CN107365321A - 氧杂氮杂环丙烷化合物及其制备方法 - Google Patents

氧杂氮杂环丙烷化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有抗真菌活性和细胞毒性、预期作为新的抗真菌剂或抗癌剂的氧杂氮杂环丙烷化合物，还提供了其制备方法。式1所代表的化合物，其中，X是单键、‑C(H)(R6)‑或‑C(H)(R7)‑C(H)(R8)‑；R1‑R8各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，或其盐。

Description

氧杂氮杂环丙烷化合物及其制备方法
[本发明的技术领域]
本发明涉及氧杂氮杂环丙烷化合物和其制备方法。
[本发明的背景]
近年来，随着老年人的增加、先进药物的发展、晚期癌症患者的免疫缺陷等等，也使真菌感染不断增加。这些感染产生严重的、通常致命的后果。由于现有抗真菌药的种类不多，并且它们的毒性很高，所以，需要不同于传统药物的新的抗真菌剂的母核。另外，由于使用抗真菌药引起耐受性细菌的危机增加，所以，确实需要研发新的药物。尽管基于candin的抗真菌药具有低毒性，但是由于其分子量很大，与血清的反应性成为了问题所在。基于Azole的抗真菌药由于其毒性，存在高浓度下难以给药的问题。因此，强烈地需要与血清的反应性低和毒性低的有效的低分子量化合物。
通常，在从微生物的代谢物中寻找药学产品种子化合物的过程中，主要采集陆地分离源(terrestrial separation source)，并进行微生物分离。迄今为止所发现的微生物的代谢物包括青霉素和阿霉素，并且发现了大量抗生素和抗癌剂，用作感染、癌症等等的治疗药物。然而，由于长期连续的探索，从陆地部分获得的微生物的代谢物大部分是已知的化合物，非常难以获得作为新药物的候选物的次生代谢物。因此，天然药物研发公司所研发的新药物快速地减少。为了克服这种状况，已经在全球范围内进行了使用化学库(天然物质以及合成化合物)的筛选。然而，意想不到的是，从化学库中没有获得有希望的新药物候选化合物。在这种情况下，非常难以获得新的药物候选化合物。
由于在寻找新的药物候选化合物过程中存在上述现状，所以，海洋(marine)微生物资源引起了人们的注意。海洋微生物资源几乎没有得到使用，并且具有提供新的次生代谢物的高度可能性。
最近，下式所代表的新的化合物∶
是从鹿儿岛县(Kagoshima Prefecture)的奄美群岛(Amami Islands)的加计吕麻岛(Kakeroma岛)周围的海底沙(seabed sand)中收集的微生物中发现的，命名为“Kakeromycin”。“kakeromycin”显示了抗真菌活性，尤其针对念珠菌病的病原体(pathogens of candidiasis)具有强烈的抗菌活性，非常可能具有不同于现有抗真菌药的新的抗菌作用，希望将来进一步研究和开发(专利文献1)。另外，由于“kakeromycin”对于HepG2肝癌细胞和PANC-1胰腺癌细胞具有细胞毒性，所以，预计能够作为抗癌剂。
因此，还可以预计具有双环氧杂氮杂环丙烷环(它是kakeromycin的部分骨架)的化合物显示出抗真菌活性和细胞毒性。
[文献列表]
[专利文献]
[专利文献1]：WO 2015/030197
[本发明概述]
[本发明解决的问题]
本发明的一个目的是提供具有抗真菌活性和细胞毒性、并且希望作为新的抗真菌剂或抗癌剂的氧杂氮杂环丙烷化合物，还提供了其制备方法。
[解决问题的方法]
为了解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并且发现下式1所代表的氧杂氮杂环丙烷化合物显示出抗真菌活性和细胞毒性，这导致本发明的完成。
相应地，本发明提供了下列内容。
[1]式1所代表的化合物∶
其中
X是单键、-C(H)(R6)-或-C(H)(R7)-C(H)(R8)-；
R1-R8各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，(在本说明书中，有时缩写为“化合物1”)，或其盐；
[2]式1所代表的化合物或其盐的制备方法∶
其中
X是单键、-C(H)(R6)-或-C(H)(R7)-C(H)(R8)-；
R1-R8各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，所述方法包括下列步骤：使式4所代表的化合物，
其中，X和R1-R8如上所述，
(在本说明书中，有时缩写为“化合物4”)，或其盐，进行氧化反应；[3][2]的制备方法，其进一步包括：使式3所代表的化合物，
其中，X和R1-R8如[2]所定义，
(在本说明书中，有时缩写为“化合物3”)，或其盐，进行脱保护反应，来制备式4所代表的化合物或其盐的步骤；
[4][3]的制备方法，其进一步包括：使式2所代表的化合物，
其中，X、R1-R4和R6-R8如[2]所定义，
(在本说明书中，有时缩写为“化合物2”)，或其盐，当R5是任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团时，与(A)：式R5-M所代表的负碳离子试剂(carbanion reagent)反应，其中，M是MgX(X是卤素原子)、Li或Cu，来制备式3所代表的化合物或其盐的步骤；或当R5是氢原子时，与(B)：氢化物试剂(hydride reagent)反应，来制备式3所代表的化合物或其盐的步骤。
[本发明的效果]
按照本发明，提供了具有抗真菌活性和细胞毒性、并且希望作为新的抗真菌剂或抗癌剂的氧杂氮杂环丙烷化合物，还提供了其制备方法。
[实施方案的说明]
下面详细描述本说明书的结构式中使用的相应的基团的定义。
X是单键、-C(H)(R6)-或-C(H)(R7)-C(H)(R8)-。
R1-R8各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团。
“任选取代的烃基团”的“烃基团”的实例包括：C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20芳基和C7-20芳烷基。
“C1-20烷基”的实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
“C2-20烯基”的实例包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
“C2-20炔基”的实例包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。优选，“C2-20炔基”是“C2-6炔基”。
“C3-20环烷基”的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。优选，“C3-20环烷基”是“C3-10环烷基”。
“C3-20环烯基”的实例包括：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
“C6-20芳基”的实例包括：苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。优选，“C6-20芳基”是“C6-14芳基”。
“C7-20芳烷基”的实例包括：苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”的例子包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10元交联的杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，每个含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；和
8至14元稠合多环(优选二或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
“非芳香杂环基团”的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香性的杂环基团”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；和
9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。
“7至10元交联的杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
“任选取代的烃基团”和“任选取代的杂环基团”的“取代基”的实例包括下列取代基∶
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选取代的C1-6烷氧基，
(7)任选取代的C6-14芳氧基，
(8)任选取代的C7-16芳烷氧基，
(9)任选取代的芳香杂环基-氧基，
(10)任选取代的非芳香杂环基-氧基，
(11)任选取代的C1-6烷基-羰基氧基，
(12)任选取代的C6-14芳基-羰基氧基，
(13)任选取代的C1-6烷氧基-羰基氧基，
(14)任选取代的单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基，
(15)任选取代的C6-14芳基-氨甲酰氧基，
(16)任选取代的5至14元芳香杂环基-羰基氧基，
(17)任选取代的3至14元非芳香杂环基-羰基氧基，
(18)任选取代的C1-6烷基磺酰氧基，
(19)任选取代的C6-14芳基磺酰氧基，
(20)任选取代的C1-6烷硫基，
(21)任选取代的5至14元芳香杂环基团，
(22)任选取代的3至14元非芳香杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选取代的C1-6烷基-羰基，
(26)任选取代的C6-14芳基-羰基，
(27)任选取代的5至14元芳香杂环基-羰基，
(28)任选取代的3至14元非芳香杂环基-羰基，
(29)任选取代的C1-6烷氧基-羰基，
(30)任选取代的C6-14芳氧基-羰基，
(31)任选取代的C7-16芳烷氧基-羰基，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)任选取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)任选取代的C6-14芳基-氨基甲酰基，
(36)任选取代的5至14元芳香杂环基-氨基甲酰基，
(37)任选取代的3至14元非芳香杂环基-氨基甲酰基，
(38)任选取代的C1-6烷基磺酰基，
(39)任选取代的C6-14芳基磺酰基，
(40)任选取代的5至14元芳香杂环基-磺酰基，
(41)任选取代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)任选取代的C6-14芳基亚磺酰基，
(43)任选取代的5至14元芳香杂环基-亚磺酰基，
(44)氨基，
(45)任选取代的单或二-C1-6烷基氨基，
(46)任选取代的单或二-C6-14芳氨基，
(47)任选取代的5至14元芳香杂环基-氨基，
(48)任选取代的C7-16芳烷基氨基，
(49)甲酰氨基，
(50)任选取代的C1-6烷基-羰基氨基，
(51)任选取代的(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基，
(52)任选取代的C6-14芳基-羰基氨基，
(53)任选取代的C1-6烷氧基-羰基氨基，
(54)任选取代的C7-16芳烷氧基-羰基氨基，
(55)任选取代的C1-6烷基磺酰氨基，
(56)任选取代的C6-14芳基磺酰氨基，
(57)任选取代的C1-6烷基，
(58)任选取代的C2-6烯基，
(59)任选取代的C2-6炔基，
(60)任选取代的C3-10环烷基，
(61)任选取代的C3-10环烯基，和
(62)任选取代的C6-14芳基。
“任选取代的烃基团”和“任选取代的杂环基团”的上述“取代基”的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，各个取代基可以相同或不同。
当X是-C(H)(R6)-时，优选，R6是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基，更优选氢原子、任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基，尤其优选氢原子或任选取代的C6-14芳基。
当X是-C(H)(R7)-C(H)(R8)-时，R7优选是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基，更优选任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基，尤其优选任选取代的C6-14芳基，R8优选是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基，更优选任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基，尤其优选任选取代的C6-14芳基。
优选，X是-C(H)(R6)-(R6是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基)，更优选-C(H)(R6)-(R6是氢原子、任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基)，尤其优选-C(H)(R6)-(R6是氢原子或任选取代的C6-14芳基)。
优选，R1是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基，更优选氢原子、任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基，尤其优选氢原子或任选取代的C6-14芳基。
优选，R2是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基，更优选氢原子、任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基，尤其优选氢原子或任选取代的C6-14芳基。
优选，R3是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基，更优选氢原子、任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基，尤其优选氢原子或任选取代的C6-14芳基。
优选，R4是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基，更优选氢原子、任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基，尤其优选氢原子或任选取代的C6-14芳基。
优选，R5是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基(例如，苯基)，更优选任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基(例如，苯基)，尤其优选任选取代的C6-14芳基(例如，苯基)。
化合物1的优选例子包括下列化合物。
[化合物1-1]
化合物1，其中
X是-C(H)(R6)-(R6是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基)；
R1是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基；
R2是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基；
R3是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基；
R4是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基；
R5是氢原子、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基(例如，苯基)。
[化合物1-2]
化合物1，其中
X是-C(H)(R6)-(R6是氢原子、任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基)；
R1是氢原子、任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基；
R2是氢原子、任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基；
R3是氢原子、任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基；
R4是氢原子、任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基；
R5是任选取代的C2-6炔基或任选取代的C6-14芳基(例如，苯基)。
[化合物1-3]
化合物1，其中
X是-C(H)(R6)-(R6是氢原子或任选取代的C6-14芳基)；
R1是氢原子或任选取代的C6-14芳基；
R2是氢原子或任选取代的C6-14芳基；
R3是氢原子或任选取代的C6-14芳基；
R4是氢原子或任选取代的C6-14芳基；
R5是任选取代的C6-14芳基(例如，苯基)。
下面解释本发明的氧杂氮杂环丙烷化合物(oxaziridine compound)的制备方法。
本发明的氧杂氮杂环丙烷化合物的制备方法的全部反应路线如下所示。
其中，每个符号如上所述。
本发明的氧杂氮杂环丙烷化合物1或其盐的制备方法的特征在于：它包括将化合物4或其盐进行氧化反应的步骤(步骤3)。
本发明的氧杂氮杂环丙烷化合物1或其盐的制备方法可以进一步包括制备化合物4或其盐的步骤：使化合物3或其盐进行脱保护反应(步骤2)。
本发明的氧杂氮杂环丙烷化合物1或其盐的制备方法可以进一步包括制备化合物3或其盐的步骤：使化合物2或其盐与负碳离子试剂或氢化物试剂反应(步骤1)。
(步骤1∶制备N-Boc-氨基酮(3))
可以如下合成N-Boc-氨基酮(3)：当R5是任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团时，用(A)负碳离子试剂处理N-Boc-内酰胺(2)，或当R5是氢原子时，用(B)氢化物试剂处理N-Boc-内酰胺(2)。负碳离子试剂的实例包括式R5-M所代表的负碳离子试剂，其中，M是MgX(X是卤素原子)、Li或Cu，即有机镁化合物，例如，格氏试剂(Grignard reagent)，等等，有机锂化合物、有机铜化合物，等等，尤其是有机镁化合物，例如，格氏试剂等是优选。氢化物试剂的实例包括二异丁基氢化铝、NaBH4、LiAlH4等等，尤其优选二异丁基氢化铝。相对于N-Boc-内酰胺(2)，通常可以使用1-3摩尔当量的负碳离子试剂，优选1-1.5摩尔当量。相对于N-Boc-内酰胺(2)，通常可以使用0.5-3摩尔当量的氢化物试剂，优选1-1.5摩尔当量。反应温度通常是-78℃-30℃，优选-78℃-0℃。反应时间根据试剂的种类、反应温度等等而变化，通常是0.5-48小时，优选0.5-3小时。作为反应溶剂，可以使用THF、乙醚、己烷、甲苯或其混合溶剂，等等，尤其优选THF溶剂。
N-Boc-内酰胺(2)可以是商购的产品，并且还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
(步骤2∶制备环亚胺(4))
环亚胺(4)可以通过除去N-Boc-氨基酮(3)的氨基的Boc保护基来合成。作为脱保护试剂，可以使用三氟乙酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾，等等，相对于N-Boc-氨基酮(3)，通常使用1-50摩尔当量，优选1-10摩尔的当量，尤其优选三氟乙酸。反应温度通常是0-50℃，优选20-30℃。反应时间根据试剂的种类、反应温度等等而变化，通常是1-24小时，优选1-3小时。作为反应溶剂，可以使用THF、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷或其混合溶剂，等等，尤其优选二氯甲烷和二氯乙烷。
(步骤3∶制备二环氧杂氮杂环丙烷(1))
通过环亚胺(4)的氧化反应，可以合成二环氧杂氮杂环丙烷(1)。作为氧化剂，可以使用间氯过苯甲酸、过乙酸，等等，相对于环亚胺(4)，通常使用1-5摩尔当量，优选1-2摩尔当量，尤其优选间氯过苯甲酸。反应温度通常是0-50℃，优选10-30℃。反应时间根据试剂的种类、反应温度等等而变化，通常是0.5-12小时，优选1-2小时。作为反应溶剂，可以使用THF、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醇、甲醇、乙腈或其混合溶剂，等等，尤其优选THF、甲醇和二氯甲烷。
本发明的二环氧杂氮杂环丙烷和其合成中间体可以是盐。这种盐的实例包括：与无机酸形成的盐，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及与有机酸形成的盐，例如，乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，等等。这些盐当中，优选可药用盐。
本发明的二环氧杂氮杂环丙烷和其盐，针对宽范围的真菌具有强的抗真菌活性，并且期待是新的抗真菌药。另外，所述二环氧杂氮杂环丙烷和其盐显示出针对癌细胞的细胞毒性，并且期待作为新的抗癌剂。因此，所述二环氧杂氮杂环丙烷和其盐可以用作药物、农药等等的活性组分。
作为抗真菌剂的靶向的真菌的实例包括但不局限于：念珠菌属(genus Candida)(例如白念珠菌(Candida albicans)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌 (Candida tropicalis)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙念珠菌(Candida quilliermondii)、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)等)、曲霉属(genus Aspergillus)(例如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄 曲菌(Aspergillus flavus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillus terreus)等)、毛癣菌属(genus Trichophyton)(例如红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、犬小 孢子菌(Microsporum canis)、石膏状小孢子菌(Microsporum gypseum)、疣状毛癣菌 (Trichophyton verrucosum)等)等。作为真菌病(Mycosis)，其不受特定限制，可列举深层皮肤真菌病、深部真菌病(deep mycosis)、足菌肿(mycetoma)和真菌血症(fungemia)。
当本发明的抗真菌药用作农药时，对象作物不受特定限制，且可举例：植物如谷类(例如水稻、大麦、小麦、黑麦、燕麦、玉米、高粱等)、豆类(大豆、小豆、蚕豆、豌豆、花生等)、果树、果实类(苹果、柑橘、梨、葡萄、桃、梅子(日本李子)、樱桃、核桃、杏仁、香蕉、草莓等)、蔬菜类(卷心菜、西红柿、菠菜、西兰花、生菜、洋葱、葱、柿子椒等)、根茎类蔬菜(胡萝卜、马铃薯、甘薯、萝卜、莲藕、芜青等)、加工用作物(棉、麻、楮、三桠植物、油菜籽、甜菜、啤酒花、甘蔗、甜菜、橄榄、橡胶、咖啡、烟草、茶叶等)、瓜类(南瓜、黄瓜、西瓜、甜瓜等)、草(果园草、高粱、梯牧草、苜蓿(clover)、紫花苜蓿(alfalfa)等)、草皮(韩国草坪草(Korean lawngrass)、剪股颖(bentgrass)等)、香料等用的作物(薰衣草、迷迭香、百里香、香菜、辣椒、生姜等)、花卉类(菊花、玫瑰、兰花等)等。本发明的抗真菌药，通过用其有效量处理对象作物和/或对象作物的种子，可用于防除与上文提及的作物中的真菌相关的疾病。
所述农药可以下列形式使用，且一般与在制剂领域中常规使用的辅助剂共同使用。本发明的化合物通过已知方法配制成例如乳剂储存液、可喷雾糊剂、可喷雾或可稀释的溶液、可稀释乳剂、水和剂、水溶剂、散剂、颗粒剂、悬浮剂、干悬浮剂、烟熏剂、烟蒸剂和例如由聚合物形成的胶囊剂。
当目标是固体剂时，植物性粉末如大豆粉、小麦粉等，矿物质微粉如硅藻土、磷灰石、石膏、滑石、膨润土、粘土等、有机和无机化合物如苯甲酸钠、尿素、芒硝等可作为添加剂和载体使用。
当目标是液体剂型时，芳香烃如植物油、矿物油、煤油、二甲苯和甲苯等，酰胺如甲酰胺和二甲基甲酰胺，亚砜类如二甲基亚砜，酮类如甲基异丁基酮和丙酮、三氯乙烯、水等可作为溶剂使用。为得到均匀和稳定形式的这些制剂，根据需要还可添加表面活性剂。这样获得的水和剂、乳剂、水溶液、悬浮剂和干悬浮剂，用水稀释至给定浓度并用作悬浊液或乳浊液，粉剂和颗粒剂可通过散布于土壤或植物而使用。
包含本发明的化合物的农药中，活性成分的含量和用量取决于剂型、施用对象的真菌种类、对象作物等可在广范围内变化。
另一方面，当将本发明的抗真菌药用作药物时，可将其通过口服或非肠胃给药途径(例如静脉注射、肌肉注射、皮下给药、直肠给药、经皮给药)给药至治疗对象，例如，哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴等)。
当本发明的抗真菌药经皮给药时，除上述活性成分外，其还可根据需要包含油性基质、乳化剂和乳化稳定剂、增溶剂、粉末成分、高分子成分、粘合性改良剂、成膜剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、保存剂、形状保持剂、保湿剂、皮肤保护剂、清凉剂、香料、着色剂、螯合剂、润滑剂、血液循环促进剂、收敛剂、组织修复促进剂、止汗剂、植物提取物成分、动物提取物成分、抗炎剂、止痒剂等其它成分。作为这些添加剂，可使用一般用于制剂的那些。
本发明的抗真菌药可通过将有效成分以外的上述组分等由药物制剂领域常规使用的方法配制成如膏剂、液剂、洗剂、乳剂、酊剂、软膏剂、水性凝胶剂、油性凝胶剂、气溶胶、粉末、香波、肥皂，应用于指甲的指甲油(enamel agent)等外用药物而使用。
当本发明的抗真菌药口服给药时，可将其制备成适于口服给药的剂型如胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、细粒剂、锭剂等。这些制剂可使用通常用于口服制剂的添加剂如赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、增溶剂、防腐剂、矫味剂、安抚剂、稳定剂等由常规方法制备。
作为抗癌剂的靶向的细胞的实例包括但不局限于：癌细胞，例如，HepG2细胞(肝癌细胞)、PANC1细胞(胰腺癌细胞)，等等。对于癌症没有特别限制，可以提及脑肿瘤(braintumor)、皮肤癌(skin cancer)、白血病(leukemia)、食道癌(esophagus cancer)、胃癌(gastric cancer)、结肠直肠癌(colorectal cancer)、乳腺癌(breast cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、直肠癌(rectal cancer)、骨肉瘤(osteosarcoma)，等等。
[实施例]
参照下列实施例，更详细地解释本发明。这些实施例不限制本发明，可以在本发明的范围内改变。
利用核磁共振仪(Varian制造，400MR)，测定1H NMR谱，所有的δ值用ppm表示。利用HPLC-Chip/QTOF质谱系统(Agilent Technologies)，测定质谱，并给出m/z值。
实施例1
(步骤1)
将N-Boc-内酰胺2a-1(300mg，1.50mmol)溶于THF(3mL)中，在0℃，加入苯基溴化镁的THF溶液(1mol/L溶液，1.5mL，1.50mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。加入水(1.0mL)，加入无水硫酸钠，除去反应系统中的水，并通过棉花(cotton)过滤该混合物。利用旋转蒸发器，将获得的滤液浓缩。通过硅胶柱色谱纯化所获得的粗品(溶剂∶己烷和乙酸乙酯)，得到N-Boc-氨基酮3a-1(313mg，1.13mmol)的无色液体(产率75％)。
MS:m/z 278([M+1],C16H23NO3)
(步骤2)
将N-Boc-氨基酮3a-1(50mg，0.18mmol)溶于二氯乙烷(3mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。利用旋转蒸发器浓缩该反应混合物，得到环亚胺4a-1(26mg，0.16mmol)的无色液体(产率90％)。
MS:m/z 160([M+1],C11H13N)
(步骤3)
将环亚胺4a-1(10mg，0.06mmol)溶于THF(3mL)中，加入间氯过苯甲酸(11mg)，将该混合物在室温下搅拌3小时，并利用旋转蒸发器浓缩。通过硅胶柱色谱纯化所获得的粗品(溶剂∶己烷和乙酸乙酯)，得到二环氧杂氮杂环丙烷1a-1(3mg，0.018mmol)的黄色液体(产率30％)。
1H NMR:δ1.80-2.26(m,4H),2.32-2.76(m,2H),2.90-3.28(m,2H),7.10-7.50(m,5H)；MS:m/z 176([M+1],C11H13NO)
[工业实用性]
按照本发明，提供了具有抗真菌活性和细胞毒性、并且希望作为新的抗真菌剂或抗癌剂的氧杂氮杂环丙烷化合物，还提供了其制备方法。

Claims (4)

1.式1所代表的化合物或其盐：
其中
X是单键、-C(H)(R6)-或-C(H)(R7)-C(H)(R8)-；
R1-R8各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团。
2.式1所代表的化合物或其盐的制备方法：
其中
X是单键、-C(H)(R6)-或-C(H)(R7)-C(H)(R8)-；
R1-R8各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，
所述方法包括下列步骤：使式4所代表的化合物或其盐进行氧化反应，
其中，X和R1-R8如上所述。
3.按照权利要求2的制备方法，其进一步包括：使式3所代表的化合物或其盐进行脱保护反应，来制备式4所代表的化合物或其盐的步骤，
其中，X和R1-R8如权利要求2所定义。
4.按照权利要求3的制备方法，其进一步包括：使式2所代表的化合物或其盐，当R5是任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团时，与(A)：式R5-M所代表的负碳离子试剂反应，其中，M是MgX(X是卤素原子)、Li或Cu，来制备式3所代表的化合物或其盐的步骤；或使式2所代表的化合物或其盐，当R5是氢原子时，与(B)：氢化物试剂反应，来制备式3所代表的化合物或其盐的步骤，
其中，X、R1-R4和R6-R8如权利要求2所定义。
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