ES2770594T3

ES2770594T3 - Compuesto de oxaziridina y método de producción del mismo

Info

Publication number: ES2770594T3
Application number: ES17153363T
Authority: ES
Inventors: Akihiko Ishikawa; Morita Iwami
Original assignee: Seed Res Institut Co Ltd
Current assignee: Seed Res Institut Co Ltd
Priority date: 2016-05-11
Filing date: 2017-01-26
Publication date: 2020-07-02
Anticipated expiration: 2037-01-26
Also published as: JP2017206492A; CN107365321B; CA2956261A1; EP3243825A1; JP6590226B2; CN107365321A; US9988396B2; US20170327513A1; KR20170127349A; EP3243825B1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula 1: **(Ver fórmula)** donde X es -C(H)(R6)-; R1, R2, R3, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; y R5 es un grupo arilo C6-14, o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto de oxaziridina y método de producción del mismo

Campo técnico de la invención

La presente descripción se refiere a un compuesto de oxaziridina y un método de producción del mismo.

Antecedentes de la invención

En los últimos años, junto al aumento de la población mayor, el progreso de la medicina avanzada, la inmunodeficiencia de pacientes de cáncer de estadios avanzados y similares, han ido aumentando las infecciones con hongos. Dichas infecciones dan lugar a efectos graves, produciendo a menudo la muerte. Puesto que no existen muchos tipos de agentes antifúngicos, y su toxicidad es elevada, es deseable obtener el núcleo fundamental de un nuevo agente antifúngico, que sea diferente de los medicamentos convencionales. Adicionalmente, dado que el uso de agentes antifúngicos produce un aumento de la emergencia de bacterias resistentes, es seriamente deseable el desarrollo de un nuevo medicamento. Aunque los agentes antifúngicos basados en candina muestran una baja toxicidad, dado que su peso molecular es elevado, la reactividad con suero presenta problemas. Los agentes antifúngicos basados en azol tienen el problema de que la administración en concentración elevada es difícil en vista de su toxicidad. Por lo tanto, es altamente deseable disponer de un compuesto de bajo peso molecular, efectivo, que muestre una baja reactividad con el suero y una baja toxicidad.

Convencionalmente, en la búsqueda de un compuesto de siembra de un producto farmacéutico a partir de metabolitos microbianos, se han recolectado principalmente fuentes de separación terrestres y se han sometido a separación de microorganismos. Los metabolitos microbianos encontrados hasta la fecha incluyen la penicilina y la adriamicina, y se ha descubierto una serie de antibióticos y agentes anticancerígenos, utilizados como fármacos terapéuticos para infecciones, cáncer y similares. Sin embargo, debido a la búsqueda continua durante un largo plazo de tiempo, los metabolitos microbianos obtenidos a partir de áreas terrestres son compuestos mayormente conocidos, y es extremadamente difícil obtener un metabolito secundario como candidato para un nuevo medicamento. Por consiguiente, el desarrollo de un nuevo medicamento por parte de corporaciones de descubrimiento de sustancias farmacológicas naturales se vio reducido rápidamente. Para solventar la situación, se ha llevado a cabo a escala global un cribado usando una biblioteca química (de sustancias naturales y compuestos sintetizados). Sin embargo, de forma inesperada, no se obtuvo ningún nuevo medicamento candidato prometedor con la biblioteca química. En tales circunstancias, es extremadamente difícil obtener un nuevo compuesto medicamento candidato.

En vista de la actual situación antes mencionada para la búsqueda de un nuevo compuesto medicamento candidato, la atención ha recaído en las fuentes de microorganismos marinos. Las fuentes de microorganismos marinos apenas han sido utilizadas, y presentan altas posibilidades de proporcionar un nuevo metabolito secundario.

Recientemente, un nuevo compuesto representado por la siguiente fórmula:

encontrado en un microorganismo recolectado en las arenas del fondo marino que rodea la isla Kakeroma de la Prefectura de Kagoshima, Islas Amami, se denominó “Kakeromicina”. La “kakeromicina” presenta actividad antifúngica, particularmente, una fuerte actividad antibacteriana contra patógenos de la candidiasis, y con alta probabilidad muestra una nueva acción antibacteriana diferente de la de los agentes antifúngicos existentes, y se espera que se produzca una mayor investigación y desarrollo en el futuro (documento de patente 1). Adicionalmente, puesto que la “kakeromicina” presenta citotoxicidad para la línea celular de cáncer hepático HepG2 y para la línea celular de cáncer pancreático PANC-1, es de esperar que se desarrolle como agente anticancerígeno.

Por lo tanto, también puede esperarse que un compuesto que tenga un anillo de oxaziridina bicíclico, que es un esqueleto parcial de la kakeromicina, presente actividad antifúngica y citotoxicidad.

Lista de documentos

Documento de patente

[Documento de patente 1] WO 2015/030197 (véase también EP 3040338).

Los siguientes documentos describen compuestos de oxaziridina que contienen cinco átomos en el anillo principal: L S Kaminsky ET AL, "Nitrones. Part 111. Photolysis of Cyclic Nitrones", Journal of the Chemical Society C, (1966), páginas 2295 - 2299;

D H Aue ET AL, "Peracid Oxidation of Imino Ethers", J. Org. Chem. Vol. 39, No. 26, (1974), páginas 3855 -3861;

David St C Black ET AL, "Nitrones and Oxaziridines. XXIX* Synthesis and Reactions of 2,3-Diaryl-1 -pyrroline 1-Oxides", Aust. J. Chem, vol. 37, (1984), páginas 95 - 107;

BONNETT, R. ET AL, "Experiments towards the synthesis of corrins. II. Preparation and reactions of 1 -pyrroline 1-oxides", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY (1959) 2094-2102 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (1960), N° de acceso de base de datos 1960:2159;

BLACK, DAVID ST. CLAIR ET AL, "Deoxygenation of oxaziranes by sulfur-containing nucleophiles", ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION IN ENGLISH (1971), 10(5), 327-8 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (1971), N° de acceso de base de datos 1971:463666;

CASTEL, A. ET AL, "Reactions of germylene chromium or tungsten complexes with 1,3-dipoles (nitrones, oxaziridines)", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY (1986), 307(2), 205-18 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (1987), N° de acceso de base de datos 1987:156203;

BLACK, DAVID ST. CLAIR ET AL, "Carbon-13 NMR spectra of 1 -pyrroline 1-oxides, 2H-pyrrole 1-oxides and related compounds", MAGNETIC RESONANCE IN CHEMISTRY (1991), 29(11), 1114-18 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (1992), N° de acceso de base de datos 1992:58619;

SLIWA, WANDA, "Chemical and photochemical reactions of nitrones and oxaziridines” , ROCZNIKI CHEMII (1976), 50(4), 667-76 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (1977), N° de acceso de base de datos 1977:55322;

KIVRAK, ARIF ET AL, "Synthesis of Dihydrobenzisoxazoles by the [3 2] Cycloaddition of Arynes and Oxaziridines", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (2010), 75(21), 7381-7387 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (2010), N° de acceso de base de datos 2010:1268165;

JIE, MARCEL S. F. LIE KEN ET AL, "Preparation and some spectroscopic properties of N-heterocyclic derivatives of a novel 1-pyrroline C18 fatty ester", LIPIDS (1991), 26(10), 842-6 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (1992), N° de acceso de base de datos 1992:20880;

DAVIS, FRANKLIN A. ET AL, "Asymmetric Total Synthesis of (S)-(+)-Cocaine and the First Synthesis of Cocaine C-1 Analogs from N-Sulfinyl .beta.-Amino Ester Ketals", ORGANIC LETTERS (2010), 12(18), 4118-4121 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (2010), N° de acceso de base de datos 2010:1060311;

BAPAT, J. B. ET AL, "Nitrones and oxaziranes. IV. Attempted intramolecular cycloaddition of unsaturated 1-pyrroline 1-oxides; pyrolysis of these compounds and their related oxaziranes", AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY (1968), 21(10), 2521-7 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (1969), N° de acceso de base de datos 1969:3714;

BLACK, D. ST. C. ET AL, "Nitrones and oxaziridines. X. Photorearrangement of some bicyclic oxaziridines", oxaziridines. X. Photorearrangement of some bicyclic oxaziridines", AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY (1973), 26(11), 2505-13 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (1973), N° de acceso de base de datos 1973:546442;

BLACK, D. ST. C. ET AL, "Nitrones and oxaziridines. XI. Reactions of oxaziridines with ferrous ions", AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY (1973), 26(11), 2515-20 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (1973), N° de acceso de base de datos 1973:546443;

BAPAT, JAYANT B. ET AL, "Nitrones and oxaziridines. XII. Vinylogous hydroxamic acid structures of the reduction products from .gamma.-nitro(o- and p-hydroxyphenyl) ketones", AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY (1974), 27(7), 1591-5 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (1974), N° de acceso de base de datos 1974:535866;

BUSQUE FET AL, "Efficient synthesis of (S)-3,4-dihydro-2-pivaloyloxymethyl-2H-pyrrole 1-oxide", TETRAHEDRON: ASYMMETRY (2002), vol. 13, no. 4, páginas 437 - 445;

SERENA PERRONE ET AL, "Azodioxy-carbonyl compounds by oxidation of cyclic imines with-CPBA", TETRAHEDRON, vol. 67, no. 11, (2011), páginas 2090 - 2095;

FRANKLIN A. DAVIS ET AL, "Enantioselective Synthesis of Cocaine C-1 Analogues using Sulfinimines ( N -Sulfinyl Imines)", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (2012), vol. 77, no. 5, páginas 2345 - 2359;

D St. C. Black ET AL, "NITRONES AND OXAZIRIDINES VI. DEOXYGENATION OF OXAZIRIDINES BY SULPHURCONTAINING NUCLEOPHILES", Australian Journal of Chemistry (1973), páginas 2156 - 21 76;

J B Bapat ET AL, "NITRONES AND OXAZIRANS III. PHOTOLYSIS OF 1-PYRROLINE 1-OXIDES AND THEIR RELATED OXAZIRANS", Australian Journal of Chemistry (1968), páginas 2507 - 2520;

Los siguientes documentos describen compuestos de oxaziridina que no están sustituidos con un grupo arilo Ca-14, tal como requiere la presente invención:

PARELLO, JOSEPH ET AL, "Oxaziranes. Method for preparing nitrogen heterocycles by photolysis of an oxazirane. Preliminary results", COMPTES RENDUS DES SEANCES DE L'ACADEMIE DES SCIENCES, SERIE C: SCIENCES CHIMIQUES (1971), 273(17), 1097-100 & CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE.UU. (1972), N° de acceso de base de datos 1972:34045;

JP 2000 169306.

Los siguientes documentos describen procesos en los que una aminocetona es convertida en una imina cíclica: GLYNN D. WILLIAMS ET AL, "A One-Pot Process for the Enantioselective Synthesis of Amines via Reductive Amination under Transfer Hydrogenation Conditions", ORGANIC LETTERS (2003), vol. 5, no. 22, páginas 4227 -4230;

CHOJNACKA KINGA ET AL, "Synthesis and evaluation of a conditionally-silent agonist for the [alpha]7 nicotinic acetylcholine rece", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS (2013), vol. 23, no. 14, páginas 4145 -4149;

MATERA CARLO ET AL, "Modification of the anabaseine pyridine nucleus allows achieving binding and functional selectivity for the [alpha]3[beta]4 nicotinic acetylcholine receptor subtype", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (2015), vol. 108, páginas 392 -405 ;

WO 2013/090260;

WO 2007/041357.

El documento EP 2 103 214 se refiere a un agente de tratamiento de suelo o de semillas que es efectivo contra patógenos vegetales, que comprende un compuesto de quinolona como ingrediente activo.

Sumario de la invención

Problemas que resuelve la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto de oxaziridina, que muestra actividad antifúngica y citotoxicidad y que es de esperar que sirva como nuevo agente antifúngico o agente anticancerígeno, y un método de producción del mismo.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos en un intento de resolver el problema mencionado anteriormente y han descubierto que un compuesto de oxaziridina representado por la siguiente fórmula 1 presenta actividad antifúngica y citotoxicidad, lo que llevó a completar la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.

[1] Un compuesto representado por la fórmula 1:

1

donde

X es -C(H)(R6)-;

R1, R2, R3, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; y

R5 es un grupo arilo C6-14,

(a veces abreviado como “compuesto 1” en la presente especificación) o una sal del mismo;

[2] un método de producción de un compuesto representado por la fórmula 1:

1

donde

X es -C(H)(R6)-;

R1, R2, R3, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; y

R5 es un grupo arilo C6-14,

o una sal del mismo, que comprende una etapa de someter a un compuesto representado por la fórmula 4:

donde X y R1 - R6 son como se ha definido anteriormente

(a veces abreviado como “compuesto 4” en la presente especificación), o una sal del mismo, a una reacción de oxidación;

[3] el método de producción de [2], que además comprende una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula 4, o una sal del mismo, sometiendo a un compuesto representado por la fórmula 3:

(a veces abreviado como “compuesto 3” en la presente especificación), o una sal del mismo, a una reacción de desprotección;

[4] el método de producción de [3], que además comprende una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula 3, o una sal del mismo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 2:

(a veces abreviado como “compuesto 2” en la presente especificación), o una sal del mismo, con un reactivo de carbanión representado por la fórmula: R5-M donde M es MgX (X es un átomo de halógeno), Li o Cu, y R5 es como se ha definido en [2].

Efecto de la invención

Según la presente invención, se proporciona un compuesto de oxaziridina, que muestra actividad antifúngica y citotoxicidad y que es de esperar que sea un nuevo agente antifúngico o agente anticancerígeno, y un método de producción del mismo.

Descripción de realizaciones

Las definiciones de los respectivos grupos usados en las fórmulas estructurales de la presente especificación se describen en detalle a continuación.

X es -C(H))R6)-.

R1, R2, R3, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno.

R5 es un grupo arilo C6-14.

Los ejemplos del “grupo arilo C6-14” incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1 -antrilo, 2-antrilo, y 9-antrilo.

R5 es un grupo arilo C6-14 (p.ej., fenilo).

El método de producción del compuesto de oxaziridina de la presente invención se explica a continuación.

El esquema completo del método de producción del compuesto de oxaziridina de la presente invención se muestra a continuación.

El método de producción del compuesto de oxaziridina 1, o de una sal del mismo, de la presente invención se caracteriza porque incluye una etapa de someter al compuesto 4 o una sal del mismo a una reacción de oxidación (etapa 3).

El método de producción del compuesto de oxaziridina 1 o una sal del mismo de la presente invención puede incluir adicionalmente una etapa de producción del compuesto 4 o una sal del mismo sometiendo al compuesto 3 o una sal del mismo a una reacción de desprotección (etapa 2).

El método de producción del compuesto de oxaziridina 1 o una sal del mismo de la presente invención puede incluir adicionalmente una etapa de producción del compuesto 3 o una sal del mismo haciendo reaccionar el compuesto 2 o una sal del mismo con un reactivo de carbanión o un reactivo de hidruro (etapa 1).

(etapa 1: producción de N-Boc-aminocetona (3))

Se puede sintetizar la N-Boc-aminocetona (3) mediante un tratamiento de N-Boc-lactama (2) con un reactivo de carbanión y R5 es tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos del reactivo de carbanión incluyen un reactivo de carbanión representado por la fórmula: R5-M donde M es MgX (X es un átomo de halógeno), Li o Cu, es decir, compuestos de organomagnesio tales como reactivo de Grignard y similares, compuestos de organolitio, compuestos de organocobre, y similares, y particularmente, compuestos de organomagnesio tales como reactivo de Grignard y similares, son preferibles. El reactivo de carbanión puede usarse generalmente en 1 - 3 equivalentes molares, preferiblemente 1 -1 ,5 equivalentes molares, respecto a N-Boc-lactama (2). La temperatura de reacción generalmente es de -78°C - 30 °C, preferiblemente de -78°C - 0°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo, de la temperatura de reacción y otros, generalmente es de 0,5 - 48 h, preferiblemente de 0,5 - 3 h. Como disolvente de reacción se puede usar THF, dietil éter, hexano, tolueno, o una mezcla de dichos disolventes, y similares, siendo particularmente preferible el THF como disolvente.

La N-Boc-lactama (2) puede ser un producto disponible comercialmente, aunque también puede ser producido de acuerdo a un método conocido per se o un método análogo al mismo.

(etapa 2: producción de imina cíclica (4))

La imina cíclica (4) puede sintetizarse eliminando un grupo protector Boc del grupo amino de la N-Boc-aminocetona (3). Como agente desprotector, se puede usar ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares, generalmente 1 -50 equivalentes molares, preferiblemente 1 - 10 equivalentes molares, referido a N-Boc-aminocetona (3), y particularmente, el ácido trifluoroacético es preferible. La temperatura de reacción generalmente es de 0 - 50°C, preferiblemente de 20 - 30°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivos, de la temperatura de reacción y otros, generalmente es de 1 - 24 h, preferiblemente de 1 - 3 h. Como disolvente de reacción se puede usar THF, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, o una mezcla de dichos disolventes, y similares, siendo particularmente preferible el diclorometano y el dicloroetano como disolventes.

(etapa 3: producción de oxaziridina bicíclica (1))

La oxaziridina bicíclica (1) se puede sintetizar mediante una reacción de oxidación de la imina cíclica (4). Como oxidante, se puede usar ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético y similares, generalmente a 1 - 5 equivalentes molares, preferiblemente 1 - 2 equivalentes molares, referidos a la imina cíclica (4), siendo particularmente preferible el ácido m-cloroperbenzoico. La temperatura de reacción generalmente es de 0 - 50°C, preferiblemente de 10 - 30°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivos, de la temperatura de reacción y otros, generalmente es de 0,5 - 12 h, preferiblemente de 1 - 2 h. Como disolvente de reacción se puede usar THF, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, tolueno, etanol, metanol, acetonitrilo, o una mezcla de dichos disolventes, y similares, siendo particularmente preferible el THF, el metanol y el diclorometano como disolventes.

La oxaziridina bicíclica y un intermedio sintético de la misma de la presente invención pueden ser sales. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido Itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, y similares. De estas sales, es preferible una sal farmacéuticamente aceptable.

La oxaziridina bicíclica y una sal de la misma de la presente invención presentan una fuerte actividad antifúngica contra un amplio rango de hongos, y es de esperar que sean nuevos agentes antifúngicos. Adicionalmente, la oxaziridina bicíclica y una sal de la misma presentan citotoxicidad contra células cancerígenas, y es de esperar que sean nuevos agentes anticancerígenos. Por lo tanto, la oxaziridina bicíclica y una sal de la misma se pueden usar como ingrediente activo de medicamentos, pesticidas y similares.

Los ejemplos de hongos a tratar con el agente antifúngico incluyen, aunque sin limitación, hongos tales como el género Candida (p.ej., Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida glabrata, Candida quilliermondii, Candida lusitaniae, etc.), el género Aspergillus (p.ej., Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, etc.), el género Trichophyton (p.ej., Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton verrucosum, etc.) y similares. La micosis no está limitada de forma particular, y se puede mencionar la micosis de piel, micosis profunda, micetoma y fungemia.

Cuando se usa el agente antifúngico como pesticida, el cultivo diana no está limitado de forma particular y, por ejemplo, se pueden mencionar plantas tales como grano (p.ej., arroz, cebada, trigo, centeno, avena, maíz, kaoliang, etc.), alubias (soja, alubia adzuki, alubia ancha, guisante, cacahuete, etc.), frutales, frutas (manzana, cítricos, pera, uvas, melocotón, ume (ciruela japonesa), cereza, nuez, almendra, banana, fresa, etc.), verduras (col, tomate, espinaca, brócoli, lechuga, cebolla, cebolla verde, pimiento campana, etc.), verduras de raíz (zanahoria, patata, batata, rábano, raíz de loto, nabo, etc.), cultivos para procesado (algodón, cáñamo, kozo (mora de papel), planta mitsumata, colza, remolacha, lúpulo, caña de azúcar, remolacha dulce, oliva, caucho, café, tabaco, te, etc.), calabazas (calabaza, pepino, sandía, melón, etc.), hierbas (pasto ovillo, sorgo, timoteo, trébol, alfalfa, etc.), césped (hierba de jardín coreana, hierba, etc.), cultivos para aromas, etc. (lavanda, romero, timo, perejil, pimiento, jengibre, etc.), plantas de flor (crisantemo, rosa, orquídea, etc.), y similares. El agente antifúngico puede usarse para controlar las enfermedades relacionadas con los hongos mencionados anteriormente en los cultivos, tratando el cultivo diana y/o semillas del cultivo diana con una cantidad efectiva del mismo.

El pesticida puede usarse de la siguiente manera, y usarse generalmente junto a un adyuvante usado convencional en los campos farmacéuticos. La oxaziridina bicíclica y una sal de la misma de la presente invención se formulan mediante un método conocido, por ejemplo, en una disolución reserva de emulsión, una pasta pulverizable, una disolución pulverizable o diluible, una emulsión diluible, un agente humectante, un polvo soluble en agua, un gránulo, un pesticida fluidizable, un pesticida fluidizable seco, un agente ahumador, un fumigante y, por ejemplo, un cápsula preparada con una sustancia polimérica.

Como aditivo y vehículo cuando el objeto es un agente sólido, se puede usar un polvo derivado de plantas tal como harina de soja, harina de trigo y similares, polvo mineral fino tal como tierras diatomeas, apatita, yeso, talco, bentonita, arcilla y similar, y compuestos orgánicos e inorgánicos tales como benzoato sódico, urea, torta de sal y similares.

Cuando se desea una forma de dosis líquida, se usan como disolventes hidrocarburos aromáticos tales como aceite vegetal, aceite mineral, queroseno, xileno y tolueno, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido, cetonas tales como metil isobutil cetona y acetona, tricloroetileno, agua y similares. Para proporcionar estas preparaciones en una forma estable y uniforme, también se puede añadir un tensioactivo cuando sea necesario. El agente humectable, emulsión, disolución acuosa, pesticida fluidizable, y pesticida fluidizable seco así obtenidos son diluidos con agua hasta una concentración dada y se usan como suspensión o emulsión, y los polvos y gránulos se usan directamente pulverizando sobre el suelo o la planta.

El contenido y la dosis del ingrediente activo en un pesticida que contiene la oxaziridina bicíclica y una sal de la misma de la presente invención pueden variar en un rango amplio que depende de la forma de dosis, el tipo de hongo objetivo de la aplicación, el cultivo diana, y similares.

Por otro lado, cuando se usa el agente antifúngico como medicamento, puede administrarse a una diana de tratamiento, por ejemplo, un mamífero (p.ej., humano, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, etc.) mediante una ruta de administración oral o parenteral (p.ej., inyección intravenosa, inyección intramuscular, administración subcutánea, administración rectal, administración transdérmica).

Cuando el agente antifúngico es administrado transdérmicamente, puede contener, además del ingrediente activo mencionado anteriormente, una base aceitosa, emulsionante y estabilizante de emulsión, agentes solubilizantes, componente en polvo, componente polimérico, mejorador de la adherencia, agente de formación de película, regulador de pH, antioxidante, agente antiséptico, conservante, agente de retención de la forma, humectante, protector de la piel, algefaciente, aroma, colorante, agente quelante, lubricante, promotor de la circulación sanguínea, astringente, promotor de reparación de tejido, adiaforético, componente de extracción vegetal, componente de extracción animal, agente anti-inflamatorio, agente anti-prurítico, y similares, según sea necesario. En calidad de estos aditivos, se pueden usar los empleados de forma general en preparaciones.

El agente antifúngico puede usarse formulando los componentes mencionados anteriormente distintos del ingrediente activo, y similares, en la forma de fármacos externos tales como crema, líquido, loción, emulsión, tintura, pomada, gel acuoso, gel aceitoso, aerosol, polvo, champú, jabón, agente de esmalte para aplicación a las uñas, y similares, mediante un método usado convencionalmente en el campo de las preparaciones farmacéuticas.

Cuando el agente antifúngico se administra oralmente, puede prepararse en una forma de dosis adecuada para la administración oral, tal como cápsula, comprimido, gránulo, polvo, píldora, gránulos finos, pastilla, y similares. Dichas preparaciones pueden ser producidas usando los aditivos usados de forma general para preparaciones orales, tales como excipientes, relleno, aglomerante, agente humectante, desintegrante, tensioactivo, lubricante, agente dispersante, agente tamponante, conservante, agente solubilizante, agente antiséptico, agente aromatizante, agente reconfortante, estabilizante, y similares, mediante un método convencional.

Los ejemplos de las células diana para el agente anticancerígeno incluyen, aunque sin limitación, células cancerosas tales como células HepG2 (células de cáncer hepático), células PANC1 (células de cáncer pancreático), y similares. El cáncer no está limitado de forma particular, y también se pueden mencionar el tumor cerebral, cáncer de piel, leucemia, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer rectal, osteosarcoma, y similares.

Ejemplos

La presente invención se explica con más detalle en referencia a los siguientes Ejemplos. Éstos no limitan la presente invención, y pueden cambiarse dentro del alcance de la presente invención.

El espectro de RMN de 1H se midió mediante un aparato de resonancia magnética nuclear (fabricado por Varian, 400 MR), y todos los valores de 6 se muestran en ppm. El espectro de masas se midió mediante un sistema de HPLC-Chip/espectrometría de masas QTOF (Agilent Technologies), y se muestran los valores de m/z.

Ejemplo 1

Se disolvió la N-Boc-lactama 2a-1 (300 mg, 1,50 mmol) en THF (3 mL), se añadió una disolución de bromuro de fenilmagnesio (disolución de 1 mol/L, 1,5 mL, 1,50 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió agua (1,0 mL), se añadió sulfato sódico anhidro, se eliminó el agua del sistema de reacción, y la mezcla se filtró a través de algodón. El filtrado obtenido se concentró mediante un evaporador rotatorio. El producto sin purificar obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: hexano y acetato de etilo) para dar lugar a la N-Boc-aminocetona 3a-1 (313 mg, 1,13 mmol) en la forma de un líquido incoloro (rendimiento del 75%).

MS: m/z 278 ([M+1], C16H23NO3)

(etapa 2)

La N-Boc-aminocetona 3a-1 (50 mg, 0,18 mmol) se disolvió en dicloroetano (3 mL), se añadió ácido trifluoroacético (0,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró mediante un evaporador rotatorio para dar lugar a la imina cíclica 4a-1 (26 mg, 0,16 mmol) en la forma de un líquido incoloro (rendimiento del 90%).

MS: m/z 160 ([M+1], C11H13N)

(etapa 3)

La imina cíclica 4a-1 (10 mg, 0,06 mmol) se disolvió en THF (3 mL), se añadió ácido m-cloroperbenzoico (11 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró mediante un evaporador rotatorio. El producto sin purificar obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: hexano y acetato de etilo) para dar lugar a la oxaziridina bicíclica 1a-1 (3 mg, 0,018 mmol) en la forma de un líquido amarillo (rendimiento del 30%).

RMN de 1H: 6 1,80-2,26 (m, 4H), 2,32-2,76 (m, 2H), 2,90-3,28 (m, 2H), 7,10-7,50 (m, 5H); MS: m/z 176 ([M+1], C11H13NO)

Aplicabilidad industrial

Según la presente invención, se proporciona un compuesto de oxaziridina que presenta actividad antifúngica y citotoxicidad, y que es de esperar que sea un nuevo agente antifúngico o agente anticancerígeno, y un método de producción del mismo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la fórmula 1:

1

donde

X es -C(H)(R6)-;

R1, R2, R3, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; y

R5 es un grupo arilo C6-14,

o una sal del mismo.

2. Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula 1:

1

donde

X es -C(H)(R6)-;

R1, R2, R3, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; y

R5 es un grupo arilo C6-14,

donde X y R1 - R6 son como se ha definido anteriormente,

o una sal del mismo, a una reacción de oxidación, que además comprende una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula 4, o una sal del mismo, sometiendo a un compuesto representado por la fórmula 3:

o una sal del mismo, a una reacción de desprotección.

3. El método de producción según la reivindicación 2, que además comprende una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula 3, o una sal del mismo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 2:

donde X, R1 - R4 y R6 son como se ha definido en la reivindicación 2,

o una sal del mismo, con un reactivo de carbanión representado por la fórmula: R5-M donde M es MgX (X es un átomo de halógeno), Li o Cu, y R5 es como se ha definido en la reivindicación 2.