdf}
실시예 3
상기 기재된 바와 같이, PKPD 혈소판감소증 모델을 사용하여 GDF-15 및 골수에 대한 화합물 A 약물 효능 사이의 관련을 확립하였다. 이 접근법은 추가로 혈소판감소증을 최소화하거나 이를 완전히 예방하는 조치를 적절하게 적용하기에 충분히 빨리, 지연된 약물-유발된 혈소판감소증의 예측을 개선시키는 바이오마커로서의 GDF-15의 중요성을 입증하였다. 이 데이터는 또한 GDF-15와 약물-유발된 혈소판감소증 사이의 유사한 상관관계가 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온을 비롯하여 다른 MDM2 억제제와 함께 존재할 것이라는 생각을 뒷받침한다. 화합물 A로부터의 지식을 취하여, 본원에 기재된 유사한 접근법은 다른 MDM2 억제제에 대해 따를 수 있는 안내로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 또 다른 Mdm2 억제제가 사용되는 경우, 동일한 대상체에서의 GDF-15의 발현의 기준선 수준 (즉, 대상체로부터의 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현)과 비교하여 Mdm2 억제제의 용량의 투여 후의 대상체에서의 GDF-15 발현의 수준 (즉, 대상체로부터 얻어진 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현)의 상대적 증가와, 동일한 대상체에서 혈소판감소증을 발생시킬 가능성 사이의 상관관계는 하기 단계를 완료함으로써 도달될 수 있다:
1) 상기 Mdm2 억제제의 투여 전에 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
2) 투여전 샘플에서의 GDF-15의 발현을 측정하는 단계;
3) 상기 또 다른 Mdm2 억제제의 용량을 대상체에게 투여하는 단계;
4) 상기 Mdm2 억제제의 투여 후에 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
5) 투여후 샘플에서의 GDF-15의 발현을 측정하는 단계;
6) 상기 Mdm2 억제제에 대해 특이적이고, 개별적 PK 프로파일을 기재하는 PK 모델을 선택하는 단계;
7) 모델에서의 일부 PD 파라미터, 예컨대 혈소판 및 그들의 성숙 시간의 기준선, 및 화합물 A 모델에서 사용된 것과 동일한 피드백 파라미터를 유지하면서, 조혈 성숙 프로세스 (부록 A1에서 화합물 A에 대해 기재된 바와 같음)를 재생하는 5개의 구획의 쇄를 갖는 반-기계적 모델을 사용하여 혈소판 (PLT) 카운트의 시간-과정에 대한 상기 Mdm2 억제제의 효과를 기재함으로써 PKPD 관계를 확립하는 단계. 약물 효능은 새로운 약물에 대해 특이적일 것이며, 모델로부터 추정된다. Mdm2 억제제 투약 레지멘은 PKPD 모델에서 고려된다.
8) GDF-15에 대한 PKPD 관계를 확립하는 단계. 구조 및 생리학적 파라미터 (GDF-15의 기준선, 턴오버율)는 화합물 A 모델에서와 동일하게 유지되어야 한다. GDF-15 생성 및 혈소판 생성에 대한 약물 효능을 모델로부터 고정된 값으로서 판독하며, 이는 주어진 Mdm2i에 특이적이고, 투약 레지멘에 독립적이다.
9) 혈소판 생성에 대한 약물 효능과 GDF-15 개별적 파라미터 사이의 상관관계를 결정하여 예측된 지연된 혈소판감소증을 유발하는데 요구되는 GDF-15 발현 (초기) 증가의 수준을 확립하는 단계. 또한, GDF-15에 대한 약물 효능은 PLT 약물 효능의 개체간 가변성을 감소시키기 위해 PLT 생성에 대한 약물 작용에서 고려될 수 있다.
궁극적으로, 확립된 PKPD 모델은 혈소판감소증을 예방하기 위한 적절한 용량 감소 또는 임의의 조치를 한정하는데 사용되어야 한다.
관련 기술분야의 모든 전문가는 예를 들어 만족스러운 모델에 도달하기 위해 요구될 것인 데이터 점 및 따라서 환자의 최소 수에 관해 PK 및 PKPD 모델을 작성하기 위한 일반적 안내, 또는 어떻게 데이터 점 (즉, 환자)의 요구되는 수가 데이터 세트의 가변성, 또는 약물 독성 (즉, PLT 수의 변화의 수준 또는 차등적 GDF-15 발현에 의존할 수 있음)에 기초하여 의존할 수 있는 지를 알 것이다. 선택되는 PK 모델은 각각의 Mdm2 억제제의 PK 프로파일을 가장 잘 기재하는 것이어야 한다. 주어진 제약 화합물, 본 경우에 Mdm2 억제제, 특히 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온, 또는 그의 염에 대한 PK 모델을 어떻게 작성하는 지는 통상의 기술자의 일반적 범위에 있다. 통상의 기술자는 또한 문헌 ["Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications", Fourth Edition, 2007, Swedish Pharmaceutical Press, by Johan Gabrielsson and Daniel Weiner]에 대한 PK 모델링의 일반적 원리를 참조할 수 있다.
실시예 4:
혈소판 카운트 (도 7) 및 호중구 카운트 (도 8) 및 GDF-15 값의 최대 변화를 화학식 I의 화합물, 즉, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온을, 3주 주기 (이하, 레지멘 1A 또는 q3w로도 지칭됨)의 제1일에, 12.5 mg (A), 25 mg (B), 50 mg (C), 100 mg (D), 200 mg (E), 250 mg (F), 350 mg(G)의 용량으로, 또는 4주 주기 (이하, 레지멘 1B로도 지칭됨)의 제1일 및 제8일에 120 mg (I)의 용량으로 받는 고형 종양을 갖는 환자에 대해 결정하였다. 좌측 그래프는 최대 혈소판 카운트 변화 대 GDF-15 배수 변화를 나타내며, GDF-15는 제1 주기의 제1일 (C1D1)에 측정되었다. 우측 그래프는 최대 혈소판 카운트 변화 대 GDF-15 배수 변화를 나타낸다.
혈소판/호중구 카운트를 제1 용량을 받기 전 (기준선) 및 레지멘 1A (A-G)에 대해 제1 및 제2 주기의 제1일, 제7일 및 제15일에, 또는 레지멘 1B (I)에 대해 제1 및 제2 주기의 제1일, 제8일, 제14일, 제22일에 결정하고, 기준선과 비교하여 최대 혈소판 변화 값을 선택하였다. "혈소판/호중구 카운트의 변화" 값은 기준선후 값 빼기 기준선 값으로서 계산되며, 혈액의 마이크로리터당 혈소판/호중구의 수로 주어진다.
GDF-15를 제1 용량을 받기 전에 (기준선, C1D1 용량전) 및 제1 주기의 제1일에 제1 용량 후 24시간에 (C1D1 24h 용량후) 및 레지멘 1A (A-G) 및 레지멘 1B (I)에 대해 제2 주기의 제1일의 용량 후 24시간에 (C2D1 24h 용량후) 결정하였다. 레지멘 1B에 대해, 하나의 추가의 GDF-15 값을 제1 주기의 제8일에 용량 후 8시간에 (C1D8 8h 용량후) 결정하였다. "GDF-15 C1D1 배수 변화"는 C1D1 24 용량후 /C1D1 용량전으로 정의된다. "GDF-15 최대 배수 변화"는 용량후 값의 최대값을 C1D1 용량전 값으로 나눈 것으로 정의된다.
이는 바이오마커 GDF-15의 증가가 화학식 I의 화합물로의 치료 동안 혈소판 및 호중구 카운트의 감소와 상관됨을 입증한다. 이 상관관계는 화학식 I의 화합물의 제1 용량 후 24시간에 결정된 바와 같은 GDF-15 C1D1 값에 대해 이미 관찰되었다 (도 7 및 도 8의 좌측 그래프 참조). 따라서, Mdm2 억제제로의 치료의 초기 단계에서 GDF-15 값의 증가는 상기 치료 동안 혈소판 및 호중구 카운트의 감소에 대한 지표이다.

Claims (38)

  1. Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하기 위한 안전성 바이오마커로서의 GDF-15의 용도.
  2. 생체내에서 대상체에서의 Mdm2 억제제의 독성학적 효과를 결정하는 생체외 방법이며,
    (i) 상기 Mdm2 억제제의 투여 전에 상기 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
    (ii) 투여전 샘플에서의 GDF-15의 발현을 측정하는 단계;
    (iii) 상기 Mdm2 억제제의 용량을 대상체에게 투여하는 단계;
    (iv) 상기 Mdm2 억제제의 투여 후에 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
    (v) 투여후 샘플에서의 GDF-15의 발현을 측정하는 단계;
    (vi) 투여전 샘플에서의 GDF-15의 발현을 투여후 샘플에서의 GDF-15의 발현의 수준과 비교하는 단계
    를 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, Mdm2 억제제의 상기 용량의 연속적 투여에 반응하여 상기 대상체에서의 혈소판감소증을 발생시킬 가능성이 결정되는 것인 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 투여전 샘플과 비교하여 상기 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 50% 미만의 증가, 보다 바람직하게는 25% 미만의 증가가, 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량의 연속적 투여에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 감소된 가능성의 지표인 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여전 샘플과 비교하여 상기 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 적어도 25% 증가, 보다 바람직하게는 50% 증가가, 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량의 연속적 투여에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표인 방법.
  6. 하기를 포함하는, 대상체에서의 암의 치료에 사용하기 위한 Mdm2 억제제:
    (i) Mdm2 억제제의 용량이 상기 대상체에게 투여되기 전에 상기 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플에서의 GDF-15 발현을 측정함;
    (ii) Mdm2 억제제의 용량이 상기 대상체에게 투여된 후에 상기 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플에서의 GDF-15 발현을 측정함;
    (iii) 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현을 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교함; 및
    (iv) 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현이 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 50% 더 높은 경우, 상기 대상체의 치료를 변경함; 또는
    (v) 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현의 수준이 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 50% 미만, 바람직하게는 25% 미만 더 높은 경우, 상기 대상체에의 상기 Mdm2 억제제의 투여 레지멘을 변화시키지 않음.
  7. 제6항에 있어서, 상기 치료의 변경이 대상체에의 상기 Mdm2 억제제의 투여 레지멘의 변경 및/또는 혈소판에 대한 Mdm2 억제제 효과를 감소시키기 위한 수단을 투여하는 것을 포함하는 것인 Mdm2 억제제.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 치료의 변경이 상기 Mdm2 억제제의 용량의 감소, 및/또는 상기 Mdm2 억제제의 투여의 빈도의 감소를 포함하는 것인 Mdm2 억제제.
  9. 제6항 또는 제8항에 있어서, 혈소판에 대한 Mdm2 억제제 효과를 감소시키기 위한 수단이 혈소판 수혈 및/또는 트롬보포이에틴의 투여, 및/또는 트롬보포이에틴 수용체 효능제의 투여를 포함하고, 바람직하게는 혈소판 수혈을 포함하는 것인 Mdm2 억제제.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판에 대한 Mdm2 억제제 효과를 감소시키기 위한 수단이 트롬보포이에틴 수용체 효능제의 투여를 포함하고, 상기 트롬보포이에틴 수용체 효능제가 엘트롬보팍인 Mdm2 억제제.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료의 변경이 상기 Mdm2 억제제로의 치료의 중단을 포함하는 것인 암의 치료에 사용하기 위한 Mdm2 억제제.
  12. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 변경이 약물 휴지기를 포함하는 것인 암의 치료에 사용하기 위한 Mdm2 억제제.
  13. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여후 샘플이 Mdm2 억제제의 투여 후 약 30분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 12시간, 약 2시간 내지 약 12시간, 약 3시간 내지 약 12시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 약 5시간 내지 약 8시간, 약 5시간 내지 약 7시간, 약 6시간 내지 약 7시간의 기간 내에 얻어진 것인 방법 또는 Mdm2 억제제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 투여후 샘플이 Mdm2 억제제의 투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 24시간에 얻어진 것인 방법 또는 Mdm2 억제제.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 투여후 샘플이 Mdm2 억제제의 투여 후 약 3시간에 얻어진 것인 방법 또는 Mdm2 억제제.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 투여후 샘플이 Mdm2 억제제의 투여 후 약 6시간에 얻어진 것인 방법 또는 Mdm2 억제제.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 투여후 샘플이 Mdm2 억제제의 투여 후 약 12시간에 얻어진 것인 방법 또는 Mdm2 억제제.
  18. 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GDF-15 발현이 GDF-15 유전자 전사의 측정에 의해 검정되는 것인 방법 또는 Mdm2 억제제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 GDF-15 유전자 발현이 GDF-15를 코딩하는 핵산의 영역에 특이적으로 혼성화하는 올리고뉴클레오티드 프로브에 의해 검정되는 것인 방법 또는 Mdm2 억제제.
  20. 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GDF-15 발현이 생물학적 샘플에서의 GDF-15 단백질 수준의 측정에 의해 검정되는 것인 방법 또는 Mdm2 억제제.
  21. 제20항에 있어서, 상기 GDF-15 단백질 수준이 GDF-15 단백질에 결합하는 항체에 의해 검정되는 것인 방법 또는 Mdm2 억제제.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플이 혈액, 혈장, 혈청 또는 소변인 방법 또는 Mdm2 억제제.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 생물학적 샘플이 혈액인 방법 또는 Mdm2 억제제.
  24. 제2항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 적어도 75%, 100% 또는 150% 증가의 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현이 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표인 방법 또는 Mdm2 억제제.
  25. 암을 갖는 환자가 Mdm2 억제제의 용량으로의 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 가능성을 예측하는데 사용하기 위한 키트이며,
    (i) GDF-15 발현을 검출할 수 있는 적어도 1개의 프로브; 및
    (ii) 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플을 GDF-15 발현에 대해 검정하기 위해 프로브를 사용하는 것에 대한 지침서로서, 여기서
    (a) 상기 환자에의 상기 Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여 후 GDF-15 발현의 적어도 25% 증가, 보다 바람직하게는 적어도 50% 증가는 상기 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량으로의 연속적 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 증가된 가능성의 지표이고,
    (b) 상기 환자에의 상기 Mdm2 억제제의 상기 용량의 투여 후 GDF-15 발현의 50% 미만의 증가, 보다 바람직하게는 25% 미만의 증가는 상기 환자가 Mdm2 억제제의 상기 용량으로의 치료에 반응하여 혈소판감소증을 발생시킬 감소된 가능성의 지표인 지침서
    를 포함하는 키트.
  26. 암을 갖는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 키트이며,
    (i) 치료 유효량의 Mdm2 억제제;
    (ii) GDF-15 발현을 검출할 수 있는 적어도 1개의 프로브;
    (iii) 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플을 GDF-15 발현에 대해 검정하기 위해 프로브를 사용하는 것에 대한 지침서; 및
    (iv) 치료 유효량의 Mdm2 억제제가 환자에게 투여된 후에 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플이 상기 환자로부터 얻어진 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현의 수준과 비교하여 적어도 25% 증가된, 보다 바람직하게는 적어도 50% 증가된 GDF-15 발현을 갖는 경우에 수단을 환자에게 적용하는 것에 대한 지침서
    를 포함하는 키트.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 프로브가 GDF-15를 코딩하는 핵산의 영역에 특이적으로 혼성화하는 올리고뉴클레오티드, 또는 GDF-15 단백질에 결합하는 항체인 키트.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Mdm2 억제제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법 또는 Mdm2 억제제 또는 키트:
    (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
    (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
    (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(6-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-피리딘-3-일)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
    (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(6-{메틸-[4-(3-메틸-4-옥소-이미다졸리딘-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-피리딘-3-일)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
    (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(5-{메틸-[4-(3-메틸-4-옥소-이미다졸리딘-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-피라진-2-일)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
    1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온;
    (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온;
    4-[(S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-3-이소프로필-6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-일]-벤조니트릴;
    (S)-5-(5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온;
    (S)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-((R)-1-메톡시프로판-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    Figure pct00007

    및
    (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시-d6-피리미딘-5-일)-1-((R)-1-메톡시프로판-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온; 또는 상기 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Mdm2 억제제가 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도 또는 방법 또는 Mdm2 억제제 또는 키트.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Mdm2 억제제가 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도 또는 방법 또는 Mdm2 억제제 또는 키트.
  31. 투여후 샘플에서의 GDF-15 발현이 투여전 샘플에서의 GDF-15 발현과 비교하여 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 50% 더 높은 경우에 대상체에서의 약물-유발된 혈소판감소증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 트롬보포이에틴 수용체 효능제이며,
    여기서 "투여전 샘플에서의 GDF-15 발현"은 약물-유발된 혈소판감소증의 발생을 유발할 수 있는 약물의 용량이 상기 대상체에게 투여되기 전에 상기 대상체로부터 얻어진 투여전 생물학적 샘플에서 측정된 GDF-15 발현이고;
    여기서 "투여후 샘플에서의 GDF-15 발현"은 약물-유발된 혈소판감소증의 발생을 유발할 수 있는 약물의 용량이 상기 대상체에게 투여된 후에 상기 대상체로부터 얻어진 투여후 생물학적 샘플에서 측정된 GDF-15 발현인
    트롬보포이에틴 수용체 효능제.
  32. 제31항 또는 제32항에 있어서, 약물-유발된 혈소판감소증의 발생을 유발할 수 있는 약물이 Mdm2 억제제인 트롬보포이에틴 수용체 효능제.
  33. Mdm2 억제제 및 트롬보포이에틴 수용체 효능제의 조합물.
  34. 제33항에 있어서, 의학적 용도를 위한 조합물.
  35. 제33항에 있어서, 암의 치료 및 약물-유발된 혈소판감소증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 조합물.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 트롬보포이에틴 수용체 효능제가 엘트롬보팍인 트롬보포이에틴 수용체 효능제, 조합물, 또는 사용하기 위한 조합물.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Mdm2 억제제가 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 트롬보포이에틴 수용체 효능제, 조합물, 또는 사용하기 위한 조합물.
  38. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Mdm2 억제제가 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 트롬보포이에틴 수용체 효능제, 조합물, 또는 사용하기 위한 조합물.
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