KR20170132319A - 난드롤론 또는 그 에스테르, 메테놀론 또는 그 에스테르를 유효 성분으로 하는 드라이아이 치료제 - Google Patents

난드롤론 또는 그 에스테르, 메테놀론 또는 그 에스테르를 유효 성분으로 하는 드라이아이 치료제 Download PDF

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겐이치 엔도
시노부 후지이
겐지 오키
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 드라이아이의 치료 효과가 우수하고, 또한 환자의 약제 투여 부담의 관점에서, 약물이 투여된 후, 누선 조직에 있어서, 장기간에 걸쳐 약효를 발휘할 수 있는, 새로운 드라이아이 치료약을 제공하는 것이다.
난드롤론 또는 그 에스테르, 메테놀론 또는 그 에스테르 등을 함유하는 드라이아이 치료제는, 누액 중의 누액 리포칼린(Tear lipocalin (TL))량을 증가시킴으로써, 드라이아이에 대하여 치료 효과를 갖고, 또한 난드롤론 또는 그 에스테르, 메테놀론 또는 그 에스테르 등을 함유하는 드라이아이 치료제를 안검 피부에 투여함으로써, 누선 조직에 있어서, 장기간에 걸쳐 약효를 발휘할 수 있다.

Description

난드롤론 또는 그 에스테르, 메테놀론 또는 그 에스테르를 유효 성분으로 하는 드라이아이 치료제
본 발명은, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 드라이아이 치료제에 관한 것이다.
드라이아이는 눈이 마르고, 까끌까끌하다는 불쾌감 정도의 증상으로부터 시작되고, 악화되면 일상생활에 막대한 지장을 초래하는 질환이다. 드라이아이의 병태에 관해서는 완전히 밝혀지지는 않았지만, 누액 분비의 감소, 누액 증발의 항진 등을 원인으로 하여 각결막 표면을 덮는 안정된 누액막의 형성 불량이 그 주된 병인인 것으로 생각되고 있다.
누액막의 안정성 및 드라이아이를 진단하는 지표의 하나로서, 누액층 파괴 시간(Tear film break-up time, TFBUT)이 알려져 있다. 실제, TFBUT가 5초 미만인 것은 드라이아이의 진단 기준의 하나로도 되어 있다. 고체 표면 상의 액막의 거동은 액의 표면 장력에 의해 영향을 받고, 비특허문헌 1에는, TFBUT와 누액의 표면 장력과의 사이에 부(負)의 상관관계가 있는 것이 개시되어 있다. 누액막은, 누선으로부터 분비되는 다종의 단백질, 마이봄선이나 배세포에서 유래되는 지질이나 뮤신 등을 포함하지만, 비특허논문 2에는, 누액의 표면 장력 저하 및 누액막의 건전성에 있어서 누액 중의 누액 리포칼린(Tear lipocalin(TL))이 특히 중요한 성분인 것이 개시되어 있고, 비특허문헌 3에는, 드라이아이 환자의 누액 중 TL 농도가 저하되어 있는 것, TL과 TFBUT 사이에 양호한 관계성도 개시되어 있다. 즉, TL을 증가시키는 화합물은 드라이아이를 치료하는 효과를 갖는다.
또한, 비특허문헌 4에는, 인간 누액 중의 리포필린(lipophilin) A-C 복합체가 증발 항진형 드라이아이 환자에서 저하되어 있는 것, TL과 동일하게 TFBUT나 자각 증상 스코어와 유의한 상관이 있는 것이 개시되어 있고, 비특허문헌 5에는, 토끼의 누선에 있어서 강(强)발현되는 리포필린 유전자는 리포필린 CL/CL2와 리포필린 AL로서, 이들이 누액의 주요한 단백 구성 성분을 이루는 것이 개시되어 있다.
일본에서는, 드라이아이 치료약으로서, 히알루론산나트륨 점안액(히알레인(등록상표) 점안액 0.1％ 등), 디쿠아포솔나트륨 점안액(디쿠아스(등록상표) 점안액 3％), 레바미피드 점안액(무코스타(등록상표) 점안액 UD 2％) 등이 이용되고 있다. 이들 점안액으로 치료 효과가 얻어지려면 하루 4∼6회 정도의 점안이 필요하지만, 이들을 가지고 하더라도 충분한 치료 효과가 얻어지지 않는 드라이아이 환자도 존재하여, 새로운 드라이아이 치료약의 탄생이 기다려지고 있다.
그런데, 메테놀론의 에스테르로서, 일본에서는, 메테놀론아세트산에스테르 및 메테놀론에난트산에스테르가, 각각 경구제 및 근육 주사제로서 골조송증 등의 치료에 이용되고 있다. 그러나, 메테놀론 또는 그 에스테르는, 안질환의 치료에 이용되고 있지 않으며, 메테놀론 또는 그 에스테르가 누선에 있어서 어떠한 효과를 나타내는 것인가에 관해서는 밝혀져 있지 않다. 또한, 난드롤론은 메테놀론과 마찬가지로, 일본에서는, 난드롤론데칸산에스테르도 골조송증 등의 치료에 이용되고 있었다. 그러나, 난드롤론 또는 그 에스테르에 관해서도, 안질환의 치료에 이용되고 있지 않으며, 난드롤론 또는 그 에스테르가 누선에 있어서 어떠한 효과를 나타내는 것인가에 관해서는 밝혀져 있지 않다.
비특허문헌 1: Current Eye Research, 8, 507-515(1989) 비특허문헌 2: Biochimica et Biophysica Acta, 1482, 241-248(2000) 비특허문헌 3: Molecular Vision, 19, 1247-1257(2013) 비특허문헌 4: Eye, 24, 1396-1402(2010) 비특허문헌 5: Comparative Biochemistry and Physiology, Part B 138, 111-117(2004)
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 드라이아이의 치료 효과가 우수하고, 또한 환자의 약제 투여 부담의 관점에서, 약물이 투여된 후, 누선 조직에 있어서, 장기간에 걸쳐 약효를 발휘할 수 있는, 새로운 드라이아이 치료약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 새로운 드라이아이 치료약을 탐색하기 위해 예의 연구를 행한 바, 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 누선 적출 토끼의 안검 피부에 투여했을 때에, 누액 중의 TL 량이 증가하는 것을 발견하고, 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 드라이아이 치료제.
(2) 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는, (1)에 기재된 드라이아이 치료제.
(3) 난드롤론데칸산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (1) 또는 (2)에 기재된 드라이아이 치료제.
(4) 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (1) 또는 (2)에 기재된 드라이아이 치료제.
(5) 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (3) 또는 (4)에 기재된 드라이아이 치료제.
(6) 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (3) 또는 (4)에 기재된 드라이아이 치료제.
(7) 안검 피부에 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, (1)∼(6) 중 어느 한 항에 기재된 드라이아이 치료제.
(8) 투여 제형이 연고 또는 크림제인, (1)∼(7) 중 어느 한 항에 기재된 드라이아이 치료제.
(9) 투여 제형이 첩부제인, (1)∼(7) 중 어느 한 항에 기재된 드라이아이 치료제.
(10) 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 누선으로부터의 분비물의 분비를 촉진하기 위한 조성물.
(11) 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는, (10)에 기재된 조성물.
(12) 난드롤론데칸산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (10) 또는 (11)에 기재된 조성물.
(13) 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (10) 또는 (11)에 기재된 조성물.
(14) 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (12) 또는 (13)에 기재된 조성물.
(15) 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (12) 또는 (13)에 기재된 조성물.
(16) 안검 피부에 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, (10)∼(15) 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
(17) 투여 제형이 연고 또는 크림제인, (10)∼(16) 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
(18) 투여 제형이 첩부제인, (10)∼(16) 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
본 발명은, 이하에도 관한 것이다.
(19) 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는, 드라이아이 치료용의 의약 조성물.
(20) 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는, (19)에 기재된 의약 조성물.
(21) 난드롤론데칸산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (19) 또는 (20)에 기재된 의약 조성물.
(22) 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (19) 또는 (20)에 기재된 의약 조성물.
(23) 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (21) 또는 (22)에 기재된 의약 조성물.
(24) 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (21) 또는 (22)에 기재된 의약 조성물.
(25) 안검 피부에 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, (19)∼(24) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(26) 투여 제형이 연고 또는 크림제인, (19)∼(25) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(27) 투여 제형이 첩부제인, (19)∼(25) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(28) 드라이아이 치료용 의약의 제조를 위한 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염의 용도.
(29) 의약이 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는, (28)에 기재된 용도.
(30) 의약이 난드롤론데칸산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (28) 또는 (29)에 기재된 용도.
(31) 의약이 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (28) 또는 (29)에 기재된 용도.
(32) 의약이 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (30) 또는 (31)에 기재된 용도.
(33) 의약이 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (30) 또는 (31)에 기재된 용도.
(34) 의약이 안검 피부에 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, (28)∼(33) 중 어느 한 항에 기재된 용도.
(35) 의약의 투여 제형이 연고 또는 크림제인, (28)∼(34) 중 어느 한 항에 기재된 용도.
(36) 의약의 투여 제형이 첩부제인, (28)∼(34) 중 어느 한 항에 기재된 용도.
(37) 드라이아이 치료에 있어서의 사용을 위한, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
(38) 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는, (37)에 기재된 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
(39) 난드롤론데칸산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, (37) 또는 (38)에 기재된 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
(40) 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, (37) 또는 (38)에 기재된 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
(41) 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, (39) 또는 (40)에 기재된 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
(42) 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, (39) 또는 (40)에 기재된 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
(43) 안검 피부에 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, (37)∼(42) 중 어느 한 항에 기재된 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
(44) 투여 제형이 연고 또는 크림제인 것을 특징으로 하는, (37)∼(43) 중 어느 한 항에 기재된 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
(45) 투여 제형이 첩부제인 것을 특징으로 하는, (37)∼(43) 중 어느 한 항에 기재된 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
(46) 치료 유효량의 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 드라이아이의 치료 방법.
(47) 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는, (46)에 기재된 치료 방법.
(48) 난드롤론데칸산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, (46) 또는 (47)에 기재된 치료 방법.
(49) 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, (46) 또는 (47)에 기재된 치료 방법.
(50) 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, (48) 또는 (49)에 기재된 치료 방법.
(51) 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, (48) 또는 (49)에 기재된 치료 방법.
(52) 안검 피부에 1일 1회 투여하는 것을 특징으로 하는, (46)∼(51) 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
(53) 투여 제형이 연고 또는 크림제인, (46)∼(52) 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
(54) 투여 제형이 첩부제인, (46)∼(52) 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
(55) 유효량의 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 누선으로부터의 분비물의 분비를 촉진하는 방법.
(56) 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는, (55)에 기재된 방법.
(57) 난드롤론데칸산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, (55) 또는 (56)에 기재된 방법.
(58) 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, (55) 또는 (56)에 기재된 방법.
(59) 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, (57) 또는 (58)에 기재된 방법.
(60) 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, (57) 또는 (58)에 기재된 방법.
(61) 안검 피부에 1일 1회 투여하는 것을 특징으로 하는, (55)∼(60) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(62) 투여 제형이 연고 또는 크림제인, (55)∼(61) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(63) 투여 제형이 첩부제인, (55)∼(61) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
난드롤론 혹은 그 에스테르, 또는 메테놀론 혹은 그 에스테르 등을 함유하는 드라이아이 치료제는, 누액 중의 TL 량을 증가시킴으로써, 드라이아이에 대하여 치료 효과를 갖고, 또한, 난드롤론 혹은 그 에스테르, 또는 메테놀론 혹은 그 에스테르 등을 함유하는 드라이아이 치료제를 안검 피부에 투여함으로써, 누선 조직에 있어서, 장기간에 걸쳐 약효를 발휘할 수 있다.
도 1은, 메테놀론아세트산에스테르의 안검 피부 투여 후의 누선 조직 중의 약물 농도를 나타내는 도면이다.
도 2는, 난드롤론데칸산에스테르 함유 연고의 안검 피부에의 도포 투여 후, 및 난드롤론데칸산에스테르 함유 점안액의 점안 투여 후, 각각의 누선 조직 중의 약물 농도를 나타내는 도면이다.
도 3은, 난드롤론데칸산에스테르(ND), 및 메테놀론아세트산에스테르(MA)를 누선 조직 세포에 작용시켰을 때의, 리포필린 CL-2(L-CL2)의 유전자 발현량을 나타내는 도면이다.
난드롤론은 하기 식으로 표시되는 화합물(17β-히드록시-19-노르안드로스타-4-엔-3-온)이다.
Figure pct00001
난드롤론의 에스테르로는, 의약으로서 허용되는 난드롤론의 에스테르이면 특별히 제한은 없고, 난드롤론 중의 히드록시기가, 유기산 또는 무기산과 축합함으로써 에스테르 결합이 형성되는 난드롤론이다. 난드롤론 중의 히드록시기와 축합하는 유기산으로서 바람직하게는, 예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 에난트산 또는 데칸산 등의 분지를 해도 좋은 탄소수 1∼12의 모노알킬카르복실산, 말레산, 숙신산 또는 타르타르산 등의 분지를 해도 좋은 탄소수 2∼10의 알킬디카르복실산, 시트르산 등의 분지를 해도 좋은 탄소수 3∼10의 알킬트리카르복실산, 메탄술폰산 등의 분지를 해도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산 등의 탄소수 6∼10의 페닐술폰산을 들 수 있다. 난드롤론 중의 히드록시기와 축합하는 무기산으로는, 붕산, 인산 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 난드롤론의 에스테르로서 보다 바람직하게는, 탄소수 1∼12의 모노알킬카르복실산과의 에스테르이고, 난드롤론데칸산에스테르가 특히 바람직하다.
난드롤론데칸산에스테르는 하기 식으로 표시되는 화합물(17β-데카노일옥시-19-노르안드로스타-4-엔-3-온)이다.
Figure pct00002
메테놀론은 하기 식으로 표시되는 화합물(17β-히드록시-1-메틸-5α-안드로스타-1-엔-3-온)이다.
메테놀론의 에스테르로는, 의약으로서 허용되는 메테놀론의 에스테르이면 특별히 제한은 없고, 메테놀론 중의 히드록시기가, 유기산 또는 무기산과 축합함으로써 에스테르 결합이 형성되는 메테놀론이다. 메테놀론 중의 히드록시기와 축합하는 유기산으로서 바람직하게는, 예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 에난트산 또는 데칸산 등의 분지를 해도 좋은 탄소수 1∼12의 모노알킬카르복실산, 말레산, 숙신산 또는 타르타르산 등의 분지를 해도 좋은 탄소수 2∼10의 알킬디카르복실산, 시트르산 등의 분지를 해도 좋은 탄소수 3∼10의 알킬트리카르복실산, 메탄술폰산 등의 분지를 해도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산 등의 탄소수 6∼10의 페닐술폰산을 들 수 있다. 메테놀론 중의 히드록시기와 축합하는 무기산으로는, 붕산, 인산 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 메테놀론의 에스테르로서 보다 바람직하게는, 탄소수 1∼12의 모노알킬카르복실산과의 에스테르이고, 메테놀론아세트산에스테르가 특히 바람직하다.
메테놀론아세트산에스테르는 하기 식으로 표시되는 화합물(17β-아세틸옥시-1-메틸-5α-안드로스타-1-엔-3-온)이다.
Figure pct00004
메테놀론에난트산에스테르는 하기 식으로 표시되는 화합물(17β-(헵타노일옥시)-1-메틸-5α-안드로스타-1-엔-3-온)이다.
Figure pct00005
난드롤론 및 그 에스테르, 및 메테놀론 및 그 에스테르는 유기 합성 화학 분야에 있어서의 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또, 배경기술의 항에서 설명한 바와 같이, 메테놀론아세트산에스테르의 경구제 및 메테놀론에난트산의 근육 주사제는, 골조송증 등의 치료제로서 시판되고 있다.
난드롤론 혹은 그 에스테르의 염, 또는 메테놀론 혹은 그 에스테르의 염으로는, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 락트산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염; 철, 아연 등과의 금속염; 암모니아와의 염; 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 난드롤론 혹은 그 에스테르의 염, 또는 메테놀론 혹은 그 에스테르의 염에는, 난드롤론 혹은 그 에스테르, 또는 메테놀론 혹은 그 에스테르의 수화물 또는 용매화물도 포함되는 것으로 한다.
난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염에, 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 상기 이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 상기 호변 이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다.
난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염에 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및 상태(또, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 의해, 결정형이 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.
본 드라이아이 치료제는, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염 이외의 유효 성분을 함유할 수도 있지만, 바람직하게는, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론 그 에스테르 혹은 이들의 염을, 유일한 유효 성분으로서 함유한다.
본 발명에 있어서 「드라이아이」란, 「여러가지 요인에 의한 누액 및 각결막 상피의 만성 질환이고, 눈 불쾌감이나 시각 이상을 수반하는 질환」으로 정의된다. 본 발명에 있어서의 드라이아이는 건성 각결막염(KCS)이 포함되고, 또한, 누액 분비 감소형 및 누액 증발 항진형의 어느 유형의 드라이아이도 포함된다.
누액 분비 감소형 드라이아이는, 쉐그렌 증후군에 따르는 드라이아이와 비쉐그렌 증후군형의 드라이아이로 분류된다. 비쉐그렌 증후군형의 드라이아이로는, 선천성 무누선증, 사르코이도시스, 골수 이식에 의한 이식 편대 숙주병(GVHD: Graft Versus Host Disease) 등의 누선 질환에 따르는 것; 안류천포창(眼類天疱瘡), 스티븐스·존슨 증후군, 트라코마 등을 원인으로 하는 누기 폐색에 따르는 것; 당뇨병, 각막 굴절 교정 수술(LASIK: Laser(-assisted) in Situ Keratomileusis) 등을 원인으로 하는 반사성 분비의 저하에 따르는 것 등을 들 수 있다.
또한, 누액 증발 항진형 드라이아이는, 마이봄(meibom)선 기능 부전, 안검염 등을 원인으로 하는 유층 감소에 따르는 것; 안구 돌출, 토안(兎眼) 등을 원인으로 하는 순목 부전 또는 폐검 부전에 따르는 것; 콘택트렌즈 장용에 의한 누액 안정성의 저하에 따르는 것; 배세포로부터의 뮤신 분비 저하에 따르는 것; VDT(Video display terminal) 작업에 따르는 것 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「드라이아이 치료」란, 드라이아이에 따르는 병적 증상 및/또는 소견을 개선하는 것으로 정의되고, 드라이아이에 따르는 눈 건조감, 눈 불쾌감, 눈 피로감, 둔중감, 수명감(羞明感), 안통(眼痛), 무시(霧視)(침침한 눈) 등의 자각 증상의 개선을 의미할 뿐만 아니라, 드라이아이에 따르는 충혈, 각결막 상피 장해 등의 개선도 포함된다. 나아가서는, 누액막의 형성이 양호해지는 정도로 누선으로부터 분비물이 분비되도록 촉진, 개선하는 것도 포함된다. 누선으로부터의 분비물이란, 예컨대, 누액을 들 수 있지만, 특히 누액에 포함되는 TL을 들 수 있다.
특히, 본 드라이아이 치료제는 누액 중의 TL 량을 증가시켜, 드라이아이에 대하여 치료 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명은, 난드롤론, 메테놀론 등을 유효 성분으로서 함유하는, 누액 중의 TL 량을 증가시키는 조성물도 제공한다. 또, 누액 중의 TL은 효소 면역 결합 흡착법(Enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA)에 의해 용이하게 측정할 수 있다.
본 드라이아이 치료제는, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염이 누선에 도달하는 형태로 투여되면 된다. 예컨대, 난드롤론의 에스테르 혹은 그 염, 또는 메테놀론의 에스테르 혹은 그 염을 투여한 후에 생체 내의 대사 또는 분해를 받아, 난드롤론 또는 메테놀론으로 되어 누선에 도달해도 좋다. 본 드라이아이 치료제의 투여 형태(투여 루트)로는, 예컨대, 피부 투여, 점안 투여(눈 연고의 점입도 포함하는 것으로 함), 결막하 투여, 결막낭내 투여, 테논낭하 투여, 경구 투여 등을 들 수 있지만, 피부 투여가 바람직하고, 안검 피부 투여가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 안검 피부란, 상안검, 하안검, 또는 이들 근방의 피부를 의미하고, 바람직하게는 상안검의 피부를 의미한다.
또, 본 드라이아이 치료제를 안검 피부 투여하는 경우에는, 예컨대, 메테놀론아세트산에스테르, 난드롤론데칸산에스테르를 유효 성분으로서 함유할 수 있고, 특히 난드롤론데칸산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 것이 바람직하다.
본 드라이아이 치료제에는, 필요에 따라 첨가제를 이용할 수 있고, 첨가제로는, 예컨대, 기제, 계면 활성제, 완충화제, 등장화제, 안정화제, 방부제, 항산화제, 고분자량 중합체, 용매 등을 첨가할 수 있다.
본 드라이아이 치료제의 투여 제형은, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염이 누선에 도달하는 제형이면 특별히 한정은 되지 않는다. 본 드라이아이 치료제의 투여 제형으로는, 예컨대, 크림제, 연고, 첩포제, 액제, 로션제, 점안제, 주사제, 겔, 삽입제 등을 들 수 있고, 그 중에서도 크림제, 연고, 첩포제 등의 안검 피부 투여에 알맞은 제형이 바람직하다. 또, 이들은 당해 분야에서 범용되고 있는 통상의 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 또한, 본 드라이아이 치료제는, 이들 제제 외에 안내(眼內) 임플란트용 제제나 마이크로스페어 등의 DDS(드러그 딜리버리 시스템)화된 제제로 할 수도 있다.
연고는, 기제로서, 예컨대, 광물 유래의 백색 바셀린 또는 유동 파라핀 등, 또는 동식물 유래의, 피마자유, 올리브유, 라놀린 또는 밀랍 등을 이용하여 유성 연고를 조제할 수 있다. 또한, 예컨대, 마크로골 등을 이용하여 수용성 연고를 조제할 수 있다.
크림제는, 예컨대, 기제로서, 광물 유래(예컨대, 백색 바셀린 또는 유동 파라핀 등), 동식물 유래(예컨대, 피마자유, 올리브유, 라놀린 또는 밀랍 등), 지방산 또는 지방산에스테르(팔미트산, 스테아르산, 올레산 또는 미리스트산이소프로필 등), 중쇄 지방산 트리글리세리드(예컨대, Miglyol 812 등), 고급 알콜(예컨대, 스테아릴알콜 등), 다가 알콜(예컨대, 글리세린, 프로필렌글리콜, 마크로골, 소르비톨 등); 계면 활성제로서, 다가 알콜 지방산에스테르(예컨대, 글리세린지방산에스테르 등), 산화에틸렌 부가형 비이온 계면 활성제(예컨대, CremophorEL 등), 음이온 계면 활성제(예컨대, 지방산나트륨, 알킬술폰산나트륨 등), 양이온 계면 활성제(예컨대, 알킬트리메틸암모늄염 등), 양쪽성 계면 활성제(예컨대, 알킬아미노지방산나트륨 등), 레시틴 유도체; 및 증점제로서, 예컨대 폴리카보필, 카르복시비닐 폴리머 등의 증점 고분자류를 이용하고, 필요에 따라 방부제(예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제(예컨대, 염화나트륨, 농글리세린 등), 및/또는 흡수 촉진제(예컨대, 에탄올 등), pH 조정제(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 시트르산나트륨 등)를 이용하여 조제할 수 있다.
첩부제는, 예컨대, 점착제(첨가물로서 점착 부여 수지, 가교제, 가소제, 계면 활성제, 산화 방지제 등을 포함해도 좋음) 및 지지체를 이용하고, 필요에 따라 방부제 및/또는 흡수 촉진제를 이용하여 조제할 수 있다. 또, 안검 피부 투여에 이용되는 경우, 점착 테이프의 기능으로서, 박리력이 낮은 것이 이용된다.
첩부제에 이용하는 점착제로는, 예컨대, 아크릴계, 실리콘계, 고무계를 들 수 있다. 점착제에 첨가하는 점착 부여 수지로는 로진계, 테르펜계, 석유 수지계 등을 들 수 있다. 가교제로는 주로 폴리이소시아네이트계의 것이 이용된다. 지지체로는 부직포, 필름 또는 시트 등을 들 수 있다. 방부제로는 파라벤류 및 클로로부탄올, 소르브산 등을 들 수 있고, 흡수 촉진제로는 알콜류, 지방산과 그 염, 알콜아민류, 알킬에테르류, 글리세리드, 알킬글리코시드류 등의 계면 활성제 및 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 피롤리돈류 등의 수용성 용매를 들 수 있다.
액제 또는 로션제는, 예컨대, 물(정제수, 증류수 등), 에탄올 등의 저급 알콜, 글리세린 등의 다가 알콜, 폴리옥시에틸렌(60) 경화 피마자유 등의 계면 활성제 등의 범용되는 기제를 이용하여 조제할 수 있다.
점안제는, 예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨, 농글리세린 등의 등장화제; 인산나트륨, 아세트산나트륨, 엡실론-아미노카프로산 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면 활성제; 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제; 벤잘코늄염화물, 파라벤 등의 방부제 등으로부터 필요에 따라 선택하고 이용하여 조제할 수 있고, pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 되지만, 통상 4.0∼8.0의 범위 내가 바람직하다. 점안제는, 용해형이어도 좋고 현탁형이어도 좋다.
주사제는, 예컨대, 염화나트륨 등의 등장화제; 인산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 등의 계면 활성제; 메틸셀룰로오스 등의 증점제 등으로부터 필요에 따라 선택하고 이용하여 조제할 수 있다.
삽입제는, 예컨대, 생체 분해성 폴리머, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산 등의 생체 분해성 폴리머를 본 화합물과 함께 분쇄 혼합하고, 이 분말을 압축 성형함으로써, 조제할 수 있다. 삽입제에는, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 안정화제, pH 조정제 등을 이용할 수 있다.
안내 임플란트용 제제는, 예컨대, 생체 분해성 폴리머, 예컨대, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산·글리콜산 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 생체 분해성 폴리머를 이용하여 조제할 수 있다. 안내 임플란트용 제제에는, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 안정화제, pH 조정제 등을 이용할 수 있다.
본 드라이아이 치료제에 함유되는 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염의 농도는, 그 투여 형태 및 투여 제형에 따라 다르지만, 예컨대 0.000001∼50％(w/v)인 것이 바람직하다. 크림제, 연고 등의 안검 피부 투여에 알맞은 제형을 선택한 경우에는, 0.00001∼40％(w/w), 바람직하게는 0.0001∼30％(w/w), 보다 바람직하게는 0.0005∼20％(w/w)이고, 더욱 바람직하게는 0.1∼10％(w/w), 1∼5％(w/w)인 것이 가장 바람직하다. 또, 본 발명에 있어서, 난드롤론 혹은 그 에스테르의 염, 또는 메테놀론 혹은 그 에스테르의 염이 함유되는 경우, 이들의 값은 프리의 난드롤론 혹은 그 에스테르, 또는 메테놀론 혹은 그 에스테르로 환산된 값이다.
또한, 안검 피부 투여에 알맞은 제형으로서 첩부제를 선택한 경우, 드라이아이 환자의 안검 피부에 투여하는 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염의 양은, 예컨대 투여 1회당 0.00005∼100 mg, 바람직하게는 0.0005∼50 mg, 보다 바람직하게는 0.0025∼25 mg인 것이 가장 바람직하다.
또한, 안검 피부 투여 이외의 투여 형태, 예컨대, 눈의 각결막에 투여하는 점안제를 선택한 경우, 드라이아이 환자의 눈의 각결막에 투여되는 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염의 양은, 예컨대 0.0001∼5％(w/v), 바람직하게는 0.001∼3％(w/v), 보다 바람직하게는 0.01∼2％(w/v)이고, 더욱 바람직하게는 0.1∼1％(w/v)이다.
본 드라이아이 치료제의 용법은, 제형, 투여해야 할 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라 적절하게 바꿀 수 있지만, 투여 형태로서 안검 피부 투여를 선택한 경우, 예컨대 1일 2회, 1일 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회 또는 7일에 1회의 빈도로, 안검 피부에 투여될 수 있고, 바람직하게는 1일 1회의 빈도로 안검 피부에 투여된다. 또, 본 발명에 있어서, 「투여」에는 첩부제를 투여 부위에 첩부하는 것이 포함되는 것으로 한다. 따라서, 예컨대, 투여 제형으로서 첩부제를 선택한 경우, 「1일 1회의 빈도로 안검 피부에 투여된다」에는, 「1일 1회의 빈도로 안검 피부에 첩부하는」 것도 의미한다.
상기한 본 발명의 드라이아이 치료제의 상세한 설명은, 본 발명의 이하에 나타내는 양태에도 적용된다.
본 발명의 일양태로서, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는, 드라이아이 치료용의 의약 조성물을 들 수 있다.
본 발명의 일양태로서, 드라이아이 치료용 의약의 제조를 위한 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염의 용도를 들 수 있다.
본 발명의 일양태로서, 드라이아이 치료에 있어서의 사용을 위한, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염을 들 수 있다.
본 발명의 일양태로서, 드라이아이의 치료를 위한, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염의 용도를 들 수 있다.
본 발명의 일양태로서, 치료 유효량의 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 드라이아이의 치료 방법을 들 수 있다.
이하에, 약리 시험 및 제제예의 결과를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
[약리 시험(1)]
난드롤론데칸산에스테르, 메테놀론아세트산에스테르의 안검 피부 투여가 토끼에 있어서, 누액 중의 TL 량을 증가시키는가 아닌가를 검토했다.
(약물 조제 방법)
표 1에 나타내는 조성이 되도록, 1％(w/v) 난드롤론데칸산에스테르 함유 크림, 1％(w/v) 메테놀론아세트산에스테르 함유 크림 및 기제를 조제했다.
Figure pct00006
(시험 방법 및 약물 투여 방법)
시험에는 토끼(일본 백색종, 자성, 키타야마 라베스로부터 구입)를 이용했다. 미리, 전신 마취하에서 토끼의 하방 누선 및 순막을 절제해 두고, 그것에 더하여 안드로겐의 생산 억제를 목적으로 하여 약물 도포의 4주간 전부터 케토코나졸을 연일 경구 투여했다. 도포 개시 전에 바리캉을 이용하여 안검 주위부의 제모를 행한 후, 엘리자베스 칼라를 장착하고, 약물 투여군에는 한쪽 눈의 상안검 피부에 1％(w/v) 난드롤론데칸산에스테르 함유 크림, 혹은 1％(w/v) 메테놀론아세트산에스테르 함유 크림을, 1일 1회 연일 도포(각 40 μL)하고, 반대 눈은 무처치로 했다(n=4). 기제군에는 기제를 동일하게 도포했다(n=4).
(평가 방법)
도포 전 및 도포 개시로부터 2주간 후에, 실멜 시험지(쇼와 약품 화공 주식회사 제조)를 하안검 결막낭에 삽입하여 누액을 회수하고, 회수한 각 누액 검체를 슬래브 겔 전기 영동에 제공했다. 영동 후의 겔을 쿠마시 브릴리언트 블루 염색하여, 분자량 약 17 킬로달톤의 TL 밴드를 포함하는 모든 단백질 밴드를 검출하고, 겔의 화상 해석에 의해 누액 총단백질 중의 TL 백분율(％TL)을 산출했다. 각 개체에서 도포 전의 ％TL과 도포 후의 ％TL의 차분을 구하여, ％TL 증가량(Δ％TL)으로 했다.
(결과)
표 2에 나타내는 바와 같이, 약물 투여군에서는 기제군과 비교하여 TL의 대폭적인 증가가 확인되는 점에서, 난드롤론데칸산에스테르, 메테놀론아세트산에스테르의 안검 피부 투여가 누액 중 TL을 증가시키는 것이 밝혀졌다.
Figure pct00007
(고찰)
이상의 결과로부터, 난드롤론 또는 그 에스테르, 메테놀론 또는 그 에스테르가 TL 량을 증가시키는 것을 발견하여, 드라이아이에 대하여 치료 효과를 갖는 것이 밝혀졌다. 특히, 난드롤론데칸산에스테르의 안검 피부 투여는, 메테놀론아세트산에스테르와 비교하여, TL 량을 증가시키는 점에서, 드라이아이에 대하여 강한 치료 효과를 갖는 것이 시사되었다.
[약물 동태 시험(1)]
메테놀론아세트산에스테르의 안검 피부 투여 후의 누선 중 메테놀론 농도의 경시 변화를 검토했다.
(약물 조제 방법)
메테놀론아세트산에스테르 0.4 g을 피마자유로 20 mL에 메스업하여 용해시키고, 2％(w/v) 메테놀론아세트산에스테르 함유 연고를 조제했다.
(시험 방법 및 약물 투여 방법)
시험에는 토끼(일본 백색종, 웅성, 키타야마 라베스로부터 구입)를 이용했다. 약물 투여 전일에, 전신 마취하에서 바리캉에 의해 우상안검을 제모하고, 투여 전에 엘리자베스 칼라를 장착했다. 2％(w/v) 메테놀론아세트산에스테르 함유 연고(50 μL)를 우상안검 피부에 단회 도포했다.
(평가 방법)
투여 후 2, 4, 8 및 24시간에 토끼를 안락살 처치하고, 우상방 누선 조직을 적출했다(각 시점 3마리). 누선 조직을 메탄올로 호모게나이즈하고, 원심 상청 중의 메테놀론(메테놀론아세트산에스테르의 활성 본체) 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정했다. 호모게나이즈 전에 측정한 조직 습중량과 측정 검체의 메테놀론 농도로부터, 누선 조직 중 메테놀론 농도를 산출했다.
(결과)
도 1에 나타내는 바와 같이, 메테놀론아세트산에스테르의 안검 피부 투여 후의 누선 중 메테놀론 농도는 투여 후 4시간부터 24시간까지 거의 변화되지 않고, 장시간 유지되는 것이 확인되었다.
(고찰)
이상과 같이, 메테놀론아세트산에스테르를 안검 피부 투여한 경우, 누선 조직 중의 메테놀론 농도는 적어도 24시간 지속하는 점에서, 메테놀론 또는 그 에스테르는, 1일 1회의 빈도로 안검 피부에 투여함으로써, 계속적으로 드라이아이에 대하여 치료 효과를 나타내는 것이 밝혀졌다.
[약물 동태 시험(2)]
난드롤론데칸산에스테르의 안검 피부 투여 및 점안 투여 후의 누선 중 난드롤론 농도의 경시 변화를 검토했다.
(약물 조제 방법)
난드롤론데칸산에스테르 0.4 g을 피마자유로 20 mL에 메스업하여 용해시키고, 2％(w/v) 난드롤론데칸산에스테르 함유 연고를 조제했다. 또한, 동일 조성의 제제를 난드롤론데칸산에스테르 함유 점안액으로서 이용했다.
(시험 방법 및 약물 투여 방법)
시험에는 토끼(일본 백색종, 웅성, 키타야마 라베스로부터 구입)를 이용했다. 약물 투여 전일에, 전신 마취하에서 바리캉에 의해 우상안검을 제모하고, 투여 전에 엘리자베스 칼라를 장착했다. 그 중 1군(n=4)에는, 2％(w/v) 난드롤론데칸산에스테르 함유 연고(50 μL)를 우상안검 피부에 단회 도포했다.
한편, 다른 1군(n=4)에는, 2％(w/v) 난드롤론데칸산에스테르 함유 점안액(50 μL)을 우안에 단회 점안했다.
(평가 방법)
투여 후 2, 4, 8 및 24시간에 토끼를 안락살 처치하고, 우상방 누선 조직을 적출했다(각 시점 3마리). 누선 조직을 메탄올로 호모게나이즈하고, 원심 상청 중의 난드롤론(난드롤론데칸산에스테르의 활성 본체) 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정했다. 호모게나이즈 전에 측정한 조직 습중량과 측정 검체의 난드롤론 농도로부터, 누선 조직 중 난드롤론 농도를 산출했다.
(결과)
도 2에 나타내는 바와 같이, 난드롤론데칸산에스테르의 안검 피부 투여 후의 누선 중 난드롤론 농도는 투여 후 4시간부터 적어도 24시간까지 고농도로 유지되는 것이 확인되었다. 한편으로, 난드롤론데칸산에스테르의 점안 투여 후의 누선 중 난드롤론 농도는 투여 후 적어도 24시간까지 유지되는 것이 확인되었지만, 안검 피부 투여한 경우의 그것보다 훨씬 낮은 것이 밝혀졌다.
(고찰)
이상으로부터, 난드롤론데칸산에스테르를 안검 피부 투여한 경우, 이것을 점안 투여한 경우와 비교하여, 보다 강한 드라이아이 치료 효과가 얻어지는 것이 밝혀졌다. 또한, 난드롤론데칸산에스테르를 안검 피부 투여한 경우의 누선 조직 중의 난드롤론 농도는 적어도 24시간 고농도로 유지하는 점에서, 난드롤론 또는 그 에스테르는, 1일 1회의 빈도로 안검 피부에 투여함으로써, 계속적으로 드라이아이에 대하여 치료 효과를 갖는 것이 밝혀졌다.
한편으로, 상기 동태 시험(1)의 결과와 비교한 바로는, 난드롤론데칸산에스테르를 안검 피부 투여한 후의 누선 조직 중 난드롤론 농도는, 메테놀론아세트산에스테르를 안검 피부 투여한 후의 누선 조직 중 메테놀론 농도보다, 약간 낮은 것도 밝혀졌다.
[약리 시험(2)]
난드롤론데칸산에스테르, 메테놀론아세트산에스테르를 누선 조직 세포에 작용시키고, 리포필린 CL2(L-CL2)의 유전자에 대한 양제(兩劑)의 발현량 항진 작용을 비교, 검토했다. 한편, 리포필린류는 누선에 있어서 합성되고, 인간이나 토끼의 누액 중에 다량으로 확인되는 단백질이다.
(약물 조제 방법)
각 약제를 DMSO에 용해한 후, DMSO 종농도가 0.1％가 되도록 DMEM/F-12(D/F 배지)로 희석했다.
(시험 방법)
토끼(일본 백색종, 자성, 키타야마 라베스로부터 구입)로부터 채취한 누선을 세절하고, EDTA를 포함하는 HBSS 중에서의 진탕 처리 및 콜라게나아제, 히알루로니다아제 및 DNase I을 포함하는 DMEM 중에서의 진탕 처리를 반복하여 누선 조직을 소화했다. 미소화 조직을 제거한 후, 2％∼4％ Ficoll의 밀도 구배 원심을 행하여 단리 누선 세포를 조제했다. 세포를 D/F 배지에 현탁하고, I형 콜라겐을 코트한 96웰 플레이트에 파종했다. 37℃, 5％ CO2 + 95％ 기상 하에서 2일간 세포를 배양한 후, 각종 농도의 약제를 포함하는 D/F 배지로 배지를 교환하여 더욱 2일간 배양했다.
(평가 방법)
약제 처치한 누선 세포로부터 CellAmp Direct RNA Prep Kit와 PrimeScript RT MasterMix(모두 다카라바이오)를 이용하여 합성한 cDNA, QuantiFast SYBR green PCR kit(Qiagen), Rabbit L-CL2 유전자(접근 번호: NM_001082095) 및 Rabbit GAPDH 유전자(접근 번호: NM_001082253)의 각각에 맞춰 설계한 프라이머를 이용하여 정량적 PCR을 행했다. 약제 처치한 각 세포의 L-CL2 유전자 발현 레벨은 각각의 GAPDH 유전자 발현으로 보정을 행하고, 기제(0.1％ DMSO를 포함하는 D/F 배지)를 처치한 세포의 발현 레벨에 대한 상대비로 표현했다.
(결과)
도 3에 나타내는 바와 같이, 난드롤론데칸산에스테르(ND), 메테놀론아세트산에스테르(MA)는 누선 세포의 L-CL2 발현 항진 작용을 갖고, 그 강도는 거의 동일한 정도인 것이 밝혀졌다.
(고찰)
난드롤론데칸산에스테르, 메테놀론아세트산에스테르를 누선 조직 세포에 작용시킨 바, 모두 L-CL2 유전자 발현량 항진 작용을 나타내고, 누선 부활화 효과는 동일한 정도이다. 그럼에도 불구하고, 상기 약리 시험(1)에서 기재한 바와 같이, 난드롤론데칸산에스테르 제제의 안검 피부 투여는 동농도의 메테놀론아세트산에스테르 제제의 안검 피부 투여보다 TL을 증강하는 효과가 강했다. 또한, 상기 약물 동태 시험(1) 및 (2)에서 기재한 바와 같이, 안검 피부 투여시의 활성 본체의 누선 이행량은, 메테놀론아세트산에스테르보다 난드롤론데칸산에스테르 쪽이 소량이기 때문에, 메테놀론아세트산에스테르와 비교하여, 난드롤론데칸산에스테르는 누액 단백질의 특히 TL에 대하여 강력한 증가 작용을 갖는다.
[제제예]
제제예를 들어 본 발명의 약제를 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 제제예에만 한정되는 것은 아니다.
처방예 1: 크림제(2％(w/v))
100 mL 중
메테놀론아세트산에스테르 2.0 g
Miglyol 812 30 mL
Cremophor EL 5 mL
농글리세린 0.8 mL
폴리카보필 0.6 g
메틸파라벤 0.1 g
프로필파라벤 0.03 g
에탄올 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
Miglyol 812, Cremophor EL 및 농글리세린의 혼합물에, 메테놀론아세트산에스테르를 첨가하여 용해하고, 교반하면서 폴리카보필, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 정제수를 순차 투입한다. pH 7 부근이 되도록 수산화나트륨을 첨가하고, 충분히 교반함으로써 크림제를 조제한다. 또한, 메테놀론아세트산에스테르 및 그 밖의 첨가물의 첨가량을 적절하게 바꿈으로써, 메테놀론아세트산에스테르의 농도가 예컨대 1％(w/v), 3％(w/v) 또는 5％(w/v) 등의 크림제도 조제할 수 있다.
처방예 2: 크림제(1％(w/v))
100 mL 중
난드롤론데칸산에스테르 1.0 g
Miglyol 812 30 mL
Cremophor EL 5 mL
농글리세린 0.8 mL
폴리카보필 0.6 g
메틸파라벤 0.1 g
프로필파라벤 0.03 g
에탄올 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
Miglyol 812, Cremophor EL 및 농글리세린의 혼합물에, 난드롤론데칸산에스테르를 첨가하여 용해하고, 교반하면서 폴리카보필, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 정제수를 순차 투입한다. pH 7 부근이 되도록 수산화나트륨을 첨가하고, 충분히 교반함으로써 크림제를 조제한다. 또한, 난드롤론데칸산에스테르 및 그 밖의 첨가물의 첨가량을 적절하게 바꿈으로써, 난드롤론데칸산에스테르의 농도가 예컨대 2％(w/v), 3％(w/v) 또는 5％(w/v) 등의 크림제도 조제할 수 있다.
처방예 3; 연고(2％(w/w))
100 g 중
난드롤론데칸산에스테르 2.0 g
유동 파라핀 39.2 g
백색 바셀린 58.8 g
균일하게 용융한 백색 바셀린 및 유동 파라핀에, 난드롤론데칸산에스테르를 첨가하고, 이들을 충분히 혼합한 후에 서서히 냉각함으로써 연고를 조제한다. 또한, 난드롤론데칸산에스테르 및 그 밖의 첨가물의 첨가량을 적절하게 바꿈으로써, 난드롤론데칸산에스테르의 농도가 예컨대 1％(w/w) 또는 3％(w/w) 등의 연고도 조제할 수 있다.
처방예 4; 첩부제(1 mg)
10 g 경고 중
난드롤론데칸산에스테르 0.1 g
폴리에틸렌글리콜 400 1.1 g
폴리비닐피롤리돈 1.9 g
에탄올 6.9 g
난드롤론데칸산에스테르를 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리비닐피롤리돈 및 에탄올의 혼합물에 용해시키고, 이들을 테이프형으로 신전시킨 후, 가온 건조한다. 지지체에 가압한 후, 박리 필름으로 덮고, 적절하게 재단함으로써 첩부제를 조제한다. 또한, 난드롤론데칸산에스테르 및 그 밖의 첨가물의 첨가량을 적절하게 바꿈으로써, 난드롤론데칸산에스테르의 농도가 상이한 첩부제도 조제할 수 있다.
처방예 5: 점안제(0.1％(w/v))
100 mL 중
난드롤론데칸산에스테르 0.1 g
폴리솔베이트 80 0.5 g
염화나트륨 0.9 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
난드롤론데칸산에스테르, 폴리솔베이트 80, 염화나트륨을 물에 첨가하여 용해하고, 더욱 희염산 및 수산화나트륨을 이용하여 pH 7 부근이 되도록 함으로써 점안제를 조제한다. 또한, 난드롤론데칸산에스테르 및 그 밖의 첨가물의 첨가량을 적절하게 바꿈으로써, 난드롤론데칸산에스테르의 농도가 예컨대 0.2％(w/v), 0.3％(w/v) 또는 0.5％(w/v) 등의 점안제도 조제할 수 있다. 또한 점안제는, 용해형이어도 좋고 현탁형이어도 좋다.
산업상 이용가능성
난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염은, 드라이아이에 대하여 치료 효과를 나타낸다.

Claims (63)

  1. 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 드라이아이 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는 드라이아이 치료제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 난드롤론데칸산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 드라이아이 치료제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 드라이아이 치료제.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 드라이아이 치료제.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 드라이아이 치료제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 안검 피부에 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 드라이아이 치료제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 연고 또는 크림제인 드라이아이 치료제.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 첩부제인 드라이아이 치료제.
  10. 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 누선으로부터의 분비물의 분비를 촉진하기 위한 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 난드롤론데칸산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 조성물.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 조성물.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 조성물.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 안검 피부에 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 연고 또는 크림제인 조성물.
  18. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 첩부제인 조성물.
  19. 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는, 드라이아이 치료용의 의약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 난드롤론데칸산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서, 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 안검 피부에 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 연고 또는 크림제인 의약 조성물.
  27. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 첩부제인 의약 조성물.
  28. 드라이아이 치료용 의약의 제조를 위한 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 의약이 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 의약이 난드롤론데칸산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 용도.
  31. 제28항 또는 제29항에 있어서, 의약이 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 용도.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 의약이 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 용도.
  33. 제30항 또는 제31항에 있어서, 의약이 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 용도.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 안검 피부에 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 의약의 투여 제형이 연고 또는 크림제인 용도.
  36. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 의약의 투여 제형이 첩부제인 용도.
  37. 드라이아이 치료에 있어서의 사용을 위한, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
  38. 제37항에 있어서, 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 난드롤론데칸산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
  40. 제37항 또는 제38항에 있어서, 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
  42. 제39항 또는 제40항에 있어서, 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 안검 피부에 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 연고 또는 크림제인 것을 특징으로 하는, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
  45. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 첩부제인 것을 특징으로 하는, 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염.
  46. 치료 유효량의 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 드라이아이의 치료 방법.
  47. 제46항에 있어서, 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 난드롤론데칸산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  49. 제46항 또는 제47항에 있어서, 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  51. 제48항 또는 제49항에 있어서, 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 안검 피부에 1일 1회 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 연고 또는 크림제인 치료 방법.
  54. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 첩부제인 치료 방법.
  55. 유효량의 난드롤론, 그 에스테르 혹은 이들의 염, 또는 메테놀론, 그 에스테르 혹은 이들의 염을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 누선으로부터의 분비물의 분비를 촉진하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 안검 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 난드롤론데칸산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제55항 또는 제56항에 있어서, 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 0.1∼10％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제57항 또는 제58항에 있어서, 1∼5％(w/w) 농도의 난드롤론데칸산에스테르 또는 메테놀론아세트산에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 안검 피부에 1일 1회 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 연고 또는 크림제인 방법.
  63. 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 첩부제인 방법.
KR1020177031727A 2015-04-03 2016-04-01 난드롤론 또는 그 에스테르, 메테놀론 또는 그 에스테르를 유효 성분으로 하는 드라이아이 치료제 KR20170132319A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07508716A (ja) * 1992-04-21 1995-09-28 ザ　スキーペンズ　アイ　リサーチ　インスティテュート，インコーポレイテッド シェーグレン症候群における眼のアンドロゲン療法
US6107289A (en) * 1992-04-21 2000-08-22 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Ocular therapy in keratoconjunctivitis sicca using topically applied androgens or TGF-β
US6659985B2 (en) * 2002-01-30 2003-12-09 Southern College Of Optometry Method to use transdermal administration of androgens to the adnexa of the eye
US20050159361A1 (en) * 2002-03-11 2005-07-21 Takahito Hara Remedies for sex hormone-dependent disease
EP1858522A4 (en) * 2005-03-02 2008-07-16 Pharmaceutical Inc Nascent PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE CARRIER FOR OPHTHALMIC COMPOSITIONS
DE102006003512A1 (de) * 2006-01-24 2007-08-02 Bayer Schering Pharma Ag Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen
US20080132475A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-05 Charles Gerald Connor Treatment for dry eye
US20100016264A1 (en) * 2007-12-05 2010-01-21 Connor Charles G Treatment for dry eye using testosterone and progestagen
ES2530723T3 (es) * 2008-05-07 2015-03-04 Univ California Reposición y enriquecimiento terapéuticos de la lubricación de la superficie ocular

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