KR20170127349A - 옥사지리딘 화합물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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KR20170127349A
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아키히코 이시카와
모리타 이와미
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시드 리서치 인스티튜트 컴퍼니, 리미티드
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Abstract

항진균 활성 및 세포독성을 보이며 새로운 항진균제 또는 항암제로 기대되는, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 옥사지리딘 화합물, 및 그의 제조방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pat00014

여기서,
X는 단일 결합, -C(H)(R6)- 또는 -C(H)(R7)-C(H)(R8)- 이고;
R1 내지 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환된 탄화수소 기 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이다.

Description

옥사지리딘 화합물 및 그의 제조 방법 {OXAZIRIDINE COMPOUND AND PRODUCTION METHOD THEREOF}
본 발명은 옥사지리딘 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
최근 몇 년 동안, 노인 인구의 증가와 함께, 개선된 약물에 대한 진척, 후기 암 환자 등의 면역결핍, 진균에 의한 감염이 증가되어 왔다. 이러한 감염들은 종종 사망을 초래할 수 있는, 심각한 효과들을 제공한다. 현재 사용되는 항진균제는 종류가 많지 않고, 그 독성이 강하기 때문에, 종래 약물과는 다른, 항진균제의 새로운 모핵이 요구된다. 게다가, 항진균제의 사용은 저항성 박테리아의 발생을 증가시키므로, 새로운 약물의 개발이 절실히 요구되어 왔다. 칸딘-계 항진균제는 낮은 독성을 보이는 반면, 그 분자량이 크기 때문에 혈청과의 반응성이 문제를 일으킨다. 아졸-계 항진균제는 그의 독성의 측면에서 고용량의 투여가 어렵다는 문제를 가지고 있다. 따라서, 효과적이고, 혈청과의 낮은 반응성과 낮은 독성을 보이는 저-분자량의 화합물이 강하게 요구되어 왔다.
종래, 미생물 대사체로부터 의약품의 종(seed) 화합물을 탐색하기 위하여, 육상생물 분리 원료가 주로 회수되어 미생물 분리를 거쳤다. 현재까지 발견된 미생물 대사체는 페니실린 및 아드리아마이신을 포함하는데, 수많은 항생제와 항암제가 발견되어 감염, 암 등에 대한 치료 약물로 이용되었다. 그러나, 장기간에 걸친 지속적인 탐색으로 인하여, 육지에서 얻어지는 미생물 대사체는 대부분 알려진 화합물들이며, 새로운 약물 후보인 2차 대사체는 입수하기가 매우 어렵다. 그 결과, 천연물 약물 발굴 회사에 의한 새로운 약물의 개발은 급속도로 감소하고 있다. 이러한 상황을 극복하기 위하여, 화합물 라이브러리 (천연물 및 합성 화합물)를 이용한 스크리닝이 전세계 규모로 수행되어 왔다. 그러나, 예기치 않게, 신약 후보로 유망한 화합물이 화합물 라이브러리에서 얻어지지 않았다. 이러한 상황에서, 신약 후보 화합물을 얻는 것은 극히 어렵다.
상기한 것과 같은 신약 후보 화합물을 탐색하는 현재의 상황을 고려할 때, 해양 미생물 자원이 관심을 끌고 있다. 해양 미생물 자원은 드물게 이용되어 왔고, 새로운 2차 대사체를 제공할 수 있는 가능성이 높다.
최근, 가고시마(Kagoshima) 현의 가케로마(Kakeroma) 섬 주변 해저 모래로부터 수집된 미생물로부터 발견된 하기 화학식으로 표시되는 새로운 화합물이 "가케로마이신(Kakeromycin)"으로 명명되었다:
Figure pat00001
상기 "가케로마이신"은 항진균 활성, 특히 칸디다증(candidiasis)의 병원균에 대한 강한 항균 활성을 보이며, 현존하는 항진균제의 작용과는 다른 새로운 항균 작용을 강하게 보일 것으로 보여, 미래에 추가적인 연구 개발이 기대된다(특허문헌 1). 나아가, "가케로마이신"은 HepG2 간암세포 및 PANC-1 췌장암세포에 세포독성을 보이기 때문에, 항암제로의 개발이 기대된다.
따라서, 가케로마이신의 일부 구조인 이환(bicyclic) 옥사지리딘 고리를 갖는 화합물 또한 항진균 활성 및 세포독성을 가질 것으로 기대된다.
WO 2015/030197
본 발명의 하나의 목적은 항진균 활성 및 세포독성을 보여 새로운 항진균제 또는 항암제로 기대되는 옥사지리딘 화합물, 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기한 것과 같은 과제를 해결하기 위하여 집중적인 연구를 수행하였고, 하기 화학식 1로 표시되는 옥사지리딘 화합물이 항진균 활성 및 세포독성을 나타냄을 확인하여, 본 발명의 완성에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.
[1] 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
[화학식 1]
Figure pat00002
여기서,
X는 단일 결합, -C(H)(R6)- 또는 -C(H)(R7)-C(H)(R8)- 이고;
R1 내지 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환된 탄화수소 기 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이다
(본 명세서에서 때때로 "화합물 1"로 약칭됨);
[2] 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 산화 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
[화학식 1]
Figure pat00003
[화학식 4]
Figure pat00004
(본 명세서에서 때때로 "화합물 4"로 약칭됨)
여기서,
X는 단일 결합, -C(H)(R6)- 또는 -C(H)(R7)-C(H)(R8)- 이고;
R1 내지 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환된 탄화수소 기 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이다;
[3] 상기 [2]의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 탈보호화 반응시킴으로써 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 생산하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
[화학식 3]
Figure pat00005
여기서, X 및 R1 내지 R8 은 상기 [2]에서 정의된 것이다 (본 명세서에서 때때로 "화합물 3"으로 약칭됨);
[4] 상기 [3]의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염과,
(A) R5 가 선택적으로 치환된 탄화수소 기 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기일 때, M 이 MgX (X는 할로겐 원소), Li 또는 Cu인, 화학식 R5-M 으로 표시되는 카바니온 시약, 또는
(B) R5 가 수소원자 일 때, 수소화물 시약을 반응시킴으로써 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 생산하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
[화학식 2]
Figure pat00006
여기서, X, R1 내지 R4 및 R6 내지 R8 은 상기 [2]에서 정의된 것이다
(본 명세서에서 때때로 "화합물 2"로 약칭됨).
본 발명에 따라, 항진균 활성 및 세포독성을 보여 새로운 항진균제 또는 항암제로 기대되는 옥사지리딘 화합물, 및 그의 제조 방법이 제공된다.
본 명세서에서 구조식들에 사용된 각 기의 정의는 구체적으로 하기와 같다.
X는 단일 결합, -C(H)(R6)- 또는 -C(H)(R7)-C(H)(R8)-이다.
R1 내지 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환된 탄화수소 기 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이다.
상기 "선택적으로 치환된 탄화수소 기"에서 "탄화수소 기"의 예는 C1-20 알킬 기, C2-20 알케닐 기, C2-20 알키닐 기, C3-20 사이클로알킬 기, C3-20 사이클로알케닐 기, C6-20 아릴 기, 및 C7-20 아르알킬 기를 포함한다.
상기 "C1-20 알킬 기"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2-부틸, 4-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3- 디메틸부틸, 및 2-에틸부틸을 포함한다.
상기 "C2-20 알케닐 기"의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2- 프로페닐, 2-메틸-1- 프로페닐, 1-부테닐, 2- 부테닐, 3- 부테닐, 3-메틸-2- 부테닐, 1-펜테닐, 2- 펜테닐, 3- 펜테닐, 4- 펜테닐, 4-메틸-3- 펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 및 5-헥세닐을 포함한다.
상기 "C2-20 알키닐 기"의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다. 상기 "C2-20 알키닐 기"는 바람직하게는 "C2-6 알키닐 기"이다.
상기 "C3-20 사이클로알킬 기"의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1] 옥틸, 및 아다만틸을 포함한다. 상기 "C3-20 사이클로알킬 기"는 바람직하게는 "C3-10 사이클로알킬 기"이다.
상기 "C3-20 사이클로알케닐 기"의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다.
상기 "C6-20 아릴 기"의 예는 페닐, 1-나프티닐, 2-나프티닐, 1-안트릴, 2- 안트릴, 및 9-안트릴을 포함한다. 상기 "C6-20 아릴 기"는 바람직하게는 "C6-14 아릴 기"이다.
상기 "C7-20 아르알킬 기"의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸, 및 페닐프로피닐을 포함한다.
상기 "선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기"에서 "헤테로사이클릭 기"의 예는 (i) 방향족 헤테로사이클릭 기, (ii) 비방향족 헤테로사이클릭 기, 및 (iii) 7- 내지 10-원의 가교결합된 헤테로사이클릭 기를 포함하고, 각각은 고리를 구성하는 탄소 원자를 제외한 원자로서, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
상기 "방향족 헤테로사이클릭 기"의 예는 고리를 구성하는 탄소 원자를 제외한 원자로서, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로사이클릭 기를 포함한다.
상기 "방향족 헤테로사이클릭 기"의 바람직한 예는 티에닐, 퓨릴(furyl), 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 및 트리아지닐 등과 같은 5- 또는 6-원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기; 및
벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤지미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 퓨로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 퓨로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐(purinyl), 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 카바졸릴, b-카보닐릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐 등과 같은 8- 내지 14-원 축합 폴리사이클릭 (바람직하게는 디- 또는 트리사이클릭) 방향족 헤테로사이클릭 기를 포함한다.
상기 "비방향족 헤테로사이클릭 기"의 예는 고리를 구성하는 탄소 원자를 제외한 원자로서, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비방향족 헤테로사이클릭 기를 포함한다.
상기 "비방향족 헤테로사이클릭 기"의 바람직한 예는 이지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로퓨라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 및 디아조카닐 등과 같은 3- 내지 8-원 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릭 기; 및
디히드로벤조퓨라닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤조이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4-H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤조아제피닐, 테트라히드로퀴녹사리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 테트라히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로시놀리닐, 테트라히드로카바졸릴, 테트라히드로-β-카볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티옥산테닐, 및 옥타히드로이소퀴놀릴 등과 같은 9- 내지 14-원 축합 폴리사이클릭 (바람직하게는 디- 또는 트리사이클릭) 비방향족 헤테로사이클릭 기를 포함한다.
상기 "7- 내지 10-원의 가교결합된 헤테로사이클릭 기"의 바람직한 예는 퀴누클리디닐 및 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.
상기 "선택적으로 치환된 탄화수소 기" 및 "선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기"에서 "치환기"의 예는 하기를 포함한다:
(1) 할로겐 원소,
(2) 니트로 기,
(3) 시아노 기,
(4) 옥소 기,
(5) 히드록시 기,
(6) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기,
(7) 선택적으로 치환된 C6-14 아릴옥시 기,
(8) 선택적으로 치환된 C7-16 아르알킬옥시 기,
(9) 선택적으로 치환된 방향족 헤테로사이클릴-옥시 기,
(10) 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릴-옥시 기,
(11) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐옥시 기,
(12) 선택적으로 치환된 C6-14 아릴-카보닐옥시 기,
(13) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐옥시 기,
(14) 선택적으로 치환된 모노- 또는 디- C1-6 알킬-카바모일옥시 기,
(15) 선택적으로 치환된 C6-14 아릴-카바모일옥시 기,
(16) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴-카보닐옥시 기,
(17) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로사이클릴-카보닐옥시 기,
(18) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬설포닐옥시 기,
(19) 선택적으로 치환된 C6-14 아릴설포닐옥시 기,
(20) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오 기,
(21) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴 기,
(22) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로사이클릴 기,
(23) 포르밀 기,
(24) 카복시 기,
(25) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐 기,
(26) 선택적으로 치환된 C6-14 아릴-카보닐 기,
(27) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴-카보닐 기,
(28) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로사이클릴-카보닐 기,
(29) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐 기,
(30) 선택적으로 치환된 C6-14 아릴옥시-카보닐 기,
(31) 선택적으로 치환된 C7-16 아르알킬옥시-카보닐 기,
(32) 카바모일 기,
(33) 티오카바모일 기,
(34) 선택적으로 치환된 모노- 또는 디- C1-6 알킬-카바모일 기,
(35) 선택적으로 치환된 C6-14 아릴-카바모일 기,
(36) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴-카바모일 기,
(37) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로사이클릴-카바모일 기,
(38) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬설포닐 기,
(39) 선택적으로 치환된 C6-14 아릴설포닐 기,
(40) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴-설포닐 기,
(41) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬설피닐 기,
(42) 선택적으로 치환된 C6-14 아릴설피닐 기,
(43) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴-설피닐 기,
(44) 아미노 기,
(45) 선택적으로 치환된 모노- 또는 디- C1-6 알킬아미노 기,
(46) 선택적으로 치환된 모노- 또는 디- C6-14 아릴아미노 기,
(47) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴-아미노 기,
(48) 선택적으로 치환된 C7-16 아르알킬아미노 기,
(49) 포르밀아미노 기,
(50) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐아미노 기,
(51) 선택적으로 치환된 (C1-6 알킬)(C6-14 알킬-카보닐)아미노 기,
(52) 선택적으로 치환된 C6-14 아릴-카보닐아미노 기,
(53) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐아미노 기,
(54) 선택적으로 치환된 C7-16 아르알킬옥시-카보닐아미노 기,
(55) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬설포닐아미노 기,
(56) 선택적으로 치환된 C6-14 아릴설포닐아미노 기,
(57) 선택적으로 치환된 알킬 기,
(58) 선택적으로 치환된 알케닐 기,
(59) 선택적으로 치환된 알키닐 기,
(60) 선택적으로 치환된 사이클로알킬 기,
(61) 선택적으로 치환된 사이클로알케닐 기, 및
(62) 선택적으로 치환된 아릴 기.
상기 "선택적으로 치환된 탄화수소 기" 및 "선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기"에서 상기한 것과 같은 "치환기"의 수는, 예를 들어, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3이다. 상기 치환기의 수가 2 또는 그 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
X가 -C(H)(R6)-일 때, R6 은 바람직하게는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 특히 바람직하게는, 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기이다.
X 가 -C(H)(R7)-C(H)(R8)-일 때, R7 은 바람직하게는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 더욱 바람직하게는, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 특히 바람직하게는, 선택적으로 치환된 C6-14 아릴기이며, R8 은 바람직하게는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 더욱 바람직하게는, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 특히 바람직하게는, 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기이다.
X 는 바람직하게는 -C(H)(R6)- (R6 은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기), 더욱 바람직하게는, -C(H)(R6)- (R6 은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기), 특히 바람직하게는, -C(H)(R6)- (R6 은 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기)이다.
R1 은 바람직하게는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 특히 바람직하게는, 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기이다.
R2 는 바람직하게는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 특히 바람직하게는, 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기이다.
R3 은 바람직하게는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 특히 바람직하게는, 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기이다.
R4 는 바람직하게는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기, 특히 바람직하게는, 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기이다.
R5 는 바람직하게는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기 (예: 페닐), 더욱 바람직하게는, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기 (예: 페닐), 특히 바람직하게는, 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기 (예: 페닐)이다.
화합물 1의 바람직한 예는 다음의 화합물들을 포함한다.
[화합물 1-1]
X 는 -C(H)(R6)- (R6 은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기이다);
R1 은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기;
R2 는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기;
R3 은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기;
R4 는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기; 및
R5 는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기 (예: 페닐)인 화합물 1.
[화합물 1-2]
X 는 -C(H)(R6)- (R6 은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기);
R1 은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기;
R2 는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기;
R3 은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기;
R4 는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기; 및
R5 는 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 기 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기 (예: 페닐) 인 화합물 1.
[화합물 1-3]
X 는 -C(H)(R6)- (R6 은 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기);
R1 은 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기;
R2 는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기;
R3 은 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기;
R4 는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기; 및
R5 는 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 기(예: 페닐) 인 화합물 1.
본 발명의 옥사지리딘 화합물의 제조 방법은 하기 설명된 것과 같다.
본 발명의 옥사지리딘 화합물의 제조 방법의 전체 반응식은 다음과 같다.
Figure pat00007
여기서, 각 부호는 상기 정의된 것과 같다.
본 발명의 옥사지리딘 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법은 화합물 4 또는 그의 염을 산화 반응시키는 단계(단계 3)를 포함하는 것에 특징이 있다.
본 발명의 옥사지리딘 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법은 화합물 3 또는 그의 염을 탈보호화 반응시킴으로써 화합물 4 또는 그의 염을 생산하는 단계(단계 2)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 옥사지리딘 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법은 화합물 2 또는 그의 염과 카바니온 시약 또는 수소화물 시약을 반응시킴으로써 화합물 3 또는 그의 염을 생산하는 단계(단계 1)를 추가로 포함할 수 있다.
(단계 1: N-Boc-아미노케톤 (3)의 제조)
N-Boc-아미노케톤 (3)은 N-Boc-락탐 (2)에 (A) R5 가 선택적으로 치환된 탄화수소 기 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기일 때, 카바니온 시약, 또는 (B) R5 가 수소원자 일 때, 수소화물 시약을 처리함으로써 합성될 수 있다. 카바니온 시약의 예들은 하기 R5-M 으로 표시되는 카바니온 시약(여기서, M 은 MgX (X는 할로겐 원소), Li 또는 Cu이다), 즉, 그리나르(Grignard) 시약 등과 같은 유기 마그네슘 화합물들, 유기 리튬 화합물, 유기 구리 화합물 등을 포함하고, 특히 그리나르 시약 등과 같은 유기 마그네슘 화합물들이 더 바람직하다. 수소화물 시약의 예들은 디이소부틸알루미늄 수소화물, NaBH4, LiAlH4 등을 포함하며, 특히, 디이소부틸알루미늄 수소화물이 더 바람직하다.
상기 카바니온 시약은 N-Boc-락탐 (2) 대비 1 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰 당량으로 사용될 수 있다. 수소화물 시약은 일반적으로 N-Boc-락탐 (2) 대비 0.5 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰 당량으로 사용될 수 있다. 상기 반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 0 ℃ 이다. 상기 반응 시간은 시약의 종류, 반응 온도 등에 따라 변화할 수 있으나, 일반적으로 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 0.5 내지 3 시간이다. 반응 용매로서 THF, 디에틸에스터, 헥산, 톨루엔, 또는 그의 혼합 용매 등이 사용될 수 있고, 특히, THF 용매가 더 바람직하다.
N-Boc-락탐 (2)은 상업적으로 입수가능한 물질일 수 있고, 그 자체로 알려진 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조된 것일 수 있다.
(단계 2: 사이클릭 이민 (4)의 제조)
사이클릭 이민 (4)은 N-Boc-아미노케톤 (3)의 아미노 기의 Boc 보호 기를 제거함으로써 합성될 수 있다. 탈보호화제로서, 트리플루오로아세트산, 염산, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨 등이 일반적으로 N-Boc-아미노케톤 (3) 대비 1 내지 50 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 10 몰 당량으로 사용될 수 있고, 특히, 트리플루오로아세트산이 더 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 20 ℃ 내지 30 ℃이다. 상기 반응 시간은 시약의 종류, 반응 온도 등에 따라 변화할 수 있으나, 일반적으로 1 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간이다. 반응 용매로서 THF, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 그의 혼합 용매 등이 사용될 수 있고, 특히, 디클로로메탄 및 디클로로에탄이 더 바람직하다.
(단계 3: 이환 옥사지리딘 (1)의 제조)
이환 옥사지리딘 (1)은 사이클릭 이민 (4)의 산화 반응에 의하여 합성될 수 있다. 산화제로서, m-클로로퍼벤조산, 과아세트산 등이 일반적으로 사이클릭 이민 (4)에 대하여 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 2 몰 당량으로 사용될 수 있고, 특히, m-클로로퍼벤조산이 더 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 10 ℃ 내지 30 ℃이다. 상기 반응 시간은 시약의 종류, 반응 온도 등에 따라 변화할 수 있으나, 일반적으로 0.5 내지 12 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간이다. 반응 용매로서 THF, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 또는 그의 혼합 용매 등이 사용될 수 있고, 특히, THF, 메탄올, 및 디클로로메탄이 더 바람직하다.
본 발명의 이환 옥사지리딘 및 그의 합성 중간체는 염일 수 있다.
상기 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산의 염, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다. 상기 염에서, 약학적으로 허용가능한 염이 더 바람직하다.
본 발명의 상기 이환 옥사지리딘 및 그의 염은 다양한 범주의 진균에 대하여 강한 항진균 활성을 가지며, 새로운 항진균제로 기대된다. 나아가, 상기 이환 옥사지리딘 및 그의 염은 암 세포에 대해 세포독성을 보이므로, 새로운 항암제로 기대된다. 따라서, 이환 옥사지리딘 및 그의 염은 의약, 농약 등의 유효 성분으로 사용될 수 있다.
항진균제의 표적이 될 수 있는 진균의 예는, 이에 제한되지 않으나, 칸디다 속 (예: 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 그라브라타(Candida glabrata), 칸디다 귈리에르몬디(Candida quilliermondii), 칸디다 루시타니에(Candida lusitaniae) 등), 아스퍼질러스 속 (예: 아스퍼질러스 퍼미가투스(Aspergillus fumigates), 아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 테레우스(Aspergillus terreus) 등), 트리코피톤 속 (예: 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 톤슈란스(Trichophyton tonsurans), 마이크로스포럼 카니스(Microsporum canis), 마이크로스포럼 집세움(Microsporum gypseum), 트리코피톤 베루코섬(Trichophyton verrucosum) 등) 등과 같은 진균을 포함한다. 진균증(mycosis)은 특별히 이에 제한되지 않으나, 전신피부 진균증(deep skin mycosis), 심부 진균증(deep mycosis), 족균종(mycetoma), 및 진균혈증(fungemia)이 언급될 수 있다.
상기 항진균제는 농약으로 사용하는 경우, 대상 작물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 예를 들면, 곡류(예: 쌀, 보리, 밀, 호밀, 귀리, 옥수수, 고량(kaoliang) 등), 콩류(대두, 팥, 누에콩, 완두콩, 땅콩 등), 과수, 과실류(사과, 감귤류, 배, 포도, 복숭아, 자두(ume; Japanese plum), 체리, 호두, 아몬드, 바나나, 딸기 등), 채소류(양배추, 토마토, 시금치, 브로콜리, 양상추, 양파, 파, 피망 등), 근채류(당근, 감자, 고구마, 무, 연근, 순무 등), 가공용 작물류(면, 마, 닥나무(kozo; paper mulberry), 삼지닥나무(mitsumata) 식물, 유채씨, 근대(beet), 홉, 사탕수수, 사탕무, 올리브, 고무, 커피, 담배, 차 등), 박류(호박, 오이, 수박, 메론 등), 목초류(오차드 그라스(orchard grass), 수수(sorghum), 티모시(timothy), 클로버, 알팔파 등), 잔디류(금잔디(Korean lawn grass), 벤트그라스(bentgrass) 등), 향미 등을 위한 작물류(라벤더, 로즈마리, 타임, 파슬리, 후추, 생강 등), 화훼류(국화, 장미, 난초 등) 등과 같은 식물이 언급될 수 있다. 상기 항진균제는 그 유효량을 대상 작물 및/또는 그 대상 작물의 종자에 유효한 양으로 처리함으로써, 상기한 것과 같은 작물에서의 진균과 관련된 질병을 조절하기 위하여 사용될 수 있다.
상기 농약은 하기의 형태로 사용될 수 있고, 일반적으로 제약 분야에서 관용되는 보조제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 상기 이환 옥사지리딘 및 그의 염은 알려진 방법에 의해 예를 들어 유제 원액, 분무 가능한 페이스트, 분무 또는 희석 가능한 용액, 희석 가능한 유제, 수화제, 수용성 분말, 분말, 과립, 유동성 농약, 건조 유동성 농약, 훈연제, 훈증제, 그리고 예를 들어 고분자 물질에 의해 제조된 캡슐로 제형화될 수 있다.
첨가제 및 담체로는 고체 제제를 목적으로 하는 경우, 콩가루, 밀가루 등의 식물성 분말, 규조토, 인회석, 석고, 활석, 벤토나이트, 클레이 등의 광물성 미분말, 벤조산나트륨, 우레아, 망초 등의 유기 및 무기 화합물이 사용될 수 있다.
액체 제형을 목적으로 하는 경우는, 식물성 기름, 미네랄 오일, 등유, 크실렌과 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류, 포름아미드, 디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드류, 메틸이소부틸케톤 및 아세톤과 같은 케톤류, 트리클로로에틸렌, 물 등을 용제로 사용한다. 이러한 제제들을 균일하고 안정된 형태로 제공하기 위하여, 필요하다면 계면 활성제 또한 첨가될 수 있다. 이렇게 얻어진 수화제, 유제, 수용액, 유동성 농약, 및 건조 유동성 농약은 물에 소정의 농도로 희석되어 현탁액 또는 유탁액으로 사용되거나, 분말 및 과립은 그대로 토양 또는 식물에 살포하여 사용된다.
본 발명의 이환 옥사지리딘 및 그의 염을 포함하는 농약의 유효 성분의 함량 및 사용량은 투여 형태, 사용의 표적으로 하는 진균의 종류, 대상 작물 등에 의해 광범위하게 변경될 수 있다.
한편, 상기 항진균제를 의약으로 사용하는 경우, 치료 대상, 예를 들어, 포유 동물 (예: 인간, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이 등)에 경구 또는 비경구 (예: 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 투여, 직장 투여, 경피 투여) 투여 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 항진균제를 경피적으로 투여하는 경우, 상기 유효 성분 외에 유성 기제, 유화제 및 유화 안정제, 용해 보조제, 분말 성분, 고분자 성분, 점착력 개선제, 피막 형성제, pH 조절제, 산화 방지제, 방부제, 보존제, 보형제, 보습제, 피부 보호제, 냉각제, 향료, 착색제, 킬레이트제, 활택제, 혈액 순환 촉진제, 수축제, 조직 복구 촉진제, 발한 억제제, 식물 추출 성분, 동물 추출 성분, 소염제, 소양제 등을 필요에 따라 포함할 수 있다. 이러한 첨가물로는 일반적으로 제제에 사용되는 것이 사용될 수 있다.
상기 항진균제는 유효 성분 이외의 상기 성분 등을 의약 제제 분야에서 관용되는 방법에 의해, 크림제, 액제, 로션제, 유제, 팅크제, 연고제, 수성젤, 유성 젤, 에어로졸제, 분말제, 샴푸, 비누, 손톱 도포용 에나멜제 등의 외용제로 제제화하여 사용될 수 있다.
상기 항진균제를 경구로 투여하는 경우, 캡슐, 정제, 과립제, 산제, 환제, 미립제, 트로키제 등의 경구 투여에 적합한 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 제제는 경구 제제에 통상적으로 사용되는 부형제, 증량제, 결합제, 습윤화제, 붕 해제, 계면 활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 가용화제, 방부제, 착향료, 진정제, 안정화제 등의 첨가제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
항암제의 표적이 되는 세포의 예는 이에 제한되지 않으나, HepG2 세포 (간암세포), PANC1 세포 (췌장암세포) 등과 같은 암세포를 포함한다. 상기 암은 특별히 이에 제한되지는 않으나, 뇌암, 피부암, 백혈병, 식도암, 위암, 결장 직장암, 유방암, 전립선 암, 직장암, 골육종 등이 언급될 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예들을 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 범위 내에서 변화될 수 있다.
핵 자기 공명 장치(Varian 제조, 400 MR)에 의하여 1H NMR 스펙트럼을 측정하고, 모든 δ 값은 ppm으로 나타내었다. 질량 스펙트럼을 HPLC-Chip/QTOF 질량 분석 시스템 (Agilent Technologies)으로 측정하고, m/z 값을 나타내었다.
실시예 1
Figure pat00008
(단계 1)
N-Boc-락탐 (2a-1) (300 mg, 1.50 mmol) 을 THF (3 mL)에 녹인 후, 페닐마그네슘브로마이드 (1 mol/L 용액, 1.5 mL, 1.50 mmol)의 THF 용액을 0 ℃에서 첨가하여 얻은 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 저었다. 이후 물(1.0 mL)을 첨가하고, 황산나트륨 무수화물을 첨가한 후, 반응 시스템에서 물을 제거하고, 그 혼합물을 면을 통하여 여과시켰다. 얻어진 여과액을 회전 농축기를 이용하여 농축시켰다. 얻어진 조 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 및 에틸아세테이트)를 이용하여 정제하여, 무색의 액체인 N-Boc-아미노케톤 (3a-1) (313 mg, 1.13 mmol)을 얻었다(수율 75%).
MS: m/z 278 ([M+1], C16H23NO3)
(단계 2)
N-Boc-아미노케톤 (3a-1) (50 mg, 0.18 mmol)을 디클로로에탄 (3 mL)에 녹인 후, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하여 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 저었다. 상기 반응 혼합물을 회전 농축기를 이용하여 농축시켜, 무색의 액체인 사이클릭 이민 (4a-1) (26 mg, 0.16 mmol)을 얻었다 (수율 90%).
MS: m/z 160 ([M+1], C11H13N)
(단계 3)
사이클릭 이민 (4a-1) (10 mg, 0.06 mmol)을 THF (3 mL)에 녹인 후, m-클로로퍼벤조산 (11 mg)을 첨가하여 얻은 혼합물을 실온에서 3시간 동안 저은 후 회전 농축기를 이용하여 농축시켰다. 얻어진 조 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 및 에틸아세테이트)를 이용하여 정제하여, 노란색의 액체인 이환 옥사지리딘 (1a-1) (3 mg, 0.018 mmol)을 얻었다(수율 30%).
1H NMR: δ 1.80-2.26 (m, 4H), 2.32-2.76 (m, 2H), 2.90-3.28 (m, 2H), 7.10-7.50 (m, 5H); MS: m/z 176 ([M+1], C11H13NO)
[산업적 이용가능성]
본 발명에 따라, 항진균 활성 및 세포독성을 보여 새로운 항진균제 또는 항암제로 기대되는 옥사지리딘 화합물, 및 그의 제조 방법이 제공된다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00009

    여기서,
    X는 단일 결합, -C(H)(R6)- 또는 -C(H)(R7)-C(H)(R8)- 이고;
    R1 내지 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환된 탄화수소 기 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이다.
  2. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 산화 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    [화학식 4]
    Figure pat00011

    여기서,
    X는 단일 결합, -C(H)(R6)- 또는 -C(H)(R7)-C(H)(R8)- 이고;
    R1 내지 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환된 탄화수소 기 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이다.
  3. 제2항에 있어서,
    하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 탈보호화 반응시킴으로써 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 생산하는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure pat00012

    여기서, X 및 R1 내지 R8 은 제2항에서 정의된 것이다.
  4. 제3항에 있어서,
    하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염과,
    (A) R5 가 선택적으로 치환된 탄화수소 기 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기일 때, M 이 MgX (X는 할로겐 원소), Li 또는 Cu인, 화학식 R5-M 으로 표시되는 카바니온 시약, 또는
    (B) R5 가 수소원자 일 때, 수소화물 시약을 반응시킴으로써 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 생산하는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00013

    여기서, X, R1 내지 R4 및 R6 내지 R8 는 제2항에서 정의된 것이다.
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