KR20170121763A - 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170121763A
KR20170121763A KR1020160050012A KR20160050012A KR20170121763A KR 20170121763 A KR20170121763 A KR 20170121763A KR 1020160050012 A KR1020160050012 A KR 1020160050012A KR 20160050012 A KR20160050012 A KR 20160050012A KR 20170121763 A KR20170121763 A KR 20170121763A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
atorvastatin
polyacrylic acid
atorvastatin calcium
sample
calcium
Prior art date
Application number
KR1020160050012A
Other languages
English (en)
Inventor
이종휘
조승빈
최규형
Original Assignee
중앙대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 중앙대학교 산학협력단 filed Critical 중앙대학교 산학협력단
Priority to KR1020160050012A priority Critical patent/KR20170121763A/ko
Publication of KR20170121763A publication Critical patent/KR20170121763A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체 및 이의 제조 방법에서, 제조 방법은 아토바스타틴 칼슘이 용매에 분산된 아토바스타틴 용액과 폴리아크릴산 수용액을 각각 준비하는 단계, 아토바스타틴 용액에 폴리아크릴산 수용액을 첨가하여 아토바스타틴 칼슘을 결정화시키는 단계, 결정화된 아토바스타틴 칼슘 입자와 아토바스타틴 칼슘 입자와 가교된 폴리아크릴산을 포함하는 하이드로겔로 겔화시키는 단계 및 하이드로겔을 건조시키는 단계를 포함한다.

Description

아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체 및 이의 제조 방법{ATORVASTATIN-POLYACRYLIC ACID COMPLEX AND METHOD OF FORMING THE ATORVASTATIN-POLYACRYLIC ACID COMPLEX}
본 발명은 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 약물로서 아토바스타틴을 포함하는 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
약물전달시스템은 약물의 방출을 조절하여, 약물효능시간을 조절할 수 있는 방법으로서, 약물을 이용하여 치료하고자 하는 부위에 약물을 효율적으로 전달함으로써 약물의 부작용을 줄이고, 약물에 대한 환자의 순응도를 높이며, 약물의 효능을 극대화하여, 환자 치료의 질을 높일 수 있는 장점을 가지고 있다. 특히, 약물을 점막 점착성을 갖는(mucoadhesive) 물질로 장 점막에 붙이는 제형은 약물의 생체 이용률을 높일 수 있어 경구 제제에서 선호되고 있다.
약물들 중에서, 아토바스타틴 칼슘(Atorvastatin calcium)으로 불리는 콜레스테롤을 저해시켜주는 약물은 화합물 명명법상 명칭이 "calcium; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate; trihydrate"인 화합물로서, HMG-CoA 환원을 위한 선택적 억제제로 사용된다. 아토바스타틴 칼슘은 주로 백색의 분말형태의 약물로 1 내지 2시간 안에 빠르게 흡수되고, 절대 생체이용률(absolute bioavailability)은 약 14%이다.
아토바스타틴의 약물전달시스템과 관련하여, Sih et al.은 멤브레인 시스템을 통해 아토바스타틴을 방출을 조절하는 약물전달 시스템을 보고하였으나, 산업성이 매우 낮을 뿐만 아니라, 임플란트 형식으로 주입해야하는 점도 큰 단점이 있다(Anal. Bioanal. Chem. vol 405, p1547-1557). 또한, John et al.은 카보폴(carbopol)을 주성분으로 한 태블릿을 이용한 bucco-adhesive 약물전달 시스템을 보고하고 있으나, 기존에 흔히 사용되는 제제로 점막 점착성을 갖는(mucoadhesive)물질과 약물의 단순 혼합으로 그 효과가 미약하다(Journal of Current Pharmaceutical Research 2010, 01: 31-38).
본 발명의 일 목적은 아토바스타틴의 약물전달시스템으로서 점막 점착성을 가지면서도 아토바스타틴의 입자 크기를 감소시킴으로써 약물의 방출 효과가 향상된 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아토바스타틴의 입자 크기를 제어하면서도 간단한 공정을 통해서 대량 생산할 수 있는 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적을 위한 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체는 입도가 1 ㎛ 내지 10 ㎛이고, 아토바스타틴 칼슘이 결정화되어 형성된 아토바스타틴 칼슘 입자가 폴리아크릴산과 함께 가교된 구조를 갖는다.
일 실시예에서, 상기 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체는 19° 내지 20°의 회절각 범위에서 X-선 회절 피크를 나타낼 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 위한 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 제조 방법은 아토바스타틴 칼슘이 용매에 분산된 아토바스타틴 용액과 폴리아크릴산 수용액을 각각 준비하는 단계, 상기 아토바스타틴 용액에 상기 폴리아크릴산 수용액을 첨가하여 아토바스타틴 칼슘을 결정화시키는 단계, 결정화된 아토바스타틴 칼슘 입자와 상기 아토바스타틴 칼슘 입자와 가교된 폴리아크릴산을 포함하는 하이드로겔로 겔화시키는 단계 및 상기 하이드로겔을 건조시키는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 아토바스타틴 칼슘을 결정화시키는 단계는 아토바스타틴 칼슘과 폴리아크릴산의 중량비는 6:4 내지 9:1(아토바스타틴 칼슘의 중량 > 폴리아크릴산의 중량)일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 아토바스타틴 칼슘을 결정화시키는 단계에서 아토바스타틴 칼슘의 결정화로 인해 1 내지 10 ㎛의 입도를 갖는 아토바스타틴 칼슘 입자가 형성될 수 있다.
상기에서 설명한 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체 및 이의 제조 방법에 따르면, 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체는 점막 점착성을 가지면서도 크기가 작고 결정화도가 낮은 아토바스타틴의 입자를 포함함으로써 약물의 방출 효과가 향상되어, 아토바스타틴 칼슘의 생체 이용률을 높일 수 있다. 상기 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 제조 방법은, 간단한 방법으로 폴리아크릴산과 아토바스타틴 칼슘을 복합화할 수 있고 대량 생산할 수 있어 산업성이 향상될 수 있다.
도 1 내지 도 4는 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 샘플 1 내지 샘플 4의 XRD 분석 결과 그래프들이다.
도 5는 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 샘플 1 및 샘플 5-1 내지 5-3의 시차주사열량법 분석 결과 그래프들을 나타낸 도면이다.
도 6은 실시예 1에 따라 샘플 1의 제조 공정에서 젤화되는 단계의 사진을 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명에 따른 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 구조를 설명하기 위한 모식도이다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명에 따른 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 제조 방법은 비용매 결정화 방법을 이용한다.
구체적으로, 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 제조를 위해서, 먼저 아토바스타틴 용액과 폴리아크릴산 수용액을 준비하고, 폴리아크릴산 수용액을 아토바스타틴 용액에 대한 비용매(non-solvent)로 이용하여 드라우닝-아웃(drowning-out) 결정화를 수행한다.
상기 아토바스타틴 용액은 아토바스타틴 칼슘과 용매를 혼합함으로써 준비할 수 있다. 이때, 상기 아토바스타틴 용액에 이용되는 용매의 예로서는, DMSO(dimethyl sulfoxide), N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), THF(tetrahydrofuran), 에틸아세테이트(ethyl acetate, EtOAc), 아세톤(acetone), DMF(dimethylformamide), 아세토니트릴(acetonitrile, MeCN) 등을 들 수 있다.
상기 폴리아크릴산 수용액은 폴리아크릴산과 용매를 혼합함으로써 준비할 수 있는데, 이때 폴리아크릴산 수용액의 용매가 상기 아토바스타틴 용액에 대하여 비용매가 된다. 상기 폴리아크릴산 수용액의 용매로서는, 물을 이용한다.
상기 폴리아크릴산 수용액을 상기 아토바스타틴 용액에 투입함에 따라, 아토바스타틴 칼슘이 결정화(crystallization)된다. 폴리아크릴산 수용액을 이용하여 아토바스타틴 칼슘이 결정화되어 형성하는 아토바스타틴 칼슘 입자는 순수한 아토바스타틴 칼슘과 다른 물성을 갖는 새로운 입자로서, 상기 폴리아크릴산 수용액과 상기 아토바스타틴 용액의 중량비나, 폴리아크릴산 수용액에 포함되는 폴리아크릴산의 함량 또는 상기 아토바스타틴 용액에 포함되는 아토바스타틴 칼슘의 함량 등을 조절하여 아토바스타틴 칼슘 입자의 결정화 정도 및 입자의 크기를 제어할 수 있다.
상기 결정화 단계에서, 아토바스타틴 칼슘과 폴리아크릴산의 중량비는 6:4 내지 9:1(아토바스타틴 칼슘의 중량>폴리아크릴산의 중량)일 수 있다. 아토바스타틴 칼슘과 폴리아크릴산이 동일한 중량으로 이용되거나, 아토바스타틴 칼슘의 중량이 폴리아크릴산의 중량보다 적은 경우에는, 후속 공정에서 겔화가 일어나지 않아 아토바스타틴 칼슘 입자와 폴리아크릴산의 가교가 일어나지 않아 실제로 복합체를 제조할 수 없게 되는 문제가 있다. 따라서, 아토바스타틴 칼슘의 중량은 폴리아크릴산의 중량보다 많게 설정되되, 이때의 중량비는 6:4 내지 9:1인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 아토바스타틴 칼슘과 폴리아크릴산의 중량비가 9:1인 경우, 입도 크기가 1 ㎛ 수준의 결정화 입자가 형성될 수 있다.
이어서, 상기 결정화 단계 후에, 겔화 공정을 수행함으로써 아토바스타틴 칼슘 입자는 폴리아크릴산과 물리적 가교를 형성하여 하이드로젤(hydrogel) 형태의 아토바스타틴 칼슘 입자와 폴리아크릴산을 포함하는 복합체를 형성한다. 겔화 공정은 소정 시간동안 지속적으로 교반함으로써 수행할 수 있다.
추가적으로, 겔화되어 형성된 하이드로젤 형태의 복합체는 건조 과정을 통해서, 분말 결정으로 회수할 수 있다.
상기와 같은 방법을 통해서 제조된 복합체에 포함된 아토바스타틴 칼슘 입자의 입도 크기는 1 ㎛ 내지 10 ㎛가 된다. 아토바스타틴 칼슘 그 자체를 결정화시키는 경우(폴리아크릴산 없이), 17 ㎛ 이상의 큰 입자가 형성되지만 폴리아크릴산과 함께 아토바스타틴 칼슘을 결정화함으로서 아토바스타틴 칼슘 입자의 입도 크기를 현저하게 감소시킬 수 있는 장점이 있다.
이하에서는, 구체적인 제조예를 통해서 본 발명에 따른 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 제조 방법에 대해서 설명하고, 상기 제조 방법에 따라 제조된 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 분석 및 결과를 설명하기로 한다.
실시예 1: 샘플 1(AP91-1)의 제조
100 mL의 유리용기에 아토바스타틴 칼슘(Dr.Reddy's Laboratlries Limited(회사명, 인도)에서 구입) 0.1 g을 DMSO(dimethyl sulfoxide) 1.9 g에 1시간동안 용해시켜, 아토바스타틴 용액을 준비하였다.
이어서, 폴리아크릴산(polyacrylic acid, Sigma-Aldrich(회사명, 미국)) 0.0111 g을 물에 24 시간동안 녹인 PAA 수용액을 준비하고, PAA 수용액을 상기 아토바스타틴 용액에 첨가하여 비용매 결정화를 진행하였다. 비용매 결정화 단계에서, PAA 수용액의 주입 속도를 18 mL/시간으로 하여 1시간동안 진행하였으며, 교반 속도는 150 rpm이었고, 아토바스타틴 칼슘과 폴리아크릴산의 중량비는 9:1이었다.
비용매 결정화 단계에서 아토바스타틴 칼슘의 결정화를 통해서 겔화(gelation)되고, 겔화된 생성물을 차가운 물에 담지하여 2시간동안 방치하였다.
냉각된 상기 겔화된 생성물을, 건조시켜 분말 결정(샘플 1)을 수득하였다.
실시예 1에 따라 제조된 샘플 1의 제조 공정 중에서, 폴리아크릴산과 아토바스타틴 칼슘이 복합화된 하이드로젤 상태에서 아토바스타틴 칼슘의 입자 크기가 매우 작은 것을 확인하였다.
실시예 2: 샘플 2(AP91-2)의 제조
아토바스타틴 용액의 제조에 0.18 g의 아토바스타틴 칼슘을 이용하고, PAA 수용액에서 폴리아크릴산을 0.02 g 이용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 샘플 1(AP91-1)의 제조 방법과 실질적으로 동일한 단계들을 수행하여, 분말 결정(샘플 2)을 수득하였다.
실시예 3: 샘플 3(AP73)의 제조
아토바스타틴 용액의 제조에 0.14 g의 아토바스타틴 칼슘을 이용하고, PAA 수용액에서 폴리아크릴산을 0.06 g 이용하였으며, 아토바스타틴 칼슘과 폴리아크릴산의 중량비를 7:3으로 한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 샘플 1(AP91-1)의 제조 방법과 실질적으로 동일한 단계들을 수행하여, 분말 결정(샘플 3)을 수득하였다.
실시예 4: 샘플 4(AP37)의 제조
아토바스타틴 용액의 제조에 0.06 g의 아토바스타틴 칼슘을 이용하고, PAA 수용액에서 폴리아크릴산을 0.14 g 이용하였으며, 아토바스타틴 칼슘과 폴리아크릴산의 중량비를 3:7로 한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 샘플 1(AP91-1)의 제조 방법과 실질적으로 동일한 단계들을 수행하여, 분말 결정(샘플 4)을 수득하였다.
분석-1: XRD 분석 및 결과
상기와 같이 준비된 샘플 1 내지 4 각각에 대해서, X-선 회절 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 1 내지 도 4에 나타낸다.
도 1은 샘플 1의 XRD 패턴이고, 도 2는 샘플 2의 XRD 패턴이며, 도 3 및 도 4 각각은 샘플 3 및 샘플 4 각각의 XRD 패턴이다.
도 1 내지 도 3을 참조하면, 회절각(2θ)이 20° 부근(약 19.3°)에서 공통적으로 강도(intensity)가 높은 회절 피크를 포함하는 회절 패턴을 나타내는 것을 알 수 있다. 특히, 샘플 1의 20° 부근에서의 회절 피크가 샘플 2나 샘플 3에 비해서 낮게 나타나는 것을 알 수 있는데, 이를 통해서 샘플 1의 제조 공정에서 아토바스타틴 칼슘의 결정화가 샘플 2와 샘플 3의 제조 공정에서와 비교하여 덜 일어난 것을 확인할 수 있다.
도 4를 참조하면, 회절각(2θ)이 약 12.5°, 18.6° 및 23.0°에서 회절 피크들이 나타나는 것을 알 수 있는데, 이를 통해서 샘플 4의 경우에는 순수한 아토바스타틴 칼슘의 회절 패턴과 매우 유사한 것을 확인할 수 있다. 즉, 샘플 5의 경우에는 실질적으로 아토바스타틴 칼슘의 결정화가 일어나지 않은 것을 알 수 있다.
실시예 5-1 내지 실시예 5-3: 샘플 5-1 내지 5-3의 제조
아토바스타틴 칼슘과 PAA의 중량비를 7:3, 6:4 및 3:7으로 한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 샘플 1(AP91-1)의 제조 방법과 실질적으로 동일한 단계들을 수행하여, 분말 결정(샘플 5-1 내지 샘플 5-3)을 수득하였다.
분석-2: 시차주사 열량법 분석 및 결과
샘플 1과 샘플 5-1 내지 샘플 5-3 각각에 대해서, 시차주사 열량법(differential scanning calorimetry)을 통해서 온도 변화에 따른 열류량(heat flow)를 측정하였다. 그 결과를 도 5 및 하기 표 1에 나타낸다.
구분 샘플 1
(9:1)		 샘플 5-1
(7:3)		 샘플 5-2
(6:4)		 샘플 5-3
(3:7)
녹는점(℃) - - - 128.36
겔화 여부 ○ ○ ○ ×
도 5는 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 샘플 1 및 샘플 5-1 내지 5-3의 시차주사열량법 분석 결과 그래프들을 나타낸 도면이다.
도 5 및 표 1을 참조하면, 샘플 1, 샘플 5-1 및 샘플 5-2의 경우에는 녹는점이 나타나지 않고, 제조 공정에서 겔화되는 공통점을 갖는다. 또한, 샘플 1, 샘플 5-1 및 샘플 5-2의 경우에는 시차주사 열량법에 의한 분석 결과 무결정형에 가까운 흡열 피크가 나타나는 것을 알 수 있다.
반면, 샘플 5-3의 경우에는 겔화되지 않았음을 확인할 수 있었고, 녹는점이 128.36℃으로 나타남을 통해서 순수한 아토바스타틴 칼슘과 매우 유사한 특성을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
분석-3: 입도크기 분석 및 결과
PAA 수용액을 이용하지 않고, 아토바스타틴 용액을 준비한 후 이를 결정화시켜 아토바스타틴 칼슘 재결정을 준비하였다.
샘플 1 내지 샘플 3과 아토바스타틴 칼슘 재결정 각각의 입도 크기를 분석하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
구분 재결정 샘플 1 샘플 2 샘플 3
입도크기
(단위: ㎛)		 17.6 1.2 1.0 7.3
표 2를 참조하면, 폴리아크릴산과 함께 이용하지 않은 경우인 아토바스타틴 칼슘 재결정의 크기는 17.6 ㎛이었고, 샘플 1 내지 샘플 3에서의 입도 크기는 아토바스타틴 칼슘 재결정의 크기보다 작게 나타나는 것을 확인할 수 있다. 특히, 샘플 1 및 샘플 2의 경우에는, 그 크기가 아토바스타틴 칼슘 재결정에 비해서 현저하게 작은 것을 확인할 수 있다.
도 6은 실시예 1에 따라 샘플 1의 제조 공정에서 젤화되는 단계의 사진을 나타낸 도면이고, 도 7은 본 발명에 따른 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 구조를 설명하기 위한 모식도이다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (6)

  1. 입도가 1 ㎛ 내지 10 ㎛이고, 아토바스타틴 칼슘이 결정화되어 형성된 아토바스타틴 칼슘 입자가 폴리아크릴산과 함께 가교된 구조를 갖는,
    아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체.
  2. 제1항에 있어서,
    19°내지 20°의 회절각 범위에서 X-선 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는,
    아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체.
  3. 아토바스타틴 칼슘이 용매에 분산된 아토바스타틴 용액과 폴리아크릴산 수용액을 각각 준비하는 단계;
    상기 아토바스타틴 용액에 상기 폴리아크릴산 수용액을 첨가하여 아토바스타틴 칼슘을 결정화시키는 단계; 및
    결정화된 아토바스타틴 칼슘 입자와 상기 아토바스타틴 칼슘 입자와 가교된 폴리아크릴산을 포함하는 하이드로겔로 겔화시키는 단계를 포함하는,
    아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 아토바스타틴 칼슘을 결정화시키는 단계는
    아토바스타틴 칼슘과 폴리아크릴산의 중량비는 6:4 내지 9:1(아토바스타틴 칼슘의 중량>폴리아크릴산의 중량)인 것을 특징으로 하는,
    아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 아토바스타틴 칼슘을 결정화시키는 단계에서
    아토바스타틴 칼슘의 결정화로 인해 1 내지 10 ㎛의 입도를 갖는 아토바스타틴 칼슘 입자가 형성되는 것을 특징으로 하는,
    아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 제조 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 하이드로겔로 겔화시키는 단계 후에, 하이드로겔을 건조시켜 분말 결정을 형성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는,
    아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체의 제조 방법.
KR1020160050012A 2016-04-25 2016-04-25 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체 및 이의 제조 방법 KR20170121763A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160050012A KR20170121763A (ko) 2016-04-25 2016-04-25 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체 및 이의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160050012A KR20170121763A (ko) 2016-04-25 2016-04-25 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체 및 이의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170121763A true KR20170121763A (ko) 2017-11-03

Family

ID=60383594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160050012A KR20170121763A (ko) 2016-04-25 2016-04-25 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체 및 이의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20170121763A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3233807B1 (de) Kristalline form von 5-amino-2,3-dihydrophthalazin-1,4-dion natriumsalz, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
KR20070053205A (ko) 의약 조성물
WO2014174846A1 (ja) 固形医薬組成物
HU227625B1 (en) Modifications of 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-1-ethoxycarbonyl-aminobenzene and processes for preparing them
JP2020517611A5 (ko)
JP2014074008A (ja) 晶癖を有する結晶及び該結晶を加工してなる医薬組成物
JP3726291B2 (ja) 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
EP2927226A1 (en) Monohydrate crystal of fimasartan potassium salt, method for preparing same, and pharmacological composition comprising same
CN108451916B (zh) 一种对乙酰氨基酚药物组合物制剂及其制备方法
EP3327012B1 (en) Crystalline forms of bilastine and preparation methods thereof
WO2014174848A1 (ja) 錠剤
EP3135666B1 (en) (s)-oxiracetam crystal form iii, preparation method therefor, and application thereof
KR20170121763A (ko) 아토바스타틴-폴리아크릴산 복합체 및 이의 제조 방법
CN102234265A (zh) 兰索拉唑化合物
CA2890470A1 (en) Solid dispersions of insoluble drug and preparation method thereof
TW201412348A (zh) 阿戈美拉汀（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之安定非晶質形式、其製備方法、及含有其之醫藥組合物
CN109369757B (zh) 一种制备索非布韦晶型6的方法
CN106831709A (zh) 右旋兰索拉唑-异烟碱共晶及其应用
CN109651236A (zh) 门冬氨酸氨氯地平的晶型及其制备和应用
CN107344955A (zh) 一种地塞米松水合物化合物
CN108602774B (zh) 阿立哌唑的新晶型
KR102128883B1 (ko) 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법
JP2006151976A (ja) アダパレン多形形態
CN104892574A (zh) 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
IL199140A (en) Modafinil preparations