KR20170129718A - 비피도박테리움 비피덤 w23을 적어도 포함하고 장내 장벽 기능을 제어할 수 있는 프로바이오틱 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의학 및 영양학, 더욱 구체적으로 우울증, 반추, 공격성, 편두통, 자폐 범주성 장애(자폐증 및 ADHD 포함), 정신분열증, 만성 피로, 신장 장애, 대사 증후군 또는 II형 당뇨병과 같은 인간 장애의 치료 및 예방 분야에 관한 것이다. 본 발명은 인간에서 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제 및 이러한 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제를 사용하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 의학 및 영양학 분야, 더욱 구체적으로 치료 및 예방 분야, 더욱 구체적으로 뇌-장 축(brain-gut axis)과 관련된 인간 장애, 예컨대 우울증, 반추(rumination), 공격성, 편두통, 자폐 범주성 장애(autistic spectrum disorder; 자폐증 및 ADHD 포함), 정신분열증, 만성 피로, 및 신장 장애, 대사 증후군 또는 II형 당뇨병의 치료 및 예방 분야에 관한 것이다.
장과 뇌는 신경, 내분비 및 면역 경로를 통한 양방향 소통에 관여하는 뇌-장 축을 통해 밀접하게 연결되어 있다. 최근에는, 이러한 소통이 또한 뇌 및 후속 행동을 조절하는 중요한 역할을 할 수 있는 면역 활성화 분자 및 다른 신호전달 분자를 방출하는 장내 미생물총(microbiota)과의 상호작용을 수반한다는 것이 점차 분명해졌다. 예를 들어, 미생물총은 내분비 및 구심성 자율 경로(afferent autonomic pathway)를 통해 뇌에 도달할 수 있는 신경활성 물질 및 이들의 전구체(예컨대, 트립토판)를 생성한다. 또한, 그람 음성 내독소와 같은 박테리아 산물은 간접적(예컨대, 면역 활성화) 및 직접적(예컨대, 교세포(glial cell) 상의 톨 유사 수용체(Toll-like receptor)) 기전을 통해 기분 및 인지 기능에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 새로운 통찰력은, 예를 들어 미생물 종(프로바이오틱스)을 함유하는 보충제에 의한 미생물 생태학의 변경이 스트레스 반응 및 불안 및 우울증의 증상을 변경하는데 치료적으로 사용될 수 있다는 가설을 촉발시켰다. 이 연구의 대부분이 비교적 최근이며 주로 동물 및 전임상 인간 연구를 포함하지만, 상기 결과는 이 가설을 뒷받침하는 것으로 보인다. 예를 들어, 일부 연구는 건강한 마우스에게 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) JB-1을 공급한 후 불안 및 우울한 행동의 감소, 또는 성체 랫트에게 비피도박테리움 인펀티스(Bifidobacterium infantis) 35624를 공급한 후 이들에서 우울 유사 행동의 감소를 관찰하였다. 이러한 감소는 항우울제 시탈로프람(citalopram)의 투여 효과와 유사하였다. 인간에서 프로바이오틱 연구는 여전히 부족하지만, 이용가능한 데이터는 유망하다. 프로바이오틱스 함유 유음료(즉, 락토바실러스 카세이 시로타(Lactobacillus casei Shirota))의 3주 개입이 위약(placebo) 개입을 받은 참가자에 비해 기분 점수를 개선하였음이 비임상 샘플에서 확인되었다. 기분 개선은 기저 상태(baseline)에서 상승된 우울증 증상을 나타낸 참가자에게만 관찰되었다. 또 다른 전임상 연구에서 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus) R0052 및 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum) R0175를 함유하는 프로바이틱스의 혼합물을 받은 참가자는 짝지은(matched) 대조군보다 유의하게 적은 심리적 고통을 나타내었음이 입증되었다. 더욱이, 종종 불안 장애를 동반하는 만성 피로 증후군을 가진 환자는 위약 그룹과 비교하여, 2개월간 L. 카세이 시로타의 일일 용량의 섭취 후에 유의하게 적은 불안 증상을 보고하였음이 입증되었다. 이러한 결과 및 다른 결과에 기초하여, 프로바이오틱스가 우울증을 위한 보조 또는 예방 요법으로서의 역할을 할 수 있음이 제시되었다.
프로바이오틱스의 항염증 능력 및 뇌-장 축 소통에서 미생물총의 역할이 있을 수 있다는 증거의 증가를 고려할 때, 프로바이오틱스는 신체적, 정신적 및 사회적 기능을 개선하여, 우울증 및 불안을 감소시키는 역할을 할 수 있다. 장 상피는 외부 환경에 대한 가장 크고 가장 중요한 장벽을 형성하는 단일 세포층이다. 장내 장벽의 적절한 기능은 최적의 건강을 유지하는데 필수적이다. 장내 장벽 기능의 붕괴는 자가면역 및 염증 질환의 발달과 관련되었다. 프로바이오틱스는 숙주에게 건강상의 이익을 제공하는 살아있는 미생물로서, 항생제 관련 설사, 과민성 대장 증후군 및 염증성 장 질환과 같은 질환의 예방과 관련되었다. 프로바이오틱스는 다양한 방식으로 장내 장벽 기능을 개선하고 회복시킬 수 있고, 효과는 종 및 나아가 균주 특이적인 것으로 여겨진다. 새로운 연구들은 장관 미생물총이 중추신경계와 소통하여, 불안 및 우울증을 포함하는 뇌 기능 및 행동에 영향을 미친다는 것을 보여준다(Steenbergen et al., Brain, Behavior, and Immunity 48 (2015) 258-264). 더욱이, 비만, 대사 증후군 및 2형 당뇨병의 발병률이 증가하고 있다. 장내 미생물총 및 상피 장벽 기능은 이러한 병태에서 중요한 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 2형 진성 당뇨병(T2DM)의 발달은 다인성(multifactorial) 과정이며: 생활방식, 식습관, 유전학 모두가 중요한 역할을 한다. 2030년에 네덜란드에서 백만 명이 넘는 사람들이 T2DM으로 진단될 것으로 예상된다(Diabetes Fonds). 중요한 위험 요인 중 하나는 비만이며, 과체중 또는 비만은 새로운 T2DM 환자의 40%를 유발한다. 과체중 및 당뇨병 사이의 관계는 복잡하며, 인과관계는 아직 알려져 있지 않다. T2DM 및 비만 모두는 장내 투과성 증가 및 경미한 만성 염증과 관련이 있다. 장내 투과성 증가는 장내 미생물총 조성의 붕괴에 의해 유발될 수 있다. 또한, 몇 가지 연구들은 편두통 및 소아 지방변증, 염증성 장 질환, 및 IBS 간의 유의한 관련성을 입증하였다. 편두통 및 GI 질환의 가능성 있는 근본적인 기전은 장관 투과성 증가 및 염증일 수 있다. 따라서, 편두통 환자에서 이러한 기전을 더 조사하는 것이 가치가 있을 것이다. 이러한 기전은 또한 편두통 환자에서 프리바이오틱스 및 프로바이오틱스의 사용의 효과를 조사할 근거를 제공한다. 자폐증 및 정신분열증, 및 신장 장애와 같은 외견상 관련된 정신적 장애에 대해서도 동일하게 말할 수 있다.
우울증은 현재 전 세계적으로 약 3억 5천만 명의 사람들에게 영향을 미치고 있는 장애로서, 정신 건강관리 비용이 수십억 달러일 것으로 추정되며, 병에 걸린 사람 중 절반 미만이 치료를 받고 있다. 인구 내의 우울증의 발병률 증가가 걱정스러울 정도이므로 예방 조치를 개발하는 것이 우선시되어야 한다. 우울증의 발병(및 우울증 취약성)을 예측하는 요인 중에서, 인지 반응성이 특히 중요한 것으로 보인다. 인지 반응성은 슬픈 기분의 결과로서 나타나는 기능장애성 인지적 사고 패턴을 지칭하며, 특히 반추적 사고 및 공격성에 대한 우울증의 가장 중요한 취약성 지표(vulnerability marker) 중 하나로 간주된다. 흥미롭게도, 슬픈 기분에 대한 인지 반응성은 세로토닌 농도와 관련된 것으로 보이며, 높은 점수는 낮은 세로토닌 수준을 반영한다. 한편으로는 인지 반응성과 세로토닌 사이의 관계, 및 다른 한편으로는 프로바이오틱스와 세로토닌 사이의 관계를 고려할 때, 슬픈 기분과 같은 인지 반응성에 영향을 미치는 프로바이오틱스 개입을 찾는 것이 합리적이다.
일부는 일부 프로바이오틱스가 기분 및 불안 장애에서 치료 잠재성을 가진다는 것과, 및 이들이 우울증의 보조 요법으로서의 역할을 할 수 있다는 것을 제시한다. 만성 염증 질환(자가면역, 알러지 및 염증성 장 질환)은 고소득 국가의 도시 공동체에서 유병률이 증가하고 있다. 한 가지 중요한 요인은 포유동물 진화와 동반된 면역조절 유도 미생물 및 미생물총에 대한 노출의 감소이다(위생 가설(hygiene hypothesis) 또는 '오랜 친구(Old Friends)' 기전). 이러한 유기체에 대한 노출의 감소는 불량한 염증 조절의 원인이다. 그러나 염증이 동등하게 정신 장애와 관련될 수 있다. 염증 매개체는 뇌 발달, 인지 및 기분을 조절할 수 있고, 선진국에서는 낮은 사회 경제적 지위 및 우울증의 일부 사례를 동반할 수 있다. 이러한 모든 병태(만성 염증성 및 정신병적 병태)의 위험은 농촌보다 도시에서 증가한다. 주산기에 면역조절을 유도하는 오랜 친구에 대한 노출 감소는, 염증성 매개체의 수준 증가를 유도하고, 미생물총을 조절하며, 알려진 모든 정신병적 병태를 발달시킬 위험성을 증가시키는, 심리사회학적 스트레스 요인의 결과를 증진시킬 수 있다. 후년에, 감소된 면역조절의 배경에 대해 스트레스가 발생할 때 심리사회학적 스트레스 요인의 해로운 영향이 과장될 수 있으므로, 임의의 주어진 수준의 심리사회학적 스트레스로부터 더 많은 염증(따라서, 더 많은 정신병적 증상)이 발생한다. 면역조절 결손 및 심리사회학적 스트레스 요인 간의 이러한 상호작용은 현대 도시 사회에서 스트레스 탄력성 감소를 야기할 수 있다. 이러한 개념은 최근의 역학에 대한 새로운 해석과 증가하는 정신 질환의 부담에 대한 새로운 접근법을 제시한다. 실제로, 장내 미생물총은 인간 건강에 유해한 효과와 유익한 효과를 발휘하는 미생물 자극의 가장 큰 근원이다. 그러나 점막 및 전신 면역 모두에 대한 프로바이오틱스의 정확한 작용 방식을 결정하기 위해서는 더 상세한 연구가 필요하다. 프로바이오틱 및 장세포(enterocyte) 간의 상호작용은 면역조절의 시작 사건이며 특히 주목할만 하다. 프로바이오틱스의 효과는 균주 의존적이며, 각각의 새로운 프로바이오틱 균주마다 상기 균주와 접촉하는 림프구, 장세포 또는 수지상 세포에 의해 분비되는 사이토카인의 프로파일이 다를 수 있다. 프로바이오틱스가 면역계에 미치는 영향을 평가하기 위해, 가능한 한 언제든지 점막 및 따라서 생리학적 현실을 모방한 실험 동물 모델이 선호되어야 한다. 그러나, 실험 동물에서 관찰된 균주의 영향은 인간에게 직접 전달될 수 없지만 적절하게 수행된 무작위 이중 맹검(double blind) 임상 연구에 의해 뒷받침되어야 한다. 전형적으로, 다른 미생물과 비교하여 프로바이오틱스로서 사용되는 박테리아의 일부 균주의 한 가지 차별적인 특징은 위장 통과 동안 생존하는 능력이다. 이는 이들이 공생 미생물총 및/또는 장내 상피 세포 및 또한 점막 관련 림프계 세포와 상호작용할 수 있게 한다. 이러한 시스템 간의 소통은 건강에 유익한 효과를 제공할 수 있거나 제공하지 않을 수도 있는 많은 생물학적 활성의 유도 또는 조절을 야기한다. 모든 균주가 항상 그리고 모든 종에서 프로바이오틱 효과를 나타내는 것은 아니며, 숙주의 면역계에 미치는 이들의 효과와 관련하여, 종 간에 그리고 동일한 종의 상이한 균주 간에 높은 가변성이 예상될 것임이 인정된다. 일반적인 오해는 프로바이오틱스가 효과를 발휘하기 위해 항상 장관에 군락을 형성(colonize)해야 한다는 것이다. 사실, 일부 프로바이오틱스는 인간 장내 미생물총의 일부가 되는 반면, 다른 프로바이오틱스는 그렇지 않을 수 있다. 군락을 형성하지 않는(non-colonizing) 프로바이오틱스는 이후 이들이 통과할 때 일시적인 방식으로, 또는 아마도, 기존 미생물 군집을 개조하거나 영향을 미침으로써, 간접적으로 효과를 발휘해야 한다. 장내 장벽은 박테리아, 독소 및 항원이 장관의 내강으로부터 신체로 이동하는 것을 방지하는데 중요하다. 향상된 투과성, 또는 장관 누출(gut leakiness)은 상이한 질환과 관련되었다. 프로바이오틱스는 균주 특이적으로 상피 장벽 기능을 개선할 수 있다. 그러나, 인간의 생체내에서 상피 장벽 기능에 대한 제품의 효과를 측정하기 어렵기 때문에 지금까지 대부분의 연구는 세포주 또는 동물 모델을 사용해왔다. 최근에는, 인간 시험에서 장벽 기능에 대한 프로바이오틱스의 효과를 다루는 기사를 찾기 위해 체계적인 문헌 검색이 수행되었다(Advances in Microbiology, 2013, 3, 212-221). 상피 장벽 기능에 대한 매개변수를 측정한 프로바이오틱 제품을 이용한 인간 생체내 연구를 확인하기 위해 펍메드(Pubmed) 데이터베이스가 검색되었다. 총 29개의 연구가 확인되었지만, 환자, 박테리아의 특징 및 장내 장벽 기능을 측정하는 방법은 이들 연구 사이에서 큰 이질성을 유발하였다. 상기 연구의 약 절반은 상피 장벽 기능에 대한 프로바이오틱스의 긍정적인 결과를 나타내었는데, 이는 이 분야에서 프로바이오틱스의 확실한 잠재성을 나타낸다. 상피 장벽 기능에 대해 알려진 효과를 갖는 프로바이오틱 식품 보충제인 에콜로직(Ecologic®) 825를 사용한 14명의 환자의 사례 시리즈에서, 장내 무결성의 상이한 지표들이 유의하게 개선되었다. 이 분야에서의 추가 연구는 프로바이오틱 보충의 균주(들), 용량 및 기간뿐만 아니라 상피 장벽 기능을 측정하는데 사용되는 지표를 고려해야 한다.
본 발명은 무엇보다도 인간에서 장-뇌(gut-brain) 장애(우울증, 편두통, 자폐 범주성 장애, 또는 정신분열증 포함)의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum) W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종(multispecies) 프로바이오틱(probiotic) 조성물을 포함하는 보충제를 제공한다. 본 발명은 무엇보다도 우울증에 대한 취약성 지표(vulnerability marker)인 슬픈 기분에 대한 인지 반응성의 시험에 의해 뇌-장 축에 대한 프로바이오틱스의 가능성 있는 유익한 효과를 평가함으로써 수득된 결과를 제공한다. 이를 위해, 현재 어떠한 기분 장애도 없는 건강한 개인을 4주 개입 기간을 거치게 하고, 이 기간 동안 이들에게 프로바이오틱스 또는 불활성 위약을 제공하였다. 본 발명자들은 속(genera) 락토바실러스(Lactobacillus), 락토코커스(Lactococcus) 및 비피도박테리움(Bifidobacterium)의 상이한 균주 및 종을 함유하는 다종 프로바이오틱스의 효과를 시험하였다(추가 세부내용은 하기 참조). 이들 속 중 일부는 불안 및 우울증 증상을 개선하는데 효과적인 것으로 나타났지만, 중요하게도, 연구는 다종 프로바이오틱스(즉, 특정 속의 상이한 균주의 조합)가 상이한 환경(niche)에서의 군락형성, 향상된 부착 및 최적 pH 범위의 유도와 같은 특정한 균주 특성의 상가적인 효과를 통해 효과를 증가시킬 수 있음을 보여주었다. 그러나, 일부 프로바이오틱스는 기능성의 측면에서 서로 경쟁할 수 있으므로, 상이한 균주의 조합이 상가적인 효과를 가질 수 있다는 가정은 준비별 기준으로 검증을 필요로 한다. 본 발명은 인간에서 우울증 또는 공격성 또는 반추의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 보충제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다. 이러한 균주는, 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) W37 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) W63과 함께, 상피 세포를 사이토카인 유도 기능장애로부터 보호하는데 가장 큰 기여를 하는 것으로 나타났으며, 또한 시험된 장벽 기능에 영향을 미치는 대부분의 매개변수로부터 보호하는 것으로 나타났다(또한 표 2 참고). 상기 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제는 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 함유하는 것이 바람직하다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei) W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) W24를 부가적으로 포함하거나 함유하고/하거나, 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis) W52 및/또는 락토코커스 락티스(Lactococcus lactis) W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58를 부가적으로 포함하거나 함유하는 본 발명에 따른 보충제를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 보충제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 인간에서 우울증 또는 공격성 또는 반추의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 약제를 제공한다. 이러한 균주는, 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63과 함께, 상피 세포를 사이토카인 유도 기능장애로부터 보호하는데 가장 큰 기여를 하는 것으로 나타났으며, 또한 시험된 장벽 기능에 영향을 미치는 대부분의 매개변수로부터 보호하는 것으로 나타났다(또한 표 2 참고). 상기 약제는 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 함유하는 것이 바람직하다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이 W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스 W24를 부가적으로 포함하거나 함유하고/하거나, 비피도박테리움 락티스 W52 및/또는 락토코커스 락티스 W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하거나 함유하는 본 발명에 따른 약제를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명은 인간에서 우울증 또는 공격성 또는 반추의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 식품 조성물을 제공한다. 이러한 균주는, W37 및 W63과 함께, 상피 세포를 사이토카인 유도 기능장애로부터 보호하는데 가장 큰 기여를 하는 것으로 나타났으며, 시험된 프로바이오틱 기능의 대부분의 매개변수로부터 보호하는 것으로 나타났다(또한 표 2 참고). 상기 식품 조성물은 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 함유하는 것이 바람직하다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이 W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스 W24를 부가적으로 포함하거나 함유하고/하거나, 비피도박테리움 락티스 W52 및/또는 락토코커스 락티스 W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하거나 함유하는 본 발명에 따른 식품 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제를 제공한다. 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 반추의 치료 또는 예방 및 공격성의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 인간에서 우울증 또는 공격성 또는 반추의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 인간에서 편두통의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 이러한 균주는, 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63과 함께, 상피 세포를 사이토카인 유도 기능장애로부터 보호하는데 가장 큰 기여를 하는 것으로 나타났으며, 시험된 프로바이오틱 기능의 대부분의 매개변수로부터 보호하는 것으로 나타났다(또한 표 2 참고). 상기 약제는 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 함유하는 것이 바람직하다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이 W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스 W24를 부가적으로 포함하거나 함유하고/하거나, 비피도박테리움 락티스 W52 및/또는 락토코커스 락티스 W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하거나 함유하는 본 발명에 따른 약제를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 인간에서 편두통의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 인간에서 우울증 또는 공격성 또는 반추의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 인간에서 정신분열증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 이러한 균주는, 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63과 함께, 상피 세포를 사이토카인 유도 기능장애로부터 보호하는데 가장 큰 기여를 하는 것으로 나타났으며, 시험된 프로바이오틱 기능의 대부분의 매개변수로부터 보호하는 것으로 나타났다(또한 표 2 참고). 상기 약제는 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 함유하는 것이 바람직하다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이 W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스 W24를 부가적으로 포함하거나 함유하고/하거나, 비피도박테리움 락티스 W52 및/또는 락토코커스 락티스 W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하거나 함유하는 본 발명에 따른 약제를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 인간에서 정신분열증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 인간에서 우울증 또는 공격성 또는 반추의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 인간에서 자폐 범주성 장애(ASD; 자폐증 및 ADHD를 포함)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 이러한 균주는, 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63과 함께, 상피 세포를 사이토카인 유도 기능장애로부터 보호하는데 가장 큰 기여를 하는 것으로 나타났으며, 시험된 프로바이오틱 기능의 대부분의 매개변수로부터 보호하는 것으로 나타났다(또한 표 2 참고). 상기 약제는 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 함유하는 것이 바람직하다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이 W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스 W24를 부가적으로 포함하거나 함유하고/하거나, 비피도박테리움 락티스 W52 및/또는 락토코커스 락티스 W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하거나 함유하는 본 발명에 따른 약제를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 인간에서 자폐증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 인간에서 우울증 또는 공격성 또는 반추의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 인간에서 대사 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 이러한 균주는, 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63과 함께, 상피 세포를 사이토카인 유도 기능장애로부터 보호하는데 가장 큰 기여를 하는 것으로 나타났으며, 시험된 프로바이오틱 기능의 대부분의 매개변수로부터 보호하는 것으로 나타났다(또한 표 2 참고). 상기 약제는 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 함유하는 것이 바람직하다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이 W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스 W24를 부가적으로 포함하거나 함유하고/하거나, 비피도박테리움 락티스 W52 및/또는 락토코커스 락티스 W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하거나 함유하는 본 발명에 따른 약제를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 인간에서 대사 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 인간에서 우울증 또는 공격성 또는 반추의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 인간에서 만성 피로 증후군(CFS), 근유통성 뇌척수염(myalgic encephalomyelitis(ME)), 또는 신장 이식 환자에서의 피로와 같은 피로의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 이러한 균주는, 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63과 함께, 상피 세포를 사이토카인 유도 기능장애로부터 보호하는데 가장 큰 기여를 하는 것으로 나타났으며, 시험된 프로바이오틱 기능의 대부분의 매개변수로부터 보호하는 것으로 나타났다(또한 표 2 참고). 상기 약제는 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 함유하는 것이 바람직하다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이 W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스 W24를 부가적으로 포함하거나 함유하고/하거나, 비피도박테리움 락티스 W52 및/또는 락토코커스 락티스 W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하거나 함유하는 본 발명에 따른 약제를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 인간에서 CFS, ME, 또는 신장 이식 환자에서의 피로와 같은 피로의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 인간에서 우울증 또는 공격성 또는 반추의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 인간에서 신장 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 이러한 균주, 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63과 함께, 상피 세포를 사이토카인 유도 기능장애로부터 보호하는데 가장 큰 기여를 하는 것으로 나타났으며, 시험된 프로바이오틱 기능의 대부분의 매개변수로부터 보호하는 것으로 나타났다(또한 표 2 참고). 상기 약제는 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 함유하는 것이 바람직하다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이 W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스 W24를 부가적으로 포함하거나 함유하고/하거나, 비피도박테리움 락티스 W52 및/또는 락토코커스 락티스 W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하거나 함유하는 본 발명에 따른 약제를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 인간에서 신장 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 인간에서 우울증 또는 공격성 또는 반추의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 인간에서 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 이러한 균주는, 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63과 함께, 상피 세포를 사이토카인 유도 기능장애로부터 보호하는데 가장 큰 기여를 하는 것으로 나타났으며, 시험된 프로바이오틱 기능의 대부분의 매개변수로부터 보호하는 것으로 나타났다(또한 표 2 참고). 상기 약제는 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 함유하는 것이 바람직하다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이 W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스 W24를 부가적으로 포함하거나 함유하고/하거나, 비피도박테리움 락티스 W52 및/또는 락토코커스 락티스 W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하거나 함유하는 본 발명에 따른 약제를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 인간에서 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 우울증을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 조성물이 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 함유하는 우울증을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 조성물이 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이 W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스 W24, 및/또는 비피도박테리움 락티스 W52 및/또는 락토코커스 락티스 W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하거나 함유하는 우울증을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 우울증의 치료에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 우울증을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다. 상기 우울증을 치료하거나 예방하기 위한 방법은 부가적으로 상기 우울증을 수반하는 편두통, 대사 증후군, II형 당뇨병, 정신분열증, 신장 장애 또는 자폐증 중 어느 것의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 반추를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 조성물이 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 예방하는 반추를 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 조성물이 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이 W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스 W24, 및/또는 비피도박테리움 락티스 W52 및/또는 락토코커스 락티스 W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하거나 함유하는 반추를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 반추를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물에은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다. 상기 반추를 치료하거나 예방하기 위한 방법은 부가적으로 상기 반추를 수반하는 편두통, 대사 증후군 및 II형 당뇨병, 정신분열증, 신장 장애 또는 자폐증 중 어느 것의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 비피도박테리움 비피덤 W23을 적어도 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 공격성을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 조성물이 락토바실러스 아시도필러스 W37 및/또는 락토바실러스 브레비스 W63을 부가적으로 포함하거나 함유하는 공격성을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 조성물이 프로바이오틱 조성물의 유익한 특성을 증진하기 위해 락토바실러스 카세이 W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스 W24, 및/또는 비피도박테리움 락티스 W52 및/또는 락토코커스 락티스 W19 및/또는 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하거나 함유하는 공격성을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 포함하거나 함유하는 다종 프로바이오틱 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 공격성을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 공격성을 치료하거나 예방하기 위한 방법은 부가적으로 상기 공격성을 수반하는 편두통, 대사 증후군 및 II형 당뇨병, 정신분열증, 신장 장애 또는 자폐증 중 어느 것의 치료에 사용될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 바람직하게는 인간에서 우울증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 바람직하게는 인간에서 반추의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 바람직하게는 인간에서 공격성의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 바람직하게는 인간에서 편두통의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 바람직하게는 인간에서 정신분열증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 바람직하게는 인간에서 자폐증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 바람직하게는 인간에서 대사 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 바람직하게는 인간에서 신장 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 바람직하게는 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제를 제공한다. 상기 다종 프로바이오틱 조성물은 부가적으로 트립토판과 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 제공된 바와 같은 다종 프로바이오틱 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 우울증을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 제공된 바와 같은 다종 프로바이오틱 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 반추를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 제공된 바와 같은 다종 프로바이오틱 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 공격성을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 본원에 제공된 바와 같은 본 발명의 모든 방법에서, 상기 인간 대상은 적어도 2 x 108 cfu, 바람직하게는 적어도 2 x 109 cfu의 1일 섭취량을 갖는 것이 바람직하다. 최상의 결과는 치료가 적어도 4주간 유지될 때 얻어진다.
정신적 장애, 특히 우울증은 세계적으로 유행병이 되고 있다. 전 세계적으로, 3억 5천만 명이 넘는 전 연령의 사람들이 우울증으로 고통받고 있다. 다양한 생활방식 및 환경 변화가 정신적 장애의 유병률 증가의 원인일 수 있다. 한 가지 특정 관심 분야는 장내 미생물총과 정신 건강 간의 관계이다.
장내 미생물총
인체의 내부 환경은 무균이지만, 거의 모든 표면에 미생물이 군락을 형성하고 있다. 외부 세계와의 개방된 연결로 인해, 위장(GI)관은 인체의 가장 큰 표면적(200 m2)으로 간주될 수 있으며, 이는 테니스 코트의 크기와 동일하다. 그 크기 외에도, 위장관은 신체 세포의 수보다 10배 많은 수(1014)의 미생물이 가장 조밀하게 군락을 형성하는 영역이다. 위장관에 거주하는 미생물의 복잡한 군집은 장내 미생물총으로 알려져 있다.
장내 미생물총은 면역 반응의 발달, 장내 장벽 항상성, 영양소의 흡수 및 체지방 및 내장 지방의 분포를 포함하는, 생리학의 다양한 측면에서 중요한 역할을 한다. 장내세균불균형(dysbiosis)으로도 알려진 장내 미생물총 조성의 변화는 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군 및 비만과 같은 질환 또는 장애에서 관찰되었다.
최근에는 미생물총이 또한 장-뇌 소통, 뇌 기능 및 심지어 행동에 영향을 미칠 수 있음이 분명해졌다. 불안과 같은 스트레스 관련 정신 증상 및 다양한 만성 장내 장애 간의 높은 동반이환(co-morbidity)이 장-뇌 축 소통에서 장내 미생물총의 역할을 뒷받침한다. 그러나, 가장 강력한 증거는 동물 연구에서 비롯된다. 병원성 박테리아 감염, 항생제 및 프로바이오틱스에 노출된 무균(germ free) 마우스 및 동물의 연구는 불안, 기분, 인지, 통증 및 행동의 조절에서의 장내 미생물총의 역할을 보여준다.
장-뇌-축
장-뇌-축으로 알려진 장-뇌 소통은 양방향으로 기능한다. 예를 들어, 스트레스 및 감정은 장관 생리학(투과성)에 영향을 미치고 미생물총 조성을 변경하는 스트레스 호르몬 또는 교감 신경전달물질의 방출을 통해 장관의 미생물 조성에 영향을 미칠 수 있다. 한편, 장관 미생물총(및 프로바이오틱스)은 뇌 기능에 영향을 미치는 사이토카인 수준에 영향을 미칠 수 있다. 다수의 직접 및 간접 기전이 이 소통에 관여하며 이는 상박(humeral)(피질, 노르아드레날린), 박테리아(대사산물), 면역(사이토카인) 및 신경(미주 신경 및 장 신경계) 경로를 포함한다. 장-뇌-축에서의 장내 미생물총의 역할을 조사하는 연구가 주로 불안, 우울증 및 인지 기능장애와 같은 행동 장애의 동물 모델을 포함하지만, 본 발명자들은 장내 미생물총이 또한 통증, 자폐증, 다발성 경화증, 편두통 및 간성뇌증과 같은 다른 CNS 관련 병태에서 역할을 할 수 있다는 것을 제시하는 증거를 축적해왔다.
프로바이오틱스는 세계 보건 기구(WHO)에 의해 "충분한 양으로 투여될 때, 숙주에게 건강상의 이익을 제공하는 살아있는 미생물"로서 정의된다. 프로바이오틱 기능의 긍정적인 요소는 위장관(예컨대 낮은 위 pH, 담즙 및 소화 효소) 통과시 생존, 대사 활성, 장내 점막에의 부착 및/또는 항균 물질의 생산이다. 요즘에는, 하나를 초과하는 프로바이오틱 균주를 함유하는 다균주 및 다종 프로바이오틱 혼합물이 점점 인기를 얻고 있다. 한편, 단일 균주 프로바이오틱스와 비교하여, 프로바이오틱 혼합물은 혼합될 때 개별 균주의 특성이 상가적 또는 심지어 시너지 효과를 가질 수 있다는 가능성 있는 장점이 있다. 또한, 단일 균주 프로바이오틱과 비교하여, 광범위한 건강상의 이익이 달성될 수 있다. 다른 한편으로는, 프로바이오틱 균주를 조합하는 것은 개별 균주가 반대 효과를 가질 수 있거나 심지어 서로를 억제할 수도 있으므로 감소된 효능을 야기할 수 있다. 따라서 인간 위장관에 존재하는 복잡한 생태계에서 각 미생물 종의 각각의 기여를 이해하고 조합될 균주를 주의깊게 선택하는 것이 중요하다. 109 내지 1010 cfu/일의 1일 섭취량이 효과를 나타내는데 필요한 것으로 보인다.
미생물총-장-뇌 축 소통을 조절하는 것이 건강 및 질환에서 흥미로운 새로운 개념으로서 부상하고 있다: 에콜로직® 배리어(문헌에서 Ecologic® BARRIER로 불림)는 상피 장벽을 개선하고 장내 장벽의 교란에 대한 내성을 증가시키기 위해 특수하게 설계된 다종 프로바이오틱 제품이다. 손상된 장벽 기능은 상이한 정신 질환에서 중요한 것으로 나타났다. 손상된 장벽 기능으로 인해, 내독소의 유입이 증가되어, 민감한 사람들의 뇌에서 전염증성 반응을 야기할 수 있다. 에콜로직® 배리어의 균주는 상피 장벽을 강화하고, 전염증성 사이토카인 및 비만-세포 활성화를 억제하며, 지질다당류 부하를 감소시키는 이들의 능력에 대해 특별히 선택되었다.
에콜로직® 배리어는 윈클로브(Winclove; www.winclove.com; Hulstweg 11, 1032 LB, Amsterdam)에서 상업적으로 이용가능하며 또한 오르티플로르 프로젝트(Orthiflor Protect)라는 명칭하에 오르티카(Orthica; www.orthica.nl; Postbus 102951301 AG Almere)에서 상업적으로 이용가능한 확립된 다종 프로바이오틱 조성물이다.
그것은 하기의 일반적으로 이용가능한 프로바이오틱 균주를 함유한다:
비피도박테리움 비피덤 W23(Benef Microbes. 2010 Jun; 1 (2): 121-30.)
비피도박테리움 락티스 W52(ibid)
락토바실러스 아시도필러스 W37(Am J Gastroenterol. 2008 Jan; 103(1): 178-89.)
락토바실러스 브레비스 W63(J Int Soc Sports Nutr. 2012 Sep 20; 9(1): 45.)
락토바실러스 카세이 W56(J Bacteriol. 2012 Dec; 194(23): 6638.)
락토바실러스 살리바리우스 W24(Arch Oral Biol. 2009 Feb; 54(2): 132-7)
락토코커스 락티스 W19(Benef Microbes. 2011 Sep; 2(3): 183-92.)
락토코커스 락티스 W58(Benef Microbes. 2010 Jun; 1(2): 121-30.)
에콜로직® 배리어는 하기의 다른 성분을 함유한다:
- 캐리어 물질: 옥수수 전분
- 미네랄 혼합물
- 식물성 단백질
사세트(sachet) 내에 매트릭스와 함께 포장된 에콜로직® 배리어의 전형적인 총 세포수는 2.5 x 109 cfu/g이며, 이는 1 x 108 cfu/g 내지 2.5 x 1010 cfu/g, 바람직하게는 2.5 x 108 cfu/g 내지 1 x 1010 cfu/g로 달라질 수 있다. 전형적으로, 프로바이오틱 조성물이 캡슐 내에 포장될 때 2.5 x 109 cfu/g, 바람직하게는 2.5 x 1010 cfu/g보다 더 높은 세포수가 이용될 것이다.
권장 사용
2g의 에콜로직® 배리어를 한 컵의 물(100ml), 바람직하게는 미지근한 물에 녹인다. 섭취 전에 저어 준다. 바람직하게는 잠자기 전 아침에 빈속에 사용한다. 1세 미만의 어린이는 에콜로직® 배리어에 존재하는 일부 균주에 의해 생산되는 D-락테이트를 분해할 능력이 아직 없으므로, 이 제품은 상기 어린이에게 적합하지 않을 수 있다.
에콜로직 배리어의 개별 균주는 예를 들어 문헌[R.E. Buchanan, N.E. Gibbons: Bergey's Manual for Determiniative Bacteriology]에 기재된 바와 같이 일상적인 연속 희석 및 도말 평판 방법(spread plate method)에 의해 단리되고 동정된다. 에콜로직 배리어의 개별 균주는 또한 다음 2가지 기술을 사용하여, 예를 들어 네덜란드 독립 기관인 NIZO 식품 연구소에 의해 동정된다:
o 이 균주의 작은 소단위(16S) 리보솜 RNA 유전자의 부분적 DNA 서열과 리보솜 데이터베이스 프로젝트 II(RDP release 9.56)의 데이터베이스 내의 종의 서열과의 가장 높은 매치에 기초하여
또는
o 이 균주의 소단위(16S) 리보솜 RNA 유전자의 부분적 DNA 서열과 리보솜 데이터베이스 프로젝트 II(RDP release 9.56)의 데이터베이스 내의 종의 서열과의 가장 높은 매치에 기초하여 이와 같이 확인된 참조 배양에 대한 rep-PCR 핑거프린트 프로파일에 기초하여.
QPS(Qualified Presumption of Safety) 접근법은 미국에서 사용되는 GRAS(안전한 것으로 일반적으로 인식됨) 정의와 개념 및 목적이 유사하나 유럽에서의 상이한 규제 관행을 고려하여 변형된 시스템이다. 이는 사료/식품 생산에 사용되는 미생물의 안전성 평가를 위한 접근법들의 조화를 위한 경로를 나타내며, 가장 큰 위험 또는 불확실성을 나타내는 유기체에 초점을 맞춤으로써 평가 자원을 더 잘 사용할 수 있게 할 것이다.
에콜로직® 배리어에 존재하는 모든 균주들은 QPS-상태를 갖는다. 문헌에서 명명된 B. 락티스는 새로운 명명법으로 인해 B. 아니말리스 아종 락티스(B. animalis subspecies lactis)로 재명명된다는 것에 유의한다. ESFA는 이 새로운 명명법을 사용한다. B. 락티스는 여전히 사용하기에 유효한 이름이다.
프로바이오틱스의 중요한 안전성 측면은 항생제에 대한 이들의 감수성이다. 몇 가지 항생제에 대한 민감성 또는 저항성을 에콜로직® 배리어 내의 박테리아 균주에 대해 시험하였다. 최소 억제 농도(MIC) 시험을 미세부용 희석(microbouillon dilution)에 의해 수행하였다. 에콜로직® 배리어의 모든 균주에 대한 MICS는 클린다마이신에 대한 B. 비피덤 W23 및 클로람페니콜에 대한 L. 브레비스 W63을 제외하고, EFSA에 의해 설정된 중단점(breakpoint) 미만에 속하지만, L. 브레비스 W63의 MIC 값은 측정 오차(± 2배 희석)의 경계에 속한다.
실시간 안정성 시험
제품 보관은 제품의 유효성을 해치지 않아야 한다. 총 생존 세포수는 이러한 의미에서 프로바이오틱 제품의 중요한 측면이다. 이러한 총 생존 세포수는 제품 1g 당 얼마나 많은 살아있는 박테리아가 여전히 존재하는지를 보여준다. 효율성의 관점에서, 이러한 총 생존 세포수의 안정성이 중요하다. 따라서 프로바이오틱 제품의 유효 기간을 정의함으로써, 이것은 상이한 보관 기간 후 총 생존 세포수에 기초한다. 제품이 시간 동안 동등한 총 생존 세포수를 갖는 경우, 상기 제품은 안정한 것으로 간주되며, 따라서 더 긴 보관 후에도 여전히 유효하다. 시간에서 총 생존 세포수를 측정하는 최선의 방법은 실시간 안정성(RTS) 시험이다. 이러한 RTS 시험에서 제품은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 최대 48개월까지 보관되고 정기적으로 제품에 대한 총 세포수가 측정된다.
2개의 상이한 배치(batch)로부터의 에콜로직® 배리어(벌크 형태)의 분말을 25℃에서 12개월 동안 보관하였다. 총 생존 세포수를 T=0, 3, 6, 및 12개월에 분석하였다. 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
트립토판(TRP)을 부가적으로 포함하는 프로바이오틱스 또는 보충제
이전에, TRP 및 프로바이오틱스 각각은 건강한 인지 기능의 향상제가 아닌 세로토닌 관련 병리학의 부작용, 예컨대 계절성 장애, 기분 장애, 수면 장애, 우울증 및 과식증을 감소시키는 수단으로서 간주되어 왔다. 결과가 혼동되었다: 일부 환자는 유의한 개선을 보고한 반면, 다른 환자는 그렇지 않았다. 건강한 개인에서, 연구는 식품 보충제를 통한 TRP의 투여가 사회적 협력 행동 및 기분을 증가시키고, 후자는 노인의 샘플에서 증가한다. 또한, 본 발명자들은 이제 프로바이오틱스 식이요법이 슬픈 기분에 대한 인지 반응을 조절한다는 것을 입증할 수 있다(Steenbergen, Sellaro, van Hemert, Bosch, & Colzato, 2015). 마지막으로, 292명의 개인에 대한 공개되지 않은 자연과학 파일롯 연구에서, 본 발명자들은 TRP가 풍부한 영양 섭생(regimen)을 가진 참가자가 RMET(Reading the Mind in the Eyes task)에 의해 측정된 바와 같이 더 우수한 사회 인지 능력을 나타낸다는 것을 입증할 수 있었다. 5-HT 수준이 개인 간에 안정적이고 지속적인 방식으로 변화하는 것으로 보인다는 점, 및 신경화학적 및 구조적 뇌 자원의 노화 관련 손실이 공통적인 유전적 변이가 사회 인지 기능에 영향을 미치는 정도를 조절한다는 점을 고려할 때, 사회 인지 능력에 대한 뇌 자원과 관련된 기능은 비선형적이 아닐 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 대사 증후군과 관련된 우울증, 반추, 공격성, 신경 장애 및 정신적 장애, 예컨대 감소된 사회 인지 및 감소된 감정 처리의 치료에 사용하기 위한 TRP가 풍부한 프로바이오틱스를 제공한다. 전형적으로, TRP는 5 - 500 mg/g 제품(최종 중량), 바람직하게는, 5 - 250 mg/g, 더욱 바람직하게는 10 - 100 mg/g, 가장 바람직하게는 30 - 70 mg/g으로, 본원에 제공된 바와 같은 이러한 프로바이오틱 또는 보충제 제품에 첨가된다.
제품의 배경
장내 점막은 외부 세계와 인간 내부 환경 사이의 가장 큰 경계면이다. 축구장의 크기와 비슷한 표면적을 가로질러, 이것은 상피의 단일 세포층에 의해 영양소와 수분 흡수를 허용하면서 가장 높은 농도의 박테리아가 우리의 내부 환경에 침입하는 것을 방지하는 곳이다. 내강으로부터 유해한 내용물의 침입을 제어하는 능력은 장내 점막 장벽 기능으로 불린다. 상피층은 내부 및 외부 환경 사이에 가장 명백한 물리적 경계를 형성하지만, 장내 장벽 기능을 제어하는 요소의 완전한 복잡성은 상피를 넘어서고 완전히 이해되지 못하고 있다. 장 전반에, 상피 세포의 단일층은 내부 표면을 덮고 이러한 장벽 기능을 담당한다.
밀착 연접(tight junction)은 이온 및 작은 분자의 선택적 통과를 허용하는 단백질 구조이지만, 건강한 대상에서, 단백질이 붙잡은 분자 및 박테리아에 대한 단단한 장벽을 형성한다. 설상가상으로, 상피의 업무는 영양소를 흡수하고 있는 동안 박테리아 및 항원이 들어가지 못하게 하는 것뿐만 아니라 내강 내용물 및 면역 세포 간의 접촉을 허용하는 것이다. 이것은 제한되고 고도로 제어된 항원 및 박테리아의 흡수를 통해 일어난다. 그러나, 이러한 외견상 역설적인 업무는 병원체에 대한 표적화되고 방어적인 점막 면역 반응의 유도뿐만 아니라 공생 및 식품 항원에 대한 경구 내성의 발달에 결정적이다.
장의 장벽 기능(이전에 수준 2에 대한 작용으로서 설명됨)은 유전, 박테리아총, 식이, 심리적인 스트레스, 산화적 스트레스, 운동, 및 약물과 같은 상이한 요소에 의해 영향을 받을 수 있다. 상피 장벽의 투과성 증가는 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 대장염 및 낭염), 소아 지방변증과 같은 많은 위장 염증성 장애와 관련되었다4. 투과성 증가는 또한 대사 증후군, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 만성 피로 증후군, 자폐증, 편두통 및 류마티스성 관절염과 같은 전신성 염증 질환과 관련된, 혈액 내 내독소의 수준 증가를 야기할 수 있다. 프로바이오틱스는 상이한 작용 기전으로 인해 상피 장벽을 향상시키는 능력을 입증하였다5.
에콜로직
®
배리어의
개발
에콜로직® 배리어는 상피 장벽을 개선하고 장내 장벽의 교란에 대한 내성을 증가시키기 위해 특별히 설계된다. 프로바이오틱 균주는 하기 기준에 기초하여 선택되었다:
o 상피 장벽의 생체외 강화
o 비만 세포 활성화의 억제
o 전염증성 사이토카인의 억제
o 지질다당류 부하 감소
생존 시험
위장 생존 모델은 마스트리히트(Maastricht) 대학과 공동으로 윈클로브 바이오 인터스트리즈(Winclove Bio Industries)에 의해 개발되어 있다. 상기 모델은 위장관의 시험관내 모조품(simulation)이며, 프로바이오틱 제품 및 균주의 생존을 측정하는데 사용될 수 있다.
상기 모델에서, 위장관을 모사하기 위해 pH 및 펩신, 판크레아틴 및 담즙의 첨가가 조절된다.
총 세포수는 4개의 상이한 시간인 재수화 후(T=0), 위 모사 후(T=
h), 담즙 및 판크레아틴의 첨가 후(T=3h) 및 시험 말기에(T=6h) 측정되고 있다. 상기 실험은 37℃에서 실행된다. 위장관 전반에, 살아있는 세포의 양(y-축에서 제공된 바와 같은 CFU/g)은 비교적 안정적으로 유지되는 것으로 나타났다. 1 로그의 감소는 프로바이오틱 제품에 대해 정상인 것으로 간주된다. 에콜로직® 배리어는 이러한 시험관내 시험에서 1 로그 CFU 미만으로 감소시키고, 따라서 에콜로직® 배리어는 위장관의 양호한 생존을 나타내는 것으로 결론낼 수 있다.
활성 시험
대사 활성 또는 생물학적 활성은 프로바이오틱 제품의 품질에 대한 가장 중요한 매개변수 중 하나이다. 그것은 제품에서의 콜로니 형성 단위(CFU)의 총량보다 훨씬 더 중요하다. 특정 치료 또는 제품에 새로운 성분을 첨가함으로 인해, 여전히 생존하지만 이들의 완전한 활성 수준에 도달하지 못하는 방식으로 박테리아 세포는 손상될 수 있다. 이러한 세포는 생존 세포수로 계수될 것이지만, 제품에 대해 많은 가치는 없을 것이다. 젖산의 생산은 프로바이오틱 박테리아의 대사 활성에 대한 지표로서 사용될 수 있는 프로바이오틱 효과(프로바이오틱스의 건강 증진 요인)이다. 프로바이오틱 박테리아가 더 많은 젖산을 생산할수록, 이들은 더 대사 활성이라고 말할 수 있다. 따라서, 산 생산을 측정하는 것은 프로바이오틱 균주의 활성을 측정하기 위한 좋은 방법으로 간주된다.
프로바이오틱 박테리아에 의한 산 생산은 산 점적약(acid drop)에 의해 위장 통과를 모사한 후 시간 동안 측정되고 있으며, 이는 대사 활성의 매개변수로서 사용된다. 에콜로직® 배리어는 우수한 대사 활성을 나타낸다.
상피 장벽의 강화
배경 정보에 언급된 바와 같이 내강으로부터 유해한 내용물의 침입을 제어하는 능력은 장내 점막 장벽 기능으로 불린다. 이러한 장벽 기능의 무결성은 경상피 전기 저항(transepithelial electrical resistance; TEER)으로 측정될 수 있다. TEER은 경세포(paracellular) 경로를 통과하는 이온의 이동의 시험관내 측정이다. 장내 무결성의 유지는 필수적인 생리학적 과정에 중요하다. 따라서, TEER의 감소는 세포 손상의 초기 발현을 나타낼 수 있고 장의 장벽 기능이 감소된다는 것을 나타낸다.
융모 유사(villus-like) Caco-2 세포의 단층을 필터 상에서 성장시켰다. 실험을 Caco-2 세포의 상대적 TEER을 감소시키는 것으로 알려진 염증성 스트레스 요인(TNF-α 및 IL1-β의 조합)을 사용하여 수행하였다.
Caco-2 세포의 단층을 먼저 프로바이오틱 박테리아에 12시간 동안 노출시킨 다음, 동일한 프로바이오틱 박테리아의 존재하에 염증성 스트레스 요인에 또한 1시간 동안 노출시켰다. 4시간 및 24시간의 회복 시간 후 단층의 TEER을 측정하였다. 결과를 스트레스 요인 단독에 노출된 단층의 TEER 및 노출되지 않은 스트레스 요인의 TEER과 비교하였다. 에콜로직® 배리어의 3개의 균주(B. 비피덤 W23, L. 아시도필러스 W37 및 L. 브레비스 W63)는 상피 세포를 장벽의 사이토카인 유도 기능장애로부터 90% 넘게 보호할 수 있는 반면, 2개의 균주(L. 카세이 W56 및 Lc. 락티스 W19)는 부분적인 효과를 가지고 있었고, 3개의 균주(B. 락티스 W52, L. 살리바리우스 W24 및 Lc. 락티스 W58)는 이 분석에서 거의 효과를 나타내지 않았다. 더 작은 TEER 스크리닝을 Caco-2 세포에서 상대적 TEER을 감소시키는 것으로 나타난 병원성 박테리아 살모넬라 엔테리티스(Salmonella enteritis) 857을 사용하여 수행하였다. 6개의 박테리아 균주를 이용한 작은 실험에서, 상피 세포주(CaCo-2)는 병원성 박테리아 살모넬라 엔테리티디스에 의해 손상되었다. 6개의 균주 중 3개의 균주(W52, W56, 및 W58)는 유의하게 살모넬라로 인해 경상피 저항의 감소를 줄일 수 있었다(따라서 장벽 기능을 강화시킴).
프로바이오틱 박테리아는 상이한 분자 경로 및 루트를 통해 상피 장벽에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 다종 제품은 이러한 상이한 루트를 지원하는 매우 좋은 선택이다. 에콜로직® 배리어에 존재하는 모든 균주는 상피 장벽을 개선하고 조절 방식으로 면역계와 상호작용하는 이들의 시험관내 능력에 기초하여 주의 깊게 선택되었다.
생체내 결과
우울증
지난 몇 년간, 장-뇌 축의 존재가 명확해졌다. 이것은 프로바이오틱스가 뇌 건강에 영향을 미칠 수 있는지에 대한 의문을 제기하였다. 최근에는 에콜로직® 배리어를 사용한 2개의 연구가 완료되었고 이는 우울증 관련 행동에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다.
덴마크 오르후스(Aarhus) 대학에서 수행된 첫 번째 연구에서는, 건강한 랫트에게 에콜로직® 배리어 또는 위약을 8주간 투여하였다. 이 기간 후, 동물은 설치류에서의 우울 유사 행동에 대한 전형적인 선별인 강제 수영 시험(forced swim test)을 하였다. 동물이 우울 유사 행동이 더 많을수록 덜 움직인다. 프로바이오틱스를 사용한 동물의 그룹은 위약 그룹에 비해 유의하게 더 움직였다. 그러나, 이전에 논의된 바와 같이, 설치류와 같은 실험 동물에서의 결과는 인간에서의 결과를 예측하지 못한다. 따라서, 두 번째 연구는 네덜란드 라이덴(Leiden) 대학에서 수행된 인간 연구였다. 이러한 무작위, 위약 대조 연구에서, 40명의 학생들은 에콜로직® 배리어(2 g, 5x109 cfu/일) 또는 위약을 4주간 복용하였다. 개입 전후에, 유효 설문지(개정된 우울증 민감성의 라이덴 지표(Leiden Index of Depression Sensitivity, Revised))를 작성하였다. 이 설문지는 우울한 기분에 대한 응답으로 인지 반응을 측정한다. 기준선에서 상기 두 그룹 간에는 차이가 없었으나, 4주 후에 점수는 위약 그룹에 비해 프로바이틱 그룹에서 유의하게 감소하였다. 가장 두드러진 감소는 공격성(예컨대 "기분이 울적하다고 느낄 때, 더 쉽게 화를 낸다") 및 반추(예컨대 "슬프다고 느낄 때, 나의 기분의 가능성 있는 원인에 대해 생각하는데 더 많은 시간을 쓴다") 카테고리에 있을 때였다.
프로바이오틱스 보충은 세로토닌의 전구체인 트립토판의 수준을 증가시킴으로써 우울 증상을 개선하는 것으로 제시되었다. 중요하게도, 더 낮은 세로토닌성 수준은 또한 인지 반응성, 즉 우울증 취약성의 지표인 슬픈 기분을 경험할 때 부정적으로 생각하는 경향과 관련된다. 이것은 프로바이오틱스를 사용한 개입이 뇌에서 세로토닌 생산에 작용함으로써 슬픈 기분에 대한 인지 반응성(즉, 우울증에 대한 취약성)을 감소시킬 수 있다는 것을 시사한다. 삼중 맹검(triple-blind), 위약-대조, 무작위, 개입전 및 개입후 평가 설계에서, 20명의 참가자들은 다종 프로바이오틱 에콜로직® 배리어를 이용한 4주간의 프로바이오틱 식품 보충제 개입을 투여받은 반면, 20명의 다른 참가자들은 동일한 기간 동안 불활성 위약을 투여받았다. 개입전 및 개입후 평가에서, 슬픈 기분에 대한 인지 반응성을 개정된 우울증 민감성의 라이덴 지수(LEIDS-r) 척도를 사용하여 평가하였다. 위약 개입을 투여받은 참가자들과 비교하여, 프로바이오틱을 이용한 4주 개입을 투여받은 참가자들은 슬픈 기분에 대해 유의하게 감소된 전반적인 인지 반응성, 및 특히 반추적 및 공격적인 사고를 나타내었다. 이러한 결과는, 선택된 프로바이오틱스의 섭취가 슬픈 기분과 관련된 부정적인 사고를 극복하는데 도움을 주어 우울증에 대한 취약성을 감소시킬 수 있기 때문에, 선택된 프로바이오틱스의 섭취가 우울증 관련 장애를 위한 효과적인 예방책에 해당할 수 있음을 시사한다.
건강한 식품을 먹는 것과 함께 건강한 생활방식은 지난 몇 년 동안 많은 사람들에게 매우 중요하게 되었다. 이것은 사람들이 건강한 생활방식이 장기적인 건강의 측면에서 할 수 있는 것을 점점 더 알게 된 결과이다. 연구에 따르면, 식품 보충제는 신체 기능뿐만 아니라 사회적 행동 및 인지 기능에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 예를 들어, 세로토닌의 전구체인 트립토판은 대인관계의 신뢰를 높이는 것으로 나타난 반면, 도파민의 전구체인 티로신은 인지 제어의 상이한 측면을 개선하는 것으로 나타났다. 사람이 먹는 식품이 사람의 마음의 상태에 영향을 미친다는 발상은 장과 뇌가 뇌-장 축을 통해 밀접하게 연결되어, 위장관 및 중추신경계 간의 소통을 허용한다는 사실에 의해 추가로 뒷받침된다. 위장관은 뇌의 건강한 기능 및 후속 행동에서 중요한 역할을 하는 장내 미생물총을 포함한다. 정확한 기전은 불명확한 상태로 남아있지만, 장내 미생물총은 혈장 트립토판 수준을 증가시켜 뇌에서 세로토닌 전환을 변경하는 것으로 보인다. 세로토닌은 불안 및 우울 장애에서 중요한 역할을 하는 신경전달물질이다. 동물 연구는 장관에서 뇌로의 신호의 대부분이 미주 신경(vagus nerve)을 통해 전달된다는 것을 제시하였다. 흥미롭게도, 인간에서 미주 신경은 청반(locus coeruleus) 및 솔기핵(raphe nuclei)(뇌에서 세로토닌 방출의 주요 근원)을 통해, 전방의 대상 피질(anterior cingulate cortex; ACC) 및 전전두엽 피질(prefrontal cortex; PEC), 특히 영향 및 사회적 정보 처리와 관련된 뇌 영역 중 하나인 내측 전전두엽 피질(medial prefrontal cortex; mPEC)에 도달한다. 이와 일치하게도, 위장 미생물총의 역할을 다루는 연구는 이러한 박테리아 세포뿐만 아니라 이들을 함유하는 식품 보충제(즉, 프로바이오틱스)가, 불안 및 우울증과 관련된 스트레스 반응 및 스트레스 관련 행동을 조절하는데 역할을 할 수 있다는 것을 제시하였다. 예를 들어, 불안하고 우울한 행동은 건강한 마우스에게 락토바실러스 람노수스 JB-1을 먹인 후 감소하였다. 유사하게도, 우울증과 관련된 증상의 감소는 성체 랫트에게 비피도박테리움 인펀티스 35624를 먹인 후 이들에게서 관찰되었고, 이는 항우울제 시탈로프람에 의해 유도된 것과 동등한 감소였다. 인간에 대한 프로바이오틱 치료의 효과에 관한 연구는 여전히 부족하지만 고무적이다. 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus) CM4는 노인 대상에서 수면을 개선하는 것으로 입증되었다. 프로바이오틱스 함유 유음료(즉 락토바실러스 카세이 시로타)를 이용한 3주간의 개입은 위약 개입을 받은 참가자와 비교하여 기분 점수를 개선하였다. 흥미롭게도, 기분 점수의 개선은 진정으로 우울감을 느낀 참가자에게만 관찰되었다. 같은 방식으로 2개월간 락토바실러스 카세이 시로타의 1일 용량을 섭취한 종종 불안 장애를 동반한 만성 피로 증후군을 갖는 반응한 환자들은 위약 그룹보다 개입 후에 유의하게 적은 불안 증상을 나타내었다. 또 다른 연구에서, 락토바실러스 헬베티쿠스 R0052 및 비피도박테리움 롱검 R0175를 함유한 프로바이오틱스의 혼합물을 투여받은 대상은 짝지은 대조군보다 유의하게 적은 심리적 고통을 나타내었음이 입증되었다.
본 연구는 프로바이오틱스가 슬픈 기분에 대한 인지 반응성(즉 우울증에 대한 취약성)에 미치는 가능성 있는 유익한 효과를 평가하는 것을 목표로 하였다. 이를 위해, 현재 우울증 또는 불안의 증상이 없는 건강한 사람은 4주 개입 기간을 거쳤고, 이 기간 동안 이들은 프로바이오틱스 또는 불활성 위약을 제공받았다. 본 발명자들은 다종 프로바이오틱스(상이한 프로바이오틱 종의 균주 함유)의 효과를 시험하였는데, 이들이 단일균주 프로바이오틱스(특정 종의 하나의 균주 함유) 및 다균주 프로바이오틱스(동일한 종의 둘 이상의 균주 함유)보다 건강 이익 측면에서 더 효과적인 것으로 보이기 때문이다. 개입 전과 후에, 인지 반응성을 다수의 종단적 연구를 통해 우울증을 예측하는 자기 보고 설문지인 개정된 우울증 민감성의 라이덴 지수(LEIDS-r)에 의해 측정하였다.
본 발명자들은 사람들이 슬픈 기분과 관련된 부정적인 사고를 극복하여 인지 반응성을 감소시키는데 도움을 주기 위해 프로바이오틱스 개입을 평가하였다. 또한, 상기 개입 전과 후에, 본 발명자들은 참가자의 우울 및 불안 수준을 평가하였고, 본 발명자들은 두 기간 동안 우울 및 불안 증상의 자기 보고 척도의 가능성 있는 변화를 통제한다. 우울증의 증상은 베크 우울 척도(Beck Depression Inventory; BDI-II)에 의해 측정된 반면, 불안의 증상은 베크 불안 척도(Beck Anxiety Inventory; BAI)로 평가되었다.
물질 및 방법
참가자
심장, 신장, 간, 정신 또는 신경 장애가 없고, 우울증 또는 편두통의 개인력 또는 가족력이 없으며, 약 또는 약물 사용이 없고, 유당 또는 글루텐에 대해 알러지 또는 불내성(intolerance)이 없는 40명의 참가자가 이 실험에 참가하였다. 참가자들은 미니 국제 신경정신 인터뷰(Mini International Neuropsychiatric Interview; M.I.N.I.)를 사용하여 실험 리더에 의해 전화를 통해 선별한 후 포함시켰다. M.I.N.I.는 임상 및 스트레스 연구에 종종 사용되는, 몇 가지 정신 장애 및 약물 사용을 선별하는 약 15분의 짧은 구조화된 인터뷰이다. 참가자를 위약 또는 프로바이오틱스의 4주간의 개입을 투여받도록 동일하게 그리고 무작위로 할당하였다. 19.7세(SD = 1.7)의 평균 연령 및 21.5(SD = 2.0)의 평균 체질량지수(body mass index, BMI)를 갖는 20명의 참가자(남성 3명)를 위약 조건으로 할당하고, 20.2세(SD = 2.4)의 평균 연령 및 22.6(SD = 2.2)의 평균 BMI를 갖는 20명의 참가자(남성 5명)를 프로바이오틱스 조건으로 할당하였다. 모든 참가자로부터 서면 동의를 받고 프로토콜을 지역 윤리 위원회(Leiden University, Institute for Psychological Research)에 의해 승인받았다.
설계 및 절차
3 수준의 맹검(그룹 할당자, 참가자, 결과 평가자), 위약 대조, 무작위, 개입전 및 개입후 평가 설계를 사용하여 건강한 젊은 학생에서 우울증 및 불안뿐만 아니라 슬픈 기분에 대한 인지 반응성(우울증의 취약성 지표)에 미치는 다종 프로바이오틱 개입의 효과를 조사하였다. 참가자는 위약 또는 프로바이오틱스의 4주간의 식품 보충 개입을 받았다. 프로바이오틱스 개입에서, 참가자는 각각 프로바이오틱 혼합물 에콜로직® 배리어(2.5 x 109 cfu/gram, Winclove probiotics, 네덜란드)의 2g 동결건조 분말을 함유하는 28개의 사세트(각 개입일에 1개)를 제공받았다. 에콜로직® 배리어는 매트릭스 및 8개의 박테리아 균주를 함유한다: 비피도박테리움 비피덤 W23, 비피도박테리움 락티스 W52, 락토바실러스 아시도필러스 W37, 락토바실러스 브레비스 W63, 락토바실러스 카세이 W56, 락토바실러스 살리바리우스 W24, 및 락토코커스 락티스 W19 및 W58. 상기 매트릭스는 옥수수전분, 말토덱스트린, 식물성 단백질, MgSO4, MnSO4 및 KCl로 구성되었다. 위약 개입에서, 참가자는 각각 매스트릭스의 2g 동결건조 분말만을 함유하는 28개의 사세트를 제공받았다. 위약은 색, 맛, 및 냄새 면에서 프로바이오틱스 사세트와 구별될 수 없었지만, 박테리아를 함유하지 않았다.
시험전 및 시험후 평가(각각 기간 1 및 기간 2)에서, 참가자는 고정된 순서로 제공된 하기 설문지를 채워야 했다: 개정된 우울증 민감성의 라이덴 지수(LEIDS-r), 베크 우울 척도(BDI-II)[43] 및 베크 불안 척도(BAI). E-prime 2.0 소프트웨어 시스템(Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, PA)을 사용하여 설문지를 제출하고 컴퓨터 마우스를 사용하여 제공된 참가자의 반응을 수집하였다. 기술적 문제로 인해, 위약 그룹에 할당된 1명의 참가자는 개입전 BAI 설문지를 채우지 않았다. 3개의 설문지를 채운 후, 참가자는 공정성 및 대인관계 신뢰에 대한 반응을 활용하는 두 가지 사회 인지적 과제를 수행해야 했다.
기간 1(즉, 개입전 평가)의 말기에, 참가자는 4주 개입 동안 28개의 분말의 사세트(불활성 위약 또는 다종 프로바이오틱스 함유)를 제공받았다. 참가자는 상기 분말을 물 또는 미지근한 우유에 녹여 잠자리에 들기 전 저녁에 이를 마시도록 지시받았다. 실험자가 보낸 문자 메시지를 통해 참가자에게 상기시켜 규정을 준수하게 하였다.
설문지
LEIDS-r은 경미한 불쾌감을 경험할 때 기능장애 사고가 어느 정도까지 활성화되는지를 평가하는 34개의 항목을 갖는 자기 보고 설문지이다(즉 그것은 우울증에 대한 취약성으로도 불리는 슬픈 기분에 대한 인지 반응을 측정함). 상기 항목에 응답하기 전에, 참가자는 몇 분을 사용하여 이들이 슬픈 기분을 경험하게 되면 이들이 어떻게 느끼고 생각할지 상상하고, 0(즉 '전혀 그렇지 않음')부터 4('매우 강하게')까지의 범위의 5점 리커트 척도(5-point Likert scale)에 각 진술이 그들에게 적용되는 정도를 표시하도록 요청받았다. 상기 진술은 이들이 슬픔을 느끼지만 진정으로 울적하거나 우울하지 않은 상황에 적용되었음이 강조되었다. 척도는 하기와 관련하여 취약성을 측정하는 6개의 하위척도로 구성된다:
공격성(예컨대, 울적하다고 느낄 때, 더 쉽게 화를 냄);
절망감/자살경향성(예컨대, 울적하다고 느낄 때, 더 자주 모든 것에 대해 절망감을 느낌; 슬프다고 느낄 때, 내가 죽는 편이 사람들에게 더 좋다고 더 느낌);
수용/대처(예컨대, 슬플 때, 더 나답다고 느낌);
통제/완벽주의(예컨대, 우울하다고 느낄 때 더 열심히 일함);
위험 회피(예컨대, 울적하다고 느낄 때, 위험을 덜 감수함);
반추(예컨대, 슬프다고 느낄 때, 나의 삶이 어떻게 달라질 수 있었을지에 대해 더 자주 생각함).
절망감 및 수용/대처는 모두 하위척도당 20의 최대 점수를 갖는 5개의 항목으로 구성되는 반면, 다른 척도는 하위척도당 24의 최대 점수를 갖는 6개의 항목으로 구성된다. 총 LEIDS-r 점수는 각 하위척도에 대해 수득된 점수를 더하여 0 내지 136 범위의 총 점수를 생성함으로써 제공된다. BDI-II는 청소년과 성인 모두에서 현재(지난 2주) 우울증의 존재 및 중증도를 평가하는 21개 항목의 자기 보고 설문지이다. 본 발명자들은 Van der Does에 의해 제공되는 네덜란드 번역을 사용하였다. BDI-II는 우울증의 유효한 지표로 밝혀졌으며 유효성의 초기 시험에서 우수한 진단 차별을 나타내었다.
참가자는 우울증 증상과 관련된 몇 가지 항목을 제공받았으며, 각 항목에 대해 이들이 지난 2주(현재 날짜 포함) 동안 어떻게 느껴왔는지 더 잘 기술한 진술을 선택하도록 요청받았다. 항목은 2개의 하위척도로 분류될 수 있다: 감정적(affective)(즉, 8개 항목; 예컨대, 절망감, 흥분성, 죄책감) 및 신체적(somatic/physical)(즉, 13개 항목; 예컨대, 피로, 체중 감소, 성에 대한 관심 결여). 항목은 중증도 측면에서 0 내지 3 범위의 4점 척도로 점수가 매겨진다. 감정적 하위척도의 경우, 점수는 0 내지 24의 범위이고 신체적 척도의 경우 점수는 0 내지 39의 범위이다. 총 점수는 모든 항목을 더하여 제공되며, 따라서 점수는 0 내지 63의 범위이다(0-13: 최소 우울증, 14-19: 경미한 우울증, 20-28: 중간 우울증 및 29-63: 중증 우울증).
BAI는 불안의 존재 및 중증도를 평가하는 21개 항목의 자기 보고 설문지이다. 네덜란드 번역이 사용되었다. 참가자는 불안의 일반적인 증상(예컨대, 무감각 및 따끔거림, 열 때문이 아닌 땀흘리기, 및 최악의 사건에 대한 두려움)을 기술하는 항목을 제공받았고, 4점 리커트 척도(0, 전혀 그렇지 않음, 1, 경미, 2, 중간, 3, 중증)에 이들이 지난주 동안 각 증상에 의해 얼마나 많이 괴로웠는지에 대해 점수를 매기도록 요청받는다. 총 점수는 모든 항목을 합하여 얻어지며, 값은 0 내지 63의 범위이다(0-7: 최소 수준의 불안; 8-15: 경미한 수준의 불안: 16-25: 중간 수준의 불안; 26-63: 중증 수준의 불안).
통계학적 분석
각 설문지에 대해, 평균 점수(총 및/또는 부분)를 계산하여 대상내 요인(within-subjects factor)으로서 기간(개입전 대 개입후) 및 대상간 요인(between-subjects factor)으로서 그룹(위약 대 프로바이오틱스)을 이용한 반복측정 분산분석에 제출하였다. 유의미한 상호작용의 경우 평균 차이를 명확하게 하기 위해 뉴만 쿨스 사후 분석(Newman-Keuls post-hoc analysis)을 수행하였다. 모든 알파 수준은 p = .05로 설정되었다.
표준 통계학적 방법 외에도, 본 발명자들은 관찰된 데이터가 주어지면 귀무(null)(p(H0|D)) 및 대립(alternative)(p(H1|D)) 가설의 발생과 관련된 베이시안(Bayesian) 확률을 계산하였다. 이 방법은 이들의 발생의 정확한 확률을 제공함으로써 유의한 효과 및 유의하지 않은 효과 모두에 관해 추론하는 것을 가능하게 한다. 확률은 0(즉, 증거 없음) 내지 1(즉, 매우 강한 증거)의 범위이다.
결과
연령(t(38) = -0.76, p = 0.45), BMI(t(38) = -1.64, p = 0.11) 및 성별 분포(χ2(1, N = 40) = 0.63, p = 0.43) 측면에서 유의한 그룹 차이가 관찰되지 않았다. 표 1은 위약 및 프로바이오틱스 그룹에서 LEIDS-R, BDI 및 BAI에 대한 개입전 및 개입후 점수의 요약을 제공한다.
LEIDS-r
LEIDS-r 총 점수 및 그의 하위척도에 대해 수행된 ANOVA는 그룹의 주요 효과가 없음을 밝혀내었다(F s ≤2.93, p s ≥ .095, ps(H0|D) ≥.59). 기간의 유의한 주요 효과는 LEIDS-r 총 점수(F(1,38)=17.20, p < .001, ηp 2 = .312, MSE = 40.468, p(H1|D) ≥ .99), 공격성(F(1,38)=8.89, p = .005, ηp 2 = .190, MSE = 4.255, p(H1|D) = .91), 반추(F(1,38)=10.62, p = .002, ηp 2 = .218, MSE = 3.826, p(H1|D) = .96), 통제/완벽주의(F(1,38)=7.76, p = .008, ηp 2 = .170, MSE = 3.709, p(H1|D) = .87), 절망감(F(1,38)=5.89, p = .020, ηp 2 = .134, MSE = 2.310, p(H1|D) = .74), 위험 회피(F(1,38)=4.52, p = .040, ηp 2 = .106, MSE = 5.851, p(H1|D) = .60)에 대해 관찰되었으나, 수용/대처(F<1, p = .77, p(H0|D) = .86)에 대해서는 관찰되지 않았다. 전반적으로, 참가자는 개입전 측정과 비교하여 개입후 측정에서 더 낮은 점수를 나타내었다. 결정적으로, 기간 및 그룹 간의 유의한 상호작용은 LEIDS-r 총 점수(F(1,38)=6.05, p = .019, ηp 2 = 0.137, MSE = 40.468, p(H1|D) = .79), 공격성(F(1,38)=4.94, p = .032, ηp 2 = .115, MSE = 4.255, p(H1|D) = .65), 및 반추(F(1,38)=12.16, p = .001, ηp 2 = .242, MSE = 3.826, p(H1|D) = .98)에 대해 관찰되었다. 사후 분석은 4주 위약 개입을 받은 참가자가 개입전 및 개입후 기간에 동등한 점수를 나타내었음을 밝혀내었다(총 점수: 44.70 및 42.30, p = .465; 공격성: 8.80 및 8.45, p = .85; 반추: 11.75 및 11.85, p = .87). 반면, 4주 프로바이오틱스 개입을 받은 참가자는 개입전 기간과 비교하여 개입후에 유의하게 더 낮은 점수를 나타내었다(총 점수: 42.75 및 33.35, p < .001; 공격성: 8.65 및 6.25, p = .002; 반추: 11.20 및 8.25, p < .001; 표 1 참고). 따라서, 본 발명자들의 결과는 4주 기간 동안 다종 프로바이오틱스의 섭취가 우울증 및 특히 공격적 및 반추적 사고에 대한 전반적인 인지 반응성을 유의하게 감소시켰음을 보여준다.
BDI
BDI-II 총 점수 및 BDI-II 하위척도(즉, 감정적 및 신체적)에 대해 수행된 ANOVA는 기간(F s ≤0.41, p s ≥ .52, ps(H0|D) ≥ 0.84), 그룹(F s ≤1.08, p s ≥ .31, ps(H0|D) ≥ .78), 또는 상기 2개의 요인 간의 임의의 상호작용(F s ≤0.68, p s ≥ .52, ps(H0|D) ≥ .82)의 주요 효과가 없음을 밝혀내었다. 이것은 프로바이오틱 개입이 자기 보고된 우울증 증상의 점수에 영향을 미치지 않았음을 가리킨다.
BAI
기간(F(1,37)=2.30, p = .14, p(H0|D) = .66), 그룹(F(1,37)=0.226, p = .64, p(H0|D) = .85) 또는 상호작용(F(1,37)=0.064, p = .80, ps(H0|D) = .86)의 효과가 확인되지 않았는데, 이는 없음이 확인되었는데, 이는 프로바이오틱 개입이 자기 보고된 불안의 증상에 영향을 미치지 않았음을 가리킨다.
현재의 연구의 목표는 다종 프로바이오틱 개입이 인지 반응성에 미치는 효과를 조사하는 것이었다. 본원에 사용된 프로바이오틱 조성물은 에콜로직® 배리어라는 제품명으로 상업적으로 이용가능하며, 이는 옥수수전분 및 말토덱스트린의 캐리어 매트릭스 내의 박테리아 균주(B. 비피덤 W23, B. 락티스 W52, L. 아시도필러스 W37, L. 브레비스 W63, L. 카세이 W56, L. 살리바리우스 W24, Lc. 락티스 W19, Lc. 락티스 W58)의 혼합물이다. 더욱 구체적으로, 본 발명자들은 프로바이오틱스 보충이 사람들이 기능장애 인지 사고 패턴을 극복하는데 도움을 주어 우울증에 대한 취약성을 감소시킬 수 있는지 조사하였다.
본 발명자들은 4주간의 다종 프로바이오틱 개입이 일반적으로 우울증에 대한 자기 보고된 인지 반응성을 감소시켰다는 것을 발견하였다(LEIDS-r에 의해 표시됨). 프로바이오틱스 및 세로토닌 사이의 연관성 및 더 낮은 세로토닌 수준 및 우울증에 대한 더 높은 인지 반응성 사이의 연관성과 일치하게도, 관찰된 효과는 프로바이오틱스 보충이 사회적 및 감정적 인지 향상제로서 작용할 수 있다는 발상을 강화한다. 이러한 유익한 효과는 우울증에 대한 인지 반응성에 선택적이었지만 우울증 또는 불안의 자기 보고 증상에 대해서는 선택적이지 않았다. 본 발명자들의 샘플이 BAI 및 BDI 모두에 대해 최소 내지 경미한 기준 점수를 갖는 건강한 개인으로 구성되었다는 점을 고려하면, 이것은 놀랍지 않다. 더욱 구체적으로, 본 발명자들은 프로바이오틱스가 공격성 및 반추 하위척도와 관련하여 인지 반응성에 유익한 효과를 미친다는 것을 확인하였으며, 이는 적어도 4주간의 프로바이오틱스 보충이 사람들이 슬픈 기분에 있을 때 공격적이고 반추적인 사고 및 행동에 덜 미혹되고 의해 덜 미혹되고 이를 더 통제할 수 있게 돕는다는 것을 제시한다. 반추적 사고가 특히 우울증에 대한 인지 반응성에 기여하는 핵심 요소인 것으로 보인다는 점을 고려할 때, 이러한 특별한 효과는 매우 적절하다는 점에 유의해야 한다.
후속 연구는 세로토닌이 주요 대사산물인 5-하이드록시인돌아세트산(5-HIAA)의 소변 수준을 측정함으로써, 그리고 소변에서 락툴로스/만니톨 비율을 측정함으로써 프로바이오틱스 개입의 결과를 평가해야 한다. 소변 샘플에서의 5-HIAA의 화학적 분석은 신체 내의 세로토닌 수준을 결정하는데 일반적으로 사용된다. 소변에서의 락툴로스/만니톨 시험은 장내 투과성을 측정하고, 증가된 장내 투과성은 우울 증상을 감소시킬 수 있다. 특정 프로바이오틱스는 투과성을 개선하고 증가시킬 수 있으므로, 이는 프로바이오틱스가 우울증에 대한 인지 반응성에 미치는 효과와 관련된 작동 기전일 수 있다. 마지막으로, 프로바이오틱스 개입이 뇌에 미치는 효과를 평가하기 위해, 예를 들어 기능적 근적외선 분광분석법(fNIRS)을 사용하여 사회적 및 감정적 정보의 처리와 관련된 뇌 영역인 mPFC에서 산화된 헤모글로빈(oxyHb) 및 탈산화된 헤모글로빈(deoxyHb)의 농도 변화를 측정하는 것이 중요할 것이다.
결론적으로, 본 발명자들은 4주간의 다종 프로바이오틱 개입이 현재 우울 장애로 진단받지 않은 건강한 개인에서 슬픈 기분에 대한 인지 반응성(즉 우울증에 대한 취약성)에 대한 긍정적인 효과를 미친다는 것을 처음으로 입증하였다. 더욱 구체적으로, 프로바이오틱 개입은 참가자가 슬픈 기분으로부터 비롯되는 공격적이고 반추적인 사고에 덜 취약하게 만들었다. 이러한 발견은 프로바이오틱스 보충이 우울증 환자에게 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 이전 연구의 지시를 보완한다. 그러나, 뇌, 프로바이오틱스, 및 행동 간의 상호작용을 더 잘 이해하기 위해, 뇌-장 축의 신경생물학적 토대를 평가하는 추가 연구가 필요하다. 현재로는, 적절한 박테리아가 최적의 사회적 및 감정적 기능을 방해할 수 있는 기능장애 사고를 극복하는데 도움을 줄 수 있는 것으로 보인다.
정신분열증
정신분열증은 전 세계 건강에 심각한 부담을 안기는 전 세계적으로 단지 1% 미만으로 유병률을 갖는 중증 정신 장애이다. 1950년대에 항정신병 약물의 도입으로 정신분열증의 임상 증상이 크게 개선되었지만, 상기 질환은 여전히 상당한 이환율 및 사망률을 유발하고 있다. 정신분열증의 발병기전은 아직 밝혀지지 않았으며 이는 새로운 요법의 합리적 개발을 방해한다.
비정상적인 면역 반응이 다양한 질환 단계 및 약물 상태의 정신분열증 환자에서 보고되어 왔다. 예를 들어, 한 가지 그룹으로서 성인 정신분열증 환자는 대조군과 비교하여 전염증성 사이토카인의 상승된 혈청 수준을 갖는다. 증상 중증도는 염증성 지표의 수준과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서 정신분열증은 만성 신경염증성 및 자가면역 과정을 통해 병인에 기여하는 미생물 감염에의 초기 노출로부터 유래될 수 있다는 가설이 세워졌다.
자가면역, 아토피성 장애, 초기 감염 및, 보다 최근에는, 위장 문제로부터 비롯되는 "누출성 장관(leaky gut)"이 오랫동안 정신분열증과 관련되었다. 장내 미생물총이 정신분열증을 포함하는 주요 정신 질환과 관련된다고 보는 것은 흥미로운데, 이는 증상 및 발병을 개선하기 위한 비침습적이고 상대적으로 간단한 전략을 제공하기 때문이다. 장내 미생물총이 중추신경계 기능에 영향을 미치는 잠재적인 기전은 면역 활성화, GABA와 같은 활성 신경전달물질, 트립토판 대사, 장내 호르몬 반응 및 박테리아 대사산물이다. 위장 장벽 기능장애, 식품 항원 감수성, 염증 및 대사 증후군의 발병률 증가가 정신분열증 환자에서 관찰되며, 이는 장관 미생물총의 잠재적인 결손을 시사한다. 위장 장벽이 정신분열증 환자에서 장애가 있다는 다수의 지시가 있다.
정신분열증 환자는 내인성 대사 이상뿐만 아니라 항정신병 치료의 부작용을 통해 대사 증후군 위험이 증가한다. 대사 증후군은 허리 둘레 증가, 트리글리세라이드 상승, HDL 콜레스테롤 감소, 혈압 상승 및 공복 혈당 상승과 같은 3가지 이상의 특정 요인의 존재를 특징으로 한다. 대사 증후군은 미래의 이환율 및 사망률 위험을 유의하게 증가시킨다. 정신분열증 환자에서 대사 증후군의 전체 비율은 33%이며, 이는 치료 환경(입원환자 대 외래환자), 유래 국가 및 성별에 따라 단지 약간의 차이가 있다. 항정신병 약물은 체중 증가를 유도하고 환자의 대사 증후군 위험을 더 높인다. 처방된 항정신병 약물과 관련하여; 가장 높은 비율의 대사 증후군이 클로자핀(52%)을 처방받은 환자에서 관찰되고, 가장 낮은 비율은 약물을 사용하지 않은 환자(20%)에서 관찰된다. 항정신병 유도 체중 증가는 전신성 염증에 영향을 미치는 위장관의 변화를 통해 매개될 수 있다.
위약과 비교하여 다종 프로바이오틱 제품(에콜로직® 배리어)의 효과는, 항정신병 약물과 함께 투여시, PANSS로 측정된 정신분열증 증상을 3개월의 과정 동안 적어도 평균 7.5점으로 낮추고, 위약 처리 그룹보다 프로바이오틱에서 인지의 개선을 제공하였다. 또한, 프로바이오틱 치료는 대사 증후군의 존재 및 중증도뿐만 아니라 위장관 문제를 감소시켰고, 정신분열증 환자에서 비정상적인 면역 매개변수를 개선시켰다.
대사 증후군
대사 증후군은 상이한 조직에 의해 상이한 방식으로 정의되지만, 대사 증후군의 핵심 요소인 비만, 인슐린 저항성, 이상지질혈증 및 고혈압에 대해서는 합의가 있다. 임상 실습을 위해, 국제 당뇨병 연맹은 하기 정의를 내렸다: 유럽계(Europid) 남성의 경우 허리 둘레 ≥ 94cm 및 유럽계 여성의 경우 ≥ 80cm으로서 정의된 복부 비만(다른 그룹에 대해서는 인종 특이적 값을 가짐), 및 하기 4가지 요인 중 어느 두 가지:
· 증가된 트리글리세라이드(TG) 수준: ≥ 150 mg/dL(1.7 mmol/L),
· 감소된 HDL 콜레스테롤: 남성에서 < 40 mg/dL 및 여성에서 < 50 mg/dL,
· 증가된 혈압(BP): 수축기 BP ≥ 130 또는 이완기 BP ≥ 85 mm Hg
· 증가된 공복 혈당(FPG) ≥ 100 mg/dL(5.6 mmol/L)
대사 증후군의 존재는 II형 당뇨병 및 심혈관 질환에 대한 위험성 증가를 유발한다. 유병률은 정의, 지역, 성별, 및 연령에 의존적이므로 정확하게 제공될 수 없다. 미국에서의 연구에서, 성인(>20세)의 26%가 손상된 공복 혈당 수준을 가지고 있었다. 손상된 공복 혈당 수준의 유병률은 연령에 따라 증가하였고, 65+ 인구에서 39%로 최고였다. 유럽에서 상기 백분율은 40세 내지 55세 성인의 경우 5% 내지 37%로 상이하다.
대사 증후군에서 미생물총의 역할
많은 연구들은 장내 미생물총 및 인간 대사 사이에 특정한 관계가 존재한다는 것을 보여왔다. 통상적으로 양육된 어린 마우스는 무균 마우스보다 에너지 섭취량은 더 적지만 42% 더 많은 총 체지방을 갖는다. 통상적으로 양육된 마우스로부터의 미생물총을 이용한 어린 무균 마우스의 군락 형성은 더 낮은 에너지 섭취에도 불구하고 인슐린 저항성 증가와 관련된 체지방량의 60% 증가를 야기하였다. 비만 마우스로부터의 미생물총을 이용한 대변 이식은 마른 공여자로부터의 미생물총을 이용한 군락형성보다 유의하게 큰 총 체지방 증가를 야기하였다. 비만은 장내 미생물총의 조성에서의 문(phylum) 수준 변화와 관련되었다. 후벽균(Firmicutes)의 상대적 존재비의 증가 및 의간균류(Bacteroidetes)의 수준 감소가 비만 마우스(ob/ob) 및 인간의 장내 미생물총에서 관찰되었다. 그러나, 많은 다른 보다 최근의 연구들은 비만 인간 개인의 미생물총의 조성 변화와 관련하여 다양한 결과를 나타내었다. 미생물총 및 비만 및 대사 증후군의 발달 사이의 관계가 아직 완전히 밝혀지지는 않았지만, 장관 미생물총이 숙주 대사에 영향을 미칠 수 있는 몇 가지(가능성 있는) 기전이 이미 기술되어 있다.
장내 장벽 기능은 이들에서 중요한 역할을 하므로, 이러한 근거는 이 작용 기전 및 이에 대한 프로바이오틱스의 영향을 밝힐 것이다.
장내 점막은 외부 세계와 인간 내부 환경 사이의 가장 큰 경계면이다. 축구장의 크기와 비슷한 표면적을 가로질러, 이것은 상피의 단일 세포층에 의해 영양소와 수분 흡수를 허용하면서 가장 높은 농도의 박테리아가 우리의 내부 환경에 침입하는 것을 방지하는 곳이다. 내강으로부터 유해한 내용물의 침입을 제어하는 능력은 장내 점막 장벽 기능으로 불린다. 상피층은 내부 및 외부 환경 사이에 가장 명백한 물리적 경계를 형성하지만, 장내 장벽 기능을 제어하는 요소의 완전한 복잡성은 상피를 넘어서고 완전히 이해되지 못하고 있다. 장 전반에, 상피 세포의 단일층은 내부 표면을 덮고 이러한 장벽 기능을 담당한다. 밀착 연접은 이온 및 작은 분자의 선택적 통과를 허용하는 단백질 구조이지만, 건강한 대상에서, 단백질이 붙잡은 분자 및 박테리아에 대한 단단한 장벽을 형성한다. 설상가상으로, 상피의 업무는 영양소를 흡수하고 있는 동안 박테리아 및 항원이 들어가지 못하게 하는 것뿐만 아니라 내강 내용물 및 면역 세포 간의 접촉을 허용하는 것이다. 이것은 제한되고 고도로 제어된 항원 및 박테리아의 흡수를 통해 일어난다. 그러나, 이러한 외견상 역설적인 업무는 병원체에 대한 표적화되고 방어적인 점막 면역 반응의 유도 뿐만 아니라 공생 및 식품 항원에 대한 경구 내성의 발달에 결정적이다.
장의 장벽 기능은 유전, 박테리아총, 식이, 심리적인 스트레스, 산화적 스트레스, 운동, 및 약물과 같은 상이한 요소에 의해 영향을 받을 수 있다. 상피 장벽의 투과성 증가는 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 대장염 및 낭염), 소아 지방변증과 같은 많은 위장 염증성 장애와 관련되었다. 투과성 증가는 또한 대사 증후군, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 만성 피로 증후군, 자폐증, 편두통 및 류마티스성 관절염과 같은 전신성 염증 질환과 관련된, 혈액 내 내독소의 수준 증가를 야기할 수 있다.
내강으로부터 신체로의 LPS의 누출
증가된 투과성은 내독소, 특히 지질다당류(LPS)의 수준 증가를 초래한다. 인간 장관은 그람 음성 박테리아의 외막의 주요 성분인 LPS의 저장소 역할을 한다. 몇 가지 연구는 낮은 수준의 LPS가 건강한 인간의 혈액에서 검출가능하다는 것을 입증하였는데, 이는 LPS가 장관으로부터 낮은 속도로 지속적으로 흡수된다는 것을 시사한다. 흥미롭게도, 순환하는 LPS는 인슐린 수준과 상관관계가 있으며, 2형 당뇨병 환자는 증가된 양의 순환하는 LPS를 갖는다. 또한, 내독소혈증 수준은 당뇨병의 위험 증가와 관련이 있는데, 이는 LPS 누출의 예방이 또한 예방 효과를 가질 수 있음을 시사한다. 인간 지원자가 정맥내 LPS를 받은 실험에서, 전신성 인슐린 저항성이 유도되었다. 장관으로부터 순환계로의 LPS의 흡수의 두 가지 기전이 제안되었다: 유미미립 촉진 수송(chylomicron-facilitated transport) 및 상피 내층에서 밀착 연접을 통한 세포외 누출.
밀착 연접 단백질은 상피 장벽 기능에서 중요한 참가자이며 LPS의 경세포 누출에서 역할을 한다. 일부 프로바이오틱 박테리아는 Caco-2 세포주 및 생체내에서 이들 단백질의 발현을 개선하는 것으로 나타났는데, 이는 밀착 연접 신호전달에 관여하는 유전자의 발현을 향상시키는 것이 박테리아가 장내 장벽 기능을 개선할 수 있는 가능성 있는 기전이라는 것을 가리킨다.
자폐 범주성 장애
위장(GI) 기능장애가 자폐 범주성 장애(ASD)를 갖는 상당한 수의 어린이에서 보고되었다. 점막 면역 반응의 활성화 및 비정상적인 장관 미생물총의 존재가 이러한 어린이에게서 반복적으로 관찰된다. ASD를 갖는 어린이에서, GI 기능장애의 존재는 종종 증가된 흥분성, 짜증, 공격적인 행동, 및 수면 장애와 관련된다. 더욱이, 단기 항생제 치료로 장관 박테리아를 조절하는 것은 ASD를 갖는 일부 개인에서 행동 증상의 일시적인 개선을 야기할 수 있다. 프로바이오틱스는 미생물총 조성 및 장내 장벽 기능에 영향을 미칠 수 있고 점막 면역 반응을 변경할 수 있다. 미생물총의 변화를 다루기 위한 본원에 제공된 바와 같은 본 발명에 따른 프로바이오틱 조성물의 투여는 정상적인 장관 미생물총을 회복시키고, 염증을 감소시키고, 상피 장벽 기능을 회복시키고, ASD를 갖는 어린이와 관련된 행동 증상을 개선하는 유용한 새로운 치료 도구이다.
프로바이오틱스 및 대사 증후군
현재 대사 증후군의 임상적 예방 또는 치료에서 프로바이오틱스의 사용에 대한 강력한 지지가 있다. 무엇보다도 2형 당뇨병의 특징에 대한 다양한 락토바실러스 균주에 의한 유익한 효과를 보고하는 동물 모델이 있다. 보다 최근 연구는 장내 박테리아의 비만 조직으로의 전위(translocation)가 고지방 식이 후 혈액. 이러한 전위는 Nod1 또는 CD14에 의존적이었고 Myd88에 의해 억제되었다. 박테리아 전위는 동물의 전반적인 염증성 및 대사성 상태를 개선하는 프로바이오틱 균주 비피도박테리움 아니말리스 아종 락티스 420을 이용한 치료에 의해 역전될 수 있었다. 지금까지 일부 인간 연구들은 지질 대사, 대사 증후군 또는 2형 당뇨병과 관련된 상이한 매개변수를 측정하는 프로바이오틱스 개입으로 수행되었다.
전염증성 사이토카인의 억제
고지방 식이에 의해 유도된 비만 및 관련된 대사 장애는 저급(low grade) 염증 상태를 특징으로 한다. 상기 염증은 장관 미생물총 조성의 변경 및 혈장 LPS 수준 증가와 관련되었다. 프로바이오틱스는 두 가지 수준 모두에 대해 작용할 수 있으며; 이들은 이전 단락에서 나타난 바와 같이 LPS의 누출을 감소시킬 수 있거나, 또는 이들은 더 직접적으로 염증을 감소시킬 수 있다. 면역계의 상당 부분(약 80%)은 장내 점막 및 그 주위에 집중된다. 장내 미생물총은 무균 마우스 연구에서 입증된 바와 같이 면역계의 성숙에 관여한다. 결국 장 내의 미생물총은 면역계의 기능 조절에 중요한 역할을 한다. 면역계는 프로바이오틱 박테리아에 의해 조절될 수 있고, 이러한 효과는 매우 종 및 균주 특이적이다. 염증 신호는 상피 장벽의 파괴를 유발한다. 인터루킨-10(IL-10)은 면역 반응을 조절하고 과도한 전염증성 반응을 예방하는 중요한 사이토카인이다. 상이한 프로바이오틱 균주에 의한 IL-10의 유도는 말초 혈액 단핵 세포를 이용한 시험관내 시험으로 측정되었다.
비만, 대사 증후군 및 2형 당뇨병의 발병률은 증가하고 있다. 장내 미생물총 및 상피 장벽 기능은 이러한 병태에서 중요한 역할을 할 수 있다. 프로바이오틱 박테리아는 상이한 분자 경로 및 루트를 통해 상피 장벽에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 다종 제품은 이러한 상이한 루트를 지원하는 매우 좋은 선택이다. 본원에 제공된 모든 조성물은 상피 장벽 기능을 개선하기 위해 이들의 시험관내 능력에 기초하여 주의깊게 선택되었고 대사 증후군, 아테롬성 동맥경화증 및 II형 당뇨병과 같은 전신성 염증 질환에 긍정적인 영향을 미친다.
편두통
편두통 유병률은 위장 장애와 관련된다. 가능성 있는 근본적인 기전은 증가된 장관 투과성 및 염증일 수 있다. 프로바이오틱스는 장내 투과성뿐만 아니라 염증을 감소시킬 수 있고, 따라서 편두통 발병 빈도 및/또는 강도를 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 편두통 환자에서 프로바이오틱 치료의 타당성, 가능성 있는 임상 효능 및 부작용을 평가하였다. 29명의 편두통 환자는 12주 동안 2 g/일의 프로바이오틱 식품 보충제(에콜로직® 배리어, 2.5×109 cfu/g)를 복용하였다. 참가자는 두통 일기에 편두통의 빈도 및 강도를 기록하였고 기준일과 치료 12주 후에 편두통 장애 평가 척도(Migraine Disability Assessment Scale; MIDAS) 및 헨리 포드 병원 두통 장애 척도(Headache Disability Inventory; HDI)를 완료하였다. 프로바이오틱스가 있는 남아있는 봉지를 세어 규정준수를 4주마다 측정하였다. 연구는 보충제의 95%를 복용한 27/29명(93%)의 환자에 의해 완료되었다. 변비가 치료 첫 2주 동안만 4명의 환자에 의해 보고되었다. 편두통 일/월의 평균±표준 편차(SD)는 기준일에 6.7±2.4에서 5-8주에 5.1±2.2(P=0.008) 및 9-12주에 5.2±2.4(P=0.001)로 유의하게 감소하였다. 편두통의 평균±SD 강도는 기준일에 6.3±1.5에서 치료 후에 5.5±1.9로 유의하게 감소하였다(P=0.005). MIDAS 점수는 24.8±25.5에서 16.6±13.5로 개선되었다(P=0.031). 그러나, 평균 HDI는 유의하게 변하지 않았다. 결론적으로, 프로바이오틱스는 편두통을 감소시킬 수 있으며, 이는 편두통 관리에서 장을 위한 가능성 있는 역할을 뒷받침한다. 타당성 및 부작용 결여는 위약-대조 연구를 더 정당화한다.
신장 장애
신장 질환 및 신장 이식
장 상피는 장내 내강 및 전신성 순환 사이에 장벽을 형성한다. 내강으로부터 순환으로의 박테리아, 독소 및 항원의 전위를 제어하는 능력은 장내 장벽 기능으로 불린다. 장내 장벽은 만성 신장 질환(CKD)에서의 요독증(uremia), 비만, 고지방 식이, 및 고과당 식이로부터 비롯되는 장내세균불균형성(dysbiotic) 장관 미생물총에 의해 방해받을 수 있다. 이는 장내 투과성 증가를 야기하여, 지질다당류(LPS)가 순환 내로 들어가게 한다. 내독소로도 알려진 LPS는 장관 미생물총의 일부로서 장내 내강에 존재하는 그람 음성 박테리아의 세포벽의 외막에서 발견된다. 순환 내로의 전위시, LPS는 전염증성 사이토카인의 방출을 유발하여, 전신성 염증 및 산화적 스트레스를 초래한다. 결과적으로, 장내 투과성 증가는 아테롬성 동맥경화증, 우울증 또는 만성 피로 증후군으로서 나타나는 전신성 염증성 병태를 초래한다.
내독소혈증 및 전신성 염증은 만성 신장 질환 및 신장 이식 수혜자(KTR)에서 피로, 우울증 및 내피 기능장애의 유의한 독립적인 예측변수이다. 피로 및 우울증은 KTR 사이에서 매우 흔하며, 이들 환자의 최대 59% 및 41%에서 각각 발생하고, 삶의 질(QoL)에 상당히 영향을 미친다. 우울증은 면역억제 약물, 이식편 손실, 및 모든 원인으로 인한 사망률에 집착하지 않는 것과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 더 중요하게도, 아테롬성 동맥경화증의 조기 지표인 내피 기능장애는 KTR에서 이식편 손실 및 사망률의 주요 원인인 심혈관 질환의 위험 증가에 기여한다.
본원에 제공된 바와 같은 조성물을 이용한 프로바이오틱 요법은 또한 KTR에서 장내 장벽 기능을 개선하여, 내독소혈증 및 전신성 염증을 감소시키고, 개선된 피로, 우울증 및 내피 기능으로 이어진다.
[표 1]
위약 및 프로바이오틱스 그룹에서 LEIDS-r, BDI 및 BAI에 대한 평균 개입전 및 개입후 점수 및 상기 평균의 표준 편차(괄호에 표시됨). 별표는 개입전 및 개입후 평가 사이의 유의한 치료 효과 차이를 나타낸다.
[표 2]
에콜로직® 배리어에 존재하는 개별 균주의 시험관내 결과의 개요. +++++++를 갖는 녹색 세포 = 양성 효과; 블랭크 세포 = 데이터 없음 또는 효과 없음.
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Claims (42)
- 상피 세포를 사이토카인 유도 기능장애로부터 보호함으로써 장내 장벽 기능을 유지 및/또는 회복시킬 수 있는, 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum) W23을 적어도 포함하는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제.
- 제1항에 있어서, 인간에서 장-뇌 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간에서 우울증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 반추(rumination)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 공격성의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 편두통의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 자폐 범주성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 정신분열증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간에서 대사 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제1항, 제3항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간에서 피로의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제1항, 제2항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 신장 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 부가적으로 트립토판과 함께 제공되는 조성물 또는 보충제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) W37 및/또는 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) W63을 부가적으로 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei) W56 및/또는 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) W24를 부가적으로 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis) W52를 부가적으로 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 락토코커스 락티스(Lactococcus lactis) W19를 부가적으로 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 락토코커스 락티스 W58을 부가적으로 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제.
- 비피도박테리움 비피덤 W23 및 락토바실러스 아시도필러스 W37 및 락토바실러스 브레비스 W63 및 락토바실러스 카세이 W56 및 락토바실러스 살리바리우스 W24 및 비피도박테리움 락티스 W52 및 락토코커스 락티스 W19 및 락토코커스 락티스 W58을 갖는 다종 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 또는 보충제.
- 제19항에 있어서, 인간에서 장-뇌 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 인간에서 우울증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 반추의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 공격성의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 편두통의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 자폐 범주성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 정신분열증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 대사 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제19항 또는 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 피로의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 신장 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 부가적으로 트립토판과 함께 제공되는 조성물 또는 보충제.
- 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 부가적으로 인간에서 우울증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 부가적으로 인간에서 반추의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 부가적으로 인간에서 공격성의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 보충제.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 다종 프로바이오틱 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 우울증의 치료 또는 예방 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 다종 프로바이오틱 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 반추의 치료 또는 예방 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 다종 프로바이오틱 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 공격성의 치료 또는 예방 방법.
- 제35항에 있어서, 공격성의 치료를 부가적으로 포함하는 방법.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 반추의 치료를 부가적으로 포함하는 방법.
- 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상에게 적어도 4주간 상기 프로바이오틱 조성물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 적어도 2 x 108 cfu의 상기 조성물의 1일 섭취량을 갖는 방법.
- 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 적어도 2 x 109 cfu의 상기 조성물의 1일 섭취량을 갖는 방법.
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