KR20180012247A

KR20180012247A - 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템

Info

Publication number: KR20180012247A
Application number: KR1020177030658A
Authority: KR
Inventors: 대니얼 피. 베드나리크; 찰스 씨. 리드; 비노드바부 쿠렐라
Original assignee: 인트렉손 코포레이션
Priority date: 2015-03-30
Filing date: 2016-03-29
Publication date: 2018-02-05
Also published as: US20180348231A1; IL254340A0; RU2017131505A; HK1248811A1; AU2016243464A1; EP3278110A1; CN107430128A; SG11201707652WA; EP3278110A4; MX2017012455A; RU2017131505A3; CA2979724A1; JP2018511602A; PH12017501763A1; WO2016160791A1

Abstract

본 발명은 신규의 리간드 유도성 폴리펩티드 결합 시스템 및 세포 신호전달 경로 및 기타의 세포간 및 세포외 단백질-단백질 상호작용을 조정하는 방법에 관한 것이다.

Description

리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템 {LIGAND INDUCIBLE POLYPEPTIDE COUPLER SYSTEM}

서열 목록

본원은 ASCII 포맷으로 전자제출 및 그의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한 서열목록을 포함한다. 2016년 3월 24일에 생성된 상기 ASCII 사본의 파일명은 0100-0013 WO1_SL.txt이며 크기는 192,837 바이트이다.

본 발명의 분야는 세포 및 분자생물학이다. 특히, 본 발명의 분야는 세포 신호전달 및 유전공학적 방법이나 그의 변형이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 신규의 핵 수용체-기반 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 및 숙주 세포내 단백질-단백질 상호작용의 조정방법에 관한 것이다.

유전공학 및 의학 분야에서, 세포 신호발생 경로의 정확한 제어 및 조정은 중요한 가치가 있으며, 발생 및 기타 생리학적 과정(가령, 병리학적 조건)을 연구, 조작 및 제어하기 위한 툴에 대해 연구한다. 신호발생 경로는 증식, 분화 및 세포자살을 포함한 광범위한 세포과정과 기능을 조절하는 것으로 공지되어 있다. 신호발생 경로는 다수의 메커니즘, 예를 들어 번역후 변형(가령, 포스포릴화, 유비퀴틴화 등) 및 단백질-단백질 상호작용 등을 통해 조절할 수 있다. 신호발생 경로 활성화나 조절을 위한 통상적인 하나의 메커니즘으로는 단백질-단백질 상호작용을 거쳐 다중-단백질 복합체(가령, 이량체, 삼량체 및 올리고머)의 형성을 이용하는 것이 있다. 이러한 착체는 동일한 단백질의 복수의 복제물(동종-복합체) 또는 서로 다른 단백질의 복제물(이종-복합체)를 포함할 수 있다. 단백질-단백질 상호작용의 유도 및 복합체의 형성은 경우에 따라 리간드를 하나 이상의 단백질 일원(가령, 수용체 분자)에 결합시켜 트리거된다. 이와 같은 수많은 세포 신호발생 경로가 발견 및 특징화되었으나, 약제학적 수용가능하고 이용가능한 활성화 리간드를 이용하는 신속하고, 효율적이며, 신뢰할 수 있는 방식으로 위와 같은 경로를 타겟화 및 조작할 수 있는 기술이 여전히 필요하다.

세포 신호발생 경로의 조정 시스템이 상대적으로 희귀한 것과는 대조적으로, 전사인자들 간의 단백질-단백질 상호작용의 유도를 통해 유전자 발현을 조절하는 방법이 개발되어 이용되고 있다. 단백질 합성의 제 1단계에서 필요한 RNA를 생성하도록 유전자 발현을 트리거하기 위하여, 전사 활성체는 유전자 전사를 제어하는 프로모터(촉진 유전자)에 근접해야 한다. 전형적으로, 전사 활성체 자체는 유전자의 프로모터 영역에 존재하는 DNA 결합 부위에 결합되는 하나 이상의 DNA 결합 도메인을 가진 단백질과 조합된다. 따라서, 유전자 발현이 일어날 경우, DNA 결합 도메인 및 DNA 결합 도메인으로부터 적절한 간격을 두고 위치한 활성화 도메인은 유전자의 프로모터 영역의 정확한 위치로 이동해야 한다.

단백질-단백질 상호작용을 유도하는 하나의 방법은 FK506, 라파마이신 및 시클로스포린 A 같이, 면역글로불린, FKBP12, 시클로필린 등에 결합될 수 있는 면역억제 분자에 의존한다. FK506을 2종의 단백질 각각에 제공하거나, 단백질 중 하나에는 FK506을 나머지 하나에는 시클로스포린 A를 제공함으로써, 이들 두 단백질을 화합시키는 보편적인 전략을 고안하였다. FK506(FK1012) 또는 FK506-시클로스포린(FKCsA)의 융합으로 형성된 화합물의 합성 동종이량체를 사용하여 이들 분자의 이량화를 유도할 수 있다(Spencer et al., 1993, Science 262: 1019-24; Belshaw et al., 1996 Proc Natl Acad Sci USA 93: 4604-7). FKBP12에 융합된 Gal4 DNA 결합 도메인, 시클로필린에 융합된 VP16 활성체 도메인, 및 FKCsA 화합물을 사용하여 Gal4 결합 부위를 포함한 프로모터의 제어하에 정보제공 유전자의 이종이량화 및 활성화를 나타냈다. 불행히도, 이 시스템은 원치않는 부작용을 수반할 수 있는 면역억제제를 포함하므로, 다양한 포유동물의 응용분야에 사용하는 것은 제한적이다.

스테로이드 호르몬 수용체 시스템 같은 진핵세포 전사 활성화 시스템 역시 유전자 발현의 조절에 이용되어 왔다. 스테로이드 호르몬 수용체는 핵 수용체 서브패밀리의 일원으로서 척추동물과 무척추동물의 세포에서 발견된다. 불행히도, 유전자 발현 조절용 수용체를 특히 식물 및 포유동물 내에서 활성화시키는 스테로이드 화합물의 용도는, 이러한 유기체의 기타 다른 많은 생물학적 경로를 동반하는 탓에 제한적이다. 이러한 난점을 극복하고자 곤충 엑디손 수용체(EcR)를 사용하여 또 다른 시스템을 개발했다.

곤충의 성장, 탈피 및 발달은 엑디손 스테로이드 호르몬(탈피 호르몬) 및 유충 호르몬에 의해 조절된다(Dhadialla, et al., 1998, Annu. Rev. Entomol. 43: 545-569). 곤충 엑디손의 분자 타겟은 적어도 엑디손 수용체(EcR)와 초기문 단백질(USP)로 구성된다. EcR은 서명 DNA와 리간드 결합 도메인, 및 활성화 도메인을 특징으로 하는 핵 스테로이드 수퍼 패밀리의 일원이다(Koelle et al. 1991, Cell, 67:59-77). EcR 수용체는 포나스테론 A, 무리스테론 A 같은 다수의 스테로이드 화합물에 대해 반응성이다. 시판 중인 살충제, 테부페노자이드 및 메톡시페노자이드 등을 포함하여, 엑디스테로이드 길항제 활성을 갖는 비-스테로이드성 화합물도 또한 기술되었다(국제특허출원 PCT/EP96/00686 및 US 특허 제 5,530,028호 참조, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다). 양쪽 유사체 모두 다른 유기체에서 뛰어난 안전 프로파일을 갖는다.

곤충 엑디손 수용체(EcR)는 초기문(USP)으로 이종이량화하고, 포유동물 레티노이드 X 수용체(RXR)의 곤충 동종체는 엑디스테로이드를 그의 리간드 결합을 통해 결합시키고, 또한 엑디손 수용체 반응 요소를 결합시켜 엑디소 반응 유저자의 전사를 활성화한다(Riddiford et al., 2000).

EcR은 5개의 모듈 도메인, 즉, A/B(분산), C(DNA 결합, 이종이량화), D(힌지, 이종이량화), E(리간드 결합, 이종이량화 및 분산) 및 F(분산) 도메인을 갖는다. A/B, C 및 E 와 같은 이들 일부 도메인은 다른 단백질에 융합될 때 자신의 기능을 유지한다. EcR은 핵 수용체 수퍼패밀리의 일원이며 제 1서브패밀리의 H 그룹(이후 "H 그룹 핵 수용체"라고 칭함)으로 분류된다. 각 그룹의 일원은 E(리간드 결합) 도메인에서 40 내지 60%의 아미노산 동일성을 공유한다(Laudet et al. 핵 수용체 서브패밀리의 통합 명명 시스템, 1999; Cell 97: 161-163). 엑디손 수용체에 추가하여, 핵 수용체 제 1서브패밀리 H 그룹의 다른 일원들은: 유비퀴틴 수용체(UR), 오르판 수용체 1(OR-1), 스테로이드 호르몬 핵 수용체 1(NER-1), RXR 상호작용 단백질-15(RIP-15), 간 x 수용체 β(LXRβ), 스테로이드 호르몬 수용체 유사 단백질(RLD-1), 간 x 수용체(LXR), 간 x 수용체 α(LXRα), 파르네소이드 x 수용체(FXR), 수용체 상호작용 단백질 14(RIP-14), 및 파르네솔 수용체(HRR-1) 등을 포함한다.

포유동물 세포에서. 곤충 엑디손 수용체(EcR)를 포유동물 레티노이드 X 수용체(RXR)로 이종이량화할 수 있음을 보였으며, 이는 리간드 의존 방식으로 타겟 유전자의 발현을 조절하는데 사용할 수 있다. 그러나, 이러한 발현 시스템 성분들을 단백질-단백질 상호작용의 조절 또는, 예컨대, 세포외 및 세포내 신호전달 경로와 단백질-단백질 조합의 조절, 제어, 유도 또는 억제에 사용하는 것은 고려되거나 입증 또는 응용된 적이 없었다.

다른 유전자 발현 시스템이 개발되었으나, 식물과 동물 양측에서 단백질-단백질 상호작용을 통해 세포 신호발생 경로를 정확히 조정할 수 있게 하는 시스템이 여전히 필요하다.

다양한 종류의 공보를 본원에서 인용하였으며, 그의 개시 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 핵 수용체 단백질의 절편이나 도메인을 포함한 제 1비-자연발생 폴리펩티드 및 핵 수용체 단백질의 또 다른 절편이나 도메인을 포함한 제 2비-자연발생 폴리펩티드를 포함하는 2개의 폴리펩티드로서, 제 1폴리펩티드는 활성화 리간드를 결합시키며, 제 2폴리펩티드는 활성화 리간드의 존재시에, 제 1폴리펩티드와 조합되고, 제 1 및 제 2폴리펩티드의 활성화 리간드 유도된 조합(association)이 기능적, 생물학적 또는 세포 신호전달 조건을 형성하도록 제 1 및 제 2폴리펩티드 각각은 이종유래 아미노산이나 폴리펩티드 서열을 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 하나, 또는 양쪽 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인이 절지동물 핵 수용체 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명의 일부 구현예에서, 하나, 또는 양쪽 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인이 H그룹 핵 수용체 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 제 1 폴리펩티드의 핵 수용체 아미노산 서열은 엑디손 수용체(EcR) 리간드 결합 도메인, 폴리펩티드 절편, 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함한다.

본 발명의 일부 구현예에서, 제 2폴리펩티드 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인은 포유동물 핵 수용체 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 포유동물 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인은 RXR 핵 수용체 폴리펩티드 절편이나 그의 치환 돌연변이체를 포함한다.

본 발명의 일부 구현예에서, 제 2폴리펩티드 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인은 무척추동물 및 포유동물 핵 수용체 아미노산 서열의 키메라, 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 제 2 폴리펩티드 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인은 무척추동물 USP(RXR 동종체) 및 포유동물 RXR 핵 수용체 아미노산 서열의 키메라, 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 리간드 유도성 폴리펩티드 결합(LIPC) 시스템으로서, a) 절지동물 핵 수용체 단백질의 절편이나 도메인을 포함한 제 1비-자연발생 폴리펩티드; 및 b) 절지동물 및/또는 포유동물 핵 수용체 단백질의 절편이나 도메인을 포함한 제 2비-자연발생 폴리펩티드를 포함하고, 제 1 및 제 2폴리펩티드는 활성화 리간드와 접촉하여 활성화된 기능적, 생물학적 또는 세포 신호전달 조건을 형성하는 추가의 이종유래 서열을 포함한다.

본 발명의 일부 구현예에서, LIPC의 하나, 또는 양쪽의 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인은 H 그룹 핵 수용체 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, LIPC의 제 1폴리펩티드는 엑디손 수용체(EcR) 리간드 결합 도메인, 폴리펩티드 절편, 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함한다.

본 발명의 일부 구현예에서, LIPC의 제 2폴리펩티드는 포유동물 핵 수용체 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, LIPC의 제 2 폴리펩티드는 RXR 핵 수용체 폴리펩티드 절편, 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함한다.

본 발명의 일부 구현예에서, LIPC의 제 2폴리펩티드는 무척추동물 및 포유동물 핵 수용체 아미노산 서열의 키메라, 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, LIPC의 제 2폴리펩티드는 무척추동물USP(RXR 동종체) 및 포유동물 RXR 핵 수용체 아미노산 서열의 키메라, 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함한다.

본 발명의 일부 구현예에서, LIPC를 포함한 본 발명의 제 1 및 제 2폴리펩티드의 핵 수용체 단백질 절편은 가문비나무 모충(Choristoneura fumiferana) EcR("CfEcR") LBD, 딱정벌레(Tenebrio molitor) EcR("TmEcR") LBD, 박각시나방(Manduca sexta) EcR("MsEcR") LBD, 담배나방(Heliothies virescens) EcR("HvEcR") LBD, 깔따구(Chironomus tentans) EcR("CfEcR") LBD, 누에나방(Bombyx mori) EcR("BmEcR") LBD, 초파리(Drosophila melanogaster) EcR("DmEcR") LBD, 모기(Aedes aegypti) EcR("AaEcR") LBD, 검정파리(Lucilia capitata) EcR("LcEcR") LBD, 검정파리(Lucilia cuprina) EcR("LucEcR") LBD, 지중해 초파리(Ceratitis capitata) EcR("CcEcR") LBD, 메뚜기(Locusta migratoria) EcR("LmEcR") LBD, 진딧물(Myzus persicae) EcR("MpEcR") LBD, 농게(Celuca pugilator) EcR("CpEcR") LBD, 가루이(Bamecia argentifoli) EcR(BaEcR) LBD, 매미충(Nephotetix cincticeps) EcR(NcEcR) LBD, 및 참진드기(Amblyomma americanum) EcR("AmaEcR") LBD로 이루어진 군에서 선택된 엑디손 수용체 폴리펩티드로부터 유래된다.

본 발명의 어떤 구현예에서, LIPC를 포함한 본 발명의 제 1 및 제 2폴리펩티드의 핵 수용체 단백질 절편은 핵산 서열 SEQ ID NO: 1(CfEcR-DEF), SEQ ID NO: 2(CfEcR-CDEF), SEQ ID NO: 3(DmEcR-DEF), SEQ ID NO: 4(TmEcR-DEF) SEQ ID NO: 5(AmaEcR-DEF)를 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 실질적으로 그와 동일한 기능성 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 엑디손 수용체 폴리펩티드로부터 유래된다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 엑디손 수용체 폴리펩티드 중 하나 이상은 폴리펩티드 서열SEQ ID NO: 6(CfEcR-DEF), SEQ ID NO: 7(DmEcR-DEF), SEQ ID NO: 8(CfEcR-CDEF), SEQ ID NO: 9(TmEcR-DEF), SEQ ID NO: 10(AmaEcR-DEF) 또는 실질적으로 그와 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 엑디손 수용체 폴리펩티드 서열은 약 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 상응하는 야생형 엑디손 수용체 폴리펩티드에 대한 치환 돌연변이를 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 엑디손 수용체 폴리펩티드는 아미노산 잔사가 치환되는 결과를 가져오는 코돈 돌연변이를 포함한 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되고, 이때의 아미노산 잔사는 a) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 20, 21, 48, 51, 52, 55, 58, 59, 61, 62, 92, 93, 95, 96, 107, 109, 110, 120, 123, 125, 175, 218, 219, 223, 230, 234 또는 238, b) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 95 및 110, c) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 218 및 219, d) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107 및 175, e) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 127 및 175, f) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107 및 127, g) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107, 127 및 175, h) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 52, 107 및 175, i) SEQ ID NO: l7의 아미노산 잔사 96, 107 및 175, j) SEQ ID NO: l7의 아미노산 잔사 107, 110 및 175, k) SEQ ID NO: 18의 아미노산 잔사 107, 121, 213 또는 217, 또는 l) SEQ ID NO: 19의 아미노산 잔사 91 또는 105와 동등하거나 유사한 위치에 있다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 치환 돌연변이는 a) SEQ ID NO: 17의 E20A, Q21A, F48A, I51A, T52A, T52V, T52I, T52L, T55A, T58A, V59A, L61A, I62A, M92A, M93A, R95A, V96A, V96T, V96D, V96M, V107I, F109A, A110P, A110S, A110M, A110L, Y120A, A123F, M125A, R175E, M218A, C219A, L223A, L230A, L234A, W238A, R95A/A110P, M218A/C219A, V107I/R175E, Y127E/R175E, V107I/Y127E, V107I/Y127E/R175E, T52V/V107I/R175E, V96A/V107I/R175E, T52A/V107I/R175E, V96T/V107I/R175E 또는 V107I/A110P/R175E 치환 돌연변이, b) SEQ ID NO: 18의 A107P, G121R, G121L, N213A, C217A 또는 C217S 치환 돌연변이, 및 c) SEQ ID NO: 19의 G91A 또는 A105P 치환 돌연변이로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명의 일부 구현예에서, 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드는 척추동물 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드, 무척추동물 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드(USP), 및 척추동물과 무척추동물 RXR로부터 얻은 폴리펩티드를 포함한 키메릭 레티노이드X 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드를 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 키메릭 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드는 척추동물종 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 절편, 무척추동물종 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 절편 및 비-쌍시류/비-인시류 무척추동물종 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 절편으로 이루어진 군에서 선택된 2개 이상의 상이한 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 절편을 포함한다.

본 발명의 일부 구현예에서, 키메릭 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드는 EF-도메인 제 1나선 1, EF-도메인 제 2나선, EF-도메인 제 3나선, EF-도메인 제 4나선, EF-도메인 제 5나선, EF-도메인 제 6나선, EF-도메인 제 7나선, EF-도메인 제 8나선, EF-도메인 제 9나선, EF-도메인 제 10나선, EF-도메인 제 11나선, EF-도메인 제 12나선, F-도메인, 및 EF-도메인β-플리트 시트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 절편을 포함한 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드를 포함하고, 이 레티노이드X 수용체 폴리펩티드 절편은 상이한 종의 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 또는 제 2레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 절편과는 상이한 이형 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드로부터 얻는다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 키메릭 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드는 a) SEQ ID NO: 11, b) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 348 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 268 내지 630, c) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 408 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 337 내지 630, d) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1465 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 403 내지 630, e) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 555 및SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 490 내지 630, f) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 624 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 547 내지 630, g) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 645 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 601 내지 630, 및 h) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 717 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 613 내지 630의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그와 실질적으로 동일한 기능성 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다.

본 발명의 일부 구현예에서, 키메릭 레티노이드 X 폴리펩티드는, a) SEQ ID NO: 14, b) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 116 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 90 내지 210, c) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 136 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 113 내지 210, d) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 155 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 135 내지 210, e) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 185 및SEQ ID NO: 16의 아미노산 164 내지 210, f) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1내지 208 및SEQ ID NO: 16의 아미노산 183 내지 210, g) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 215 및 SEQ ID NO: 16의 201 내지 210, 및 h) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 239, SEQ ID NO: 16의 아미노산 205 내지 210의 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템의 하나, 또는 양쪽의 추가 이종 서열은 막횡단 도메인을 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템의 하나 이상의 막횡단 도메인은 단일 경로 I형 막횡단 도메인이다.

본 발명의 어떤 구현예에서, LIPC 성분은 리간드-유도된 이량화시 세포 사멸 또는 에너지를 가져오거나 생성하는 이종유래 폴리펩티드에 융합되고; 그러한 시스템은 "자살" 또는 "살해" 스위치라 칭할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명은 제 1 또는 제 2폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함한다.

어떤 구현예에서, 본 발명은 제 1폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 1폴리뉴클레오티드, 및 제 2 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2폴리뉴클레오티드를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 상기 폴리뉴클레오티드 중 하나를 포함하는 벡터를 포함한다. 어떤 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드 제 1 및 제 2폴리뉴클레오티드 양쪽을 모두 포함하는 벡터를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 벡터는 발현 벡터이다.

어떤 구현예에서, 본 발명은 상기 벡터 중 하나를 포함하는 숙주세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 숙주세포는 포유동물 T-세포이다. 어떤 구현예에서, 숙주세포는 인간 T-세포이다.

일부 구현예에서, 본 발명은 제 1 및 제 2폴리펩티드, LIPC 시스템, 폴리뉴클레오티드, 및/또는 본원에 기재된 벡터 중 하나를 도입하는 단계와, 숙주세포를 활성화 리간드와 접촉시키는 단계를 포함하는 세포 신호전달 유도방법을 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 제 1 및 제 2폴리펩티드, LIPC 시스템, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 및/또는 본원에 기재된 방법의 활성화 리간드는

a) 하기 식의 화합물이고:

여기서 E는 3차 탄소를 함유한(C₄-C₆)알킬, 또는 3차 탄소를 함유한 시아노(C₃-C5)알킬이고; R¹ 은 H, Me, Et, i-Pr, F, 포밀, CF₃, CHF₂, CHCl₂, CH₂F, CH₂Cl, CH₂OH, CH₂OMe, CH₂CN, CN, C≡CH, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 비닐, OH, OMe, OEt, 시클로프로필, CF₂CF₃, CH=CHCN, 알릴, 아지도, SCN 또는 SCHF₂이고;

R² 는 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, 포밀, CF₃, CHF₂, CHCl₂, CH₂F, CH₂Cl, CH₂OH, CH₂OMe, CH₂CN, CN, C≡CH, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 비닐, Ac, F, Cl, OH, OMe, OEt, O-n-Pr, OAc, NMe₂, NEt₂, SMe, SEt, SOCF₃, OCF₂CF₂H, COEt, 시클로프로필, CF₂CF₃, CH=CHCN, 알릴, 아지도, OCF₃, OCHF₂, O-i-Pr, SCN, SCHF₂, SOMe, NH-CN이거나, 또는 R³ 와 결합하고, 이때의 R² 와 R³ 이 페닐 탄소에 부착되어 에틸렌디옥시를 형성하고, 페닐 탄소에 인접한 산소를 함유한 디히드로푸릴 고리, 또는 페닐 탄소에 인접한 산소를 함유한 디히드로피릴 고리를 형성하며;

R³ 은H, Et이거나, 또는 R² 와 결합하고, 이때의 R² 와 R³ 이 페닐 탄소에 부착되어 에틸렌디옥시를 형성하고, 페닐 탄소에 인접한 산소를 함유한 디히드로푸릴 고리, 또는 페닐 탄소에 인접한 산소를 함유한 디히드록피릴 고리를 형성하며;

R⁴, R⁵및 R⁶ 은 독립적으로 H, Me, Et, F, Cl, Br, 포밀, CF₃, CHF₂, CHC1₂, CH₂F, CH₂Cl, CH₂OH, CN, C≡CH, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 비닐, OMe, OEt, SMe 또는 Set이고; 또는

b) 엑디손, 20-히드록시엑디손, 포나스테론 A, 무리스테론 A, 옥시스테롤, 22(R) 히드록시콜레스테롤, 24(S) 히드록시콜레스테롤, 25-에폭시콜레스테롤, T0901317, 5-알파-6-알파-에폭시콜레스테롤-3-설페이트, 7-케토콜레스테롤-3-설페이트, 파르네솔, 담즙산, 1,1-비포스페이트 에스테르 또는 유충 호르몬(III)이다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 제 1 및 제 2폴리펩티드, LIPC 시스템, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 및/또는 본원에 기재된 방법의 활성화 리간드는 하기 식의 화합물,

또는 하기 식의 화합물이고:

여기서 R¹, R², R³및 R⁴ 는: a) H, (C₁-C₆)알킬; (C₁-C₆)할로알킬; (C₁-C₆)시아노알킬; (C_1-C₆)히드록시알킬; (C_1-C₄)알콕시 (C_1-C₆)알킬; 할로, 시아노, 히드록실 또는(C₁-C₄)알킬로 임의로 치환된(C₂-C₆)알케닐; 할로, 시아노, 히드록실 또는(C₁-C₄)알킬로 임의로 치환된 (C₂-C₆)알키닐; 할로, 시아노, 히드록실 또는(C₁-C₄)알킬로 임의로 치환된( C₃-C₅)시클로알킬; 또는 b) 치환되지 않거나 치환된 벤질로서, 이때의 치환기는 독립적으로 1 내지 5H, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, (C₁-C₆)알킬, 또는 (Ci-C₆)알콕시이고;

R⁵ 는 H; OH; F; Cl; 또는 (C_1-C₆)알콕시이고;

단, R¹, R², R³ 및 R⁴ 가 이소프로필이면, R⁵ 는 히드록실이 아니고;

R⁵ 가 H, 히드록실, 메톡시 또는 플루오로이면, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나 이상은 H가 아니고;

R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나만 메틸이고 R⁵ 가 H 또는 히드록실이면, R¹, R², R³ 및 R⁴ 의 나머지는 H가 아니고;

R⁴ 와 R¹, R² 및 R³ 중 하나가 모두 메틸이면, R⁵ 는 H도 히드록시도 아니고;

R¹, R², R³ 및 R⁴ 가 모두 메틸이면, R⁵ 는 히드록실이 아니고; 또한

R¹, R²및 R³ 이 모두 H이고 R⁵ 가 히드록실이면, R⁴ 는 에틸, n-프로필, n-부틸, 알릴 또는 벤질이 아니다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 제 1 및 제 2폴리펩티드, LIPC 시스템, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 및/또는 본원에 기재된 방법의 활성화 리간드는 하기 식의 화합물이고:

여기서 X와 X'는 독립적으로 O 또는 S이고;

Y는:

(a) 치환 또는 치환되지 않은 페닐로서, 이때의 치환체는 독립적으로1-5H, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₂-C₄)알케닐, 할로(F, Cl, Br, I), (C₁-C₄)할로알킬, 히드록시, 아미노, 시아노 또는 니트로이고; 또는

(b) 치환 또는 치환되지 않은2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 이때의 치환체는 독립적으로 1-4H, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₂-C₄)알케닐, 할로(F, Cl, Br, I), (C₁-C₄)할로알킬, 히드록시, 아미노, 시아노 또는 니트로이며;

R¹과 R²는 독립적으로 H; 시아노; 시아노-치환 또는 치환되지 않은 (C₁-C₇) 분지쇄나 직쇄 알킬; 시아노-치환 또는 치환되지 않은 (C₂-C₇) 분지쇄나 직쇄 알케닐; 시아노-치환 또는 치환되지 않은 (C₃-C₇) 분지쇄나 직쇄 알케닐알킬이고; 또는 함께 R¹와 R² 원자가가 (C₁-C₇) 시아노-치환 또는 치환되지 않은 알킬리덴기 (R ^a R ^b C-)를 형성하고, 이때 R ^a 와 R ^b 내의 비치환 탄소의 총합이 0 내지6이며;

R³은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 시아노이고;

R⁴, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₂-C₄)알케닐, 할로(F, Cl, Br, I), (C₁-C₄)할로알킬, 히드록시, 아미노, 시아노 또는 니트로이고; 또한

R⁵와 R⁶은 독립적으로 H, (C₁-C₄)알킬, (C₂-C₄)알케닐, (C₃-C₄)알케닐알킬l, 할로(F, Cl, Br, I), C₁-C₄할로알킬, (C₁-C₄)알콕시, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로이거나, 함께 (―OCHR⁹CHR¹⁰O―) 형태의 조합으로서 이들이 부착될 페닐 탄소와 함께 고리를 형성하고; 여기서 R⁹와 R¹⁰은 독립적으로, H, 할로, (C₁-C₃)알킬, (C₂-C₃)알케닐, (C₁-C₃)알콕시(C₁-C₃)알킬, 벤조일옥시(C₁-C₃)알킬, 히드록시(C₁-C₃)알킬, 할로(C₁-C₃)알킬, 포밀, 포밀(C₁-C₃)알킬, 시아노, 시아노(C₁-C₃)알킬, 카복시, 카복시(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알킬카보닐(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알카노일옥시(C₁-C₃)알킬, 아미노(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알킬아미노(C₁-C₃)알킬 (―(CH₂)_nR^cR^e), 옥시모(―CH-NOH), 옥시모(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시모(―C-NOR ^d ), 알콕시모(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)카복사미도(―C(O)NR ^e R ^f ), (C₁-C₃)카복사미도(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)세미카바지도 (―C-NNHC(O)NR ^e R ^f ), 세미카바지도(C₁-C₃)알킬, 아미노카보닐옥시(―OC(O)NHR ^g ), 아미노카보닐옥시(C₁-C₃)알킬, 펜타플루오로페닐옥시카보닐(C₁-C₃)알킬, p-톨루엔술포닐 옥시(C₁-C₃)알킬, 아릴술포닐 옥시(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)티오(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알킬술폭시도(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알킬술포닐(C₁-C₃)알킬, 또는 (C₁-C₅)트리 치환-실록시(C₁-C₃)알킬 (―(CH₂) _n SiOR ^d R ^e R ^g )이고; 이때 n=1-3, R ^c 및 R ^d 는 지정된 길이의 직쇄나 분지쇄 탄화수소 사슬을 나타내고, R ^e 및 R ^f 는 H 또는 직쇄나 분지쇄 탄화수소 사슬을 나타내고, R ^g 는 할로나 (C₁-C₃)알킬로 임의로 치환된 (C₁-C₃)알킬, 또는 아릴이고, 또한 R ^c , R ^d , R ^e , R ^f 및 R ^g 는 서로 독립적이며;

단,

i) R⁹와 R¹⁰이 모두 H이거나,

ii) R⁹이나 R¹⁰이 할로, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시(C₁-C₃)알킬, 또는 벤조일옥시(C₁-C₃)알킬인 경우나,

iii) R⁵와 R⁶ 이 함께 (―OCHR⁹CHR¹⁰O―) 형태의 조합을 형성하는 경우,

R¹이나 R² 그룹 중 어느 하나, 또는 이들 양측에서 시아노 치환체 내의 탄소 원자수를 제외한 탄소 원자수는 4를 초과하고, R¹, R² 및 R³그룹의 총합에서 시아노 치환기 내의 탄소 원자수를 제외한 탄소 원자수는10, 11 또는 12이다.

후속의 상세한 설명과 연계하여 첨부 도면을 참조하면, 본 발명을 보다 완전하게 이해할 수 있다. 도면에 도시된 구현예는 본 발명을 예시하기 위한 것에 불과하며, 본 발명이 도시된 구현예에 한정되는 것으로 해석하지 않는다. 추가적인 구현예 및 기술구성으로 추가의 유용한 구현예를 제공할 수 있다.
도 1은 EcR 및 RXR 성분을 이용한 예시적인 전사 스위치의 구성과 조작 방식을 나타내는 개략적도이다.
도 2는 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (ligand inducible polypeptide coupler, LIPC) 성분의 개념을 나타내는 개략도이다. 활성화 리간드의 존재시에, EcR 및 RXR 성분들을 조합하고, 그 결과로서 융합 성분들 (가령, 신호발생 분자, 신호발생 도메인, 상호보완적 ('상보') 단백질 절편 및 단백질 서브유닛 등)이 조합된다.
도 3은 세포내 EcR 및 RXR 성분이 막횡단 도메인을 통해 세포외 성분 (가령, 신호발생 분자나 도메인)에 융합되는 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (LIPC) 시스템을 나타내는 개략도이다. 리간드의 존재시에, EcR 및 RXR 성분들이 조합되고, 그 결과로서 세포외 융합 성분들이 조합된다.
도 4a 및 4는 세포외 EcR 및 RXR 성분들이 막횡단 도메인을 통해 세포내 성분들 (가령, 신호발생 분자나 도메인)에 융합되는 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (LIPC) 시스템을 나타내는 개략도이다 (도 4a). 리간드의 존재시에, EcR 및 RXR 성분들이 조합되고, 그 결과로서 세포내 융합 성분들이 조합된다. 또한, 세포내 EcR 및 RXR 성분들이 막에 고정되고, 세포내 성분들 (가령, 신호발생 분자나 도메인)에 융합되는 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (LIPC) 시스템을 나타내는 개략도이다 (도 4b). 리간드의 존재시에, EcR 및 RXR 성분들이 조합되고, 그 결과로서 세포내 융합 성분들이 조합된다.
도 5는 EcR 또는 RXR 성분이 막에 고정되고, 다른 상보 성분은 세포질 내에서 유리되어 있는 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (LIPC) 시스템을 나타내는 개략도이다. 리간드의 존재시에, 막-고정된 EcR 및 RXR 성분들이 사이토솔 EcR 또는 RXR 성분과 조합되고, 그 결과로서 융합 성분들이 조합된다 (가령, 신호발생 분자 또는 도메인).
도 6은 분열 루시페라제 (fLuc) 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (LIPC) 시스템을 나타내는 개략도이다. 리간드의 존재시에만 EcR 및 RXR 성분들이 조합되고, 분열 fLuc 및 후속 활성의 조합을 형성한다.
도 7은 본원에 기재된 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (LIPC)가 활성화 리간드의 존재시에, 분열 fLuc 신호만 형성하는 것을 나타내는 데이터의 그래프이다.
도 8은 본원에 기재된 바와 같은 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (LIPC) 시스템의 구성에 이용되는 예시적 구조의 개략도이다.
도 9는 벨레디멕스 리간드를 이용한 RxR_Nluc+Cluc_EcR 및 EcR_Nluc+Cluc_RxR의 리간드 용량 반응 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 10은 벨레디멕스 리간드를 이용한 RxR_Nluc+Cluc_EcR 및 EcR_Nluc+Cluc_RxR의 리간드 용량 반응 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 11은 벨레디멕스 리간드를 통한 EcR 이량화 유도를 나타내는 그래프이다.
도 12는 벨레디멕스 리간드를 통한 EcR 이량화 유도를 나타내는 그래프이다.

본원에서 제공하는 발명은 EcR-RXR 전사 스위치 시스템의 구성분을 이용하고 (가령, PCT 특허출원 공개 제 WO 2001/070816호, WO 2002/066612호, WO 2002/066613호, WO 2002/066614호, WO 2002/066615호, WO 2003/027266호, WO 2003/027289호, 및 WO 2005/108617호 참조; 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다), 숙주세포에서 또는 숙주세포에 의해 발현되어 융합 단백질 성분의 조합을 제어, 조절 또는 조정할 수 있다. 단백질-단백질 상호작용의 한가지 역할은, 예컨대, 세포질 및/또는 세포외 신호발생 도메인을 활성화하거나 절편 또는 분열 단백질을 수용체-리간드 결합 상호작용을 통해 기능성을 복구하여 세포 신호전달 과정을 개시하는 것이다. 이에 따라, 자연발생 시스템은 (EcR 리간드의 존재시에,) EcR 및 RXR 성분 사이에 유도된 "브릿지" 형성을 통해 2개의 비활성 신호발생 도메인의 조합을 형성함으로써 인위적으로 조정할 수 있으며, 이때 후자의 성분은 신호발생 도메인 폴리펩티드에 도입 (즉, 이에 융합)되었다.

어떤 구현예에서, 본원은 리간드-유발 폴리펩티드 결합을 통한 세포 신호발생 도메인의 선택적인 활성화에 관련된 방법 및 시스템에 대해 기재한다. 이 시스템 및 방법은 단백질-단백질 상호작용의 유도 (가령, 조정, 제어, 조절) 및 신호발생 도메인의 ("요구별") 활성화 또는 신호발생 도메인의 비활성화/억제를 가능케 하는 리간드-유도 폴리펩티드 결합 시스템을 제공한다.

따라서 본원에서는 (활성화 리간드를 통해) 성분들 간의 물리적 조합을 유도하는 유전자 전사 스위치 시스템의 (숙주세포에 의해 발현된) 단백질 성분을 사용하여 다른 조합된 단백질이나 도메인의 복합체를 형성하는 (가령, 단백질-단백질 상호작용을 유도하는) 방법 및 시스템에 대해 기재한다. 리간드 유도 단백질 조합은, 예를 들어, 세포질 및/또는 세포외 신호발생 도메인을 활성화 리간드의 존재시에, 활성화하는 기능 등을 개시할 수 있다. 따라서, 활성화 리간드의 존재시에, EcR과 USP/RXR 성분들 간 "브릿지"를 통해 통상은 비활성인 2개의 신호발생 도메인을 합쳐서 활성화할 수 있다.

특허청구범위 및/또는 상세한 설명 중 "포함하는"이란 용어와 함께 사용할 때의 "a" 또는 "an"은 "하나"를 의미할 수 있으나 이는 또한 "하나 이상", 적어도 하나" 및 "하나를 초과하는"의 의미와도 상통한다.

용어 "예를 들어" 및 이에 상응하는 약어로서 " 가령(e.g.)" (이탤릭체 여부와 관계없이)을 사용하는 것은 인용된 특정의 용어가 대표적인 예임을 뜻하는 것으로 (즉, 검체, 시료, 예시, 모델 등), 본 발명의 구현예는 별도의 언급이 없는 한 이러한 인용된 특정 예에 한정되지 않는다.

유전자나 폴리펩티드 성분에 관하여 본원에서 사용하는 전방향 사선 부호 ("/")는 (달리 지시하지 않는 한) "및/또는"의 약어이다. 예를 들어, 별도의 언급이 없는 한, 용어 "USP/RXR"은 USP와 RXR 폴리펩티드 성분들이나 그의 절편의 혼합물 (가령, 키메릭 폴리펩티드), USP 폴리펩티드 성분이나 그의 절편 (가령, 도메인) 단독, 또는 RXR 성분이나 그의 절편 (가령, 도메인) 단독을 가질 수 있는 폴리펩티드를 가리킨다.

본원의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용하는 "포함하는(comprising)" (및 "포함한다 (복수형)", "포함하다 (단수형)" 등의 형태), "가진" (및 "갖다 (복수형)", "갖다 (단수형)" 등의 형태), "포함하는(including)" (및 "포함한다 (단수형)", "포함한다 (복수형)" 등의 형태) 또는 "함유하는" (및 "함유한다 (단수형)", "함유한다 (복수형)" 등의 형태) 는 포괄적이거나 제한을 두지 않는 한편, 언급하지 않은 추가적인 요소나 방법의 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서에서 검토한 구현예를 본 발명의 방법, 시스템, 숙주세포, 발현 벡터나 조성물에 관하여 수행할 수 있음을 고려한다. 또한, 본 발명의 시스템, 숙주세포, 발현 벡터 및/또는 조성물을 사용하여 본 발명의 방법을 달성할 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, "합성"은 자연에서 기원하는 것과 반대로 인간의 주체적 역량 (human agency)에 따른 화학공정을 통해 형성된 화합물을 말한다.

"단리"는 핵산, 펩티드 또는 폴리펩티드를 그의 자연 환경으로부터 제거하는 것을 말한다. "정제"란 자연 (게놈 DNA와 mRNA 포함)으로부터 제거했거나, 또는 합성 (DNA 포함) 및/또는 연구소 조건하에 증폭시킨 핵산, 펩티드 또는 폴리펩티드의 순도를 증가시킨 것을 말하며, "순도"는 "절대 순도"에 대한 상대적인 용어이다. 그러나 핵산, 펩티드 및 폴리펩티드는 희석제나 보조제를 이용해서도 제형화할 수 있으며, 이는 실용적인 목적으로 아직까지 이용되고 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 핵산은 세포내 도입을 위해 사용하는 경우 전형적으로 수용가능한 담체나 희석제와 혼합한다.

"핵산"은 뉴클레오티드라는 공유결합 서브유닛으로 이루어진 고분자 화합물이다. 핵산은 폴리리보핵산 (RNA)와 폴리데옥시리보핵산 (DNA)를 포함하며, 이들 양쪽 모두 단일-가닥 나선이나 이중-가닥 나선 형태이다. DNA는, 제한되지 않으나, cDNA, 게놈 DNA, 플라스미드 DNA, 합성 DNA 및 반합성 DNA를 포함한다. DNA는 선형, 원형 또는 수퍼코일형일 수 있다.

"핵산 분자"는 인산염 에스테르 고분자 형태의 리보뉴클레오시드 (아데노신, 구아노신, 우리딘 또는 사이티딘; "RNA 분자") 또는 데옥시리보뉴클레오시드 (데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시티미딘 또는 데옥시사이티딘; "DNA 분자")이거나, 또는 단일-가닥 나선 형태나 이중-가닥 나선 형태로 포스포로티오에이트와 티오에스테르 같은 포스포에스테르 유사체를 말한다. 이중-가닥 DNA-DNA, DNA-RNA 및 RNA-RNA 나선이 가능하다. 핵산 분자, 특히 DNA나 RNA분자는 단지 분자의 1차 및 2차 구조를 말하며, 이를 특정의 3차 형태로 한정하지 않는다. 따라서, 특히 원형이나 선형 DNA 분자 (가령, 제한(효소) 절편), 플라스미드 및 염색체에서 발견되는 이중-가닥 DNA가 이러한 용어에 포함된다. 특정의 이중-가닥 DNA 분자의 구조를 논의할 때, 본원에서 5' 서열은 비-전사 DNA 가닥, 즉, mRNA에 대한 상보성 서열을 갖는 가닥을 따라 5' 에서 3' 방향으로의 서열만 가리키는 것으로, 종래기술에 따라 기재할 수 있다. "재조합 DNA 분자"는 분자에 생물학적 조작을 가한 DNA 분자이다.

폴리뉴클레오티드를 참조하여, 용어 "절편"은 기준 핵산에 비해 감소된 길이의 뉴클레오티드 서열을 의미하며, 공통 부분에 걸쳐 기준 핵산과 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것으로 이해하면 된다. 본 발명에 따른 핵산 절편은 적합하게는, 이것을 구성 성분으로 하는 더 큰 폴리뉴클레오티드에 포함될 수 있다. 이러한 절편은 본 발명에 따른 핵산의 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1250, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000 또는 6000 개 이상의 연속 뉴클레오티드의 길이 범위의 올레고뉴클레오티드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 어떤 구현예에서, 이러한 절편은, 예를 들어, 6 내지 6,000개 뉴클레오티드의 정수값 길이 범위의 올리고뉴클레오티드를 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다. 어떤 구현예에서, 이러한 절편은 3으로 균등하게 분할되는 정수값 길이를 가질 수 있다 (가령, 폴리뉴클레오티드가 전체 또는 부분적 폴리펩티드 개방 판독 프레임을 코딩하는 형태로). 어떤 구현예에서, 이러한 부분 폴리펩티드 절편은 (가령, 폴리뉴클레오티드를 PCR 프라이머나 기타 혼성형 절편으로 사용할 수 있는 형태, 또는 합성이나 제한 절편 길이의 폴리뉴클레오티드를 생성하는데 사용할 수 있는 형태로) 정수값의 길이를 가질 수 있다.

본원에서 사용하는 바와 같이, "단리 핵산 절편"은 단일-가닥 또는 이중-가닥형으로서, 선택적으로 합성, 비-자연 또는 수정된 뉴클레오티드 염기를 함유하는 RNA나 DNA의 고분자이다. DNA의 고분자 형태인 단리 핵산 절편은 하나 이상의 cDNA, 게놈 DNA 또는 합성 DNA 세그먼트 (체절)로 이루어질 수 있다.

"유전자"는 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드의 조립체를 말하며, cDNA와 게놈 DNA 핵산을 포함한다. "유전자" 역시 코딩 서열에 선행 (5' 비코딩 서열) 및 후행 (3' 비코팅 서열)하는 조절 서열을 포함한, 특정 단백질이나 폴리펩티드를 발현하는 핵산 절편을 말한다. "자연 유전자"는 자연에서 발견된 자가 조절 서열이 있는 유전자를 말한다. "키메릭(chimeric) 유전자"는 자연 유전자가 아닌 유전자로서, 자연에서 함께 발견되지 않는 조절 및/또는 코딩 유전자를 포함한다. 따라서, 키메릭 유전자는 상이한 공급원에서 유래되는 조절 서열과 코딩 서열, 또는 동일한 공급원에서 유래되지만 자연에서 발견되는 것과 다른 방식으로 배열된 조절 서열과 코딩 서열을 포함할 수 있다. 키메릭 유전자는 상이한 공급원에서 유래된 코딩 서열 및/또는 상이한 공급원에서 유래된 조절 서열을 포함할 수 있다. "내인성 유전자"는 유기체의 게놈 내의 본래 위치에 있는 자연 유전자를 말한다. "외래" 유전자나 "이종유래" 유전자는 숙주 유기체나 세포에서 정상적으로 발견되지 않고 유전자 전달에 의해 숙주 유기체나 세포에 도입되는 유전자를 말한다. 외래 유전자는 제한없이 비자연 유기체와 키메릭 유전자에 삽입되는 자연 유전자를 포함할 수 있다. "이식 유전자"는 숙주 유기체나 세포의 게놈에 도입된 외래 또는 이종유래 유전자이다. "이종유래" DNA는 세포내 또는 세포의 게놈의 염색체 부위에 자연적으로 위치하지 않는 DNA를 말한다. 일부 구현예에서, 이종유래 DNA는 세포에 대해 외래인 유전자를 포함한다.

본원에서 사용한 바와 같이, "폴리뉴클레오티드"나 "올리고뉴클레오티드" 는 소정 길이의 고분자형 뉴클레오티드로서 리보뉴클레오티드나 데옥시리보뉴클레오티드를 말한다. 이 용어는 분자의 1차 구조만 의미한다. 따라서, 이 용어는 이중 및 단일 가닥 DNA, 삼중 DNA뿐만 아니라, 이중 및 단일 가닥 RNA를 포함한다. 또한, 예를 들어, 메틸화 및/또는 캡핑으로 변형된 것, 및 비변형 폴리뉴클레오티드도 포함한다. 이 용어는 또한 비-자연발생 또는 합성 뉴클레오티드와 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 분자도 포함한다. 어떤 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 게놈 DNA 분자, cDNA 분자, 플라스미드 DNA 또는 mRNA 분자에 혼성화할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 (가령, 비오틴 같이 라벨이 공유 접합된 ³²P-뉴클레오티드나 뉴클레오티드를 이용하여) 라벨화할 수 있다. 일부 구현예에서, 라벨화된 올리고뉴클레오티드는 핵산의 존재를 검출하는 프로브로서 사용할 수 있다. 올리고뉴클레오티드 (라벨화될 수 있는 하나, 또는 양쪽)를 핵산 전체 길이나 그의 절편을 클로닝 하거나, 핵산의 존재를 검출하기 위한 PCR 프라이머로서 사용할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 DNA 분자를 갖는 3중 나선을 형성하는데 사용할 수 있다. 어떤 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 예를 들어 핵산 합성기에서 합성 제조한다. 따라서, 올리고뉴클레오티드는 티오에스테르 결합 등의 비-자연발생 포스포에스테르 유사체 결합으로 조제할 수 있다.

핵산 및/또는 핵산 서열은 이들이 자연 또는 인공적으로 공통의 원종 핵산이나 핵산 서열로부터 유래되는 경우 "동종유래"라고 한다. 단백질 및/또는 단백질 서열은 이들의 코딩 DNA가 공통의 원종 핵산이나 핵산 서열로부터 유래되는 경우 동종유래라고 한다. 동종유래 분자들은 동종체라고 할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, 자연발생 단백질은 임의의 이용가능한 돌연변이법에 의해 변형될 수 있다. 발현시에, 이 돌연변이화된 핵산은 최초의 핵산에 의해 코딩된 단백질과 동종유래인 폴리펩티드를 코딩한다. 동종화는 일반적으로 2개 이상의 핵산이나 단백질 (또는 그의 서열) 간의 서열 동일성으로부터 추론한다. 서열 간 동일성의 정확한 백분율은 대상이 되는 핵산과 단백질을 확립하는데 유용하나, 일상적으로 25%의 낮은 서열 동일성이 동종화를 확립하는데 이용된다. 서열 동일성이 이보다 높은 수준, 예를 들어, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 이상인 것도 역시 동종성 확립에 이용할 수 있다. 서열 동일성 백분율을 결정하는 방법 (가령, 디폴트 파라미터를 이용하는 BLASTP 및 BLASTN)도 본원에 기재하며, 이것이 일반적으로 이용되는 방법이다.

DNA "코딩 서열"은 적절한 조절 서열의 제어하에 있을 경우 시험관내 또는 생체내 세포의 폴리펩티드로 전사 및 번역되는 이중-가닥 DNA 서열이다. "적절한 조절 서열" 이란 코딩 서열의 상류 (5' 비코딩 서열), 내부 또는 하류 (3' 비코딩 서열)에 위치하는 뉴클레오티드 서열을 말하며, 이들은 조합된 코딩 서열의 전사, RNA 가공이나 안정성 또는 번역에 영향을 미칠 수 있다. 조절 서열은 프로모터, 번역 리더 서열, 인트론(개재 서열), 폴리아데닐화 인지 서열, RNA 가공 위치, 실행 유전자 결합 부위 및 줄기 구조를 포함할 수 있다. 코딩 서열의 경계는 5' (아미노) 말단의 출발 코돈과 3' (카복실) 말단의 번역 종료 코돈에 의해 결정된다. 코딩 서열은 제한되지 않으나, 원핵세포 서열, mRNA에서 나온 cDNA, 게놈 DNA 서열 및 합성 DNA 서열을 포함할 수 있다. 코딩 서열을 진핵세포에서 발현시키고자 할 경우, 폴리아데닐화 신호 및 전사 종료 서열은 일반적으로 코딩 서열 방향의 3'에 위치하게 된다.

"개방 판독 프레임"은 약어로 ORF(open reading frame)이며, ATG 또는 AUG와 같은 번역 출발 신호나 개시 코돈과 종료 코돈을 포함하고, 폴리펩티드 서열로 번역될 가능성이 있는 DNA, cDNA 또는 RNA 핵산 서열의 길이를 말한다.

"동종유래 재조합"은 외래 DNA 서열을 또 다른 DNA 분자에 삽입하는 것을 말한다 (가령, 염색체내 벡터의 삽입). 일부 구현예에서, 벡터는 동종유래 재조합을 위한 특정의 염색체 부위를 타겟으로 한다. 특정의 동종유래 재조합에서, 벡터는 염색체 서열에 대해 충분히 긴 동종성 영역을 함유하므로, 상보 결합 및 염색체 내 벡터 도입을 가능케 한다. 동종성 영역이 길수록, 그리고 서열 유사성 정도가 클수록 동종유래 재조합 효율이 증가할 수 있다.

"벡터"나 "발현 벡터"는 핵산 클로닝 및/또는 숙주세포 내로의 핵산 전달에 관한 일종의 양태이다. 벡터는 또 다른 DNA 세그먼트가 부착될 수 있는 레플리콘 (복제단위)일 수 있으며, 따라서 부착된 세그먼트의 복제를 야기할 수 있다. "레플리콘"은 세포내 DNA 복제의 자율적 유닛으로 기능하는 유전학적 요소 (가령, 플라스미드, 파지, 코스미드, 염색체, 바이러스 등)이다. 용어 "벡터"는 핵산을 세포에 시험관내, 생체외 또는 생체내 도입하기 위한 바이러스성 및 비바이러스성 수단이다.

용어 "플라스미드"는 세포의 중심 대사의 일부가 아닌 유전자를 운반하는 엑스트라 염색체 요소로서 원형 이중-가닥 DNA 분자 형태일 수 있다. 이러한 요소는, 다수의 뉴클레오티드 서열이 결합 또는 하나의 특이적 구조로 재조합되어 있는 어느 공급원으로부터 유도된 것으로서, 자율복제 서열, 게놈 통합 서열, 파지나 뉴클레오티드 서열, 선형, 원형 또는 수퍼코일 형태의 단일- 또는 이중-가닥 DNA나 RNA 등일 수 있으며, 상기의 특이적 구조는 적절한 3' 미번역 서열을 가진 어느 선택된 유전자 산물을 위한 프로모터 절편과 DNA 서열을 세포에 도입할 수 있다.

벡터는 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 트랜스펙션, 전기영동, 마이크로인젝션, 형질도입, 세포 융합, DEAE 덱스트란, 인산칼슘 침전, 리포펙선 (리소좀 융합), 유전자총 또는 DNA벡터 전달체의 사용 등에 따라 원하는 숙주세포에 도입할 수 있다 (e.g., Wu et al., 1992, J. Biol. Chem. 267: 963-967; Wu and Wu, 1988, J. Biol. Chem. 263: 14621-14624; and Hartmut et al., 캐나다 특허출원 제 2,012,311호 (1990년 3월 15일 출원) 참조, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다).

또한, 벡터를 노출된 DNA 플라스미드로 이용하여 생체내 도입할 수도 있다 (가령, U.S 특허 제 5,693,622호, 제 5,589,466호 및 제 5,580,859호 참조, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다). 수용체-매질 DNA 전달 접근법도 사용할 수 있다 (가령, Curel et al., 1992, Hum. Gene Ther 3: 147-154; and Wu and Wu, 1987, J. Biol. Chem 262: 4429-4432 참조, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다).

용어 "트랜스펙션"은 세포에 의한 외인성 또는 이종유래 RNA 또는 DNA 흡수를 의미한다. 이러한 외인성 또는 이종유래의 RNA 또는 DNA가 세포 내부에 도입되었을 때, 이들 RNA 또는 DNA에 의해 세포가 "트랜스펙트" 되었다. 이러한 외인성 또는 이종유래의 RNA 또는 DNA가 표현형 변화에 영향을 주는 경우, 이들 RNA 또는 DNA에 의해 세포가 "형질전환"되었다. 형질전환 RNA 또는 DNA는 세포의 게놈을 형성할 염색체 DNA에 통합 (공유결합)될 수 있다.

"형질전환"은 핵산 절편이 숙주 유기체의 게놈속으로 전달되어, 유전학적으로 안정된 유전형질이 얻어지는 것을 말한다. 형질전환된 핵산 절편을 함유하는 숙주 유기체를 "이식 유전자형" "재조합체" 또는 "형질전환된" 유기체라고 칭한다.

용어 "선택성 마커"는 동정 인자, 일반적으로 항생제나 화학적 저항성 유전자를 의미하며, 이는 마커 유전자의 효과, 즉, 항생제에 대한 내성, 제초제에 대한 내성, 비색계 마커, 효소, 형광 마커 등에 근거하도록 선택할 수 있으며, 그 효과를 관심 대상 핵산의 유전형질을 추적하고 및/또는 관심 대상 핵산이 유전된 세포나 유기체를 동정하는데 사용한다. 당해 분야에 공지 및 사용되는 선택성 마커 유전자의 예로는, 제한되지 않으나: 암피실린, 스트렙토마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 하이그로마이신, 비알랍포스 제초제, 술폰아미드 등에 대한 내성을 제공하는 유전자; 및 표현형 마커로 사용되는 유전자로서, 예를 들면, 안토시아닌 조절 유전자, 이소펜타닐 트랜스페라제 유전자 등을 포함한다.

용어 "정보제공 (reporter) 유전자"는 정보제공 유전자의 효과에 근거하여 동정될 수 있는 확인 인자를 코딩하는 핵산을 의미하며, 이 효과는 관심 대상의 핵산이 유전된 세포나 유기체를 동정하거나 및/또는 유전자 발현 유도나 전사를 측정하기 위해 상기 관심 대상 핵산의 유전형질을 추적하는데 이용된다. 당해 기술분야에서 공지 및 이용되는 정보제공 유전자의 예로는, 제한되지 않으나: 루시페라제 (Luc), 녹색 형광 단백질 (GFP), 클로르암페니콜 아세틸트랜스페라제 (CAT), β-갈락토시다제 (LacZ), β-글루쿠로니다제 (Gus) 등을 포함한다. 선택가능한 마커 유전자는 정보제공 유전자로 고려할 수도 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, "작동적으로 결합되는"이란 세그먼트가 원하는 형태로 기능하도록 하는 방식으로 DNA 세그먼트를 또 다른 DNA 세그먼트에 물리적 및/또는 기능적으로 결합시키는 것을 말한다. DNA 서열의 전사를 직접 또는 간접적으로 조정할 수 있는 방식으로, 유전자 산물을 코딩하는 DNA 서열을 조절 서열, 예를 들어, 프로모터, 인핸서 및/또는 사일런서에 결합되는 경우, 상기 DNA 서열이 조절 서열에 작동적으로 결합된다. 예를 들어, 프로모터의 전사 개시 부위에 관한 정확한 판독 프레임에서, DNA 서열이 상기 전사 개시 부위에 대한 하향의 프로모터에 결찰되고, 전사가 DNA 서열을 통해 연장 진행되도록 허용하는 경우, 상기 DNA 서열은 프로모터에 작동적으로 결합된다. DNA 서열의 전사를 각각 증가 또는 감소시키는 방식으로 인핸서나 사일런서가 DNA 서열에 결찰되는 경우에, 상기 인핸서나 사일런서는 DNA 서열에 작동적으로 결합된다. 인핸서나 사일런서는 DNA 서열의 코딩 영역의 상류나 하류에 위치하거나, 내부에 삽입될 수 있다. 신호 서열용 DNA는, 신호 서열이 폴리펩티드 분비에 일조하는 프리단백질로서 발현되는 경우, 폴리펩티드용 DNA 코딩에 작동적으로 결합된다. "카세트", "발현 카세트" 및 "유전자 발현 카세트"란 용어는 핵산이나 폴리뉴클레오티드에 삽입될 수 있는 (가령, 특이적 제한 부위나 동종유래 재조합에 의한) DNA 세그먼트를 말한다. DNA 세그먼트는 관심 대상의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 카세트 및 제한 부위는 전사 및 번역을 위한 적절한 판독 프레임 내에 카세트를 삽입하도록 설계할 수 있다. "형질전환 카세트"는 관심 대상의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 한편, 이 폴리뉴클레오티드에 이외에, 특정 숙주세포의 형질전환을 촉진하는 요소들을 갖는 벡터를 말한다. 본 발명의 카세트, 발현 카세트, 유전자 발현 카세트 및 형질전환 카세트는 또한 숙주세포내 관심 대상의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 발현을 향상시킬 수 있는 요소들도 포함한다. 이들 요소는 제한되지 않으나: 프로모터, 최소 프로모터, 인핸서, 반응 요소, 종결자 서열, 폴리아데닐화 서열 등을 포함할 수 있다. "조절 영역"은 제 2핵산 서열의 발현을 조절하는 핵산 서열을 의미한다. 조절 영역은 특정 핵산을 발현하는 것에 자연적으로 반응할 수 있는 서열을 포함할 수 있으며 (동종유래 영역), 또는 상이한 단백질 또는 합성 단백질의 발현에도 반응할 수 있는 또 다른 기원의 서열을 포함할 수 있다 (이종유래 영역). 특히, 이 서열은 원핵세포, 진핵세포 또는 바이러스성 유전자의 서열, 또는 특이적 혹은 비특이적 방식 및 유도성 또는 비유도성 방식으로 유전자의 전사를 자극하거나 억제하는 유도 서열일 수 있다. 조절 영역은 복제의 기원, RNA 스플라이스(접합절단) 부위, 프로모터, 인핸서, 전사 종결 서열, 및 폴리펩티드를 타겟 세포의 분비 경로 속으로 보내는 신호 서열을 포함한다. "이종유래 공급원"으로부터 나온 조절 영역은 발현 핵산과 자연 조합되지 않은 조절 영역이다. 이종유래 조절 영역 중에는 상이한 종으로부터의 조절 영역, 상이한 유전자로부터의 조절 영역, 혼성(hybrid) 조절 영역 및, 자연에서는 발생하지 않는 조절 영역 등이 포함된다.

본원에서 사용한 "펩티드"는 사슬로 연결된 둘 이상의 아미노산 잔사를 함유하는 화합물을 말한다. "폴리펩티드"는 공유결합 아미노산 잔사로 이루어진 고분자 화합물이다. 아미노산은 다음과 같은 일반적인 구조를 갖는다:

아미노산은 측쇄 R에 기초하여 다음의 7개의 그룹으로 분류된다: (1) 지방족 측쇄, (2) 수산기 (OH)를 함유하는 측쇄, (3) 황 원자를 함유하는 측쇄, (4) 산성 또는 아미드기를 함유하는 측쇄, (5) 염기성 기를 함유하는 측쇄, (6) 방향족 고리를 함유하는 측쇄, 및 (7) 측쇄가 아미노 기에 융합되는 이미노산인 프롤린.

"단백질"은 폴리펩티드를 포함한다. "단리 폴리펩티드"나 "단리 단백질"은 정상적으로는, 자연 상태에서 서로 조합되어 있는 (가령, 다른 단백질이나 폴리펩티드, 핵산, 탄수화물, 지질) 실질적으로 이들 화합물이 제거된 폴리펩티드나 단백질이다. "단리"는 다른 화합물을 포함한 인공적 또는 합성 혼합물을 배제하는 것을 의미하지는 않으며, 생물학적 활성도에 지장을 주지않고, 예컨대, 불완전 정제, 안정화제 첨가 또는 약제학적 수용가능한 조제물로 화합처리함으로써 있을 수 있는 불순물이 존재한다.

본원에서 사용한 바와 같이, "치환 돌연변이체 폴리펩티드"나 "치환 돌연변이체"는 야생형이나 자연발생 폴리펩티드에 비해 상이한 아미노산을 갖는 대략 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 야생형이나 자연발생 아미노산을 포함하는 치환물이나 치환물들을 포함한 (또는 치환물이나 치환물들로 이루어진) 폴리펩티드를 말한다. 치환 돌연변이체 폴리펩티드는 야생형 또는 자연발생 폴리펩티드와 비교하여 하나(1)의 아미노산 치환물만 포함할 수 있으며, 이를 "포인트 돌연변이체" 또는 "단일 포인트 돌연변이체"라고 칭할 수 있다.

치환 돌연변이체 폴리펩티드가 하나(1) 이상의 야생형 또는 자연발생 아미노산의 치환물을 포함하거나 이것으로 이루어진 경우, 이 치환물은 치환을 위해 제거된 동등한 수의 야생형 또는 자연발생 아미노산, 즉, 2개의 비야생형 또는 비-자연발생형 아미노산으로 대체된 야생형 또는 자연발생 아미노산, 또는 치환을 위해 제거된 동등하지 않은 수의 야생형 아미노산, 예컨대, 하나의 비야생형 아미노산 (치환 + 제거 돌연변이)으로 대체된 2개의 야생형 아미노산 또는 3개의 비야생형 아미노산 (치환 + 삽입 돌연변이)으로 대체된 2개의 야생형 아미노산을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다. 치환 돌연변이체는 기준 폴리펩티드 서열 내에서 대체된 아미노산 잔사와 그의 번호 및 새로운 대체 아미노산 잔사를 가리키는 약어 명명 시스템을 이용하여 기재할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드의 스무번째 (20번째) 아미노산 잔사가 치환된 치환 돌연변이체는 "x20z"로 명명할 수 있으며, 여기서 "x"는 대체될 모체, 정상적으로 발생 또는 자연발생하는 아미노산이며, "20"은 폴리펩티드내의 아미노산 잔사의 위치나 그의 번호이고, "z"은 새롭게 치환된 아미노산이다. 따라서 상호교환적으로 사용되는 약어, "E20A" 또는 "Glu20Ala"의 치환 돌연변이체는, 이 치환 돌연변이체가 폴리펩티드 20번 위치에 글루탐산 (종래 기술에서 통상적으로 "E" 또는 "Glu"로 약칭함) 대신 알라닌 잔사 (종래 기술에서 통상적으로 "A" 또는 "Ala"로 약칭함)을 포함하는 것을 가리킨다.

본원에서 사용한 바와 같이, 폴리펩티드와 관련하여 사용된 "절편"은 아미노산 서열이 기준 폴리펩티드보다 짧고, 이 기준 폴리펩티드의 전체 부분에 걸쳐 동일한 아미노산 서열 (별도로 특별히 언급하지 않는 한, 가령, "절편의 95%가 동일한…")을 포함하거나, 이것으로 이루어진 폴리펩티드를 의미한다. 이러한 절편은 적절하게는, 이들이 일부가 되는 더 큰 폴리펩티드에 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 폴리펩티드의 절편은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1250, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 또는 5000개 이상의 아미노산 잔사로 된 길이 범위의 고분자를 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다. 어떤 구현예에서, 이러한 절편은 예를 들어 4 내지 5,000개 잔사로 된 임의의 정수값 길이 범위의 아미노산 고분자 (즉, 펩티드, 폴리펩티드)를 포함하거나, 또는 이것으로 이루어질 수 있다.

"절단" 또는 "절단된"을 폴리펩티드와 관련하여 사용하는 경우, 이는 (N-말단, C-말단 또는 N-과 C-말단 양측에서) (가령, 아미노산 잔사의 효소처리나 제거에 의해 발생할 수 있는 바와 같이) 아미노산 서열이 기준 폴리펩티드 보다 짧은 폴리펩티드 절편이다.

폴리펩티드나 단백질의 "변이체"는 유사한 폴리펩티드나 단백질로부터 유래되거나 이와 차별화되지만, 본래 또는 기준 폴리펩티드나 단백질의 하나 이상의 생물학적 성질은 유지되는 임의의 유사체, 절편, 단편, 유도체 또는 돌연변이체이다. 폴리펩티드나 단백질의 다양한 변이체가 자연에 존재할 수 있다. 이들 변이체는 자연발생하는 대립유전자 변이체로서 단백질에 대한 구조적 유전자 코딩의 뉴클레오티드 서열 상의 차이를 특징으로 하며, 차등 스플라이싱(splicing)이나, 번역후 변형을 동반할 수 있으며, 또는 인공적으로 (가령, 유전학적으로, 합성적으로, 재조합적으로) 변이체를 가공할 수 있다. 통상의 기술자라면 단일 또는 다중 아미노산 치환물, 단리물, 첨가물 또는 대체물을 가진 변이체를 제조할 수 있다. 이들 변이체는, 특히: (a) 하나 이상의 아미노산 잔사가 보존성 또는 비-보존성 아미노산에 의해 치환되는 변이체; (b) 하나 이상의 아미노산이 폴리펩티드나 단백질에 부가된 변이체; (c) 하나 이상의 아미노산이 치환기를 포함하는 변이체, 및/또는 (d) 폴리펩티드나 단백질이 또 다른 폴리펩티드와 융합되는 변이체를 포함할 수 있다. 유전학적 (억제, 제거, 단리 등), 화학 및 효소학적 기술을 포함하여, 이들 변이체를 수득하기 위한 기술이 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본원에 개시된 단백질의 "기능적 변이체" 또는 "기능적 절편"은 기준 단백질의 적어도 일부의 기능을 보존 유지한다. 예를 들어, 단백질의 "기능적 변이체"나 "기능적 절편"은 이 단백질의 비교 대상인 기준 단백질의 생물학적 활성이나 기능의 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100%를 보존할 수 있다. 또한, 단백질의 "기능적 변이체"나 "기능적 절편"은, 예를 들어, 100개의 보존 아미노산 잔사 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 이상의 보존 아미노산 치환물을 갖는 기준 단백질의 아미노산 서열을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다. "보존 아미노산 치환물" 이나 "보존 돌연변이"는 하나의 아미노산을 공통적 성질 (가령, 소수성, 친수성, 이온전하, 염기성, 산성, 극성, 비극성 등)을 가진 다른 아미노산으로 대체하는 것을 말한다. 각 아미노산 간의 공통적 성질을 정의하는 기능적 방법은 동종유래 유기체의 상응하는 단백질 사이에서의 아미노산 변화의 빈도를 표준화한 값을 분석하는 것이다 (Schulz, G. E. and Schirmer, R. H., Principles of Protein Structure, Springer-Verlag, New York (1979) 참조, 그의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다). 이러한 분석에 따르면, 아미노산 그룹은 하나의 그룹 내의 아미노산들이 우선적으로 서로 교환되어, 전체 단백질 구조에 미치는 이들의 영향이 서로 가장 유사한 경우로 정의할 수 있다 (Schulz, G. E. 및 Schirmer, R. H., 상기 참조). 보존 돌연변이의 예로는 전술한 서브 그룹내 아미노산들의 아미노산 치환물, 예를 들어, 양전하를 유지할 수 있는 리신 대 아르기닌 및 그의 역; 음전하를 유지할 수 있는 글루타민산 대 아스파르트산 및 그의 역; 자유--OH를 유지할 수 있는 세린 대 트레오닌; 및 자유 --NH₂를 유지할 수 있는 글루타민 대 아스파라긴을 포함한다. 일부 경우에, 보존 아미노산 치환물은 기능적 변이체의 생물학적 활성을 방해하거나 저해하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 일부 경우에, 보존 아미노산 치환물은 기능적 변이체의 생물학적 활성이 모계 분자와 비교하여 증가되도록 기능적 변이체의 생물학적 활성을 개선할 수 있다. 다른 경우에, 보존 치환물이 적어도 하나 이상의 생물학적 활성을 방해, 배제 또는 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.

대안적으로 또는 추가적으로, 기능적 변이체는 하나 이상의 비-보존 아미노산 치환물과 함께 기준 단백질의 아미노산 서열을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다. "비-보존 돌연변이"는 상이한 그룹들 간의 아미노산 치환물을 수반한다 (즉, 본래의 및 치환된 AA는 상이한 화학적 성질, 예컨대 소수성, 친수성, 이온전하, 극성, 비극성, 산성, 염기성 등과 관련된 특성의 차이를 갖는다). 비-보존 치환물의 소수의 예로는, 리신 (염기성) 대 트립토판 (비극성)이나 글루탐산 (산성), 아스파르트산 (산성) 대 티로신 (극성)이나 히스티딘 (염기성), 또는 페닐알라닌 (비극성) 대 아르기닌 (염기성)이나 세린 (극성) 등이 있다. 일부 경우에, 비-보존 아미노산 치환물은 기능적 변이체의 생물학적 활성을 방해하거나 저해하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 일부 경우에, 비-보존 아미노산 치환물은 기능적 변이체의 생물학적 활성이 모계 분자와 비교하여 증가되도록 기능적 변이체의 생물학적 활성을 개선할 수 있다. 다른 경우에, 비-보존 치환물이 하나 이상의 생물학적 활성을 방해, 배제 또는 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.

"이종유래의 단백질"은 세포에서 자연적으로 생성되지 않는 단백질을 말한다. "성숙 단백질"은 번역후 가공된 폴리펩티드, 즉, 1차 번역산물에 존재하는 임의의 프리- 또는 프로펩티드가 제거된 것을 말한다. "선구체" 단백질은 mRNA의 번역 1차 산물, 즉, 프리- 및 프로펩티드가 여전히 존재하는 1차 산물을 말한다. 프리- 및 프로펩티드는 제한되지 않으나, 신호 펩티드 또는 세포내 위치지정 신호일 수 있다.

용어 "신호 펩티드"는 분비된 성숙 단백질에 선행하는 아미노산 말단 폴리펩티드를 말한다. 신호 펩티드는 분열되므로, 성숙 단백질에 존재하지 않는다. 신호 펩티드는 분비된 단백질을 세포막을 통해 배향 및 위치이동시키는 기능이 있다. 신호 펩티드는 또한 신호 단백질이라고도 칭한다.

"신호 서열"은 세포의 표면에서 발현되는 단백질의 코딩 서열 시작부에 포함되어 있다. 이 서열은 폴리펩티드를 위치이동시키도록 숙주세포를 배향시키는 신호 펩티드의 성숙 폴리펩티드 쪽 N-말단을 코딩한다. 용어 "위치이동 신호 서열"은 또한 이러한 형태의 신호 서열을 말하는 용어로 사용할 수도 있다. 위치이동 신호 서열은 진핵세포와 원핵세포에서 기원하는 다양한 단백질과 관련하여 발견될 수 있으며, 보통은 이들 양쪽 유기체 모두에서 기능한다.

용어 "동종성"은 2개의 폴리뉴클레오티드 또는 2개의 폴리펩티드 분자 간의 동일성을 백분율로 나타낸 것을 말한다. 하나의 분자와 또 다른 분자의 서열 간 상응성은 당해 분야의 공지 기술에 따라 결정할 수 있다. 예를 들어, 동종성은 2개의 폴리펩티드 분자간 서열 정보를 배열하고 용이하게 이용가능한 컴퓨터 프로그램을 사용하여 이들 정보를 직접 비교하여 결정할 수 있다. 대안적으로, 동종유래 영역 간에 안정된 중복체 (duplex: 2사슬 DNA 분자)를 형성하는 조건하에 폴리뉴클레오티드를 혼성화하고, 단일-가닥 특이적 뉴클레아제(들)로 이를 소화처리 및 소화된 절편의 크기를 측정으로써 동종성을 결정할 수도 있다.

따라서, 모든 문법적 형식에서의 "서열 유사성"이란 용어는 공통의 진화론적 기원을 공유하거나 하지 않을 수 있는 단백질의 핵산이나 아미노산 서열 간의 동일성 정도, 동종성 또는 상응성을 의미한다 (Reeck et al., 1987, Cell 50:667 참조, 그의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다). 어떤 구현예에서, 2개의 DNA 서열은, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상의 뉴클레오티드가 한정된 길이의 DNA 또는 아미노산 서열과 일치할 때 "실질적으로 동종유래" 또는 "실질적으로 유사"하다. 실질적으로 동종유래인 서열은, 예를 들어, 당해 분야의 통상의 기술자가 이해할 수 있는 엄격한 조건하에 서열 데이터뱅크 또는 사우던(Southern) 혼성화 실험에서 사용되는 표준 소프트웨어를 이용하여 서열을 비교함으로써 확인 동정할 수 있다. 예를 들어, 엄격한 혼성화 조건은 타겟, "프로브" 또는 검출-시약 DNA를 혼성화하여 약 45℃의 6×염화나트륨/시트르산 나트륨 (SSC)에서 결합 DNA를 여과하고, 약 50 내지 65℃ 및 0.2×SSC와 0.1% SDS에서 1회 이상 세척하고, 다시 약 68℃ 및 0.1×SSC와 0.2% SDS에서 1회 이상 세척하는 것을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있으며; 또는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 엄격한 혼성화 조건일 수 있다 (예를 들어, Ausubel, F. M. et al., eds., 1989 Current Protocols in Molecular Biology, Green publishing associates, Inc., and John Wiley & Sons Inc., New York, at pages 6.3.1-6.3.6 및 2.10.3 참조). 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 역시 본 발명에 포함된다.

본 명세서에서 폴리펩티드의 2개의 핵산 서열이나 아미노산 서열의 "동일한" 또는 "서열 동일성"은 특정 비교창에서 최대 상응성과 관련하여 배열시 동일한 2개의 서열내 잔사를 말한다. 본원에서 사용한 바와 같이, "비교창"은 약 10개 이상, 약 20개 이상, 약 50개 이상, 약 100개 이상, 약 200개 이상, 약 300개 이상, 약 500개 이상 또는 약 1000개 이상의 잔사로 된 세그먼트를 말하며, 잔사내 각 서열을 동일한 수의 연속 위치를 가진 기준 서열과 최적으로 배열한 뒤 비교할 수 있다. 비교를 위한 서열의 배열법은 당해 분야에 주지되어 있다. 비교를 위한 최적의 서열 배열은 국소 동일성 알고리즘 (Smith and Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2:482; 그의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다); 배열 알고리즘 (Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443; 그의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다); 유사성 검색법 (Pearson and Lipman (1988) Proc. Nat. Acad. Sci U.S.A. 85:2444; 그의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다); 및 이들 알고리즘의 컴퓨터처리 실행 (제한되지 않으나, Intelligentics, Mountain View Calif사의 PC/유전자 프로그램의 CLUSTAL, 및 Wisconsin Genetics Software Package Genetics Computer Group (GCG)사의 GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, 및 575 Science Dr., Madison, Wis사의 TFASTA, U.S.A. 등을 포함)으로 수행할 수 있으며; CLUSTAL 프로그램은 Higgins and Sharp (1988) Gene 73:237-244 및 Higgins and Sharp (1989) CABIOS 5:151-153; Corpet et al. (1988) Nucleic Acids Res. 16:10881-10890; Huang et al. (1992) Computer Applications in the Biosciences 8:155-165; and Pearson et al. (1994) Methods in Molecular Biology 24:307-331 등에 잘 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다. 컴퓨터 소프트웨어-기반의 배열 이외에, 수동 검사와 수동 배열로도 정렬할 수 있다.

일종의 구현예에서, 디폴트 파라미터를 이용하여 (가령, BLASTP, CLUSTAL 또는 다른 정렬 소프트웨어에 따라 측정시) 폴리펩티드는 기준 폴리펩티드나 그의 절편과 70%, 70% 이상, 75%, 75% 이상, 80%, 80% 이상, 85%, 85% 이상, 90%, 90% 이상, 95%, 95% 이상, 97%, 97% 이상, 98%, 98% 이상, 99%, 99% 이상 또는 100% 동일하다. 마찬가지로, 핵산은 출발 핵산을 기준으로 해서 설명할 수도 있으며, 예컨대, 디폴트 파라미터를 이용하여 (가령, BLASTN, CLUSTAL 또는 다른 정령 소프트웨어에 따라 측정시) 기준 핵산이나 그의 절편에 대해 50%, 50% 이상, 60%, 60% 이상, 70%, 70% 이상, 75%, 75% 이상, 80%, 80% 이상, 85%, 85% 이상, 90%, 90% 이상 95%, 95% 이상, 97%, 97%, 98%, 98% 이상, 99%, 99% 이상 또는 100% 동일하다. 하나의 분자가 더 큰 분자에 대해 특정 백분율의 서열 동일성을 갖는다는 것은, 2개의 분자가 최적으로 배열되는 경우, 더 작은 분자내 잔사의 상기 백분율로 2개의 분자를 최적으로 배열하는 순서에 따라 더 큰 분자내에서 상응하는 잔사를 찾아내는 것을 말하며, "%" (퍼센트) 동일성은 보다 작은 분자의 길이에 따라 계산한다.

핵산이나 아미노산 서열에 적용되는 바와 같이, "실질적으로 동일한"이란 용어는 핵산이나 아미노산 서열이 기준 서열과 비교하여, 70%, 70% 이상, 75%, 75% 이상, 80%, 80% 이상, 85%, 85% 이상, 90%, 90% 이상, 95%, 95% 이상, 97%, 97% 이상, 98%, 98% 이상, 99%나 99% 이상, 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있는 것을 의미한다. 전술한 바와 같이, 서열의 동일성은 예를 들어 당해 분야의 통상의 기술자에게 주지되고 일상적으로 사용되는 프로그램을 이용하여 계산할 수 있다. 예를 들어, (뉴클레오티드 서열용) BLASTN 프로그램은 디폴트로서 문자 길이(W) 11, 예상값(E) 10, M=5, N=-4 및 양측 가닥의 비교값을 이용한다. 아미노산 서열의 경우, BLASTP 프로그램은 디폴트로서 문자 길이(W) 3, 예상값(E) 10 및 BLOSUM62 기록 매트릭스를 사용한다 (Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1992) 참조, 그의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다). 비교창에서 최적으로 배열된 2개의 서열을 비교함으로써 서열 동일성 백분율을 결정하며, 이때 비교창에서 폴리뉴클레오티드 서열의 일부는 2개의 서열의 최적 배열을 위한 기준 서열 (추가나 제거가 포함되지 않은)과 비교하여 첨가나 제거 (즉, 갭)를 포함할 수 있다. 양측 서열에서 동일한 핵산 염기나 아미노산 잔사가 발생하는 위치의 개수를 측정하여 그와 일치하는 위치의 개수를 구하고, 상기 일치하는 위치의 개수를 비교창내 위치의 전체 개수로 나누고, 그 결과값에 100을 곱해서 서열 동일성의 백분율을 구함으로써, 백분율을 계산한다. 바람직하게, 실질적 동일성은 약 10 이상, 약 20 이상, 약 50 이상, 약 100 이상, 약 200 이상, 약 300 이상, 약 500 이상 또는 약 1000 이상의 잔사로 된 길이를 갖는 서열의 소정 영역에 걸쳐 존재한다. 가장 바람직한 구현예에서, 이 서열은 코딩 영역의 전체 길이에 걸쳐 실질적으로 동일하다.

(이의 기능적 부분 및 기능적 변이체를 포함한) 본원에 기재된 단백질은 하나 이상의 자연발생 아미노산 대신 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 이러한 합성 아미노산은 공지되어 있으며, 예를 들어, 제한되지 않으나, 아미노시클로헥산, 카복실산, 노르류신, α-아미노 n-데카노익산, 호모세린, S-아세틸아미노메틸-시스테인, 트랜스-3- 및 트랜스-4-히드록시프롤린, 4-아미노페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카복시페닐알라닌, β-페닐세린, β-히드록시페닐알라닌, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 시클로헥실알라닌, 시클로헥실글리신, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, N'-벤질-N'-메틸-리신, N',N'-디벤질-리신, 6-히드록실리신, 오르니틴, α-아미노시클로펜탄 카복실산, α-아미노시클로헥산 카복실산, α-아미노시클로헵탄 카복실산, α-(2-아미노-2-노르보르난)-카복실산, α,γ-디아미노부티르산, α,β-디아미노프로피온산, 호모페닐알라닌 및 α-tert-부틸글리신을 포함할 수 있다.

"실질적으로 정제된"이란 용어는 폴리뉴클레오티드, 단백질, 폴리펩티드 및, 핵산, 폴리펩티드, 단백질 또는 다른 화합물이 자연 조합된 다른 분자들이 실질적으로 제거된, 즉, 50% 이상 제거된, 70% 이상 제거된, 또는 90% 이상 제거된 핵산 서열, 폴리펩티드, 단백질 또는 다른 화합물을 말한다.

"합성 유전자"는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 이용하여 화학적으로 합성되는 올리고뉴클레오티드 구축 블록(building block)을 이용하여 조립할 수 있다. 이러한 구축 블록은 결찰 및 어닐링 처리하여 유전자 세그먼트를 형성하고 이를 다시 효소적으로 조립하여 전체 유전자를 구축한다. DNA 서열과 관련되는 바와 같이, "화학적으로 합성된"이란 성분 뉴클레오티드를 시험관내 조립한 것을 말한다. 수동 방식의 화학적 DNA 합성은 잘 확립된 절차에 따라 수행할 수 있다. 통상의 기술자는 유전자가 발현될 숙주세포나 유기체가 선호하는 코돈쪽으로 코돈의 사용이 치우칠 경우, 유전자 발현의 개선 가능성을 이해할 수 있다. 바람직한 코돈의 결정은 서열 정보를 이용할 수 있는 숙주세포로부터 유도된 유전자의 연구조사에 기초하여 이루어질 수 있다.

폴리펩티드, 뉴클레오티드 또는 이들의 절편과 관련하여 사용하는 경우, 용어 "혼성"은 본원에서 사용하는 바와 같이, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 이들의 절편을 말하는 것으로, 그의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열은 자연에서 발견되지 않는다. 예를 들어, 2개의 이종유래 단백질이나 폴리펩티드의 융합 단백질 또는 융합 폴리펩티드를 코딩하는 cDNA 등이 있다.

"리간드 유도성 폴리펩티드 결합제"와 "리간드 유도성 폴리펩티드 결합제(들)"을 관계없이 "LIPC"와 "LIPCs"로 상호교환적으로 사용하며, 즉, "LIPC"는 "결합제" (단수형)이나 "결합제들" (복수형)을 의미할 수 있다. 이와 같이, LIPC는 핵 수용체 폴리펩티드 성분을 융합 단백질에 도입함으로써 (가령, H 그룹 핵 수용체와 EcR 수용체 폴리펩티드 성분 (가령, EcR 폴리펩티드 절편이나 도메인)), 소분자 리간드 의존 방식으로 폴리펩티드를 묶는 ("결합", 즉, 올리고머화, 이량화 등) 시스템, 및 이 시스템의 폴리펩티드 성분을 말하며; 이는 본원에 기재된 바와 같은 EcR 리간드 결합 폴리펩티드와 핵 수용체 USP 및/또는 RXR 핵 수용체 폴리펩티드 성분 (가령, 폴리펩티드 절편이나 그의 도메인)을 포함한다.

활성화 리간드의 투여 및 LIPC 성분의 구성을 이용하여 이량화 및 폴리펩티드 결합 활성화의 위치와 타이밍을 조절할 수 있다. LIPC는 숙주에서 기원한 것이 아니라 이종유래 서열이 코딩하는 유전자에 의해 코딩되는 단백질 인자에 의존한다. 숙주계의 폴리펩티드 성분의 공간적 및 시간적인 조합을 제어하는데 이용하는 LIPC는 박테리아, 이스트, 식물, 곤충 또는 바이러스로부터 유래될 수 있다. 따라서, LIPC 핵 수용체 폴리펩티드 성분은 LIPC 성분이 함께 "융합된" (즉, 융합 단백질이 되도록 가공한) 폴리펩티드나 단백질의 조합 (가령, 이량화, 올리고머화)을 제어하는 메커니즘을 제공함으로써, 숙주내에서의 활용성을 부여한다.

"유전 스위치"는 "유전자 스위치"나 "전사 스위치"라고도 칭하며, 유전자 발현을 제어하는데 이용하고, 또한 이식 유전자를 의도한대로 조절하도록 인공적으로 설계되어 있다. 유전자 스위치는 통상적으로 그의 활성을 조절할 수 있는 전사촉진자나 전사억제자 및 관심 대상의 유전자를 제어하기 위한 전사촉진자-반응성 또는 전사억제자-감응성 프로모터를 코딩한다. 이들 인자는 DNA-결합 도메인, 리간드-결합 도메인 및 전사 활성 도메인을 각각 함유하는 리간드-반응성 키메릭 단백질일 수 있다. 이들은, 예를 들어, 테트라사이클린-감지성 전사촉진자 및 전사억제자, 포유동물이나 곤충 스테로이드 수용체-유래의 전사촉진자 및 라파마이신-유래의 전사촉진자에 기초한 항생제 반응성 스위치를 포함한다. 또 다른 유전 스위치는 의도한대로 물리적 단선이나 신호에 의해 활성화될 수 있는 내인성 전사 인자를 사용하며, 이들 인자의 일시적 활성화는 숙주세포에 의해 억제된다. 이러한 형태의 시스템은 예를 들어, 열이나 전리방사선에 의해 활성화될 수 있는 전사 인자를 사용할 수 있는 유전자 스위치를 포함한다. (가령, Auslander, S. and Fussenegger, M. (2012); Trend in Biotechnology (electronic release) pp. 1-14; Vilaboa N, Boellmann F, Voellmy R (2011) Gene Switches for Deliberate Regulation of Transgene Expression: Recent Advances in System Development and Uses. J Genet Syndr Gene Ther 2:107 참조, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다).

일 구현예에서, 유전 스위치는 다음의 성분들을 포함한다: 1) 활성체 리간드가 존재하지 않을 때 불안정하고 비생산적인 이종이량체를 형성하는 공통-활성화 파트너 (Co-Activation Partner, CAP) 및 리간드-유도성 전사 인자 (Ligand-inducible Transcription Factor, LTF); 2) 활성체 리간드: 분자 (가령, 엑디손 유사체나 다른 비스테로이드 소분자); 및 3) 유도성 프로모터 (가령, LTF를 결합시키는 맞춤형 프로모터). 일 구현예에서, 유전 스위치는 소분자 활성체 리간드가 스위치 성분 (CAP 및 LTF)와 결합하여 유도성 프로모터로부터의 유전자 전사를 활성화할 때만 형질도입된 유전자의 발현을 허용하며, 궁극적으로 원하는 단백질을 발현하게 된다. 유전 스위치의 타이밍, 위치 및 농도는 활성체 리간드와 함께 용량 의존적 방식으로 조절할 수 있다. 어떤 구현예에서, 출원인이 개발한 EcR-기반 유전 스위치 (예를 들어, 제품명 RHEOSWITCH^® 참조)를 본 발명의 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제(LIPCs)를 생성하는 성분으로 사용한다 (예를 들어, PCT 특허출원 공개 제 WO 2001/070816호, WO 2002/066612호, WO 2002/066613호, WO 2002/066614호, WO 2002/066615호, WO 2003/027266호, WO 2003/027289호 및 WO 2005/108617호 참조, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다).

본 발명에서, EcR-기반 "유전 스위치"의 성분들은 본원의 명세서에 기재하고 구상한 "리간드 유도성 폴리펩티드 결합제"를 제작하는데 이용된다. "엑디손 수용체" 및 "EcR"은 본원에서 상호교환적으로 사용하며, 제 1서브패밀리 H 그룹 (본원에서는 "H 그룹 핵 수용체" 라고 칭함)으로 분류된 핵 수용체의 절지동물 수퍼패밀리의 일원을 말한다. 각 그룹의 일원은 E (리간드 결합) 도메인에서 40 내지 60%의 아미노산 동일성을 공유한다 (Laudet et al., A Unified Nomenclature System for the Nuclear Receptor Subfamily, 1999; Cell 97: 161-163, 이 문헌의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다). 엑디손 수용체 이외에, 이 핵 수용체 제 1서브패밀리 H 그룹의 다른 일원으로는: 유비쿼터스 수용체 (ubiquitous receptor, UR), 오르판 제 1수용체 (Orphan receptor 1, OR-1), 스테로이드 호르몬 제 1핵 수용체 (NER-1), RXR 상호작용 단백질-15 (RXR interacting protein-15, RIP-15), 간 x 수용체 β (liver x receptor β, LXRβ), 스테로이드 호르몬 수용체 유사 단백질 (RLD-1), 간 x 수용체 (liver x receptor, LXR), 간 x 수용체 α (liver x receptor α, LXRα), 파르네소이드 x 수용체 (farnesoid x receptor, FXR), 수용체 상호작용 단백질 14 (receptor interacting protein 14, RIP-14) 및 파르네솔 수용체 (HRR-1) 등을 포함한다. EcR 단백질은 서명 DNA와 리간드 결합 도메인 (LBD) 및 활성화 도메인을 특징으로 한다 (Koelle et al. 1991, Cell, 67:59-77 참조, 그의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다). EcR 수용체는 다수의 스테로이드성 및 비스테로이드성 화합물, 즉, 활성화 리간드에 대해 반응성이 있다.

"레티노이드 X 수용체" 및 "RXR"은 본원에서 상호교환적으로 사용하며, 핵 호르몬 수용체 패밀리의 일원, 특히, 스테로이드와 티로이드 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 일원을 말한다. 척추동물 RXR은 3개 이상의 서로 구별되는 유전자 (RXR 알파, 베타 및 감마)를 포함하며, 이들은 상이한 프로모터 사용법 및 선택적 스플라이싱을 통해 다수의 단백질 산물을 생성한다. RXR의 무척추동물 동종체 (가령, 초기문(ultraspiracle, USP) 단백질)는 광범위한 종에서 발견되며, 본 발명에서 사용하는 것을 구상하고 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, "활성화 리간드"는 핵 스테로이드 수용체 수퍼 패밀리 (가령, EcR 및 RXR)의 일원에 결합하고, 핵 수용체 성분들의 조합 (가령, 이량화, 올리고머화, 또는 단백질-단백질 상호작용)을 유도함으로써 상기 일원을 활성화할 수 있는 화합물을 말한다. 예시적인 본 발명의 활성화 리간드는 아래와 같이 제공된다.

본원에서 사용한 바와 같이, "비활성" 또는 "비활성화된"이란 용어는, 비활성 폴리펩티드, 도메인, 신호발생 분자, 단백질이나 폴리펩티드 절편, 또는 폴리펩티드의 단백질 서브유닛 등과 관련하여, 현재 하나 이상의 고유의 생물학적 기능이나 활성을 모두 또는 실질적으로 모두 생성하지 않는 단백질이나 폴리펩티드를 의미한다. 일부 구현예에서, 비활성이나 비활성화된 단백질 또는 폴리펩티드는 또 다른 단백질이나 폴리펩티드, 즉, 단백질-단백질 상호작용과 조합함으로써 활성화된다. 이러한 활성화는, 예를 들어, 제 1핵 수용체 리간드 결합 단백질 절편을 제 2핵 수용체 단백질 절편과 결합시켜 유도한 올리고머화 반응을 통해 발생할 수 있으며, 이때 제 1 및 제 2핵 수용체 절편은 2개의 단리된 더 큰 제 1 및 제 2이종유래 폴리펩티드의 일부이며, 제 1 및 제 2이종유래 폴리펩티드는 리간드 유도된 올리고머화 반응시에 생물학적 비활성 상태에서 생물학적 활성 상태로 변화한다.

본원에서 사용한 바와 같이, "T 세포"나 "T 림프구"는 세포매개 면역성에 중심 역할을 하는 종류의 림프구이다. 이들은 세포 표면에서 T-세포 수용체 (T-cell receptor, TCR)의 존재에 의해 다른 림프구, 예컨대, B 세포와 자연 킬러 세포 (natural killer (NK) cells)로부터 구별될 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, "항체"는 단클론 또는 다중클론 항체를 말한다. 본원에서 사용한 바와 같이, "단클론 항체"란 용어는 동일한 에피토프에 결합되는 항체를 말한다 (예를 들어, B-세포의 단일 클론에 의해 생성되는 항체). 대조적으로, "다중클론 항체"는 동일한 항원의 상이한 에피토프에 결합되는 항체의 집단을 말한다 (예를 들어, 상이한 B-세포의 이종유래 혼합물에 의해 생성되는 항체). 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (LIPC).

본원에 기재한 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (LIPC)는, 개별 단백질이나 도메인을 합쳐서 이들의 조합을 유도하는 (가령, 이량화, 올리고머화) 상호작용 핵 수용체 단백질쌍의 능력을 활용하는 것이며, (LIPC (즉, 핵 수용체) 성분을 가공하여 융합 단백질을 생성함으로써), 그렇지 않은 경우 단백질이나 도메인 (가령, 통상은 활성 신호발생 복합체를 형성하기 위해 이량화 처리가 필요한 수용체 티로신 키나제 폴리펩티드 (RTKs) 같은 단리된, 생물학적으로 비활성인 폴리펩티드 모노머)은 각각 개별 단리된 상태이다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 스위치 시스템은 엑디손 수용체 (EcR)-기반 시스템이다. 엑디손 수용체-기반 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제는 "모계" 비-핵 수용체 (LIPC) 폴리펩티드 성분이나 도메인에 있어서 이종이량체나 동종이량체일 수 있다. 한편, 기능적 핵 수용체 (가령, EcR 복합체)는 일반적으로 스테로이드 수용체 패밀리 중 2 이상의 일원을 함유하는 이종이량체 단백질 복합체를 말한다. 예를 들어, 각종 곤충류에서 얻은 엑디손 수용체 단백질, 초기문 (USP) 단백질이나 USP의 척추동물 동종체, 레티노이드 X 수용체 (RXR) 단백질 등이 있다 (가령, Yao, et al. (1993) Nature 366, 476-479 및 Yao, et al., (1992) Cell 71, 63-72 참조, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다).

본 발명은, 예컨대, 폴리펩티드나 도메인 (가령, 신호발생 분자, 신호발생 도메인, 상보 단백질 절편, 단백질 서브유닛 및 자연이나 가공된 부분 또는 절단 단백질)을 단리하기 위해 융합된 EcR 및 USP/RXR 성분을 코딩하는 2개 이상의 발현 카세트를 포함할 수 있다. 활성 리간드의 존재시에, EcR-함유 폴리펩티드와 USP/RXR-함유 폴리펩티드의 상호작용에 따라 부착된 (융합) 단백질이나 근접한 도메인을 조합할 수 있다 (단백질-단백질 상호작용). 예를 들어 도 2 내지 6을 참조한다.

엑디손 수용체 복합체는 전형적으로 핵 수용체 수퍼패밀리의 일원인 단백질을 포함하며, 상기 패밀리의 모든 일원은 일반적으로 아미노-말단 전사촉진 도메인, DNA 결합 도메인 (DNA binding domain, "DBD") 및 힌지 영역에 의해 DBD로부터 단리된 리간드 결합 도메인 (ligand binding domain, "LBD")을 특징으로 한다. 핵 수용체 수퍼패밀리의 일원들은 또한 4개 또는 5개의 도메인: A/B, C, D, E, 및 일부 일원의 경우 F 도메인의 존재를 특징으로 한다 (가령, US 특허 제 4,981,784호 및 Evans, Science 240:889-895 (1988) 참조, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다). "A/B" 도메인은 전사촉진 도메인에 상응하며, "C"는 DNA 결합 도메인에, "D"는 힌지 영역에, 및 "E"는 리간드 결합 도메인에 상응한다. 패밀리의 일부 일원은 또한 "F"에 상응하는 LBD의 카복시-말단면 상에 또 다른 전사촉진 도메인을 가질 수도 있다.

이러한 도메인은 자연형 (즉, 자연발생형), 변형 또는 상이한 핵 수용체 단백질로부터 얻은 도메인의 키메릭 (즉, 이종유래 융합 단백질)일 수 있다. EcR, USP 및 RXR의 도메인은 모듈형이므로, LBD, DBD 및 전사촉진 도메인을 상호교환할 수 있다.

어떤 구현예에서, 쌍시류 (초파리 Drosophila melanogaster) 나 인시류 (가문비나무 모충 Choristoneura fumiferana) 초기문 단백질 (USP)이 LIPC 시스템의 일부로서 활용된다. 어떤 구현예에서, 척추동물이나 포유동물 레티노이드 X 수용체 (RXR) (가령, 국제 특허출원 공개 제 WO/2001/070816호 참조, 그의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다)가 LIPC 시스템의 일부로서 활용된다. 어떤 구현예에서, 메뚜기 (Locusta migratoria)의 초기문 단백질 ("LmUSP"), 참진드기 (Amblyomma americanum)의 RXR 제 1동종체 및 RXR 제 2동종체 (각각 "AmaRXRl" 및 "AmaRXR2,") 및 이들의 비-쌍시류, 비-인시류 동종체는, 제한되지 않으나: 농게 (Celuca pugilator) RXR 동종체 ("CpRXR"), 딱정벌레 (Tenebrio molitor) RXR 동종체 ("TmRXR"), 꿀벌 (Apis mellifera) RXR 동종체 ("AmRXR"), 및 진딧물 (Myzus persicae) RXR 동종체 ("MpRXR") 등을 포함하고, 이들은 종합적으로 무척추동물 RXRs 이라고 칭하며, (또한 척추동물 레티노이드 X 수용체 (RXR)와 유사한 기능을 할 수 있고) LIPC 시스템의 일부로서 활용한다.

EcR 성분

본 발명은 엑디손 수용체 (EcR) 폴리펩티드 성분, 예를 들어, 본원에 기재된 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템에 사용되는 EcR 리간드 결합 도메인 (LBD)을 제공한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 예시적인 EcR 성분은, 예를 들어, 국제 PCT 공보 제 WO 2001/070816호, WO 2002/066612호, WO 2002/066613호, WO 2002/066614호, WO 2002/066615호, WO 2003/027266호, WO 2003/027289호, WO 2005/108617호 및 WO 2009/114201호에 기술되어 있으며, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다.

어떤 구현예에서, LIPC EcR 성분은 EcR 리간드 결합 도메인 (LBD)이거나, 이와 관련된 스테로이드/티로이드 호르몬 핵 수용체 패밀리 일원 LBD, 유사체, 조합, 변형, 또는 그의 절편이다. 일부 구현예에서, LIPC LBD는 절단 EcR 폴리펩티드나 EcR LBD로부터 얻는다. 절단 또는 그의 치환 돌연변이는 당해 분야에서 사용하는 임의의 방법으로, 제한되지 않으나, 제한 엔도뉴클레아제 소화/제거, PCR-매개 올리고뉴클레오티드 배향의 제거, 화학적 순정세대교번 (mutagenesis), DNA 가닥 절단 등을 포함하는 방법에 따라 제작할 수 있다.

LIPC EcR 폴리펩티드 성분은 무척추동물 EcR, 예를 들어 절지동물계에서 선택된다. 일부 구현예에서, LIPC EcR 폴리펩티드 성분 (또는 그의 절편)은 인시류 EcR, 쌍시류 EcR, 메뚜기목 EcR, 동시류 EcR 및 반시류 EcR로 이루어진 군에서 선택된다. 특별한 구현예에서, EcR은 가문비나무 모충 (Choristoneura fumiferana) EcR ("CfEcR"), 딱정벌레 (Tenebrio molitor) EcR ("TmEcR"), 박각시나방 (Manduca sexta) EcR ("MsEcR"), 담배나방 ( Heliothies virescens ) EcR ("HvEcR"), 깔따구 (Chironomus tentans) EcR ("CfEcR"), 누에나방 (Bombyx mori) EcR ("BmEcR"), 초파리 (Drosophila melanogaster) EcR ("DmEcR"), 모기 (Aedes aegypti) EcR ("AaEcR"), 검정파리 (Lucilia capitata) EcR ("LcEcR"), 검정파리 (Lucilia cuprina) EcR ("LucEcR"), 지중해 초파리 (Ceratitis capitata) EcR ("CcEcR"), 메뚜기 (Locusta migratoria) EcR ("LmEcR"), 진딧물 (Myzus persicae) EcR ("MpEcR"), 농게 (Celuca pugilator) EcR ("CpEcR"), 참진드기 (Amblyomma americanurn) EcR ("AmaEcR"), 가루이 (Bamecia argentifoli) EcR ("BaEcR", SEQ ID NO: 20) 또는 매미충 (Nephotetix cincticeps) EcR ("NcEcR", SEQ ID NO: 21) 중에서 선택된다. 일 구현예에서, LIPC LBD (또는 그의 절편)은 가문비나무 모충 (Choristoneura fumiferana) EcR ("CfEcR")이나 초파리 (Drosophila melanogaster) EcR ("DmEcR") 중에서 선택된다.

일부 구현예에서, LIPC LBD는 절단 EcR 폴리펩티드로부터 얻는다. 어떤 구현예에서, LIPC EcR 폴리펩티드 절단시 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260 또는 265개 이상의 아미노산이 제거된다. 바람직하게, LIPC EcR 폴리펩티드를 절단하면, 적어도 일부의 폴리펩티드 도메인이 제거된다. 더욱 바람직하게, LIPC EcR 폴리펩티드를 절단하면, 적어도 거의 전체의 폴리펩티드 도메인이 제거된다. 어떤 구현예에서, LIPC EcR 폴리펩티드를 절단하면, 적어도 A/B-도메인, C-도메인, D-도메인, F-도메인, A/B/C-도메인, A/B/l/2-C-도메인, A/B/C/D-도메인, A/B/C/D/F-도메인, A/B/F-도메인, A/B/C/F-도메인, 일부 E 도메인 또는 일부 F 도메인이 제거된다. 수개의 전체 및/또는 일부 도메인의 제거를 조합하여 수행할 수도 있다.

일부 구현예에서, LIPC 엑디손 수용체 폴리펩티드 성분이나 절편은 SEQ ID NO: 22 (CfEcR-EF), SEQ ID NO: 23 (DmEcR-EF), SEQ ID NO: 24 (CfEcR-DE) 또는 SEQ ID NO: 25 (DmEcR-DE)의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드나 그의 절편에 의해 코딩된다.

일부 구현예에서, LIPC 엑디손 수용체 폴리펩티드 성분이나 그의 절편은 SEQ ID NO: 1 (CfEcR-DEF), SEQ ID NO: 2 (CfEcR-CDEF), SEQ ID NO: 3 (DmEcR-DEF), SEQ ID NO: 4 (TmEcR-DEF) 또는 SEQ ID NO: 5 (AmaEcR-DEF)의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는, 그의 절편에 의해 코딩된다.

어떤 구현예에서, LIPC 엑디손 수용체 폴리펩티드 성분은 SEQ ID NO: 26 (CfEcR-EF), SEQ ID NO: 27 (DmEcR-EF), SEQ ID NO: 28 (CfEcR-DE), 또는 SEQ ID NO: 29 (DmEcR-DE)의 아미노산 서열, 또는 그의 절편을 포함한다. 일부 구현예에서, LIPC 엑디손 수용체 폴리펩티드 성분은 SEQ ID NO: 6 (CfEcR-DEF), SEQ ID NO: 8 (CfEcR-CDEF), SEQ ID NO: 7 (DmEcR-DEF), SEQ ID NO: 9 (TmEcR-DEF) 또는 SEQ ID NO: 10 (AmaEcR-DEF)의 아미노산 서열, 또는 그의 절편을 포함한다.

또한, 엑디손 수용체-기반 유도성 유전자 발현 ("유전자 스위치")에서 리간드 감지도 및 유전자 발현 유도의 크기에 영향을 미치는 H 그룹 핵 수용체 리간드 결합 도메인 (가령, EcR 리간드 결합 도메인)에 대한 리간드 결합에 수반한 아미노산 잔사가 동정되었다 (가령, 국제 특허출원 공개 제 WO 02/066612호 참조, 그의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다). 이들 치환 돌연변이체 핵 수용체 폴리펩티드, 및 LIPC 시스템에서 이들의 사용으로, 리간드 감지도 및 리간드 유도된 올리고머화 반응 크기를 응용분야에 따라 원하는 범위로 선택 조정 (조정, 제어)할 수 있는, 숙주세포 및 유기물 내에서 리간드 유도 ("활성화된") 폴리펩티드 결합을 개선할 수 있다. 추가로 후술하는 바와 같이, 치환 돌연변이체를 포함하는 H 그룹 핵 수용체 (여기서는 "치환 돌연변이"라고 칭함)를 본 발명의 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (LIPC)에 이용할 수 있다.

본 발명에서 사용하는 LIPC 엑디손 수용체 (EcR) 폴리펩티드 성분 (EcR 리간드 결합 도메인 (LBD) 포함)은, 예를 들어, 절지동물류 EcR 중에서 선택된 무척추동물 EcR로부터 얻을 수 있다. 어떤 구현예에서, LIPC EcR 폴리펩티드 성분은 인시류 EcRn, 쌍시류 EcR, 직시류 EcR, 동시류 EcR 및 반시류 EcR로 이루어진 군에서 선택된다. 어떤 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 EcR 리간드 결합 도메인은 가문비나무 모충 (Choristoneura fumiferana) EcR ("CfEcR"), 딱정벌레 (Tenebrio molitor) EcR ("TmEcR"), 박각시나방 (Manduca sexta) EcR ("MsEcR"), 담배나방 (Heliothies virescens) EcR ("HvEcR"), a 깔따구 (Chironomus tentans) EcR ("CtEcR"), 누에나방 모충 (Bombyx mori) EcR ("BmEcR"), 스퀸팅 부시브라운 나비 (Bicyclus anynana) EcR ("BanEcR"), 남방 공작나비 (Junonia coenia) EcR ("JcEcR"), 초파리 (Drosophila melanogaster) EcR ("DmEcR"), 모기 (Aedes aegypti) EcR ("AaEcR"), 검정파리 (Lucilia capitata) ("LcEcR"), 검정파리 (Lucilia cuprina) EcR ("LucEcR"), 검정파리 (Caliphora vicinia) EcR ("CvEcR"), 지중해 초파리 (Ceratitis capitata) EcR ("CcEcR"), 메뚜기 (Locusta migratoria) EcR ("LmEcR"), 진딧물 (Myzus persicae) EcR ("MpEcR"), 농게 (Celuca pugilator) EcR ("CpEcR"), 참진드기 (Amblyomma americanum) EcR ("AmaEcR"), 가루이 (Bamecia argentifoli) EcR 또는 매미충 (Nephotetix cincticeps) EcR 등으로부터 얻는다. 일부 구현예에서, LIPC 폴리펩티드 성분은 CfEcR, DmEcR 또는 AmaEcR로부터 얻는다.

어떤 구현예에서, LIPC H 그룹 핵 수용체 폴리펩티드 성분은, a) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 20, 21, 48, 51, 52, 55, 58, 59, 61, 62, 92, 93, 95, 96, 107, 109, 110, 120, 123, 125, 175, 218, 219, 223, 230, 234 또는 238, b) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 95 및 110, c) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 218 및 219, d) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107 및 175, e) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 127 및 175, f) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107 및 127, g) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107, 127 및 175, h) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 52, 107 및 175, i) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 96, 107 및 175, j) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107, 110 및 175, k) SEQ ID NO: 18의 아미노산 잔사 107, 121, 213 또는 217, 또는 1) SEQ ID NO: 19의 아미노산 잔사 91 또는 105가 치환되는 결과를 가져오는 코돈 돌연변이를 포함하거나 이것으로 이루어진 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다. 어떤 구현예에서, 치환 돌연변이를 포함하는 LIPC EcR 폴리펩티드 성분은 야생형 또는 자연발생 EcR 수용체 리간드 결합 도메인 폴리펩티드에 비해 상이한 아미노산을 이용한 대략 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 야생형 또는 자연발생 아미노산의 치환물을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다.

또 다른 구현예에서, LIPC H 그룹 핵 수용체 리간드 폴리펩티드 성분은, a) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 20, 21, 48, 51, 55, 58, 59, 61, 62, 92, 93, 95, 109, 120, 125, 218, 219, 223, 230, 234 또는 238과 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌 잔사, b) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 52와 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌, 발린, 이소류신 또는 류신 잔사, c) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 96과 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌, 트레오닌, 아스파르트산 또는 메티오닌 잔사, d) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 110과 동등하거나 유사한 위치에 있는 프롤린, 세린, 메티오닌 또는 류신 잔사, e) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 123과 동등하거나 유사한 위치에 있는 페닐알라닌 잔사, f) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 95와 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 110과 동등하거나 유사한 위치에 있는 프롤린 잔사, g) SEQ ID NO: 17의아미노산 잔사 218 및 219와 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌 잔사, h) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사, i) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, j) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, k) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 127 및 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, l) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 127과 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, m) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 127 및 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, n) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사와 동등하거나 유사한 위치에 있는 발린 잔사, SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, o) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 96과 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌 잔사, SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, p) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 52와 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌 잔사, SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, q) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 96과 동등하거나 유사한 위치에 있는 트레오닌 잔사, SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, r) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사, SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 110과 동등하거나 유사한 위치에 있는 프롤린 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, s) SEQ ID NO: 18의 아미노산 잔사 107과 동등거나 유사한 위치에 있는 프롤린, t) SEQ ID NO: 18의 아미노산 잔사 121과 동등하거나 유사한 위치에 있는 아르기닌이나 류신, u) SEQ ID NO: 18의 아미노산 잔사 213과 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌, v) SEQ ID NO: 18의 아미노산 잔사 217과 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌, w) SEQ ID NO: 19의 아미노산 잔사 91과 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌, 또는 x) SEQ ID NO: 19의 아미노산 잔사 105와 동등하거나 유사한 위치에 있는 프롤린이 치환되는 결과를 가져오는 코돈 돌연변이를 포함하거나 이것으로 이루어진 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다. 어떤 구현예에서, LIPC H 그룹 핵 수용체 폴리펩티드 성분은 엑디손 수용체로부터 얻는다.

또 다른 구현예에서, 치환 돌연변이를 가진 LIPC H 그룹 핵 수용체 폴리펩티드 성분은, 코돈 돌연변이를 포함하거나 이것으로 이루어진 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 치환 돌연변이를 포함하거나 이것으로 이루어진 엑디손 수용체 리간드 결합 도메인이며, 이에 따라 a) SEQ ID NO: 17의 E20A, Q21A, F48A, I51A, T52A, T52V, T52I, T52L, T55A, T58A, V59A, L61 A, I62A, M92A, M93A, R95A, V96A, V96T, V96D, V96M, V107I, F109A, Al10P, Al10S, A110M, A110L, Y120A, A123F, M125A, R175E, M218A, C219A, L223A, L230A, L234A, W238A, R95A/A110P, M218A/C219A, V107I/R175E, Y127E/R175E, V107I/Y127E, V107I/Y127E/R175E, T52V/V107I/R175E, V96A/V107I/R175E, T52A/V107I/R175E, V96T/V107I/R175E 또는 V107I/A110P/R175E 치환 돌연변이, b) SEQ ID NO: 18의 A107P, G121R, G121L, N213A, C217A 또는 C217S 치환 돌연변이, 및 c) SEQ ID NO: 19의 G91A 또는 A105P 치환 돌연변이로 이루어진 군에서 선택된 치환 돌연변이가 수득된다.

다른 구현예에서, 치환 돌연변이를 가진 LIPC H 그룹 핵 수용체 폴리펩티드 성분은, 500 mM 미만의 염 및 적어도 37℃에서의 혼성화 단계와 2XSSPE 및 적어도 63℃에서의 세정 단계를 포함한 혼성화 조건하에, 코돈 돌연변이 및 결과적으로 a) SEQ ID NO:18의 T58A, A110P, A110L, A110S, 또는 SEQ ID NO:17의 A110M, b) SEQ ID NO:18의 A107P, 및 c) SEQ ID NO: 19의 A105P 로 이루어진 군에서 선택된 치환 돌연변이를 포함한 폴리뉴클레오티드로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 치환 돌연변이를 포함하거나 이것으로 구성된 엑디손 수용체 리간드 결합 도메인 폴리펩티드이다. 어떤 구현예에서, 혼성화 조건은 혼성화 단계서 200 mM 미만의 염 및 37℃ 이상의 온도를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 혼성화 조건은 세정 단계에서 2XSSPE 및 63℃ 의 온도를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 엑디손 수용체 리간드 결합 도메인은 감소된 스테로이드 결합 활성도, 예컨대, 20-히드록시엑디손 결합 활성도, 포나스테론 A 결합 활성도 또는 무리스테론 A 결합 활성도가 결핍되거나 표현되었다.

또 다른 구현예에서, LIPC H 그룹 수용체 폴리펩티드 성분은 a) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사, 20, 21, 48, 51, 52, 55, 58, 59, 61, 62, 92, 93, 95, 96, 107, 109, 110, 120, 123, 125, 175, 218, 219, 223, 230, 234, 또는 238, b) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 95 및 110, c) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 218 내지 219, d) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107 및 175, e) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 127 및 175, f) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107 및 127, g) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107, 127 및 175, h) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 52, 107 및 175, i) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 96, 107 및 175, j) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107, 110, 및 175, k) SEQ ID NO: 18의 아미노산 잔사 107, 121, 213 또는 217, 또는 1) SEQ ID NO: 19의 아미노산 잔사 91 또는 105와 동등하거나 유사한 위치에 치환 돌연변이를 갖는다. 어떤 구현예에서, LIPC H 그룹 핵 수용체 폴리펩티드 성분은 엑디손 수용체로부터 얻는다.

일부 구현예에서, LIPC H 그룹 핵 수용체 폴리펩티드 성분은 a) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 20, 21, 48, 51, 55, 58, 59, 61, 62, 92, 93, 95, 109, 120, 125, 218, 219, 223, 230, 234 또는 238과 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌 잔사, b) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 52와 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌, 발린, 이소류신 또는 류신 잔사, c) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 96과 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌, 트레오닌, 아스파탐산 또는 메티오닌 잔사, d) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 110과 동등하거나 유사한 위치에 있는 프롤린, 세린, 메티오닌 또는 류신 잔사, e) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 123과 동등하거나 유사한 위치에 있는 페닐알라닌 잔사, f) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 95와 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 110과 동등하거나 유사한 위치에 있는 프롤린 잔사, g) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 218 및 219와 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌 잔사, h) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사, i) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, j) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, k) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 127 및 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, 1) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 127과 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, m) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 127 및 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, n) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 52와 동등하거나 유사한 위치에 있는 발린 잔사, SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사, 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, o) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 96과 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌 잔사, SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사, 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, p) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 52와 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌 잔사, SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사, 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, q) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 96과 동등하거나 유사한 위치에 있는 트레오닌 잔사, SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사, 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, r) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 이소류신 잔사, SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 110과 동등하거나 유사한 위치에 있는 프롤린 잔사, 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 175와 동등하거나 유사한 위치에 있는 글루타민 잔사, s) SEQ ID NO: 18의 아미노산 잔사 107과 동등하거나 유사한 위치에 있는 프롤린, t) SEQ ID NO: 18의 아미노산 잔사 121과 동등하거나 유사한 위치에 있는 아르기닌이나 류신, u) SEQ ID NO: 18의 아미노산 잔사 213과 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌, v) SEQ ID NO: 18의 아미노산 잔사 217과 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌, w) SEQ ID NO: 19의 아미노산 잔사 91과 동등하거나 유사한 위치에 있는 알라닌, 또는 x) SEQ ID NO: 19의 아미노산 잔사 105와 동등하거나 유사한 위치에 있는 프롤린의 치환물을 갖는다. 어떤 구현예에서, LIPC H 그룹 핵 수용체 폴리펩티드 성분은 엑디손 수용체에서 얻는다.

또 다른 구현예에서, 치환 돌연변이체를 가진 LIPC H 그룹 핵 수용체 폴리펩티드 성분은 치환 돌연변이를 구성하는 엑디손 수용체 결합 도메인 폴리펩티드로서, 치환 돌연변이는 a) SEQ ID NO:17의 E20A, Q21A, F48A, I51A, T52A, T52V, T52I, T52L, T55A, T58A, V59A, L61A, I62A, M92A, M93A, R95A, V96A, V96T, V96D, V96M, V107L F109A, A110P, A110S, A110M, A110L, Y120A, A123F, M125A, R175E, M218A, C219A, L223A, L230A, L234A, W238A, R95A/A110P, M218A C219A, V107I/R175E, Y127E/R175E, V107I/Y127E, V107I/Y127E/R175E, T52V/V107I/R175E, V96A/V107I/R175E, T52A/V107I/R175E, V96T/V107I/R175E, 또는 V107I/A110P/R175E 치환 돌연변이, b) SEQ ID NO: 18의 A107P, G121R, G121L, N213A, C217A, 또는 C217S 치환 돌연변이, 및 c) SEQ ID NO: 19의 G91A 또는 A105P 치환 돌연변이로 이루어진 군에서 선택된다. 어떤 구현예에서, 본 발명의LIPC 단백질에 사용된 EcR 폴리펩티드 성분 (아미노산 서열)은 표 1에 나타낸 치환물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함하거나 이것으로 이루어진다.

표1: LIPC 시스템에서 사용할 수 있는EcR 폴리펩티드 치환 돌연변이

RXR 성분

본 발명은 RXR 리간드 결합 도메인 (LBD)를 포함하고 본원에 기재된 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제(LIPCs)에 이용되는 특별한 RXR 성분을 제공한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 예시적인 RXR 성분은, 예를 들어, 국제 PCT 공개공보: 제 WO 2001/070816호; WO 2002/066612호; WO 2002/066613호; WO 2002/066614호; WO 2002/066615호; WO 2003/027266호; WO 2003/027289호; WO 2005/108617호 및 WO 2009/114201호에 개시된 것들을 포함하며, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다.

어떤 구현예에서, LIPC RXR 성분은 생쥐 (Mus musculus) RXR (MmRXR) 또는 인간 (Homo sapiens) RXR (HsRXR)이다. LIPC RXR 성분은 RXR_α, RXR_β 또는 RXR_γ 이성체, 또는 그의 절편일 수 있다.

일부 구현예에서, RXR LIPC 성분은 절단 RXR이다. LIPC RXR 폴리펩티드 절단은 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 또는 265개 이상의 아미노산을 제거하는 것을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다. 어떤 구현예에서, LIPC RXR 폴리펩티드 절단은 적어도 일부의 폴리펩티드 도메인의 제거를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 일부 구현예에서, LIPC RXR 폴리펩티드 도메인은 적어도 거의 온전한 폴리펩티드 도메인을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 구현예에서, LIPC RXR 폴리펩티드 절단은 적어도 A/B-도메인 제거, C-도메인 제거, D-도메인 제거, E-도메인 제거, F-도메인 제거, A/B/C-도메인 제거, A/B/l/2-C-도메인 제거, A B/C/D-도메인 제거, A/B/C D/F-도메인 제거, A/B/F-도메인 및 A/B/C/F-도메인 제거를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 수개의 완전 및/또는 부분적 도메인의 제거를 조합하여 수행할 수 있다.

또 다른 구현예에서, LIPC RXR 폴리펩티드 성분은 SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38 및 SEQ ID NO: 39로 이루어진 군에서 선택된 핵산 서열을 포함하거나 이것으로 이루어진 폴리뉴클레오티드 또는, 그의 절편에 의해 코딩된다.

또 다른 구현예에서, LIPC RXR 성분은 SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48 및 SEQ ID NO: 49 중에서 선택된 폴리펩티드 서열, 또는 그의 절편을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

어떤 구현예에서, 본 발명의 LIPC는: 1) 척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편; 2) 무척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편; 및 3) 비-쌍시류/비-인시류 무척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편으로 이루어진 군에서 선택된 2개 이상의 폴리펩티드 절편을 포함한 키메릭 RXR 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명의 LIPC 키메릭 RXR 폴리펩티드 성분은 2가지 상이한 동물종 RXR 폴리펩티드 절편을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있으며, 또는 동일한 동물종의 경우, 2개 이상의 폴리펩티드 절편은 상기 동물종 RXR 폴리펩티드 절편의 2개 이상의 상이한 이종형태로부터 얻을 수 있다.

일부 구현예에서, 척추동물종 LIPC RXR 폴리펩티드 절편은 생쥐 무스 무스쿨루스 RXR (MmRXR)이나 인간 호모 사피엔스 RXR (HsRXR), 또는 그의 절편을 포함하거나 이것으로 이루어진다. LIPC RXR 폴리펩티드 성분은 RXR_α, RXR_β 또는 RXR_γ 이성체, 또는 그의 절편을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

일부 구현예에서, 척추동물종 LIPC RXR 폴리펩티드 절편은 SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66 및 SEQ ID NO: 67로 이루어진 그룹에서 선택된 핵산 서열을 포함하거나 이것으로 이루어진 폴리뉴클레오티드 또는, 그의 절편에 의해 코딩되는 척추동물종 RXR로부터 얻어진다. 또 다른 구현예에서, 척추동물종 LIPC RXR 폴리펩티드 절편은 SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72 및 SEQ ID NO: 73으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 또는 그의 절편을 포함하거나 이것으로 이루어진 척추동물종 RXR로부터 얻어진다.

어떤 구현예에서, LIPC 무척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편은 메뚜기 (Locusta migratoria) 초기문 폴리펩티드 (LmUSP), 진드기 (Amblyomma americanum) RXR 제 1동종체 (AmaRXRl), 진드기 (Amblyomma americanum) RXR 제 2동종체 (AmaRXR2), 농게 (Celuca pugilator) RXR 동종체 (CpRXR), 딱정벌레 (Tenebrio molitor) RXR 동종체 (TmRXR), 꿀벌 (Apis mellifera) RXR 동종체 (AmRXR) 및 진딧물 (Myzus persicae) RXR 동종체 (MpRXR)로부터 얻는다.

어떤 구현예에서, LIPC 무척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편은 SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54 또는 SEQ ID NO: 55의 핵산 서열을 갖거나 이것으로 이루어진 폴리뉴클레오티드 또는, 그의 절편에 의해 코딩된 무척추동물종 RXR 폴리펩티드로부터 얻는다. 또 다른 구현예에서, LIPC 무척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편은 SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 또는 SEQ ID NO: 61의 아미노산 서열을 포함하거나 이것으로 이루어진 무척추동물종 RXR 폴리펩티드, 또는 그의 절편으로부터 얻는다.

어떤 구현예에서, LIPC 무척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편은 비-쌍시류/비-인시류 무척추동물종 RXR 동종체로부터 얻는다.

일부 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분은 하나 이상의 척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편과 무척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분은 하나 이상의 척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편과 1개의 비-쌍시류/비-연시류 무척추동물종 RXR 동종체 폴리펩티드 절편을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분은 하나 이상의 무척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편과 비-쌍시류/비-인시류 무척추동물종 RXR 동종체 폴리펩티드 절편을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분은 하나 이상의 척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편 및 상이한 척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분은 하나 이상의 무척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편 및 상이한 무척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분은 하나 이상의 비-쌍시류/비-인시류 무척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편 및 상이한 비-쌍시류/비-인시류 무척추동물종 RXR 폴리펩티드 절편을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

어떤 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분은 EF-도메인 제 1나선, EF-도메인 제 2나선, EF-도메인 제 3나선, EF-도메인 제 4나선, EF-도메인 제 5나선, EF-도메인 제 6나선, EF-도메인 제 7나선, EF-도메인 제 8나선, EF-도메인 제 9나선, EF-도메인 제 10나선, EF-도메인 제 11나선, EF-도메인 제 12나선, F-도메인, 및/또는 EF-도메인 β-주름 시트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 폴리펩티드 절편을 포함하는 RXR 영역을 갖고, 여기서 2개 이상의 도메인 중 하나 이상은 다른 종의 RXR (가령, 인간 RXR 폴리펩티드 절편 및 뮤린 RXR 폴리펩티드 절편)에서 얻는다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 1폴리펩티드 절편은 제 1종 RXR의 제 1나선 내지 제 6나선, 제 1나선 내지 제 7나선, 제 1나선 내지 제 8나선, 제 1나선 내지 제 9나선, 제 1나선 내지 제 10나선, 제 1나선 내지 제 11나선 또는 제 1나선 내지 제 12 나선을 포함하거나 이것으로 이루어지고, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 2폴리펩티드 절편은 제 2종 RXR의 제 7나선 내지 제 12나선, 제 8나선 내지 제 12나선, 제 9나선 내지 제 12나선, 제 10나선 내지 제 12나선, 제 11나선 및 제 12나선, 제 12나선 또는 F 도메인을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 1폴리펩티드 절편은 제 1종 RXR의 제 1나선 내지 제 6나선을 포함하거나 이것으로 이루어지고, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 2폴리펩티드 절편은 제 2종 RXR의 제 7나선 내지 제 12 나선을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 1폴리펩티드 절편은 제 1종 RXR의 제 1나선 내지 제 7나선을 포함하거나 이것으로 이루어지고, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 2폴리펩티드 절편은 제 2종 RXR의 제 8나선 내지 제 12 나선을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 1폴리펩티드 절편은 제 1종 RXR의 제 1나선 내지 제 8나선을 포함하거나 이것으로 이루어지며, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 2폴리펩티드 절편은 제 2종 RXR의 제 9나선 내지 제 12 나선을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 1폴리펩티드 절편은 제 1종 RXR의 제 1나선 내지 제 9나선을 포함하거나 이것으로 이루어지며, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 2폴리펩티드 절편은 제 2종 RXR의 제 10나선 내지 제 12 나선을 포함하거나 이것으로 이루어진다

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 1폴리펩티드 절편은 제 1종 RXR의 제 1나선 내지 제 10 나선을 포함하거나 이것으로 이루어지며, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 2폴리펩티드 절편은 제 2종 RXR의 제 11나선 및 제 12 나선을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 1폴리펩티드 절편은 제 1종 RXR의 제 1나선 내지 제 11 나선을 포함하거나 이것으로 이루어지며, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 2폴리펩티드 절편은 제 2종 RXR의 제 12 나선을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 1폴리펩티드 절편은 제 1종 RXR의 제 1나선 내지 제 12 나선을 포함하거나 이것으로 이루어지며, LIPC 키메릭 RXR 성분의 제 2폴리펩티드 절편은 제 2종 RXR의 F 도메인을 포함하거나 이것으로 이루어진다

또 다른 구현예에서, LIPC RXR 성분은 절단 키메릭 RXR을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 키메릭 RXR 절단은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 26, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235 또는 240개 이상의 아미노산의 제거를 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, 키메릭 RXR 절단시 결과적으로 적어도 일부의 폴리펩티드 도메인이 제거된다. 또 다른 구현예에서, 키메릭 RXR 절단시 결과적으로 적어도 폴리펩티드 도메인의 전부가 제거된다. 또 다른 구현예에서, 키메릭 RXR 절단시 적어도 일부의 E-도메인, 전체 E-도메인, 일부의 F-도메인, 전체 F-도메인, EF-도메인 제 1나선, EF-도메인 제 2나선, EF-도메인 제 3나선, EF-도메인 제 4나선, EF-도메인 제 5나선, EF-도메인 제 6나선, EF-도메인 제 7나선, EF-도메인 제 8나선, EF-도메인 제 9나선, EF-도메인 제 10나선, EF-도메인 제 11나선, EF-도메인 제 12나선 및/또는 EF-도메인 β-주름 시트가 제거된다. 수개의 부분 또는 전체 도메인 제거를 조합하여 수행할 수도 있다.

어떤 구현예에서, LIPC 절단 키메릭 RXR 성분은 SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78 또는 SEQ ID NO: 79의 핵산 서열을 포함하거나 이것으로 이루어진 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 절편으로 코딩된다. 또 다른 구현예에서, LIPC 절단 키메릭 RXR 성분은 SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84 또는 SEQ ID NO: 85의 핵산 서열, 또는 그의 절편을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분은, a) SEQ ID NO: 11, b) SEQ BD NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 348 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 268 내지 630, c) SEQ ID NO: 12 의 뉴클레오티드 1 내지 408 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 337 내지 630, d) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 465 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 403 내지 630, e) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 555 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 490 내지 630, f) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 624 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 547 내지 630, g) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 645 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 601 내지 630, 및 h) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 717 및/또는 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 613 내지 630의 핵산 서열을 포함하거나 이것으로 이루어진 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 절편으로 코딩한다.

또 다른 바람직한 구현예에서, LIPC 키메릭 RXR 성분은 a) SEQ ID NO: 14, b) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 116 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 90 내지 210, c) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 136 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 113 내지 210, d) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 155 내지 SEQ ID NO: 16의 아미노산 135 내지 210, e) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 185 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 164 내지 210, f) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 208 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 183 내지 210, g) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 215 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 201 내지 210, 및/또는 h) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 239 또는 SEQ ID NO: 16의 205 내지 210의 아미노산 서열, 또는 그의 절편을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

EcR 및/또는 RXR 폴리펩티드 성분

어떤 구현예에서, 본 발명의 LIPC에 사용되는 EcR 및/또는 USP/RXR 폴리펩티드는 국제 PCT 공개 제 WO 2001/070816호, WO 2002/066612호, WO 2002/066613호, WO 2002/066614호, WO 2002/066615호, WO 2003/027266호, WO 2003/027289호 및 WO 2005/108617호의 하나 이상에 기재된 치환 돌연변이체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의EcR 및/또는 RXR 치환 돌연변이로서, 이들 각각의 전반적인 내용을 본원에 참조로서 수록한다.

본 발명의 유전자 발현 카세트

본 발명의 일 구현예는: a) (i) 핵 수용체 폴리펩티드나 그의 절편; 및 (ii) 제 1 비활성 신호전달 도메인을 포함한 제 1융합 단백질 (폴리펩티드)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주세포에서 발현될 수 있는 제 1발현 카세트; 및 b) (i) 제 2핵 수용체 폴리펩티드나 그의 절편; 및 (ii) 제 2비활성 신호발생 도메인을 포함한 제 2의 또 다른 융합 단백질 (폴리펩티드)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 숙주세포에서 발현될 수 있는 제 2발현 카세트를 포함하는 것으로서, 제 1 및 제 2비활성 신호발생 도메인은 이 두종류의 융합 단백질의 조합하에 활성화되는 리간드 유도성 수용체 폴리펩티드 결합제 (LIPC)를 포함한다.

본 발명의 또 다른 구현예는: a) (i) 핵 수용체 폴리펩티드나 그의 절편; 및 (ii) 제 1 비활성 신호전달 도메인을 포함한 제 1융합 단백질 (폴리펩티드)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주세포에서 발현될 수 있는 제 1발현 카세트; 및 b) (i) 제 2핵 수용체 폴리펩티드나 그의 절편; 및 (ii) 제 2비활성 신호발생 도메인을 포함한 제 2의 또 다른 융합 단백질 (폴리펩티드)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 숙주세포에서 발현될 수 있는 제 2발현 카세트를 포함하는 것으로서, 제 1 및 제 2비활성 신호발생 도메인은 이 두종류의 융합 단백질의 조합하에 활성화되는 리간드 유도성 수용체 폴리펩티드 결합제 (LIPC)를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 비절지동물 핵 수용체는 비-쌍시류/비-인시류 핵 수용체 폴리펩티드, 또는 그의 절편을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 비-절지동물 핵 수용체는 포유동물 핵 수용체 폴리펩티드나 그의 절편을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 비-절지동물 핵 수용체는 인간 핵 수용체 폴리펩티드나 그의 절편을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 비-절지동물 핵 수용체는 뮤린 핵 수용체 폴리펩티드나 그의 절편을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 비-절지동물 핵 수용체는 키메릭 핵 수용체 폴리펩티드나 그의 절편을 포함하며, 여기서의 키메라는 2 이상의 상이한 종으로부터의 폴리펩티드 성분을 포함한다.

본 발명의 일 구현예는: a) (i) 엑디손 수용체 (EcR) 폴리펩티드나 그의 절편; 및 (ii) 제 1 비활성 신호전달 도메인을 포함한 제 1융합 단백질 (폴리펩티드)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주세포에서 발현될 수 있는 제 1발현 카세트; 및 b) (i) 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드나 그의 절편; 및 (ii) 제 2비활성 신호발생 도메인을 포함한 제 2의 또 다른 융합 단백질 (폴리펩티드)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 숙주세포에서 발현될 수 있는 제 2발현 카세트를 포함하는 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (LIPC) 시스템을 포함하며, 여기서 제 1 및 제 2비활성 신호발생 도메인은 상기 2개의 융합 단백질의 상호 조합시에 활성화된다.

후술하는 바와 같이 선택적으로 본 발명에서 사용하기 위한 리간드는, 본원에 기재된 바와 같이, EcR 리간드 결합 도메인 및 RXR 리간드 결합 도메인과 조합시, 신호발생 도메인의 외부 임시 조정 (활성화 또는 활성화 취소; 즉, 투여 중지나 리간드 접촉 중지 등을 통한 취소) 수단을 제공한다. 리간드를 LIPC EcR 및 RXR 폴리펩티드 성분에 결합시키면, LIPC-융합 단백질의 단백질-단백질 상호작용이 가능해지며, 어떤 구현예에서는 신호발생 도메인이 활성화할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 LIPC 도메인이 변화하여 혼성 LIPC을 생성한다. 어떤 구현예에서, 혼성 유전자와 결과로 얻은 혼성 단백질은 원하는 활성과 리간드의 상보 결합을 위해 선택된 숙주세포나 유기체에서 최적화된다.

비활성 신호발생 도메인

본 발명의 구현예는, 단백질-단백질 상호작용이나 조합을 통해 비활성 도메인 (가령, 신호발생 분자, 신호발생 도메인, 상보 단백질 절편, 단백질 서브유닛, 및 자연 또는 가공된 부분 또는 절단 단백질)의 맞춤재단된 (가령, 용량 조절, 유도성) 활성화를 가능케 하는 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템을 포함한다.

어떤 구현예에서, 활성 조정 대상인 신호발생 단백질 및/또는 폴리펩티드 도메인은 숙주세포에 대한 동종유래 단백질이나 그의 절편이다. 또 다른 구현예에서, 활성 조정 대상인 신호발생 단백질 및/또는 폴리펩티드 도메인은 숙주세포에 대한 이종유래 단백질이나 그의 절편이다.

본 발명의 구현예는, 질병, 장애, 기능부전, 유전적 결함, 약물 전달 타겟 및 프로테오스 분석과 응용 등에 수반되는 폴리펩티드나 신호발생 도메인을 코딩하는 신호발생 단백질 및 폴리펩티드 도메인의 조성물과 그의 용도를 포함한다.

조합 (가령, 이량화나 올리고머화) 또는 활성화를 위한 단백질-단백질 상호작용을 필요로 하는 수많은 세포 신호발생 폴리펩티드와 도메인 (가령, 신호발생 단백질)이 현재 광범위한 유기체에서 동정되었으며, 이를 본 발명에 사용할 수 있다. 이러한 다수의 신호발생 분자들이 수많은 유기체에 보존되어 있는 신호발생 경로에 관여하고 있다.

예를 들어, 단일 막횡단 도메인을 가진 막 안에 정착되어 있는 다수의 세포 표면 수용체를 내인성 (즉, 자연발생) 리간드-유도된 이량화 또는 올리고머화 처리를 통해 우선적으로 활성화된다. 일반적으로, 이들 분자는 자체 조합되지 않으나, 내인성 세포외 리간드와 상호작용하여 (또는 이들의 결합 파트너에 근접해서) 합쳐진다. 내인성 자연발생 세포 신호 단백질 활성화와 대조적으로, 본 발명은 소분자 핵 수용체 활성화 리간드를 "필요시"에 투여 (또는 투여 취소)함으로써, 세포 신호발생 단백질과 도메인의 활성, 즉, 이량화나 올리고머화를 조정 (즉, 턴온, 턴오프, 증가 또는 감소)하는 소분자형 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템을 제공한다. 활성화를 위한 단백질 이량화나 올리고머화를 활용하는 각종 분자 및 경로는 공지 문헌을 참조하여 검토한다 (가령, Klemm, et al. Annu. Rev. Immunol. 16:569-92 (1998), 그의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다).

어떤 구현예예서, 세포 표면 수용체, 세포내 신호발생 단백질에서 나온 다음의 신호발생 분자 및/또는 도메인 및 그의 연계된 경로 일원들은, 본 발명의 제 1 및/또는 2 비활성 신호발생 도메인, 신호발생 분자, 상보 단백질 절편, 단백질 서브유닛, 또는 자연이나 가공된 부분 또는 절단 단백질과 함께 사용하는 것을 구상하고 있다.

수용체 티로신 키나제 (receptor tyrosine kinase, RTK) 수용체와 그의 연계된 경로 일원, 즉, RTK I등급 (EGF 수용체 패밀리) (ErbB 패밀리), RTK II등급 (인슐린 수용체 패밀리), RTK III등급 (PDGF 수용체 패밀리), RTK IV등급 (FGF 수용체 패밀리), RTK V등급 (VEGF 수용체 패밀리), RTK VI등급 (HGF 수용체 패밀리), RTK VII등급 (Trk 수용체 패밀리), RTK VIII등급 (Eph 수용체 패밀리), RTK IX등급 (AXL 수용체 패밀리), RTK X등급 (LTK 수용체 패밀리), RTK XI등급 (TIE 수용체 패밀리), RTK XII등급 (ROR 수용체 패밀리), RTK XIII등급 (DDR 수용체 패밀리), RTK XIV등급 (RET 수용체 패밀리), RTK XV등급 (KLG 수용체 패밀리), RTK XVI등급 (RYK 수용체 패밀리), 및 RTK XVII등급 (MuSK 수용체 패밀리).

사이토킨 수용체와 그의 연계된 경로 일원으로서, I형 사이토킨 수용체 (가령, 1형 인터류킨 수용체, 에리드로포이에틴 수용체, GM-CSF 수용체, G-CSF 수용체, 성장 호르몬 수용체, 프로락틴 수용체, 온코스타틴 M 수용체 및 백혈병 억제 인자 수용체), II형 사이토킨 수용체 (가령, II형 인터류킨 수용체, 인터페론-알파/베타 수용체 및 인터페론-감마 수용체), 면역글로불린 수퍼패밀린의 일원들 (가령, 인터류킨-1 수용체, CSF1, C-키트 수용체 및 인터류킨-18 수용체). 종양 괴사 인자 수용체 패밀리 (가령, CD27, CD30, CD40, CD120 및 림포톡신 베타 수용체). 케모킨 수용체 (가령, 인터류킨-8 수용체, CCR1, CXCR4, MCAF 수용체 및 NAP-2 수용체). TGF 베타 수용체 (가령, TGF 베타 제 1수용체 및 TGF 베타 제 2수용체). 항원 수용체 신호발생 수용체 (가령, B 세포 및 T 세포 항원 수용체).

본 발명과 더불어 사용하는 것으로 구상되는 추가적인 신호발생 단백질 및/또는 도메인은 제한되지 않으나, 반딧불이 루시페라제 (fLuc), 신호 전달체와 전사 활성체 (Signal Transducer and Activator of Transcription, STAT) 단백질, NF-κB 단백질, 항체 (항체 절편 포함), 전사 인자, 핵 호르몬 수용체를 포함한 핵 수용체, 14-3-3 단백질, G-단백질 결합 수용체, G 단백질, 키네신, 트리오세포스페이트이소머라제 (triosephosphateisomerase, TIM), 알코올 탈수소효소, XI 인자, XIII 인자, 톨형 수용체, 피브리노겐, Bcl-2 패밀리의 일원, Smad 패밀리의 일원 등을 포함한다.

어떤 구현예에서, 본 발명의 비활성 신호발생 도메인은 막횡단 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 막횡단 도메인은 단일 경로 막횡단 도메인이다. 어떤 구현예에서, 단일 경로 막횡단 도메인은 단일 경로 I형 막횡단 도메인이다. 또 다른 구현예에서, 막횡단 도메인은 다중 경로 막횡단 도메인이다. 어떤 구현예에서 막횡단 도메인은 친수성 알파 나선 모티프를 갖는다.

활성화 리간드

본 발명에서 사용할 수 있는 수용가능한 활성화 리간드는 스위치 시스템의 신호발생 도메인의 단백질-단백질 상호작용을 조정하는 것으로서, 여기서 리간드가 존재하면 비활성 신호발생 도메인이 활성화되는 결과를 가져온다. 이러한 리간드는 국제 PCT 공개공보 제 WO 2002/066612호, WO 2002/066614호, WO 2003/105849호, WO 2004/072254호, WO 2004/005478호, WO 2004/078924호, WO 2005/017126호, WO 2008/153801호, WO 2009/114201호, WO 2013/036758호, WO 2014/144380 및 미국 특허 제 6258603호 및 제 8748125호에 기술된 것들을 포함하며, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다.

리간드의 예로는, 제한되지 않으나, 포나스테론, 무리스테론 A, 9-시스-레티노산, 레티노산의 합성 유사체, 미국 특허 제 6013836호, 제 5117057호, 제 5530028호 및 제 537872호에 개시된 바와 같은 N,N'-디아실히드라진을 포함하며, 상기 문헌의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용하고; 유럽출원 제 461809호에 기재된 바와 같은 디벤조알킬 시아노히드라진을 포함하며, 상기 문헌의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용하고; 미국 특허 제 5225443호에 기재된 바와 같은 N-알킬-N,N'-디아로일히드라진을 포함하며, 상기 문헌의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용하고; 유럽 출원 제 234994호에 기재된 바와 같은 N-아실-N-알킬카보닐히드라진을 포함하며, 상기 문헌의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용하고; 미국 특허 제 4985461호에 기재된 바와 같은 N-아로일-N-알킬-N'-아로일히드라진을 포함하며, 상기 문헌의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용하고; 또한 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시-N-이소부틸-벤즈아미드, 8-O-아세틸하르파기드 등을 포함한 기타의 다른 유사 물질들을 포함한다.

어떤 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 리간드는 하기 식의 화합물로서:

여기서 E는 3차 탄소를 함유한 (C₄-C₆)알킬, 또는 3차 탄소를 함유한 시아노(C₃-C₅)알킬이고; R¹ 은H, Me, Et, i-Pr, F, 포밀, CF₃, CHF₂, CHCl₂, CH₂F, CH₂Cl, CH₂OH, CH₂OMe, CH₂CN, CN, C≡CH, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 비닐, OH, OMe, OEt, 시클로프로필, CF₂CF₃, CH=CHCN, 알릴, 아지도, SCN 또는 SCHF₂ 이고;

R² 는H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, 포밀, CF₃, CHF₂, CHCl₂, CH₂F, CH₂Cl, CH₂OH, CH₂OMe, CH₂CN, CN, C≡CH, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 비닐, Ac, F, Cl, OH, OMe, OEt, O-n-Pr, OAc, NMe₂, NEt₂, SMe, SEt, SOCF₃, OCF₂CF₂H, COEt, 시클로프로필, CF₂CF₃, CH=CHCN, 알릴, 아지도, OCF₃, OCHF₂, O-i-Pr, SCN, SCHF₂, SOMe, NH-CN, 이거나, 또는 R³ 와 결합하여 R² 및 R³ 가 페닐탄소에 부착되어 에틸렌디옥시, 페닐탄소에 인접한 산소를 가진 디히드로푸릴 고리 또는 페닐탄소에 인접한 산소를 가진 디히드로피릴 고리를 형성하고;

R³ 은 H, Et, 또는 R² 와 결합하고, 이때 R² 와 R³ 이 페닐탄소에 부착되어 에틸렌디옥시, 페닐탄소에 인접한 산소를 가진 디히드로푸릴 고리 또는 페닐탄소에 인접한 산소를 가진 디히드록실 고리를 형성하고; R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 독립적으로 H, Me, Et, F, Cl, Br, 포밀, CF₃, CHF₂, CHC1₂, CH₂F, CH₂Cl, CH₂OH, CN, C≡CH, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 비닐, OMe, OEt, SMe 또는 Set 이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 방법에서 사용하는 리간드는 하기 식의 화합물이다:

또는

여기서 R¹, R², R³및 R⁴ 는:

a) H, (C₁-C₆)알킬; (C₁-C₆)할로알킬; (C₁-C₆)시아노알킬; (C₁-C₆)히드록시알킬; (C₁-C₄)알콕시(C₁-C₆)알킬; 할로, 시아노, 히드록실 또는 (C₁-C₄)알킬로 임의로 치환되는 (C₂-C₆)알케닐; 할로, 시아노, 히드록실 또는 (C₁-C₄)알킬로 임의로 치환되는 (C₂-C₆)알키닐; 할로, 시아노, 히드록실 또는 (C₁-C₄)알킬로 임의로 치환되는 (C₃-C₅)시클로알킬; 할로, 시아노 또는 (C₁-C₄)알킬로 임의로 치환되는 옥시라닐; 또는

b) 치환되지 않거나 치환된 벤질로서, 이때의 치환체는 독립적으로1 내지 5 H, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, (C₁-C₆)알킬, 또는 (C₁-C₆)알콕시이고; R⁵ 는H; OH; F; Cl; 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.

일부 구현예에서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 가 H이면, R⁵ 는 H 또는 히드록시이다.

어떤 구현예에서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나 이상은 H가 아니다. 또 다른 구현예에서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 2개 이상은 H가 아니다. 또 다른 구현예에서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 3개 이상은 H가 아니다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 H가 아니다.

일부 구현예에서 R¹, R², R³및 R⁴ 가 H이면, R⁵ 는 메톡시가 아니고, R¹, R², R³ 및 R⁴ 가 이소프로필이면, R⁵ 는 히드록시가 아니며, R¹, R² 및 R³ 이 H 이고 R⁵ 가 히드록시이면, R⁴ 는 메틸이나 에틸이 아니다.

특정 구현예에서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 는: a) H, (C₁-C₆)알킬; (C₁-C₆)할로알킬; (C₁-C₆)시아노알킬; (C₁-C₆)히드록시알킬; (C₁-C₄)알콕시(C₁-C₆)알킬; (C₂-C₆)알케닐; (C₂-C₆)알키닐; 할로, 시아노 또는 (C₁-C₄)알킬로 임의로 치환되는 옥시라닐; 또는 b) 치환되지 않거나 치환된 벤질로서, 이때 치환체는 독립적으로 1 내지 5 H, 할로, 시아노 또는 (C₁-C₆)알킬이고; R⁵ 는 H, OH, F, Cl 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.

다른 특정 구현예에서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 H, (C₁-C₆)알킬; (C₂- C₆)알케닐; (C₂-C₆)알키닐; 2'-에틸옥시라닐 또는 벤질이고; R⁵ 는 H; OH; 또는 F 이다.

특정 구현예에서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 가 이소프로필이면, R⁵ 는 히드록실이 아니고; R⁵ 가 H, 히드록실, 메톡시 또는 플루오르이면, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나 이상은 H가 아니며; R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나 이상이 메틸이고 R⁵ 가 H 또는 히드록실이면, R¹, R², R³ 중 R⁴ 의 나머지는 H가 아니고; R⁴ 와 R¹, R² 및 R³ 중 하나가 메틸이면, R⁵ 는 H가 아니며 또한 히드록실도 아니고; R¹, R², R³ 및 R⁴ 가 모두 메틸이면, R⁵ 는 히드록실이 아니고; 또한 R¹, R² 및 R³ 이 모두 H이고 R⁵ 가 히드록실이면, R⁴ 는 에틸, n-프로필, n-부틸, 알릴 또는 벤질이 아니다.

본 발명의 어떤 구현예는 다음과 같은 스테로이드 리간드의 사용을 포함한다: 20-히드록시엑디손, 2-메틸에테르; 20-히드록시엑디손, 3-메틸에테르; 20-히드록시엑디손, 14-메틸에테르; 20-히드록시엑디손, 2,22-디메틸에테르; 20-히드록시엑디손, 3,22-디메틸에테르; 20-히드록시엑디손, 14,22-디메틸에테르; 20-히드록시엑디손, 22,25-디메틸에테르; 20-히드록시엑디손, 2,3,14,22-테트라메틸에테르; 20-히드록시엑디손, 22-H-프로필에테르; 20-히드록시엑디손, 22-n-부틸에테르; 20-히드록시엑디손, 22-알릴에테르; 20-히드록시엑디손, 22-벤질에테르; 20-히드록시엑디손, 22-(28R,S)-2'-에틸옥시라닐에테르; 포나스테론 A, 2-메틸에테르; 포나스테론 A, 14-메틸에테르; 포나스테론 A, 22-메틸에테르; 포나스테론 A, 2,22-디메틸에테르; 포나스테론 A, 3,22-디메틸에테르; 포나스테론 A, 14,22-디메틸에테르; 디아크리하이난스테론, 22-메틸에테르 등이다

본 발명의 추가적인 구현예는 다음과 같은 스테로이드성 리간드, 즉: 25,26-다이디히드로고포나스테론 A, (이소-스타치스테론 C (Δ25(26))), 쉬다스테론 (스타치스테론 D), 스타치스테론 C, 22-데옥시-20-히드록시엑디손 (탁시스테론), 포나스테론 A, 다공성 스테론 B, 22-디히드로-20-히드록시 엑디손, 포나스테론 A 22-메틸에테르, 20-히드록시엑디손, 프테로스테론, (25R)-이노코스테론, (25S)-이노코스테론, 핀나타스테론, 25-플루오로포나스테론 A, 24(28)-디히드로마키스테론 A, 24-epi-마키스테론 A, 마키스테론 A, 20-히드록시엑디손-22-메틸에테르, 20-히드록시엑디손-25-메틸에테르, 아부타스테론, 22,23-di-epi-게라디스테론, 20,26-디히드록시엑디손 (포드엑디손 C), 24-epi-아부타스테론, 게라디스테론, 29-노르시아스테론, 아주가스테론 B, 24(28)[Z]-디히드로아마라스테론 B, 아마라스테론 A, 마키스테론 C, 라피스테론 C, 20-히드록시엑디손-22,25-디메틸에테르, 20-히드록시엑디손-22-에틸에테르, 카르타모스테론, 24(25)-디히드로프레시아스테론, 류제아스테론, 시아스테론, 20-히드록시엑디손-22-알릴에테르, 24(28)[Z]-디히드로-29-히드록시마키스테론 C, 20-히드록시엑디손-22-아세테이트, 비티코스테론 E (20-히드록시엑디손 25-아세테이트), 20-히드록시엑디손-22-n-프로필에테르, 24-히드록시엑디손, 20-히드록시엑디손-22-n-부틸에테르, 포나스테론 A 22-헤미숙시네이트, 22-아세토아세틸-20-히드록시엑디손, 20-히드록시엑디손-22-벤질에테르, 카네신스테론, 20-히드록시엑디손-22-헤미숙시네이트, 이노코스테론-26-헤미숙시네이트, 20-히드록시엑디손-22-벤조에이트, 20-히드록시엑디손-22-β-D-글루코피라노시드, 20-히드록시엑디손-25-β-D-글루코피라노시드, 실레네오시드 A (20-히드록시엑디손-22α-갈락토시드), 3-데옥시-1β,20-디히드록시엑디손 (3-데옥시인테그리스테론 A), 2-데옥시인테그리스테론 A, 1-epi-인테그리스테론 A, 인테그리스테론 A, 실레네오시드 C (인테그리스테론 A 22α-갈락토시드), 2,22-디데옥시-20-히드록시엑디손, 2-데옥시-20-히드록시엑디손, 2-데옥시-20-히드록시엑디손-3-아세테이트, 2-데옥시-20,26-디히드록시엑디손, 2-데옥시-20-히드록시엑디손-22-아세테이트, 2-데옥시-20-히드록시엑디손-3,22-디아세테이트, 2-데옥시-20-히드록시엑디손-22-벤조에이트, 포나스테론 A 2-헤미숙시네이트, 20-히드록시엑디손-2-메틸에테르, 20-히드록시엑디손-2-아세테이트, 20-히드록시엑디손-2-헤미숙시네이트, 20-히드록시엑디손-2-β-D-글루코피라노시드, 2-단실-20-히드록시엑디손, 20-히드록시엑디손-2,22-디메틸에테르, 포나스테론 A 3B-D-자일로피라노시드 (림난테오시드 B), 20-히드록시엑디손-3-메틸에테르, 20-히드록시엑디손-3-아세테이트, 20-히드록시엑디손-3β-D-자일로피라노시드 (림난테오시드 A), 20-히드록시엑디손-3-β-D-글루코피라노시드, 실레노시드 D (20-히드록시엑디손-3α-갈락토시드), 20-히드록시엑디손 3β-D-글루코피라노실-[l-3]-β-D-자일로피라노시드 (림난테오시드 C), 20-히드록시엑디손-3,22-디메틸에테르, 시아스테론-3-아세테이트, 2-디히드로-3-epi-20-히드록시엑디손, 3-epi-20-히드록시엑디손 (코로나타스테론), 라피스테론 D, 3-디히드로-20-히드록시엑디손, 5β-히드록시-25,26-다이디히드로포나스테론 A, 5β-히드록시스타치스테론 C, 25-디옥시폴리포다인 B, 폴리포다인 B, 25-플루오로폴리포다인 B, 5β-히드록시아부타스테론, 26-히드록시폴리포다인 B, 29-노르센고스테론, 센고스테론, 6β-히드록시-20-히드록시엑디손, 6α-히드록시-20-히드록시엑디손, 20-히드록시엑디손-6-옥심, 포나스테론 A 6-카복시메틸옥심, 20-히드록시엑디손-6-카복시메틸옥심, 아주가스테론 C, 라피스테론 B, 무리스테론 A, 아트로토스테론 B, 아트로토스테론 A, 투르케스테론-2-아세테이트, 푸니스테론 (라포니티스테론), 투르케스테론, 아트로토스테론 C, 25-히드록시아트로토스테론 B, 25-히드록시아트로토스테론 A, 팍실로스테론, 투르케스테론-2,22-디아세테이트, 투르케스테론-22-아세테이트, 투르케스테론-1lα-아세테이트, 투르케스테론-2,11α-디아세테이트, 투르케스테론-11α-프로피오네이트, 투르케스테론-11α-부타노에이트, 투르케스테론-11α-헥사노에이트, 투르케스테론-11α-데카노에이트, 투르케스테론-11α-라우레이트, 투르케스테론-11α-미리스테이트, 투르케스테론-11α-아라키데이트, 22-디히드로-12β-히드록시노르센고스테론, 22-디히드로-12β-히드록시시아스테론, 22-디히드로-12β-히드록시센고스테론, 14-데옥시(14α-H)-20-히드록시엑디손, 20-히드록시엑디손-14-메틸에테르, 14α-퍼히드록시-20-히드록시엑디손, 20-히드록시엑디손 14,22-디메틸에테르, 20-히드록시엑디손-2,3,14,22-테트라메틸에테르, (20S)-22-데옥시-20,21-디히드록시엑디손, 22,25-다이데옥시엑디손, (22S)-20-(2,2'-디메틸푸라닐)엑디손, (22R)-20-(2,2'-디메틸푸라닐)엑디손, 22-데옥시엑디손, 25-데옥시엑디손, 22-디히드로엑디손, 엑디손, 22-epi-엑디손, 24-메틸엑디손 (20-데옥시마키스테론 A), 엑디손-22-헤미숙시네이트, 25-데옥시엑디손-22-β-D-글루코피라노시드, 엑디손-22-미리스테이트, 22-디히드로-20-iso-엑디손, 20-iso-엑디손, 20-iso-22-epi-엑디손, 2-데옥시엑디손, 실레네오시드 E (2-데옥시엑디손 3β-글루코시드; 블레치노시드 A), 2-데옥시엑디손-22-아세테이트, 2-데옥시엑디손-3,22-디아세테이트, 2-데옥시엑디손-22-β-D-글루코피라노시드, 2-데옥시엑디손 25-β-D-글루코피라노시드, 2-데옥시-21-히드록시엑디손, 3-epi-22-iso-엑디손, 3-디히드로-2-데옥시엑디손 (실레노스테론), 3-디히드로엑디손, 3-디히드로-2-데옥시엑디손-22-아세테이트, 엑디손-6-카복시메틸옥심, 엑디손-2,3-아세토나이드, 14-epi-20-히드록시엑디손-2,3-아세토나이드, 20-히드록시엑디손-2,3-아세토나이드, 20-히드록시엑디손-20,22-아세토나이드, 14-epi-20-히드록시엑디손-2,3,20,22-디아세토나이드, 팍실로스테론-20,22-p-히드록시벤질리덴 아세탈, 포스트스테론, (20S)-디히드로포스트스테론, (20S)디히드로포스트스테론, 포스트스테론-20-단실히드라진, (20S)-디히드로포스트스테론-2,3,20-트리벤조에이트, (20R)-디히드로포스트스테론-2,3,20-트리벤조에이트, (20R)디히드로포스트스테론-2,3-아세토나이드, (20S)디히드로포스트스테론-2,3-아세토나이드, (5α-H)-디히드로루브로스테론, 2,14,22,25-테트라데옥시-5α-엑디손, 5α-케토디올, 봄비코스테롤, 2α,3α,22S,25-테트라히드록시-5α-콜레스탄-6-온, (5α-H)-2-데옥시-21-히드록시엑디손, 카스타스테론, 24-epi-카스타스테론, (5αα-H)-2-데옥시인테그리스테론 A, (5α-H)-22-데옥시인테그리스테론 A, (5α-H)-20-히드록시엑디손, 24,25-다이디히드로다크리하이난스테론, 25,26-다이디히드로다크리하이난스테론, 5-데옥시칼라다스테론 (다크리하이난스테론), (14α-H)-14-데옥시-25-히드록시다크리하이난스테론, 25-히드록시다크리하이난스테론, 루브로스테론, (5β-H)-디히드로루브로스테론, 디히드로루브로스테론-17β-아세테이트, 시디스테론, 20-히드록시엑디손-2,3,22-트리아세테이트, 14-데옥시(14β-H)-20-히드록시엑디손, 14-epi-20-히드록시엑디손, 9α,20-디히드록시엑디손, 말라코스테론, 2-데옥시폴리포다인 B-3-β-D-글루코피라노시드, 아주갈락톤, 케일안톤 B, 2β,3β,6α-트리히드록시-5β-콜레스탄, 2β,3β,6β-트리히드록시-5β-콜레스탄, 14-디히드로쉬다스테론, 스타치스테론 B, 2β,3β,9α,20R,22R,25-헥사히드록시-5β-콜레스트-7, 14-디엔-6-온, 칼라다스테론, (14β-H)-14-데옥시-25-히드록시다크리하이난스테론, 4-디히드로-20-히드록시엑디손, 14-메틸-12-엔-쉴다스테론, 14-메틸-12-엔-15,20-디히드록시엑디손, 포드엑디손 B, 2β,3β,20R,22R-테트라히드록시-25-플루오로-5β-콜레스트-8,14-디엔-6-온 (25- 플루오로포드엑디손 B), 칼로니스테론, 14-데옥시-14,18-시클로-20-히드록시엑디손, 9α,14α-에폭시-20-히드록시엑디손, 9βα,14β-에폭시-20-히드록시엑디손, 9α,14α-에폭시-20-히드록시엑디손 2,3,20,22-디아세토나이드, 28-호모브라시놀라이드, iso-호모브라시놀라이드 등의 용도를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 방법과 함께 사용하는 리간드는 하기 일반식의 화합물이고:

여기서 X와 X'는 독립적으로 O 또는 S이고;

Y는:

(a) 치환 또는 치환되지 않은 페닐로서, 이때의 치환체는 독립적으로 1-5H, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₂-C₄)알케닐, 할로 (F, Cl, Br, I), (C₁-C₄)할로알킬, 히드록시, 아미노, 시아노 또는 니트로이고; 또는

(b) 치환 또는 치환되지 않은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이며, 이때의 치환체는 독립적으로 1-4H, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₂-C₄)알케닐, 할로 (F, Cl, Br, I), (C₁-C₄)할로알킬, 히드록시, 아미노, 시아노 또는 니트로이고;

R¹과 R²는 독립적으로: H; 시아노, 시아노-치환 또는 치환되지 않은 (C₁-C₇) 분지쇄 또는 직쇄 알킬; 시아노-치환 또는 치환되지 않은 (C₂-C₇) 분지쇄 또는 직쇄 알케닐; 시아노-치환 또는 치환되지 않은 (C₃-C₇) 분지쇄 또는 직쇄 알케닐알킬; 또는 R¹와 R²의 원자가가 함께 (C₁-C₇)시아노-치환 또는 치환되지 않은 알킬리덴 그룹 (R^aR^bC-)을 형성하고, 이때 R^a및 R^b의 비-치환 탄소의 합이 0 내지 6이며;

R³은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 시아노이고,

R⁴, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로: H, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₂-C₄)알케닐, 할로 (F, Cl, Br, I), (C₁-C₄)할로알킬, 히드록시, 아미노, 시아노 또는 니트로이고; 또한

R⁵및 R⁶은 독립적으로: H, (C₁-C₄)알킬, (C₂-C₄)알케닐, (C₃-C₄)알케닐알킬, 할로 (F, Cl, Br, I), C₁-C₄할로알킬, (C₁-C₄)알콕시, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 또는 함께 (―OCHR⁹CHR¹⁰O―) 형태의 결합으로서 이들이 부착된 페닐 탄소와 함께 고리를 형성하고; 이때의 R⁹및 R¹⁰은 독립적으로: H, 할로, (C₁-C₃)알킬, (C₂-C₃)알케닐, (C₁-C₃)알콕시(C₁-C₃)알킬, 벤조일옥시(C₁-C₃)알킬, 히드록시(C₁-C₃)알킬, 할로(C₁-C₃)알킬, 포밀, 포밀(C₁-C₃)알킬, 시아노, 시아노(C₁-C₃)알킬, 카복시, 카복시(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알킬카보닐(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알카노일옥시(C₁-C₃)알킬, 아미노(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알킬아미노(C₁-C₃)알킬 (―(CH₂)_nR^cR^e), 옥시모(―CH-NOH), 옥시모(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시모 (―C-NOR^d), 알콕시모(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)카복사미도 (―C(O)NR^eR^f), (C₁-C₃)카복사미도(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)세미카바지도 (―C-NNHC(O)NR^eR^f), 세미카바지도(C₁-C₃)알킬, 아미노카보닐옥시 (―OC(O)NHR^g), 아미노카보닐옥시(C₁-C₃)알킬, 펜타플루오로페닐옥시카보닐, 펜타플루오로페닐옥시카보닐(C₁-C₃)알킬, p-톨루엔술포닐옥시(C₁-C₃)알킬, 아릴술포닐옥시(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)티오(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알킬술폭시도(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알킬술포닐(C₁-C₃)알킬, 또는 (C₁-C₅)트리치환-실록시(C₁-C₃)알킬 (―(CH₂)_nSiOR^dR^eR^g)이며; 이때 n=1-3, R^c및 R^d는 지정된 길이의 직쇄나 분지쇄 탄화수소 사슬을 나타내고, R^e, R^f 는 H 또는 지정된 길이의 직쇄나 분지쇄 탄화수소 사슬을 나타내며, R^g 는 임의로 할로 또는 (C₁-C₃)알킬로 치환된 (C₁-C₃)알킬, 또는 아릴이고, 또한 R^c, R^d, R^e, R^f 및 R^g는 서로에 대해 독립적이며;

단,

i) R⁹및 R¹⁰이 모두 H이거나,

ii) R⁹또는 R¹⁰중 어느 것이 할로, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시(C₁-C₃)알킬, 또는 벤조일옥시(C₁-C₃)알킬이거나,

iii) R⁵및 R⁶이 함께 (―OCHR⁹CHR¹⁰O―) 형태의 결합을 형성하지 않는 경우,

R¹이나 R² 그룹 중 어느 것 또는 양쪽에 있어서, 시아노 치환물 중의 탄소원자를 제외한 탄소원자의 수가 4를 초과하고, R¹, R² 및 R³그룹의 총합에 있어서, 시아노 치환물 중의 탄소원자를 제외한 탄소원자의 수가 10, 11 또는 12 이다.

본 발명의 폴리뉴클레오티드

본 발명의 새로운 엑디손 수용체/레티노이드 X 수용체-기반 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템은, EcR 핵 수용체 폴리펩티드 성분과 비활성 신호전달 도메인 또는 RXR 핵 수용체 폴리펩티드 성분과 비활성 신호발생 도메인을 포함한 혼성 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 카세트를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드를 포함하고 혼성 폴리펩티드를 코딩하는 이들 발현 카세트는 숙주세포내 신호발생 도메인의 활성도를 조정하는 EcR/RXR-기반 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템의 성분으로 유용하다.

따라서, 본 발명은 EcR 핵 수용체 폴리펩티드 성분과 비활성 신호발생 도메인 및/또는 RXR 핵 수용체 폴리펩티드와 비활성 신호발생 도메인을 갖는 혼성 폴리펩티드를 코딩하는 단리 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명의 EcR 및/또는 RXR 핵 수용체 폴리펩티드 성분을 코딩하는 단리 폴리뉴클레오티드는 제한되지 않으나, 본원에 기재된 야생형 절단 및 치환 돌연변이-함유 EcR 폴리펩티드 및/또는 본원에 기재된 야생형 절단 및 키메릭 RXR 폴리펩티드를 포함한 전술한 폴리뉴클레오티드 서열, 및 그의 조합을 포함한다.

또한, 본 발명의 단리 폴리뉴클레오티드는 본원에 기재된 것을 포함하여, 신호발생 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 가질 수 있다. 이러한 신호발생 도메인의 폴리뉴클레오티드 서열은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 공개적으로 이용가능한 데이터베이스를 통해 쉽게 억세스할 수 있다. 이러한 데이터베이스는 제한되지 않으나, 유전자은행 (ncbi.nlm.nih.gov/genbank), 유니프로트 (uniprot.org) 등을 포함한다.

본 발명의 폴리펩티드

본 발명의 새로운 엑디손 수용체/레티노이드 X 수용체-기반 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템은 EcR 폴리펩티드 및/또는 비활성 신호발생 도메인이거나, 또는 RXR 폴리펩티드 및 비활성 신호발생 도메인을 포함하는 혼성 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 가진 발현 카세트를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드를 포함하고 혼성 폴리펩티드를 코딩하는 이들 발현 카세트는 숙주세포내 신호발생 도메인의 활성을 조정하는 EcR/RXR-기반 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템의 성분으로 유용하다.

그러므로, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 EcR 폴리펩티드와 비활성 신호발생 도메인 (가령, 신호발생 분자, 신호발생 도메인, 상보 단백질 절편, 단백질 서브유닛, 및 자연 또는 가공된 부분 또는 절단 단백질) 및/또는 RXR 폴리펩티드와 비활성 신호발생 도메인 (가령, 신호발생 분자, 신호발생 도메인, 상보 단백질 절편, 단백질 서브유닛, 및 자연 또는 가공된 부분 또는 절단 단백질)을 갖는 단리 혼성 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명의 단리 폴리펩티드의 EcR 및/또는 RXR 도메인은, 제한되지 않으나, 야생형 절단 기능성 절편을 포함한 본원에 기재된 폴리펩티드 서열, 본원에 기재된 치환 돌연변이-함유 EcR 리간드 결합 도메인 및/또는 본원에 기재된 야생형 절단 기능성 절편, 키메릭 RXR 폴리펩티드, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 단리 혼성 폴리펩티드는 본원에 기재된 것들을 포함한 신호발생 도메인 (가령, 신호발생 분자, 신호발생 도메인, 상보 단백질 절편, 단백질 서브유닛, 및 자연 또는 가공된 부분 또는 절단 단백질)을 가질 수 있다. 이러한 신호발생 도메인의 아미노산 서열은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 공개적으로 이용가능한 데이터베이스를 통해 쉽게 억세스할 수 있다. 이러한 데이터베이스는 제한되지 않으나, 유전자은행 (ncbi.nlm.nih.gov/genbank), 유니프로트 (uniprot.org) 등을 포함한다.

본 발명의 발현 벡터

본 발명의 새로운 엑디손 수용체/레티노이드 X 수용체-기반 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템은, EcR 리간드 결합 도메인과 비활성 신호발생 도메인 (가령, 신호발생 분자, 신호발생 도메인, 상보 단백질 절편, 단백질 서브유닛 및 자연 또는 가공된 부분 또는 절단 단백질) 및/또는 RXR 폴리펩티드와 비활성 신호발생 도메인 (가령, 신호발생 분자, 신호발생 도메인, 상보 단백질 절편 및 자연 또는 가공된 부분 또는 절단 단백질)을 포함하는 혼성 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한 발현 카세트를 포함한다. 폴리뉴클레오티드를 포함하고 혼성 폴리펩티드를 코딩하는 이들 발현 카세트는 적절한 발현 벡터를 이용하여 숙주세포 내에서 발현될 수 있다. 적절한 발현 벡터는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 바람직한 숙주세포의 관점에서, 발현 벡터와 최적 발현 조건은 통상의 기술자가 용이하게 선택 결정할 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 발현 벡터의 예로는, 제한되지 않으나, 본원에 기재된 발현 벡터들을 포함한다.

숙주세포

전술한 바와 같이, 본 발명의 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템은 숙주세포내 단백질-단백질간 상호작용, 예컨대, 조합을 조정하는데 사용할 수 있다. 이식 유전자형 숙주세포 내의 조정은 관심대상이 되는 각종 단백질의 조절에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템을 포함하는 단리 숙주세포를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 발현 카세트를 포함하는 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 시스템을 포함한 단리 숙주세포도 제공한다. 본발명은 또한 폴리뉴클레오티드나 폴리펩티드를 포함하는 단리 숙주세포도 제공한다. 단리 숙주세포는 진핵 또는 원핵 숙주세포일 수 있다.

어떤 구현예에서, 단리 숙주세포는 원핵 숙주세포 또는 진핵 숙주세포이다. 또 다른 특정 구현예에서, 단리 숙주세포는 무척추동물 숙주세포나 척추동물 숙주세포이다. 이러한 숙주세포는 박테리아 세포, 곰팡이 세포, 이스트 세포, 선형동물 세포, 곤충 세포, 어류 세포, 식물 세포, 조류 세포, 동물 세포 및 포유동물 세포 중에서 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, 숙주세포는 이스트 세포, 선형동물 세포, 곤충세포, 식물 세포, 제브라피시 세포, 닭 세포, 햄스터 세포, 생쥐 세포, 래트 세포, 토끼 세포, 고양이 세포, 개의 세포, 소의 세포, 염소 세포, 젖소 세포, 돼지 세포, 말의 세포, 양의 세포, 유인원 세포, 원숭이 세포, 인간 세포이다. 숙주세포의 예로는, 제한되지 않으나, 아스페르길루스 (Aspergillus ), 트리코데르마 (Trichoderma), 사카로마이세스 ( Saccharomyces ), 피키아 ( Pichia ), 칸디다 (Candida), 한세눌라 ( Hansenula ) 등과 같은 곰팡이나 이스트종, 또는 시네코시스테스 ( Synechocystis ), 시네코코쿠스 ( Synechococcus ), 살모넬라 (Salmonella), 바실루스 (Bacillus), 아시네토박테르 ( Acinetobacter ), 로도코쿠스 ( Rhodococcus ), 스트렙토 마이세스 ( Streptomyces ), 에스케리치아 ( Escherichia ), 쉐도우모나스 (Pseudomonas), 메틸로모나스 ( Methylomonas ), 메틸로박테르 ( Methylobacter ), 알카리제네스 ( Alcaligenes ), 시네코시스티스 ( Synechocystis ), 아나바에나 (Anabaena), 티오바실루스 ( Thiobacillus ), 메타노박테리움 ( Methanobacterium ) 및 클렙시엘라 ( lebsiella ) 속의 박테리아종, 동물 및 포유동물 숙주세포 등을 포함한다.

어떤 구현예에서, 숙주세포는 사카로마이세스 ( Saccharomyces ), 피치아 (Pichia) 및 C칸디다 ( Candida ) 숙주세포로 이루어진 군에서 선택되는 이스트 세포이다. 특정 구현예에서, 숙주세포는 카에노르합디티스 엘레간스 ( Caenorhabditis elegans ) 선형동물 세포이다. 또 다른 특정 구현예에서, 숙주세포는 햄스터 세포이다. 또 다른 구현예에서, 숙주세포는 뮤린 세포이다. 또 다른 구현예에서, 숙주세포는 원숭이 세포이다. 또 다른 특정 구현예에서, 숙주세포는 인간세포이다.

또 다른 구현예에서, 숙주세포는 햄스터 세포, 생쥐 세포, 래트 세포, 토끼 세포, 고양이 세포, 개의 세포, 소의 세포, 염소 세포, 젖소 세포, 돼지 세포, 말의 세포, 양의 세포, 원숭이 세포, 침팬지 세포 및 인간 세포로 이루어진 군에서 선택된 포유동물 세포이다. 어떤 구현예에서, 숙주세포는 부동화 처리된 세포, 면역 세포, 또는 T-세포이다.

숙주세포 형질전환은 당해 분야에 주지되어 있으며, 이에 제한되지 않으나, 전기영동, 바이러스 감염, 플라스미드/벡터 트랜스펙션, 비-바이러스 벡터 매개 트랜스펙션, 입자충격 등을 포함한 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 원하는 유전자 산물의 발현은 형질전환된 숙주세포를 적절한 조건하에 배양하고 형질전환된 유전자의 발현을 유발하는 것을 포함한다. 배양 조건 및 진핵제포와 원핵세포내 유전자 발현 프로토콜은 당해 분야에 주지되어 있다. 세포는 수득이 가능하며, 유전자 산물은 이 유전자 산물에 특이적인 프로토콜에 따라 단리할 수 있다.

또한, 삽입된 폴리뉴클레오티드의 발현을 조정하거나 원하는 특정 방식으로 폴리펩티드 산물을 변형 및 가공하는 숙주세포를 선택할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 단리 숙주세포를 포함하는 비-인간 유기체에 관한 것이다. 어떤 구현예에서, 비-인간 유기체는 박테리아, 곰팡이, 이스트, 동물 및 포유동물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 비-인간 유기체는 이스트, 생쥐, 래트, 토끼, 고양이, 개, 소, 염소, 돼지, 말, 양, 원숭이 또는 침팬지이다.

어떤 구현예에서, 비-인간 유기체는 사카로마이세스, 피치아 및 칸디다로 이루어진 군에서 선택된 이스트이다. 또 다른 구현예에서, 비-인간 유기체는 무스 무스쿨루스(Mus musculus) 생쥐이다.

번역후 활성도 조정 방법

본 출원인의 발명은 숙주세포내 신호발생 도메인의 활성도를 조정하기 위해 폴리펩티드에 LIPC를 도입하는 (이종유래 폴리펩티드 생성) 방법을 포함한다. 특히, 본 출원인의 발명은 숙주세포 내에서 발현된 폴리펩티드를 활성화 또는 억제하는 신호내 LIPC 성분의 삽입을 통해 단백질의 활성과 경로를 유도 또는 억제하고, 숙주세포를 리간드와 접촉시킴으로써, 신호전달 활성화 또는 억제를 달성하는 방법을 제공한다.

일 구현예에서, 세포 신호전달은 신호전달 도메인 (가령, 신호발생 분자, 신호발생 도메인, 상보 단백질 절편, 단백질 서브유닛, 자연 또는 가공된 부분 또는 절단 단백질)의 LIPC-유도 이량화나 올리고머화에 의해 활성화된다.

또 다른 구현예에서, 세포 신호전달 (활성화) 경로에 대한 세포 신호전달은 억제 폴리펩티드의 LIPC-유도 이량화에 의해 억제된다. 일 구현예에서, LIPC 단독 성분 (가령, EcR이나 RxR/USP 폴리펩티드)은 억제 폴리펩티드이다.

일 구현예에서, LIPC 폴리펩티드는 세포내 단백질-단백질 상호작용을 조정하는데 (즉, 활성화 또는 억제하는데) 이용된다. 또 다른 구현예에서, LIPC 폴리펩티드는 세포외 단백질-단백질 상호작용을 조정하는데 (즉, 활성화 또는 억제하는데) 이용된다. 또 다른 구현예에서, LIPC 폴리펩티드는 막횡단 단백질-단백질 상호작용을 조정하는데 (즉, 활성화 또는 억제하는데) 이용된다.

숙주세포내 LIPC를 통한 활성도 발현 및 조정을 위한 유전자 및 단백질은 내인성 유전자나 이종유래 유전자일 수 있다. 원하는 유전자나 단백질에 관한 핵산 또는 아미노산 서열 정보는 다수의 공개 억세스가능 데이터베이스, 예를 들어, GenBank, EMBL, Swiss-Prot 및 PIR이거나, 또는 수많은 생물학 관련 잡지 간행물에 존재할 수 있다. 따라서, 당해 분야의 통상의 기술자는 모든 공지의 유전자 및 단백질에 관한 핵산 서열 및/또는 아미노산 서열 정보에 사실상 억세스할 수 있다. 이러한 정보는 다음에, 본원에 기재된 출원인의 방법에서 사용한 발현 카세트 내의 관심 대상 단백질 (가령, 신호발생 도메인)의 원하는 구조물을 구성할 수 있다.

본 출원인의 방법에 따라 숙주세포 내에서 발현하는 단백질 및 유전자의 예로는, 제한되지 않으나, 효소, 정보제공 유전자, 구조 단백질, 막횡단 수용체, 핵 수용체, 폴리펩티드 코딩 유전자 또는 질병, 질환, 유전자 손상 등에 수반된 신호발생 도메인, 항체, 약물 전달 타겟, 및 단백질 유전정보학 분석 및 응용 등을 포함한다.

본 발명의 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제 (LIPC)를 활용 및 생물학적 세포신호 전달 시스템의 제어나 이에 대한 효과에 도입할 수 있는 다수 다종의 방식 중에서, 한가지 일반적인 예로는 다른 리간드 유도성 이량화 또는 다량화 (multimerization) 시스템 (FK506이나 라파마이신을 활용하는 시스템 등)을 본 발명의 LIPC 성분으로 대체하는 것이 있다.

본 발명의 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제(LIPC)를 생물학적 세포신호 전달 시스템에 활용 및 도입할 수 있는 특별한 실시예는 유도성 세포 "살해 스위치"나 "자살 스위치" 생성에 이용되며, 예컨대 유전학적 변형된 T세포의 파괴에 대한 사용이 이미 제안된 바 있다 (가령, 키메릭 항원 수용체 (CAR) T 세포).

상기 참조한 시스템의 예시를 다음과 같이 검토 및 기재한다.

특허 공보 제 WO2015157252호 (PCT/US2015/024671) "Treatment of Cancer Using Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor";

특허 공보 제 WO2011146862호 (PCT/US2011/037381) "Methods For Inducing Selective Apoptosis";

특허 공보 제 WO2014164348호 (PCT/US2014/022004) "Modified Caspase Polypeptides And Uses Thereof";

특허 공보 제 WO2014151960호 (PCT/US2014/026734) "Methods For Controlling T cell Proliferation";

특허 공보 제 WO2014127261호 (PCT/US2014/016527) "Chimeric Antigen Receptor And Methods of Use Therefore";

Auslander et al., "From gene switches to mammalian designer cells: Present and future prospects", Trends in Biotechnology, vol. 31, no. 3 pp. 155-168 (2013);

Chakravarti, et al., "Synthetic biology in cell-based cancer immunotherapy", Trends in Biotechnology, vol. 33, issue 8, pp. 449-461 (2015);

Ciceri, et al., "Infusion of suicide-gene-engineered donor lymphocytes after family haploidentical haemopoietic stem-cell transplantation for leukaemia (the TK007 trial): A non-randomised phase I-II study", Lancet Oncol . 10, 489-500 (2009); Medline doi:10.1016/S1470-2045(09)70074-9;

Wu, et al. "Remote control of therapeutic T cells through a small molecule-gated chimeric receptor", 10.1126/science. aab4077 (2015);

Vilaboa, et al., "Gene switches for deliberate regulation of transgene rxpression: Recent advances in system development and uses", J Genet Syndr Gene Ther 2:107. doi:10.4172/2157-7412.1000107;

Stieger, et al., "In vivo regulation using tetracycline-regulatable systems", Adv Drug Deliv Rev 61: 527- 541 (2009);

전술한 각 참고문헌을 본원에 참조로서 수록한다.

실시예 1 - LIPC 활성화 루시페라제

본 출원인의 RheoSwitch^® 유전 스위치 기술은 활성화 리간드의 존재시에, 전사를 수행한다. 리간드는 GAL4-EcR 융합 단백질의 EcR 리간드-결합 도메인 부분에 결합되며, 이는 RXR-VP16 성분을 사용한다 (가령, 도 1 참조). 발명자들은 EcR 및 RXR 도메인, 예컨대 RheoSwitch^®시스템에 사용되는 도메인들이 EcR 및 RXR 도메인에 융합된 다른 단백질과 조합을 형성하여 리간드 유도성 폴리펩티드 결합제로서 역할을 할 수 있다고 판단하였다.

리간드 유도성 폴리펩티드 결합제는 전사 유전자 스위치와 다르게 작용한다. LIPC 시스템으로 단백질-단백질 상호작용을 제어하며 유전자 발현은 없다. 활성화 레벨은, 소분자 리간드 투여 농도와 양을 통해 제어하는 바와 같이, 용량 의존 방식으로 조절할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 분열 반딧불이 루시페라제 시스템을 이용하여 리간드-유도성 EcR-RXR 융합 단백질 조합을 입증하였다. 이 시스템은 단백질 스위치 성분을 사용하는 신규의 방법을 나타낸다. 이러한 스위치는 단백질 발현을 제어하기 위한 유전자 전사 활성화 스위치와는 근본적으로 상이하다. 단백질-단백질 상호작용, 즉, 조합을 제어하기 위해서는 신중하고 특별한 가공절차가 필요하며, 이는 조합될 (가령, 이량화나 올리고머화될) 분자들이 조합됨에 따라, 다소 상이한 기능을 수반하고 제한되어야 하며, 또는 비-리간드 조건하에서 서로에 대한 자연 친화력을 갖지 않아야 하기 때문이다.

방법 및 분석 접근

일련의 EcR 및 RXR 융합물 (분열 반딧불이 루시페라제(fLuc)를 가진 것) 단백질을 구상 설계했다 (도 2 내지 6 참조). 분열 루시페라제 시스템을 이용하여 다른 세포 시스템에서의 단백질-단백질 상호작용을 연구 조사했다 (e.g., Luker, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101(33): 12288-93 (2004), Paulmurugan and Gambhir, Anal. Chem. 75(5):1295-302 (2005), Fujikawa and Kato, Plant J. 52(1):185-95 (2007), and Leng, et al., PLos One 8(4):e62230 (2013) 참조, 이들 각각의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다). 분열 루시페라제 시스템은 조합시 성분들이 공유결합하지 않는 점에서 분열 GFP 시스템보다 유리하며, 오프-비율 분석이 가능하다.

fLuc 단백질은 서로에 대해 고유 친화력이 없는 (융합 단백질 요소에 의해 밀착 조합될 때까지 비활성인 형태로) 2개의 단편으로 분할되었으며, 이는 단백질-단백질 조합을 테스트하는 시스템으로 이용된다. HEK293 세포는 아래와 같이, EcR 및 RXR 도메인에 융합된 분열 fLuc로 트랜스펙션 처리했다:

트랜스펙션 (세포내 유전자 도입)

트랜스펙션 1일 전, 10,000개의 세포 (293T 세포)를 항생제 없이 100㎕의 성장배지 (10% 태아소혈청을 함유한 둘베코 변형 이글 배지)를 함유한 96 웰 플레이트의 각 웰에 담았다. 플라스미드쌍, Clu_EcR 함유 RxR_Nluc 및 Clu_RxR 함유 EcR_Nluc (도 8 참조; 도 8에 도시한 구조의 아미노산 서열은 각각 SEQ ID NOs: 87 내지 92로 공급된다. SEQ ID NOs: 91 및 92는 각각 EcR 및 RXR 아미노산 서열에 해당하고 도 8의 구조에 사용된다)을 제조회사의 사양에 따라 Lipofectamine^® 2000으로 트랜스펙션 처리했다. 요약하면, 각 플라스미드 DNA (0.2㎍)와 0.5㎕의 리포펙타민 2000^®을 25.0㎕의 Opti-MEM^® I 환원 혈청 배지로 희석하여 실온에서 5분간 배양했고 그 부피는 공통-트랜스펙션에서 2배에 달했다. 희석된 플라스미드 DNA를 희석된 리포펙타민^® 2000과 조합한 뒤 실온에서 20분간 배양했다. 50㎕의 DNA/리포펙타민^® 2000 착염을 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가했다. 37℃의 5% CO₂ 배양기에서 24시간 세포 배양한 뒤에 활성화 리간드 벨레디멕스를 첨가했다.

생체발광 분석

스물네(24) 시간-트랜스펙션 후, 96-웰 플레이트의 각 플레이트로부터 얻은 세포 배양 배지를 100 nM 벨레디멕스 활성화 리간드 및 디메틸 술폭시드-DMSO로 대체했다 (음성 대조군). 각 성분을 100% 태아소 혈청을 포함한 둘베코 변형 이글 배지 1000배 희석한 뒤, 37℃의 5% CO₂ 배양기에서 6시간 동안 배양했다. ONE-Glo™ 루시페라제 분석 완충액을 5'-플루오로루시페린 (루시페린 유사체)를 함유하는 ONE-Glo™ 루시페라제 분석 기질과 조합하였다. 이 시약을 재구성후 동결 및 사용 전까지 -20℃에서 보관했다. 루시페라제 ONE-Glo™ 루시페라제 기질을 수조에서 실온으로 해동했다. 96-웰 플레이트를 배양기에서 단리하고, 기질 첨가전, Corning^® 96 웰 마이크로플레이트 알루미늄 밀봉 테이프로 덮은 플레이트 바닥을 실온에서 약 1시간 동안 평형화했다. 100㎕의 ONE-Glo™ 루시페라제 시약 완충액을 96-웰 플레이트 각각에 첨가했다. 실온에서 3분간 배양하여 세포 용리를 완료한 뒤, 96-웰 플레이트를 GloMax™ 96 마이크로플레이트 광측정기에 넣고 각 웰에서 생체발광값을 측정했다.

활성화 리간드의 부재시, 배경 신호만 관측되었다. fLuc 신호는 활성화 리간드를 첨가한 후에 검출되었다 (도 7; RXR-EcR 리간드 - 및 +, 우측의 먼 위치). fLuc 분석은 활성화 리간드 첨가뒤 6시간 후에 수행했다. 동일한 분열 fLuc 시스템을 이용하여 동종이량화하는 것을 보여준 단백질인 STAT1을 이용한 구조물 (가령, Luker, et al., (2004) 참조)을 양성 대조군으로 했다 (표 2 참조). 양성 대조군의 신호는 활성화 리간드의 영향을 받지 않은 것을 나타낸다 (도 7; 양성 대조군, STAT1. 리간드 - 및 +). 음성 대조군으로는, eGFP 및 활성 리간드 단독 (비히클만) 시료가 배경 판독값을 제공했다 (도 7; eGFP, 리간드 -, 및 리간드 +). 이 실험에서 리간드 + 웰은 다른 웰보다 다소 적은 세포수를 갖는 점을 주목해야 한다 (도 7; 리간드 + *). 평균 배경값에 대해 데이터를 표준화하였으며 광의 유닛에 대한 상대값으로 기록했다. 표준 fLuc을 추가의 대조군으로 실험에 사용했다.

활성화 리간드 첨가시, 뚜렷한 EcR 및 RXR LIPC 시스템을 이용하여 fLuc 신호를 생성한다. 리간드 부재시 배경만 관측된다 (도 7 참조).

표 2: 분열 루시페라제 시스템의 실험적 설정

양성 신호는 활성화 리간드에 노출된 벡터쌍의 보상, EcR 및 RXR 성분의 조합 형성 및 fLuc 활성도의 복구시에 관측되어야 한다. 도 9 및 도 10에는 리간드 용량반응 곡선이 도시되어 있다. 이 작업은 리간드 유도성 폴리펩티드 결합, 가령, 리간드-매개 조합 또는 올리고머화를 수행하여 단백질-단백질 상호작용 및 번역후 레벨에서의 조합을 제어할 수 있는 EcR 및 RXR의 능력을 입증하는데 도움을 준다.

도 11 및 12에는 벨레디멕스 리간드 결과를 통한 EcR 이량화 유도가 도시되어 있다.

본 시스템에서 생성된 데이터를 이용하여 장차 추가적인 시스템을 위한 분자 설계에 대한 정보를 알아낸다. 이러한 시스템의 추가적인 용도는 제한되지 않으나, 단백질-단백질 상호작용을 통해 활성화되는 신호발생 도메인 (가령, 신호발생 분자, 신호발생 도메인, 상보 단백질 절편, 단백질 서브유닛, 및 자연 또는 가공된 부분 또는 절단 단백질)을 포함한다.

세포내 분열 fLuc 리포터 (정보제공 유전자)를 포함하는 실험 및 그 결과에 기초하여, 새로운 LIPC 시스템의 설계에 착수하기로 한다. EcR, RXR 및 분열 fLuc 요소의 추가적인 구성을 분석하여 추가적인 페어링을 확인하기로 한다. 이러한 모든 정보는 단백질 비교 모델의 생성에 대한 정보를 찾아내는데 이용할 수 있으며, 이에 따라 미래의 설계에 대한 가이드라인을 제공할 수 있다. 현재의 분열 fLuc 벡터 역시 일관적인 활성도를 위한 다른 중요한 세포류에서 시험하기로 한다. 단백질이 본 실시예에서 본질적으로 발현되므로, 활성화 리간드가 투여될 때 이량화 현상은 신속해야 한다. 환언하면, fLuc 이등분들은 서로 친화력이 없으며, 공유결합적인 상호작용을 하지 않을 경우, 이 시스템은 활성화 리간드의 제거후 오프-비율 반응속도를 시험하는데 사용할 수 있다. 신호 개시와 쇠락 실험 모두를 예측 및 수행한다.

또한, 추가의 LIPC 설계를 수행하기로 한다. 설계의 일부는 상기 fLuc 시스템과 유사하며 차이점은, 예를 들어, 상호작용에 수반된 분자들이 단일 경로 I형 막횡단 단백질일 수 있는 것이다. 초기 설계 및 실험은 세포밖에 위치한 융합 단백질의 적어도 일부와 함께 세포내 국소화된 EcR 및 RXR를 이용하여 수행하기로 한다 (도 3 참조). 그러나, 실제의 분석 판독값에 따라 수개의 추가적인 구성도 가능할 수 있다. 추가적인 설계는, 제한되지 않으나, 세포외 국소화된 EcR 및 RXR과 세포내 위치한 융합 단백질과 함께 EcR 및 RXR에 융합된 막횡단 도메인을 갖는 분자들을 포함한다 (도 4 참조). 또 다른 구성은 EcR 및 RXR 성분이 막횡단 도메인에 융합되어 있을 때 EcR, RXR 및 융합된 신호발생 도메인이 모두 세포내에 위치하는 것이다 (도 5 참조). fLuc로부터 떨어진 추가적인 신호발생 도메인을 상기에서 개략적으로 기술한 다양한 구성에 사용할 수 있다.

온-비율 및 오프-비율, 원하는 활성화 효과를 얻는데 필요한 최적의 발현 강도 등을 이해하고, (필요시) 잠재적 배경 (가령, 리간드의 부재시 비파트너 단백질의 생물학적 효과)을 감소시키는 실험들을 추가의 연구에 포함시키기로 한다.

실시예 2 -핵 수용체 성분의 리간드-유도 이량화

핵 수용체 도메인 (즉, EcR 및 RxR 폴리펩티드)이 유도되어 리간드 첨가시 동종이량화할 수 있는지 확인하기 위해 실험을 수행하였다 (도 11 및 12). 리간드 첨가 여부에 관계없이 자체 이량화하는 것으로 보고된 STAT1을 폴리펩티드 대조군으로 이용하였다. 도면의 약어는 다음과 같다:

"EcR"은 엑디손 수용체이고;

"EcR-EcR"은 "EcR_Nluc + Cluc_EcR"을 의미하며, 이는 2개로 분열된 루시페라제 폴리펩티드로서, EcR 폴리펩티드는 루시페라제 폴리펩티드 절편의 N-말단에 융합되고 (EcR_Nluc), 루시페라제의 또 다른 절편은 그의 C-말단에 융합된 EcR 폴리펩티드를 갖고 (Cluc_EcR); 이에 따라 EcR 동종이량화시에 루시페라제를 활성화 하며 (생체발광 실현);

"RxR"은 레티노이드 X 수용체이고;

"Mock" 은 벡터 무첨가를 의미하고;

"eGFP"는 개량된 GFP 이고 (음성 대조군으로 사용됨);

"RxR_EcR"은 "EcR_Nluc + Cluc_RXR"을 의미하며, 이는 2개로 분열된 루시페라제 폴리펩티드로서, EcR 폴리펩티드는 루시페라제 폴리펩티드 절편의 N-말단에 융합되고 (EcR_Nluc), 루시페라제의 또 다른 절편은 그의 C-말단에 융합된 EcR 폴리펩티드를 갖고 (Cluc_EcR); 이에 따라 EcR 동종이량화시에 루시페라제를 활성화한다 (생체발광 실현).

예시한 결과는 (도 11 및 12) EcR 도메인이 유도되어 리간드 첨가시 동종이량화할 수 있음을 나타낸다. 그러나, 생체발광 신호의 차이는 비교적 작으며, 이는 EcR 도메인 간의 친화력이 낮은 탓일 수 있다. 생체발광 출력에 기초하여, 리간드 추가시에 EcR 도메인의 동종이량화는 통계학적으로 유의미했다. 이와 대조적으로, RxR 도메인은 리간드와 무관하게 동종이량화하는 놀라운 사실이 관측되었다. 게다가, 가장 강한 신호 (생체발광)는 리간드에 의해 유도된 RxR 및 EcR 도메인의 이종이량화를 통해 관측되었다. 따라서, 이들 결과는 리간드에 의해 유도된 이종이량화를 통해 RxR과 EcR 도메인 간의 상호작용이 비교적 강하다는 것을 나타낸다. 사실상 각 도메인의 동종이량화가 보다 제한적인 친화도를 갖지만, 놀랍게도 RxR 도메인의 리간드-독립 동종이량화를 관찰 및 발견하였다.

별도의 정의가 없는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어와 약어는 본 발명이 속한 분야의 통상의 기술자가 주지관용하는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본원에서 언급한 모든 문헌은 법적으로 허락하는 이들의 내용 전체를 본원에 참조로서 인용한다. 이들 문헌의 검토는 각 문헌의 저자가 주장하는 내용을 요약하기 위한 것에 불과하다. 문헌 (또는 그 내용의 일부)을 본원의 관련기술로 이용할 수 없다. 본 출원인은 인용문헌의 정확성과 적합성을 시험할 권한이 있다.

APPENDIX I - SEQUENCES

<210> SEQ ID NO: 1

<211> LENGTH: 1054

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Choristoneura fumiferana

<400> SEQUENCE: 1

cctgagtgcg tagtacccga gactcagtgc gccatgaagc ggaaagagaa gaaagcacag 60

aaggagaagg acaaactgcc tgtcagcacg acgacggtgg acgaccacat gccgcccatt 120

atgcagtgtg aacctccacc tcctgaagca gcaaggattc acgaagtggt cccaaggttt 180

ctctccgaca agctgttgga gacaaaccgg cagaaaaaca tcccccagtt gacagccaac 240

cagcagttcc ttatcgccag gctcatctgg taccaggacg ggtacgagca gccttctgat 300

gaagatttga agaggattac gcagacgtgg cagcaagcgg acgatgaaaa cgaagagtct 360

gacactccct tccgccagat cacagagatg actatcctca cggtccaact tatcgtggag 420

ttcgcgaagg gattgccagg gttcgccaag atctcgcagc ctgatcaaat tacgctgctt 480

aaggcttgct caagtgaggt aatgatgctc cgagtcgcgc gacgatacga tgcggcctca 540

gacagtgttc tgttcgcgaa caaccaagcg tacactcgcg acaactaccg caaggctggc 600

atggcctacg tcatcgagga tctactgcac ttctgccggt gcatgtactc tatggcgttg 660

gacaacatcc attacgcgct gctcacggct gtcgtcatct tttctgaccg gccagggttg 720

gagcagccgc aactggtgga agaaatccag cggtactacc tgaatacgct ccgcatctat 780

atcctgaacc agctgagcgg gtcggcgcgt tcgtccgtca tatacggcaa gatcctctca 840

atcctctctg agctacgcac gctcggcatg caaaactcca acatgtgcat ctccctcaag 900

ctcaagaaca gaaagctgcc gcctttcctc gaggagatct gggatgtggc ggacatgtcg 960

cacacccaac cgccgcctat cctcgagtcc cccacgaatc tctagcccct gcgcgcacgc 1020

atcgccgatg ccgcgtccgg ccgcgctgct ctga 1054

<210> SEQ ID NO: 2

<211> LENGTH: 1288

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Choristoneura fumiferana

<400> SEQUENCE: 2

aagggccctg cgccccgtca gcaagaggaa ctgtgtctgg tatgcgggga cagagcctcc 60

ggataccact acaatgcgct cacgtgtgaa gggtgtaaag ggttcttcag acggagtgtt 120

accaaaaatg cggtttatat ttgtaaattc ggtcacgctt gcgaaatgga catgtacatg 180

cgacggaaat gccaggagtg ccgcctgaag aagtgcttag ctgtaggcat gaggcctgag 240

tgcgtagtac ccgagactca gtgcgccatg aagcggaaag agaagaaagc acagaaggag 300

aaggacaaac tgcctgtcag cacgacgacg gtggacgacc acatgccgcc cattatgcag 360

tgtgaacctc cacctcctga agcagcaagg attcacgaag tggtcccaag gtttctctcc 420

gacaagctgt tggagacaaa ccggcagaaa aacatccccc agttgacagc caaccagcag 480

ttccttatcg ccaggctcat ctggtaccag gacgggtacg agcagccttc tgatgaagat 540

ttgaagagga ttacgcagac gtggcagcaa gcggacgatg aaaacgaaga gtctgacact 600

cccttccgcc agatcacaga gatgactatc ctcacggtcc aacttatcgt ggagttcgcg 660

aagggattgc cagggttcgc caagatctcg cagcctgatc aaattacgct gcttaaggct 720

tgctcaagtg aggtaatgat gctccgagtc gcgcgacgat acgatgcggc ctcagacagt 780

gttctgttcg cgaacaacca agcgtacact cgcgacaact accgcaaggc tggcatggcc 840

tacgtcatcg aggatctact gcacttctgc cggtgcatgt actctatggc gttggacaac 900

atccattacg cgctgctcac ggctgtcgtc atcttttctg accggccagg gttggagcag 960

ccgcaactgg tggaagaaat ccagcggtac tacctgaata cgctccgcat ctatatcctg 1020

aaccagctga gcgggtcggc gcgttcgtcc gtcatatacg gcaagatcct ctcaatcctc 1080

tctgagctac gcacgctcgg catgcaaaac tccaacatgt gcatctccct caagctcaag 1140

aacagaaagc tgccgccttt cctcgaggag atctgggatg tggcggacat gtcgcacacc 1200

caaccgccgc ctatcctcga gtcccccacg aatctctagc ccctgcgcgc acgcatcgcc 1260

gatgccgcgt ccggccgcgc tgctctga 1288

<210> SEQ ID NO: 3

<211> LENGTH: 1650

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Drosophila melanogaster

<400> SEQUENCE: 3

cggccggaat gcgtcgtccc ggagaaccaa tgtgcgatga agcggcgcga aaagaaggcc 60

cagaaggaga aggacaaaat gaccacttcg ccgagctctc agcatggcgg caatggcagc 120

ttggcctctg gtggcggcca agactttgtt aagaaggaga ttcttgacct tatgacatgc 180

gagccgcccc agcatgccac tattccgcta ctacctgatg aaatattggc caagtgtcaa 240

gcgcgcaata taccttcctt aacgtacaat cagttggccg ttatatacaa gttaatttgg 300

taccaggatg gctatgagca gccatctgaa gaggatctca ggcgtataat gagtcaaccc 360

gatgagaacg agagccaaac ggacgtcagc tttcggcata taaccgagat aaccatactc 420

acggtccagt tgattgttga gtttgctaaa ggtctaccag cgtttacaaa gataccccag 480

gaggaccaga tcacgttact aaaggcctgc tcgtcggagg tgatgatgct gcgtatggca 540

cgacgctatg accacagctc ggactcaata ttcttcgcga ataatagatc atatacgcgg 600

gattcttaca aaatggccgg aatggctgat aacattgaag acctgctgca tttctgccgc 660

caaatgttct cgatgaaggt ggacaacgtc gaatacgcgc ttctcactgc cattgtgatc 720

ttctcggacc ggccgggcct ggagaaggcc caactagtcg aagcgatcca gagctactac 780

atcgacacgc tacgcattta tatactcaac cgccactgcg gcgactcaat gagcctcgtc 840

ttctacgcaa agctgctctc gatcctcacc gagctgcgta cgctgggcaa ccagaacgcc 900

gagatgtgtt tctcactaaa gctcaaaaac cgcaaactgc ccaagttcct cgaggagatc 960

tgggacgttc atgccatccc gccatcggtc cagtcgcacc ttcagattac ccaggaggag 1020

aacgagcgtc tcgagcgggc tgagcgtatg cgggcatcgg ttgggggcgc cattaccgcc 1080

ggcattgatt gcgactctgc ctccacttcg gcggcggcag ccgcggccca gcatcagcct 1140

cagcctcagc cccagcccca accctcctcc ctgacccaga acgattccca gcaccagaca 1200

cagccgcagc tacaacctca gctaccacct cagctgcaag gtcaactgca accccagctc 1260

caaccacagc ttcagacgca actccagcca cagattcaac cacagccaca gctccttccc 1320

gtctccgctc ccgtgcccgc ctccgtaacc gcacctggtt ccttgtccgc ggtcagtacg 1380

agcagcgaat acatgggcgg aagtgcggcc ataggaccca tcacgccggc aaccaccagc 1440

agtatcacgg ctgccgttac cgctagctcc accacatcag cggtaccgat gggcaacgga 1500

gttggagtcg gtgttggggt gggcggcaac gtcagcatgt atgcgaacgc ccagacggcg 1560

atggccttga tgggtgtagc cctgcattcg caccaagagc agcttatcgg gggagtggcg 1620

gttaagtcgg agcactcgac gactgcatag 1650

<210> SEQ ID NO: 4

<211> LENGTH: 894

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Tenebrio molitor

<400> SEQUENCE: 4

aggccggaat gtgtggtacc ggaagtacag tgtgctgtta agagaaaaga gaagaaagcc 60

caaaaggaaa aagataaacc aaacagcact actaacggct caccagacgt catcaaaatt 120

gaaccagaat tgtcagattc agaaaaaaca ttgactaacg gacgcaatag gatatcacca 180

gagcaagagg agctcatact catacatcga ttggtttatt tccaaaacga atatgaacat 240

ccgtctgaag aagacgttaa acggattatc aatcagccga tagatggtga agatcagtgt 300

gagatacggt ttaggcatac cacggaaatt acgatcctga ctgtgcagct gatcgtggag 360

tttgccaagc ggttaccagg cttcgataag ctcctgcagg aagatcaaat tgctctcttg 420

aaggcatgtt caagcgaagt gatgatgttc aggatggccc gacgttacga cgtccagtcg 480

gattccatcc tcttcgtaaa caaccagcct tatccgaggg acagttacaa tttggccggt 540

atgggggaaa ccatcgaaga tctcttgcat ttttgcagaa ctatgtactc catgaaggtg 600

gataatgccg aatatgcttt actaacagcc atcgttattt tctcagagcg accgtcgttg 660

atagaaggct ggaaggtgga gaagatccaa gaaatctatt tagaggcatt gcgggcgtac 720

gtcgacaacc gaagaagccc aagccggggc acaatattcg cgaaactcct gtcagtacta 780

actgaattgc ggacgttagg caaccaaaat tcagagatgt gcatctcgtt gaaattgaaa 840

aacaaaaagt taccgccgtt cctggacgaa atctgggacg tcgacttaaa agca 894

210> SEQ ID NO: 5

<211> LENGTH: 948

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Amblyomma americanum

<400> SEQUENCE: 5

cggccggaat gtgtggtgcc ggagtaccag tgtgccatca agcgggagtc taagaagcac 60

cagaaggacc ggccaaacag cacaacgcgg gaaagtccct cggcgctgat ggcgccatct 120

tctgtgggtg gcgtgagccc caccagccag cccatgggtg gcggaggcag ctccctgggc 180

agcagcaatc acgaggagga taagaagcca gtggtgctca gcccaggagt caagcccctc 240

tcttcatctc aggaggacct catcaacaag ctagtctact accagcagga gtttgagtcg 300

ccttctgagg aagacatgaa gaaaaccacg cccttccccc tgggagacag tgaggaagac 360

aaccagcggc gattccagca cattactgag atcaccatcc tgacagtgca gctcattgtg 420

gagttctcca agcgggtccc tggctttgac acgctggcac gagaagacca gattactttg 480

ctgaaggcct gctccagtga agtgatgatg ctgagaggtg cccggaaata tgatgtgaag 540

acagattcta tagtgtttgc caataaccag ccgtacacga gggacaacta ccgcagtgcc 600

agtgtggggg actctgcaga tgccctgttc cgcttctgcc gcaagatgtg tcagctgaga 660

gtagacaacg ctgaatacgc actcctgacg gccattgtaa ttttctctga acggccatca 720

ctggtggacc cgcacaaggt ggagcgcatc caggagtact acattgagac cctgcgcatg 780

tactccgaga accaccggcc cccaggcaag aactactttg cccggctgct gtccatcttg 840

acagagctgc gcaccttggg caacatgaac gccgaaatgt gcttctcgct caaggtgcag 900

aacaagaagc tgccaccgtt cctggctgag atttgggaca tccaagag 948

<210> SEQ ID NO: 6

<211> LENGTH: 334

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Choristoneura fumiferana

<400> SEQUENCE: 6

Pro Glu Cys Val Val Pro Glu Thr Gln Cys Ala Met Lys Arg Lys Glu

Lys Lys Ala Gln Lys Glu Lys Asp Lys Leu Pro Val Ser Thr Thr Thr

Val Asp Asp His Met Pro Pro Ile Met Gln Cys Glu Pro Pro Pro Pro

Glu Ala Ala Arg Ile His Glu Val Val Pro Arg Phe Leu Ser Asp Lys

Leu Leu Glu Thr Asn Arg Gln Lys Asn Ile Pro Gln Leu Thr Ala Asn

Gln Gln Phe Leu Ile Ala Arg Leu Ile Trp Tyr Gln Asp Gly Tyr Glu

Gln Pro Ser Asp Glu Asp Leu Lys Arg Ile Thr Gln Thr Trp Gln Gln

Ala Asp Asp Glu Asn Glu Glu Ser Asp Thr Pro Phe Arg Gln Ile Thr

Glu Met Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu Ile Val Glu Phe Ala Lys Gly

Leu Pro Gly Phe Ala Lys Ile Ser Gln Pro Asp Gln Ile Thr Leu Leu

Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met Leu Arg Val Ala Arg Arg Tyr

Asp Ala Ala Ser Asp Ser Val Leu Phe Ala Asn Asn Gln Ala Tyr Thr

Arg Asp Asn Tyr Arg Lys Ala Gly Met Ala Tyr Val Ile Glu Asp Leu

Leu His Phe Cys Arg Cys Met Tyr Ser Met Ala Leu Asp Asn Ile His

Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Val Val Ile Phe Ser Asp Arg Pro Gly Leu

Glu Gln Pro Gln Leu Val Glu Glu Ile Gln Arg Tyr Tyr Leu Asn Thr

Leu Arg Ile Tyr Ile Leu Asn Gln Leu Ser Gly Ser Ala Arg Ser Ser

Val Ile Tyr Gly Lys Ile Leu Ser Ile Leu Ser Glu Leu Arg Thr Leu

Gly Met Gln Asn Ser Asn Met Cys Ile Ser Leu Lys Leu Lys Asn Arg

Lys Leu Pro Pro Phe Leu Glu Glu Ile Trp Asp Val Ala Asp Met Ser

His Thr Gln Pro Pro Pro Ile Leu Glu Ser Pro Thr Asn Leu

<210> SEQ ID NO: 7

<211> LENGTH: 549

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Drosophila melanogaster

<400> SEQUENCE: 7

Arg Pro Glu Cys Val Val Pro Glu Asn Gln Cys Ala Met Lys Arg Arg

Glu Lys Lys Ala Gln Lys Glu Lys Asp Lys Met Thr Thr Ser Pro Ser

Ser Gln His Gly Gly Asn Gly Ser Leu Ala Ser Gly Gly Gly Gln Asp

Phe Val Lys Lys Glu Ile Leu Asp Leu Met Thr Cys Glu Pro Pro Gln

His Ala Thr Ile Pro Leu Leu Pro Asp Glu Ile Leu Ala Lys Cys Gln

Ala Arg Asn Ile Pro Ser Leu Thr Tyr Asn Gln Leu Ala Val Ile Tyr

Lys Leu Ile Trp Tyr Gln Asp Gly Tyr Glu Gln Pro Ser Glu Glu Asp

Leu Arg Arg Ile Met Ser Gln Pro Asp Glu Asn Glu Ser Gln Thr Asp

Val Ser Phe Arg His Ile Thr Glu Ile Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu

Ile Val Glu Phe Ala Lys Gly Leu Pro Ala Phe Thr Lys Ile Pro Gln

Glu Asp Gln Ile Thr Leu Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met

Leu Arg Met Ala Arg Arg Tyr Asp His Ser Ser Asp Ser Ile Phe Phe

Ala Asn Asn Arg Ser Tyr Thr Arg Asp Ser Tyr Lys Met Ala Gly Met

Ala Asp Asn Ile Glu Asp Leu Leu His Phe Cys Arg Gln Met Phe Ser

Met Lys Val Asp Asn Val Glu Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Ile Val Ile

Phe Ser Asp Arg Pro Gly Leu Glu Lys Ala Gln Leu Val Glu Ala Ile

Gln Ser Tyr Tyr Ile Asp Thr Leu Arg Ile Tyr Ile Leu Asn Arg His

Cys Gly Asp Ser Met Ser Leu Val Phe Tyr Ala Lys Leu Leu Ser Ile

Leu Thr Glu Leu Arg Thr Leu Gly Asn Gln Asn Ala Glu Met Cys Phe

Ser Leu Lys Leu Lys Asn Arg Lys Leu Pro Lys Phe Leu Glu Glu Ile

Trp Asp Val His Ala Ile Pro Pro Ser Val Gln Ser His Leu Gln Ile

Thr Gln Glu Glu Asn Glu Arg Leu Glu Arg Ala Glu Arg Met Arg Ala

Ser Val Gly Gly Ala Ile Thr Ala Gly Ile Asp Cys Asp Ser Ala Ser

Thr Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gln His Gln Pro Gln Pro Gln Pro

Gln Pro Gln Pro Ser Ser Leu Thr Gln Asn Asp Ser Gln His Gln Thr

Gln Pro Gln Leu Gln Pro Gln Leu Pro Pro Gln Leu Gln Gly Gln Leu

Gln Pro Gln Leu Gln Pro Gln Leu Gln Thr Gln Leu Gln Pro Gln Ile

Gln Pro Gln Pro Gln Leu Leu Pro Val Ser Ala Pro Val Pro Ala Ser

Val Thr Ala Pro Gly Ser Leu Ser Ala Val Ser Thr Ser Ser Glu Tyr

Met Gly Gly Ser Ala Ala Ile Gly Pro Ile Thr Pro Ala Thr Thr Ser

Ser Ile Thr Ala Ala Val Thr Ala Ser Ser Thr Thr Ser Ala Val Pro

Met Gly Asn Gly Val Gly Val Gly Val Gly Val Gly Gly Asn Val Ser

Met Tyr Ala Asn Ala Gln Thr Ala Met Ala Leu Met Gly Val Ala Leu

His Ser His Gln Glu Gln Leu Ile Gly Gly Val Ala Val Lys Ser Glu

His Ser Thr Thr Ala

<210> SEQ ID NO: 8

<211> LENGTH: 401

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Choristoneura fumiferana

<400> SEQUENCE: 8

Cys Leu Val Cys Gly Asp Arg Ala Ser Gly Tyr His Tyr Asn Ala Leu

Thr Cys Glu Gly Cys Lys Gly Phe Phe Arg Arg Ser Val Thr Lys Asn

Ala Val Tyr Ile Cys Lys Phe Gly His Ala Cys Glu Met Asp Met Tyr

Met Arg Arg Lys Cys Gln Glu Cys Arg Leu Lys Lys Cys Leu Ala Val

Gly Met Arg Pro Glu Cys Val Val Pro Glu Thr Gln Cys Ala Met Lys

Arg Lys Glu Lys Lys Ala Gln Lys Glu Lys Asp Lys Leu Pro Val Ser

Thr Thr Thr Val Asp Asp His Met Pro Pro Ile Met Gln Cys Glu Pro

Pro Pro Pro Glu Ala Ala Arg Ile His Glu Val Val Pro Arg Phe Leu

Ser Asp Lys Leu Leu Glu Thr Asn Arg Gln Lys Asn Ile Pro Gln Leu

Thr Ala Asn Gln Gln Phe Leu Ile Ala Arg Leu Ile Trp Tyr Gln Asp

Gly Tyr Glu Gln Pro Ser Asp Glu Asp Leu Lys Arg Ile Thr Gln Thr

Trp Gln Gln Ala Asp Asp Glu Asn Glu Glu Ser Asp Thr Pro Phe Arg

Gln Ile Thr Glu Met Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu Ile Val Glu Phe

Ala Lys Gly Leu Pro Gly Phe Ala Lys Ile Ser Gln Pro Asp Gln Ile

Thr Leu Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met Leu Arg Val Ala

Arg Arg Tyr Asp Ala Ala Ser Asp Ser Val Leu Phe Ala Asn Asn Gln

Ala Tyr Thr Arg Asp Asn Tyr Arg Lys Ala Gly Met Ala Tyr Val Ile

Glu Asp Leu Leu His Phe Cys Arg Cys Met Tyr Ser Met Ala Leu Asp

Asn Ile His Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Val Val Ile Phe Ser Asp Arg

Pro Gly Leu Glu Gln Pro Gln Leu Val Glu Glu Ile Gln Arg Tyr Tyr

Leu Asn Thr Leu Arg Ile Tyr Ile Leu Asn Gln Leu Ser Gly Ser Ala

Arg Ser Ser Val Ile Tyr Gly Lys Ile Leu Ser Ile Leu Ser Glu Leu

Arg Thr Leu Gly Met Gln Asn Ser Asn Met Cys Ile Ser Leu Lys Leu

Lys Asn Arg Lys Leu Pro Pro Phe Leu Glu Glu Ile Trp Asp Val Ala

Asp Met Ser His Thr Gln Pro Pro Pro Ile Leu Glu Ser Pro Thr Asn

Leu

<210> SEQ ID NO: 9

<211> LENGTH: 298

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Tenebrio molitor

<400> SEQUENCE: 9

Arg Pro Glu Cys Val Val Pro Glu Val Gln Cys Ala Val Lys Arg Lys

Glu Lys Lys Ala Gln Lys Glu Lys Asp Lys Pro Asn Ser Thr Thr Asn

Gly Ser Pro Asp Val Ile Lys Ile Glu Pro Glu Leu Ser Asp Ser Glu

Lys Thr Leu Thr Asn Gly Arg Asn Arg Ile Ser Pro Glu Gln Glu Glu

Leu Ile Leu Ile His Arg Leu Val Tyr Phe Gln Asn Glu Tyr Glu His

Pro Ser Glu Glu Asp Val Lys Arg Ile Ile Asn Gln Pro Ile Asp Gly

Glu Asp Gln Cys Glu Ile Arg Phe Arg His Thr Thr Glu Ile Thr Ile

Leu Thr Val Gln Leu Ile Val Glu Phe Ala Lys Arg Leu Pro Gly Phe

Asp Lys Leu Leu Gln Glu Asp Gln Ile Ala Leu Leu Lys Ala Cys Ser

Ser Glu Val Met Met Phe Arg Met Ala Arg Arg Tyr Asp Val Gln Ser

Asp Ser Ile Leu Phe Val Asn Asn Gln Pro Tyr Pro Arg Asp Ser Tyr

Asn Leu Ala Gly Met Gly Glu Thr Ile Glu Asp Leu Leu His Phe Cys

Arg Thr Met Tyr Ser Met Lys Val Asp Asn Ala Glu Tyr Ala Leu Leu

Thr Ala Ile Val Ile Phe Ser Glu Arg Pro Ser Leu Ile Glu Gly Trp

Lys Val Glu Lys Ile Gln Glu Ile Tyr Leu Glu Ala Leu Arg Ala Tyr

Val Asp Asn Arg Arg Ser Pro Ser Arg Gly Thr Ile Phe Ala Lys Leu

Leu Ser Val Leu Thr Glu Leu Arg Thr Leu Gly Asn Gln Asn Ser Glu

Met Cys Ile Ser Leu Lys Leu Lys Asn Lys Lys Leu Pro Pro Phe Leu

Asp Glu Ile Trp Asp Val Asp Leu Lys Ala

<210> SEQ ID NO: 10

<211> LENGTH: 316

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Amblyomma americanum

<400> SEQUENCE: 10

Arg Pro Glu Cys Val Val Pro Glu Tyr Gln Cys Ala Ile Lys Arg Glu

Ser Lys Lys His Gln Lys Asp Arg Pro Asn Ser Thr Thr Arg Glu Ser

Pro Ser Ala Leu Met Ala Pro Ser Ser Val Gly Gly Val Ser Pro Thr

Ser Gln Pro Met Gly Gly Gly Gly Ser Ser Leu Gly Ser Ser Asn His

Glu Glu Asp Lys Lys Pro Val Val Leu Ser Pro Gly Val Lys Pro Leu

Ser Ser Ser Gln Glu Asp Leu Ile Asn Lys Leu Val Tyr Tyr Gln Gln

Glu Phe Glu Ser Pro Ser Glu Glu Asp Met Lys Lys Thr Thr Pro Phe

Pro Leu Gly Asp Ser Glu Glu Asp Asn Gln Arg Arg Phe Gln His Ile

Thr Glu Ile Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu Ile Val Glu Phe Ser Lys

Arg Val Pro Gly Phe Asp Thr Leu Ala Arg Glu Asp Gln Ile Thr Leu

Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met Leu Arg Gly Ala Arg Lys

Tyr Asp Val Lys Thr Asp Ser Ile Val Phe Ala Asn Asn Gln Pro Tyr

Thr Arg Asp Asn Tyr Arg Ser Ala Ser Val Gly Asp Ser Ala Asp Ala

Leu Phe Arg Phe Cys Arg Lys Met Cys Gln Leu Arg Val Asp Asn Ala

Glu Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Ile Val Ile Phe Ser Glu Arg Pro Ser

Leu Val Asp Pro His Lys Val Glu Arg Ile Gln Glu Tyr Tyr Ile Glu

Thr Leu Arg Met Tyr Ser Glu Asn His Arg Pro Pro Gly Lys Asn Tyr

Phe Ala Arg Leu Leu Ser Ile Leu Thr Glu Leu Arg Thr Leu Gly Asn

Met Asn Ala Glu Met Cys Phe Ser Leu Lys Val Gln Asn Lys Lys Leu

Pro Pro Phe Leu Ala Glu Ile Trp Asp Ile Gln Glu

SEQ ID NO: 11

<211> LENGTH: 711

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<220> FEATURE:

<223> OTHER INFORMATION: Chimeric RXR ligand binding domain

<400> SEQUENCE: 11

gccaacgagg acatgcctgt agagaagatt ctggaagccg agcttgctgt cgagcccaag 60

actgagacat acgtggaggc aaacatgggg ctgaacccca gctcaccaaa tgaccctgtt 120

accaacatct gtcaagcagc agacaagcag ctcttcactc ttgtggagtg ggccaagagg 180

atcccacact tttctgagct gcccctagac gaccaggtca tcctgctacg ggcaggctgg 240

aacgagctgc tgatcgcctc cttctcccac cgctccatag ctgtgaaaga tgggattctc 300

ctggccaccg gcctgcacgt acaccggaac agcgctcaca gtgctggggt gggcgccatc 360

tttgacaggg tgctaacaga gctggtgtct aagatgcgtg acatgcagat ggacaagact 420

gaacttggct gcttgcgatc tgttattctt ttcaatccag aggtgagggg tttgaaatcc 480

gcccaggaag ttgaacttct acgtgaaaaa gtatatgccg ctttggaaga atatactaga 540

acaacacatc ccgatgaacc aggaagattt gcaaaacttt tgcttcgtct gccttcttta 600

cgttccatag gccttaagtg tttggagcat ttgtttttct ttcgccttat tggagatgtt 660

ccaattgata cgttcctgat ggagatgctt gaatcacctt ctgattcata a 711

<210> SEQ ID NO: 12

<211> LENGTH: 720

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Homo sapiens

<400> SEQUENCE: 12

gcccccgagg agatgcctgt ggacaggatc ctggaggcag agcttgctgt ggaacagaag 60

agtgaccagg gcgttgaggg tcctggggga accgggggta gcggcagcag cccaaatgac 120

cctgtgacta acatctgtca ggcagctgac aaacagctat tcacgcttgt tgagtgggcg 180

aagaggatcc cacacttttc ctccttgcct ctggatgatc aggtcatatt gctgcgggca 240

ggctggaatg aactcctcat tgcctccttt tcacaccgat ccattgatgt tcgagatggc 300

atcctccttg ccacaggtct tcacgtgcac cgcaactcag cccattcagc aggagtagga 360

gccatctttg atcgggtgct gacagagcta gtgtccaaaa tgcgtgacat gaggatggac 420

aagacagagc ttggctgcct gagggcaatc attctgttta atccagatgc caagggcctc 480

tccaacccta gtgaggtgga ggtcctgcgg gagaaagtgt atgcatcact ggagacctac 540

tgcaaacaga agtaccctga gcagcaggga cggtttgcca agctgctgct acgtcttcct 600

gccctccggt ccattggcct taagtgtcta gagcatctgt ttttcttcaa gctcattggt 660

gacaccccca tcgacacctt cctcatggag atgcttgagg ctccccatca actggcctga 720

SEQ ID NO: 13

<211> LENGTH: 635

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Locusta migratoria

<400> SEQUENCE: 13

tgcatacaga catgcctgtt gaacgcatac ttgaagctga aaaacgagtg gagtgcaaag 60

cagaaaacca agtggaatat gagctggtgg agtgggctaa acacatcccg cacttcacat 120

ccctacctct ggaggaccag gttctcctcc tcagagcagg ttggaatgaa ctgctaattg 180

cagcattttc acatcgatct gtagatgtta aagatggcat agtacttgcc actggtctca 240

cagtgcatcg aaattctgcc catcaagctg gagtcggcac aatatttgac agagttttga 300

cagaactggt agcaaagatg agagaaatga aaatggataa aactgaactt ggctgcttgc 360

gatctgttat tcttttcaat ccagaggtga ggggtttgaa atccgcccag gaagttgaac 420

ttctacgtga aaaagtatat gccgctttgg aagaatatac tagaacaaca catcccgatg 480

aaccaggaag atttgcaaaa cttttgcttc gtctgccttc tttacgttcc ataggcctta 540

agtgtttgga gcatttgttt ttctttcgcc ttattggaga tgttccaatt gatacgttcc 600

tgatggagat gcttgaatca ccttctgatt cataa 635

<210> SEQ ID NO: 14

<211> LENGTH: 236

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<220> FEATURE:

<223> OTHER INFORMATION: Chimeric RXR ligand binding domain

<400> SEQUENCE: 14

Ala Asn Glu Asp Met Pro Val Glu Lys Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala

Val Glu Pro Lys Thr Glu Thr Tyr Val Glu Ala Asn Met Gly Leu Asn

Pro Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp

Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe

Ser Glu Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp

Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Ala Val Lys

Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn Ser Ala

His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu

Val Ser Lys Met Arg Asp Met Gln Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys

Leu Arg Ser Val Ile Leu Phe Asn Pro Glu Val Arg Gly Leu Lys Ser

Ala Gln Glu Val Glu Leu Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ala Leu Glu

Glu Tyr Thr Arg Thr Thr His Pro Asp Glu Pro Gly Arg Phe Ala Lys

Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ser Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu

Glu His Leu Phe Phe Phe Arg Leu Ile Gly Asp Val Pro Ile Asp Thr

Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ser Pro Ser Asp Ser

<210> SEQ ID NO: 15

<211> LENGTH: 239

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Homo sapiens

<400> SEQUENCE: 15

Ala Pro Glu Glu Met Pro Val Asp Arg Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala

Val Glu Gln Lys Ser Asp Gln Gly Val Glu Gly Pro Gly Gly Thr Gly

Gly Ser Gly Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala

Ala Asp Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro

His Phe Ser Ser Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala

Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Asp

Val Arg Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn

Ser Ala His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr

Glu Leu Val Ser Lys Met Arg Asp Met Arg Met Asp Lys Thr Glu Leu

Gly Cys Leu Arg Ala Ile Ile Leu Phe Asn Pro Asp Ala Lys Gly Leu

Ser Asn Pro Ser Glu Val Glu Val Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser

Leu Glu Thr Tyr Cys Lys Gln Lys Tyr Pro Glu Gln Gln Gly Arg Phe

Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys

Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile

Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ala Pro His Gln Leu Ala

<210> SEQ ID NO: 16

<211> LENGTH: 210

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Locusta migratoria

<400> SEQUENCE: 16

His Thr Asp Met Pro Val Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Lys Arg Val

Glu Cys Lys Ala Glu Asn Gln Val Glu Tyr Glu Leu Val Glu Trp Ala

Lys His Ile Pro His Phe Thr Ser Leu Pro Leu Glu Asp Gln Val Leu

Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ala Phe Ser His

Arg Ser Val Asp Val Lys Asp Gly Ile Val Leu Ala Thr Gly Leu Thr

Val His Arg Asn Ser Ala His Gln Ala Gly Val Gly Thr Ile Phe Asp

Arg Val Leu Thr Glu Leu Val Ala Lys Met Arg Glu Met Lys Met Asp

Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ser Val Ile Leu Phe Asn Pro Glu

Val Arg Gly Leu Lys Ser Ala Gln Glu Val Glu Leu Leu Arg Glu Lys

Val Tyr Ala Ala Leu Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Thr His Pro Asp Glu

Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ser Leu Arg Ser

Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Arg Leu Ile Gly

Asp Val Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ser Pro Ser

Asp Ser

<210> SEQ ID NO: 17

<211> 240

<212> PRT

<213> Choristoneura fumiferana

<400> SEQUENCE: 17

Leu Thr Ala Asn Gln Gln Phe Leu Ile Ala Arg Leu Ile Trp Tyr Gln

Asp Gly Tyr Glu Gln Pro Ser Asp Glu Asp Leu Lys Arg Ile Thr Gln

Thr Trp Gln Gln Ala Asp Asp Glu Asn Glu Glu Ser Asp Thr Pro Phe

Arg Gln Ile Thr Glu Met Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu Ile Val Glu

Phe Ala Lys Gly Leu Pro Gly Phe Ala Lys Ile Ser Gln Pro Asp Gln

Ile Thr Leu Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met Leu Arg Val

Ala Arg Arg Tyr Asp Ala Ala Ser Asp Ser Val Leu Phe Ala Asn Asn

Gln Ala Tyr Thr Arg Asp Asn Tyr Arg Lys Ala Gly Met Ala Tyr Val

Ile Glu Asp Leu Leu His Phe Cys Arg Cys Met Tyr Ser Met Ala Leu

Asp Asn Ile His Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Val Val Ile Phe Ser Asp

Arg Pro Gly Leu Glu Gln Pro Gln Leu Val Glu Glu Ile Gln Arg Tyr

Tyr Leu Asn Thr Leu Arg Ile Tyr Ile Leu Asn Gln Leu Ser Gly Ser

Ala Arg Ser Ser Val Ile Tyr Gly Lys Ile Leu Ser Ile Leu Ser Glu

Leu Arg Thr Leu Gly Met Gln Asn Ser Asn Met Cys Ile Ser Leu Lys

Leu Lys Asn Arg Lys Leu Pro Pro Phe Leu Glu Glu Ile Trp Asp Val

<210> SEQ ID NO: 18

<211> 237

<212> PRT

<213> Drosophila melanogaster

<400> SEQUENCE: 18

Leu Thr Tyr Asn Gln Leu Ala Val Ile Tyr Lys Leu Ile Trp Tyr Gln

Asp Gly Tyr Glu Gln Pro Ser Glu Glu Asp Leu Arg Arg Ile Met Ser

Gln Pro Asp Glu Asn Glu Ser Gln Thr Asp Val Ser Phe Arg His Ile

Thr Glu Ile Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu Ile Val Glu Phe Ala Lys

Gly Leu Pro Ala Phe Thr Lys Ile Pro Gln Glu Asp Gln Ile Thr Leu

Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met Leu Arg Met Ala Arg Arg

Tyr Asp His Ser Ser Asp Ser Ile Phe Phe Ala Asn Asn Arg Ser Tyr

Thr Arg Asp Ser Tyr Lys Met Ala Gly Met Ala Asp Asn Ile Glu Asp

Leu Leu His Phe Cys Arg Gln Met Phe Ser Met Lys Val Asp Asn Val

Glu Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Ile Val Ile Phe Ser Asp Arg Pro Gly

Leu Glu Lys Ala Gln Leu Val Glu Ala Ile Gln Ser Tyr Tyr Ile Asp

Thr Leu Arg Ile Tyr Ile Leu Asn Arg His Cys Gly Asp Ser Met Ser

Leu Val Phe Tyr Ala Lys Leu Leu Ser Ile Leu Thr Glu Leu Arg Thr

Leu Gly Asn Gln Asn Ala Glu Met Cys Phe Ser Leu Lys Leu Lys Asn

Arg Lys Leu Pro Lys Phe Leu Glu Glu Ile Trp Asp Val

<210> SEQ ID NO: 19

<211> 240

<212> PRT

<213> Amblyomma americanum

<400> SEQUENCE: 19

Pro Gly Val Lys Pro Leu Ser Ser Ser Gln Glu Asp Leu Ile Asn Lys

Leu Val Tyr Tyr Gln Gln Glu Phe Glu Ser Pro Ser Glu Glu Asp Met

Lys Lys Thr Thr Pro Phe Pro Leu Gly Asp Ser Glu Glu Asp Asn Gln

Arg Arg Phe Gln His Ile Thr Glu Ile Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu

Ile Val Glu Phe Ser Lys Arg Val Pro Gly Phe Asp Thr Leu Ala Arg

Glu Asp Gln Ile Thr Leu Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met

Leu Arg Gly Ala Arg Lys Tyr Asp Val Lys Thr Asp Ser Ile Val Phe

Ala Asn Asn Gln Pro Tyr Thr Arg Asp Asn Tyr Arg Ser Ala Ser Val

Gly Asp Ser Ala Asp Ala Leu Phe Arg Phe Cys Arg Lys Met Cys Gln

Leu Arg Val Asp Asn Ala Glu Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Ile Val Ile

Phe Ser Glu Arg Pro Ser Leu Val Asp Pro His Lys Val Glu Arg Ile

Gln Glu Tyr Tyr Ile Glu Thr Leu Arg Met Tyr Ser Glu Asn His Arg

Pro Pro Gly Lys Asn Tyr Phe Ala Arg Leu Leu Ser Ile Leu Thr Glu

Leu Arg Thr Leu Gly Asn Met Asn Ala Glu Met Cys Phe Ser Leu Lys

Val Gln Asn Lys Lys Leu Pro Pro Phe Leu Ala Glu Ile Trp Asp Ile

<210> SEQ ID NO: 20

<211> LENGTH: 1586

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Bamecia argentifoli

<400> SEQUENCE: 20

gaattcgcgg ccgctcgcaa acttccgtac ctctcacccc ctcgccagga ccccccgcca 60

accagttcac cgtcatctcc tccaatggat actcatcccc catgtcttcg ggcagctacg 120

acccttatag tcccaccaat ggaagaatag ggaaagaaga gctttcgccg gcgaatagtc 180

tgaacgggta caacgtggat agctgcgatg cgtcgcggaa gaagaaggga ggaacgggtc 240

ggcagcagga ggagctgtgt ctcgtctgcg gggaccgcgc ctccggctac cactacaacg 300

ccctcacctg cgaaggctgc aagggcttct tccgtcggag catcaccaag aatgccgtct 360

accagtgtaa atatggaaat aattgtgaaa ttgacatgta catgaggcga aaatgccaag 420

agtgtcgtct caagaagtgt ctcagcgttg gcatgaggcc agaatgtgta gttcccgaat 480

tccagtgtgc tgtgaagcga aaagagaaaa aagcgcaaaa ggacaaagat aaacctaact 540

caacgacgag ttgttctcca gatggaatca aacaagagat agatcctcaa aggctggata 600

cagattcgca gctattgtct gtaaatggag ttaaacccat tactccagag caagaagagc 660

tcatccatag gctagtttat tttcaaaatg aatatgaaca tccatcccca gaggatatca 720

aaaggatagt taatgctgca ccagaagaag aaaatgtagc tgaagaaagg tttaggcata 780

ttacagaaat tacaattctc actgtacagt taattgtgga attttctaag cgattacctg 840

gttttgacaa actaattcgt gaagatcaaa tagctttatt aaaggcatgt agtagtgaag 900

taatgatgtt tagaatggca aggaggtatg atgctgaaac agattcgata ttgtttgcaa 960

ctaaccagcc gtatacgaga gaatcataca ctgtagctgg catgggtgat actgtggagg 1020

atctgctccg attttgtcga catatgtgtg ccatgaaagt cgataacgca gaatatgctc 1080

ttctcactgc cattgtaatt ttttcagaac gaccatctct aagtgaaggc tggaaggttg 1140

agaagattca agaaatttac atagaagcat taaaagcata tgttgaaaat cgaaggaaac 1200

catatgcaac aaccattttt gctaagttac tatctgtttt aactgaacta cgaacattag 1260

ggaatatgaa ttcagaaaca tgcttctcat tgaagctgaa gaatagaaag gtgccatcct 1320

tcctcgagga gatttgggat gttgtttcat aaacagtctt acctcaattc catgttactt 1380

ttcatatttg atttatctca gcaggtggct cagtacttat cctcacatta ctgagctcac 1440

ggtatgctca tacaattata acttgtaata tcatatcggt gatgacaaat ttgttacaat 1500

attctttgtt accttaacac aatgttgatc tcataatgat gtatgaattt ttctgttttt 1560

gcaaaaaaaa aagcggccgc gaattc 1586

<210> SEQ ID NO: 21

<211> LENGTH: 1109

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Nephotetix cincticeps

<400> SEQUENCE: 21

caggaggagc tctgcctgtt gtgcggagac cgagcgtcgg gataccacta caacgctctc 60

acctgcgaag gatgcaaggg cttctttcgg aggagtatca ccaaaaacgc agtgtaccag 120

tccaaatacg gcaccaattg tgaaatagac atgtatatgc ggcgcaagtg ccaggagtgc 180

cgactcaaga agtgcctcag tgtagggatg aggccagaat gtgtagtacc tgagtatcaa 240

tgtgccgtaa aaaggaaaga gaaaaaagct caaaaggaca aagataaacc tgtctcttca 300

accaatggct cgcctgaaat gagaatagac caggacaacc gttgtgtggt gttgcagagt 360

gaagacaaca ggtacaactc gagtacgccc agtttcggag tcaaacccct cagtccagaa 420

caagaggagc tcatccacag gctcgtctac ttccagaacg agtacgaaca ccctgccgag 480

gaggatctca agcggatcga gaacctcccc tgtgacgacg atgacccgtg tgatgttcgc 540

tacaaacaca ttacggagat cacaatactc acagtccagc tcatcgtgga gtttgcgaaa 600

aaactgcctg gtttcgacaa actactgaga gaggaccaga tcgtgttgct caaggcgtgt 660

tcgagcgagg tgatgatgct gcggatggcg cggaggtacg acgtccagac agactcgatc 720

ctgttcgcca acaaccagcc gtacacgcga gagtcgtaca cgatggcagg cgtgggggaa 780

gtcatcgaag atctgctgcg gttcggccga ctcatgtgct ccatgaaggt ggacaatgcc 840

gagtatgctc tgctcacggc catcgtcatc ttctccgagc ggccgaacct ggcggaagga 900

tggaaggttg agaagatcca ggagatctac ctggaggcgc tcaagtccta cgtggacaac 960

cgagtgaaac ctcgcagtcc gaccatcttc gccaaactgc tctccgttct caccgagctg 1020

cgaacactcg gcaaccagaa ctccgagatg tgcttctcgt taaactacgc aaccgcaaac 1080

atgccaccgt tcctcgaaga aatctggga 1109

<210> SEQ ID NO: 22

<211> LENGTH: 735

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Choristoneura fumiferana

<400> SEQUENCE: 22

taccaggacg ggtacgagca gccttctgat gaagatttga agaggattac gcagacgtgg 60

cagcaagcgg acgatgaaaa cgaagagtct gacactccct tccgccagat cacagagatg 120

actatcctca cggtccaact tatcgtggag ttcgcgaagg gattgccagg gttcgccaag 180

atctcgcagc ctgatcaaat tacgctgctt aaggcttgct caagtgaggt aatgatgctc 240

cgagtcgcgc gacgatacga tgcggcctca gacagtgttc tgttcgcgaa caaccaagcg 300

tacactcgcg acaactaccg caaggctggc atggcctacg tcatcgagga tctactgcac 360

ttctgccggt gcatgtactc tatggcgttg gacaacatcc attacgcgct gctcacggct 420

gtcgtcatct tttctgaccg gccagggttg gagcagccgc aactggtgga agaaatccag 480

cggtactacc tgaatacgct ccgcatctat atcctgaacc agctgagcgg gtcggcgcgt 540

tcgtccgtca tatacggcaa gatcctctca atcctctctg agctacgcac gctcggcatg 600

caaaactcca acatgtgcat ctccctcaag ctcaagaaca gaaagctgcc gcctttcctc 660

gaggagatct gggatgtggc ggacatgtcg cacacccaac cgccgcctat cctcgagtcc 720

cccacgaatc tctag 735

<210> SEQ ID NO: 23

<211> LENGTH: 1338

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Drosophila melanogaster

<400> SEQUENCE: 23

tatgagcagc catctgaaga ggatctcagg cgtataatga gtcaacccga tgagaacgag 60

agccaaacgg acgtcagctt tcggcatata accgagataa ccatactcac ggtccagttg 120

attgttgagt ttgctaaagg tctaccagcg tttacaaaga taccccagga ggaccagatc 180

acgttactaa aggcctgctc gtcggaggtg atgatgctgc gtatggcacg acgctatgac 240

cacagctcgg actcaatatt cttcgcgaat aatagatcat atacgcggga ttcttacaaa 300

atggccggaa tggctgataa cattgaagac ctgctgcatt tctgccgcca aatgttctcg 360

atgaaggtgg acaacgtcga atacgcgctt ctcactgcca ttgtgatctt ctcggaccgg 420

ccgggcctgg agaaggccca actagtcgaa gcgatccaga gctactacat cgacacgcta 480

cgcatttata tactcaaccg ccactgcggc gactcaatga gcctcgtctt ctacgcaaag 540

ctgctctcga tcctcaccga gctgcgtacg ctgggcaacc agaacgccga gatgtgtttc 600

tcactaaagc tcaaaaaccg caaactgccc aagttcctcg aggagatctg ggacgttcat 660

gccatcccgc catcggtcca gtcgcacctt cagattaccc aggaggagaa cgagcgtctc 720

gagcgggctg agcgtatgcg ggcatcggtt gggggcgcca ttaccgccgg cattgattgc 780

gactctgcct ccacttcggc ggcggcagcc gcggcccagc atcagcctca gcctcagccc 840

cagccccaac cctcctccct gacccagaac gattcccagc accagacaca gccgcagcta 900

caacctcagc taccacctca gctgcaaggt caactgcaac cccagctcca accacagctt 960

cagacgcaac tccagccaca gattcaacca cagccacagc tccttcccgt ctccgctccc 1020

gtgcccgcct ccgtaaccgc acctggttcc ttgtccgcgg tcagtacgag cagcgaatac 1080

atgggcggaa gtgcggccat aggacccatc acgccggcaa ccaccagcag tatcacggct 1140

gccgttaccg ctagctccac cacatcagcg gtaccgatgg gcaacggagt tggagtcggt 1200

gttggggtgg gcggcaacgt cagcatgtat gcgaacgccc agacggcgat ggccttgatg 1260

ggtgtagccc tgcattcgca ccaagagcag cttatcgggg gagtggcggt taagtcggag 1320

cactcgacga ctgcatag 1338

<210> SEQ ID NO: 24

<211> LENGTH: 960

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Choristoneura fumiferana

<400> SEQUENCE: 24

cctgagtgcg tagtacccga gactcagtgc gccatgaagc ggaaagagaa gaaagcacag 60

aaggagaagg acaaactgcc tgtcagcacg acgacggtgg acgaccacat gccgcccatt 120

atgcagtgtg aacctccacc tcctgaagca gcaaggattc acgaagtggt cccaaggttt 180

ctctccgaca agctgttgga gacaaaccgg cagaaaaaca tcccccagtt gacagccaac 240

cagcagttcc ttatcgccag gctcatctgg taccaggacg ggtacgagca gccttctgat 300

gaagatttga agaggattac gcagacgtgg cagcaagcgg acgatgaaaa cgaagagtct 360

gacactccct tccgccagat cacagagatg actatcctca cggtccaact tatcgtggag 420

ttcgcgaagg gattgccagg gttcgccaag atctcgcagc ctgatcaaat tacgctgctt 480

aaggcttgct caagtgaggt aatgatgctc cgagtcgcgc gacgatacga tgcggcctca 540

gacagtgttc tgttcgcgaa caaccaagcg tacactcgcg acaactaccg caaggctggc 600

atggcctacg tcatcgagga tctactgcac ttctgccggt gcatgtactc tatggcgttg 660

gacaacatcc attacgcgct gctcacggct gtcgtcatct tttctgaccg gccagggttg 720

gagcagccgc aactggtgga agaaatccag cggtactacc tgaatacgct ccgcatctat 780

atcctgaacc agctgagcgg gtcggcgcgt tcgtccgtca tatacggcaa gatcctctca 840

atcctctctg agctacgcac gctcggcatg caaaactcca acatgtgcat ctccctcaag 900

ctcaagaaca gaaagctgcc gcctttcctc gaggagatct gggatgtggc ggacatgtcg 960

<210> SEQ ID NO: 25

<211> LENGTH: 969

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Drosophila melanogaster

<400> SEQUENCE: 25

cggccggaat gcgtcgtccc ggagaaccaa tgtgcgatga agcggcgcga aaagaaggcc 60

cagaaggaga aggacaaaat gaccacttcg ccgagctctc agcatggcgg caatggcagc 120

ttggcctctg gtggcggcca agactttgtt aagaaggaga ttcttgacct tatgacatgc 180

gagccgcccc agcatgccac tattccgcta ctacctgatg aaatattggc caagtgtcaa 240

gcgcgcaata taccttcctt aacgtacaat cagttggccg ttatatacaa gttaatttgg 300

taccaggatg gctatgagca gccatctgaa gaggatctca ggcgtataat gagtcaaccc 360

gatgagaacg agagccaaac ggacgtcagc tttcggcata taaccgagat aaccatactc 420

acggtccagt tgattgttga gtttgctaaa ggtctaccag cgtttacaaa gataccccag 480

gaggaccaga tcacgttact aaaggcctgc tcgtcggagg tgatgatgct gcgtatggca 540

cgacgctatg accacagctc ggactcaata ttcttcgcga ataatagatc atatacgcgg 600

gattcttaca aaatggccgg aatggctgat aacattgaag acctgctgca tttctgccgc 660

caaatgttct cgatgaaggt ggacaacgtc gaatacgcgc ttctcactgc cattgtgatc 720

ttctcggacc ggccgggcct ggagaaggcc caactagtcg aagcgatcca gagctactac 780

atcgacacgc tacgcattta tatactcaac cgccactgcg gcgactcaat gagcctcgtc 840

ttctacgcaa agctgctctc gatcctcacc gagctgcgta cgctgggcaa ccagaacgcc 900

gagatgtgtt tctcactaaa gctcaaaaac cgcaaactgc ccaagttcct cgaggagatc 960

tgggacgtt 969

<210> SEQ ID NO: 26

<211> LENGTH: 244

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Choristoneura fumiferana

<400> SEQUENCE: 26

Tyr Gln Asp Gly Tyr Glu Gln Pro Ser Asp Glu Asp Leu Lys Arg Ile

Thr Gln Thr Trp Gln Gln Ala Asp Asp Glu Asn Glu Glu Ser Asp Thr

Pro Phe Arg Gln Ile Thr Glu Met Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu Ile

Val Glu Phe Ala Lys Gly Leu Pro Gly Phe Ala Lys Ile Ser Gln Pro

Asp Gln Ile Thr Leu Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met Leu

Arg Val Ala Arg Arg Tyr Asp Ala Ala Ser Asp Ser Val Leu Phe Ala

Asn Asn Gln Ala Tyr Thr Arg Asp Asn Tyr Arg Lys Ala Gly Met Ala

Tyr Val Ile Glu Asp Leu Leu His Phe Cys Arg Cys Met Tyr Ser Met

Ala Leu Asp Asn Ile His Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Val Val Ile Phe

Ser Asp Arg Pro Gly Leu Glu Gln Pro Gln Leu Val Glu Glu Ile Gln

Arg Tyr Tyr Leu Asn Thr Leu Arg Ile Tyr Ile Leu Asn Gln Leu Ser

Gly Ser Ala Arg Ser Ser Val Ile Tyr Gly Lys Ile Leu Ser Ile Leu

Ser Glu Leu Arg Thr Leu Gly Met Gln Asn Ser Asn Met Cys Ile Ser

Leu Lys Leu Lys Asn Arg Lys Leu Pro Pro Phe Leu Glu Glu Ile Trp

Asp Val Ala Asp Met Ser His Thr Gln Pro Pro Pro Ile Leu Glu Ser

Pro Thr Asn Leu

<210> SEQ ID NO: 27

<211> LENGTH: 445

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Drosophila melanogaster

<400> SEQUENCE: 27

Tyr Glu Gln Pro Ser Glu Glu Asp Leu Arg Arg Ile Met Ser Gln Pro

Asp Glu Asn Glu Ser Gln Thr Asp Val Ser Phe Arg His Ile Thr Glu

Ile Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu Ile Val Glu Phe Ala Lys Gly Leu

Pro Ala Phe Thr Lys Ile Pro Gln Glu Asp Gln Ile Thr Leu Leu Lys

Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met Leu Arg Met Ala Arg Arg Tyr Asp

His Ser Ser Asp Ser Ile Phe Phe Ala Asn Asn Arg Ser Tyr Thr Arg

Asp Ser Tyr Lys Met Ala Gly Met Ala Asp Asn Ile Glu Asp Leu Leu

His Phe Cys Arg Gln Met Phe Ser Met Lys Val Asp Asn Val Glu Tyr

Ala Leu Leu Thr Ala Ile Val Ile Phe Ser Asp Arg Pro Gly Leu Glu

Lys Ala Gln Leu Val Glu Ala Ile Gln Ser Tyr Tyr Ile Asp Thr Leu

Arg Ile Tyr Ile Leu Asn Arg His Cys Gly Asp Ser Met Ser Leu Val

Phe Tyr Ala Lys Leu Leu Ser Ile Leu Thr Glu Leu Arg Thr Leu Gly

Asn Gln Asn Ala Glu Met Cys Phe Ser Leu Lys Leu Lys Asn Arg Lys

Leu Pro Lys Phe Leu Glu Glu Ile Trp Asp Val His Ala Ile Pro Pro

Ser Val Gln Ser His Leu Gln Ile Thr Gln Glu Glu Asn Glu Arg Leu

Glu Arg Ala Glu Arg Met Arg Ala Ser Val Gly Gly Ala Ile Thr Ala

Gly Ile Asp Cys Asp Ser Ala Ser Thr Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala

Gln His Gln Pro Gln Pro Gln Pro Gln Pro Gln Pro Ser Ser Leu Thr

Gln Asn Asp Ser Gln His Gln Thr Gln Pro Gln Leu Gln Pro Gln Leu

Pro Pro Gln Leu Gln Gly Gln Leu Gln Pro Gln Leu Gln Pro Gln Leu

Gln Thr Gln Leu Gln Pro Gln Ile Gln Pro Gln Pro Gln Leu Leu Pro

Val Ser Ala Pro Val Pro Ala Ser Val Thr Ala Pro Gly Ser Leu Ser

Ala Val Ser Thr Ser Ser Glu Tyr Met Gly Gly Ser Ala Ala Ile Gly

Pro Ile Thr Pro Ala Thr Thr Ser Ser Ile Thr Ala Ala Val Thr Ala

Ser Ser Thr Thr Ser Ala Val Pro Met Gly Asn Gly Val Gly Val Gly

Val Gly Val Gly Gly Asn Val Ser Met Tyr Ala Asn Ala Gln Thr Ala

Met Ala Leu Met Gly Val Ala Leu His Ser His Gln Glu Gln Leu Ile

Gly Gly Val Ala Val Lys Ser Glu His Ser Thr Thr Ala

<210> SEQ ID NO: 28

<211> LENGTH: 320

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Choristoneura fumiferana

<400> SEQUENCE: 28

Pro Glu Cys Val Val Pro Glu Thr Gln Cys Ala Met Lys Arg Lys Glu

Lys Lys Ala Gln Lys Glu Lys Asp Lys Leu Pro Val Ser Thr Thr Thr

Val Asp Asp His Met Pro Pro Ile Met Gln Cys Glu Pro Pro Pro Pro

Glu Ala Ala Arg Ile His Glu Val Val Pro Arg Phe Leu Ser Asp Lys

Leu Leu Glu Thr Asn Arg Gln Lys Asn Ile Pro Gln Leu Thr Ala Asn

Gln Gln Phe Leu Ile Ala Arg Leu Ile Trp Tyr Gln Asp Gly Tyr Glu

Gln Pro Ser Asp Glu Asp Leu Lys Arg Ile Thr Gln Thr Trp Gln Gln

Ala Asp Asp Glu Asn Glu Glu Ser Asp Thr Pro Phe Arg Gln Ile Thr

Glu Met Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu Ile Val Glu Phe Ala Lys Gly

Leu Pro Gly Phe Ala Lys Ile Ser Gln Pro Asp Gln Ile Thr Leu Leu

Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met Leu Arg Val Ala Arg Arg Tyr

Asp Ala Ala Ser Asp Ser Val Leu Phe Ala Asn Asn Gln Ala Tyr Thr

Arg Asp Asn Tyr Arg Lys Ala Gly Met Ala Tyr Val Ile Glu Asp Leu

Leu His Phe Cys Arg Cys Met Tyr Ser Met Ala Leu Asp Asn Ile His

Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Val Val Ile Phe Ser Asp Arg Pro Gly Leu

Glu Gln Pro Gln Leu Val Glu Glu Ile Gln Arg Tyr Tyr Leu Asn Thr

Leu Arg Ile Tyr Ile Leu Asn Gln Leu Ser Gly Ser Ala Arg Ser Ser

Val Ile Tyr Gly Lys Ile Leu Ser Ile Leu Ser Glu Leu Arg Thr Leu

Gly Met Gln Asn Ser Asn Met Cys Ile Ser Leu Lys Leu Lys Asn Arg

Lys Leu Pro Pro Phe Leu Glu Glu Ile Trp Asp Val Ala Asp Met Ser

<210> SEQ ID NO: 29

<211> LENGTH: 323

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Drosophila melanogaster

<400> SEQUENCE: 29

Arg Pro Glu Cys Val Val Pro Glu Asn Gln Cys Ala Met Lys Arg Arg

Glu Lys Lys Ala Gln Lys Glu Lys Asp Lys Met Thr Thr Ser Pro Ser

Ser Gln His Gly Gly Asn Gly Ser Leu Ala Ser Gly Gly Gly Gln Asp

Phe Val Lys Lys Glu Ile Leu Asp Leu Met Thr Cys Glu Pro Pro Gln

His Ala Thr Ile Pro Leu Leu Pro Asp Glu Ile Leu Ala Lys Cys Gln

Ala Arg Asn Ile Pro Ser Leu Thr Tyr Asn Gln Leu Ala Val Ile Tyr

Lys Leu Ile Trp Tyr Gln Asp Gly Tyr Glu Gln Pro Ser Glu Glu Asp

Leu Arg Arg Ile Met Ser Gln Pro Asp Glu Asn Glu Ser Gln Thr Asp

Val Ser Phe Arg His Ile Thr Glu Ile Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu

Ile Val Glu Phe Ala Lys Gly Leu Pro Ala Phe Thr Lys Ile Pro Gln

Glu Asp Gln Ile Thr Leu Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met

Leu Arg Met Ala Arg Arg Tyr Asp His Ser Ser Asp Ser Ile Phe Phe

Ala Asn Asn Arg Ser Tyr Thr Arg Asp Ser Tyr Lys Met Ala Gly Met

Ala Asp Asn Ile Glu Asp Leu Leu His Phe Cys Arg Gln Met Phe Ser

Met Lys Val Asp Asn Val Glu Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Ile Val Ile

Phe Ser Asp Arg Pro Gly Leu Glu Lys Ala Gln Leu Val Glu Ala Ile

Gln Ser Tyr Tyr Ile Asp Thr Leu Arg Ile Tyr Ile Leu Asn Arg His

Cys Gly Asp Ser Met Ser Leu Val Phe Tyr Ala Lys Leu Leu Ser Ile

Leu Thr Glu Leu Arg Thr Leu Gly Asn Gln Asn Ala Glu Met Cys Phe

Ser Leu Lys Leu Lys Asn Arg Lys Leu Pro Lys Phe Leu Glu Glu Ile

Trp Asp Val

<210> SEQ ID NO: 30

<211> LENGTH: 987

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<221> NAME/KEY: misc_feature

<400> SEQUENCE: 30

tgtgctatct gtggggaccg ctcctcaggc aaacactatg gggtatacag ttgtgagggc 60

tgcaagggct tcttcaagag gacagtacgc aaagacctga cctacacctg ccgagacaac 120

aaggactgcc tgatcgacaa gagacagcgg aaccggtgtc agtactgccg ctaccagaag 180

tgcctggcca tgggcatgaa gcgggaagct gtgcaggagg agcggcagcg gggcaaggac 240

cggaatgaga acgaggtgga gtccaccagc agtgccaacg aggacatgcc tgtagagaag 300

attctggaag ccgagcttgc tgtcgagccc aagactgaga catacgtgga ggcaaacatg 360

gggctgaacc ccagctcacc aaatgaccct gttaccaaca tctgtcaagc agcagacaag 420

cagctcttca ctcttgtgga gtgggccaag aggatcccac acttttctga gctgccccta 480

gacgaccagg tcatcctgct acgggcaggc tggaacgagc tgctgatcgc ctccttctcc 540

caccgctcca tagctgtgaa agatgggatt ctcctggcca ccggcctgca cgtacaccgg 600

aacagcgctc acagtgctgg ggtgggcgcc atctttgaca gggtgctaac agagctggtg 660

tctaagatgc gtgacatgca gatggacaag acggagctgg gctgcctgcg agccattgtc 720

ctgttcaacc ctgactctaa ggggctctca aaccctgctg aggtggaggc gttgagggag 780

aaggtgtatg cgtcactaga agcgtactgc aaacacaagt accctgagca gccgggcagg 840

tttgccaagc tgctgctccg cctgcctgca ctgcgttcca tcgggctcaa gtgcctggag 900

cacctgttct tcttcaagct catcggggac acgcccatcg acaccttcct catggagatg 960

ctggaggcac cacatcaagc cacctag 987

<210> SEQ ID NO: 31

<211> LENGTH: 789

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<221> NAME/KEY: misc_feature

<400> SEQUENCE: 31

aagcgggaag ctgtgcagga ggagcggcag cggggcaagg accggaatga gaacgaggtg 60

gagtccacca gcagtgccaa cgaggacatg cctgtagaga agattctgga agccgagctt 120

gctgtcgagc ccaagactga gacatacgtg gaggcaaaca tggggctgaa ccccagctca 180

ccaaatgacc ctgttaccaa catctgtcaa gcagcagaca agcagctctt cactcttgtg 240

gagtgggcca agaggatccc acacttttct gagctgcccc tagacgacca ggtcatcctg 300

ctacgggcag gctggaacga gctgctgatc gcctccttct cccaccgctc catagctgtg 360

aaagatggga ttctcctggc caccggcctg cacgtacacc ggaacagcgc tcacagtgct 420

ggggtgggcg ccatctttga cagggtgcta acagagctgg tgtctaagat gcgtgacatg 480

cagatggaca agacggagct gggctgcctg cgagccattg tcctgttcaa ccctgactct 540

aaggggctct caaaccctgc tgaggtggag gcgttgaggg agaaggtgta tgcgtcacta 600

gaagcgtact gcaaacacaa gtaccctgag cagccgggca ggtttgccaa gctgctgctc 660

cgcctgcctg cactgcgttc catcgggctc aagtgcctgg agcacctgtt cttcttcaag 720

ctcatcgggg acacgcccat cgacaccttc ctcatggaga tgctggaggc accacatcaa 780

gccacctag 789

<210> SEQ ID NO: 32

<211> LENGTH: 714

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<221> NAME/KEY: misc_feature

<400> SEQUENCE: 32

gccaacgagg acatgcctgt agagaagatt ctggaagccg agcttgctgt cgagcccaag 60

actgagacat acgtggaggc aaacatgggg ctgaacccca gctcaccaaa tgaccctgtt 120

accaacatct gtcaagcagc agacaagcag ctcttcactc ttgtggagtg ggccaagagg 180

atcccacact tttctgagct gcccctagac gaccaggtca tcctgctacg ggcaggctgg 240

aacgagctgc tgatcgcctc cttctcccac cgctccatag ctgtgaaaga tgggattctc 300

ctggccaccg gcctgcacgt acaccggaac agcgctcaca gtgctggggt gggcgccatc 360

tttgacaggg tgctaacaga gctggtgtct aagatgcgtg acatgcagat ggacaagacg 420

gagctgggct gcctgcgagc cattgtcctg ttcaaccctg actctaaggg gctctcaaac 480

cctgctgagg tggaggcgtt gagggagaag gtgtatgcgt cactagaagc gtactgcaaa 540

cacaagtacc ctgagcagcc gggcaggttt gccaagctgc tgctccgcct gcctgcactg 600

cgttccatcg ggctcaagtg cctggagcac ctgttcttct tcaagctcat cggggacacg 660

cccatcgaca ccttcctcat ggagatgctg gaggcaccac atcaagccac ctag 714

<210> SEQ ID NO: 33

<211> LENGTH: 536

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<221> NAME/KEY: misc_feature

<400> SEQUENCE: 33

ggatcccaca cttttctgag ctgcccctag acgaccaggt catcctgcta cgggcaggct 60

ggaacgagct gctgatcgcc tccttctccc accgctccat agctgtgaaa gatgggattc 120

tcctggccac cggcctgcac gtacaccgga acagcgctca cagtgctggg gtgggcgcca 180

tctttgacag ggtgctaaca gagctggtgt ctaagatgcg tgacatgcag atggacaaga 240

cggagctggg ctgcctgcga gccattgtcc tgttcaaccc tgactctaag gggctctcaa 300

accctgctga ggtggaggcg ttgagggaga aggtgtatgc gtcactagaa gcgtactgca 360

aacacaagta ccctgagcag ccgggcaggt ttgccaagct gctgctccgc ctgcctgcac 420

tgcgttccat cgggctcaag tgcctggagc acctgttctt cttcaagctc atcggggaca 480

cgcccatcga caccttcctc atggagatgc tggaggcacc acatcaagcc acctag 536

<210> SEQ ID NO: 34

<211> LENGTH: 672

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<221> NAME/KEY: misc_feature

<400> SEQUENCE: 34

gccaacgagg acatgcctgt agagaagatt ctggaagccg agcttgctgt cgagcccaag 60

actgagacat acgtggaggc aaacatgggg ctgaacccca gctcaccaaa tgaccctgtt 120

accaacatct gtcaagcagc agacaagcag ctcttcactc ttgtggagtg ggccaagagg 180

atcccacact tttctgagct gcccctagac gaccaggtca tcctgctacg ggcaggctgg 240

aacgagctgc tgatcgcctc cttctcccac cgctccatag ctgtgaaaga tgggattctc 300

ctggccaccg gcctgcacgt acaccggaac agcgctcaca gtgctggggt gggcgccatc 360

tttgacaggg tgctaacaga gctggtgtct aagatgcgtg acatgcagat ggacaagacg 420

gagctgggct gcctgcgagc cattgtcctg ttcaaccctg actctaaggg gctctcaaac 480

cctgctgagg tggaggcgtt gagggagaag gtgtatgcgt cactagaagc gtactgcaaa 540

cacaagtacc ctgagcagcc gggcaggttt gccaagctgc tgctccgcct gcctgcactg 600

cgttccatcg ggctcaagtg cctggagcac ctgttcttct tcaagctcat cggggacacg 660

cccatcgaca cc 672

<210> SEQ ID NO: 35

<211> LENGTH: 1123

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<220> FEATURE:

<221> NAME/KEY: misc_feature

<223> OTHER INFORMATION: Novel Sequence

<400> SEQUENCE: 35

tgcgccatct gcggggaccg ctcctcaggc aagcactatg gagtgtacag ctgcgagggg 60

tgcaagggct tcttcaagcg gacggtgcgc aaggacctga cctacacctg ccgcgacaac 120

aaggactgcc tgattgacaa gcggcagcgg aaccggtgcc agtactgccg ctaccagaag 180

tgcctggcca tgggcatgaa gcgggaagcc gtgcaggagg agcggcagcg tggcaaggac 240

cggaacgaga atgaggtgga gtcgaccagc agcgccaacg aggacatgcc ggtggagagg 300

atcctggagg ctgagctggc cgtggagccc aagaccgaga cctacgtgga ggcaaacatg 360

gggctgaacc ccagctcgcc gaacgaccct gtcaccaaca tttgccaagc agccgacaaa 420

cagcttttca ccctggtgga gtgggccaag cggatcccac acttctcaga gctgcccctg 480

gacgaccagg tcatcctgct gcgggcaggc tggaatgagc tgctcatcgc ctccttctcc 540

caccgctcca tcgccgtgaa ggacgggatc ctcctggcca ccgggctgca cgtccaccgg 600

aacagcgccc acagcgcagg ggtgggcgcc atctttgaca gggtgctgac ggagcttgtg 660

tccaagatgc gggacatgca gatggacaag acggagctgg gctgcctgcg cgccatcgtc 720

ctctttaacc ctgactccaa ggggctctcg aacccggccg aggtggaggc gctgagggag 780

aaggtctatg cgtccttgga ggcctactgc aagcacaagt acccagagca gccgggaagg 840

ttcgctaagc tcttgctccg cctgccggct ctgcgctcca tcgggctcaa atgcctggaa 900

catctcttct tcttcaagct catcggggac acacccattg acaccttcct tatggagatg 960

ctggaggcgc cgcaccaaat gacttaggcc tgcgggccca tcctttgtgc ccacccgttc 1020

tggccaccct gcctggacgc cagctgttct tctcagcctg agccctgtcc ctgcccttct 1080

ctgcctggcc tgtttggact ttggggcaca gcctgtcact gct 1123

<210> SEQ ID NO: 36

<211> LENGTH: 925

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<220> FEATURE:

<221> NAME/KEY: misc_feature

<223> OTHER INFORMATION: Novel Sequence

<400> SEQUENCE: 36

aagcgggaag ccgtgcagga ggagcggcag cgtggcaagg accggaacga gaatgaggtg 60

gagtcgacca gcagcgccaa cgaggacatg ccggtggaga ggatcctgga ggctgagctg 120

gccgtggagc ccaagaccga gacctacgtg gaggcaaaca tggggctgaa ccccagctcg 180

ccgaacgacc ctgtcaccaa catttgccaa gcagccgaca aacagctttt caccctggtg 240

gagtgggcca agcggatccc acacttctca gagctgcccc tggacgacca ggtcatcctg 300

ctgcgggcag gctggaatga gctgctcatc gcctccttct cccaccgctc catcgccgtg 360

aaggacggga tcctcctggc caccgggctg cacgtccacc ggaacagcgc ccacagcgca 420

ggggtgggcg ccatctttga cagggtgctg acggagcttg tgtccaagat gcgggacatg 480

cagatggaca agacggagct gggctgcctg cgcgccatcg tcctctttaa ccctgactcc 540

aaggggctct cgaacccggc cgaggtggag gcgctgaggg agaaggtcta tgcgtccttg 600

gaggcctact gcaagcacaa gtacccagag cagccgggaa ggttcgctaa gctcttgctc 660

cgcctgccgg ctctgcgctc catcgggctc aaatgcctgg aacatctctt cttcttcaag 720

ctcatcgggg acacacccat tgacaccttc cttatggaga tgctggaggc gccgcaccaa 780

atgacttagg cctgcgggcc catcctttgt gcccacccgt tctggccacc ctgcctggac 840

gccagctgtt cttctcagcc tgagccctgt ccctgccctt ctctgcctgg cctgtttgga 900

ctttggggca cagcctgtca ctgct 925

<210> SEQ ID NO: 37

<211> LENGTH: 850

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<220> FEATURE:

<221> NAME/KEY: misc_feature

<223> OTHER INFORMATION: Novel Sequence

<400> SEQUENCE: 37

gccaacgagg acatgccggt ggagaggatc ctggaggctg agctggccgt ggagcccaag 60

accgagacct acgtggaggc aaacatgggg ctgaacccca gctcgccgaa cgaccctgtc 120

accaacattt gccaagcagc cgacaaacag cttttcaccc tggtggagtg ggccaagcgg 180

atcccacact tctcagagct gcccctggac gaccaggtca tcctgctgcg ggcaggctgg 240

aatgagctgc tcatcgcctc cttctcccac cgctccatcg ccgtgaagga cgggatcctc 300

ctggccaccg ggctgcacgt ccaccggaac agcgcccaca gcgcaggggt gggcgccatc 360

tttgacaggg tgctgacgga gcttgtgtcc aagatgcggg acatgcagat ggacaagacg 420

gagctgggct gcctgcgcgc catcgtcctc tttaaccctg actccaaggg gctctcgaac 480

ccggccgagg tggaggcgct gagggagaag gtctatgcgt ccttggaggc ctactgcaag 540

cacaagtacc cagagcagcc gggaaggttc gctaagctct tgctccgcct gccggctctg 600

cgctccatcg ggctcaaatg cctggaacat ctcttcttct tcaagctcat cggggacaca 660

cccattgaca ccttccttat ggagatgctg gaggcgccgc accaaatgac ttaggcctgc 720

gggcccatcc tttgtgccca cccgttctgg ccaccctgcc tggacgccag ctgttcttct 780

cagcctgagc cctgtccctg cccttctctg cctggcctgt ttggactttg gggcacagcc 840

tgtcactgct 850

<210> SEQ ID NO: 38

<211> LENGTH: 670

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<221> NAME/KEY: misc_feature

<400> SEQUENCE: 38

atcccacact tctcagagct gcccctggac gaccaggtca tcctgctgcg ggcaggctgg 60

aatgagctgc tcatcgcctc cttctcccac cgctccatcg ccgtgaagga cgggatcctc 120

ctggccaccg ggctgcacgt ccaccggaac agcgcccaca gcgcaggggt gggcgccatc 180

tttgacaggg tgctgacgga gcttgtgtcc aagatgcggg acatgcagat ggacaagacg 240

gagctgggct gcctgcgcgc catcgtcctc tttaaccctg actccaaggg gctctcgaac 300

ccggccgagg tggaggcgct gagggagaag gtctatgcgt ccttggaggc ctactgcaag 360

cacaagtacc cagagcagcc gggaaggttc gctaagctct tgctccgcct gccggctctg 420

cgctccatcg ggctcaaatg cctggaacat ctcttcttct tcaagctcat cggggacaca 480

cccattgaca ccttccttat ggagatgctg gaggcgccgc accaaatgac ttaggcctgc 540

gggcccatcc tttgtgccca cccgttctgg ccaccctgcc tggacgccag ctgttcttct 600

cagcctgagc cctgtccctg cccttctctg cctggcctgt ttggactttg gggcacagcc 660

tgtcactgct 670

<210> SEQ ID NO: 39

<211> LENGTH: 672

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<221> NAME/KEY: misc_feature

<400> SEQUENCE: 39

gccaacgagg acatgccggt ggagaggatc ctggaggctg agctggccgt ggagcccaag 60

accgagacct acgtggaggc aaacatgggg ctgaacccca gctcgccgaa cgaccctgtc 120

accaacattt gccaagcagc cgacaaacag cttttcaccc tggtggagtg ggccaagcgg 180

atcccacact tctcagagct gcccctggac gaccaggtca tcctgctgcg ggcaggctgg 240

aatgagctgc tcatcgcctc cttctcccac cgctccatcg ccgtgaagga cgggatcctc 300

ctggccaccg ggctgcacgt ccaccggaac agcgcccaca gcgcaggggt gggcgccatc 360

tttgacaggg tgctgacgga gcttgtgtcc aagatgcggg acatgcagat ggacaagacg 420

gagctgggct gcctgcgcgc catcgtcctc tttaaccctg actccaaggg gctctcgaac 480

ccggccgagg tggaggcgct gagggagaag gtctatgcgt ccttggaggc ctactgcaag 540

cacaagtacc cagagcagcc gggaaggttc gctaagctct tgctccgcct gccggctctg 600

cgctccatcg ggctcaaatg cctggaacat ctcttcttct tcaagctcat cggggacaca 660

cccattgaca cc 672

<210> SEQ ID NO: 40

<211> LENGTH: 328

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Artificial Sequence

<221> NAME/KEY: misc_feature

<400> SEQUENCE: 40

Cys Ala Ile Cys Gly Asp Arg Ser Ser Gly Lys His Tyr Gly Val Tyr

Ser Cys Glu Gly Cys Lys Gly Phe Phe Lys Arg Thr Val Arg Lys Asp

Leu Thr Tyr Thr Cys Arg Asp Asn Lys Asp Cys Leu Ile Asp Lys Arg

Gln Arg Asn Arg Cys Gln Tyr Cys Arg Tyr Gln Lys Cys Leu Ala Met

Gly Met Lys Arg Glu Ala Val Gln Glu Glu Arg Gln Arg Gly Lys Asp

Arg Asn Glu Asn Glu Val Glu Ser Thr Ser Ser Ala Asn Glu Asp Met

Pro Val Glu Lys Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala Val Glu Pro Lys Thr

Glu Thr Tyr Val Glu Ala Asn Met Gly Leu Asn Pro Ser Ser Pro Asn

Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp Lys Gln Leu Phe Thr

Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe Ser Glu Leu Pro Leu

Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile

Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Ala Val Lys Asp Gly Ile Leu Leu

Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn Ser Ala His Ser Ala Gly Val

Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu Val Ser Lys Met Arg

Asp Met Gln Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Ile Val

Leu Phe Asn Pro Asp Ser Lys Gly Leu Ser Asn Pro Ala Glu Val Glu

Ala Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser Leu Glu Ala Tyr Cys Lys His

Lys Tyr Pro Glu Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu

Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe

Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met

Leu Glu Ala Pro His Gln Ala Thr

325

<210> SEQ ID NO: 41

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<400> SEQUENCE: 41

Lys Arg Glu Ala Val Gln Glu Glu Arg Gln Arg Gly Lys Asp Arg Asn

Glu Asn Glu Val Glu Ser Thr Ser Ser Ala Asn Glu Asp Met Pro Val

Glu Lys Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala Val Glu Pro Lys Thr Glu Thr

Tyr Val Glu Ala Asn Met Gly Leu Asn Pro Ser Ser Pro Asn Asp Pro

Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val

Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe Ser Glu Leu Pro Leu Asp Asp

Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser

Phe Ser His Arg Ser Ile Ala Val Lys Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr

Gly Leu His Val His Arg Asn Ser Ala His Ser Ala Gly Val Gly Ala

Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu Val Ser Lys Met Arg Asp Met

Gln Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Ile Val Leu Phe

Asn Pro Asp Ser Lys Gly Leu Ser Asn Pro Ala Glu Val Glu Ala Leu

Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser Leu Glu Ala Tyr Cys Lys His Lys Tyr

Pro Glu Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala

Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Lys

Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu

Ala Pro His Gln Ala Thr

260

<210> SEQ ID NO: 42

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<400> SEQUENCE: 42

Ala Asn Glu Asp Met Pro Val Glu Lys Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala

Val Glu Pro Lys Thr Glu Thr Tyr Val Glu Ala Asn Met Gly Leu Asn

Pro Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp

Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe

Ser Glu Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp

Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Ala Val Lys

Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn Ser Ala

His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu

Val Ser Lys Met Arg Asp Met Gln Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys

Leu Arg Ala Ile Val Leu Phe Asn Pro Asp Ser Lys Gly Leu Ser Asn

Pro Ala Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser Leu Glu

Ala Tyr Cys Lys His Lys Tyr Pro Glu Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys

Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu

Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Thr

Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ala Pro His Gln Ala Thr

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Ile Pro His Phe Ser Glu Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu

Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser

Ile Ala Val Lys Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His

Arg Asn Ser Ala His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val

Leu Thr Glu Leu Val Ser Lys Met Arg Asp Met Gln Met Asp Lys Thr

Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Ile Val Leu Phe Asn Pro Asp Ser Lys

Gly Leu Ser Asn Pro Ala Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu Lys Val Tyr

Ala Ser Leu Glu Ala Tyr Cys Lys His Lys Tyr Pro Glu Gln Pro Gly

Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly

Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr

Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ala Pro His Gln Ala

Thr

<210> SEQ ID NO: 44

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<400> SEQUENCE: 44

Ala Asn Glu Asp Met Pro Val Glu Lys Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala

Val Glu Pro Lys Thr Glu Thr Tyr Val Glu Ala Asn Met Gly Leu Asn

Pro Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp

Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe

Ser Glu Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp

Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Ala Val Lys

Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn Ser Ala

His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu

Val Ser Lys Met Arg Asp Met Gln Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys

Leu Arg Ala Ile Val Leu Phe Asn Pro Asp Ser Lys Gly Leu Ser Asn

Pro Ala Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser Leu Glu

Ala Tyr Cys Lys His Lys Tyr Pro Glu Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys

Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu

Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Thr

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<400> SEQUENCE: 45

Cys Ala Ile Cys Gly Asp Arg Ser Ser Gly Lys His Tyr Gly Val Tyr

Ser Cys Glu Gly Cys Lys Gly Phe Phe Lys Arg Thr Val Arg Lys Asp

Leu Thr Tyr Thr Cys Arg Asp Asn Lys Asp Cys Leu Ile Asp Lys Arg

Gln Arg Asn Arg Cys Gln Tyr Cys Arg Tyr Gln Lys Cys Leu Ala Met

Gly Met Lys Arg Glu Ala Val Gln Glu Glu Arg Gln Arg Gly Lys Asp

Arg Asn Glu Asn Glu Val Glu Ser Thr Ser Ser Ala Asn Glu Asp Met

Pro Val Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala Val Glu Pro Lys Thr

Glu Thr Tyr Val Glu Ala Asn Met Gly Leu Asn Pro Ser Ser Pro Asn

Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp Lys Gln Leu Phe Thr

Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe Ser Glu Leu Pro Leu

Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile

Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Ala Val Lys Asp Gly Ile Leu Leu

Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn Ser Ala His Ser Ala Gly Val

Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu Val Ser Lys Met Arg

Asp Met Gln Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Ile Val

Leu Phe Asn Pro Asp Ser Lys Gly Leu Ser Asn Pro Ala Glu Val Glu

Ala Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser Leu Glu Ala Tyr Cys Lys His

Lys Tyr Pro Glu Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu

Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe

Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met

Leu Glu Ala Pro His Gln Met Thr

<210> SEQ ID NO: 46

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<400> SEQUENCE: 46

Lys Arg Glu Ala Val Gln Glu Glu Arg Gln Arg Gly Lys Asp Arg Asn

Glu Asn Glu Val Glu Ser Thr Ser Ser Ala Asn Glu Asp Met Pro Val

Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala Val Glu Pro Lys Thr Glu Thr

Tyr Val Glu Ala Asn Met Gly Leu Asn Pro Ser Ser Pro Asn Asp Pro

Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val

Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe Ser Glu Leu Pro Leu Asp Asp

Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser

Phe Ser His Arg Ser Ile Ala Val Lys Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr

Gly Leu His Val His Arg Asn Ser Ala His Ser Ala Gly Val Gly Ala

Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu Val Ser Lys Met Arg Asp Met

Gln Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Ile Val Leu Phe

Asn Pro Asp Ser Lys Gly Leu Ser Asn Pro Ala Glu Val Glu Ala Leu

Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser Leu Glu Ala Tyr Cys Lys His Lys Tyr

Pro Glu Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala

Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Lys

Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu

Ala Pro His Gln Met Thr

<210> SEQ ID NO: 47

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<400> SEQUENCE: 47

Ala Asn Glu Asp Met Pro Val Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala

Val Glu Pro Lys Thr Glu Thr Tyr Val Glu Ala Asn Met Gly Leu Asn

Pro Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp

Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe

Ser Glu Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp

Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Ala Val Lys

Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn Ser Ala

His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu

Val Ser Lys Met Arg Asp Met Gln Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys

Leu Arg Ala Ile Val Leu Phe Asn Pro Asp Ser Lys Gly Leu Ser Asn

Pro Ala Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser Leu Glu

Ala Tyr Cys Lys His Lys Tyr Pro Glu Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys

Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu

Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Thr

Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ala Pro His Gln Met Thr

<210> SEQ ID NO: 48

<211> LENGTH: 177

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<400> SEQUENCE: 48

Ile Pro His Phe Ser Glu Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu

Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser

Ile Ala Val Lys Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His

Arg Asn Ser Ala His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val

Leu Thr Glu Leu Val Ser Lys Met Arg Asp Met Gln Met Asp Lys Thr

Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Ile Val Leu Phe Asn Pro Asp Ser Lys

Gly Leu Ser Asn Pro Ala Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu Lys Val Tyr

Ala Ser Leu Glu Ala Tyr Cys Lys His Lys Tyr Pro Glu Gln Pro Gly

Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly

Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr

Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ala Pro His Gln Met

Thr

<210> SEQ ID NO: 49

<211> LENGTH: 224

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<400> SEQUENCE: 49

Ala Asn Glu Asp Met Pro Val Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala

Val Glu Pro Lys Thr Glu Thr Tyr Val Glu Ala Asn Met Gly Leu Asn

Pro Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp

Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe

Ser Glu Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp

Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Ala Val Lys

Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn Ser Ala

His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu

Val Ser Lys Met Arg Asp Met Gln Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys

Leu Arg Ala Ile Val Leu Phe Asn Pro Asp Ser Lys Gly Leu Ser Asn

Pro Ala Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser Leu Glu

Ala Tyr Cys Lys His Lys Tyr Pro Glu Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys

Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu

Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Thr

<210> SEQ ID NO: 50

<211> LENGTH: 635

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Locusta migratoria

<400> SEQUENCE: 50

tgcatacaga catgcctgtt gaacgcatac ttgaagctga aaaacgagtg gagtgcaaag 60

cagaaaacca agtggaatat gagctggtgg agtgggctaa acacatcccg cacttcacat 120

ccctacctct ggaggaccag gttctcctcc tcagagcagg ttggaatgaa ctgctaattg 180

cagcattttc acatcgatct gtagatgtta aagatggcat agtacttgcc actggtctca 240

cagtgcatcg aaattctgcc catcaagctg gagtcggcac aatatttgac agagttttga 300

cagaactggt agcaaagatg agagaaatga aaatggataa aactgaactt ggctgcttgc 360

gatctgttat tcttttcaat ccagaggtga ggggtttgaa atccgcccag gaagttgaac 420

ttctacgtga aaaagtatat gccgctttgg aagaatatac tagaacaaca catcccgatg 480

aaccaggaag atttgcaaaa cttttgcttc gtctgccttc tttacgttcc ataggcctta 540

agtgtttgga gcatttgttt ttctttcgcc ttattggaga tgttccaatt gatacgttcc 600

tgatggagat gcttgaatca ccttctgatt cataa 635

<210> SEQ ID NO: 51

<211> LENGTH: 687

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Amblyomma americanum

<400> SEQUENCE: 51

cctcctgaga tgcctctgga gcgcatactg gaggcagagc tgcgggttga gtcacagacg 60

gggaccctct cggaaagcgc acagcagcag gatccagtga gcagcatctg ccaagctgca 120

gaccgacagc tgcaccagct agttcaatgg gccaagcaca ttccacattt tgaagagctt 180

ccccttgagg accgcatggt gttgctcaag gctggctgga acgagctgct cattgctgct 240

ttctcccacc gttctgttga cgtgcgtgat ggcattgtgc tcgctacagg tcttgtggtg 300

cagcggcata gtgctcatgg ggctggcgtt ggggccatat ttgatagggt tctcactgaa 360

ctggtagcaa agatgcgtga gatgaagatg gaccgcactg agcttggatg cctgcttgct 420

gtggtacttt ttaatcctga ggccaagggg ctgcggacct gcccaagtgg aggccctgag 480

ggagaaagtg tatctgcctt ggaagagcac tgccggcagc agtacccaga ccagcctggg 540

cgctttgcca agctgctgct gcggttgcca gctctgcgca gtattggcct caagtgcctc 600

gaacatctct ttttcttcaa gctcatcggg gacacgccca tcgacaactt tcttctttcc 660

atgctggagg ccccctctga cccctaa 687

<210> SEQ ID NO: 52

<211> LENGTH: 693

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Amblyomma americanum

<400> SEQUENCE: 52

tctccggaca tgccactcga acgcattctc gaagccgaga tgcgcgtcga gcagccggca 60

ccgtccgttt tggcgcagac ggccgcatcg ggccgcgacc ccgtcaacag catgtgccag 120

gctgccccgc cacttcacga gctcgtacag tgggcccggc gaattccgca cttcgaagag 180

cttcccatcg aggatcgcac cgcgctgctc aaagccggct ggaacgaact gcttattgcc 240

gccttttcgc accgttctgt ggcggtgcgc gacggcatcg ttctggccac cgggctggtg 300

gtgcagcggc acagcgcaca cggcgcaggc gttggcgaca tcttcgaccg cgtactagcc 360

gagctggtgg ccaagatgcg cgacatgaag atggacaaaa cggagctcgg ctgcctgcgc 420

gccgtggtgc tcttcaatcc agacgccaag ggtctccgaa acgccaccag agtagaggcg 480

ctccgcgaga aggtgtatgc ggcgctggag gagcactgcc gtcggcacca cccggaccaa 540

ccgggtcgct tcggcaagct gctgctgcgg ctgcctgcct tgcgcagcat cgggctcaaa 600

tgcctcgagc atctgttctt cttcaagctc atcggagaca ctcccataga cagcttcctg 660

ctcaacatgc tggaggcacc ggcagacccc tag 693

<210> SEQ ID NO: 53

<211> LENGTH: 801

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Celuca pugilator

<400> SEQUENCE: 53

tcagacatgc caattgccag catacgggag gcagagctca gcgtggatcc catagatgag 60

cagccgctgg accaaggggt gaggcttcag gttccactcg cacctcctga tagtgaaaag 120

tgtagcttta ctttaccttt tcatcccgtc agtgaagtat cctgtgctaa ccctctgcag 180

gatgtggtga gcaacatatg ccaggcagct gacagacatc tggtgcagct ggtggagtgg 240

gccaagcaca tcccacactt cacagacctt cccatagagg accaagtggt attactcaaa 300

gccgggtgga acgagttgct tattgcctca ttctcacacc gtagcatggg cgtggaggat 360

ggcatcgtgc tggccacagg gctcgtgatc cacagaagta gtgctcacca ggctggagtg 420

ggtgccatat ttgatcgtgt cctctctgag ctggtggcca agatgaagga gatgaagatt 480

gacaagacag agctgggctg ccttcgctcc atcgtcctgt tcaacccaga tgccaaagga 540

ctaaactgcg tcaatgatgt ggagatcttg cgtgagaagg tgtatgctgc cctggaggag 600

tacacacgaa ccacttaccc tgatgaacct ggacgctttg ccaagttgct tctgcgactt 660

cctgcactca ggtctatagg cctgaagtgt cttgagtacc tcttcctgtt taagctgatt 720

ggagacactc ccctggacag ctacttgatg aagatgctcg tagacaaccc aaatacaagc 780

gtcactcccc ccaccagcta g 801

<210> SEQ ID NO: 54

<211> LENGTH: 690

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Tenebrio molitor

<400> SEQUENCE: 54

gccgagatgc ccctcgacag gataatcgag gcggagaaac ggatagaatg cacacccgct 60

ggtggctctg gtggtgtcgg agagcaacac gacggggtga acaacatctg tcaagccact 120

aacaagcagc tgttccaact ggtgcaatgg gctaagctca tacctcactt tacctcgttg 180

ccgatgtcgg accaggtgct tttattgagg gcaggatgga atgaattgct catcgccgca 240

ttctcgcaca gatctataca ggcgcaggat gccatcgttc tagccacggg gttgacagtt 300

aacaaaacgt cggcgcacgc cgtgggcgtg ggcaacatct acgaccgcgt cctctccgag 360

ctggtgaaca agatgaaaga gatgaagatg gacaagacgg agctgggctg cttgagagcc 420

atcatcctct acaaccccac gtgtcgcggc atcaagtccg tgcaggaagt ggagatgctg 480

cgtgagaaaa tttacggcgt gctggaagag tacaccagga ccacccaccc gaacgagccc 540

ggcaggttcg ccaaactgct tctgcgcctc ccggccctca ggtccatcgg gttgaaatgt 600

tccgaacacc tctttttctt caagctgatc ggtgatgttc caatagacac gttcctgatg 660

gagatgctgg agtctccggc ggacgcttag 690

<210> SEQ ID NO: 55

<211> LENGTH: 681

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Apis mellifera

<400> SEQUENCE: 55

cattcggaca tgccgatcga gcgtatcctg gaggccgaga agagagtcga atgtaagatg 60

gagcaacagg gaaattacga gaatgcagtg tcgcacattt gcaacgccac gaacaaacag 120

ctgttccagc tggtagcatg ggcgaaacac atcccgcatt ttacctcgtt gccactggag 180

gatcaggtac ttctgctcag ggccggttgg aacgagttgc tgatagcctc cttttcccac 240

cgttccatcg acgtgaagga cggtatcgtg ctggcgacgg ggatcaccgt gcatcggaac 300

tcggcgcagc aggccggcgt gggcacgata ttcgaccgtg tcctctcgga gcttgtctcg 360

aaaatgcgtg aaatgaagat ggacaggaca gagcttggct gtctcagatc tataatactc 420

ttcaatcccg aggttcgagg actgaaatcc atccaggaag tgaccctgct ccgtgagaag 480

atctacggcg ccctggaggg ttattgccgc gtagcttggc ccgacgacgc tggaagattc 540

gcgaaattac ttctacgcct gcccgccatc cgctcgatcg gattaaagtg cctcgagtac 600

ctgttcttct tcaaaatgat cggtgacgta ccgatcgacg attttctcgt ggagatgtta 660

gaatcgcgat cagatcctta g 681

<210> SEQ ID NO: 56

<211> LENGTH: 210

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Locusta migratoria

<400> SEQUENCE: 56

His Thr Asp Met Pro Val Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Lys Arg Val

Glu Cys Lys Ala Glu Asn Gln Val Glu Tyr Glu Leu Val Glu Trp Ala

Lys His Ile Pro His Phe Thr Ser Leu Pro Leu Glu Asp Gln Val Leu

Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ala Phe Ser His

Arg Ser Val Asp Val Lys Asp Gly Ile Val Leu Ala Thr Gly Leu Thr

Val His Arg Asn Ser Ala His Gln Ala Gly Val Gly Thr Ile Phe Asp

Arg Val Leu Thr Glu Leu Val Ala Lys Met Arg Glu Met Lys Met Asp

Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ser Val Ile Leu Phe Asn Pro Glu

Val Arg Gly Leu Lys Ser Ala Gln Glu Val Glu Leu Leu Arg Glu Lys

Val Tyr Ala Ala Leu Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Thr His Pro Asp Glu

Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ser Leu Arg Ser

Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Arg Leu Ile Gly

Asp Val Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ser Pro Ser

Asp Ser

<210> SEQ ID NO: 57

<211> LENGTH: 228

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Amblyomma americanum

<400> SEQUENCE: 57

Pro Pro Glu Met Pro Leu Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Leu Arg Val

Glu Ser Gln Thr Gly Thr Leu Ser Glu Ser Ala Gln Gln Gln Asp Pro

Val Ser Ser Ile Cys Gln Ala Ala Asp Arg Gln Leu His Gln Leu Val

Gln Trp Ala Lys His Ile Pro His Phe Glu Glu Leu Pro Leu Glu Asp

Arg Met Val Leu Leu Lys Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ala

Phe Ser His Arg Ser Val Asp Val Arg Asp Gly Ile Val Leu Ala Thr

Gly Leu Val Val Gln Arg His Ser Ala His Gly Ala Gly Val Gly Ala

Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu Val Ala Lys Met Arg Glu Met

Lys Met Asp Arg Thr Glu Leu Gly Cys Leu Leu Ala Val Val Leu Phe

Asn Pro Glu Ala Lys Gly Leu Arg Thr Cys Pro Ser Gly Gly Pro Glu

Gly Glu Ser Val Ser Ala Leu Glu Glu His Cys Arg Gln Gln Tyr Pro

Asp Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu

Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu

Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Asn Phe Leu Leu Ser Met Leu Glu Ala

Pro Ser Asp Pro

<210> SEQ ID NO: 58

<211> LENGTH: 230

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Amblyomma americanum

<400> SEQUENCE: 58

Ser Pro Asp Met Pro Leu Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Met Arg Val

Glu Gln Pro Ala Pro Ser Val Leu Ala Gln Thr Ala Ala Ser Gly Arg

Asp Pro Val Asn Ser Met Cys Gln Ala Ala Pro Pro Leu His Glu Leu

Val Gln Trp Ala Arg Arg Ile Pro His Phe Glu Glu Leu Pro Ile Glu

Asp Arg Thr Ala Leu Leu Lys Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala

Ala Phe Ser His Arg Ser Val Ala Val Arg Asp Gly Ile Val Leu Ala

Thr Gly Leu Val Val Gln Arg His Ser Ala His Gly Ala Gly Val Gly

Asp Ile Phe Asp Arg Val Leu Ala Glu Leu Val Ala Lys Met Arg Asp

Met Lys Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Val Val Leu

Phe Asn Pro Asp Ala Lys Gly Leu Arg Asn Ala Thr Arg Val Glu Ala

Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ala Leu Glu Glu His Cys Arg Arg His

His Pro Asp Gln Pro Gly Arg Phe Gly Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro

Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe

Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Ser Phe Leu Leu Asn Met Leu

Glu Ala Pro Ala Asp Pro

<210> SEQ ID NO: 59

<211> LENGTH: 266

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Celuca pugilator

<400> SEQUENCE: 59

Ser Asp Met Pro Ile Ala Ser Ile Arg Glu Ala Glu Leu Ser Val Asp

Pro Ile Asp Glu Gln Pro Leu Asp Gln Gly Val Arg Leu Gln Val Pro

Leu Ala Pro Pro Asp Ser Glu Lys Cys Ser Phe Thr Leu Pro Phe His

Pro Val Ser Glu Val Ser Cys Ala Asn Pro Leu Gln Asp Val Val Ser

Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp Arg His Leu Val Gln Leu Val Glu Trp

Ala Lys His Ile Pro His Phe Thr Asp Leu Pro Ile Glu Asp Gln Val

Val Leu Leu Lys Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser

His Arg Ser Met Gly Val Glu Asp Gly Ile Val Leu Ala Thr Gly Leu

Val Ile His Arg Ser Ser Ala His Gln Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe

Asp Arg Val Leu Ser Glu Leu Val Ala Lys Met Lys Glu Met Lys Ile

Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ser Ile Val Leu Phe Asn Pro

Asp Ala Lys Gly Leu Asn Cys Val Asn Asp Val Glu Ile Leu Arg Glu

Lys Val Tyr Ala Ala Leu Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Thr Tyr Pro Asp

Glu Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg

Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu Tyr Leu Phe Leu Phe Lys Leu Ile

Gly Asp Thr Pro Leu Asp Ser Tyr Leu Met Lys Met Leu Val Asp Asn

Pro Asn Thr Ser Val Thr Pro Pro Thr Ser

<210> SEQ ID NO: 60

<211> LENGTH: 229

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Tenebrio molitor

<400> SEQUENCE: 60

Ala Glu Met Pro Leu Asp Arg Ile Ile Glu Ala Glu Lys Arg Ile Glu

Cys Thr Pro Ala Gly Gly Ser Gly Gly Val Gly Glu Gln His Asp Gly

Val Asn Asn Ile Cys Gln Ala Thr Asn Lys Gln Leu Phe Gln Leu Val

Gln Trp Ala Lys Leu Ile Pro His Phe Thr Ser Leu Pro Met Ser Asp

Gln Val Leu Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ala

Phe Ser His Arg Ser Ile Gln Ala Gln Asp Ala Ile Val Leu Ala Thr

Gly Leu Thr Val Asn Lys Thr Ser Ala His Ala Val Gly Val Gly Asn

Ile Tyr Asp Arg Val Leu Ser Glu Leu Val Asn Lys Met Lys Glu Met

Lys Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Ile Ile Leu Tyr

Asn Pro Thr Cys Arg Gly Ile Lys Ser Val Gln Glu Val Glu Met Leu

Arg Glu Lys Ile Tyr Gly Val Leu Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Thr His

Pro Asn Glu Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala

Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Ser Glu His Leu Phe Phe Phe Lys

Leu Ile Gly Asp Val Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu

Ser Pro Ala Asp Ala

<210> SEQ ID NO: 61

<211> LENGTH: 226

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Apis mellifera

<400> SEQUENCE: 61

His Ser Asp Met Pro Ile Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Lys Arg Val

Glu Cys Lys Met Glu Gln Gln Gly Asn Tyr Glu Asn Ala Val Ser His

Ile Cys Asn Ala Thr Asn Lys Gln Leu Phe Gln Leu Val Ala Trp Ala

Lys His Ile Pro His Phe Thr Ser Leu Pro Leu Glu Asp Gln Val Leu

Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His

Arg Ser Ile Asp Val Lys Asp Gly Ile Val Leu Ala Thr Gly Ile Thr

Val His Arg Asn Ser Ala Gln Gln Ala Gly Val Gly Thr Ile Phe Asp

Arg Val Leu Ser Glu Leu Val Ser Lys Met Arg Glu Met Lys Met Asp

Arg Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ser Ile Ile Leu Phe Asn Pro Glu

Val Arg Gly Leu Lys Ser Ile Gln Glu Val Thr Leu Leu Arg Glu Lys

Ile Tyr Gly Ala Leu Glu Gly Tyr Cys Arg Val Ala Trp Pro Asp Asp

Ala Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Ile Arg Ser

Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu Tyr Leu Phe Phe Phe Lys Met Ile Gly

Asp Val Pro Ile Asp Asp Phe Leu Val Glu Met Leu Glu Ser Arg Ser

Asp Pro

<210> SEQ ID NO: 62

<211> LENGTH: 714

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Mus musculus

<400> SEQUENCE: 62

gccaacgagg acatgcctgt agagaagatt ctggaagccg agcttgctgt cgagcccaag 60

actgagacat acgtggaggc aaacatgggg ctgaacccca gctcaccaaa tgaccctgtt 120

accaacatct gtcaagcagc agacaagcag ctcttcactc ttgtggagtg ggccaagagg 180

atcccacact tttctgagct gcccctagac gaccaggtca tcctgctacg ggcaggctgg 240

aacgagctgc tgatcgcctc cttctcccac cgctccatag ctgtgaaaga tgggattctc 300

ctggccaccg gcctgcacgt acaccggaac agcgctcaca gtgctggggt gggcgccatc 360

tttgacaggg tgctaacaga gctggtgtct aagatgcgtg acatgcagat ggacaagacg 420

gagctgggct gcctgcgagc cattgtcctg ttcaaccctg actctaaggg gctctcaaac 480

cctgctgagg tggaggcgtt gagggagaag gtgtatgcgt cactagaagc gtactgcaaa 540

cacaagtacc ctgagcagcc gggcaggttt gccaagctgc tgctccgcct gcctgcactg 600

cgttccatcg ggctcaagtg cctggagcac ctgttcttct tcaagctcat cggggacacg 660

cccatcgaca ccttcctcat ggagatgctg gaggcaccac atcaagccac ctag 714

<210> SEQ ID NO: 63

<211> LENGTH: 720

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Mus musculus

<400> SEQUENCE: 63

gcccctgagg agatgcctgt ggacaggatc ctggaggcag agcttgctgt ggagcagaag 60

agtgaccaag gcgttgaggg tcctggggcc accgggggtg gtggcagcag cccaaatgac 120

ccagtgacta acatctgcca ggcagctgac aaacagctgt tcacactcgt tgagtgggca 180

aagaggatcc cgcacttctc ctccctacct ctggacgatc aggtcatact gctgcgggca 240

ggctggaacg agctcctcat tgcgtccttc tcccatcggt ccattgatgt ccgagatggc 300

atcctcctgg ccacgggtct tcatgtgcac agaaactcag cccattccgc aggcgtggga 360

gccatctttg atcgggtgct gacagagcta gtgtccaaaa tgcgtgacat gaggatggac 420

aagacagagc ttggctgcct gcgggcaatc atcatgttta atccagacgc caagggcctc 480

tccaaccctg gagaggtgga gatccttcgg gagaaggtgt acgcctcact ggagacctat 540

tgcaagcaga agtaccctga gcagcagggc cggtttgcca agctgctgtt acgtcttcct 600

gccctccgct ccatcggcct caagtgtctg gagcacctgt tcttcttcaa gctcattggc 660

gacaccccca ttgacacctt cctcatggag atgcttgagg ctccccacca gctagcctga 720

<210> SEQ ID NO: 64

<211> LENGTH: 705

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Mus musculus

<400> SEQUENCE: 64

agccacgaag acatgcccgt ggagaggatt ctagaagccg aacttgctgt ggaaccaaag 60

acagaatcct acggtgacat gaacgtggag aactcaacaa atgaccctgt taccaacata 120

tgccatgctg cagataagca acttttcacc ctcgttgagt gggccaaacg catcccccac 180

ttctcagatc tcaccttgga ggaccaggtc attctactcc gggcagggtg gaatgaactg 240

ctcattgcct ccttctccca ccgctcggtt tccgtccagg atggcatcct gctggccacg 300

ggcctccacg tgcacaggag cagcgctcac agccggggag tcggctccat cttcgacaga 360

gtccttacag agttggtgtc caagatgaaa gacatgcaga tggataagtc agagctgggg 420

tgcctacggg ccatcgtgct gtttaaccca gatgccaagg gtttatccaa cccctctgag 480

gtggagactc ttcgagagaa ggtttatgcc accctggagg cctataccaa gcagaagtat 540

ccggaacagc caggcaggtt tgccaagctt ctgctgcgtc tccctgctct gcgctccatc 600

ggcttgaaat gcctggaaca cctcttcttc ttcaagctca ttggagacac tcccatcgac 660

agcttcctca tggagatgtt ggagacccca ctgcagatca cctga 705

<210> SEQ ID NO: 65

<211> LENGTH: 850

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Homo sapiens

<400> SEQUENCE: 65

gccaacgagg acatgccggt ggagaggatc ctggaggctg agctggccgt ggagcccaag 60

accgagacct acgtggaggc aaacatgggg ctgaacccca gctcgccgaa cgaccctgtc 120

accaacattt gccaagcagc cgacaaacag cttttcaccc tggtggagtg ggccaagcgg 180

atcccacact tctcagagct gcccctggac gaccaggtca tcctgctgcg ggcaggctgg 240

aatgagctgc tcatcgcctc cttctcccac cgctccatcg ccgtgaagga cgggatcctc 300

ctggccaccg ggctgcacgt ccaccggaac agcgcccaca gcgcaggggt gggcgccatc 360

tttgacaggg tgctgacgga gcttgtgtcc aagatgcggg acatgcagat ggacaagacg 420

gagctgggct gcctgcgcgc catcgtcctc tttaaccctg actccaaggg gctctcgaac 480

ccggccgagg tggaggcgct gagggagaag gtctatgcgt ccttggaggc ctactgcaag 540

cacaagtacc cagagcagcc gggaaggttc gctaagctct tgctccgcct gccggctctg 600

cgctccatcg ggctcaaatg cctggaacat ctcttcttct tcaagctcat cggggacaca 660

cccattgaca ccttccttat ggagatgctg gaggcgccgc accaaatgac ttaggcctgc 720

gggcccatcc tttgtgccca cccgttctgg ccaccctgcc tggacgccag ctgttcttct 780

cagcctgagc cctgtccctg cccttctctg cctggcctgt ttggactttg gggcacagcc 840

tgtcactgct 850

<210> SEQ ID NO: 66

<211> LENGTH: 720

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Homo sapiens

<400> SEQUENCE: 66

gcccccgagg agatgcctgt ggacaggatc ctggaggcag agcttgctgt ggaacagaag 60

agtgaccagg gcgttgaggg tcctggggga accgggggta gcggcagcag cccaaatgac 120

cctgtgacta acatctgtca ggcagctgac aaacagctat tcacgcttgt tgagtgggcg 180

aagaggatcc cacacttttc ctccttgcct ctggatgatc aggtcatatt gctgcgggca 240

ggctggaatg aactcctcat tgcctccttt tcacaccgat ccattgatgt tcgagatggc 300

atcctccttg ccacaggtct tcacgtgcac cgcaactcag cccattcagc aggagtagga 360

gccatctttg atcgggtgct gacagagcta gtgtccaaaa tgcgtgacat gaggatggac 420

aagacagagc ttggctgcct gagggcaatc attctgttta atccagatgc caagggcctc 480

tccaacccta gtgaggtgga ggtcctgcgg gagaaagtgt atgcatcact ggagacctac 540

tgcaaacaga agtaccctga gcagcaggga cggtttgcca agctgctgct acgtcttcct 600

gccctccggt ccattggcct taagtgtcta gagcatctgt ttttcttcaa gctcattggt 660

gacaccccca tcgacacctt cctcatggag atgcttgagg ctccccatca actggcctga 720

<210> SEQ ID NO: 67

<211> LENGTH: 705

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Homo sapiens

<400> SEQUENCE: 67

ggtcatgaag acatgcctgt ggagaggatt ctagaagctg aacttgctgt tgaaccaaag 60

acagaatcct atggtgacat gaatatggag aactcgacaa atgaccctgt taccaacata 120

tgtcatgctg ctgacaagca gcttttcacc ctcgttgaat gggccaagcg tattccccac 180

ttctctgacc tcaccttgga ggaccaggtc attttgcttc gggcagggtg gaatgaattg 240

ctgattgcct ctttctccca ccgctcagtt tccgtgcagg atggcatcct tctggccacg 300

ggtttacatg tccaccggag cagtgcccac agtgctgggg tcggctccat ctttgacaga 360

gttctaactg agctggtttc caaaatgaaa gacatgcaga tggacaagtc ggaactggga 420

tgcctgcgag ccattgtact ctttaaccca gatgccaagg gcctgtccaa cccctctgag 480

gtggagactc tgcgagagaa ggtttatgcc acccttgagg cctacaccaa gcagaagtat 540

ccggaacagc caggcaggtt tgccaagctg ctgctgcgcc tcccagctct gcgttccatt 600

ggcttgaaat gcctggagca cctcttcttc ttcaagctca tcggggacac ccccattgac 660

accttcctca tggagatgtt ggagaccccg ctgcagatca cctga 705

<210> SEQ ID NO: 68

<211> LENGTH: 237

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Mus musculus

<400> SEQUENCE: 68

Ala Asn Glu Asp Met Pro Val Glu Lys Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala

Val Glu Pro Lys Thr Glu Thr Tyr Val Glu Ala Asn Met Gly Leu Asn

Pro Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp

Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe

Ser Glu Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp

Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Ala Val Lys

Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn Ser Ala

His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu

Val Ser Lys Met Arg Asp Met Gln Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys

Leu Arg Ala Ile Val Leu Phe Asn Pro Asp Ser Lys Gly Leu Ser Asn

Pro Ala Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser Leu Glu

Ala Tyr Cys Lys His Lys Tyr Pro Glu Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys

Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu

Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Thr

Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ala Pro His Gln Ala Thr

<210> SEQ ID NO: 69

<211> LENGTH: 239

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Mus musculus

<400> SEQUENCE: 69

Ala Pro Glu Glu Met Pro Val Asp Arg Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala

Val Glu Gln Lys Ser Asp Gln Gly Val Glu Gly Pro Gly Ala Thr Gly

Gly Gly Gly Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala

Ala Asp Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro

His Phe Ser Ser Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala

Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Asp

Val Arg Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn

Ser Ala His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr

Glu Leu Val Ser Lys Met Arg Asp Met Arg Met Asp Lys Thr Glu Leu

Gly Cys Leu Arg Ala Ile Ile Met Phe Asn Pro Asp Ala Lys Gly Leu

Ser Asn Pro Gly Glu Val Glu Ile Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser

Leu Glu Thr Tyr Cys Lys Gln Lys Tyr Pro Glu Gln Gln Gly Arg Phe

Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys

Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile

Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ala Pro His Gln Leu Ala

<210> SEQ ID NO: 70

<211> LENGTH: 234

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Mus musculus

<400> SEQUENCE: 70

Ser His Glu Asp Met Pro Val Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala

Val Glu Pro Lys Thr Glu Ser Tyr Gly Asp Met Asn Val Glu Asn Ser

Thr Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys His Ala Ala Asp Lys Gln Leu

Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe Ser Asp Leu

Thr Leu Glu Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu

Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Val Ser Val Gln Asp Gly Ile

Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Ser Ser Ala His Ser Arg

Gly Val Gly Ser Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu Val Ser Lys

Met Lys Asp Met Gln Met Asp Lys Ser Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala

Ile Val Leu Phe Asn Pro Asp Ala Lys Gly Leu Ser Asn Pro Ser Glu

Val Glu Thr Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Thr Leu Glu Ala Tyr Thr

Lys Gln Lys Tyr Pro Glu Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu

Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu His Leu

Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Ser Phe Leu Met

Glu Met Leu Glu Thr Pro Leu Gln Ile Thr

<210> SEQ ID NO: 71

<211> LENGTH: 237

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Homo sapiens

<400> SEQUENCE: 71

Ala Asn Glu Asp Met Pro Val Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala

Val Glu Pro Lys Thr Glu Thr Tyr Val Glu Ala Asn Met Gly Leu Asn

Pro Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp

Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe

Ser Glu Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp

Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Ala Val Lys

Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn Ser Ala

His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu

Val Ser Lys Met Arg Asp Met Gln Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys

Leu Arg Ala Ile Val Leu Phe Asn Pro Asp Ser Lys Gly Leu Ser Asn

Pro Ala Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser Leu Glu

Ala Tyr Cys Lys His Lys Tyr Pro Glu Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys

Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu

Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Thr

Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ala Pro His Gln Met Thr

<210> SEQ ID NO: 72

<211> LENGTH: 239

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Homo sapiens

<400> SEQUENCE: 72

Ala Pro Glu Glu Met Pro Val Asp Arg Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala

Val Glu Gln Lys Ser Asp Gln Gly Val Glu Gly Pro Gly Gly Thr Gly

Gly Ser Gly Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala

Ala Asp Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro

His Phe Ser Ser Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala

Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Asp

Val Arg Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn

Ser Ala His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr

Glu Leu Val Ser Lys Met Arg Asp Met Arg Met Asp Lys Thr Glu Leu

Gly Cys Leu Arg Ala Ile Ile Leu Phe Asn Pro Asp Ala Lys Gly Leu

Ser Asn Pro Ser Glu Val Glu Val Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ser

Leu Glu Thr Tyr Cys Lys Gln Lys Tyr Pro Glu Gln Gln Gly Arg Phe

Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys

Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile

Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ala Pro His Gln Leu Ala

<210> SEQ ID NO: 73

<211> LENGTH: 234

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Homo sapiens

<400> SEQUENCE: 73

Gly His Glu Asp Met Pro Val Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala

Val Glu Pro Lys Thr Glu Ser Tyr Gly Asp Met Asn Met Glu Asn Ser

Thr Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys His Ala Ala Asp Lys Gln Leu

Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe Ser Asp Leu

Thr Leu Glu Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu

Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Val Ser Val Gln Asp Gly Ile

Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Ser Ser Ala His Ser Ala

Gly Val Gly Ser Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu Val Ser Lys

Met Lys Asp Met Gln Met Asp Lys Ser Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala

Ile Val Leu Phe Asn Pro Asp Ala Lys Gly Leu Ser Asn Pro Ser Glu

Val Glu Thr Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Thr Leu Glu Ala Tyr Thr

Lys Gln Lys Tyr Pro Glu Gln Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu

Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu His Leu

Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met

Glu Met Leu Glu Thr Pro Leu Gln Ile Thr

<210> SEQ ID NO: 74

<211> LENGTH: 516

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Locusta migratoria

<400> SEQUENCE: 74

atccctacct ctggaggacc aggttctcct cctcagagca ggttggaatg aactgctaat 60

tgcagcattt tcacatcgat ctgtagatgt taaagatggc atagtacttg ccactggtct 120

cacagtgcat cgaaattctg cccatcaagc tggagtcggc acaatatttg acagagtttt 180

gacagaactg gtagcaaaga tgagagaaat gaaaatggat aaaactgaac ttggctgctt 240

gcgatctgtt attcttttca atccagaggt gaggggtttg aaatccgccc aggaagttga 300

acttctacgt gaaaaagtat atgccgcttt ggaagaatat actagaacaa cacatcccga 360

tgaaccagga agatttgcaa aacttttgct tcgtctgcct tctttacgtt ccataggcct 420

taagtgtttg gagcatttgt tttctttcgc cttattggag atgttccaat tgatacgttc 480

ctgatggaga tgcttgaatc accttctgat tcataa 516

<210> SEQ ID NO: 75

<211> LENGTH: 528

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Amblyomma americanum

<400> SEQUENCE: 75

attccacatt ttgaagagct tccccttgag gaccgcatgg tgttgctcaa ggctggctgg 60

aacgagctgc tcattgctgc tttctcccac cgttctgttg acgtgcgtga tggcattgtg 120

ctcgctacag gtcttgtggt gcagcggcat agtgctcatg gggctggcgt tggggccata 180

tttgataggg ttctcactga actggtagca aagatgcgtg agatgaagat ggaccgcact 240

gagcttggat gcctgcttgc tgtggtactt tttaatcctg aggccaaggg gctgcggacc 300

tgcccaagtg gaggccctga gggagaaagt gtatctgcct tggaagagca ctgccggcag 360

cagtacccag accagcctgg gcgctttgcc aagctgctgc tgcggttgcc agctctgcgc 420

agtattggcc tcaagtgcct cgaacatctc tttttcttca agctcatcgg ggacacgccc 480

atcgacaact ttcttctttc catgctggag gccccctctg acccctaa 528

<210> SEQ ID NO: 76

<211> LENGTH: 531

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Amblyomma americanum

<400> SEQUENCE: 76

attccgcact tcgaagagct tcccatcgag gatcgcaccg cgctgctcaa agccggctgg 60

aacgaactgc ttattgccgc cttttcgcac cgttctgtgg cggtgcgcga cggcatcgtt 120

ctggccaccg ggctggtggt gcagcggcac agcgcacacg gcgcaggcgt tggcgacatc 180

ttcgaccgcg tactagccga gctggtggcc aagatgcgcg acatgaagat ggacaaaacg 240

gagctcggct gcctgcgcgc cgtggtgctc ttcaatccag acgccaaggg tctccgaaac 300

gccaccagag tagaggcgct ccgcgagaag gtgtatgcgg cgctggagga gcactgccgt 360

cggcaccacc cggaccaacc gggtcgcttc ggcaagctgc tgctgcggct gcctgccttg 420

cgcagcatcg ggctcaaatg cctcgagcat ctgttcttct tcaagctcat cggagacact 480

cccatagaca gcttcctgct caacatgctg gaggcaccgg cagaccccta g 531

<210> SEQ ID NO: 77

<211> LENGTH: 552

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Celuca pugilator

<400> SEQUENCE: 77

atcccacact tcacagacct tcccatagag gaccaagtgg tattactcaa agccgggtgg 60

aacgagttgc ttattgcctc attctcacac cgtagcatgg gcgtggagga tggcatcgtg 120

ctggccacag ggctcgtgat ccacagaagt agtgctcacc aggctggagt gggtgccata 180

tttgatcgtg tcctctctga gctggtggcc aagatgaagg agatgaagat tgacaagaca 240

gagctgggct gccttcgctc catcgtcctg ttcaacccag atgccaaagg actaaactgc 300

gtcaatgatg tggagatctt gcgtgagaag gtgtatgctg ccctggagga gtacacacga 360

accacttacc ctgatgaacc tggacgcttt gccaagttgc ttctgcgact tcctgcactc 420

aggtctatag gcctgaagtg tcttgagtac ctcttcctgt ttaagctgat tggagacact 480

cccctggaca gctacttgat gaagatgctc gtagacaacc caaatacaag cgtcactccc 540

cccaccagct ag 552

<210> SEQ ID NO: 78

<211> LENGTH: 531

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Tenebrio molitor

<400> SEQUENCE: 78

atacctcact ttacctcgtt gccgatgtcg gaccaggtgc ttttattgag ggcaggatgg 60

aatgaattgc tcatcgccgc attctcgcac agatctatac aggcgcagga tgccatcgtt 120

ctagccacgg ggttgacagt taacaaaacg tcggcgcacg ccgtgggcgt gggcaacatc 180

tacgaccgcg tcctctccga gctggtgaac aagatgaaag agatgaagat ggacaagacg 240

gagctgggct gcttgagagc catcatcctc tacaacccca cgtgtcgcgg catcaagtcc 300

gtgcaggaag tggagatgct gcgtgagaaa atttacggcg tgctggaaga gtacaccagg 360

accacccacc cgaacgagcc cggcaggttc gccaaactgc ttctgcgcct cccggccctc 420

aggtccatcg ggttgaaatg ttccgaacac ctctttttct tcaagctgat cggtgatgtt 480

ccaatagaca cgttcctgat ggagatgctg gagtctccgg cggacgctta g 531

<210> SEQ ID NO: 79

<211> LENGTH: 531

<212> TYPE: DNA

<213> ORGANISM: Apis mellifera

<400> SEQUENCE: 79

atcccgcatt ttacctcgtt gccactggag gatcaggtac ttctgctcag ggccggttgg 60

aacgagttgc tgatagcctc cttttcccac cgttccatcg acgtgaagga cggtatcgtg 120

ctggcgacgg ggatcaccgt gcatcggaac tcggcgcagc aggccggcgt gggcacgata 180

ttcgaccgtg tcctctcgga gcttgtctcg aaaatgcgtg aaatgaagat ggacaggaca 240

gagcttggct gtctcagatc tataatactc ttcaatcccg aggttcgagg actgaaatcc 300

atccaggaag tgaccctgct ccgtgagaag atctacggcg ccctggaggg ttattgccgc 360

gtagcttggc ccgacgacgc tggaagattc gcgaaattac ttctacgcct gcccgccatc 420

cgctcgatcg gattaaagtg cctcgagtac ctgttcttct tcaaaatgat cggtgacgta 480

ccgatcgacg attttctcgt ggagatgtta gaatcgcgat cagatcctta g 531

<210> SEQ ID NO: 80

<211> LENGTH: 176

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Locusta migratoria

<400> SEQUENCE: 80

Ile Pro His Phe Thr Ser Leu Pro Leu Glu Asp Gln Val Leu Leu Leu

Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ala Phe Ser His Arg Ser

Val Asp Val Lys Asp Gly Ile Val Leu Ala Thr Gly Leu Thr Val His

Arg Asn Ser Ala His Gln Ala Gly Val Gly Thr Ile Phe Asp Arg Val

Leu Thr Glu Leu Val Ala Lys Met Arg Glu Met Lys Met Asp Lys Thr

Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ser Val Ile Leu Phe Asn Pro Glu Val Arg

Gly Leu Lys Ser Ala Gln Glu Val Glu Leu Leu Arg Glu Lys Val Tyr

Ala Ala Leu Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Thr His Pro Asp Glu Pro Gly

Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ser Leu Arg Ser Ile Gly

Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Arg Leu Ile Gly Asp Val

Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ser Pro Ser Asp Ser

<210> SEQ ID NO: 81

<211> LENGTH: 175

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Amblyomma americanum

<400> SEQUENCE: 81

Ile Pro His Phe Glu Glu Leu Pro Leu Glu Asp Arg Met Val Leu Leu

Lys Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ala Phe Ser His Arg Ser

Val Asp Val Arg Asp Gly Ile Val Leu Ala Thr Gly Leu Val Val Gln

Arg His Ser Ala His Gly Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val

Leu Thr Glu Leu Val Ala Lys Met Arg Glu Met Lys Met Asp Arg Thr

Glu Leu Gly Cys Leu Leu Ala Val Val Leu Phe Asn Pro Glu Ala Lys

Gly Leu Arg Thr Cys Pro Ser Gly Gly Pro Glu Gly Glu Ser Val Ser

Ala Leu Glu Glu His Cys Arg Gln Gln Tyr Pro Asp Gln Pro Gly Arg

Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly Leu

Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr Pro

Ile Asp Asn Phe Leu Leu Ser Met Leu Glu Ala Pro Ser Asp Pro

<210> SEQ ID NO: 82

<211> LENGTH: 176

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Amblyomma americanum

<400> SEQUENCE: 82

Ile Pro His Phe Glu Glu Leu Pro Ile Glu Asp Arg Thr Ala Leu Leu

Lys Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ala Phe Ser His Arg Ser

Val Ala Val Arg Asp Gly Ile Val Leu Ala Thr Gly Leu Val Val Gln

Arg His Ser Ala His Gly Ala Gly Val Gly Asp Ile Phe Asp Arg Val

Leu Ala Glu Leu Val Ala Lys Met Arg Asp Met Lys Met Asp Lys Thr

Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Val Val Leu Phe Asn Pro Asp Ala Lys

Gly Leu Arg Asn Ala Thr Arg Val Glu Ala Leu Arg Glu Lys Val Tyr

Ala Ala Leu Glu Glu His Cys Arg Arg His His Pro Asp Gln Pro Gly

Arg Phe Gly Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly

Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr

Pro Ile Asp Ser Phe Leu Leu Asn Met Leu Glu Ala Pro Ala Asp Pro

<210> SEQ ID NO: 83

<211> LENGTH: 183

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Celuca pugilator

<400> SEQUENCE: 83

Ile Pro His Phe Thr Asp Leu Pro Ile Glu Asp Gln Val Val Leu Leu

Lys Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser

Met Gly Val Glu Asp Gly Ile Val Leu Ala Thr Gly Leu Val Ile His

Arg Ser Ser Ala His Gln Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val

Leu Ser Glu Leu Val Ala Lys Met Lys Glu Met Lys Ile Asp Lys Thr

Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ser Ile Val Leu Phe Asn Pro Asp Ala Lys

Gly Leu Asn Cys Val Asn Asp Val Glu Ile Leu Arg Glu Lys Val Tyr

Ala Ala Leu Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Thr Tyr Pro Asp Glu Pro Gly

Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly

Leu Lys Cys Leu Glu Tyr Leu Phe Leu Phe Lys Leu Ile Gly Asp Thr

Pro Leu Asp Ser Tyr Leu Met Lys Met Leu Val Asp Asn Pro Asn Thr

Ser Val Thr Pro Pro Thr Ser

<210> SEQ ID NO: 84

<211> LENGTH: 176

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Tenebrio molitor

<400> SEQUENCE: 84

Ile Pro His Phe Thr Ser Leu Pro Met Ser Asp Gln Val Leu Leu Leu

Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ala Phe Ser His Arg Ser

Ile Gln Ala Gln Asp Ala Ile Val Leu Ala Thr Gly Leu Thr Val Asn

Lys Thr Ser Ala His Ala Val Gly Val Gly Asn Ile Tyr Asp Arg Val

Leu Ser Glu Leu Val Asn Lys Met Lys Glu Met Lys Met Asp Lys Thr

Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Ile Ile Leu Tyr Asn Pro Thr Cys Arg

Gly Ile Lys Ser Val Gln Glu Val Glu Met Leu Arg Glu Lys Ile Tyr

Gly Val Leu Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Thr His Pro Asn Glu Pro Gly

Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Leu Arg Ser Ile Gly

Leu Lys Cys Ser Glu His Leu Phe Phe Phe Lys Leu Ile Gly Asp Val

Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ser Pro Ala Asp Ala

<210> SEQ ID NO: 85

<211> LENGTH: 176

<212> TYPE: PRT

<213> ORGANISM: Apis mellifera

<400> SEQUENCE: 85

Ile Pro His Phe Thr Ser Leu Pro Leu Glu Asp Gln Val Leu Leu Leu

Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser

Ile Asp Val Lys Asp Gly Ile Val Leu Ala Thr Gly Ile Thr Val His

Arg Asn Ser Ala Gln Gln Ala Gly Val Gly Thr Ile Phe Asp Arg Val

Leu Ser Glu Leu Val Ser Lys Met Arg Glu Met Lys Met Asp Arg Thr

Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ser Ile Ile Leu Phe Asn Pro Glu Val Arg

Gly Leu Lys Ser Ile Gln Glu Val Thr Leu Leu Arg Glu Lys Ile Tyr

Gly Ala Leu Glu Gly Tyr Cys Arg Val Ala Trp Pro Asp Asp Ala Gly

Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala Ile Arg Ser Ile Gly

Leu Lys Cys Leu Glu Tyr Leu Phe Phe Phe Lys Met Ile Gly Asp Val

Pro Ile Asp Asp Phe Leu Val Glu Met Leu Glu Ser Arg Ser Asp Pro

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Phe Ala Lys Gly Leu Pro Gly Phe Ala Lys Ile ser Gln Pro Asp Gln

Ile Thr Leu Leu Lys Ala cys ser ser Glu Val Met Met Leu Arg Val

Ala Arg Arg Tyr Asp Ala Ala ser Asp ser Val Leu Phe Ala Asn Asn

Gln Ala Tyr Thr Arg Asp Asn Tyr Arg Lys Ala Gly Met Ala Tyr Val

Ile Glu Asp Leu Leu His Phe cys Arg cys Met Tyr ser Met Ala Leu

Asp Asn Ile His Tyr Ala Leu Leu Thr Ala val val Ile Phe ser Asp

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Ala Arg ser ser Val Ile Tyr Gly Lys Ile Leu ser Ile Leu ser Glu

Leu Arg Thr Leu Gly Met Gln Asn ser Asn Met cys Ile Ser Leu Lys

Leu Lys Asn Arg Lys Leu Pro Pro Phe Leu Glu Glu Ile Trp Asp val

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Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe

Ser His Arg Ser Ile Asp Val Arg Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly

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Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu Val Ser Lys Met Arg Asp Met Arg

Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Ile Ile Leu Phe Asn

Pro Glu Val Arg Gly Leu Lys Ser Ala Gln Glu Val Glu Leu Leu Arg

Glu Lys Val Tyr Ala Ala Leu Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Thr His Pro

Asp Glu Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ser Leu

Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Arg Leu

Ile Gly Asp Val Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ser

Pro Ser Asp Ser Gln Ile Ser Tyr Ala Ser Arg Gly Gly Gly Ser Ser

Gly Gly Gly Glu Asp Ala Lys Asn Ile Lys Lys Gly Pro Ala Pro Phe

Tyr Pro Leu Glu Asp Gly Thr Ala Gly Glu Gln Leu His Lys Ala Met

Lys Arg Tyr Ala Leu Val Pro Gly Thr Ile Ala Phe Thr Asp Ala His

Ile Glu Val Asn Ile Thr Tyr Ala Glu Tyr Phe Glu Met Ser Val Arg

Leu Ala Glu Ala Met Lys Arg Tyr Gly Leu Asn Thr Asn His Arg Ile

Val Val Cys Ser Glu Asn Ser Leu Gln Phe Phe Met Pro Val Leu Gly

Ala Leu Phe Ile Gly Val Ala Val Ala Pro Ala Asn Asp Ile Tyr Asn

Glu Arg Glu Leu Leu Asn Ser Met Asn Ile Ser Gln Pro Thr Val Val

Phe Val Ser Lys Lys Gly Leu Gln Lys Ile Leu Asn Val Gln Lys Lys

Leu Pro Ile Ile Gln Lys Ile Ile Ile Met Asp Ser Lys Thr Asp Tyr

Gln Gly Phe Gln Ser Met Tyr Thr Phe Val Thr Ser His Leu Pro Pro

Gly Phe Asn Glu Tyr Asp Phe Val Pro Glu Ser Phe Asp Arg Asp Lys

Thr Ile Ala Leu Ile Met Asn Ser Ser Gly Ser Thr Gly Leu Pro Lys

Gly Val Ala Leu Pro His Arg Thr Ala Cys Val Arg Phe Ser His Ala

Arg Asp Pro Ile Phe Gly Asn Gln Ile Ile Pro Asp Thr Ala Ile Leu

Ser Val Val Pro Phe His His Gly Phe Gly Met Phe Thr Thr Leu Gly

Tyr Leu Ile Cys Gly Phe Arg Val Val Leu Met Tyr Arg Phe Glu Glu

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Leu Val Pro Thr Leu Phe Ser Phe Phe Ala Lys Ser Thr Leu Ile Asp

Lys Tyr Asp Leu Ser Asn Leu His Glu Ile Ala Ser Gly Gly Ala Pro

Leu Ser Lys Glu Val Gly Glu Ala Val Ala Lys Arg Phe His Leu Pro

Gly Ile Arg Gln Gly Tyr Gly Leu Thr Glu Thr Thr Ser Ala Ile Leu

Ile Thr Pro Glu Gly Asp Asp Lys Pro Gly Ala Val Gly Lys Val Val

Pro Phe Phe Glu Ala Lys Val Val Asp Leu Asp Thr Gly Lys Thr Leu

Gly Val Asn Gln Arg Gly Glu Leu Cys Val Arg Gly Pro Met Ile Met

Ser Gly Tyr Val Asn Asn Pro Glu Ala Thr Asn Ala Leu Ile Asp Lys

Asp Gly

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Gln Val Ala Pro Ala Glu Leu Glu Ser Ile Leu Leu Gln His Pro Asn

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Leu Pro Ala Ala Val Val Val Leu Glu His Gly Lys Thr Met Thr Glu

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Leu Arg Gly Gly Val Val Phe Val Asp Glu Val Pro Lys Gly Leu Thr

Gly Lys Leu Asp Ala Arg Lys Ile Arg Glu Ile Leu Ile Lys Ala Lys

Lys Gly Gly Lys Ser Lys Leu Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gln

Ile Ser Tyr Ala Ser Arg Gly Arg Pro Glu Cys Val Val Pro Glu Thr

Gln Cys Ala Met Lys Arg Lys Glu Lys Lys Ala Gln Lys Glu Lys Asp

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Met Gln Cys Glu Pro Pro Pro Pro Glu Ala Ala Arg Ile His Glu Val

Val Pro Arg Phe Leu Ser Asp Lys Leu Leu Val Thr Asn Arg Gln Lys

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Ile Trp Tyr Gln Asp Gly Tyr Glu Gln Pro Ser Asp Glu Asp Leu Lys

Arg Ile Thr Gln Thr Trp Gln Gln Ala Asp Asp Glu Asn Glu Glu Ser

Asp Thr Pro Phe Arg Gln Ile Thr Glu Met Thr Ile Leu Thr Val Gln

Leu Ile Val Glu Phe Ala Lys Gly Leu Pro Gly Phe Ala Lys Ile Ser

Gln Pro Asp Gln Ile Thr Leu Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met

Met Leu Arg Val Ala Arg Arg Tyr Asp Ala Ala Ser Asp Ser Ile Leu

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Met Ala Glu Val Ile Glu Asp Leu Leu His Phe Cys Arg Cys Met Tyr

Ser Met Ala Leu Asp Asn Ile His Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Val Val

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Leu Ser Gly Ser Ala Arg Ser Ser Val Ile Tyr Gly Lys Ile Leu Ser

Ile Leu Ser Glu Leu Arg Thr Leu Gly Met Gln Asn Ser Asn Met Cys

Ile Ser Leu Lys Leu Lys Asn Arg Lys Leu Pro Pro Phe Leu Glu Glu

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Trp Tyr Gln Asp Gly Tyr Glu Gln Pro Ser Asp Glu Asp Leu Lys Arg

Ile Thr Gln Thr Trp Gln Gln Ala Asp Asp Glu Asn Glu Glu Ser Asp

Thr Pro Phe Arg Gln Ile Thr Glu Met Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu

Ile Val Glu Phe Ala Lys Gly Leu Pro Gly Phe Ala Lys Ile Ser Gln

Pro Asp Gln Ile Thr Leu Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met

Leu Arg Val Ala Arg Arg Tyr Asp Ala Ala Ser Asp Ser Ile Leu Phe

Ala Asn Asn Gln Ala Tyr Thr Arg Asp Asn Tyr Arg Lys Ala Gly Met

Ala Glu Val Ile Glu Asp Leu Leu His Phe Cys Arg Cys Met Tyr Ser

Met Ala Leu Asp Asn Ile His Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Val Val Ile

Phe Ser Asp Arg Pro Gly Leu Glu Gln Pro Gln Leu Val Glu Glu Ile

Gln Arg Tyr Tyr Leu Asn Thr Leu Arg Ile Tyr Ile Leu Asn Gln Leu

Ser Gly Ser Ala Arg Ser Ser Val Ile Tyr Gly Lys Ile Leu Ser Ile

Leu Ser Glu Leu Arg Thr Leu Gly Met Gln Asn Ser Asn Met Cys Ile

Ser Leu Lys Leu Lys Asn Arg Lys Leu Pro Pro Phe Leu Glu Glu Ile

Trp Asp Val Ala Asp Met Ser His Thr Gln Pro Pro Pro Ile Leu Glu

Ser Pro Thr Asn Leu Gln Ile Ser Tyr Ala Ser Arg Gly Gly Gly Ser

Ser Gly Gly Gly Glu Asp Ala Lys Asn Ile Lys Lys Gly Pro Ala Pro

Phe Tyr Pro Leu Glu Asp Gly Thr Ala Gly Glu Gln Leu His Lys Ala

Met Lys Arg Tyr Ala Leu Val Pro Gly Thr Ile Ala Phe Thr Asp Ala

His Ile Glu Val Asn Ile Thr Tyr Ala Glu Tyr Phe Glu Met Ser Val

Arg Leu Ala Glu Ala Met Lys Arg Tyr Gly Leu Asn Thr Asn His Arg

Ile Val Val Cys Ser Glu Asn Ser Leu Gln Phe Phe Met Pro Val Leu

Gly Ala Leu Phe Ile Gly Val Ala Val Ala Pro Ala Asn Asp Ile Tyr

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Lys Leu Pro Ile Ile Gln Lys Ile Ile Ile Met Asp Ser Lys Thr Asp

Tyr Gln Gly Phe Gln Ser Met Tyr Thr Phe Val Thr Ser His Leu Pro

Pro Gly Phe Asn Glu Tyr Asp Phe Val Pro Glu Ser Phe Asp Arg Asp

Lys Thr Ile Ala Leu Ile Met Asn Ser Ser Gly Ser Thr Gly Leu Pro

Lys Gly Val Ala Leu Pro His Arg Thr Ala Cys Val Arg Phe Ser His

Ala Arg Asp Pro Ile Phe Gly Asn Gln Ile Ile Pro Asp Thr Ala Ile

Leu Ser Val Val Pro Phe His His Gly Phe Gly Met Phe Thr Thr Leu

Gly Tyr Leu Ile Cys Gly Phe Arg Val Val Leu Met Tyr Arg Phe Glu

Glu Glu Leu Phe Leu Arg Ser Leu Gln Asp Tyr Lys Ile Gln Ser Ala

Leu Leu Val Pro Thr Leu Phe Ser Phe Phe Ala Lys Ser Thr Leu Ile

Asp Lys Tyr Asp Leu Ser Asn Leu His Glu Ile Ala Ser Gly Gly Ala

Pro Leu Ser Lys Glu Val Gly Glu Ala Val Ala Lys Arg Phe His Leu

Pro Gly Ile Arg Gln Gly Tyr Gly Leu Thr Glu Thr Thr Ser Ala Ile

Leu Ile Thr Pro Glu Gly Asp Asp Lys Pro Gly Ala Val Gly Lys Val

Val Pro Phe Phe Glu Ala Lys Val Val Asp Leu Asp Thr Gly Lys Thr

Leu Gly Val Asn Gln Arg Gly Glu Leu Cys Val Arg Gly Pro Met Ile

Met Ser Gly Tyr Val Asn Asn Pro Glu Ala Thr Asn Ala Leu Ile Asp

Lys Asp Gly

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Lys Asp Gly Trp Leu His Ser Gly Asp Ile Ala Tyr Trp Asp Glu Asp

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Gly Tyr Gln Val Ala Pro Ala Glu Leu Glu Ser Ile Leu Leu Gln His

Pro Asn Ile Phe Asp Ala Gly Val Ala Gly Leu Pro Asp Asp Asp Ala

Gly Glu Leu Pro Ala Ala Val Val Val Leu Glu His Gly Lys Thr Met

Thr Glu Lys Glu Ile Val Asp Tyr Val Ala Ser Gln Val Thr Thr Ala

Lys Lys Leu Arg Gly Gly Val Val Phe Val Asp Glu Val Pro Lys Gly

Leu Thr Gly Lys Leu Asp Ala Arg Lys Ile Arg Glu Ile Leu Ile Lys

Ala Lys Lys Gly Gly Lys Ser Lys Leu Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly

Gly Gln Ile Ser Tyr Ala Ser Arg Gly Glu Met Pro Val Asp Arg Ile

Leu Glu Ala Glu Leu Ala Val Glu Gln Lys Ser Asp Gln Gly Val Glu

Gly Pro Gly Gly Thr Gly Gly Ser Gly Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val

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Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe

Ser His Arg Ser Ile Asp Val Arg Asp Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly

Leu His Val His Arg Asn Ser Ala His Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile

Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu Val Ser Lys Met Arg Asp Met Arg

Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Ile Ile Leu Phe Asn

Pro Glu Val Arg Gly Leu Lys Ser Ala Gln Glu Val Glu Leu Leu Arg

Glu Lys Val Tyr Ala Ala Leu Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Thr His Pro

Asp Glu Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ser Leu

Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Phe Phe Phe Arg Leu

Ile Gly Asp Val Pro Ile Asp Thr Phe Leu Met Glu Met Leu Glu Ser

Pro Ser Asp Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys

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Arg Phe His Asp Leu Leu Ser Gln Leu Asp Asp Gln Tyr Ser Arg Phe

Ser Leu Glu Asn Asn Phe Leu Leu Gln His Asn Ile Arg Lys Ser Lys

Arg Asn Leu Gln Asp Asn Phe Gln Glu Asp Pro Ile Gln Met Ser Met

Ile Ile Tyr Ser Cys Leu Lys Glu Glu Arg Lys Ile Leu Glu Asn Ala

Gln Arg Phe Asn Gln Ala Gln Ser Gly Asn Ile Gln Ser Thr Val Met

Leu Asp Lys Gln Lys Glu Leu Asp Ser Lys Val Arg Asn Val Lys Asp

Lys Val Met Cys Ile Glu His Glu Ile Lys Ser Leu Glu Asp Leu Gln

Asp Glu Tyr Asp Phe Lys Cys Lys Thr Leu Gln Asn Arg Glu His Glu

Thr Asn Gly Val Ala Lys Ser Asp Gln Lys Gln Glu Gln Leu Leu Leu

Lys Lys Met Tyr Leu Met Leu Asp Asn Lys Arg Lys Glu Val Val His

Lys Ile Ile Glu Leu Leu Asn Val Thr Glu Leu Thr Gln Asn Ala Leu

Ile Asn Asp Glu Leu Val Glu Trp Lys Arg Arg Gln Gln Ser Ala Cys

Ile Gly Gly Pro Pro Asn Ala Cys Leu Asp Gln Leu Gln Asn Trp Phe

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Leu Glu Glu Leu Glu Gln Lys Tyr Thr Tyr Glu His Asp Pro Ile Thr

Lys Asn Lys Gln Val Leu Trp Asp Arg Thr Phe Ser Leu Phe Gln Gln

Leu Ile Gln Ser Ser Phe Val Val Glu Arg Gln Pro Cys Met Pro Thr

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Lys Leu Arg Leu Leu Val Lys Leu Gln Glu Leu Asn Tyr Asn Leu Lys

Val Lys Val Leu Phe Asp Lys Asp Val Asn Glu Arg Asn Thr Val Lys

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Leu Ile Val Thr Glu Glu Leu His Ser Leu Ser Phe Glu Thr Gln Leu

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Leu Trp Tyr Asn Met Leu Val Ala Glu Pro Arg Asn Leu Ser Phe Phe

Leu Thr Pro Pro Cys Ala Arg Trp Ala Gln Leu Ser Glu Val Leu Ser

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Leu Ile Pro Trp Thr Arg Phe Cys Lys Glu Asn Ile Asn Asp Lys Asn

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Lys Glu Arg Glu Arg Ala Leu Leu Lys Asp Gln Gln Pro Gly Thr Phe

Leu Leu Arg Phe Ser Glu Ser Ser Arg Glu Gly Ala Ile Thr Phe Thr

Trp Val Glu Arg Ser Gln Asn Gly Gly Glu Pro Asp Phe His Ala Val

Glu Pro Tyr Thr Lys Lys Glu Leu Ser Ala Val Thr Phe Pro Asp Ile

Ile Arg Asn Tyr Lys Val Met Ala Ala Glu Asn Ile Pro Glu Asn Pro

Leu Lys Tyr Leu Tyr Pro Asn Ile Asp Lys Asp His Ala Phe Gly Lys

Tyr Tyr Ser Arg Pro Lys Glu Ala Pro Glu Pro Met Glu Leu Asp Gly

Pro Lys Gly Thr Gly Tyr Ile Lys Thr Glu Leu Ile Ser Val Ser Glu

Val His Pro Ser Arg Leu Gln Thr Thr Asp Asn Leu Leu Pro Met Ser

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Asp Ser Met Met Asn Thr Val Gln Ile Ser Tyr Ala Ser Arg Gly Gly

Gly Ser Ser Gly Gly Gly Glu Asp Ala Lys Asn Ile Lys Lys Gly Pro

Ala Pro Phe Tyr Pro Leu Glu Asp Gly Thr Ala Gly Glu Gln Leu His

Lys Ala Met Lys Arg Tyr Ala Leu Val Pro Gly Thr Ile Ala Phe Thr

Asp Ala His Ile Glu Val Asn Ile Thr Tyr Ala Glu Tyr Phe Glu Met

Ser Val Arg Leu Ala Glu Ala Met Lys Arg Tyr Gly Leu Asn Thr Asn

His Arg Ile Val Val Cys Ser Glu Asn Ser Leu Gln Phe Phe Met Pro

Val Leu Gly Ala Leu Phe Ile Gly Val Ala Val Ala Pro Ala Asn Asp

Ile Tyr Asn Glu Arg Glu Leu Leu Asn Ser Met Asn Ile Ser Gln Pro

Thr Val Val Phe Val Ser Lys Lys Gly Leu Gln Lys Ile Leu Asn Val

Gln Lys Lys Leu Pro Ile Ile Gln Lys Ile Ile Ile Met Asp Ser Lys

Thr Asp Tyr Gln Gly Phe Gln Ser Met Tyr Thr Phe Val Thr Ser His

Leu Pro Pro Gly Phe Asn Glu Tyr Asp Phe Val Pro Glu Ser Phe Asp

Arg Asp Lys Thr Ile Ala Leu Ile Met Asn Ser Ser Gly Ser Thr Gly

Leu Pro Lys Gly Val Ala Leu Pro His Arg Thr Ala Cys Val Arg Phe

Ser His Ala Arg Asp Pro Ile Phe Gly Asn Gln Ile Ile Pro Asp Thr

Ala Ile Leu Ser Val Val Pro Phe His His Gly Phe Gly Met Phe

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Lys Ile Gln Ser Ala Leu Leu Val Pro Thr Leu Phe Ser Phe Phe

Ala Lys Ser Thr Leu Ile Asp Lys Tyr Asp Leu Ser Asn Leu His

Glu Ile Ala Ser Gly Gly Ala Pro Leu Ser Lys Glu Val Gly Glu

Ala Val Ala Lys Arg Phe His Leu Pro Gly Ile Arg Gln Gly Tyr

Gly Leu Thr Glu Thr Thr Ser Ala Ile Leu Ile Thr Pro Glu Gly

Asp Asp Lys Pro Gly Ala Val Gly Lys Val Val Pro Phe Phe Glu

Ala Lys Val Val Asp Leu Asp Thr Gly Lys Thr Leu Gly Val Asn

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Gly

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Lys Asp Gly Trp Leu His Ser Gly Asp Ile Ala Tyr Trp Asp Glu Asp

Glu His Phe Phe Ile Val Asp Arg Leu Lys Ser Leu Ile Lys Tyr Lys

Gly Tyr Gln Val Ala Pro Ala Glu Leu Glu Ser Ile Leu Leu Gln His

Pro Asn Ile Phe Asp Ala Gly Val Ala Gly Leu Pro Asp Asp Asp Ala

Gly Glu Leu Pro Ala Ala Val Val Val Leu Glu His Gly Lys Thr Met

Thr Glu Lys Glu Ile Val Asp Tyr Val Ala Ser Gln Val Thr Thr Ala

Lys Lys Leu Arg Gly Gly Val Val Phe Val Asp Glu Val Pro Lys Gly

Leu Thr Gly Lys Leu Asp Ala Arg Lys Ile Arg Glu Ile Leu Ile Lys

Ala Lys Lys Gly Gly Lys Ser Lys Leu Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly

Gly Gln Ile Ser Tyr Ala Ser Arg Gly Ser Gln Trp Tyr Glu Leu Gln

Gln Leu Asp Ser Lys Phe Leu Glu Gln Val His Gln Leu Tyr Asp Asp

Ser Phe Pro Met Glu Ile Arg Gln Tyr Leu Ala Gln Trp Leu Glu Lys

Gln Asp Trp Glu His Ala Ala Asn Asp Val Ser Phe Ala Thr Ile Arg

Phe His Asp Leu Leu Ser Gln Leu Asp Asp Gln Tyr Ser Arg Phe Ser

Leu Glu Asn Asn Phe Leu Leu Gln His Asn Ile Arg Lys Ser Lys Arg

Asn Leu Gln Asp Asn Phe Gln Glu Asp Pro Ile Gln Met Ser Met Ile

Ile Tyr Ser Cys Leu Lys Glu Glu Arg Lys Ile Leu Glu Asn Ala Gln

Arg Phe Asn Gln Ala Gln Ser Gly Asn Ile Gln Ser Thr Val Met Leu

Asp Lys Gln Lys Glu Leu Asp Ser Lys Val Arg Asn Val Lys Asp Lys

Val Met Cys Ile Glu His Glu Ile Lys Ser Leu Glu Asp Leu Gln Asp

Glu Tyr Asp Phe Lys Cys Lys Thr Leu Gln Asn Arg Glu His Glu Thr

Asn Gly Val Ala Lys Ser Asp Gln Lys Gln Glu Gln Leu Leu Leu Lys

Lys Met Tyr Leu Met Leu Asp Asn Lys Arg Lys Glu Val Val His Lys

Ile Ile Glu Leu Leu Asn Val Thr Glu Leu Thr Gln Asn Ala Leu Ile

Asn Asp Glu Leu Val Glu Trp Lys Arg Arg Gln Gln Ser Ala Cys Ile

Gly Gly Pro Pro Asn Ala Cys Leu Asp Gln Leu Gln Asn Trp Phe Thr

Ile Val Ala Glu Ser Leu Gln Gln Val Arg Gln Gln Leu Lys Lys Leu

Glu Glu Leu Glu Gln Lys Tyr Thr Tyr Glu His Asp Pro Ile Thr Lys

Asn Lys Gln Val Leu Trp Asp Arg Thr Phe Ser Leu Phe Gln Gln Leu

Ile Gln Ser Ser Phe Val Val Glu Arg Gln Pro Cys Met Pro Thr His

Pro Gln Arg Pro Leu Val Leu Lys Thr Gly Val Gln Phe Thr Val Lys

Leu Arg Leu Leu Val Lys Leu Gln Glu Leu Asn Tyr Asn Leu Lys Val

Lys Val Leu Phe Asp Lys Asp Val Asn Glu Arg Asn Thr Val Lys Gly

Phe Arg Lys Phe Asn Ile Leu Gly Thr His Thr Lys Val Met Asn Met

Glu Glu Ser Thr Asn Gly Ser Leu Ala Ala Glu Phe Arg His Leu Gln

Leu Lys Glu Gln Lys Asn Ala Gly Thr Arg Thr Asn Glu Gly Pro Leu

Ile Val Thr Glu Glu Leu His Ser Leu Ser Phe Glu Thr Gln Leu Cys

Gln Pro Gly Leu Val Ile Asp Leu Glu Thr Thr Ser Leu Pro Val Val

Val Ile Ser Asn Val Ser Gln Leu Pro Ser Gly Trp Ala Ser Ile Leu

Trp Tyr Asn Met Leu Val Ala Glu Pro Arg Asn Leu Ser Phe Phe Leu

Thr Pro Pro Cys Ala Arg Trp Ala Gln Leu Ser Glu Val Leu Ser Trp

Gln Phe Ser Ser Val Thr Lys Arg Gly Leu Asn Val Asp Gln Leu Asn

Met Leu Gly Glu Lys Leu Leu Gly Pro Asn Ala Ser Pro Asp Gly Leu

Ile Pro Trp Thr Arg Phe Cys Lys Glu Asn Ile Asn Asp Lys Asn Phe

Pro Phe Trp Leu Trp Ile Glu Ser Ile Leu Glu Leu Ile Lys Lys His

Leu Leu Pro Leu Trp Asn Asp Gly Cys Ile Met Gly Phe Ile Ser Lys

Glu Arg Glu Arg Ala Leu Leu Lys Asp Gln Gln Pro Gly Thr Phe Leu

Leu Arg Phe Ser Glu Ser Ser Arg Glu Gly Ala Ile Thr Phe Thr Trp

Val Glu Arg Ser Gln Asn Gly Gly Glu Pro Asp Phe His Ala Val Glu

Pro Tyr Thr Lys Lys Glu Leu Ser Ala Val Thr Phe Pro Asp Ile Ile

Arg Asn Tyr Lys Val Met Ala Ala Glu Asn Ile Pro Glu Asn Pro Leu

Lys Tyr Leu Tyr Pro Asn Ile Asp Lys Asp His Ala Phe Gly Lys Tyr

Tyr Ser Arg Pro Lys Glu Ala Pro Glu Pro Met Glu Leu Asp Gly Pro

Lys Gly Thr Gly Tyr Ile Lys Thr Glu Leu Ile Ser Val Ser Glu Val

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Glu Lys Lys Ala Gln Lys Glu Lys Asp Lys Leu Pro Val Ser Thr Thr

Thr Val Asp Asp His Met Pro Pro Ile Met Gln Cys Glu Pro Pro Pro

Pro Glu Ala Ala Arg Ile His Glu Val Val Pro Arg Phe Leu Ser Asp

Lys Leu Leu Val Thr Asn Arg Gln Lys Asn Ile Pro Gln Leu Thr Ala

Asn Gln Gln Phe Leu Ile Ala Arg Leu Ile Trp Tyr Gln Asp Gly Tyr

Glu Gln Pro Ser Asp Glu Asp Leu Lys Arg Ile Thr Gln Thr Trp Gln

Gln Ala Asp Asp Glu Asn Glu Glu Ser Asp Thr Pro Phe Arg Gln Ile

Thr Glu Met Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu Ile Val Glu Phe Ala Lys

Gly Leu Pro Gly Phe Ala Lys Ile Ser Gln Pro Asp Gln Ile Thr Leu

Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met Leu Arg Val Ala Arg Arg

Tyr Asp Ala Ala Ser Asp Ser Ile Leu Phe Ala Asn Asn Gln Ala Tyr

Thr Arg Asp Asn Tyr Arg Lys Ala Gly Met Ala Glu Val Ile Glu Asp

Leu Leu His Phe Cys Arg Cys Met Tyr Ser Met Ala Leu Asp Asn Ile

His Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Val Val Ile Phe Ser Asp Arg Pro Gly

Leu Glu Gln Pro Gln Leu Val Glu Glu Ile Gln Arg Tyr Tyr Leu Asn

Thr Leu Arg Ile Tyr Ile Leu Asn Gln Leu Ser Gly Ser Ala Arg Ser

Ser Val Ile Tyr Gly Lys Ile Leu Ser Ile Leu Ser Glu Leu Arg Thr

Leu Gly Met Gln Asn Ser Asn Met Cys Ile Ser Leu Lys Leu Lys Asn

Arg Lys Leu Pro Pro Phe Leu Glu Glu Ile Trp Asp Val Ala Asp Met

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Lys Ser Asp Gln Gly Val Glu Gly Pro Gly Gly Thr Gly Gly Ser Gly

Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp Lys

Gln Leu Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe Ser

Ser Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn

Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Asp Val Arg Asp

Gly Ile Leu Leu Ala Thr Gly Leu His Val His Arg Asn Ser Ala His

Ser Ala Gly Val Gly Ala Ile Phe Asp Arg Val Leu Thr Glu Leu Val

Ser Lys Met Arg Asp Met Arg Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu

Arg Ala Ile Ile Leu Phe Asn Pro Glu Val Arg Gly Leu Lys Ser Ala

Gln Glu Val Glu Leu Leu Arg Glu Lys Val Tyr Ala Ala Leu Glu Glu

Tyr Thr Arg Thr Thr His Pro Asp Glu Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu

Leu Leu Arg Leu Pro Ser Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Leu Glu

His Leu Phe Phe Phe Arg Leu Ile Gly Asp Val Pro Ile Asp Thr Phe

Leu Met Glu Met Leu Glu Ser Pro Ser Asp Ser

<110> INTREXON CORPORATION <120> LIGAND INDUCIBLE POLYPEPTIDE COUPLER SYSTEM <130> 0100-0013WO1 <150> 62/140,380 <151> 2015-03-30 <160> 94 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1054 <212> DNA <213> Choristoneura fumiferana <400> 1 cctgagtgcg tagtacccga gactcagtgc gccatgaagc ggaaagagaa gaaagcacag 60 aaggagaagg acaaactgcc tgtcagcacg acgacggtgg acgaccacat gccgcccatt 120 atgcagtgtg aacctccacc tcctgaagca gcaaggattc acgaagtggt cccaaggttt 180 ctctccgaca agctgttgga gacaaaccgg cagaaaaaca tcccccagtt gacagccaac 240 cagcagttcc ttatcgccag gctcatctgg taccaggacg ggtacgagca gccttctgat 300 gaagatttga agaggattac gcagacgtgg cagcaagcgg acgatgaaaa cgaagagtct 360 gacactccct tccgccagat cacagagatg actatcctca cggtccaact tatcgtggag 420 ttcgcgaagg gattgccagg gttcgccaag atctcgcagc ctgatcaaat tacgctgctt 480 aaggcttgct caagtgaggt aatgatgctc cgagtcgcgc gacgatacga tgcggcctca 540 gacagtgttc tgttcgcgaa caaccaagcg tacactcgcg acaactaccg caaggctggc 600 atggcctacg tcatcgagga tctactgcac ttctgccggt gcatgtactc tatggcgttg 660 gacaacatcc attacgcgct gctcacggct gtcgtcatct tttctgaccg gccagggttg 720 gagcagccgc aactggtgga agaaatccag cggtactacc tgaatacgct ccgcatctat 780 atcctgaacc agctgagcgg gtcggcgcgt tcgtccgtca tatacggcaa gatcctctca 840 atcctctctg agctacgcac gctcggcatg caaaactcca acatgtgcat ctccctcaag 900 ctcaagaaca gaaagctgcc gcctttcctc gaggagatct gggatgtggc ggacatgtcg 960 cacacccaac cgccgcctat cctcgagtcc cccacgaatc tctagcccct gcgcgcacgc 1020 atcgccgatg ccgcgtccgg ccgcgctgct ctga 1054 <210> 2 <211> 1288 <212> DNA <213> Choristoneura fumiferana <400> 2 aagggccctg cgccccgtca gcaagaggaa ctgtgtctgg tatgcgggga cagagcctcc 60 ggataccact acaatgcgct cacgtgtgaa gggtgtaaag ggttcttcag acggagtgtt 120 accaaaaatg cggtttatat ttgtaaattc ggtcacgctt gcgaaatgga catgtacatg 180 cgacggaaat gccaggagtg ccgcctgaag aagtgcttag ctgtaggcat gaggcctgag 240 tgcgtagtac ccgagactca gtgcgccatg aagcggaaag agaagaaagc acagaaggag 300 aaggacaaac tgcctgtcag cacgacgacg gtggacgacc acatgccgcc cattatgcag 360 tgtgaacctc cacctcctga agcagcaagg attcacgaag tggtcccaag gtttctctcc 420 gacaagctgt tggagacaaa ccggcagaaa aacatccccc agttgacagc caaccagcag 480 ttccttatcg ccaggctcat ctggtaccag gacgggtacg agcagccttc tgatgaagat 540 ttgaagagga ttacgcagac gtggcagcaa gcggacgatg aaaacgaaga gtctgacact 600 cccttccgcc agatcacaga gatgactatc ctcacggtcc aacttatcgt ggagttcgcg 660 aagggattgc cagggttcgc caagatctcg cagcctgatc aaattacgct gcttaaggct 720 tgctcaagtg aggtaatgat gctccgagtc gcgcgacgat acgatgcggc ctcagacagt 780 gttctgttcg cgaacaacca agcgtacact cgcgacaact accgcaaggc tggcatggcc 840 tacgtcatcg aggatctact gcacttctgc cggtgcatgt actctatggc gttggacaac 900 atccattacg cgctgctcac ggctgtcgtc atcttttctg accggccagg gttggagcag 960 ccgcaactgg tggaagaaat ccagcggtac tacctgaata cgctccgcat ctatatcctg 1020 aaccagctga gcgggtcggc gcgttcgtcc gtcatatacg gcaagatcct ctcaatcctc 1080 tctgagctac gcacgctcgg catgcaaaac tccaacatgt gcatctccct caagctcaag 1140 aacagaaagc tgccgccttt cctcgaggag atctgggatg tggcggacat gtcgcacacc 1200 caaccgccgc ctatcctcga gtcccccacg aatctctagc ccctgcgcgc acgcatcgcc 1260 gatgccgcgt ccggccgcgc tgctctga 1288 <210> 3 <211> 1650 <212> DNA <213> Drosophila melanogaster <400> 3 cggccggaat gcgtcgtccc ggagaaccaa tgtgcgatga agcggcgcga aaagaaggcc 60 cagaaggaga aggacaaaat gaccacttcg ccgagctctc agcatggcgg caatggcagc 120 ttggcctctg gtggcggcca agactttgtt aagaaggaga ttcttgacct tatgacatgc 180 gagccgcccc agcatgccac tattccgcta ctacctgatg aaatattggc caagtgtcaa 240 gcgcgcaata taccttcctt aacgtacaat cagttggccg ttatatacaa gttaatttgg 300 taccaggatg gctatgagca gccatctgaa gaggatctca ggcgtataat gagtcaaccc 360 gatgagaacg agagccaaac ggacgtcagc tttcggcata taaccgagat aaccatactc 420 acggtccagt tgattgttga gtttgctaaa ggtctaccag cgtttacaaa gataccccag 480 gaggaccaga tcacgttact aaaggcctgc tcgtcggagg tgatgatgct gcgtatggca 540 cgacgctatg accacagctc ggactcaata ttcttcgcga ataatagatc atatacgcgg 600 gattcttaca aaatggccgg aatggctgat aacattgaag acctgctgca tttctgccgc 660 caaatgttct cgatgaaggt ggacaacgtc gaatacgcgc ttctcactgc cattgtgatc 720 ttctcggacc ggccgggcct ggagaaggcc caactagtcg aagcgatcca gagctactac 780 atcgacacgc tacgcattta tatactcaac cgccactgcg gcgactcaat gagcctcgtc 840 ttctacgcaa agctgctctc gatcctcacc gagctgcgta cgctgggcaa ccagaacgcc 900 gagatgtgtt tctcactaaa gctcaaaaac cgcaaactgc ccaagttcct cgaggagatc 960 tgggacgttc atgccatccc gccatcggtc cagtcgcacc ttcagattac ccaggaggag 1020 aacgagcgtc tcgagcgggc tgagcgtatg cgggcatcgg ttgggggcgc cattaccgcc 1080 ggcattgatt gcgactctgc ctccacttcg gcggcggcag ccgcggccca gcatcagcct 1140 cagcctcagc cccagcccca accctcctcc ctgacccaga acgattccca gcaccagaca 1200 cagccgcagc tacaacctca gctaccacct cagctgcaag gtcaactgca accccagctc 1260 caaccacagc ttcagacgca actccagcca cagattcaac cacagccaca gctccttccc 1320 gtctccgctc ccgtgcccgc ctccgtaacc gcacctggtt ccttgtccgc ggtcagtacg 1380 agcagcgaat acatgggcgg aagtgcggcc ataggaccca tcacgccggc aaccaccagc 1440 agtatcacgg ctgccgttac cgctagctcc accacatcag cggtaccgat gggcaacgga 1500 gttggagtcg gtgttggggt gggcggcaac gtcagcatgt atgcgaacgc ccagacggcg 1560 atggccttga tgggtgtagc cctgcattcg caccaagagc agcttatcgg gggagtggcg 1620 gttaagtcgg agcactcgac gactgcatag 1650 <210> 4 <211> 894 <212> DNA <213> Tenebrio molitor <400> 4 aggccggaat gtgtggtacc ggaagtacag tgtgctgtta agagaaaaga gaagaaagcc 60 caaaaggaaa aagataaacc aaacagcact actaacggct caccagacgt catcaaaatt 120 gaaccagaat tgtcagattc agaaaaaaca ttgactaacg gacgcaatag gatatcacca 180 gagcaagagg agctcatact catacatcga ttggtttatt tccaaaacga atatgaacat 240 ccgtctgaag aagacgttaa acggattatc aatcagccga tagatggtga agatcagtgt 300 gagatacggt ttaggcatac cacggaaatt acgatcctga ctgtgcagct gatcgtggag 360 tttgccaagc ggttaccagg cttcgataag ctcctgcagg aagatcaaat tgctctcttg 420 aaggcatgtt caagcgaagt gatgatgttc aggatggccc gacgttacga cgtccagtcg 480 gattccatcc tcttcgtaaa caaccagcct tatccgaggg acagttacaa tttggccggt 540 atgggggaaa ccatcgaaga tctcttgcat ttttgcagaa ctatgtactc catgaaggtg 600 gataatgccg aatatgcttt actaacagcc atcgttattt tctcagagcg accgtcgttg 660 atagaaggct ggaaggtgga gaagatccaa gaaatctatt tagaggcatt gcgggcgtac 720 gtcgacaacc gaagaagccc aagccggggc 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660 gtagacaacg ctgaatacgc actcctgacg gccattgtaa ttttctctga acggccatca 720 ctggtggacc cgcacaaggt ggagcgcatc caggagtact acattgagac cctgcgcatg 780 tactccgaga accaccggcc cccaggcaag aactactttg cccggctgct gtccatcttg 840 acagagctgc gcaccttggg caacatgaac gccgaaatgt gcttctcgct caaggtgcag 900 aacaagaagc tgccaccgtt cctggctgag atttgggaca tccaagag 948 <210> 6 <211> 334 <212> PRT <213> Choristoneura fumiferana <400> 6 Pro Glu Cys Val Val Pro Glu Thr Gln Cys Ala Met Lys Arg Lys Glu 1 5 10 15 Lys Lys Ala Gln Lys Glu Lys Asp Lys Leu Pro Val Ser Thr Thr Thr 20 25 30 Val Asp Asp His Met Pro Pro Ile Met Gln Cys Glu Pro Pro Pro Pro 35 40 45 Glu Ala Ala Arg Ile His Glu Val Val Pro Arg Phe Leu Ser Asp Lys 50 55 60 Leu Leu Glu Thr Asn Arg Gln Lys Asn Ile Pro Gln Leu Thr Ala Asn 65 70 75 80 Gln Gln Phe Leu Ile Ala Arg Leu Ile Trp Tyr Gln Asp Gly Tyr Glu 85 90 95 Gln Pro Ser Asp Glu Asp Leu Lys Arg Ile Thr Gln Thr Trp Gln Gln 100 105 110 Ala Asp Asp Glu Asn Glu Glu Ser Asp Thr Pro Phe Arg Gln Ile Thr 115 120 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<211> 549 <212> PRT <213> Drosophila melanogaster <400> 7 Arg Pro Glu Cys Val Val Pro Glu Asn Gln Cys Ala Met Lys Arg Arg 1 5 10 15 Glu Lys Lys Ala Gln Lys Glu Lys Asp Lys Met Thr Thr Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gln His Gly Gly Asn Gly Ser Leu Ala Ser Gly Gly Gly Gln Asp 35 40 45 Phe Val Lys Lys Glu Ile Leu Asp Leu Met Thr Cys Glu Pro Pro Gln 50 55 60 His Ala Thr Ile Pro Leu Leu Pro Asp Glu Ile Leu Ala Lys Cys Gln 65 70 75 80 Ala Arg Asn Ile Pro Ser Leu Thr Tyr Asn Gln Leu Ala Val Ile Tyr 85 90 95 Lys Leu Ile Trp Tyr Gln Asp Gly Tyr Glu Gln Pro Ser Glu Glu Asp 100 105 110 Leu Arg Arg Ile Met Ser Gln Pro Asp Glu Asn Glu Ser Gln Thr Asp 115 120 125 Val Ser Phe Arg His Ile Thr Glu Ile Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu 130 135 140 Ile Val Glu Phe Ala Lys Gly Leu Pro Ala Phe Thr Lys Ile Pro Gln 145 150 155 160 Glu Asp Gln Ile Thr Leu Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met 165 170 175 Leu Arg Met Ala Arg Arg Tyr Asp His Ser Ser Asp Ser Ile Phe Phe 180 185 190 Ala Asn Asn Arg Ser Tyr Thr Arg Asp Ser 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240 ggctggaatg aactcctcat tgcctccttt tcacaccgat ccattgatgt tcgagatggc 300 atcctccttg ccacaggtct tcacgtgcac cgcaactcag cccattcagc aggagtagga 360 gccatctttg atcgggtgct gacagagcta gtgtccaaaa tgcgtgacat gaggatggac 420 aagacagagc ttggctgcct gagggcaatc attctgttta atccagatgc caagggcctc 480 tccaacccta gtgaggtgga ggtcctgcgg gagaaagtgt atgcatcact ggagacctac 540 tgcaaacaga agtaccctga gcagcaggga cggtttgcca agctgctgct acgtcttcct 600 gccctccggt ccattggcct taagtgtcta gagcatctgt ttttcttcaa gctcattggt 660 gacaccccca tcgacacctt cctcatggag atgcttgagg ctccccatca actggcctga 720 720 <210> 13 <211> 635 <212> DNA <213> Locusta migratoria <400> 13 tgcatacaga catgcctgtt gaacgcatac ttgaagctga aaaacgagtg gagtgcaaag 60 cagaaaacca agtggaatat gagctggtgg agtgggctaa acacatcccg cacttcacat 120 ccctacctct ggaggaccag gttctcctcc tcagagcagg ttggaatgaa ctgctaattg 180 cagcattttc acatcgatct gtagatgtta aagatggcat agtacttgcc actggtctca 240 cagtgcatcg aaattctgcc catcaagctg gagtcggcac aatatttgac agagttttga 300 cagaactggt agcaaagatg agagaaatga aaatggataa aactgaactt ggctgcttgc 360 gatctgttat tcttttcaat ccagaggtga ggggtttgaa atccgcccag gaagttgaac 420 ttctacgtga aaaagtatat gccgctttgg aagaatatac tagaacaaca catcccgatg 480 aaccaggaag atttgcaaaa cttttgcttc gtctgccttc tttacgttcc ataggcctta 540 agtgtttgga gcatttgttt ttctttcgcc ttattggaga tgttccaatt gatacgttcc 600 tgatggagat gcttgaatca ccttctgatt cataa 635 <210> 14 <211> 236 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic Chimeric RXR ligand binding domain <400> 14 Ala Asn Glu Asp Met Pro Val Glu Lys Ile Leu Glu Ala Glu Leu Ala 1 5 10 15 Val Glu Pro Lys Thr Glu Thr Tyr Val Glu Ala Asn Met Gly Leu Asn 20 25 30 Pro Ser Ser Pro Asn Asp Pro Val Thr Asn Ile Cys Gln Ala Ala Asp 35 40 45 Lys Gln Leu Phe Thr Leu Val Glu Trp Ala Lys Arg Ile Pro His Phe 50 55 60 Ser Glu Leu Pro Leu Asp Asp Gln Val Ile Leu Leu Arg Ala Gly Trp 65 70 75 80 Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ser Phe Ser His Arg Ser Ile Ala Val Lys 85 90 95 Asp Gly Ile Leu Leu 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ttgacatgta catgaggcga aaatgccaag 420 agtgtcgtct caagaagtgt ctcagcgttg gcatgaggcc agaatgtgta gttcccgaat 480 tccagtgtgc tgtgaagcga aaagagaaaa aagcgcaaaa ggacaaagat aaacctaact 540 caacgacgag ttgttctcca gatggaatca aacaagagat agatcctcaa aggctggata 600 cagattcgca gctattgtct gtaaatggag ttaaacccat tactccagag caagaagagc 660 tcatccatag gctagtttat tttcaaaatg aatatgaaca tccatcccca gaggatatca 720 aaaggatagt taatgctgca ccagaagaag aaaatgtagc tgaagaaagg tttaggcata 780 ttacagaaat tacaattctc actgtacagt taattgtgga attttctaag cgattacctg 840 gttttgacaa actaattcgt gaagatcaaa tagctttatt aaaggcatgt agtagtgaag 900 taatgatgtt tagaatggca aggaggtatg atgctgaaac agattcgata ttgtttgcaa 960 ctaaccagcc gtatacgaga gaatcataca ctgtagctgg catgggtgat actgtggagg 1020 atctgctccg attttgtcga catatgtgtg ccatgaaagt cgataacgca gaatatgctc 1080 ttctcactgc cattgtaatt ttttcagaac gaccatctct aagtgaaggc tggaaggttg 1140 agaagattca agaaatttac atagaagcat taaaagcata tgttgaaaat cgaaggaaac 1200 catatgcaac aaccattttt gctaagttac tatctgtttt aactgaacta cgaacattag 1260 ggaatatgaa ttcagaaaca tgcttctcat tgaagctgaa gaatagaaag gtgccatcct 1320 tcctcgagga gatttgggat gttgtttcat aaacagtctt acctcaattc catgttactt 1380 ttcatatttg atttatctca gcaggtggct cagtacttat cctcacatta ctgagctcac 1440 ggtatgctca tacaattata acttgtaata tcatatcggt gatgacaaat ttgttacaat 1500 attctttgtt accttaacac aatgttgatc tcataatgat gtatgaattt ttctgttttt 1560 gcaaaaaaaa aagcggccgc gaattc 1586 <210> 21 <211> 1109 <212> DNA <213> Nephotetix cincticeps <400> 21 caggaggagc tctgcctgtt gtgcggagac cgagcgtcgg gataccacta caacgctctc 60 acctgcgaag gatgcaaggg cttctttcgg aggagtatca ccaaaaacgc agtgtaccag 120 tccaaatacg gcaccaattg tgaaatagac atgtatatgc ggcgcaagtg ccaggagtgc 180 cgactcaaga agtgcctcag tgtagggatg aggccagaat gtgtagtacc tgagtatcaa 240 tgtgccgtaa aaaggaaaga gaaaaaagct caaaaggaca aagataaacc tgtctcttca 300 accaatggct cgcctgaaat gagaatagac caggacaacc gttgtgtggt gttgcagagt 360 gaagacaaca ggtacaactc gagtacgccc agtttcggag tcaaacccct cagtccagaa 420 caagaggagc tcatccacag 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actatcctca cggtccaact tatcgtggag ttcgcgaagg gattgccagg gttcgccaag 180 atctcgcagc ctgatcaaat tacgctgctt aaggcttgct caagtgaggt aatgatgctc 240 cgagtcgcgc gacgatacga tgcggcctca gacagtgttc tgttcgcgaa caaccaagcg 300 tacactcgcg acaactaccg caaggctggc atggcctacg tcatcgagga tctactgcac 360 ttctgccggt gcatgtactc tatggcgttg gacaacatcc attacgcgct gctcacggct 420 gtcgtcatct tttctgaccg gccagggttg gagcagccgc aactggtgga agaaatccag 480 cggtactacc tgaatacgct ccgcatctat atcctgaacc agctgagcgg gtcggcgcgt 540 tcgtccgtca tatacggcaa gatcctctca atcctctctg agctacgcac gctcggcatg 600 caaaactcca acatgtgcat ctccctcaag ctcaagaaca gaaagctgcc gcctttcctc 660 gaggagatct gggatgtggc ggacatgtcg cacacccaac cgccgcctat cctcgagtcc 720 cccacgaatc tctag 735 <210> 23 <211> 1338 <212> DNA <213> Drosophila melanogaster <400> 23 tatgagcagc catctgaaga ggatctcagg cgtataatga gtcaacccga tgagaacgag 60 agccaaacgg acgtcagctt tcggcatata accgagataa ccatactcac ggtccagttg 120 attgttgagt ttgctaaagg tctaccagcg tttacaaaga taccccagga ggaccagatc 180 acgttactaa aggcctgctc gtcggaggtg atgatgctgc gtatggcacg acgctatgac 240 cacagctcgg actcaatatt cttcgcgaat aatagatcat atacgcggga ttcttacaaa 300 atggccggaa tggctgataa cattgaagac ctgctgcatt tctgccgcca aatgttctcg 360 atgaaggtgg acaacgtcga atacgcgctt ctcactgcca ttgtgatctt ctcggaccgg 420 ccgggcctgg agaaggccca actagtcgaa gcgatccaga gctactacat cgacacgcta 480 cgcatttata tactcaaccg ccactgcggc gactcaatga gcctcgtctt ctacgcaaag 540 ctgctctcga tcctcaccga gctgcgtacg ctgggcaacc agaacgccga gatgtgtttc 600 tcactaaagc tcaaaaaccg caaactgccc aagttcctcg aggagatctg ggacgttcat 660 gccatcccgc catcggtcca gtcgcacctt cagattaccc aggaggagaa cgagcgtctc 720 gagcgggctg agcgtatgcg ggcatcggtt gggggcgcca ttaccgccgg cattgattgc 780 gactctgcct ccacttcggc ggcggcagcc gcggcccagc atcagcctca gcctcagccc 840 cagccccaac cctcctccct gacccagaac gattcccagc accagacaca gccgcagcta 900 caacctcagc taccacctca gctgcaaggt caactgcaac cccagctcca accacagctt 960 cagacgcaac tccagccaca gattcaacca cagccacagc tccttcccgt ctccgctccc 1020 gtgcccgcct ccgtaaccgc acctggttcc ttgtccgcgg tcagtacgag cagcgaatac 1080 atgggcggaa gtgcggccat aggacccatc acgccggcaa ccaccagcag tatcacggct 1140 gccgttaccg ctagctccac cacatcagcg gtaccgatgg gcaacggagt tggagtcggt 1200 gttggggtgg gcggcaacgt cagcatgtat gcgaacgccc agacggcgat ggccttgatg 1260 ggtgtagccc tgcattcgca ccaagagcag cttatcgggg gagtggcggt taagtcggag 1320 cactcgacga ctgcatag 1338 <210> 24 <211> 960 <212> DNA <213> Choristoneura fumiferana <400> 24 cctgagtgcg tagtacccga gactcagtgc gccatgaagc ggaaagagaa gaaagcacag 60 aaggagaagg acaaactgcc tgtcagcacg acgacggtgg acgaccacat gccgcccatt 120 atgcagtgtg aacctccacc tcctgaagca gcaaggattc acgaagtggt cccaaggttt 180 ctctccgaca agctgttgga gacaaaccgg cagaaaaaca tcccccagtt gacagccaac 240 cagcagttcc ttatcgccag gctcatctgg taccaggacg ggtacgagca gccttctgat 300 gaagatttga agaggattac gcagacgtgg cagcaagcgg acgatgaaaa cgaagagtct 360 gacactccct tccgccagat cacagagatg actatcctca cggtccaact tatcgtggag 420 ttcgcgaagg gattgccagg gttcgccaag atctcgcagc ctgatcaaat tacgctgctt 480 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gctatgagca gccatctgaa gaggatctca ggcgtataat gagtcaaccc 360 gatgagaacg agagccaaac ggacgtcagc tttcggcata taaccgagat aaccatactc 420 acggtccagt tgattgttga gtttgctaaa ggtctaccag cgtttacaaa gataccccag 480 gaggaccaga tcacgttact aaaggcctgc tcgtcggagg tgatgatgct gcgtatggca 540 cgacgctatg accacagctc ggactcaata ttcttcgcga ataatagatc atatacgcgg 600 gattcttaca aaatggccgg aatggctgat aacattgaag acctgctgca tttctgccgc 660 caaatgttct cgatgaaggt ggacaacgtc gaatacgcgc ttctcactgc cattgtgatc 720 ttctcggacc ggccgggcct ggagaaggcc caactagtcg aagcgatcca gagctactac 780 atcgacacgc tacgcattta tatactcaac cgccactgcg gcgactcaat gagcctcgtc 840 ttctacgcaa agctgctctc gatcctcacc gagctgcgta cgctgggcaa ccagaacgcc 900 gagatgtgtt tctcactaaa gctcaaaaac cgcaaactgc ccaagttcct cgaggagatc 960 tgggacgtt 969 <210> 26 <211> 244 <212> PRT <213> Choristoneura fumiferana <400> 26 Tyr Gln Asp Gly Tyr Glu Gln Pro Ser Asp Glu Asp Leu Lys Arg Ile 1 5 10 15 Thr Gln Thr Trp Gln Gln Ala Asp Asp Glu Asn Glu Glu Ser Asp Thr 20 25 30 Pro Phe Arg 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ctcttgtgga gtgggccaag aggatcccac acttttctga gctgccccta 480 gacgaccagg tcatcctgct acgggcaggc tggaacgagc tgctgatcgc ctccttctcc 540 caccgctcca tagctgtgaa agatgggatt ctcctggcca ccggcctgca cgtacaccgg 600 aacagcgctc acagtgctgg ggtgggcgcc atctttgaca gggtgctaac agagctggtg 660 tctaagatgc gtgacatgca gatggacaag acggagctgg gctgcctgcg agccattgtc 720 ctgttcaacc ctgactctaa ggggctctca aaccctgctg aggtggaggc gttgagggag 780 aaggtgtatg cgtcactaga agcgtactgc aaacacaagt accctgagca gccgggcagg 840 tttgccaagc tgctgctccg cctgcctgca ctgcgttcca tcgggctcaa gtgcctggag 900 cacctgttct tcttcaagct catcggggac acgcccatcg acaccttcct catggagatg 960 ctggaggcac cacatcaagc cacctag 987 <210> 31 <211> 789 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 31 aagcgggaag ctgtgcagga ggagcggcag cggggcaagg accggaatga gaacgaggtg 60 gagtccacca gcagtgccaa cgaggacatg cctgtagaga agattctgga agccgagctt 120 gctgtcgagc ccaagactga gacatacgtg gaggcaaaca tggggctgaa ccccagctca 180 ccaaatgacc ctgttaccaa catctgtcaa gcagcagaca agcagctctt cactcttgtg 240 gagtgggcca agaggatccc acacttttct gagctgcccc tagacgacca ggtcatcctg 300 ctacgggcag gctggaacga gctgctgatc gcctccttct cccaccgctc catagctgtg 360 aaagatggga ttctcctggc caccggcctg cacgtacacc ggaacagcgc tcacagtgct 420 ggggtgggcg ccatctttga cagggtgcta acagagctgg tgtctaagat gcgtgacatg 480 cagatggaca agacggagct gggctgcctg cgagccattg tcctgttcaa ccctgactct 540 aaggggctct caaaccctgc tgaggtggag gcgttgaggg agaaggtgta tgcgtcacta 600 gaagcgtact gcaaacacaa gtaccctgag cagccgggca ggtttgccaa gctgctgctc 660 cgcctgcctg cactgcgttc catcgggctc aagtgcctgg agcacctgtt cttcttcaag 720 ctcatcgggg acacgcccat cgacaccttc ctcatggaga tgctggaggc accacatcaa 780 gccacctag 789 <210> 32 <211> 714 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 32 gccaacgagg acatgcctgt agagaagatt ctggaagccg agcttgctgt cgagcccaag 60 actgagacat acgtggaggc aaacatgggg ctgaacccca gctcaccaaa tgaccctgtt 120 accaacatct gtcaagcagc agacaagcag ctcttcactc ttgtggagtg ggccaagagg 180 atcccacact tttctgagct gcccctagac gaccaggtca tcctgctacg ggcaggctgg 240 aacgagctgc tgatcgcctc cttctcccac cgctccatag ctgtgaaaga tgggattctc 300 ctggccaccg gcctgcacgt acaccggaac agcgctcaca gtgctggggt gggcgccatc 360 tttgacaggg tgctaacaga gctggtgtct aagatgcgtg acatgcagat ggacaagacg 420 gagctgggct gcctgcgagc cattgtcctg ttcaaccctg actctaaggg gctctcaaac 480 cctgctgagg tggaggcgtt gagggagaag gtgtatgcgt cactagaagc gtactgcaaa 540 cacaagtacc ctgagcagcc gggcaggttt gccaagctgc tgctccgcct gcctgcactg 600 cgttccatcg ggctcaagtg cctggagcac ctgttcttct tcaagctcat cggggacacg 660 cccatcgaca ccttcctcat ggagatgctg gaggcaccac atcaagccac ctag 714 <210> 33 <211> 536 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 33 ggatcccaca cttttctgag ctgcccctag acgaccaggt catcctgcta cgggcaggct 60 ggaacgagct gctgatcgcc tccttctccc accgctccat agctgtgaaa gatgggattc 120 tcctggccac cggcctgcac gtacaccgga 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gggcgccatc 360 tttgacaggg tgctaacaga gctggtgtct aagatgcgtg acatgcagat ggacaagacg 420 gagctgggct gcctgcgagc cattgtcctg ttcaaccctg actctaaggg gctctcaaac 480 cctgctgagg tggaggcgtt gagggagaag gtgtatgcgt cactagaagc gtactgcaaa 540 cacaagtacc ctgagcagcc gggcaggttt gccaagctgc tgctccgcct gcctgcactg 600 cgttccatcg ggctcaagtg cctggagcac ctgttcttct tcaagctcat cggggacacg 660 cccatcgaca cc 672 <210> 35 <211> 1123 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic Novel polynucleotide sequence <400> 35 tgcgccatct gcggggaccg ctcctcaggc aagcactatg gagtgtacag ctgcgagggg 60 tgcaagggct tcttcaagcg gacggtgcgc aaggacctga cctacacctg ccgcgacaac 120 aaggactgcc tgattgacaa gcggcagcgg aaccggtgcc agtactgccg ctaccagaag 180 tgcctggcca tgggcatgaa gcgggaagcc gtgcaggagg agcggcagcg tggcaaggac 240 cggaacgaga atgaggtgga gtcgaccagc agcgccaacg aggacatgcc ggtggagagg 300 atcctggagg ctgagctggc cgtggagccc aagaccgaga cctacgtgga ggcaaacatg 360 gggctgaacc ccagctcgcc gaacgaccct gtcaccaaca tttgccaagc agccgacaaa 420 cagcttttca ccctggtgga gtgggccaag cggatcccac acttctcaga gctgcccctg 480 gacgaccagg tcatcctgct gcgggcaggc tggaatgagc tgctcatcgc ctccttctcc 540 caccgctcca tcgccgtgaa ggacgggatc ctcctggcca ccgggctgca cgtccaccgg 600 aacagcgccc acagcgcagg ggtgggcgcc atctttgaca gggtgctgac ggagcttgtg 660 tccaagatgc gggacatgca gatggacaag acggagctgg gctgcctgcg cgccatcgtc 720 ctctttaacc ctgactccaa ggggctctcg aacccggccg aggtggaggc gctgagggag 780 aaggtctatg cgtccttgga ggcctactgc aagcacaagt acccagagca gccgggaagg 840 ttcgctaagc tcttgctccg cctgccggct ctgcgctcca tcgggctcaa atgcctggaa 900 catctcttct tcttcaagct catcggggac acacccattg acaccttcct tatggagatg 960 ctggaggcgc cgcaccaaat gacttaggcc tgcgggccca tcctttgtgc ccacccgttc 1020 tggccaccct gcctggacgc cagctgttct tctcagcctg agccctgtcc ctgcccttct 1080 ctgcctggcc tgtttggact ttggggcaca gcctgtcact gct 1123 <210> 36 <211> 925 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic Novel polynucleotide sequence <400> 36 aagcgggaag ccgtgcagga ggagcggcag cgtggcaagg accggaacga gaatgaggtg 60 gagtcgacca gcagcgccaa cgaggacatg ccggtggaga ggatcctgga ggctgagctg 120 gccgtggagc ccaagaccga gacctacgtg gaggcaaaca tggggctgaa ccccagctcg 180 ccgaacgacc ctgtcaccaa catttgccaa gcagccgaca aacagctttt caccctggtg 240 gagtgggcca agcggatccc acacttctca gagctgcccc tggacgacca ggtcatcctg 300 ctgcgggcag gctggaatga gctgctcatc gcctccttct cccaccgctc catcgccgtg 360 aaggacggga tcctcctggc caccgggctg cacgtccacc ggaacagcgc ccacagcgca 420 ggggtgggcg ccatctttga cagggtgctg acggagcttg tgtccaagat gcgggacatg 480 cagatggaca agacggagct gggctgcctg cgcgccatcg tcctctttaa ccctgactcc 540 aaggggctct cgaacccggc cgaggtggag gcgctgaggg agaaggtcta tgcgtccttg 600 gaggcctact gcaagcacaa gtacccagag cagccgggaa ggttcgctaa gctcttgctc 660 cgcctgccgg ctctgcgctc catcgggctc aaatgcctgg aacatctctt cttcttcaag 720 ctcatcgggg acacacccat tgacaccttc cttatggaga tgctggaggc gccgcaccaa 780 atgacttagg cctgcgggcc catcctttgt gcccacccgt tctggccacc ctgcctggac 840 gccagctgtt cttctcagcc tgagccctgt ccctgccctt ctctgcctgg cctgtttgga 900 ctttggggca cagcctgtca ctgct 925 <210> 37 <211> 850 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic Novel polynucleotide sequence <400> 37 gccaacgagg acatgccggt ggagaggatc ctggaggctg agctggccgt ggagcccaag 60 accgagacct acgtggaggc aaacatgggg ctgaacccca gctcgccgaa cgaccctgtc 120 accaacattt gccaagcagc cgacaaacag cttttcaccc tggtggagtg ggccaagcgg 180 atcccacact tctcagagct gcccctggac gaccaggtca tcctgctgcg ggcaggctgg 240 aatgagctgc tcatcgcctc cttctcccac cgctccatcg ccgtgaagga cgggatcctc 300 ctggccaccg ggctgcacgt ccaccggaac agcgcccaca gcgcaggggt gggcgccatc 360 tttgacaggg tgctgacgga gcttgtgtcc aagatgcggg acatgcagat ggacaagacg 420 gagctgggct gcctgcgcgc catcgtcctc tttaaccctg actccaaggg gctctcgaac 480 ccggccgagg tggaggcgct gagggagaag gtctatgcgt ccttggaggc ctactgcaag 540 cacaagtacc cagagcagcc gggaaggttc gctaagctct tgctccgcct gccggctctg 600 cgctccatcg ggctcaaatg cctggaacat ctcttcttct tcaagctcat cggggacaca 660 cccattgaca ccttccttat ggagatgctg gaggcgccgc accaaatgac ttaggcctgc 720 gggcccatcc tttgtgccca cccgttctgg ccaccctgcc tggacgccag ctgttcttct 780 cagcctgagc cctgtccctg cccttctctg cctggcctgt ttggactttg gggcacagcc 840 tgtcactgct 850 <210> 38 <211> 670 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 38 atcccacact tctcagagct gcccctggac gaccaggtca tcctgctgcg ggcaggctgg 60 aatgagctgc tcatcgcctc cttctcccac cgctccatcg ccgtgaagga cgggatcctc 120 ctggccaccg ggctgcacgt ccaccggaac agcgcccaca gcgcaggggt gggcgccatc 180 tttgacaggg tgctgacgga gcttgtgtcc aagatgcggg acatgcagat ggacaagacg 240 gagctgggct gcctgcgcgc catcgtcctc tttaaccctg actccaaggg gctctcgaac 300 ccggccgagg tggaggcgct gagggagaag gtctatgcgt ccttggaggc ctactgcaag 360 cacaagtacc cagagcagcc gggaaggttc gctaagctct tgctccgcct gccggctctg 420 cgctccatcg ggctcaaatg cctggaacat ctcttcttct tcaagctcat cggggacaca 480 cccattgaca ccttccttat ggagatgctg gaggcgccgc accaaatgac 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aggatcgcac cgcgctgctc aaagccggct ggaacgaact gcttattgcc 240 gccttttcgc accgttctgt ggcggtgcgc gacggcatcg ttctggccac cgggctggtg 300 gtgcagcggc acagcgcaca cggcgcaggc gttggcgaca tcttcgaccg cgtactagcc 360 gagctggtgg ccaagatgcg cgacatgaag atggacaaaa cggagctcgg ctgcctgcgc 420 gccgtggtgc tcttcaatcc agacgccaag ggtctccgaa acgccaccag agtagaggcg 480 ctccgcgaga aggtgtatgc ggcgctggag gagcactgcc gtcggcacca cccggaccaa 540 ccgggtcgct tcggcaagct gctgctgcgg ctgcctgcct tgcgcagcat cgggctcaaa 600 tgcctcgagc atctgttctt cttcaagctc atcggagaca ctcccataga cagcttcctg 660 ctcaacatgc tggaggcacc ggcagacccc tag 693 <210> 53 <211> 801 <212> DNA <213> Celuca pugilator <400> 53 tcagacatgc caattgccag catacgggag gcagagctca gcgtggatcc catagatgag 60 cagccgctgg accaaggggt gaggcttcag gttccactcg cacctcctga tagtgaaaag 120 tgtagcttta ctttaccttt tcatcccgtc agtgaagtat cctgtgctaa ccctctgcag 180 gatgtggtga gcaacatatg ccaggcagct gacagacatc tggtgcagct ggtggagtgg 240 gccaagcaca tcccacactt cacagacctt cccatagagg accaagtggt attactcaaa 300 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aacaaaacgt cggcgcacgc cgtgggcgtg ggcaacatct acgaccgcgt cctctccgag 360 ctggtgaaca agatgaaaga gatgaagatg gacaagacgg agctgggctg cttgagagcc 420 atcatcctct acaaccccac gtgtcgcggc atcaagtccg tgcaggaagt ggagatgctg 480 cgtgagaaaa tttacggcgt gctggaagag tacaccagga ccacccaccc gaacgagccc 540 ggcaggttcg ccaaactgct tctgcgcctc ccggccctca ggtccatcgg gttgaaatgt 600 tccgaacacc tctttttctt caagctgatc ggtgatgttc caatagacac gttcctgatg 660 gagatgctgg agtctccggc ggacgcttag 690 <210> 55 <211> 681 <212> DNA <213> Apis mellifera <400> 55 cattcggaca tgccgatcga gcgtatcctg gaggccgaga agagagtcga atgtaagatg 60 gagcaacagg gaaattacga gaatgcagtg tcgcacattt gcaacgccac gaacaaacag 120 ctgttccagc tggtagcatg ggcgaaacac atcccgcatt ttacctcgtt gccactggag 180 gatcaggtac ttctgctcag ggccggttgg aacgagttgc tgatagcctc cttttcccac 240 cgttccatcg acgtgaagga cggtatcgtg ctggcgacgg ggatcaccgt gcatcggaac 300 tcggcgcagc aggccggcgt gggcacgata ttcgaccgtg tcctctcgga gcttgtctcg 360 aaaatgcgtg aaatgaagat ggacaggaca gagcttggct gtctcagatc tataatactc 420 ttcaatcccg aggttcgagg actgaaatcc atccaggaag tgaccctgct ccgtgagaag 480 atctacggcg ccctggaggg ttattgccgc gtagcttggc ccgacgacgc tggaagattc 540 gcgaaattac ttctacgcct gcccgccatc cgctcgatcg gattaaagtg cctcgagtac 600 ctgttcttct tcaaaatgat cggtgacgta ccgatcgacg attttctcgt ggagatgtta 660 gaatcgcgat cagatcctta g 681 <210> 56 <211> 210 <212> PRT <213> Locusta migratoria <400> 56 His Thr Asp Met Pro Val Glu Arg Ile Leu Glu Ala Glu Lys Arg Val 1 5 10 15 Glu Cys Lys Ala Glu Asn Gln Val Glu Tyr Glu Leu Val Glu Trp Ala 20 25 30 Lys His Ile Pro His Phe Thr Ser Leu Pro Leu Glu Asp Gln Val Leu 35 40 45 Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ala Phe Ser His 50 55 60 Arg Ser Val Asp Val Lys Asp Gly Ile Val Leu Ala Thr Gly Leu Thr 65 70 75 80 Val His Arg Asn Ser Ala His Gln Ala Gly Val Gly Thr Ile Phe Asp 85 90 95 Arg Val Leu Thr Glu Leu Val Ala Lys Met Arg Glu Met Lys Met Asp 100 105 110 Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ser Val Ile Leu Phe Asn Pro Glu 115 120 125 Val Arg Gly Leu Lys Ser Ala Gln 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<212> PRT <213> Tenebrio molitor <400> 60 Ala Glu Met Pro Leu Asp Arg Ile Ile Glu Ala Glu Lys Arg Ile Glu 1 5 10 15 Cys Thr Pro Ala Gly Gly Ser Gly Gly Val Gly Glu Gln His Asp Gly 20 25 30 Val Asn Asn Ile Cys Gln Ala Thr Asn Lys Gln Leu Phe Gln Leu Val 35 40 45 Gln Trp Ala Lys Leu Ile Pro His Phe Thr Ser Leu Pro Met Ser Asp 50 55 60 Gln Val Leu Leu Leu Arg Ala Gly Trp Asn Glu Leu Leu Ile Ala Ala 65 70 75 80 Phe Ser His Arg Ser Ile Gln Ala Gln Asp Ala Ile Val Leu Ala Thr 85 90 95 Gly Leu Thr Val Asn Lys Thr Ser Ala His Ala Val Gly Val Gly Asn 100 105 110 Ile Tyr Asp Arg Val Leu Ser Glu Leu Val Asn Lys Met Lys Glu Met 115 120 125 Lys Met Asp Lys Thr Glu Leu Gly Cys Leu Arg Ala Ile Ile Leu Tyr 130 135 140 Asn Pro Thr Cys Arg Gly Ile Lys Ser Val Gln Glu Val Glu Met Leu 145 150 155 160 Arg Glu Lys Ile Tyr Gly Val Leu Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Thr His 165 170 175 Pro Asn Glu Pro Gly Arg Phe Ala Lys Leu Leu Leu Arg Leu Pro Ala 180 185 190 Leu Arg Ser Ile Gly Leu Lys Cys Ser Glu His Leu Phe Phe 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atgcttgagg ctccccacca gctagcctga 720 720 <210> 64 <211> 705 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 64 agccacgaag acatgcccgt ggagaggatt ctagaagccg aacttgctgt ggaaccaaag 60 acagaatcct acggtgacat gaacgtggag aactcaacaa atgaccctgt taccaacata 120 tgccatgctg cagataagca acttttcacc ctcgttgagt gggccaaacg catcccccac 180 ttctcagatc tcaccttgga ggaccaggtc attctactcc gggcagggtg gaatgaactg 240 ctcattgcct ccttctccca ccgctcggtt tccgtccagg atggcatcct gctggccacg 300 ggcctccacg tgcacaggag cagcgctcac agccggggag tcggctccat cttcgacaga 360 gtccttacag agttggtgtc caagatgaaa gacatgcaga tggataagtc agagctgggg 420 tgcctacggg ccatcgtgct gtttaaccca gatgccaagg gtttatccaa cccctctgag 480 gtggagactc ttcgagagaa ggtttatgcc accctggagg cctataccaa gcagaagtat 540 ccggaacagc caggcaggtt tgccaagctt ctgctgcgtc tccctgctct gcgctccatc 600 ggcttgaaat gcctggaaca cctcttcttc ttcaagctca ttggagacac tcccatcgac 660 agcttcctca tggagatgtt ggagacccca ctgcagatca cctga 705 <210> 65 <211> 850 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 65 gccaacgagg acatgccggt 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cgtagcatgg gcgtggagga tggcatcgtg 120 ctggccacag ggctcgtgat ccacagaagt agtgctcacc aggctggagt gggtgccata 180 tttgatcgtg tcctctctga gctggtggcc aagatgaagg agatgaagat tgacaagaca 240 gagctgggct gccttcgctc catcgtcctg ttcaacccag atgccaaagg actaaactgc 300 gtcaatgatg tggagatctt gcgtgagaag gtgtatgctg ccctggagga gtacacacga 360 accacttacc ctgatgaacc tggacgcttt gccaagttgc ttctgcgact tcctgcactc 420 aggtctatag gcctgaagtg tcttgagtac ctcttcctgt ttaagctgat tggagacact 480 cccctggaca gctacttgat gaagatgctc gtagacaacc caaatacaag cgtcactccc 540 cccaccagct ag 552 <210> 78 <211> 531 <212> DNA <213> Tenebrio molitor <400> 78 atacctcact ttacctcgtt gccgatgtcg gaccaggtgc ttttattgag ggcaggatgg 60 aatgaattgc tcatcgccgc attctcgcac agatctatac aggcgcagga tgccatcgtt 120 ctagccacgg ggttgacagt taacaaaacg tcggcgcacg ccgtgggcgt gggcaacatc 180 tacgaccgcg tcctctccga gctggtgaac aagatgaaag agatgaagat ggacaagacg 240 gagctgggct gcttgagagc catcatcctc tacaacccca cgtgtcgcgg catcaagtcc 300 gtgcaggaag tggagatgct gcgtgagaaa atttacggcg 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 88 Gln Val Ala Pro Ala Glu Leu Glu Ser Ile Leu Leu Gln His Pro Asn 1 5 10 15 Ile Phe Asp Ala Gly Val Ala Gly Leu Pro Asp Asp Asp Ala Gly Glu 20 25 30 Leu Pro Ala Ala Val Val Val Leu Glu His Gly Lys Thr Met Thr Glu 35 40 45 Lys Glu Ile Val Asp Tyr Val Ala Ser Gln Val Thr Thr Ala Lys Lys 50 55 60 Leu Arg Gly Gly Val Val Phe Val Asp Glu Val Pro Lys Gly Leu Thr 65 70 75 80 Gly Lys Leu Asp Ala Arg Lys Ile Arg Glu Ile Leu Ile Lys Ala Lys 85 90 95 Lys Gly Gly Lys Ser Lys Leu Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gln 100 105 110 Ile Ser Tyr Ala Ser Arg Gly Arg Pro Glu Cys Val Val Pro Glu Thr 115 120 125 Gln Cys Ala Met Lys Arg Lys Glu Lys Lys Ala Gln Lys Glu Lys Asp 130 135 140 Lys Leu Pro Val Ser Thr Thr Thr Val Asp Asp His Met Pro Pro Ile 145 150 155 160 Met Gln Cys Glu Pro Pro Pro Pro Glu Ala Ala Arg Ile His Glu Val 165 170 175 Val Pro Arg Phe Leu Ser Asp Lys Leu Leu Val Thr Asn Arg Gln Lys 180 185 190 Asn Ile Pro Gln Leu Thr Ala Asn Gln Gln Phe Leu Ile Ala 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Phe Asp Ala Gly Val Ala Gly Leu Pro Asp Asp Asp Ala 65 70 75 80 Gly Glu Leu Pro Ala Ala Val Val Val Leu Glu His Gly Lys Thr Met 85 90 95 Thr Glu Lys Glu Ile Val Asp Tyr Val Ala Ser Gln Val Thr Thr Ala 100 105 110 Lys Lys Leu Arg Gly Gly Val Val Phe Val Asp Glu Val Pro Lys Gly 115 120 125 Leu Thr Gly Lys Leu Asp Ala Arg Lys Ile Arg Glu Ile Leu Ile Lys 130 135 140 Ala Lys Lys Gly Gly Lys Ser Lys Leu Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly 145 150 155 160 Gly Gln Ile Ser Tyr Ala Ser Arg Gly Ser Gln Trp Tyr Glu Leu Gln 165 170 175 Gln Leu Asp Ser Lys Phe Leu Glu Gln Val His Gln Leu Tyr Asp Asp 180 185 190 Ser Phe Pro Met Glu Ile Arg Gln Tyr Leu Ala Gln Trp Leu Glu Lys 195 200 205 Gln Asp Trp Glu His Ala Ala Asn Asp Val Ser Phe Ala Thr Ile Arg 210 215 220 Phe His Asp Leu Leu Ser Gln Leu Asp Asp Gln Tyr Ser Arg Phe Ser 225 230 235 240 Leu Glu Asn Asn Phe Leu Leu Gln His Asn Ile Arg Lys Ser Lys Arg 245 250 255 Asn Leu Gln Asp Asn Phe Gln Glu Asp Pro Ile Gln Met Ser Met Ile 260 265 270 Ile Tyr Ser Cys Leu 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Val Pro Ile Asp Thr Phe 210 215 220 Leu Met Glu Met Leu Glu Ser Pro Ser Asp Ser 225 230 235

Claims

핵 수용체 단백질의 절편이나 도메인을 포함한 제 1 비-자연발생 폴리펩티드 및 핵 수용체 단백질의 또 다른 절편이나 도메인을 포함한 제 2 비-자연발생 폴리펩티드를 포함하는 2개의 폴리펩티드로서,
상기 제 1폴리펩티드는 활성화 리간드를 결합시키며, 상기 제 2폴리펩티드는 활성화 리간드의 존재시에 제 1폴리펩티드와 조합되고, 상기 제 1 및 제 2폴리펩티드 각각은 이종유래 아미노산이나 폴리펩티드 서열을 포함하여, 상기 제 1 및 제 2폴리펩티드의 활성화 리간드 유도된 조합이 기능적, 생물학적 또는 세포 신호전달 조건을 형성하는 제 1 및 제 2폴리펩티드.
제 1항에 있어서,
하나 또는 양쪽 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인이 절지동물 핵 수용체 아미노산 서열을 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
하나 또는 양쪽 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인이 H그룹 핵 수용체 아미노산 서열을 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
제 1 폴리펩티드의 핵 수용체 아미노산 서열은 엑디손 수용체(EcR) 리간드 결합 도메인, 폴리펩티드 절편 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2폴리펩티드 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인은 포유동물 핵 수용체 아미노산 서열을 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드.
제 5항에 있어서,
포유동물 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인은 RXR 핵 수용체 폴리펩티드 절편이나 그의 치환 돌연변이체를 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2폴리펩티드 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인은 무척추동물 및 포유동물 핵 수용체 아미노산 서열의 키메라 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드.
제 7항에 있어서,
상기 제 2 폴리펩티드 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인은 무척추동물 USP(RXR 동종체) 및 포유동물 RXR 핵 수용체 아미노산 서열의 키메라 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드.
리간드 유도성 폴리펩티드 결합(LIPC) 시스템으로서,
a) 절지동물 핵 수용체 단백질의 절편이나 도메인을 포함한 제 1비-자연발생 폴리펩티드; 및
b) 절지동물 및/또는 포유동물 핵 수용체 단백질의 절편이나 도메인을 포함한 제 2비-자연발생 폴리펩티드를 포함하고,
제 1 및 제 2폴리펩티드는 활성화 리간드와 접촉하여 활성화된 기능적, 생물학적 또는 세포 신호전달 조건을 형성하는 추가의 이종유래 서열을 포함하는 LIPC 시스템.
제 9항에 있어서,
하나 또는 양쪽의 핵 수용체 단백질 절편이나 도메인은 H 그룹 핵 수용체 아미노산 서열을 포함하는 LIPC 시스템.
제 9항 또는 제 10항에 있어서,
제 1폴리펩티드는 엑디손 수용체(EcR) 리간드 결합 도메인, 폴리펩티드 절편 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함하는 LIPC 시스템.
제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2폴리펩티드는 포유동물 핵 수용체 아미노산 서열을 포함하는 LIPC 시스템.
제 12항에 있어서,
상기 제 2 폴리펩티드는 RXR 핵 수용체 폴리펩티드 절편 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함하는 LIPC 시스템.
제 9항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제 2폴리펩티드는 무척추동물 및 포유동물 핵 수용체 아미노산 서열의 키메라 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함하는 LIPC 시스템.
제 14항에 있어서,
상기 제 2폴리펩티드는 무척추동물 USP(RXR 동종체) 및 포유동물 RXR 핵 수용체 아미노산 서열의 키메라 또는 그의 치환 돌연변이체를 포함하는 LIPC 시스템.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 제 1 및 제 2폴리펩티드,
또는 제 9항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 LIPC 시스템에 있어서,
상기 핵 수용체 단백질 절편의 하나 이상은, 가문비나무 모충 (Choristoneura fumiferana) EcR ("CfEcR") LBD, 딱정벌레 (Tenebrio molitor) EcR ("TmEcR") LBD, 박각시나방 (Manduca sexta) EcR ("MsEcR") LBD, 담배나방 (Heliothies virescens) EcR ("HvEcR") LBD, 깔따구 (Chironomus tentans) EcR ("CfEcR") LBD, 누에나방 (Bombyx mori) EcR ("BmEcR") LBD, 초파리 (Drosophila melanogaster) EcR ("DmEcR") LBD, 모기 (Aedes aegypti) EcR ("AaEcR") LBD, 검정파리 (Lucilia capitata) EcR ("LcEcR") LBD, 검정파리 (Lucilia cuprina) EcR ("LucEcR") LBD, 지중해 초파리 (Ceratitis capitata) EcR ("CcEcR") LBD, 메뚜기 (Locusta migratoria) EcR ("LmEcR") LBD, 진딧물 (Myzus persicae) EcR ("MpEcR") LBD, 농게 (Celuca pugilator) EcR ("CpEcR") LBD, 가루이 (Bamecia argentifoli) EcR (BaEcR) LBD, 매미충 (Nephotetix cincticeps) EcR (NcEcR) LBD, 및 참진드기 (Amblyomma americanum) EcR ("AmaEcR") LBD로 이루어진 군에서 선택된 엑디손 수용체 폴리펩티드로부터 유래되는 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 제 1 및 제 2폴리펩티드,
또는 제 9항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 LIPC 시스템에 있어서,
상기 핵 수용체 단백질 절편 중 하나 이상은, 핵산 서열 SEQ ID NO: 1(CfEcR-DEF), SEQ ID NO: 2(CfEcR-CDEF), SEQ ID NO: 3(DmEcR-DEF), SEQ ID NO: 4(TmEcR-DEF) SEQ ID NO: 5(AmaEcR-DEF)를 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 실질적으로 그와 동일한 기능성 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 엑디손 수용체 폴리펩티드로부터 유래되는 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 16항 또는 제 17항에 있어서,
엑디손 수용체 폴리펩티드 중 하나 이상은 폴리펩티드 서열 SEQ ID NO: 6(CfEcR-DEF), SEQ ID NO: 7(DmEcR-DEF), SEQ ID NO: 8(CfEcR-CDEF), SEQ ID NO: 9(TmEcR-DEF), SEQ ID NO: 10(AmaEcR-DEF) 또는 실질적으로 그와 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 16항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 엑디손 수용체 폴리펩티드 서열은 약 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 상응하는 야생형 엑디손 수용체 폴리펩티드에 대한 치환 돌연변이를 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 엑디손 수용체 폴리펩티드는 아미노산 잔사가 치환되는 결과를 가져오는 코돈 돌연변이를 포함한 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되고, 이때의 아미노산 잔사는 a) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 20, 21, 48, 51, 52, 55, 58, 59, 61, 62, 92, 93, 95, 96, 107, 109, 110, 120, 123, 125, 175, 218, 219, 223, 230, 234 또는 238, b) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 95 및 110, c) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 218 및 219, d) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107 및 175, e) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 127 및 175, f) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107 및 127, g) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 107, 127 및 175, h) SEQ ID NO: 17의 아미노산 잔사 52, 107 및 175, i) SEQ ID NO: l7의 아미노산 잔사 96, 107 및 175, j) SEQ ID NO: l7의 아미노산 잔사 107, 110 및 175, k) SEQ ID NO: 18의 아미노산 잔사 107, 121, 213 또는 217, 또는 l) SEQ ID NO: 19의 아미노산 잔사 91 또는 105와 동등하거나 유사한 위치에 있는 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 16항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 a) SEQ ID NO: 17의 E20A, Q21A, F48A, I51A, T52A, T52V, T52I, T52L, T55A, T58A, V59A, L61A, I62A, M92A, M93A, R95A, V96A, V96T, V96D, V96M, V107I, F109A, A110P, A110S, A110M, A110L, Y120A, A123F, M125A, R175E, M218A, C219A, L223A, L230A, L234A, W238A, R95A/A110P, M218A/C219A, V107I/R175E, Y127E/R175E, V107I/Y127E, V107I/Y127E/R175E, T52V/V107I/R175E, V96A/V107I/R175E, T52A/V107I/R175E, V96T/V107I/R175E 또는 V107I/A110P/R175E 치환 돌연변이, b) SEQ ID NO: 18의 A107P, G121R, G121L, N213A, C217A 또는 C217S 치환 돌연변이, 및 c) SEQ ID NO: 19의 G91A 또는 A105P 치환 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되는 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 16항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,
레티노이드 X 수용체 폴리펩티드는 척추동물 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드, 무척추동물 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드(USP), 및 척추동물과 무척추동물 RXR로부터 얻은 폴리펩티드를 포함한 키메릭 레티노이드X 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드를 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 22항에 있어서,
키메릭 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드는 척추동물종 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 절편, 무척추동물종 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 절편 및 비-쌍시류/비-인시류 무척추동물종 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 절편으로 이루어진 군에서 선택된 2개 이상의 상이한 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 절편을 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 23항에 있어서,
상기 키메릭 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드는 EF-도메인 제 1나선 1, EF-도메인 제 2나선, EF-도메인 제 3나선, EF-도메인 제 4나선, EF-도메인 제 5나선, EF-도메인 제 6나선, EF-도메인 제 7나선, EF-도메인 제 8나선, EF-도메인 제 9나선, EF-도메인 제 10나선, EF-도메인 제 11나선, EF-도메인 제 12나선, F-도메인, 및 EF-도메인 β-플리트 시트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 절편을 포함한 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드를 포함하고, 이 레티노이드X 수용체 폴리펩티드 절편은 상이한 종의 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 또는 제 2레티노이드 X 수용체 폴리펩티드 절편과는 상이한 이형 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드로부터 얻는 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 22항에 있어서,
상기 키메릭 레티노이드 X 수용체 폴리펩티드는 a) SEQ ID NO: 11, b) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 348 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 268 내지 630, c) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 408 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 337 내지 630, d) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1465 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 403 내지 630, e) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 555 및SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 490 내지 630, f) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 624 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 547 내지 630, g) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 645 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 601 내지 630, 및 h) SEQ ID NO: 12의 뉴클레오티드 1 내지 717 및 SEQ ID NO: 13의 뉴클레오티드 613 내지 630의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그와 실질적으로 동일한 기능성 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는, 제 1 및 2 폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 22항에 있어서,
키메릭 레티노이드 X 폴리펩티드는, a) SEQ ID NO: 14, b) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 116 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 90 내지 210, c) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 136 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 113 내지 210, d) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 155 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 135 내지 210, e) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 185 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 164 내지 210, f) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 208 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 183 내지 210, g) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 215 및 SEQ ID NO: 16의 201 내지 210, 및 h) SEQ ID NO: 15의 아미노산 1 내지 239, SEQ ID NO: 16의 아미노산 205 내지 210의 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 또는 양쪽의 추가 이종 서열은 막횡단 도메인을 포함하는 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 27항에 있어서,
하나 이상의 막횡단 도메인은 단일 경로 I형 막횡단 도메인인 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템.
제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 제 1 또는 제 2폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 제 1폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1폴리뉴클레오티드 및 제 2 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2폴리뉴클레오티드.
제 29항 또는 제 30항의 폴리뉴클레오티드 중 하나를 포함하는 벡터.
제 29항 또는 제 30항의 폴리뉴클레오티드 양쪽을 모두 포함하는 벡터.
제 31항 또는 제 32항에 있어서,
상기 벡터는 발현 벡터인 벡터.
제 31항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 따른 벡터를 포함하는 숙주세포.
제 34항에 있어서,
상기 숙주세포는 포유동물 T-세포인 숙주세포.
제 34항에 있어서,
상기 숙주세포는 인간 T-세포인 숙주세포.
제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템, 제 29항 또는 제 30항의 폴리뉴클레오티드, 또는 제 31항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 따른 벡터를 숙주세포에 도입하는 단계와, 이 숙주세포를 활성화 리간드와 접촉시키는 단계를 포함하는 세포 신호전달 유도방법.
제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템,
제 29항 또는 제 30항에 따른 폴리뉴클레오티드,
제 31항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 따른 벡터,
또는 제 34항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 따른 유도 방법에 있어서,
상기 활성화 리간드는
c) 하기 식의 화합물이거나:

여기서 E는 3차 탄소를 함유한 (C₄-C₆)알킬, 또는 3차 탄소를 함유한 시아노(C₃-C5)알킬이고; R¹ 은 H, Me, Et, i-Pr, F, 포밀, CF₃, CHF₂, CHCl₂, CH₂F, CH₂Cl, CH₂OH, CH₂OMe, CH₂CN, CN, C≡CH, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 비닐, OH, OMe, OEt, 시클로프로필, CF₂CF₃, CH=CHCN, 알릴, 아지도, SCN 또는 SCHF₂이고;
R² 는 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, 포밀, CF₃, CHF₂, CHCl₂, CH₂F, CH₂Cl, CH₂OH, CH₂OMe, CH₂CN, CN, C≡CH, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 비닐, Ac, F, Cl, OH, OMe, OEt, O-n-Pr, OAc, NMe₂, NEt₂, SMe, SEt, SOCF₃, OCF₂CF₂H, COEt, 시클로프로필, CF₂CF₃, CH=CHCN, 알릴, 아지도, OCF₃, OCHF₂, O-i-Pr, SCN, SCHF₂, SOMe, NH-CN이거나, 또는 R³ 와 결합하고, 이때의 R² 와 R³ 이 페닐 탄소에 부착되어 에틸렌디옥시를 형성하고, 페닐 탄소에 인접한 산소를 함유한 디히드로푸릴 고리, 또는 페닐 탄소에 인접한 산소를 함유한 디히드로피릴 고리를 형성하며;
R³ 은 H, Et이거나, 또는 R² 와 결합하고, 이때의 R² 와 R³ 이 페닐 탄소에 부착되어 에틸렌디옥시를 형성하고, 페닐 탄소에 인접한 산소를 함유한 디히드로푸릴 고리, 또는 페닐 탄소에 인접한 산소를 함유한 디히드록피릴 고리를 형성하며;
R⁴, R⁵및 R⁶은 독립적으로 H, Me, Et, F, Cl, Br, 포밀, CF₃, CHF₂, CHC1₂, CH₂F, CH₂Cl, CH₂OH, CN, C≡CH, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 비닐, OMe, OEt, SMe 또는 Set이고; 또는
d) 엑디손, 20-히드록시엑디손, 포나스테론 A, 무리스테론 A, 옥시스테롤, 22(R) 히드록시콜레스테롤, 24(S) 히드록시콜레스테롤, 25-에폭시콜레스테롤, T0901317, 5-알파-6-알파-에폭시콜레스테롤-3-설페이트, 7-케토콜레스테롤-3-설페이트, 파르네솔, 담즙산, 1,1-비포스페이트 에스테르 또는 유충 호르몬(III)인 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템, 폴리뉴클레오티드, 벡터 또는 유도 방법.
제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템,
제 29항 또는 제 30항에 따른 폴리뉴클레오티드,
제 31항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 따른 벡터,
또는 제 34항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 따른 유도 방법에 있어서,
상기 활성화 리간드는 하기 식의 화합물,

또는, 하기 식의 화합물이고:

여기서 R¹, R², R³및 R⁴ 는: a) H, (C₁-C₆)알킬; (C₁-C₆)할로알킬; (C₁-C₆)시아노알킬; (C_1-C₆)히드록시알킬; (C_1-C₄)알콕시(C_1-C₆)알킬; 할로, 시아노, 히드록실 또는 (C₁-C₄)알킬로 임의로 치환된 (C₂-C₆)알케닐; 할로, 시아노, 히드록실 또는 (C₁-C₄)알킬로 임의로 치환된 (C₂-C₆)알키닐; 할로, 시아노, 히드록실 또는 (C₁-C₄)알킬로 임의로 치환된 (C₃-C₅)시클로알킬; 또는 b) 치환되지 않거나 치환된 벤질로서, 이때의 치환기는 독립적으로 1 내지 5H, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, (C₁-C₆)알킬, 또는 (Ci-C₆)알콕시이고;
R⁵ 는 H; OH; F; Cl; 또는 (C_1-C₆)알콕시이고;
단, R¹, R², R³ 및 R⁴ 가 이소프로필이면, R⁵ 는 히드록실이 아니고;
R⁵ 가 H, 히드록실, 메톡시 또는 플루오로이면, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나 이상은 H가 아니고;
R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나만 메틸이고 R⁵ 가 H 또는 히드록실이면, R¹, R², R³ 및 R⁴ 의 나머지는 H가 아니고;
R⁴ 와 R¹, R² 및 R³ 중 하나가 모두 메틸이면, R⁵ 는 H도 히드록실도 아니고;
R¹, R², R³ 및 R⁴ 가 모두 메틸이면, R⁵ 는 히드록실이 아니고; 또한
R¹, R²및 R³ 이 모두 H이고 R⁵ 가 히드록실이면, R⁴ 는 에틸, n-프로필, n-부틸, 알릴 또는 벤질이 아닌 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템, 폴리뉴클레오티드, 벡터 또는 유도 방법.
제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템,
제 29항 또는 제 30항에 따른 폴리뉴클레오티드,
제 31항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 따른 벡터,
또는 제 34항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 따른 유도 방법에 있어서,
상기 활성화 리간드는 하기 식의 화합물이고:

여기서 X와 X'는 독립적으로 O 또는 S이고;
Y는:
(a) 치환 또는 치환되지 않은 페닐로서, 이때의 치환체는 독립적으로1-5H, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₂-C₄)알케닐, 할로(F, Cl, Br, I), (C₁-C₄)할로알킬, 히드록시, 아미노, 시아노 또는 니트로이거나; 또는
(b) 치환 또는 치환되지 않은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 이때의 치환체는 독립적으로 1-4H, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₂-C₄)알케닐, 할로(F, Cl, Br, I), (C₁-C₄)할로알킬, 히드록시, 아미노, 시아노 또는 니트로이며;
R¹과 R²는 독립적으로 H; 시아노; 시아노-치환 또는 치환되지 않은 (C₁-C₇) 분지쇄나 직쇄 알킬; 시아노-치환 또는 치환되지 않은 (C₂-C₇) 분지쇄나 직쇄 알케닐; 시아노-치환 또는 치환되지 않은 (C₃-C₇) 분지쇄나 직쇄 알케닐알킬이고; 또는 함께 R¹와 R²원자가가 (C₁-C₇) 시아노-치환 또는 치환되지 않은 알킬리덴기 (R ^a R ^b C-)를 형성하고, 이때 R ^a 와 R ^b 내의 비치환 탄소의 총합이 0 내지6이며;
R³은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 시아노이고;
R⁴, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₂-C₄)알케닐, 할로(F, Cl, Br, I), (C₁-C₄)할로알킬, 히드록시, 아미노, 시아노 또는 니트로이고; 또한
R⁵와 R⁶은 독립적으로 H, (C₁-C₄)알킬, (C₂-C₄)알케닐, (C₃-C₄)알케닐알킬l, 할로(F, Cl, Br, I), C₁-C₄할로알킬, (C₁-C₄)알콕시, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로이거나, 함께 (―OCHR⁹CHR¹⁰O―) 형태의 조합으로서 이들이 부착될 페닐 탄소와 함께 고리를 형성하고; 여기서 R⁹와 R¹⁰은 독립적으로, H, 할로, (C₁-C₃)알킬, (C₂-C₃)알케닐, (C₁-C₃)알콕시(C₁-C₃)알킬, 벤조일옥시(C₁-C₃)알킬, 히드록시(C₁-C₃)알킬, 할로(C₁-C₃)알킬, 포밀, 포밀(C₁-C₃)알킬, 시아노, 시아노(C₁-C₃)알킬, 카복시, 카복시(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알킬카보닐(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알카노일옥시(C₁-C₃)알킬, 아미노(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알킬아미노(C₁-C₃)알킬 (―(CH₂)_nR^cR^e), 옥시모(―CH-NOH), 옥시모(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시모(―C-NOR ^d ), 알콕시모(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)카복사미도(―C(O)NR ^e R ^f ), (C₁-C₃)카복사미도(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)세미카바지도 (―C-NNHC(O)NR ^e R ^f ), 세미카바지도(C₁-C₃)알킬, 아미노카보닐옥시(―OC(O)NHR ^g ), 아미노카보닐옥시(C₁-C₃)알킬, 펜타플루오로페닐옥시카보닐(C₁-C₃)알킬, p-톨루엔술포닐 옥시(C₁-C₃)알킬, 아릴술포닐 옥시(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)티오(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알킬술폭시도(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알킬술포닐(C₁-C₃)알킬, 또는 (C₁-C₅)트리 치환-실록시(C₁-C₃)알킬 (―(CH₂) _n SiOR ^d R ^e R ^g )이고; 이때 n=1-3, R ^c 및 R ^d 는 지정된 길이의 직쇄나 분지쇄 탄화수소 사슬을 나타내고, R ^e 및 R ^f 는 H 또는 직쇄나 분지쇄 탄화수소 사슬을 나타내고, R ^g 는 할로나 (C₁-C₃)알킬로 임의로 치환된 (C₁-C₃)알킬, 또는 아릴이고, 또한 R ^c , R ^d , R ^e , R ^f 및 R ^g 는 서로 독립적이며;
단,
i) R⁹와 R¹⁰이 모두 H이거나,
ii) R⁹이나 R¹⁰이 할로, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시(C₁-C₃)알킬, 또는 벤조일옥시(C₁-C₃)알킬인 경우나,
iii) R⁵와 R⁶ 이 함께 (―OCHR⁹CHR¹⁰O―) 형태의 조합을 형성하는 경우,
R¹이나 R² 그룹 중 어느 하나, 또는 이들 양측에서 시아노 치환체 내의 탄소 원자수를 제외한 탄소 원자수는 4를 초과하고, R¹, R² 및 R³그룹의 총합에서 시아노 치환기 내의 탄소 원자수를 제외한 탄소 원자수는 10, 11 또는 12인 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템, 폴리뉴클레오티드, 벡터 또는 유도 방법.
리간드-유도 세포 신호전달의 측정방법으로서,
a) 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 제 1 및 제 2폴리펩티드 또는 LIPC 시스템, 제 29항 또는 제 30항에 따른 폴리펩티드, 또는 제 31항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 따른 벡터를 숙주세포에 도입하는 단계와;
b) 숙주세포를 활성화 리간드와 접촉시키는 단계와;
c) 리간드-유도 생물학적 활성이나 폴리펩티드 올리고머화의 절대량 또는 상대량을 정량화하는 단계를 포함하는 방법.