KR20180021791A - 2,4-다이하이드록시부티르산의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에리트로스 및 기타 4탄당으로부터 2,4-다이하이드록시부티레이트 (2,4-DHB)를 제조하는 방법을 개시한다. 본 발명의 개선된 방법은 특히 생물학적으로 재생가능한 동물 영양 화학제들에 대한 전구체인 2,4-DHB의 제조를 용이하게 할 수 있다.

Description

2,4-다이하이드록시부티르산의 제조 방법
본 발명은 에리트로스 및 기타 4탄당으로부터 2,4-다이하이드록시부티레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
2,4-다이하이드록시부티레이트 (2,4-DHB 또는 DHB라고도 함)는 매우 유용한 키랄 중간산물이며, 경제적으로 상당히 관심의 대상이 되는 화합물이다. DHB는 수성 매질 중에서 적절한 pH로 조정함으로써, α-하이드록시-γ-부티로락톤으로 쉽게 변환될 수 있다. α-하이드록시-γ-부티로락톤은, 미국 특허 출원 2009/0318715에 기술된 바와 같이, 동물 영양학 분야에서 거대 시장을 형성하고 있는, 메티오닌 치환체 2-하이드록시-4-(메틸티오)-부티레이트 (HMTB)의 주요 전구체이다. 또한, DHB는 3-하이드록시프로파날, 3-하이드록시프로피온산, 3-프로판디올 및 말론산과 같은 바이오재생가능한 화합물들에 대한 기대되는 전구체이다. DHB는 미국 특허 출원 공개번호 2013/0273623과 유럽 특허 출원 2841584 A2 및 2872640 A1에 기술된 바와 같이 복잡한 대사 조작 방식을 이용해 제조된다. 이러한 대사 조작 방식에는 값비싼 원료와 복잡한 반응 조건이 요구된다. 그외 합성 경로에는, 미국 특허 출원 공개번호 2013/0204016 A1에 기술된 바와 같이, HMTB와 같은 값비싼 원료가 사용된다. 그래서, DHB를 제조하기 위한 비용 효율적인 방법들이 여전히 요구되고 있다.
19세기 이후로 염기성 조건에서의 당 반응에 대한 연구가 진행되고 있다. 당은 하이드록사이드와 산소 및 혐기성 조건 하에 복잡한 경로로 반응한다. 예를 들어, 글루코스 또는 프럭토스는 염기성 수용액 중에서 산소 기체와 반응하는데 (예, US 4,125,559 및 US 5,831,078 참조), 이때 1-2 탄소 결합이 파괴되어, (탄소 1로부터) 포름산과 (탄소 2-6으로부터) 아라비논산이 주로 생성된다. 또한, Tapani Vuorinen, "Cleavage of the Intermediate Hydroperoxides in the Oxidation of D-Glucose and D-Fructose with Oxygen" Carbohydrate Research, 141 (1985): 319-332에 기술된 바와 같이, 더 짧은 탄소쇄 산 역시 다량 생성된다. Byung Yun Yang & Rex Montgomery, "Alkaline Degradation of Glucose: Effect of Initial Concentration of Reactants," Carbohydrate Research 280 (1996): 27-45, 및 J. F. Harris, "Alkaline Decomposition of D-Xylose-1-14C, D-Glucose-1-14C, and D-Glucose-6-14C," Carbohydrate Research 23 (July 1972): 207-215에 언급된 바와 같이, 염기성 조건에서의 당의 혐기성 반응은 일반적으로 분해로 지칭되는데, 분석하긴 어렵지만 소량의 DHB가 함유된 반응 생성물들로 된 복합 혼합물이 생성된다. 또한, 혐기성 조건에서 글루코스를 하이드록사이드와 반응시켜, 클래스 I 카멜색 등의 화합물이 제조된다. 글루코스는, 미국 특허 3,256,270에 언급된 바와 같이, 약 염기성 조건에서 주로 프럭토스로 이성질화되는 것으로 알려져 있다. 산소는 물에 난용성이기 때문에, 종종 대기에 노출되었을 때 분해가 이루어진다.
에리트로스와 같은 4탄당으로부터 DHB를 제조하는 비용 효율적인 방법들이 당해 기술 분야에서 여전히 요구되고 있다. 에리트로스는 그 자체로도 희귀한 4탄당이며, 최근 미국 특허 출원 공개번호 2007/0181437에 언급된 바와 같이 전기화학적 탈카르복시화 반응을 통해 대량 생산되고 있다. 본 발명은 염기성 용액 중에서 당을 반응시킴으로써 4탄당을 4-탄소 DHB로 변환하는 방법을 제공한다.
일 측면에서, 용액 중에서 4탄당과 하이드록사이드 염을 혼합하는 단계를 포함하는 2,4-다이하이드록시부티레이트의 제조 방법을 개시한다. 일부 구현예에서, 4탄당은 트레오스 또는 에리트룰로스일 수 있다. 일부 구현예에서, 용액의 온도는 100℃ 미만으로 유지된다. 일부 구현예에서, 4탄당은 DHB의 몰 수율이 40% 보다 높도록 충분히 희석된다. 4탄당은 DHB를 함유한 용액으로 희석될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 연속 반응조 시스템에서 수행된다. 일부 구현예에서, 용액의 하이드록사이드 농도는 약 0.1 M 내지 약 4 M일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 용액으로부터 산소를 제거하는 단계를 포함한다. 산소는 질소, 아르곤 및 질소와 아르곤의 혼합물로부터 선택되는 기체를 용액에 통기 처리 (venting)함으로써 제거될 수 있다. 산소는 또한 용액에 수소를 통기 처리함으로써 제거될 수 있다.
일부 구현예에서, 4탄당은 에리트로스이다. 에리트로스는 하나 이상의 다른 유기산 염을 함유한 용액으로 희석될 수 있다. 에리트로스는 DHB를 함유한 용액으로 희석될 수 있다.
정의
"에리트로스"는, 모든 입체이성질체, 유도체 및 유사체를 비롯하여, 화학식 C4H8O4의 알도스 (테트로스) 카보하이드레이트 알데하이드를 지칭한다. 달리 언급되지 않은 한, 본원에서 "에리트로스"에 대한 언급은 비제한적인 예로 D-(-)-에리트로스, L(+)-에리트로스, D-에리트로스, L-에리트로스 및 meso-에리트로스 분자들을 포함하는 것으로 의도된다. D-에리트로스 구조 (1)의 피셔 투영 (Fischer Projection)을 아래에 나타낸다.
Figure pct00001
"트레오스"는, 모든 입체이성질체, 유도체 및 유사체를 비롯하여, 화학식 C4H8O4의 알도스 (테트로스) 카보하이드레이트 알데하이드를 지칭한다. 달리 언급되지 않은 한, 본원에서 "트레오스"에 대한 언급은 비제한적인 예로 D-(-)-트레오스, L(+)-트레오스, D-트레오스, L-트레오스 및 meso-트레오스 분자들을 포함하는 것으로 의도된다.
"에리트룰로스"는, 모든 입체이성질체, 유도체 및 유사체를 비롯하여, 화학식 C4H8O4의 케토스 (테트룰로스) 카보하이드레이트 알데하이드를 지칭한다. 달리 언급되지 않은 한, 본원에서 "에리트룰로스"에 대한 언급은 비제한적인 예로 D-(-)-에리트룰로스, L(+)-에리트룰로스, D-에리트룰로스, L-에리트룰로스 분자들을 포함하는 것으로 의도된다.
"2,4-다이하이드록시부티레이트" (또한, 2,4-DHB 또는 DHB라고도 함)는, 모든 입체이성질체, 유도체 및 유사체를 비롯하여, 유기산으로서, 화학식 C4H8O4의 카보하이드레이트 테트론산을 지칭한다. 달리 언급되지 않은 한, 본원에서 "2,4-다이하이드록시부티레이트" (또한, 2,4-DHB 또는 DHB라고도 함)에 대한 언급은 비제한적인 예로 (S)-2,4-다이하이드록시부티레이트, (R)-2,4-다이하이드록시부티레이트, meso 2,4-다이하이드록시부티레이트 및 3-데옥시테트로네이트 분자들을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서, "유도체"는 모 화합물과 구조적으로 비슷하며 모 화합물로부터 (실제 또는 이론적으로) 유도가능한 화학적 화합물의 화학적으로 또는 생물학적으로 변형된 버전을 지칭한다. 유도체는 모 화합물과는 다른 화학적 특성 또는 물리적 특성을 가지거나 또는 가지지 않을 수 있다. 예를 들어, 유도체는 모 화합물과 비교해 친수성이 더 강하거나 또는 변형된 반응성을 가질 수 있다. 유도체화 (즉, 변형)는 원하는 목적을 위해 분자의 기능을 실질적으로 변형시키지 않는 분자의 하나 이상의 모이어티를 치환하는 (관능기 변화) 것을 수반할 수 있다. 용어 "유도체"는 또한 모든 용매화물, 예를 들어, 수화물 또는 부가생성물 (알코올과의 부가생성물), 활성 대사산물 및 모 화합물의 염을 모두 기술하는데 사용된다. 제조될 수 있는 염의 타입은 화합물의 모이어티 특성에 따라 결정된다. 예를 들어, 산성 기, 예컨대 카르복시산 기는, 예를 들어, 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염 (예, 소듐 염, 포타슘 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염, 또한, 4급 암모늄 이온 염 및 암모니아와 산 부가 염, 그리고 예를 들어 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 생리학적으로 허영가능한 유기 아민)을 형성할 수 있다. 염기성 기는, 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 카르복시산 및 설폰산과, 산 부가 염을 형성할 수 있다. 염기성 기와 산성 기를 모두 가진 화합물은, 예를 들어 카르복시기와 염기성 질소 원소를 가진 화합물은 양성 이온으로서 존재할 수 있다. 염은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 통상적인 방법을 통해, 예를 들어, 화합물을 용매 또는 희석제 중에 무기산, 유기산 또는 염기와 조합함으로써 수득할 수 있거나, 또는 양이온 교환 또는 음이온 교환을 통해 다른 염으로부터 수득할 수 있다.
본원에서, "유사체"는 다른 것과 구조적으로 유사하지만 (하나의 원자가 다른 원자로 치환되거나 또는 특정 관능기의 존재로 인해) 조성에 약간의 차이가 있으며, 모 화합물로부터 유래되거나 또는 유래되지 않을 수 있는, 화학적 화합물 (chemical compound)을 지칭한다. "유도체"는, 모 화합물이 출발 물질이 되어 "유도체"를 만들 수 있지만, 모 화합물이 반드시 "유사체"를 제조하기 위한 출발 물질로 사용되지 않는다는 점에서, "유사체"와 차이가 있다.
본원에 언급된 모든 농도 범위, % 범위 또는 비율 범위는 달리 언급되지 않은 한 정수의 1/10 및 1/100과 같이, 범위 및 그 일부에 속하는 모든 정수의 농도, 퍼센트 또는 비율을 포괄하는 것으로 이해된다. 또한, 본원에서 폴리머 서브유닛, 크기 또는 두께 등과 같은 임의 물리적 특성에 대한 모든 수치 범위는, 달리 언급되지 않은 한, 언급된 범위내 모든 정수를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 상기 및 도처에서 사용되는 용어 "부정관사 (a, an)"는 열거된 구성 성분들 중 "하나 이상"을 의미한다. 예를 들어 "a" 폴리머는 하나의 폴리머 또는 2 이상의 폴리머로 구성된 혼합물을 의미한다. 본원에서, 용어 "약"은 관련 목적 또는 기능에 비-실질적인 차이를 의미한다.
알칼리 변환
이하 4탄당을 DHB로 변환하는 과정을 기술한다. 일부 구현예에서, 4탄당은 하이드록사이드 이온이 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄 염의 형태로 첨가된 용액으로서 제공될 수 있다. 이들 반응에서 DHB의 수율은 하이드록사이드 농도와 당의 농도에 의해 상당한 영향을 받는다. 소정의 온도에서, 4탄당의 농도가 감소하면 DHB 수율이 높아지고, 하이드록사이드의 농도가 증가하면 DHB 수율이 높아진다. 하이드록사이드 농도가 동일할 경우, 온도 증가시 DHB 수율이 높아진다. 일부 구현예에서, 에리트로스가 4탄당으로서 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 트레오스 또는 에리트룰로스가 4탄당으로서 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 용액에서 산소를 제거하기 위해, 용액을 질소, 수소 또는 아르곤, 또는 이들의 혼합물로 퍼징 (purging)한다.
일부 구현예에서, 4탄당을 희석하여 DHB를 고 수율로 수득하기에 충분한 용액을 수용하고 있는 연속 반응조에 4탄당 용액을 도입함으로써, 4탄당을 DHB로 알칼리 변환한다. 이 반응조에서, 4탄당은 하이드록사이드 염, DHB 및/또는 기타 유기산 염이 함유된 용액으로 희석될 것이다. 반응조는 용액을 특정 온도에서 유지시키기 위한 수단과, 4탄당 용액, 하이드록사이드 염 용액을 도입하기 위한 수단 및 생성물을 분리하기 위한 수단을 포함한다.
실시예
실시예 1
수중 1 L 당 에리트로스 153 g의 에리트로스 수용액을 준비하였다. 표 1은 에리트로스 용액을 지정된 부피로 1M 수산화나트륨 수용액 10 mL에 첨가한 실험의 결과를 나타낸다. 혼합물은 지정된 온도에서 60분간 교반하였다.
샘플
ID 		에리트로스 용액 부피 (mL) 온도(℃) 에리트로스에 대한 수율 (DHB) %
921-91-3 1 22 16%
921-91-4 2 22 12%
921-91-5 5 22 2%
921-93-1 1 40 57%
921-93-2 2 40 34%
921-93-3 5 40 13%
921-95-1 1 50 64%
921-95-2 2 50 44%
921-95-3 5 50 18%
921-95-4 1 60 56%
921-95-5 2 60 41%
921-95-6 5 60 20%
실시예 2
수중 1 L 당 에리트로스 156 g의 에리트로스 수용액을 준비하였다. 에리트로스 용액 1 mL을 표 2에 언급된 하이드록사이드 용액 100 mL에 첨가하였으며, 40℃에서 60분간 교반하였다.
실험 하이드록사이드 2,4- DHB 수율
953-31-4 4M KOH 59%
953-33-1 4M NaOH 58%
953-33-3 3.5M LiOH 53%
실시예 3
수중 1 L 당 에리트로스 153 g의 에리트로스 수용액을 준비하였다. 에리트로스 용액 1 mL을, 유기산 염 소듐 아라보네이트 농도가 2.4M인 4M 수산화나트륨 용액 100 mL에 첨가하였다. 용액을 40℃에서 60분간 교반하였다. DHB를 정량하였으며, 분자 수율은 58% 이상이었다.
실시예 4
4 M NaOH가 든 100 mL 반응조를 준비하여, 50℃까지 가열하였다. 수중 1 L 당 에리트로스 80 g의 에리트로스 수용액을 준비하였다. 에리트로스 용액 1 mL을 분당 반응조에 첨가하고, 45% NaOH를 분당 0.19 mL 속도로 첨가하였다. 에리트로스 용액 1 mL을 4M 수산화나트륨 용액에 첨가하고, 아르곤 하에 교반하였다. 용액을 60분간 30℃에서 유지시켰다. 실험 내내 반응조의 부피를 일정하게 유지하였다. 4시간 후, 반응조내 용액을 HPLC에 의해 분석하였으며, DHB를 정량하여 분자 수율 46%임을 확인하였다.
실시예 5
중공축 믹서 (hollow-shaft mixer)가 헤드스페이스에 구비된 1 L 고압 반응조를 준비하였다. 4M NaOH 용액 700 mL을 투입하고, 반응조를 50℃까지 가열하였다. 그런 후, 반응조에 표 3에 언급한 기체를 적용하여 750 psi까지 가압하였다. 이후, 136 g/L 에리트로스 용액 7 mL을 반응조에 첨가하였다. 60분 후, 용액을 HPLC로 분석하였다.
기체 DHB 수율%
공기 34%
산소 0%
수소 50%
실시예 6
트레오스 100 mg을 4M 수산화나트륨 용액 50 mL에 첨가하고, 40℃에서 60분간 교반하였다. DHB를 정량하여 분자 수율이 56% 보다 높다는 것을 확인하였다.
실시예 7
수중 1 L 당 에리트로스 152 g의 에리트로스 수용액을 준비하였다. 에리트로스 용액 1 mL을, 2M NaOH 용액 100 mL에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 15분간 교반하였다. DHB를 정량하여 분자 수율이 65%임을 확인하였다.
실시예 8
수중 1 L 당 에리트로스 136 g의 에리트로스 수용액을 준비하였다. 에리트로스 용액 1 mL을, 4M NaOH 용액 200 mL에 수소 헤드스페이스 하에 첨가하였다. 용액을 표 4에 지정된 시간 동안 40℃에서 교반하였다. DHB 수율을 표 4에 나타낸다.
샘플 시간(분) DHB 수율%
953-66-2 2 12%
953-66-3 5 30%
953-66-4 10 47%
953-66-6 35 58%
953-66-7 60 60%
953-66-8 104 64%
실시예 9
수중 1 L 당 에리트로스 132 g의 에리트로스 수용액을 준비하였다. 에리트로스 용액 1 mL을, 1M BaOH 용액 100 mL에 첨가하였다. 용액을 60℃에서 100분간 교반하였다. DHB를 정량하여 분자 수율이 20%임을 확인하였다.
실시예 10
수중 1 L 당 에리트로스 135 g의 에리트로스 수용액을 준비하였다. 에리트로스 용액 1 mL을, 표 5에 지정된 농도의 NaOH 용액 100 mL에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 35분간 교반하였다. DHB를 정량하여 분자 수율이 표 5에 나타낸 분자 수율임을 확인하였다.
샘플 M NaOH DHB 수율
953-70-4 1 41%
953-70-13 2 54%
실시예 11
수중 1 L 당 에리트로스 135 g의 에리트로스 수용액을 준비하였다. 에리트로스 용액 1 mL을, 수산화납 포화 용액 100 mL에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 60분간 교반하였다. DHB를 정량하였으며, 반응 용액에 DHB가 존재하지 않았다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명이 전술한 예시된 실시예들의 상세 내용으로 한정되지 않으며, 본 발명이 기본적인 본질로부터 이탈되지 않는 범위내에서 다른 특정 형태로 구현될 수 있음은 자명할 것이므로, 따라서, 본 발명의 구현예들과 실시예들은 모든 측면들에서 예시로서 및 비-제한적으로 간주되며, 전술한 설명 외에도 첨부된 청구항을 참조하여, 청구항과 등가의 의미 및 범위에서 이루어지는 모든 변화들을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 내용
1. 용액 중에서 4탄당과 하이드록사이드 염을 혼합하는 단계를 포함하는, 2,4-다이하이드록시부티레이트의 제조 방법.
2. 4탄당이 에리트로스인, 제1의 방법.
3. 4탄당이 트레오스 또는 에리트룰로스인, 제1의 방법.
4. 용액의 하이드록사이드 농도가 0.1 M 내지 4 M인, 제1 내지 제3에 따른 방법.
5. 용액의 온도가 100℃ 미만으로 유지되는, 제1 내지 제4에 따른 방법.
6. 4탄당은, DHB 몰 수율이 40% 보다 높도록 충분히 희석되는, 제1 내지 제5에 따른 방법.
7. 4탄당이 DHB를 함유한 용액으로 희석되는, 제1 내지 제6에 따른 방법.
8. 에리트로스가 하나 이상의 다른 유기산 염을 함유한 용액으로 희석되는, 제1 내지 제7에 따른 방법.
9. 상기 방법이 연속 반응조 시스템에서 수행되는 제7 또는 제8에 따른 방법.
10. 용액으로부터 산소를 제거하는 단계를 더 포함하는, 제1 내지 제9에 따른 방법.
11. 산소는 용액에 질소, 아르곤 및 질소와 아르곤의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 기체를 통기 처리 (venting)함으로써 제거되는, 제10에 따른 방법.
12. 용액에 수소를 통기 처리함으로써 산소를 제거하는, 제10에 따른 방법.

Claims (20)

  1. 용액 중에서 4탄당 (four carbon sugar)과 하이드록사이드 염을 혼합하는 단계를 포함하는, 2,4-다이하이드록시부티레이트 (DHB)의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 4탄당이 트레오스 (threose) 또는 에리트룰로스 (erythrulose)인, 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 용액의 온도가 100℃ 미만으로 유지되는, 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    DHB의 몰 수율이 40% 보다 높도록 상기 4탄당이 충분히 희석되는, 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 4탄당이 DHB를 포함하는 용액으로 희석되는, 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 방법이 연속 반응조 시스템 (continuous reactor system)에서 수행되는, 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 용액의 하이드록사이드 농도가 0.1 M 내지 4 M인, 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 용액의 온도가 100℃ 미만으로 유지되는, 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 4탄당이 DHB를 포함하는 용액으로 희석되는, 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 용액으로부터 산소를 제거하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 산소는 상기 용액에 질소, 아르곤 및 질소와 아르곤의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 기체를 통기 처리 (venting)함으로써 제거되는, 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 산소는 상기 용액에 수소를 통기 처리함으로써 제거되는, 제조 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 4탄당이 에리트로스인, 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 에리트로스가 하나 이상의 다른 유기산 염을 포함하는 용액으로 희석되는, 제조 방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 방법이 연속 반응조 시스템에서 수행되는, 제조 방법.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 에리트로스가 DHB를 포함하는 용액으로 희석되는, 제조 방법.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 용액의 온도가 100℃ 미만으로 유지되는, 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 에리트로스가 하나 이상의 다른 유기산 염을 함유한 용액으로 희석되는, 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 방법이 연속 반응조 시스템에서 수행되는, 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 용액으로부터 산소를 제거하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
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