KR20170132201A - 세균 감염의 치료를 위한 살세균제와 라이소좀향성 알칼리화제와의 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약 분야, 특히 세균 감염 및 이의 치료 분야에 관한 것이다.

Description

세균 감염의 치료를 위한 살세균제와 라이소좀향성 알칼리화제와의 조합물
본 발명은 의약 분야, 특히 세균 감염 및 이의 치료 분야에 관한 것이다.
사람 병원체 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)는 모든 사람 중 대략 1/3에서 콜로니화(colonize)되며 산업화된 사회에서 균혈증 및 감염성 심내막염의 주요 원인들 중 하나이다(1). 드러나는 항생제 내성 외에도, 지속되는 재발성 감염이 질병률 및 사망율에 지속적으로 가해지고 있다(2,3). 특히 골수염 또는 심장내막염 이후 재발률은 높으며 감염은 확실히 치유한 지 수년 후에도 재발할 수 있다(4). 감염 재발은 몇 가지 이유로 SCV(소 콜로니 변이체) 및/또는 비-복제 소집단(persister)과 관련되어 있다(5-8). 이들의 저지되거나 느린 성장 및 감소된 물질대사는 항생제가 효과적이지 않도록 한다(9-13). 더욱이, 이들은 종기내 및 숙주 세포내에서와 같이 특전이 있는 위치에 우선적으로 숨는다(14-16). 이들 특전이 있는 위치는 숙주 면역계로부터 및 세포외적으로 활성인 항생제로부터 이들을 차폐시킨다. 또한, 항생제는 효과적으로 종기를 침투하지 않으며 낮은 pH로 인하여 거의 활성적이지 않다(17-21). 따라서, '종양이 있는 부위(ubi pus ibi evacua)' - 고대에 제형화된 종기의 외과적 제거의 필수성은 고도로 활성인 항생제에도 불구하고 현재에도 여전히 적용된다.
종기와는 대조적으로, 세포내 세균은 기계적으로 제거될 수 없으며 흔히 현재 이용가능한 항생제에 의한 근절을 견딘다. 임상에서 분리된 대부분의 SCV는 아-배양(sub-cultivation)시 거대 콜로니 표현형으로 복귀한다. 이들 불안정한 특성으로 인하여, 전자 전달계에서 결함을 지닌 안정한 유전적으로 변형된 SCV 돌연변이체를 사용하여 SCV를 표적화하기 위한 새로운 전략을 발견하였으며 숙주 세포 라이소자임에 국재화하는 것으로 밝혀져 왔다(22). 그러나, 안정한 SCV 만이 임상 SCV를 부분적으로 반영한다. 이들은 거의 치명적이지 않으며(23) 매우 치명적이고 빠르게 성장하는 표현형으로 복귀하지 않는다. 결과적으로, 임상 SCV 및 소집단을 연구하기 위한 수단 및 궁극적으로 SCV 및 소집단의 효과적인 치료 방법에 대한 시급한 요구가 존재한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 가역성 소집단 및 가역성 SCV이 낮은 pH에 의해 유도될 수 있으며 낮은 pH 적응된 세균은 구체적으로 라이소좀(낮은 pH 세포기관)내에서 세포내적으로 지속되었음을 확립하였다. 낮은 pH는 SCV를 유도하였으며 소집단은 pH가 상승되면 매우 치명적인 표현형으로 전환하였다. pH를 세포내적으로 상승시키는 것은 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 낮은 pH 적응된 세균을 전환시켜 SCV 및 소집단이 일반적으로 세포내적으로 효과적이지 않은 항세균제에 대해 민감하도록 한다. 이는 피부, 호흡기 또는 편도 상피(인두편도염)를 포함하나 이에 한정되지 않는 세포내 구획에서 주로 또는 적어도 부분적으로 지속되는 감염, (소)유방염을 예방 및/또는 치료하거나, 임신한 여성에서 질 에스. 아갈락티아에(S. agalactiae) 감염(대식구내에서)을 근절하여 신생아 패혈증을 예방하거나, 에스. 뉴모니아에(S. pneumoniae)-유발된 단핵구-기원한 대식구 세포자멸사(apoptosis)를 예방/치료하거나, 폐결핵, 나병, 선회병(listeriosis), 장티푸스, 세균성 이질, 전염병, 브루셀라병, 발진티푸스, 로키산홍반열(Rocky Mountains spotted fever), 클라미디아(chlamydia), 트라코마(trachoma)를 치료하는 완전히 신규한 방법을 제공한다. 따라서, 제1 국면에서 본 발명은:
- 숙주 세포 및/또는 숙주 세포의 세포내 구획의 세포내 pH를 증가시키는 제제의 유효량을 투여하는 단계, 및
- 항세균제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하여, 항미생물성 펩타이드을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명에 따르는 방법으로 본원에서 언급된다.
바람직하게는, 본 발명의 구현예에서, pH에 있어서의 증가는 비-복제성 세포내 세균을 활성화시키고 항세균제는 활성화된 세포내 세균을 사멸시킨다.
본 발명의 구현예에서, 세균 감염은 바람직하게는 지속된 세균 감염이고 피부, 호흡 상피, 편도 조직, 유선을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 조직의 지속성인 에스. 아우레우스(S. aureus) 감염과 관련될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 세균 감염은 바람직하게는 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스(예를 들면, 에스. 피오게네스(S. pyogenes), 에스. 아갈락티아에(S. agalactiae) 및 에스. 뉴모니아(S.pneumonia)), 악티노마이세스(Actinomyces), 노카르디아(Nocardia), 바실러스(Bacillus)(예를 들면, 비. 안트라키스(B. anthracis)), 콕시엘라(Coxiella)(예를 들면, 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii)), 리케챠(Rickettsia), 마이코박테리아(Mycobacteria)(예를 들면, 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) 및 엠. 레프라에(M. leprae)), 레지오넬라(Legionella)(예를 들면, 엘. 뉴모필라(L. pneumophila)), 마이코플라즈마(Mycoplasma, 살모넬라(Salmonella)(예를 들면, 에스. 티피무리움(S. typhimurium)), 시겔라(Shigella)(예를 들면, 에스. 디센테리아에(S. dysenteriae)), 예르시니아(Yersinia)(예를 들면, 와이, 페스티스(Y. pestis)), 브루셀라(Brucella), 리스테리아(Listeria)(예를 들면, 엘. 모노사이토게네시스(L. monocytogenesis)), 악티노바실러스(Actinobacillus)(예를 들면, 에이. 악티노마이세테코미탄스(A. actinomycetemcomitans)), 가르드네렐라(Gardnerella)(예를 들면, 지. 바기날리스(G. vaginalis)), 클라미디아(Chlamydia)(예를 들면, 씨. 트라코마티스(C. trachomatis)), 및 클라미도필라(Chlamidophila)로 이루어진 세균 그룹으로부터 선택된 종에 의한 감염이고; 보다 바람직한 세균은 스타필로코쿠스(Staphylococcus)의 종이며; 스타필로코쿠스의 바람직한 종은 에스. 아우레우스이다.
본 발명의 구현예에서, 세균 감염을 유발하는 세균은 바람직하게는 세포질에서와 같이, 숙주 세포내에서 세포내에 존재하며; 세균 감염을 유발하는 보다 바람직한 세균은 바람직하게는 에스. 아우레우스의 세포내 구획내에 존재한다. 바람직하게는, 세균 감염은 MRSA를 포함하나, 이에 한정되지 않는 살세균제(예를 들면, 항생제)에 대해 내성인 세균의 적어도 하나의 소집단을 포함하는 세균의 집단을 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 세포내 구획은 어떠한 세포내 구획일 수 있으며, 여기서 세균이 지속적으로 존재할 수 있고/있거나 지속적으로 존재하고; 바람직하게는 세포내 구획은 낮은 pH를 갖는 구획이다. 바람직한 세포내 구획은 엔도솜, 라이소좀, 파고솜, 파고라이소좀, 오토파고좀 및 오토라이소좀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구획이고, 보다 바람직한 세포내 구획은 파고솜, 파고라이소좀의 라이소좀이며; 심지어 보다 바람직한 세포내 구획은 파고라이소좀이다.
치료가 요구되는 대상체내 본 발명의 구현예에서, 감염된 숙주 세포는 바람직하게는 진핵세포 숙주 세포이고; 진핵세포 숙주 세포는 바람직하게는 전문적 및 비-전문적 대식세포, 림프구 세포, 편도 조직 세포, 호흡기 상피 세포, 볼 상피 세포, 골수 세포, 골아 세포, 각질형성 세포, 근육 세포, 단핵구, 대식구, 수지 세포, 내피 세포, 상피 세포, 섬유아세포, 별아교세포, 및 미세아교 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 보다 바람직한 진핵 숙주 세포는 전문적 또는 비-전문적 대식세포이다. 대상체는 사람 또는 동물을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 지속성 세균 감염에 민감하거나 이로 고생하는 어떠한 대상체일 수 있다. 동물은 애완 동물일 수 있거나 사육 동물, 애견, 고양이, 가금류 등일 수 있다. 바람직한 대상체는 사람이고 신생아, 청소년, 성인 또는 노인 대상체일 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 세포내 pH 및 또는 세포내 구획의 pH를 증가시키는 제제는 세포내 pH 및 또는 세포내 구획의 pH를 효과적으로 증가시키는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 제제일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 구현예에서, pH 및 또는 세포내 구획의 pH를 증가시키는 제제는 알칼리화제, 바람직하게는 라이소좀향성 알칼리화제(lysosomotropic alkalizing agent)이며, 바람직하게는 클로로퀸, 바필로마이신 A1, 염화암모늄의 그룹으로부터 선택되고; 보다 바람직한 알칼리화제는 클로로퀸이다. 바람직한 알칼리화제는 숙주 세포로 도입할 수 있고 보다 바람직하게는 세포내 구획을 표적화하는 제제이며, 여기서 감염성 세균이 존재한다. 알칼리화제는 세포에 수동적으로 도입될 수 있거나 비히클(vehicle)이 사용될 수 있다. 비히클온 숙주 세포내로의 전달을 가능하도록 하는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 비히클일 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 용어 "낮은 pH"는 pH 7.4보다 낮은 pH; 바람직하게는 낮은 pH는 약 pH 7.0, 6.8, 6.6, 6.4, 6.2, 6.0, 5.8, 5.6, 5.4, 5.2, 5.0, 4.8, 4.6, 4.4, 4.2, 4.0, 3.8, 3.6, 3.4, 3.2, 3.0 또는 약 2.8이다. 낮은 pH는 바람직하게는 약 pH 6.5보다 낮은 pH이다. 보다 바람직한 낮은 pH는 약 5.0이다.
본 발명의 구현예에서, 용어 pH를 상승시키는 및 pH를 증가시키는 것은 상호교환적으로 사용되며 pH를 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 4.0, 4.2, 4.4, 4.6 또는 약 4.8로 상승시키는 것으로 정의된다. 바람직하게는, pH는 약 pH 6 내지 약 7의 범위내로 상승되며; 바람직하게는 약 6.5 내지 약 7의 범위내로 상승된다.
pH 및 또는 세포내 구획의 pH를 증가시키는 제제의 내용에서 본 발명의 구현예에서 용어 "유효량"은 세포내 pH 및/또는 세포내 구획의 pH를 적어도 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0으로 증가시켜 상기 본원에 기재한 바와 같은 범위에 도달하기에 충분한 어떠한 양으로 정의된다. 사용된 정확한 양은 사용된 제제 및 대상체의 체중에 특히 의존할 것이다.
살세균제의 내용에서 본 발명의 구현예에서 용어 "유효량"은 세포내적으로 및/또는 세포내 구획내에서 살세균 효과를 갖기에 충분한 어떠한 양으로 정의된다. 사용된 정확한 양은 사용된 제제 및 대상체의 체중에 특히 의존할 것이다.
세포내 pH 및 또는 세포내 구획의 pH는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 수단으로도 평가할 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 살세균 제제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 살세균 제제일 수 있으며 바람직하게는 숙주 세포 및/또는 숙주 세포의 세포내 구획에 도입할 수 있는 살세균제이다. 바람직한 살세균제는 키메릭 살세균제이다. 바람직한 살세균제는 박테리오신 또는 이의 작용성 부분, 세균 라이신 또는 오토라이신 또는 이의 작용성 부분, 박테리오파아지 라이신 또는 이의 작용성 부분, 바이러스 라이신 또는 이의 부분, 항미생물성 펩타이드 및 항생제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가로 바람직한 살세균제는 박테리오파아지 기원한 용해 구조 단백질(예를 들면, 테일 라이신 및 비리온 관련 용해 단백질) 또는 이러한 용해 구조 단백질 또는 박테리오파아지 라이신으로부터의 분리된 용해 도메인이다. 본 발명의 살세균제는 단독으로 사용될 수 있거나 본 발명의 2개 또는 3개 이상의 살세균제와 함께 사용될 수 있다. 바람직한 살세균제는 숙주 세포로 도입될 수 있는 것이며 보다 바람직하게는 세포내 구획에 표적화되고 여기서 감염 세균이 존재한다. 살세균제는 세포에 수동적으로 도입될 수 있거나 비히클이 사용될 수 있다. 비히클은 숙주 세포내로 전달할 수 있는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 비히클일 수 있다.
항생제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 항생제일 수 있다. 바람직한 항생제는 페니실린 유도체, 세팔로스포린, 모노박탐, 카르바페넴, 반코마이신, 다프토마이신, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 니트로푸란토인, 공-트리목사졸, 텔리트로마이신, 아미노글리코시드성 항생제와 같은 베타-락탐 항생제로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 보다 바람직한 항생제는 플루플록사실린이다.
박테리오신은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 박테리오신, 바람직하게는 어떠한 I 내지 IV 부류의 박테리오신일 수 있다.
본원의 제I 부류 박테리오신은 작은 펩타이드 억제제이며 니신 및 다른 란티바이오틱을 포함한다.
본원의 제II 부류 박테리오신은 작은(<10 kDa) 열-안정성 단백질이다. 당해 부류는 5개의 소부류로 세분된다. 제IIa 부류 박테리오신(페디오신-유사 박테리오신)은 가장 큰 소그룹이고 당해 그룹에 걸쳐 N-말단 컨센수스(consensus) 서열 -Tyr-Gly-Asn-Gly-Val-Xaa-Cys을 함유한다. C-말단은 종-특이적인 활성에 관여하여, 표적 세포벽을 투과함으로써 세포-누출을 유발한다. 제IIb 부류 박테리오신(2개-펩타이드 박테리오신)은 활성을 위해 2개의 상이한 펩타이드를 필요로 한다. 하나의 이러한 예는 락토코신 G이며, 이는 2가 이온이 아닌, Na 및 K와 같은 1가 이온에 대해 세포 막을 투과시킨다. 이들 박테리오신 중 거의 모두는 GxxxG 모티프를 갖는다. 당해 모티프는 또한 전이막 단백질에서 발견되며, 여기서 이들은 나선-나선 상호작용에 관여한다. 박테리오신의 GxxxG 모티프는 세균 세포의 막내에서 모티프와 상호작용하여 이를 수행함으로써 세균을 사멸시킬 수 있다. 제IIc 부류는 사이클릭 펩타이드를 포함하며, 이는 공유결합으로 연결된 N-말단 및 C-말단 영역을 지닌다. 엔테로신 AS-48이 이러한 그룹의 표현형이다. 제IId 부류는 단일-펩타이드 박테리오신을 포함하며, 이는 해독후 변형되지 않고 페디오신-유사 신호를 나타내지 않는다. 이러한 그룹의 가장 우수한 예는 매우 안정한 아우레오신 A53이다. 당해 박테리오신은 고 산성 환경(HCl 6N) 하에서 안정하며, 프로테아제 및 열내성에 영향받지 않는다. 가장 최근에 제안된 소부류는 제IIe 부류이며, 이는 3개 또는 4개의 비-페디오신 유사 펩타이드로 구성된 박테리오신을 포함한다. 가장 우수한 예는 잠재적인 생물공학 적용을 지닌 엘. 모노사이토게네스(L. monocytogenes)에 대해 고도로 활성인, 4개의 펩타이드 박테리오신아우레오신인 아우레오신 A70이다.
제III 부류 박테리오신은 크고, 열-불안정성(>10 kDa)인 단백질 박테리오신이다. 당해 부류는 2개의 소부류로 세분된다: 제IIIa 소부류 또는 박테리오신 및 제IIIb 소부류. 제IIIa 소부류는 세포-벽 분해에 의해 세균 세포를 사멸시키는 펩타이드를 포함하므로, 세포 용해를 유발한다. 가장 잘 연구된 박테리오라이신은 수개의 스타필로코쿠스 아종(Staphylococcus spp.) 세포 벽, 주로 에스. 아우레우스(S. aureus)를 가수분해하는 27kDa 펩타이드인, 라이소스타핀이다. 대조적으로 제IIIb 소부류는 세포 용해를 유발하지 않고 막 전위를 파괴하여, ATP 유출을 유발함으로써 표적 세포를 사멸시키는 펩타이드를 포함한다.
제IV 부류 박테리오신은 지질 또는 탄수화물 잔기를 함유하는 복합 박테리오신으로 정의된다. 확인 실험 데이타는 2개의 독립된 그룹에 의해 서브란신 및 글리코신 F(GccF)의 특성화로 단지 최근에 확립되었다.
바람직한 박테리오신은 악시도신, 악타가르딘, 아그로신, 알베이신, 아우레오신, 아우레오신 A53, 아우레오신 A70, 카르노신, 카르노사이클린 시르쿨라린 A, 콜리신, 쿠르바티신, 디베르신, 두라마이신, 엔테로신, 엔테롤라이신, 에피데르민/갈리데르민, 에르위니오신, 가쎄리신 A, 글리시네신, 할로신, 할로두라신, 락토신 S, 락토코신, 락티신, 류코친, 라이소스타핀 마세도신, 메르사시딘, 메센테리신, 마이크로비스포리신, 마이크로신 S, 무타신, 니신, 파에니박실린, 플라노스포리신, 페디오신, 펜토신, 플란타리신, 피오신, 류테리신 6, 사카신, 살리바리신, 수브틸린, 설폴로비신, 투리신 17, 트리폴리톡신, 바리아신, 와르네리신 및 와르네린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
박테리오신은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 바람직하게는 피오신 SA189로부터의 피오신을 포함하나, 이에 한정되지 않는 세균 자체(24)로부터 기원할 수 있다(25).
항미생물성 펩타이드는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 항미생물성 펩타이드일 수 있다. 때때로 당해 분야에서, 항미생물성 펩타이드는 상기에서 본원에 나열된 바와 같이 박테리오신으로 고려된다. 바람직한 항미생물성 펩타이드는 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드, 양쪽성 펩타이드, 스시 펩타이드(sushi peptide), 데펜신 및 소수성 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
세균 오토라이신은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 세균 오토라이신일 수 있다. 바람직한 세균 오토라이신은 LytM이다.
박테리오파아지 라이신은 당해 분야의 숙련가게에 공지된 어떠한 박테리오파아지 라이신일 수 있다. 본원에서, 용어 박테리오파아지 라이신, 박테리오파아지 엔도라이신 및 엔도라이신은 상호교환적으로 사용된다. 바람직한 엔도라이신은 제WO2012/150858호, 제WO2013/169104호, 제WO2011/023702호, 및 제WO2012146738호에 정의된 그룹으로부터 선택되며, 이는 본원에서 이들의 전체 내용과 함께 참고로 포함된다.
살세균제는 상기 본원에 기술된 어떠한 제제일 수 있거나 이의 작용성 단편일 수 있다. 여기서, 용어 작용성 단편은 용어 작용성 도메인과 상호교환적으로 사용된다. 작용성 단편은 본원에서 동일한 조건에서 검정하는 경우 작용성 단편이 기원하는 모 단편과 비교하여 적어도 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 또는 99, 또는 적어도 99.9%의 살세균 활성을 갖는 단편으로 정의된다. 살세균제의 바람직한 작용성 단편은 제WO2012/150858호 및 제WO2013/169104호에 기술되어 있다.
살세균제는 살세균제 및 살세균제의 작용성 단편의 융합체일 수 있거나 상이하거나, 유사하거나 동일한 살세균제 또는 살세균제의 작용성 단편의 융합체일 수 있다.
본 발명자들은, 본 발명에 따른 치료 방법의 효능이 살세균제를 숙주 세포내로 표적화하는 경우 현저히 향상된다는 놀라운 발견을 달성하였다. 이러한 표적화는 상기 본원에서 이미 기재한 바와 같이, 당해 분야의 숙련가에 공지된 어떠한 수단으로도 달성할 수 있다. 바람직한 수단은 살세균제에 작동적으로 연결된 단백질 형질도입(transduction) 도메인이며; 추가로 본원에서 본 발명에 따른 단백질 형질도입 도메인으로 언급된다. 용어 "단백질 형질도입 도메인"은 본원에서 용어 "세포 투과성 단백질(CPP)" 및 용어 "막 전좌 서열"과 사용교환적으로 사용된다. 작동적으로 연결된은 본원에서 살세균제가 세포내로 표적화된 살세균제와 단백질 형질도입 도메인의 이러한 연합으로 정의된다. 바람직한 작동 연결은 살세균제에 대한 단백질 형질도입 도메인의 공유결합성 결합의 수단에 의한 융합체이다.
본 발명의 구현예에서, 살세균제는 바람직하게는 세포 벽 용해 효소의 작용성 효소 도메인을 포함한다. 세포 벽 용해 효소는 본원에서 이것이 효과적인 세균의 세포 벽에 작용하는 어떠한 살세균제로서 정의된다.
바람직하게는 본 발명의 구현예에서, 살세균제는 세포 벽 용해 효소로부터의 작용성 도메인을 포함하며 본 발명에 따른 단백질 형질도입 도메인을 추가로 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 구현예에서, 살세균제는 항미생물성 펩타이드를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 융합 살세균제는 바람직하게는 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드, 양쪽성 펩타이드, 스시 펩타이드, 데펜신 및 소수성 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항미생물성 펩타이드에 융합된 세포벽 용해 효소, 보다 바람직하게는 본원에 이의 전문이 참고로 포함된 제US8,383,102호에 기재된 융합 단백질이다. 항미생물성 펩타이드에 융합된 이러한 살세균제는 본 발명에 따른 단백질 형질도입 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 본원에서 상기 기술된 바와 같이 세포 벽 용해 효소의 작용성 효소 도메인을 포함하고/하거나 단백질 형질도입 도메인을 포함하고/하거나 항미생물성 펩타이드를 포함하는 살세균제는 추가로 바람직하게는 세포 벽 결합 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 상기 세포벽 결합 도메인은 바람직하게는 치료될 세균 감염을 유발하는 세균의 펩티도글리칸 세포 벽에 결합하는 세포 벽 결합 도메인이다.
본 발명의 구현예에서, 단백질 형질도입 도메인은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 이러한 도메인 중 어느 것일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 살세균제에서, 단백질 형질도입 도메인은 서열번호 12 내지 25로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 변이체는 작용성 단백질 형질도입 도메인이고 서열번호 12 내지 25로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 각각과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 살세균제에서, 세포 벽 용해 효소로부터의 작용성 효소 도메인은 서열번호 1 내지 7, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 변이체는 세포 벽 용해 효소로부터의 작용성 효소 도메인이고 서열번호 1 내지 7로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 각각과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 살세균제에서, 세포 벽 결합 도메인은 서열 번호; 8 내지 11, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 변이체는 서열번호 8 내지 11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 각각과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 살세균제에서, 항미생물성 펩타이드는 서열번호 70 내지 90, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 변이체는 작용성 세포 벽 결합 도메인이고 서열번호 70 내지 90으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 각각과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다.
본 발명에 따른 바람직한 살세균제는 서열번호 27, 28, 29, 30 내지 47로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 지닌 살세균제이거나 서열번호 50 내지 67로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 지닌 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 살세균제이다.
본 발명에 따른 바람직한 살세균제는 서열번호 91 내지 108로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 지닌 서열을 지닌 벡터로부터의 발현 생성물이다.
본 발명에 따른 추가로 바람직한 살세균제는 서열번호 12 내지 25, 또는 이의 변이체, 서열번호 1 내지 7, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세포 벽 용해 효소로부터의 작용성 효소 도메인 및, 임의로 서열 번호; 8 내지 11, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세포 벽 결합 도메인 및/또는 서열번호 70 내지 90으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항미생물성 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 형질도입 도메인을 포함하는 살세균제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며; 여기서 변이체는 각각의 원래의 서열과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다.
치료 방법에 더하여, 당해 국면은 이를 필요로 하는 대상체에서 세균 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 당해 국면의 구현예에 관한 것이다. 치료 방법에 더하여, 당해 국면은 이를 필요로 하는 대상체에서 세균 감염의 치료시 사용하기 위한 당해 국면의 구현예에 관한 것이다.
제2 국면에서, 본 발명은 서열번호 1 내지 7, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 작용성 효소 도메인(여기서, 상기 변이체는 세포 벽 용해 효소로부터의 작용성 효소 도메인이고 각각 서열번호 1 내지 7로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 지닌다); 및 서열번호 12 내지 25, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 형질도입 도메인(여기서, 상기 변이체는 각각 서열번호 12 내지 25로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 또는 100% 서열 동일성을 지닌다)을 포함하고; 임의로 서열번호 8 내지 11, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세포 벽 결합 도메인(여기서, 상기 변이체는 작용성 세포 벽 결합 도메인이고 서열번호 8 내지 11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 각각과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다); 및/또는 서열 번호; 70 내지 90, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항미생물성 펩타이드(여기서, 상기 변이체는 작용성 세포 벽 결합 도메인이고 서열번호 70 내지 90으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 각각과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다)를 포함하는 키메릭 살세균 폴리펩타이드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열번호 27, 28, 29, 30 내지 47로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 또는 100% 서열 동일성을 지닌 키메릭 살세균 폴리펩타이드, 또는 서열번호 50 내지 67로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 지닌 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 키메릭 살세균제를 제공한다.
본 발명은 또한 서열번호 12 내지 25, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 형질도입 도메인, 서열번호 1 내지 7, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세포 벽 용해 효소로부터의 작용성 효소 도메인 및, 임의로, 서열번호 8 내지 11, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세포 벽 결합 도메인, 및/또는 서열번호 70 내지 90, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항미생물성 펩타이드를 포함하는 살세균제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 키메릭 살세균 폴리펩타이드를 제공하며; 여기서 상기 변이체는 각각의 원래의 서열과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다.
본 발명은 또한 본 발명의 당해 국면에 따른 키메릭 살세균 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 키메릭 살세균 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 작제물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 키메릭 살세균 폴리펩타이드의 발현 및 생산용 벡터를 제공한다. 본 발명에 따른 벡터는 바람직하게는 본 발명에 따른 키메릭 살세균 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 본 발명에 따른 바람직한 벡터는 서열번호 91 내지 108로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열과 적어도 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성의 서열을 지닌 벡터이다.
본 발명은 또한 본 발명에 다른 폴리뉴클레오타이드 작제물 또는 벡터를 포함하는, 본 발명에 따른 키메릭 살세균 폴리펩타이드의 생산용 숙주 세포를 제공한다. 숙주 세포는 원핵 및 진핵 숙주 세포와 같이 본 발명에 따른 키메릭 살세균 폴리펩타이드의 생산에 적합한 어떠한 숙주 세포일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 폴리뉴클레오타이드 작제물 또는 벡터를 포함하는, 본 발명에 따른 숙주 세포를 본 발명에 따른 키메릭 살세균 폴리펩타이드의 생산을 수행하는 조건 하에서 배양하고, 임의로, 생산된 키메릭 살세균 폴리펩타이드를 분리 및/또는 정제함을 포함하여, 본 발명에 따른 키메릭 살세균 폴리펩타이드를 생산하는 방법을 제공한다.
어떠한 적합한 투여 경로도 사용하여 본 발명에 따른 알칼리화제 및 본 발명에 따른 살세균제를 투여할 수 있으며, 이는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 경구, 에어로졸 또는 폐로 전달하기 위한 다른 장치, 비강 스프레이, 정맥내, 근육내, 복강내, 수막내, 질, 직장, 국소, 요추 천공, 척추강내, 및 뇌 및/또는 뇌척수막에 직접적인 적용. 본 발명에 따른 알칼리화제 및 본 발명에 따른 살세균제는 이를 필요로 하는 대상체 또는 상기 대상체의 세포, 조직 또는 기관에 1일에 적어도 1회, 1주당 1회, 1개월당 1회, 6개월마다 1회, 1년마다 1회 또는 요법이 치료에 적합한 경우에 투여될 수 있다.
당해 서류 및 이의 청구범위에서, 동사 "포함하는" 및 이의 접합부는 당해 단어를 수반하는 항목이 포함됨을 의미하는 이의 비-제한적인 의미로 사용되지만 구체적으로 언급되지 않는 상기 항목을 제외하지 않는다. 또한, 부정 관사("a" 또는 "an")에 의한 성분에 대한 참고는 내용이 성분들 중 하나 및 단지 하나가 존재함을 명확하게 요구하지 않는 한, 하나 이상의 성분이 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 따라서 일반적으로 "적어도 하나"를 의미한다. 수치(예를 들면, 약 10)와 관련하여 사용된 경우 용어 "약" 또는 "대략"은 바람직하게는 당해 값이 주어진 값(10의) 이상 또는 상기 값의 0.1% 미만일 수 있음을 의미한다.
본원에서 인용된 모든 특허 및 문헌 참고는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에서, 특수한 서열과의 서열 동일성은 바람직하게는 상기 특수한 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열의 전체 길이에 걸친 서열 동일성을 의미한다. 본원에 제공된 바와 같은 서열 정보는 잘못 확인된 염기의 포함을 포함하는 것으로 협의적으로 구성되지 않아야 한다. 숙련가는 이러한 잘못 정의된 염기를 확인할 수 있으며 이러한 오류를 정정하는 방법을 알고 있다.
2개의 아미노산 서열 사이의 "유사성"은 하나의 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 이의 보존된 아미노산 치환체를 제2의 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 서열과 비교함으로써 측정된다. 바람직하게는, 동일성 또는 유사성은 본원에 정의된 바와 같은 전체 서열 번호에 걸쳐 계산된다. "동일성" 및 "유사성"은 Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heine, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; and Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48:1073 (1988)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 공지된 방법에 의해 용이하게 계산될 수 있다.
동일성을 측정하기 위한 바람직한 방법은 시험한 서열 사이의 최대 일치를 제공하도록 설계된다. 동일성 및 유사성을 측정하기 위한 방법은 공공으로 이용가능한 컴퓨터 프로그램에서 암호화되어 있다. 2개의 서열 사이의 동일성 및 유사성을 측정하기에 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 예를 들면, GCG 프로그램 패키지(Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12 (1): 387 (1984)), BestFit, BLASTP, BLASTN, 및 FASTA(Altschul, S. F. et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990))를 포함한다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 다른 공급원(BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, MD 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990))으로부터 공공 이용가능하다. 잘 공지된 스미쓰 워터만 알고리즘(Smith Waterman algorithm) 또한 동일성을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
폴리펩타이드 서열 비교를 위한 바람직한 매개변수는 다음을 포함한다: 알고리즘: Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443-453 (1970); 비교 매트릭스: Hentikoff and Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:10915-10919 (1992)로부터의 BLOSSUM62; 갭 패널티(Gap Penalty): 12; 및 갭 길이 패널티(Gap Length Penalty): 4. 이들 매개변수를 사용한 유용한 프로그램은 위스콘신주 매디슨에 소재하는 Genetics Computer Group으로부터의 "Ogap" 프로그램으로서 공공 이용가능하다. 상술한 매개변수는 아미노산 비교용 디폴트 매개변수(default parameter; 말단 갭에 대한 패널티는 없다)이다.
핵산 비교를 위한 바람직한 매개변수는 다음을 포함한다: 알고리즘: Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443-453 (1970); 비교 매트릭스: 일치 = +10, 불일치 = 0; 갭 패널티: 50; 갭 길이 패널티: 3. 위스콘신주 매디슨에 소재하는 Genetics Computer Group으로부터의 갭 프로그램으로 이용가능하다. 상기 제공된 것은 핵산 비교용의 디폴트 매개변수이다.
임의로, 아미노산 유사성 정도를 측정하는데 있어서, 숙련가는 또한 숙련가에게 명백하게 될 것으로서, 소위 "보존적" 아미노산 치환을 고려할 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 유사한 측쇄를 갖는 잔기의 상호교환가능성을 말한다. 예를 들면, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 글리신, 알라닌, 발린, 루이신, 및 이소루이신이고; 지방족-하이드록실 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 세린 및 트레오닌이며; 아미노-함유 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 아스파라긴 및 글루탐산이고; 방향족 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 페닐알라닌, 타이로신, 및 트립토판이며; 염기성 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘이고; 황-함유 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 시스테인 및 메티오닌이다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은: 발린-루이신-이소루이신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 및 아스파라긴-글루타민이다. 본원에 개시된 아미노산 서열의 치환 변이체는 개시된 서열내 적어도 하나의 잔기가 제거되고 상이한 잔기가 이의 위치에 삽입된 것들이다. 바람직하게는, 아미노산 변화는 보존적이다. 천연적으로 존재하는 아미노산 각각에 대한 바람직한 보존적 치환은 다음과 같다: Ala에서 ser으로; Arg에서 lys으로; Asn에서 gln 또는 his으로; Asp에서 glu로; Cys에서 ser 또는 ala으로; Gln에서 asn으로; Glu에서 asp으로; Gly에서 pro으로; His에서 asn 또는 gln으로; Ile에서 leu 또는 val으로; Leu에서 ile 또는 val으로; Lys에서 arg으로; gln에서 glu으로; Met에서 leu 또는 ile으로; Phe에서 met, leu 또는 tyr으로; Ser에서 thr으로; Thr에서 ser으로; Trp에서 tyr으로; Tyr에서 trp 또는 phe으로; 및, Val에서 ile 또는 leu으로.
폴리뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 서열에 의해 나타낸다. 폴리펩타이드는 아미노산 서열로 나타낸다.
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도 1.
낮은 pH에 의한 에스. 아우레우스 SCV의 유도 및 pH 증가를 통한 세균 재성장.
MRSA 에스. 아우레우스 균주 6850(a), JE2(b) 및 코완(Cowan)(c)를 나타낸 바와 같은 상이한 pH에서 완충된 배지 속에 접종하였다. 생존성 세균의 콜로니 표현형을 측정하고 SCV의 퍼센트를 시간에 따라 플롯팅(plotting)하였다. 3회 수행된 3개의 독립된 실험을 평균 ± SEM으로 나타낸다.
낮은 pH-유도된 MRSA 에스. 아우레우스 균주 6850(d), JE2(e) 및 코완(f) 소집단을 나타낸 바와 같은 다양하게 완충된 pH 배지 속에 재-접종하고 성장을 시간에 따라 수행하였다. 3회로 수행된 3개의 독립된 실험을 평균 ± SEM으로 나타낸다.
도 2
파고라이소좀내에서 에스. 아우레우스의 세포내 지속성
A549 세포를 에스. 아우레우스 코완으로 감염시키고 세포외 세균을 플루클록사실린을 첨가하여 사멸시켰다. 생존하는 세포내 지속성 세균의 수(a) 및 표현형(b)을 나타낸 시점에서 측정하였다. 데이타를 3회 수행된 2개의 실험, 평균 ± SEM으로부터 수집(pooling)하였다.
도 3
파고라이소좀 알칼리화를 통한 에스. 아우레우스 소집단의 감소.
에스. 아우레우스 코완-감염된 A549 세포를 플루클록사신 단독(대조군) 또는 라이소좀향성 알칼리화제(클로로퀸(a), 바필로마이신 A1(b) 및 염화암모늄(c))가 보충된 플루클록사신으로 처리하였다. 살아있는 세포내 지속성 세균의 콜로니 표현형을 측정하고 나타낸 시점에서 열거하였다. 데이타를 3회 수행된 3개의 독립된 실험, 평균 ± SEM으로부터 수집하였다. 이원 변량분석(two-way ANOVA)은 인자들 시간 및 치료가 유의적임을 발견하였다(p-값 < 0.01).
도 4
생체내 감염 모델에서 클로로퀸에 의한 에스. 아우레우스 소집단의 감소.
마우스를 에스. 아우레우스 코완으로 복강내 감염시켰다. 감염시킨지 6시간 및 2일 후 마우스를 1mg의 플루클록사신 및 0.2mg 클로로퀸(+ CQ)으로 치료하였다. 플루클록사신 만으로 치료된 마우스를 대조군(-CQ)으로 제공하였다. ♣, 희생(a). 표적 조직(b), 말초 혈액 및 복강액(c)으로부터 회수된 세균의 콜로니 표현형을 측정하고 열거하였다. 각각의 점은 1마리의 마우스를 나타낸다. 수평 바아는 평균 ± SEM, n은 그룹당 11마리의 마우스를 나타낸다. PL, 복강액. 이원 변량분석은 인자 치료가 유의적임을 발견하였다(p-값 < 0.01).
도 5
가공된 엔도라이신의 혼합물에 의한 골육종 세포내에서 에스. 아우레우스의 세포내 표적화. (A) 에스. 아우레우스 뉴만(MOI 0.1)으로 3시간 동안 감염시킨 세포를 엔도라이신 혼합물로 1시간 및 4시간 동안 치료하였다. (B) 에스. 아우레우스 뉴만(MOI 0.1)으로 3시간 동안 감염시킨 세포를 엔도라이신 혼합물로 1시간 및 4시간 동안 20μM의 클로로퀸의 존재하에 치료하였다. (C) 에스. 아우레우스 코완(MOI 0.01)으로 3시간 동안 감염시킨 세포를 엔도라이신 혼합물로 1시간 및 4시간 동안 치료하였다. (D) 에스. 아우레우스 코완(MOI 0.01)으로 3시간 동안 감염시킨 세포를 엔도라이신 혼합물로 1시간 및 4시간 동안 20μM의 클로로퀸의 존재하에 치료하였다.
도 6
가공된 엔도라이신의 혼합물에 의한 골육종 세포(MOI 1.0)에서 에스. 아우레우스의 세포내 표적화. (A) 에스. 아우레우스 뉴만으로 24시간 동안 감염시킨 세포를 엔도라이신 혼합물로 4시간 동안 치료하였다. (B) 에스. 아우레우스 뉴만으로 24시간 동안 감염시킨 세포를 엔도라이신 혼합물로 4시간 동안 20μM의 클로로퀸의 존재하에 치료하였다. (C) 에스. 아우레우스 코완으로 72시간 동안 감염시킨 세포를 엔도라이신 혼합물로 4시간 동안 치료하였다. (D) 에스. 아우레우스 코완으로 72시간 동안 감염시킨 세포를 엔도라이신 혼합물로 4시간 동안 20μM의 클로로퀸의 존재하에 치료하였다.
도 7
세포벽 용해 효소로부터의 작용성 효소 도메인을 포함하고 분자의 N-말단 측면의 단백질 형질도입 도메인을 추가로 포함하는 본 발명에 따른 살세균제의 활성: (A) R9-CHAP-CBD, (B) R9-M23-CBD, (C) TAT-Ami-CBD, (D) TAT-CHAP-CBD, 및 (E) TAT-M23-CBD.
실시예
본 발명은 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하는 다음의 실시예에 의해 추가로 설명된다.
달리 기술하지 않는 한, 본 발명의 실시는 분자 생물학, 바이러스학, 미생물학 또는 생화학의 표준 통상의 방법을 사용할 것이다. 이러한 기술은 Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning, A Laboratory Manual (2nd edition), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press; in Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; in Volumes 1 and 2 of Ausubel et al. (1994) Current Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, USA; and in Volumes I and II of Brown (1998) Molecular Biology LabFax, Second Edition, Academic Press (UK); Oligonucleotide Synthesis (N. Gait editor); Nucleic Acid Hybridization (Hames and Higgins, eds.)에 기술되어 있다.
실시예 1.
낮은 pH에 의한 스타필로코쿠스 아우레우스 소집단의 유도, 파고라이소좀 알칼리화에 의한 자각 및 살세균제와 조합된 파고라이소좀 알칼리화에 의한 효과적인 치료
1.1 에스 . 아우레우스 소 콜로니 변이체(SCV)의 pH-의존성 유도
잘-정의된 MSSA 균주 6850 및 코완 및 MRSA 균주 JE2를 라이소좀, 종기 및 혈액과 같은 생리학적 부위에서 발견된 pH를 모방하는, 4.0, 5.5, 6.5 및 7.4 pH 배지에서 성장시켰다. 에스. 아우레우스의 접종 직후 pH와는 독립적으로 거대 콜로니 표현형을 나타내었다. SCV의 빈도는 시간에 따라 pH 4.0 성장 배지에서 유의적으로 증가하였으며 5일 후 39%(JE2 및 6850) 및 28%(코완)에 이르렀다. 대조적으로 pH 7.4 성장 배지는 시험한 모든 균주에서 SCV를 2% 이하로 지속시켰다(도 1a 내지 도 c). 중간 퍼센트의 SCV는 pH 5.5 및 6.5에서 발견되었다. 따라서, 본 발명자들은 낮은 pH와 SCV 형성 사이에서 명확한 상관관계를 나타내었다. 당해 방법은 다양한 에스. 아우레우스 균주에서 불안정한, 비-유전적으로 변형된 SCV의 용이하고 조절된 형성을 허용하였다.
1.2 낮은 pH에 의한 복제하지 않는 에스 . 아우레우스의 유도
에스. 아우레우스 코완의 pH-의존성 성장은 세균 세포 벽을 형광성 세포 벽 결합 도메인(CBD)으로 표지함으로써 시간에 따라 수행하였다. 염색 직후, 세균 세포 벽을 완전히 표지하였다. pH 4.0 성장 배지에서 3일 후에, 대부분의 세균은 여전히 형광성 세포벽을 나타내었으며 세균 복제의 부재와 일치하였다. 대조적으로, pH 7.4에서 성장한 세균은 강렬하게 증식하였으며, 이는 고도로 단편화되고 89 감소된 형광성 세포 벽 표지에 의해 입증되었다. 낮은 pH 조건하에서 수득된, 작은 콜로니로부터 기원하는 세균의 주사 전자 현미경(SEM)은 정상의 세포 분열을 나타내는 거대한 콜로니 세균과는 대조적으로, 손상된 세포 분열을 나타내어 막대형 에스. 아우레우스를 생성하였다.
1.3 낮은 pH-적응된 에스 . 아우레우스 소집단의 성장 재개
본 발명자들의 발견은, SCV 및 복제하지 않는 소집단 둘 다가 낮은 pH에 의해 유도됨을 나타내었다. 임상에서, 이들 지속되는 세균의 존재는, 세균이 고 독성 및 신속히 성장하는 형태 14로 전환함을 암시하는 감염의 증가된 재발과 상관관계가 있다. 따라서, 본 발명자들은 낮은 pH-유도된 SCV 및/또는 복제하지 않는 소집단이 중성 pH에서 정상 성장을 회복할 수 있는지를 시험관내에서 시험하였다. 복제하지 않는 에스. 아우레우스 소집단을 유도하고 3일 동안 pH 4.0에서 유지시킨 후 pH 4.0, 5.5, 6.5 또는 7.4 성장 배지로 이전시켰다. pH 7.4 및 6.5에서 세균은 대략 12시간 후 성장을 재개(도 1d-f)한 반면 낮은 pH(< 6.5)에서 유지시킨 세균은 비증식 상태로 남았다(도 1d-f). 이들 데이타는, 지속성 표현형이 pH의 중화시 재성장 능력에 의해 뒷받침되는 바와 같이 낮은 pH에 대해 가역성 적응됨을 나타낸다.
1.4 에스 . 아우레우스 SCV의 세포내 유도
본 발명자들은 내부화된 에스. 아우레우스가 SCV 표현형을 나타내는지를 시험하였다. MSSA 균주 코완은 고도로 침입성이지만 세포독성이 아니며 이는 이들 균주를 폐 내피 세포주 A549에서 수일에 걸쳐 세포내적으로 유지되도록 하였다. 세포외 세균을, 고 투여량의 플루클록사실린을 감염된 숙주 세포에 가하여 사멸시켰다. 플루클록사신을 전형적으로 사용하여 환자에서 에스. 아우레우스 심장내막염을 치료하였다. 세포외 세균의 부재는 배양된 상층액의 멸균성으로 확인하였다. 숙주 세포를 용해하여 세포내 세균을 방출시키고 콜로니 수, 및 또한 콜로니 표현형을 다양한 시점에서 측정하였다. 감염 5시간 후, 0.2%의 모든 생존하는 세포내 세균은 SCV 표현형을 가졌다(도 2a-b). 생존하는 세포내 지속성 세균의 수는 감염의 과정 동안 감소한 반면 SCV의 빈도는 증가하여 7일 후 5.6%에 도달하였다.
1.5 지속하는 에스 . 아우레우스의 파고라이소좀 국재화
본 발명자들의 데이타는 산도가 SCV 형성을 선호함을 나타내었으며, 이는 산성 파고라이소좀 환경이 동일한 효과를 가질 수 있음을 나타낸다. A549 세포를 에스. 아우레우스 코완으로 감염시켰다. 세포내 세균을 LAMP-2 항체 양성 소포 내에 위치시키고, 형광 현미경으로 가시화하였다. LAMP-2(CD 107b)는 파고라이소좀내에서 고도로 발현되었으며, 세포내 지속성 에스. 아우레우스가 파고라이소좀 내에 주로 잔류함을 나타낸다.
1.6 파고라이소좀 알칼리화를 통한 에스 . 아우레우스 SCV의 감소
낮은 pH는 SCV 및/또는 복제하지 않는 에스. 아우레우스를 유도하였으며 배지 pH 중화는 세균 재성장을 생성하였으므로, 본 발명자들은 감염된 숙주 세포를 라이소좀향성 알칼리화제로 처리하였다. 클로로퀸, 바필로마이신 A1 또는 염화암모늄 모두는 파고라이소좀 pH를 중화시켰다. 라이소좀향성 알칼리화제로 처리한 숙주 세포는 감염 7일 후 유의적으로 보다 낮은 퍼센트의 SCV를 나타내었다(도 3). 대조군과 처리한 세포 사이의 총 콜로니 수에 있어서의 차이는 관찰되지 않았다. 라이소좀향성 알칼리화제는 사용된 농도에서 세균 성장을 억제하지 않았다. 숙주 세포 생존능에 있어서의 유의적이지 않은 차이는 알칼리화제로 처리한 후 관찰되었다.
1.7 세포 및 마우스에서 SCV 퍼센트의 감소를 생성하는 클로로퀸 처리에 의한 파고라이소좀내 지속성 에스. 아우레우스의 성장 재개
클로로퀸을 사용한 숙주 세포의 처리를 통한 에스. 아우레우스 소집단의 성장 재개를 평가하였다. 형광 현미경은 에스. 아우레우스가 감염 3일째에 대조군 및 클로로퀸-처리된 숙주 세포 둘 다에서 파고라이조좀내에 국재화함을 나타내었다. 본 발명자들은 클로로퀸 처리를 하지 않은 감염된 숙주 세포내에서 분열하는 세균을 관찰하지 못하였다. 그러나, 클로로퀸은 투과 전자 현미경(TEM)에 의해 평가된 것으로서 세균 세포 분열을 촉진시켰다.
에스. 아우레우스 코완으로 감염된 마우스를 플루클록사실린 단독(대조군), 또는 클로로퀸과 함께 치료하였다(도 5a). 클로로퀸 치료는 다양한 기관(도 5b) 및 구획(도 5c)에서 마우스내 SCV의 빈도를 유의적으로 감소시켰다. 절대 세균 수는 클로로퀸 치료와는 독립적으로, 비교가능하였다.
1.8 논의
당해 연구는, 종기 및 라이소좀내에서 발견되는 바와 같은, 낮은 pH가 에스. 아우레우스 소집단 SCV 및 복제하지 않는 소집단을 유도하였음을 나타내었다. 배양물 배지 속에서 또는 파고라이소좀 내에서 알칼리화제를 사용하여 pH를 상승시키는 것은 에스. 아우레우스를 정상 성장으로 전환시켰다. SCV 형성은 항생제 압력에 의해 개시됨을 나타내었다. 또한, 저온에 대한 연장된 노출, 매우 산성이거나 알칼리성인 환경, 또는 삼투압 스트레스는 에스. 아우레우스 및 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스에서 SCV 및/또는 소집단 형성을 개시할 수 있다. 본 발명자들의 새로운 발견과 함께, 이들 관찰은, 다수의 자극이 에스. 아우레우스 소집단 형성을 초래하는 방법을 나타낸다. 숙주 세포내에서의 국재화는 불량한 세포 침투를 지닌 세포외적으로 활성인 베타-락탐과 같은 일반적으로 사용된 항생제로부터 에스. 아우레우스를 차폐한다. 또한, 낮은 파고라이소좀 내 pH는 클린다마이신 및 플우로로퀴놀론과 같은 세포내 활성을 지닌 항생제가 거의 활성을 지니지 않도록 한다. 본 발명자들은, 라이소좀향성 알칼리화제를 플루클록사실린과 같은 일반적으로 처방되는 항생제에 첨가하는 것은 시험관내 및 또한 생체내에서 에스. 아우레우스 SCV의 빈도를 감소시켰음을 발견하였다. 따라서, 본 발명자들은 에스. 아우레우스 소집단 형성의 숙주 의존성 성분을 피하는 단순한 전략을 확인하였다. 임상 세팅에서, 골수염 및 장치-관련된 감염에서 SCV의 존재는 항생제의 투여에도 불구하고, 증가된 재발률과 관련되어 왔다. 세균은 SCV 및/또는 소집단 형성에 의해 항생제 스트레스에 적응한다. 본 발명자들은 본 발명에 이르러 에스. 아우레우스 SCV 및 복제하지 않는 소집단이 고 독성 및 신속하게 성장하는 형태로의 전환 능력을 보유하였음을 확인하였다. 신속한 성장으로의 전환능(표현형 스위칭(phenotype switching))은 재발 감염을 생성한다. 또한, 이는 SCV의 확인을 어렵게 한다. 또한 임상에서 악화하는 SCV 문제는, 이들이 아주 작아서 이들의 신속히 성장하는 대응부에 의해 용이하게 과성장하는 콜로니를 검출하기 힘들게 하므로, 임상 미생물학 실험실에서 SCV의 과소평가이다. 본 발명자들은 일반적으로 처방된 항생제에 대한 알칼리화제의 첨가가 SCV의 빈도를 감소시킬 것이므로 미래의 재발률을 감소시킬 것으로 추정한다. 지속성 세균은 에스. 아우레우스에 대해 유일하지 않지만 또한 다양한 다른 사람 병원체, 예를 들면, 살모넬라 아종, 슈모도나스 아우레기노사(Pseudomonas aeruginosa), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 및 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)내에서 발생하는 것으로 기술되어 왔다. 낮은 pH 외에도, 세균 소집단은 독소-항독소 시스템을 포함하는 메카니즘으로 인하여 발생할 수 있다. 따라서, 산화 스트레스로 인한 DNA 손상에 대한 반응시 SOS 반응(ppGpp)의 활성화는 감소된 ATP 수준을 생성한다. 이는 감소된 성장을 생성하는 대사의 셧다운(shutdown)으로 이끈다. 다양한 독소-항독소 모듈이 살모넬라에서 산성화 및/또는 영양소 고갈에 의해 활성화되어, 소집단의 형성을 유발한다. 본 발명자들의 발견에 따라서, 살모넬라 소집단 형성은 바필로마이신 A1 44의 첨가에 의해 가역성이었던 살모넬라-함유 액포(vacuole)의 산성 및 영양학적으로 불량한 환경에 의해 개시된 대식구에서 보고되어 왔다. 바필로마이신 A1과는 대조적으로, 클로로퀸은 말라리아 및 또한 일부 류마티스 질환을 치료하기 위해 환자에서 정규적으로 사용된다. 따라서, 클로로퀸을 사용한 파고라이소좀 pH 중화는 세포내 지속성 스타필로코쿠스 저장기(reservoir)에 대한 신규 치료학적 근절 전략을 제공할 수 있다.
실시예 2.
단백질 형질도입 도메인을 포함하는 살세균제와 조합된 파고라이소좀 알칼리화에 의한 스타필로코쿠스 아우레우스 소집단의 효과적인 치료
서열번호 30 내지 47로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 사용한 감염된 숙주 세포내로의 효율적인 전달을 위한 단백질 형질도입 도메인과 함께 본 발명에 따른 살세균제를 시험관내 및 생체내에서 세포내 에스. 아우레우스 감염의 치료를 위한 파고라이소좀 pH 중화와 함께 사용한다. 당해 치료는 사용된 본 발명에 따른 특이적인 살세균제에 따라 효능에 있어서 일부 다양성으로, 세포내 에스. 아우레우스 감염의 효과적인 치료를 생성한다.
실시예 3.
스타필로코쿠스 아우레우스를 사용한 세포내 감염의 효과적인 치료
서열번호 27 내지 47로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 지닌 감염된 숙주 세포내로의 효율적인 전달을 위한 단백질 형질도입 도메인과 본 발명에 따른 살세균제를 파고라이소좀 pH 중화와 함께 또는 이를 사용하지 않고 세포내 에스. 아우레우스 감염의 치료에 사용하였다.
세포내 에스 . 아우레우스 사멸 검정 방법.
에스. 아우레우스를 LB 브로쓰 속에서 37℃에서 220rpm에서 진탕하면서 밤새 성장시켰다. 밤새 배양물을 신선한 LB(1:10) 속에 희석시키고 추가로 2시간 동안 성장시켰다. 이후에, 세균을 원심분리하고, 펠렛(pellet)을 PBS로 세척하고 배양물을 PBS 속에서 OD600을 0.4(약 2x108 CFU/mL)로 조절하면서 재-현탁시켰다. 세균 세포를 감염(SONOPULS HD 2070) 전에 1분 동안 40%의 동력에서 1초 펄스(pulse)로 초음파처리하였다. MG-63 골육종 세포를 12-웰 디쉬(well dish) 속에서 5x105개 세포/웰의 양으로 10% 태아 송아지 혈청(FBS)이 들어있는 1mL의 EMEM 배양 배지 속에서 감염 전 24시간 동안 성장시켰다. 이후에, 세포를 에스. 아우레우스 뉴만 및 코완으로 다음의 조건에서 감염시켰다: (A) 0.1의 MOI로 3시간 동안 에스. 아우레우스 뉴만, (B) 1.0의 MOI로 24시간 동안 에스. 아우레우스 뉴만, 및 (C) 1.0의 MOI로 72시간 동안 에스. 아우레우스 코완. 플레이트를 1200rpm에서 5분 동안 원심분리하고 37℃에서 CO2의 플러쉬(flush)와 함께 항온처리하였다. 침입 후, 진핵 세포를 PBS로 3회 세척하고 나머지 세포외 에스. 아우레우스를 제거하고 플록사실린(1 mg/mL)에 2시간 동안 노출시켜 어떠한 남겨진 비-내부화된 세균도 사멸시켰다. 각각의 실험(A, B, 및 C)을 위해, 샘플 중 1부를 클로로퀸 치료(20μM)에 노출시켜 라이소좀 pH를 증가시키고 엔도라이신으로 추가로 처리시 이의 효과를 평가하였다. 항생체-치료된 세포로부터의 상층액을 플레이팅(plating)하여 플록사실린 치료 효능에 대해 점검하였다. 이후에, 진핵 세포를 다시 PBS(3x)로 세척하고 사멸한 세균을 제거하고 엔도라이신 치료에 적용시켰다. 적용된 엔도라이신 제제의 조성물은 표 2에 요약한다. 진핵 세포를 1mL의 1μM 엔도라이신 제제(1mg/mL 플록사실린 및 +/- 20μM 클로로퀸이 보충된 EMEM 속에 희석됨)로 (A) 1시간 및 4시간, (B 및 C) 4시간 동안 치료하였다. 대조군은 EMEM 중 1mg/mL 플록사실린, +/- 20μM 클로로퀸 1mL로 치료하였다. 이후에 배양물을 PBS로 3회 세척하고 현미경 하에서 실험하여 조골 세포 용해가 있었는지를 측정하였다. 다음에, 이들을 트립신처리(트립신-EDTA 0.25%, Gibco®)하고 800μL의 0.1% 트리톤 X-100으로 용해하였다. 세포 용해물을 LB에서 일련의 희석 플레이팅에 적용시키고 37℃에서 밤새 항온처리하였다.
에스. 아우레우스의 세포내 근절을 위해 사용된 내독소 혼합물의 조성물
엔도라이신 혼합물의 성분 비 각각의 성분의 농도
CHAP-CBD + M23-CBD 1:1 500nM:500nM
CHAP-CBD-TAT + M23-CBD-TAT 1:1 500nM:500nM
CHAP-CBD-R9 + M23-CBD-R9 1:1 500nM:500nM
CHAP-CBD-페네트라틴 + M23-CBD-페네트라틴 1:1 500nM:500nM
CHAP-TAT + M23-TAT + Ami-TAT 1:1:1 333nM:333nM:333nM
CHAP-R9 + M23-R9 + Ami-R9 1:1:1 333nM:333nM:333nM
CHAP-페네트라틴 + M23-페네트라틴 + Ami-페네트라틴 1:1:1 333nM:333nM:333nM
결과
모든 단백질 작제물의 성공적인 발현 및 정제를 달성하였다. 상응하는 분자량 및 농도를 지닌 모든 발현된 엔도라이신의 요약은 표 3에 나타낸다. 비교적 고 농도가 대부분의 엔도라이신 작제물에 대해 수득되었으며, 이는 정확한 단백질 발현 및 정제 전략이 사용되었음을 암시한다.
상응하는 분자량 및 농도를 지닌 모든 발현된 엔도라이신 작제물의 요약
서열번호 단백질 몰 분자량 (KDa) 농도(mg/ml) 농도(μM)
27 M23-CBD 29.973 3.82 127.4
28 CHAP-CBD 33.088 2.36 71.33
29 Ami-CBD 35.385 3.30 93.26
44 M23-CBD-TAT 31.916 1.13 34.30
38 CHAP-CBD-TAT 35.031 1.85 52.81
32 Ami-CBD-TAT 37.328 0.40 10.71
43 M23-CBD-R9 31.620 0.45 14.23
37 CHAP-CBD-R9 34.736 1.05 30.20
31 Ami-CBD-R9 37.033 0.30 8.10
42 M23-CBD-페네트라틴 32.444 0.56 17.26
36 CHAP-CBD-페네트라틴 35.559 2.03 57.08
30 Ami-CBD-페네트라틴 37.856 0.41 10.82
47 M23-TAT 17.485 1.26 72.00
41 CHAP-TAT 20.600 1.44 69.90
35 Ami-TAT 22.897 0.83 36.25
46 M23-R9 17.189 2.51 146.00
40 CHAP-R9 20.305 0.83 40.88
34 Ami-R9 22.601 0.76 33.63
45 M23-페네트라틴 18.012 0.80 44.41
39 CHAP-페네트라틴 21.128 0.73 34.55
33 Ami-페네트라틴 23.424 0.96 41.00
모든 발현된 엔도라이신은 플레이트 검정 및 타임-사멸 검정(time-killing assay)에서 에스. 아우레우스 코완을 사멸시키는데 효과적이었다.
세포내 에스 . 아우레우스 사멸 검정
표 2에 나열된 바와 같은 엔도라이신 작제물의 혼합물을 세포 조직 배양물 속에서 이들의 세균 사멸 효능에 대해 추가로 시험하였다.
본 발명자들의 모델 MG-63에서 골육종 세포를 사용하여 골수염의 상태를 모사하였다. 세포를 우선 특정 시간 동안 병원체 에스. 아우레우스 뉴만 또는 코완으로 감염시킨 후 클로로퀸의 존재 또는 부재하에서 엔도라이신 혼합물로 치료하였다. 본 발명자들은, 클로로퀸의 적용에 의한 세포내 pH의 증가가 엔도라이신 활성에 대한 보다 양호한 조건을 생성할 수 있다고 예측하였다.
골육종 세포를 에스. 아우레우스 뉴만 및 코완에 3시간 동안에 이어 2시간 플록사실린 치료에 노출시켜 어떠한 내재화되지 않은 세균도 불활성화시켰다. 이후에, 조직 세포를 1시간 및 4시간 동안 1μM의 엔도라이신 혼합물과 클로로퀸의 존재 및 부재하에서 치료하였다. 결과는 도 5에 나타낸다. 도 5a는 엔도라이신 혼합물에 의한 에스. 아우레우스 뉴만의 치료 결과를 독점적으로 나타내며 도 5b는 클로로퀸과의 조합 치료의 결과를 나타낸다. 명확하게, 4시간 치료는 실험적 셋팅 둘 다에서 보다 효과적이었다. 더욱이, 클로로퀸의 존재하에서 엔도라이신 치료는 세균 수에 있어서 보다 큰 감소를 생성하였다. 흥미롭게도, CPP가 없는 엔도라이신의 혼합물은 매우 우수한 사멸 효능을 나타내었으며, 이는 예측되지 않았던 것이었다. 그러나, CBD와 관련된 다량의 양의 전하는 효소를 음으로 하전된 세포 막으로 이끌며 이의 세포내 전좌를 유도한다. CPP가 없는 엔도라이신 전좌에 대한 이러한 추정의 메카니즘은 CPP의 전좌의 핵심이다. 모든 엔도라이신 혼합물은, 이들의 활성이 CBD의 존재 및 CPP 태그의 유형에 따라 실질적으로 상이하다고 해도, 당해 검정에서 유사한 사멸 특성을 나타내었다. 이는 상이한 작제물이 CPP, EAD 및 CBD 존재에 의존하여, 상이한 침투 특성을 가지는 경향이 있다. 예를 들면, EAD-CBD 혼합물은 매우 고 활성을 가지지만 어떠한 CPP-함유 변이체와 같이 효율적으로 세포 막을 통해 수송되지 않을 수 있다. 반면, EAD-CPP 작제물은 고 활성을 가지지 않지만 보다 작고 형질도입 도메인을 함유하며, 이는 이들의 세포내 수송을 보다 효율적이 되도록 하고 CBD 결합에 의해 매개된 세포 표면에서 효소의 고정화의 결여로 인하여 이들의 분산성을 보다 우수하도록 한다. 그 결과, 상이한 특성을 지닌 효소들은 궁극적으로 유사한 결과를 제공할 수 있다.
도 5c 및 도 5d는 상이한 병원체 균주: 에스.아우레우스 코완으로 실시된 동일한 실혐의 결과를 나타낸다. 이 경우에, 상기 치료는 효과적인 것으로 보이지 않았다. 샘플 둘 다의 경우, 클로로퀸의 부재(도 5c) 및 클로로퀸의 존재(도 5d)시, 생존 수에 있어서의 감소는 무시할 정도이다. 클로로퀸의 존재하에서 CHAP-CBD-R9 + M23-CBD-R9의 혼합물을 사용한 치료만이 병원체의 유의적인 근절을 생성하였다. 에스. 아우레우스 코완이 라이소좀 내에 세포내적으로 존재함은 알려져 있다. 에스. 아우레우스 뉴만의 세포내 국제화는 상이한 경향이 매우 크며 - 이는 세포질에만 존재할 수 있으므로, 2개 실험의 결과는 상이하다. 더욱이, CPP-태그된 엔도라이신 작제물의 세포내 운명은 당해 시점에서 알려져 있지 않으므로, R9 태그와 함께 융합된 엔도라이신 작제물이 라이소좀내에 축적되는 유일한 것이므로, 이들은 에스. 아우레우스 코완에 대해 우수한 사멸 특성을 나타내었음을 유일하게 추정할 수 있다.
실제 감염을 모사하기 위하여, 골육종 조직 세포를 치료 전 에스. 아우레우스로 24시간 및 72시간 동안 감염시켰다. 이러한 장기간 감염 시간은 세균이 이들의 최종 도착지에 세포내적으로 정착하도록 하였다. 다시, 세포를 엔도라이신 작제물의 혼합물과 클로로퀸의 존재 및 부재하에서 치료하였다. 도 6a 및 도 6b는 클로로퀸의 존재 및 부재하에서 각각 에스. 아우레우스 뉴만으로 24시간 동안 감염된 골육종 세포의 치료의 결과를 나타낸다. 도 6c 및 도 6d는 에스. 아우레우스 코완으로 72시간 동안 감염된 치료된 세포의 결과에 상응한다. 둘 다의 경우에서 엔도라이신 혼합물을 사용한 치료는 특히 클로로퀸을 첨가할 때 효과적인 것으로 여겨진다. 가장 우수한 결과는 에스. 아우레우스 뉴만과 EAD-CBD-R9 혼합물을 클로로퀸의 존재하에 치료하는 경우 수득되었으며, 여기서 병원체의 약 60%가 근절되었다(도 6b). 동일하게 우수한 결과가 EAD-CBD, EAD-CBD-TAT, EAD-CBD-R9 및 EAD-CBD-페네트라틴의 혼합물로 치료한 에스. 아우레우스 코완의 경우 달성되었으며, 여기서 병원체의 약 50%가 사멸되었다. 일반적으로, EAD-CBD 혼합물을 포함하나, 형질도입 도메인과 융합되지 않은, CBD-함유 엔도라이신 작제물이 보다 우수한 사멸 효능을 나타내었다.
모두 함께 클로로퀸과 함께 가공된 엔도라이신에 의한 세포내 에스. 아우레우스의 치료는 클로로퀸의 부재하에서의 것보다 더 효과적이었음이 입증되었다. 이러한 알칼리화제의 적용은 용해 효소의 활성을 세포내적으로 향상시키는 경향이 있으며 엔도라이신과 클로로퀸의 조합 치료는 통상의 항생제 치료요법에 대한 우수한 대안일 수 있었다.
결론적으로, 당해 연구는, 세포내 및 세포외 에스. 아우레우스의 치료시 CPP-융합된 엔도라이신의 효능을 나타내었다. 이러한 전략 방법을 사용하여 예를 들면, 골수염, 심내막염, 균혈증 또는 패혈증, 및 젖소에서 소 유방염과 같은 상태를 지닌 환자를 치료할 수 있었다.
실시예 4.
세포 벽 용해 효소로부터의 작용성 효소 도메인을 포함하고 분자의 N-말단 측면에 단백질 형질도입 도메인을 추가로 포함하는 본 발명에 따른 수개의 살세균제를 제조하고 본원의 어딘가에 기술된 바와 같은 방법에 따라 분석하였다(R9-CHAP-CBD, R9-M23-CBD, TAT-Ami-CBD, TAT-CHAP-CBD, 및 TAT-M23-CBD). 모든 데이타를 에스. 아우레우스 SA113 기질 세포에서 및 100nM의 단백질 농도(1μM이 사용된 Ami-CBD 작제물은 제외함)에서 제WO2013/169104호에 앞서 기술된 바에 따라 혼탁도 감소 검정에서 수집하였다. 도 7은 작제물의 수행능을 나타낸다. 도 7로부터 관찰될 수 있는 바와 같이, 일반적으로, N-말단 CPP 태그된 단백질은 활성이지만, 에스. 아우레우스 세포에서 분석한 경우 태그되지 않거나 C-말단 태그된 변이체에 비해 덜 수행한다. 세포내 사멸 효능을 분석하기 위하여, 작제물을 실시예 3에서와 같은 세포내 에스. 아우레우스 사멸 검정에서 시험할 수 있었다.
참고 목록
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
SEQUENCE LISTING <110> Micreos Human Health B.V. <120> Combination of bactericidal agent with a lysosomotropic alkalinising agent for the treatment of a bacterial infection <130> IPA171002-NL <150> EP15158880.3 <151> 2015-03-12 <160> 108 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 180 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Polypeptide fragment <400> 1 Met Leu Lys His Ile Tyr Ser Asn His Ile Lys Gly Asn Lys Ile Thr 1 5 10 15 Ala Pro Lys Pro Ser Ile Gln Gly Val Val Ile His Asn Asp Tyr Gly 20 25 30 Ser Met Thr Pro Ser Gln Tyr Leu Pro Trp Leu Tyr Ala Arg Glu Asn 35 40 45 Asn Gly Thr His Val Asn Gly Trp Ala Ser Val Tyr Ala Asn Arg Asn 50 55 60 Glu Val Leu Trp Tyr His Pro Thr Asp Tyr Val Glu Trp His Cys Gly 65 70 75 80 Asn Gln Trp Ala Asn Ala Asn Leu Ile Gly Phe Glu Val Cys Glu Ser 85 90 95 Tyr Pro Gly Arg Ile Ser Asp Lys Leu Phe Leu Glu Asn Glu Glu Ala 100 105 110 Thr Leu Lys Val Ala Ala Asp Val Met Lys Ser Tyr Gly Leu Pro Val 115 120 125 Asn Arg Asn Thr Val Arg Leu His Asn Glu Phe Phe Gly Thr 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caacgttaaa gttggtgact acgtgaaagc aggccagatt 300 atcggctggt caggttcaac cggttattca acagcccctc atctgcactt ccaacgcatg 360 gtgaatagtt ttagtaattc taccgctcaa gatccgatgc cattcctgaa atctgccggt 420 tatggtggca aactggaagt tagcaaagca gcaaccatta aacagtccga tgttaaacaa 480 gaagtgaaaa aacaagaggc caaacaaatt gtgaaagcga ccgattggaa acagaacaaa 540 gatggcattt ggtataaagc agaacatgcc agctttaccg tgaccgcacc ggaaggcatt 600 attacccgtt ataaaggtcc gtggaccggt catccgcagg caggcgtgct gcagaaaggt 660 cagaccatca aatatgatga ggtgcagaaa tttgatggcc atgtttgggt tagctgggaa 720 acctttgaag gtgaaaccgt ttatatgccg gttcgtacct gggatgcaaa aaccggtaaa 780 gtgggtaaac tgtggggtga aatcaaagag ctccgtcgtc gtcgccgtcg gcgtcgtcgt 840 taa 843 <210> 64 <211> 855 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Polynucleotide <400> 64 atggcagcca cacatgaaca ctctgcccaa tggctgaaca actacaaaaa aggctacggt 60 tatggccctt accctctggg cattaacggt ggcatgcact acggcgttga cttttttatg 120 aacatcggca cccctgtgaa agccattagc tcaggcaaaa tcgtggaagc cggttggtca 180 aactatggcg gtggcaacca 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tcggggaaat 1500 gtgcgcggaa cccctatttg tttatttttc taaatacatt caaatatgta tccgctcatg 1560 agacaataac cctgataaat gcttcaataa tattgaaaaa ggaagagtat gagtattcaa 1620 catttccgtg tcgcccttat tccctttttt gcggcatttt gccttcctgt ttttgctcac 1680 ccagaaacgc tggtgaaagt aaaagatgct gaagatcagt tgggtgcacg agtgggttac 1740 atcgaactgg atctcaacag cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga agaacgtttt 1800 ccaatgatga gcacttttaa agttctgcta tgtggcgcgg tattatcccg tgttgacgcc 1860 gggcaagagc aactcggtcg ccgcatacac tattctcaga atgacttggt tgagtactca 1920 ccagtcacag aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa gagaattatg cagtgctgcc 1980 ataaccatga gtgataacac tgcggccaac ttacttctga caacgatcgg aggaccgaag 2040 gagctaaccg cttttttgca caacatgggg gatcatgtaa ctcgccttga tcgttgggaa 2100 ccggagctga atgaagccat accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc tgcagcaatg 2160 gcaacaacgt tgcgcaaact attaactggc gaactactta ctctagcttc ccggcaacaa 2220 ttaatagact ggatggaggc ggataaagtt gcaggaccac ttctgcgctc ggcccttccg 2280 gctggctggt ttattgctga taaatctgga gccggtgagc gtgggtctcg 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cacctgtcct acgagttgca tgataaagaa gacagtcata agtgcggcga 4560 cgatagtcat gccccgcgcc caccggaagg agctgactgg gttgaaggct ctcaagggca 4620 tcggtcgaga tcccggtgcc taatgagtga gctaacttac attaattgcg ttgcgctcac 4680 tgcccgcttt ccagtcggga aacctgtcgt gccagctgca ttaatgaatc ggccaacgcg 4740 cggggagagg cggtttgcgt attgggcgcc agggtggttt ttcttttcac cagtgagacg 4800 ggcaacagct gattgccctt caccgcctgg ccctgagaga gttgcagcaa gcggtccacg 4860 ctggtttgcc ccagcaggcg aaaatcctgt ttgatggtgg ttaacggcgg gatataacat 4920 gagctgtctt cggtatcgtc gtatcccact accgagatat ccgcaccaac gcgcagcccg 4980 gactcggtaa tggcgcgcat tgcgcccagc gccatctgat cgttggcaac cagcatcgca 5040 gtgggaacga tgccctcatt cagcatttgc atggtttgtt gaaaaccgga catggcactc 5100 cagtcgcctt cccgttccgc tatcggctga atttgattgc gagtgagata tttatgccag 5160 ccagccagac gcagacgcgc cgagacagaa cttaatgggc ccgctaacag cgcgatttgc 5220 tggtgaccca atgcgaccag atgctccacg cccagtcgcg taccgtcttc atgggagaaa 5280 ataatactgt tgatgggtgt ctggtcagag acatcaagaa ataacgccgg aacattagtg 5340 caggcagctt 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Claims (17)

  1. - 숙주 세포 및/또는 숙주 세포의 세포내 구획의 세포내 pH를 증가시키는 제제의 유효량을 투여하는 단계, 및
    - 항세균제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하여, 세균 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 세균 감염을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 세균 감염이 세포내 및/또는 지속성 세균 감염이고/이거나 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 감염, 바람직하게는 에스. 아우레우스(S. aureus) 감염인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 숙주 세포가 치료를 필요로 하는 대상체내 진핵 숙주 세포이고/이거나 여기서 상기 세포내 구획이 파고라이소좀(phagolysosome)인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 세포내 pH 및/또는 세포내 구획의 pH를 증가시키는 제제가 바람직하게는 클로로퀸, 바필로마이신 A1, 염화암모늄의 그룹으로부터 선택된 알칼리화제, 바람직하게는 라이소좀향성 알칼리화제(lysosomotropic alkalizing agent)인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 살세균제가 숙주 세포 및/또는 숙주 세포의 세포내 구획에 들어갈 수 있는 살세균제인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 살세균제가 박테리오신 또는 이의 작용성 부분, 세균 오토라이신 또는 이의 작용성 부분, 박테리오파아지 라이신 또는 이의 작용성 부분, 항미생물성 펩타이드 및 항생제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항생제가 베타-락탐 항생제, 예를 들면, 페니실린 유도체, 세팔로스포린, 모노박탐, 카르바페넴, 반코마이신, 답토마이신, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 니트로푸란토인, 코-트리목사졸, 텔리트로마이신, 아미노글리코시드성 항생제로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 플루클록사실린인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 살세균제가 세포 벽 용해 효소로부터의 작용성 효소 도메인을 포함하고 바람직하게는 단백질 형질도입 도메인을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 살세균제가 항미생물성 펩타이드를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 살세균제가 세포 벽 결합 도메인을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 형질도입 도메인이 서열번호 12 내지 25, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 세포 벽 용해 효소로부터의 상기 작용성 효소 도메인이 서열번호 1 내지 7, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 벽 결합 도메인이 서열번호 8 내지 11, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 항미생물성 펩타이드가 서열번호 70 내지 90, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  15. 서열번호 1 내지 7, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세포 벽 용해 효소로부터의 작용성 효소 도메인 및 서열번호 12 내지 25, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 형질도입 도메인을 포함하고, 임의로 서열번호 8 내지 11, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세포 벽 결합 도메인, 및/또는 서열번호 70 내지 90, 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항미생물성 펩타이드를 포함하는, 키메릭 살세균 폴리펩타이드.
  16. 제15항에 있어서, 상기 살세균제가 서열번호 27 내지 47로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열과 적어도 40% 서열 동일성을 갖거나, 서열번호 50 내지 67로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열과 적어도 40% 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 살세균제인 키메릭 살세균 폴리펩타이드.
  17. 제15항에 따른 키메릭 살세균 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드.
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X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
PX0901 Re-examination

Patent event code: PX09011S01I

Patent event date: 20231123

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20230720

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20210309

Comment text: Amendment to Specification, etc.

PX0701 Decision of registration after re-examination

Patent event date: 20240409

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event code: PX07013S01D

Patent event date: 20240325

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20231123

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX07011S01I

Patent event date: 20230720

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20210309

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

X701 Decision to grant (after re-examination)
PG1601 Publication of registration