KR20180007250A - 자성입자 및 바이오폴리머를 포함하는 조직수복용 조성물 및 이를 포함하는 조직수복용 물질 - Google Patents

Abstract

본 발명은 조직수복용 조성물 및 이를 포함하는 조직수복용 물질에 관한 것으로, 보다 상세하게는 외부 자기장에 반응하여 위치가 조절될 수 있는, 자성입자와 바이오폴리머를 포함하는 조직수복용 조성물 및 이를 포함하는 조직수복용 물질에 관한 것이다.
본 발명에 따른 자성입자 및 바이오폴리머를 포함하는 조직수복용 조성물은 외부 자기장에 반응하여 위치가 조절될 수 있으며, 이에 의해 혈종, 홍반, 알러지, 혈관혈류이상 및 중력에 의한 피부 처짐 등 조직수복용 물질의 투여에 의한 다양한 부작용을 방지할 수 있다.

Description

자성입자 및 바이오폴리머를 포함하는 조직수복용 조성물 및 이를 포함하는 조직수복용 물질 {Composition for Tissue Repair Treatment Comprising Magnetic Particle and Biopolymer and A Material Comprising The Same}

본 발명은 조직수복용 조성물 및 이를 포함하는 조직수복용 물질에 관한 것으로, 보다 상세하게는 외부 자기장에 반응하여 위치가 조절될 수 있는, 자성입자와 바이오폴리머를 포함하는 조직수복용 조성물 및 이를 포함하는 조직수복용 물질에 관한 것이다.

다양한 범위에서 생활을 영위함에 따라 많은 범위의 노출은 사고 및 질병을 유발하는 요소가 될 수 있다. 이들 요소에 의한 사고는 치료 후에도 외관상 드러나는 상처나 흉터로 잔재할 수 있으며, 과학의 발전으로 평균수명이 연장되어 고령화에 따르는 노화에 의해 미용 상의 문제가 발생하고 있다.

사고, 질병, 선천적 또는 후천적 노화에 따른 피부조직의 유실이나 손실 등은 외관적인 문제로 인해 환자들의 정신적 고통을 일으키고 있다. 이에 의학, 과학의 발전으로 손실된 피부조직에 인공재료를 이식하는 많은 연구가 이루어져왔으며, 최근 치료이외에 미용성형에도 많은 관심을 갖게 되어 보형물을 이식하는 경우가 보편화되었다.

보형물은 보통 이종재료가 사용되어 왔으나 이종재료 중 특히 중합체는 체내에서 이물반응에 의하여 염증발생이나 시간의 경과에 따라 제거가 요구되는 경우에도 제거가 곤란함이 발생하는 등 부작용에 의해 사용이 감소되었다. 최근에는 이런 문제들로 인해 외과적인 수술을 시행하지 않고 저 침습적인 주입형 조직수복용 물질이 보편적으로 사용되고 있다.

조직수복용 물질로서 필러는 인체에 안전한 재료를 얼굴 진피 층에 주입하여 주름을 개선하고 미관상으로 불륨을 찾아주는 등 피부 조직을 보충해주는 물질이다. 필러는 안면의 복원, 옅은 윤곽 개선, 얼굴 주름 완화 및 전반적인 안면윤곽술에 이용되고 있으며, 특히 보톡스로 해결할 수 없는 깊은 팔자 주름이나 납작한 이마, 낮은 코 등 얼굴의 꺼진 부분을 채워주는 시술에 이용되고 있다. 안면성형용 조직수복재료의 세계 시장 규모는 약 12억 달러로서('13 기준), 연평균 12%의 성장률을 보이며, 국내 시장은 약 780억원으로('13 기준) 연평균 42.86%의 성장률을 보이고 있다.

조직수복용 물질이 가져야할 조건으로는 i) 생체적합성이 우수해야하며, ii) 체내 지속기간이 길어야하고, iii) 치료가 간단하도록 주입이 가능해야 한다. 피부 분야 조직 수복용 재료로서 다양한 물질이 활용되고 있으며, 콜라겐 현탁액의 경우에는 1981년 소에서 콜라겐을 추출 배양할 수 있게 됨에 따라 사용되기 시작하였다. 이 제품은 체내에서 사라진 콜라겐을 재공급해 줌으로써 조직 수복의 효능을 보여주었으나, 콜라겐의 특성상 1개월 내지 3개월 이내에 체내에 재흡수 되기 때문에 그 효능은 매우 제한적이었고 또한, 동물로부터 추출된 콜라겐을 사용하기 때문에 약 2%의 환자에게서 알러지 반응이 관찰되어 현재는 큰 각광을 받고 있지 않다.

최근에는 히알루론산 젤을 이용한 제품들이 시장의 주류를 형성하고 있다. 히알루론산은 원래 안과에서 안약의 원료로 많이 활용되고 있는 물질이었으나, 조직수복용도로도 생체 적합성이 매우 우수하며, 여러 임상을 통해 확인한 결과 생체 독성이 거의 없다는 장점을 가지고 있다.

다만, 이러한 조직수복용 재료들은 일단 피부 하로 주입이 되면 그 위치제어가 거의 불가능하며 확산, 응집 또는 혈류이동 등을 통하여 원치 않는 부위로 이동하게 된다. 이에 의해 팽윤, 홍반, 혈관막힘, 통증, 신경마비 등 다양한 부작용들이 발생할 수 있으며, 중력에 의한 피부 처짐 및 이의 고정화가 발생하는 부작용이 일어날 수 있다.

이에 본 출원의 발명자들은 기존의 조직수복용 물질의 부작용을 개선하기 위해 예의 노력한 결과, 자성입자 및 바이오폴리머를 포함하는 조직수복용 조성물을 이용하여 외부 자기장에 의해 조성물의 위치가 조절될 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 예측하지 못하는 방향으로 확산 또는 응집되는 부작용이 완화된 조직수복용 조성물, 이를 포함하는 조직수복용 물질 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 외부 자기장을 통하여 조성물의 위치가 조절될 수 있는, 자성입자 및 바이오폴리머를 포함하는 조직수복용 조성물, 이를 포함하는 조직수복용 물질 및 이의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 자성입자 및 바이오폴리머를 포함하는 조직수복용 조성물은 외부 자기장에 반응하여 위치가 조절될 수 있으며, 이에 의해 혈종, 홍반, 알러지, 혈관혈류이상 및 중력에 의한 피부 처짐 등 조직수복용 물질의 투여에 의한 다양한 부작용을 방지할 수 있다.

도 1은 자성입자가 포함된 폴리카프로락톤의 구조를 주사전자현미경을 이용하여 나타낸 것이다.
도 2는 자성입자가 포함된 폴리카프로락톤의 입자크기를 분석한 것이다.
도 3은 자성체-바이오폴리머 입자의 외부 자석에 의한 응집효과를 관찰한 것이다.
도 4는 LB(Luria-Bertani medium agar), YM(Yeast molt agar) 및 NA(Nutrient medium agar)에서의 시료배양 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 쥐의 피부 내에 자성입자 및 바이오폴리머 복합체를 주사한 경우 (A) 투여직후, (B) 투여 2주후의 조직 사진에 관한 것이다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.

본 발명에서는 조직수복용 물질의 부작용을 개선하고자 외부 자기장을 통하여 조직수복용 물질의 위치 제어가 가능한 것을 확인하고자 하였다.

본 발명의 일 실시예에서는, Fe 자성입자가 포함된 폴리카프로락톤(Polycaprolactone)에 자석을 이용하여 자기장을 가해준 경우 자석주변으로 조성물이 응집되는 것을 확인하였다.

따라서, 본 발명은 일 관점에서 자성입자 및 바이오폴리머를 포함하는 조직수복용 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 "자성입자"는 자성을 띄는 물질로서 극미세 영역의 물질이다. 자성나노입자는 구조적, 자기적 특성 때문에 다양하게 응용될 수 있는데, MRI 조영제, 생체진단 기기, 위조방지잉크, 스피커 내부의 기기 조절장치 등이 그 예이다. 대부분 전기를 사용하는 장치가 많은 실생활에서, 자기에 의해 조절이 가능한 자성입자의 도입은 편리함을 주고 비용 절감에 효과적이다.

특히, 바이오분야의 응용되는 자성입자들은 각각의 용도에 맞게 다양한 작용기를 함께 결합시킬 수 있다. 그 중 생체 진단 시약이나 DNA, RNA 분리 정제, MRI 조영제 등은 생체 환경에서 안정성이 요구되는 수산화기(OH), 아민기(NH₂), 카르복실기(COOH) 등의 작용기를 결합시켜 반응성과 안정성을 높인다. 각각의 작용기는 생체 내 특이적 결합이나 안정성을 고려하여 선택된다.

본 발명에 있어, 상기 자성입자는 Fe, Fe₂O₃, FeOFe₂O₃, NiO Fe₂O₃, CuO Fe₂O₃, Fe₃O₄, MgO Fe₂O_{3 ,} MnO Fe₂O₃, Y₃Fe₅O₁₂, CrO₂ MnAs, MnBi, Ni, MnSb, Co, CrO₂ 및 마그네토좀(magnetosome)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 자성입자인 것을 특징으로 하며, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 마그네토좀(magnetosome)은 세포 내에 자석을 축적하는 자성 박테리아(magnetic bacteria)의 소기관 내에 축적되어 있는 약 100나노미터의 자석입자들의 막 내부에 존재하고 있는 자성입자이다. 이러한 마그네토좀도 서로 간의 자성에 의하여 자기조립에 의해 나노입자 복합체를 형성할 수 있으므로 본원 발명에 사용할 수 있다.

또한, 자성입자의 크기는 바이오폴리머 입자보다 작은 크기인 것을 특징으로 하며, 상세하게는 50 nm 내지 1000 nm 인 것을 특징으로 할 수 있다. 또한, 조직수복용 조성물의 자성입자는 바이오폴리머에 포집된 상태로서, 기존의 나노입자가 갖는 인체에 대한 독성 영향이 낮은 것을 특징으로 한다.

본 발명에 있어, 상기 바이오폴리머는 생체적합성(biocompatibility)가 있는 것이면, 제한없이 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리카프로락톤(Polycaprolactone), 폴리락트산(Polylactic acid), 폴리에틸렌(Polyethylene), 폴리하이드록시우레탄(Polyhydroxyurethanes), 폴리-3-하이드록시부티르산(Poly-3-hydroxybutyrate), 폴리하이드록시알카노에이트(Polyhydroxyalkanoates), 히알루론산(hyaluronic acid) 및 전분계(starch) 또는 셀룰로오스계 폴리머로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오폴리머 또는 이들의 중합체일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 바이오폴리머는 바람직하게는 폴리카프로락톤 (polycarprolactone)일 수 있다.

본 발명의 "생체적합성"은 생체재료가 생체조직이나 체액 등과 접촉하였을 때 거부반응을 나타내지 않아야 하는 특성으로, 생체 내에서 세포독성, 생체조직 자극, 염증 유발, 알레르기 유발, 혈전형성 등을 나타내지 않는 특성을 말한다. 즉, 생체조직과의 상호작용으로 정상적인 대사와 생리적인 과정 등에 부정적인 영향을 미치지 않는 것을 가리킨다.

본원에 따른 조성물에 포함되는 자성입자 및 바이오폴리머는 목적하는 효과, 예를 들면 조성물의 위치고정 정도를 고려하여 다양한 함량비로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 자성입자 대 바이오폴리머는 1 : 50, 더욱 바람직하게는 1 : 30, 가장 바람직하게는 1 : 10의 함량비로 포함될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 "주름"이란, 신체의 모든 주름, 특히 안면 주름을 일컫는 것으로, 안면 주름은 정적인 주름(static rhytides)과 동적인 주름(dynamic rhytides)을 포함하는 것이다. 정적인 주름은 주로 얕으며, 그 원인이 피부의 노화 및 부피 결손이고, 동적인 주름은 주로 깊으며, 그 원인이 안면 근육의 수축 때문에 있다. 본 발명은 바람직하게는 정적인 주름의 개선에 이용되는 조직수복용 조성물을 특징으로 할 수 있다.

본 발명에서 "조직 수복"이란 피부 조직 등이 외상이나 염증 등의 원인으로 조직에 괴사, 결손이 생겼을 때 그 조직을 본래의 상태로 되돌리려고 하는 기전을 수복이라고 한다.

조직수복용 물질 중 "필러"란 피부 주름 골짜기에 피부 조직 성분을 주입하여 볼륨을 채워줌으로써 주름을 들어 올려 제거하는 물질이며 현재 히알루론산과 콜라겐을 가장 많이 사용하고 있다. 진피의 뼈대를 이루는 콜라겐, 엘라스틴에다 히알루론산 등 젤 형태의 무형 물질에 의해 피부 볼륨이 유지된다.

본원에 따른 조성물은 약학 또는 화장용 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 화장용 조성물 및 약학 조성물의 제조 방법은 공지된 것으로, 당업자라면 제조, 제형 및 첨가물과 관련된 적절한 기술을 선택할 수 있을 것이다.

예를 들면 본원에 따른 조성물에는 바이오폴리머를 담체 및 통상적으로 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용 가능한 수성 담체 또는 부형제가 포함될 수 있다. 예를 들면 완충된 염수와 같은, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 물론 피부학적으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 매체(vehicle) 또는 매질(medium)을 포함하는, 국소 약학적 또는 미용 약학적 조성물에서 전형적으로 사용되는 기타 성분들을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"은 상술한 조성물 또는 성분이 피부 접촉 시 과다한 독성, 부적합성, 알레르기 반응 등을 유발하지 않는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, 바이오폴리머의 분자량은 10,000 내지 100,0000 인 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 40,000 내지 80,000 일 수 있다.

본 발명의 일실시예에서, Fe 자성입자가 포함된 폴리카프로락톤(Polycaprolactone)에 자석을 이용하여 자기장을 가해준 경우 자석주변으로 조성물이 응집되는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명은 외부 자기장에 의해 조직수복용 조성물의 위치가 조절될 수 있는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 다른 관점에서, 본 발명의 조직수복용 조성물을 포함하는 조직수복용 물질에 관한 것이다.

상기 조직수복용 물질은 필러 형태인 것을 특징으로 할 수 있다.

또한, 본 발명의 일실시예에서는 폴리카프로락톤을 용해시킨 바이오폴리머 용액에 철 자성입자를 첨가하여 이를 초음파 분산기로 분산시키고, 상기 자성입자 및 폴리카프로락톤이 혼합된 용액을 한외여과(ultrafiltration)하여 자성입자를 포집하는 바이오폴리머를 제조할 수 있음을 확인하였다.

따라서, 본 발명은 또 다른 관점에서, 다음 단계를 포함하는 조직수복용 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

(a) 바이오폴리머를 용매에 용해시켜 바이오폴리머 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 바이오폴리머 용액에 자성입자를 균일하게 분산시키는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계의 혼합용액에서 용매를 증발시키고 거름종이로 거른 후 한외여과를 수행하는 단계.

상기 (a)단계에서 바이오폴리머 용액의 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일수 있으며, 바람직하게는 클로로포름일 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1: 자성입자를 포함하는 조직수복용 조성물의 제조

폴리카프로락톤 0.3g을 클로로폼 10ml에 용해시키고, 산화철 30mg을 첨가하였다. 상기 혼합용액에 SDS 70mg 및 증류수 24ml를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다.

교반한 용액을 초음파 분산기(증폭 30%)를 이용하여 3분간 분산혼합한 후, 자석교반기로 교반하면서 클로로폼을 증발시켰다.

클로로폼을 완전히 증발시킨 용액을 거름종이(와트만 거름종이 No. 4)로 거른 후, 분자량 10,000 용량으로 한외여과(ultrafiltration)를 수행하여 SDS를 제거하였다. SDS를 제거한 시료를 용기에 담아 UV로 살균하였다.

상기 과정으로 제조한 시료(조직수복용 조성물)의 구조를 주사전자현미경을 이용하여 관찰하였다(도 1).

실시예 2: 자성입자가 포함된 조직수복용 물질의 크기분석

ELSZ-1000 (Photal Otsuka Electronics) 입도 분석기를 이용하여 제조된 시료의 크기를 분석하였으며, 그 결과를 도 2에 표시하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, 제조된 자성입자가 포함된 조직 수복용 물질의 평균 크기가 113 nm 정도로 관찰되었다.

실시예 3: 외부 자기장에 의한 자성입자가 포함된 조직수복용 조성물의 응집

제조된 시료 15ml을 시험관에 넣고, 외부에서 약 2000 Gauss의 자장을 적용한 결과, 자석입자가 포함된 조성물의 자석주변에 대한 응집이 확인 되었으며, 이를 도 3에 표시하였다. 또한 자석 제거 후, 상기 액체를 혼합하였을 때 응집은 제거되었다. 이상의 결과에서 나타난 바와 같이, 입자의 자장에 대한 응집은 자성입자의 조성물 내부의 존재에 따르는 것으로 판단된다. 따라서 외부의 자장을 통한 조직 수복용 조성물의 응집 또는 특정 부위로의 이동 등이 가능할 것으로 판단된다.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (10)

1. 자성입자와 바이오폴리머를 포함하는 조직수복용 조성물.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 자성입자는 Fe, Fe₂O₃, FeOFe₂O₃, NiO Fe₂O₃, CuO Fe₂O₃, Fe₃O₄, MgO Fe₂O_{3 ,} MnO Fe₂O₃, Y₃Fe₅O₁₂, CrO₂ MnAs, MnBi, Ni, MnSb, Co, CrO₂ 및 마그네토좀(magnetosome)으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 자성입자인 것을 특징으로 하는 조직수복용 조성물.
   
3. 제1항에 있어서, 상기 바이오폴리머는 폴리카프로락톤(Polycaprolactone), 폴리락트산(Polylactic acid), 폴리에틸렌(Polyethylene), 폴리하이드록시우레탄(Polyhydroxyurethanes), 폴리-3-하이드록시부티르산(Poly-3-hydroxybutyrate), 폴리하이드록시알카노에이트(Polyhydroxyalkanoates), 히알루론산(hyaluronic acid) 및 전분계(starch) 또는 셀룰로오스계 폴리머로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 바이오폴리머 또는 이들의 중합체인 것을 특징으로 하는 조직수복용 조성물.
   
4. 제1항에 있어서, 상기 바이오폴리머의 분자량은 10,000 내지 100,000 인 것을 특징으로 하는 조직수복용 조성물.
   
5. 제1항에 있어서, 상기 자성입자의 크기는 50 nm 내지 1000 nm인 것을 특징으로 하는 조직수복용 조성물.
   
6. 제1항에 있어서, 자성입자 및 바이오폴리머는 1 : 10 내지 1 : 50 함량비로 구성되는 것을 특징으로 하는 조직수복용 조성물.
   
7. 제1항에 있어서, 조직수복용 조성물은 외부 자기장에 반응하여 피부 하에서 위치가 조절되는 것을 특징으로 하는 조직수복용 조성물.
   
8. 제1항 내지 제7항의 조직수복용 조성물을 포함하는 조직수복용 물질.
   
9. 제8항에 있어서, 상기 조직수복용 물질은 필러 형태인 것을 특징으로 하는 조직수복용 물질.
   
10. 다음 단계를 포함하는 조직수복용 조성물의 제조방법:
    (a) 바이오폴리머를 용매에 용해시켜 바이오폴리머 용액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 바이오폴리머 용액에 자성입자를 균일하게 분산시키는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계의 혼합용액에서 용매를 증발시키고 거름종이로 거른 후 한외여과를 수행하는 단계.
    

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