KR20170113586A - Hsp90 억제제로서의 레조르시놀 유도체 - Google Patents

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홍지앙 o
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Abstract

본 발명은 HSP90 억제제로서 레조르시놀 유도체의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 열충격 단백질 HSP90을 억제하는 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암 및 신경 퇴행성 질환과 같은 증식성 질환을 치료하는데 사용된다. 본 발명은 또한 상기 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법, 질환을 치료하는 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

HSP90 억제제로서의 레조르시놀 유도체
본 발명은 신규한 레조르시놀 유도체, 특히 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 관한 것이며, 그의 제조 방법, 약학 조성물 및 항종양제의 제조 및 신경 퇴행성 질환(neurodegenerative diseases) 치료의 용도에 관한 것이다.
현재, 암 치료를 위한 표적 치료는 종양 진행에 기여하는 특정 단백질의 확인 및 상기 단백질의 효과에 길항할 수 있는 특정 에이전트(agent)의 확인에 기초한다. 제약 산업은 주로 제한된 수의 검증된(well-validated) 단백질 표적에 대해 집중적으로 노력한다. 공통적인 결함은 약물 내성 돌연변이(drug-resistance mutations) 의 발생이 이러한 특정 억제제로 치료받는 암 환자에서 종종 발견된다는 것이다. 최근, 암 진행과 관련된 신호 전달 경로를 동시에 차단하는 것이 더 나은 항 종양 효과(anti-tumor effect)에 기여하고, 약물 내성 발달의 가능성을 감소시킬 것으로 기대될 수 있다는 것이 일반적 견해이다. HSP90은 아데노신3인산(adenosine triphosphate) (DNA 자이레이즈(DNA gyrase), HSP90, 히스티딘 키나아제(histidine kinase), mutL에서 유래된 GHKL)에 연결된 일반적으로 매우 특이적인 C- 모드 (Bergerat fold)를 갖는 작은 단백질 군에 속한다. HSP90은 세포에서 가장 풍부한 단백질 중 하나이며, 진핵 세포의 생존에 필수적이다. 인간 세포는 4개의 HSP90 아이소타입(isotype)을 포함한다: 항시적으로 발현된 사이토졸릭 β-아이소타입(cytosolic β-isotype), 유도성 α-형, 소포체(endoplasmic reticulum) 내의 GRP94/gp96, 및 미토큰드리아 내의 TRAP1/HSP75. α-형과 β-형은 85 % 염기서열 상동성을 보인다.
HSP90은 HSP90 클라이언트로 불리는 단백질의 폴딩(folding)을 촉매하고, 정상 세포 및 스트레스 조건 하에서 그의 성질을 제어하는 샤페론 구조(chaperoning structure)의 핵심 구성요소 이다. 절대적으로 아데노신3인산의 활성에 의존적인 샤페론 활성은, 다른 조절성 공동-샤페론(co-chaperones)의 결합에 의해 밀접하게 조절된다.
예를 들어, 암 또는 기타 증식성 질환(proliferative diseases)의 경우, HSP90이 특정 종양 유전자의 돌연변이 또는 과발현으로 인해, 또는 종종 과부하된, 잘못 폴딩된 단백질(분자 샤페론 기능에 대한 증가된 수요를 가져오는)을 가진 종양으로 인해서도 중요해진다는 강력한 증거가 있다.
HSP90은 매우 보존된 N- 말단 도메인(N-terminal domain), 트리 포스파타아제 아데닐레이트 도메인(triphosphatase adenylate domain)의 중간 도메인(intermediate domain) 및 C- 말단 도메인(C-termianl domain)의 3 가지 주요 도메인으로 이루어진 호모 다이머(homodimer)이다. N- 말단 및 C- 말단 도메인은 아데노신 3인산(adenosine triphosphate)에 결합할 수 있다. 겔다나마이신(geldanamycin), 라디시콜(Radicicol), 다이아릴피라졸(diarylpyrazole) 및 퓨린 유도체(purine derivatives)와 같은 대부분의 공지된 억제제들은, 아데노신 3인산을 갖는 N- 말단 아데노신 3인산 결합 부위에 대한 경쟁적 결합을 나타내며, 노보비오신(novobiocin)은 C- 말단 포켓에 결합하는 억제제의 원형이다.
현재, 대부분 암 발생과 밀접한 관련이 있는, 키나아제 계열 (Her2, B-RAF V600E, bcr-Abl, Flt3, NPM-ALK, Akt, Npm-Alk, ZAP-70), 전사 인자(transcription factor)(p53, HIF), 텔로머라아제(telomerase) 및 기타 분자 샤페론(molecular chaperones)에 속하는 보고된HSP90 고객(Jolly et al., J.Natl.Cancer Inst.92; 1564-1572 (2000) )이 증가하고 있다. 손상된 폴딩(folding)을 억제하거나 그의 클라이언트 단백질을 안정화시키는 HSP90의 능력은 이러한 비접힘 단백질(unfolded proteins)의 프로테아제-기반 분해로 이어진다. 이러한 클라이언트 단백질의 분해는 종종 HSP90 억제의 지표로 사용되며, 전형적인 응용은 BT474 유방암 세포와 같은 Her2 과발현 세포에서 Her2는 화합물 치료 후 분해된다.
천연 화합물인 겔다나마이신은 N-말단 아데노신 3인산 결합 부위에 경쟁적으로 결합하고, 초기에 HSP90 분야에 대한 상당한 양의 연구를 가져온 HSP90 아데노신 3인산의 활성을 억제하는 능력에 의해 많은 종양 세포의 증식을 실제로 막을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 놀랍게도, 이 화합물은 정상 세포(normal cells)에서 불활성(inactive)이며 이것은 HSP90이 종양 세포(tumor cells)에서만 존재하는 활성 복합체(active complex)(겔다나마이신에 대한 높은 친화성을 가짐)에 존재하기 때문일 수 있다(Kamal et al., Nature 425, 407-410 (2003)). 종양에 대한 선택적 민감성에 대한 또 다른 가능한 이유는 많은 HSP90 억제제에서 나타난 종양 체류(retention)이다.
타네스피마이신(tanespimycin, 17-AAG), 겔다나마이신(geldanamycin) (GDA)의 반합성 유도체(semi-synthetic derivative) 및 기타 관련 유도체들(alvespimycin, 17-DMAG, IPI-504)에 대한 많은 수의 임상 평가가 진행되고 있지만, 그 효과는 복잡한 준비, 활성 대사 산물(active metabolites) 생성을 위한 물질 대사(metabolism)에 대한 의존성, 환자의 부족, 퀴논 모이어티(quinone moiety)와 관련될 수 있는 간독성(hepatotoxicity) 등 여러 가지 요인에 의해 제한되는 것으로 보인다. 이것은 약물 유사 성질(drug-likeness characters)과 순응성(tolerability)이 우수한 2 세대 HSP90 억제제를 확인하기 위한 많은 노력으로 이어진다. 이는 퓨린 유도체 및 아릴- 레조르시놀(aryl-resorcinol) 유도체의 확인을 유발한다.
알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 헌팅톤 병(Huntington's disease) 및 프리온 병(Prion disease) 과 같은 신경 퇴행성 질환의 주요 원인은 잘못 폴딩된 단백질의 축적이 플라크(plaque) 형성을 일으킨다는 것이다. 이러한 잘못 폴딩된 단백질은 재성숙(re-maturation), 해중합(depolymerization) 및 단백질 응집체의 재가용화(re-solubilization)를 위해 분자 샤페론(HSP70, HSP40 등)에 의존한다. 열충격단백질(Heat shock protein)은 다양한 세포 배양 모델에서 이 기능을 제공하는 것으로 나타났다. HSF1은 HSP를 유도할 수 있으며, HSF1은 정상 세포에서 HSP90에 의해 밀접하게 조절된다. 겔다나마이신 (geldanamycin)과 17-AAG 유도체와 같은 HSP90 억제제는 이러한 상호 작용을 방해하고 HSP 유도를 유도하여, 신경보호작용(neuroprotective) 활성뿐만 아니라 잘못 폴딩된 단백질의 재가용화 및 해중합을 일으킬 수 있음이 밝혀졌다. HSP90 과발현은 잘못 폴딩된 단백질의 축적을 상당히 감소시킬 수 있으며, 잘못 폴딩된 단백질의 축적은 알츠하이머 병의 원인이 된다. 실제로, 응집된 타우(tau)와 HSP70 / 90 수준 사이에 역 상관 관계(inverse correlation)가 있다는 것이 입증되었다. 비정상적인 타우 응집은 HSP90의 억제에 의해 유발되는 HSP70, HSP27 및 HSP40 (분해에 의한)의 과발현에 의해 감소될 수 있다. 파킨슨 병의 마우스 모델에서 1- 메틸 -4- 페닐 -1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 (MPTP)에 의해 유도된 신경 독성에 대한 GDA의 in vivo 효과(in vivo effect)에 기초하여, HSP90 억제제가 파킨슨 병 치료에 사용되었다. GDA는 HSP70의 상승된 수준과 밀접한 관련이 있는 MPTP 유도 독성으로부터 뉴런(neurons)을 보호한다. 또한, HSP90 과발현은 운동 상해(motor injury), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 척추 및 구근 근위축증(muscular atrophy) 및 다른 질병의 원인인 잘못 폴딩된 단백질의 축적을 현저히 감소시킬 수 있음이 또한 밝혀졌다.
GB1,406,345에는 약리학적 활성을 갖는 4,6- 치환된 레조르시놀 화합물(4,6-disubstituted resorcinol compound)이 개시되어 있다. 다른 특허 출원은 HSP90 억제제로서 페닐 - 헤테로시클릭 화합물(phenyl-heterocyclic compounds)을 기술하며, 이들 모두는 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha의 WO2006 / 101052; Vernalis의 WO2005 / 000300, WO2004 / 072051 및 WO2004 / 056782; Ribotargets의 WO2003 / 055860; Synta Pharmaceuticals의 WO2008 / 097640; 및 Kyowa Hakko Kogyo의 WO 2005/063222와 같은 5 원 헤테로사이클(five-membered heterocycles)의 특정 치환 모드를 갖는 것을 특징으로 한다.
WO2004072051는 루미네스피브(Luminespib)을를 포함하는 HSP90 억제제 류(class)와 관련된다.
Figure pct00001
WO2006055760A1는 가네테스피브(Ganetespib)와 같은 몇몇 화합물을 보고했다.
Figure pct00002
CN1771235A는 다음과 같은 몇몇 화합물을 개시했다.
Figure pct00003
Figure pct00004
이들 화합물은 효능(efficacy), 약동학(pharmacokinetics), 수용성(solubility), 약물 남용(druggability) 등의 관점에서 바람직하지 않다.
위와 같은 개발에도 불구하고, 부작용이 적은 보다 효과적인 HSP90 억제제를 개발할 필요성이 여전히 남아 있다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물(compound) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(salt) 또는 수화물(hydrate)을 제공하는 것이다.
Figure pct00005
본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물(compound) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(salt) 또는 수화물(hydrate)을 제공하는 것이다.
Figure pct00006
이때:
X 및 Y는 각각 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 X는 N, O 또는 S, Y는 N 또는 O로부터 선택되며;
X1, X2, Y1, Y2 및 X1 과 X2를 연결하는 탄소 원자는 함께 5 내지 7 -원 방향족 고리, 지방족 포화 고리 또는 지방족 불포화 고리를 형성하고; 바람직하게는X1, X2, Y1, Y2 및 X1 과 X2를 연결하는 탄소 원자는 함께 6 -원 방향족 고리, 지방족 포화 고리 또는 지방족 불포화 고리를 형성하고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 C, O, S, N, -C = C-, -C = N-으로부터 선택되고; X1 또는 X2에서 C는 치환되지 않거나, R01 또는 R02로 치환될 수 있다.
R01 및 R02는 각각 할로겐, CN, OH, SH, NH2,, CHO, COOH, C1- 10알킬, N-C1- 10알킬 아미노, N, N- 디 (C1- 10알킬) 아미노, C1- 10알콕시, C1- 10알카노일, C1-10 알콕시카르보닐, C1 -10 알킬술포닐, C1-10 알킬설피닐, C3- 10시클로알킬, C3-10 시클로알킬아미노, C3-10 시클로알콕시, C3- 10시클로알킬 아실, C3-10 시클로알콕시카르보닐, C3-10 시클로알킬술포닐, C3- 10시클로알킬설피닐, C3- 10시클로알킬로 치환된C1 - 10알킬기로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고, Y1 및 Y2 모두는 바람직하게는 C이고; Y1 및 Y2상의 2 개의 치환기는 함께 연결되어 5 -, 6- 또는 7- 원 질소함유 포화 헤테로 고리 또는 치환기 R1, R2 및 R3을 갖는 방향족 헤테로 고리를 형성하고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 히드록실C1 - 10알킬, C1- 6알콕시- C1- 6알킬, 할로C1 - 10알킬, C1- 6알킬술포닐- C1- 6알킬, C1- 6 알킬아미도-C1- 6알킬, N, N- 디 (C1-6 알킬) 아미노아실- C1-6 알킬, N, N- 디 (C1-6 알킬) 아미노 - C1- 6알카노일, 모르폴리닐 - C1- 6알카노일, N- C1- 10알킬아미노, N, N- 디 (C1-10 알킬) 아미노, C1-10 알콕시, C1-10 알카노일, C1-10 알콕시카르보닐, C1- 10알킬술포닐, C1- 10알킬설피닐, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬아미노, C3-10 시클로알킬옥시, C3-10 시클로알킬아실, C3-10시클로알콕시카르 보닐, C3- 10시클로알킬술포닐, C3-10 시클로알킬설피닐, C3-10 시클로알킬- C1-5 알킬로부터 선택되며, 또는R2 및 R3의 치환기는 공유 결합에 의해 서로 연결되어 치환기R03를 갖거나 치환기를 갖지 않는 5-, 6- 또는 7-원 포화 고리를 형성하고; 바람직하게는, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 히드록실C1-10알킬, C3-10 시클로알킬, C1- 6알콕시- C1- 6알킬, 할로C1 - 10알킬, C1- 6알킬술포닐- C1- 6알킬, C1- 6 알킬 아미도-C1- 6알킬 , N, N- 디 (C1-6 알킬) 아미노아실- C1-6 알킬, N, N- 디 (C1-6 알킬) 아미노 - C1- 6알카노일, 모르폴리닐 - C1- 6알카노일, 또는 C3-10 -시클로알킬C1 - 5알킬로부터 선택되고, 또는 R2 및 R3의 치환기는 공유 결합에 의해 서로 연결되어 치환기R03를 갖거나 치환기를 갖지 않는 5-, 6- 또는 7-원 포화 고리를 형성하고; 보다 바람직하게는, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, C3- 10시클로알킬 C1 - 4알콕시-C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알킬술포닐-C1-4알킬, C1- 4알킬아미도-C1- 4알킬, N,N-디(C1-4알킬) 아미노아실-C1-4알킬, N,N-디(C1-4알킬) 아미노-C1- 4알카노일, 모르폴리닐-C1- 4알카노일, 또는 C3- 6시클로알킬-C1-4알킬로부터 선택되고, 또는 R2 및 R3의 치환기는 공유 결합에 의해 서로 연결되어 치환기R03를 갖거나 치환기를 갖지 않는 5-, 6- 또는 7-원 포화 고리를 형성하고; 가장 바람직하게는, R1 은 수소, C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, C3- 10시클로알킬 C1 - 4알콕시-C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알킬술포닐-C1- 4알킬, C1- 4알킬아미도-C1- 4알킬, N,N-디(C1-4알킬) 아미노아실-C1-4알킬, N,N-디(C1-4알킬) 아미노-C1-4알카노일, 또는 모르폴리닐-C1- 4알카노일로부터 선택되고, R2및R3은 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, 또는R2 및 R3의 치환기는 공유 결합에 의해 서로 연결되어 치환기R03를 갖거나 치환기를 갖지 않는 5-, 6- 또는 7-원 포화 고리를 형성하며;
R03은C1 - 6알킬 또는 할로겐으로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, C1- 6알킬, C3- 10시클로알콕시, 페닐 치환된C1 - 6알킬, 페닐 치환된C2 -6알 케닐, 페닐, C1- 6알킬 치환된 페닐, C3- 6시클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는R4는 , C1 - 6알킬, 페닐 치환된C1 - 6알킬, 할로겐, 또는C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고; 보다 바람직하게는R4는 C1- 4알킬, Cl, Br 또는 시클로프로필로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, R4는 이소프로필로부터 선택된다.
R5는 H, 시아노, 카르복시, C1- 6알콕시아실, C1- 7알킬아미노카르보닐, 할로C1 -6 알킬아미노카르보닐, C1- 6알콕시- C1-6, 알킬아미노카르보닐, N, N- 디 (C1- 6알킬) 아미노 - C1-6 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록실C1 -6 알킬아미노카르보닐, 히드록실 치환된 할로C1 -6 알킬, 니트릴기-치환된 아미디노로부터 선택되거나, 또는C3-10 시클로알킬, C3- 10시클로알케닐, 또는 하나 이상의 R05로 선택적으로 치환되는 5- 내지10-원 방향족 고리로부터 선택되고; 이때 R05는 C1-6 알킬 또는 C3-10 시클로알킬로부터 선택된다.
바람직하게는 R5는 시아노, C1- 6알킬아미노카르보닐, 할로C1 - 4알킬아미노카르보닐, C1- 4알콕시-C1- 4알킬아미노카르보닐, N,N-디(C1-4알킬) 아미노-C1-4알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시C1 - 4알킬아미노카르보닐, 히드록실-치환되는 할로C1-4알킬, 또는 니트릴기-치환된 아미디노로부터 선택되거나, 또는, 하나 이상의 R05로 선택적으로 치환되는 5- 내지 6-원 질소 함유 헤테로 방향족 고리로부터 선택되고; 이때, R05는 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 R5는
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
로부터 선택되고, R04는 H, C1- 6알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알콕시- C1- 4알킬, N, N- 디 (C1- 4알킬) 아미노- C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기
Figure pct00009
는
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
로부터 선택되고; 다른 변이체(variables)는 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다.
본 발명의 일 실시예에서,
Figure pct00012
는
Figure pct00013
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
로부터 선택되고, R01및 R02는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1- 10알킬, C3- 10시클로알킬, C3- 10시클로알킬로 치환된C1 - 10알킬로부터 선택되며; 다른 변이체는 화학식 (I)에 따라 정의된다.
본 발명의 일 실시예에서,
Figure pct00016
는
Figure pct00017
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
로부터 선택되고, 다른 변이체는 화학식 (I)에 정의된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기
Figure pct00020
는
Figure pct00021
로부터 선택되고, n01 및 n02는 0, 1, 2 또는 3 중에서 선택되고, n01 및 n02의 합은 2, 3 또는 4이고 다른 변이체는 화학식 (I)에 정의되고, R2 및 R3은 연결되지 않고 고리를 형성한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기
Figure pct00022
는
Figure pct00023
로부터 선택되고, n=1 또는 2이고,; 다른 변이체(variables)는 화학식 (I)에 정의된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기
Figure pct00024
는
Figure pct00025
로부터 선택되고, 다른 변이체는 화학식 (I)에 정의된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기
Figure pct00026
는
Figure pct00027
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
로부터 선택되고, 다른 변이체는 화학식 (I)에 정의된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기
Figure pct00030
는
Figure pct00031
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
로부터 선택되고, 다른 변이체는 화학식 (I)에 정의된다.
본 발명의 일 실시 예에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물은 하기 구조식의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다 :
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
본 발명의 일 실시 예에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물로부터 선택된다:
1)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염;
2)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1-메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -7- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염;
3)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염;
4)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나프트 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
5)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (9- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4-에피미노나프트-6- 일) 이소옥사졸 -3 - 카르복사미드 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염;
6)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (9- 에틸 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4-에피미노나프트-6- 일) 이소옥사졸 -3 -카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
7)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (9- 이소프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 아미노나프트 -6- 일) 이소옥사졸 -3 -카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
8)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (9- 이소부틸 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4-아미노나프트 -6- 일) 이소옥사졸 -3 -카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
9)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
10)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로 [4,5-c] 피리딘 -2- 일 ) 이소옥사졸 -3-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
11)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6-나프티리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3 -카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
12)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
13)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소티아졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
14)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,3a, 4,6a- 헥사히드로시클로펜타 [c] 피롤 -5- 일 ) 이소옥사졸 -3- 카복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
15)
4- 이소프로필 -6- [4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -3- (5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일) 이소옥사졸 -5- 일] 벤젠 -1,3- 디올 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염;
16)
4- (3- (5- 에틸 -1H- 이미다졸 -2- 일) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 일) -6 - 이소프로필벤젠 -1,3- 디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
17)
4- (3- (5- 에틸 -1H- 이미다졸 -2- 일) -4- (2- (2- 히드록시에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일]이소옥사졸-5-일) -6- 이소프로필벤젠 -1,3- 디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
18)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (7,7- 디메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [2,3-c] 피리딘 -2- 일) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
19)
5- (2,4- 히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -3- 일) 이소옥사졸 -3 - 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
20)
4- 이소프로필 -6- (4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -3- (2,2,2- 트리플루오로 -1- 히드록시에틸) 이소옥사졸-5-일) 벤젠 -1,3- 디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
21)
N- 시아노 -5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
22)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -4H- 티아졸로 [2,3-d] 아제핀 -2 - 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
23)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로피롤로 [1,2-a] 피라진 -7- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
24)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (5- 이소부틸 -1- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 이미다조 [4,5-c] ] 피리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
25)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조 [d] 아제핀 -7- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
26)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조 [c] 아제핀 -7- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
27)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조 [d] 아제핀 -7- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
28)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
29)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소 프로필페닐) -N- 에틸 -4- (이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
30)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 브로모 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
31)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 클로로 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
32)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 메틸페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
33)
5- (5- 이소부틸 -2,4- 디히드록시 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
34)
5- (5- 에틸 -2,4- 디히드록시 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
35)
5- (5- 시클로프로필 -2,4- 디히드록시 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
36)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 메틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
37)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 프로필 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
38)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 이소프로필 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는이의 약학적으로 허용가능한 염;
39)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (2,2,2- 트리플루오로에틸) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
40)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (2- 플루오로에틸) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
41)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (2- 메톡시에틸) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
42)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (3- 메톡시프로필) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
43)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- [2- (디메틸아미노) 에틸] -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸- 3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
44)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 히드록실에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
45)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 메톡시에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소 퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
46)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 플루오로에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
47)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (3- 메톡시프로필) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
48)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 에틸술포닐) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
49)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 에틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
50)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
51)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 이소프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
52) 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 이소부틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
53)
4- (2- (2- 아세틸아미노에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
54)
4- (2- (2- 아세틸아미노프로필) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
55)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (2- (디메틸아미노) -2- 옥소에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N- 에틸 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
56)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (2- (디메틸아미노) -3- 옥소프로필) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N- 에틸 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
57)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (3- (디메틸아미노) 프로피오닐) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N- 에틸 이소옥사졸 - 3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
58)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (3- 모르폴리노 -4- 일 - 프로피오닐) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일 ) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
59)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (2- (디메틸아미노) 아세틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N- 에틸 이소옥사졸 - 3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
60)
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 모르폴리노 -4- 일 - 아세틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일 ) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
61)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염;
62)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 메틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
63)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 이소프로필 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
64)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (2- 히드록실에틸) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
65)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (2- 플루오로에틸) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
66)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (3- 히드록실프로필) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
67)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
68)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 이소프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
69)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 히드록실에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
70)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 메톡시에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
71)
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 플루오로에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체(carriers)를 포함하는 약학 조성물(pharmaceutical composition)을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HSP90 단백질 매개 질환 치료용 약제를 제조하는데 있어서 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 HSP90 단백질에 의해 매개되는 질환들은 바람직하게는 암 및 신경 퇴행성 질환(neurodegenerative disorders)으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 목적은 암, 예컨대, 방광암(bladder cancer), 유방암(breast cancer), 결장암(colon cancer), 신장암(kidney cancer), 간암(liver cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer)을 포함하는 폐암(lung cancer), 식도암(esophagus cancer), 담낭암(gallbladder cancer), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 위암(gastric cancer), 자궁 경부암(cervical cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 전립선암(prostate cancer) 및 편평 상피암(squamous cell carcinoma)을 포함하는 피부암(skin cancer ); 백혈병(leukemia), 급성 림프구 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 림프아구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), B- 세포 림프종, T- 세포 림프종, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 유모 세포 림프종(hairy cell lymphoma) 및 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma)을 포함하는 림프성 조혈 종양(lymphoid hematopoietic tumor); 급성 및 만성 골수성 백혈병을 포함하는 골수성 조혈 종양(myeloid hematopoietic tumor), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome) 및 전골수구 백혈병(promyelocytic leukemia); 섬유 육종(fibrosarcoma) 및 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)을 포함하는 중간엽 유래 암(mesenchyme-derived cancer); 성상 세포종(astrocytomas), 신경 세포종(neurocytoma), 신경교종(gliomas) 및 신경초종(neurilemmoma)을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 암; 및 흑색종(melanoma), 정상피종(seminoma), 기형암종(teratocarcinoma), 골육종(osteosarcoma), 색소성 건피증(xeroderma pigmentosum), 케라토아칸토마(keratoxanthoma), 갑상선 여포암(thyroid follicular carcinoma) 및 카포시 육종(kaposi sarcoma)을 포함하는 기타 암을 포함 하나 이에 한정되지 않는 특정 유형의 암종(carcinoma)을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 특정 유형의 신경 퇴행성 질환을 치료하기 위한 약제 제조에 있어서 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이며, 상기 신경 퇴행성 질환은 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 다발성 경화증 및 척추 및 구근 근위축증(muscular atrophy)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 목적은 항암 요법용 약제(medicament)의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이고, 상기 약제는 방사선 요법 또는 화학 요법과 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용된다.
또한, 본 발명은 단백질을 유효량의 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, HSP90 단백질의 활성을 억제하기 위한 in vitro 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제(excipients), 담체(carriers) 또는 희석제(diluents)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 다음의 물질을 포함하는 약학 조성물을 제공한다: 세포 증식 억제제(cell growth inhibitors) 또는 세포 독성 약물(cytotoxic drugs), 항생제(antibiotic agents), 알킬화제(alkylating agents), 항 대사제(antimetabolites), 호르몬 제제(hormonal agents), 면역 제제(immunological agents), 인터페론제(interferon agents), 시클로옥시게나제 억제제(cyclooxygenase inhibitors)(예컨대, COX-2 억제제,) 금속단백분해효소 억제제(matrix metalloproteinase), 텔로머라아제 억제제(telomerase inhibitors), 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitos), 항-성장인자 수용체 제제(anti-growth factor receptor agents), 항 -HER 제제(anti-HER agents), 항-EGFR 제제(anti-EGFR agents), 항 - 혈관 신생 제 (anti-angiogenesis agents)(혈관 신생 억제제), 파르네실전달효소 억제제(farnesyl transferase inhibitor), ras-raf 신호 전달 경로 억제제(ras-raf signal transduction pathway inhibitors), 세포주기 억제제(cell cycle inhibitors,), 다른 cdks 억제제, 튜 불린 결합제(tubulin binding agents), 토포이소머라제 I 억제제(topoisomerase I), 토포이소머라제 II 억제제(topoisomerase II inhibitors) 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학적 조성물, 및 하나 이상의 화학 요법 약물을 포함하는 제품(product) 또는 키트(kit)를 제공하며, 상기 제품 또는 키트는 조합 제조(combination preparation)의 형태이고, 상기 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물 및 하나 이상의 화학 요법 약물은 항암 치료를 위해 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학 적으로 허용 가능한 염을 약물로서 제공한다.
또한, 본 발명은 항종양(antitumor) 활성을 갖는 약제(medicament)의 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 HSP90의 활성 변화에 의해 유발된 및 / 또는 이와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 상기 질환은 특히 암 또는 신경 퇴행성 질환이다.
달리 지칭하지 않는 한, 화학식 (I) 그 자체 및 이의 임의의 약학적 조성물 또는 임의의 치료학적 방법을 언급 할 때, 본 발명은 모든 이성질체(isomers), 호변이성질체(tautomers), 수화물(hydrates), 용매화물(solvates), 복합체(complexes), N- 옥사이드(N-oxides) 및 약학적으로 허용 가능한 본 발명의 화합물의 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산 또는 유기산, 예컨대, 질산(nitric acid), 염산(hydrochloric acid), 브롬화 수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 과염소산(perchloric acid), 인산(phosphoric acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로 아세트산(trifluoroacetic acid), 프로피온산(propionic acid). 하이드록시 아세트산(hydroxyacetic acid), 푸마르산(fumaric acid), 젖산(lactic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 타르타르산(tartaric acid), 구연산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), 신남산(cinnamic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 이세티온산(isethionic acid), 살리실산(salicylic acid), 으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 무기 또는 유기 염기, 예컨대, 알칼리 금속(alkali metals) 또는 알칼리 토금속 (alkaline earth metals) (특히 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄 또는 마그네슘)의 수산화물(hydroxides), 탄산염(carbonates) 또는 중탄산염(bicarbonates), 및 비고리형(non-cyclic) 또는 고리형 아민(amines), 바람직하게는 메틸 아민, 메틸 아민(methylamine), 에틸아민(ethylamine), 디 에틸 아민(diethylamine), 트리 에틸 아민(triethylamine), 피페리딘(piperidine) 등으로, 형성된 염을 포함한다.
용어 "할로겐(halogen)"은 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 또는 요오드(iodine)를 의미한다.
용어 "알킬(alkyl)"은 임의의 포화 탄화수소 또는 1-3 헤테로 원자로 치환된 포화 탄화수소를 의미하며, 이때 상기 탄화수소는 선형 또는 분지형일 수 다. "알킬"은 알칸 그룹 및 헤테로 알킬을 포함한다. 예를 들어, " C1-6 알킬"은 1 내지 6 의 탄소 원자를 포함하는 알칸 또는 1 내지 3 의 탄소 원자가 헤테로 원자로 치환된 1 내지 6 의 탄소 원자의 알칸을 지칭한다. 예를 들어, " C1-10 알킬"은 1 내지 10의 탄소 원자를 포함하는 알칸 또는 1 내지 3의 탄소 원자가 헤테로 원자로 치환된 1 내지 10의 탄소 원자를 갖는 알칸을 지칭한다. "알킬"의 비 한정적인 예는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n- 프로필(n-propyl), 이소 프로필(isopropyl), n- 부틸(n-butyl), 이소 부틸(isobutyl), t- 부틸(t-butyl), sec- 부틸(sec-butyl), n- 펜틸(n-pentyl) 및 n- 헥실(n-hexyl) 등을 포함한다.
용어 "C2-7 알케닐(alkenyl)"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 지방족 C2-7 탄화수소 사슬을 의미하고, 1 또는 2의 헤테로 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 예로는 비닐(vinyl), 1- 프로페닐(propenyl), 2- 프로페닐(propenyl), 1- 또는 2- 부테닐(butenyl) 등이 포함 되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "C2-7 알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 지방족C2 -7 탄화수소 사슬을 의하고, 선형 또는 분지형일 수 있다. 지방족C2 -7 탄화수소 사슬을 의미한다. 대표적인 예로는 에티닐(ethynyl), 1- 프로피닐(propynyl), 2- 프로피닐(propynyl), 1- 또는 2- 부티닐(butynyl) 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 달리 지시되지 않는 한, 포화 고리형 탄화수소(saturated cyclic hydrocarbons) 또는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 포화 고리형 탄화수소를 의미한다. "시클로알킬"은 시클로알칸(cycloalkane) 그룹 및 헤테로 시클로알킬(cycloalkyl)을 포함한다. 시클로알킬의 비 한정적인 예는 시클로프로판(cyclopropane), 시클로부탄(cyclobutane), 시클로펜탄(cyclopentane), 시클로헥산(cyclohexane), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 테트라히드로티오펜(tetrahydrothiophene) 등 이다. 예를 들어, 용어 "C3-10 시클로 알킬"은 3 내지 10의 탄소 원자를 포함하는 포화 고리형 탄화수소, 또는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 3 내지 10 의 탄소 원자의 포화 고리형 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬의 비 한정적인 예는, 시클로프로판(cyclopropane), 시클로부탄(cyclobutane), 시클로펜탄(cyclopentane), 시클로헥산(cyclohexane), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 테트라히드로티오펜(tetrahydrothiophene), 피란(pyran), 피롤리딘(pyrrolidine), 이미다졸리딘(imidazolidine), 피라졸리딘(pyrazolidine), 티아졸리딘(thiazolidine), 1,3- 디옥솔란(dioxolane), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine) 및 모르폴린(morpholine) 등이 있다.
용어 "시클로알케닐(cycloalkenyl)"은 달리 지시되지 않는 한, 이중 결합을 포함하는 고리형 탄화수소 또는 완전히 공액된 π-전자 시스템를 포함하는 것을 제외한 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 이중결합을 포함하는 고리형 탄화수소를 의미한다. "시클로알케닐"은 시클로알켄 그룹 및 헤테로시클로알켄 그룹을 포함한다. 시클로알케닐의 비 한정적인 예는, 시클로펜텐(cyclopentene), 시클로헥센(cyclohexene), 시클로헥사디엔(cyclohexadiene), 피롤린(pyrroline), 이미다졸린(imidazoline), 피라졸린(pyrazoline), 티아졸린(thiazoline) 및 디이하이드로푸란(dihydrofuran) 등 이다.
용어 "아릴(aryl)" 또는 "방향족 고리(aromatic ring)"는 방향족 히드로카르빌(hydrocarbyl) 및 헤테로아릴(heteroaryl)을 포함한다.
용어 "방향족 히드로카르빌(aromatic hydrocarbyl)"은 1 내지 4의 고리계(ring system)를 갖는 모노(mono-), 다이(di-) 또는 폴리(poly-) 탄소고리 탄화수소를 의미하며, 상기 고리계는 선택적으로 서로 융합되거나 단일 결합에 의해 연결되고, 여기서 적어도 하나의 탄소고리(carbocyclic ring)은 "방향족"이고, 상기 용어 "방향족"은 완전히 공액된 π- 전자시스템을 의미한다. 아릴의 비 한정적인 예는, 페닐 그룹(phenyl group), 알파 또는 베타 - 나프틸 그룹(naphthyl group,) 또는 바이페닐 그룹(biphenyl group)이다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 방향족 헤테로 고리(heterocyclic ring)를 의미하며, 전형적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 10- 원(membered) 헤테로 고리이고; 및 헤테로 아릴 고리는 방향족 및 비방향족 탄소 고리 및 헤테로 고리에 선택적으로 추가로 융합되거나 연결될 수 있다. 헤테로아릴의 비 한정적인 예는, 예를 들어, 피리딜(pyridyl), 피라진일(pyrazinyl), 피라미딘일(pyrimidinyl), 피라다진일(pyridazinyl), 인돌일(indolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티아졸일(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 페닐-피롤릴(phenyl-pyrrolyl), 푸라닐(furanyl), 페닐-푸릴(phenyl-furyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 피라졸일(pyrazolyl), 티에닐(thienyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 1,2,3-트리아졸일(1,2,3-triazolyl), 1-페놀-1,2,3-트리아졸일(1-phenyl-1,2,3-triazolyl), 2,3-다이하이드로인돌일(2,3-dihydroindolyl), 2,3-다이하이드로벤조푸라닐(2,3-dihydrobenzofuranyl), 2,3-다이하이드로벤조티에닐(2,3-dihydrobenzothienyl); 벤조피라닐(benzopyranyl), 2,3-다이하이드로벤즈옥사지닐(2,3-dihydrobenzoxazinyl), 2,3-다이하이드로퀴녹살린일(2,3-dihydroquinoxalinyl) 등이다.
본 발명에 따르면, 달리 명시하지 않는 한, 상기 R1 내지 R5 기(group) 중 임의의 것은 그의 비어있는 위치에서, 예를 들어, 1 내지 6 의 기로 치환된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 기들은 다음으로부터 독립적으로 선택된다: 할로겐(halogen), 니트로( nitro), 옥소기(oxo group) (=O), 시아노(cyano), C1-C6 알킬(C1-C6 alkyl), 폴리플루오르알킬(polyfluoroalkyl), 폴리플루오로알콕시(polyfluoroalkoxy), C2-C6 알케닐(C2-C6 alkenyl), C2-C6 알키닐(C2-C6 alkynyl), 히드록시알킬(hydroxylalkyl), 아릴(aryl), 아릴알킬(arylalkyl), 헤테로아릴(heteroaryl), 헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), C3-C7 시클로킬(Cm3-C7 cycloalkyl), 수산기(hydroxyl), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy),헤테로시클릭 옥시(heterocyclic oxy), 메틸렌디옥시(methylenedioxy), 알킬카르보닐옥시(alkylcarbonyloxy), 아릴카르보닐옥시(arylcarbonyloxy), 사이클로알케닐옥시(cycloalkenyloxy), 헤테로시클릴카르보닐옥시(heterocyclylcarbonyloxy), 알킬렌아미노옥시(alkyleneaminooxy), 카르복시(carboxy), 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아릴옥시카르보닐(aryloxycarbonyl), 시클로알킬옥시카르보닐(cycloalkyloxycarbonyl), 헤테로시클릴알킬옥시카르보닐-아미노(heterocyclylalkyloxylcarbonyl-amino), 우레이도(ureido), 알킬아미노(alkylamino), 디알킬아미노(dialkylamino), 아릴아미노(arylamino), 디아릴아미노(diarylamino), 헤테로시클릴아미노(heterocyclylamino), 포름아미도(formamido), 알킬카르보닐아미노(alkylcarbonylamino), 아릴카르보닐아미노(arylcarbonylamino), 헤테로시클릴카르보닐아미노(heterocyclylcarbonylamino),아미노카르보닐( aminocarbonyl), 알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl), 디알킬아미노카르보닐(dialkylaminocarbonyl), 아릴아미노카르보닐( arylaminocarbonyl), 헤테로시클릴아미노카르보닐(heterocyclylaminocarbonyl), 알콕시카르보닐아미노(alkoxylcarbonylamino), 히드록시아미노카르보닐알콕시이미노(hydroxylaminocarbonylalkoxyimino), 알킬술포닐아미노(alkylsulfonylamino), 아릴술포닐아미노(arylsulfonylamino), 헤테로시클릴 술포닐아미노(heterocyclyl sulfonylamino), 포르밀(formyl), 알킬카르보닐(alkylcarbonyl), 아릴카르보닐(arylcarbonyl), 시클로알킬카르보닐(cycloalkylcarbonyl), 헤테로시클릴카르보닐(heterocyclylcarbonyl), 알킬술포닐(alkylsulfonyl), 아릴술포닐(arylsulfonyl), 아미노술포닐(aminosulfonyl), 알킬아미노술포닐(alkylaminosulfonyl), 디알킬아미노술포닐(dialkylaminosulfonyl), 아릴아미노술포닐( arylaminosulfonyl), 헤테로시클릴아미노술포닐(heterocyclylaminosulfonyl), 아릴티오(arylthio), 알킬티오(alkylthio), 포스포네이트(phosphonates), 포스폰산(phosphonic acid), 포스포네이트 라디칼(phosphonate radical) 및 알킬 포스포네이트(alkyl phosphonates). 상기 치환기 각각은 차례로 R1, R2, R3, R4 및 R5와 같은 하나 이상의 상기 언급된 그룹들로 적절하게 치환될 수 있다.
용어 폴리플루오로알킬(polyfluoroalkyl) 또는 폴리플루오로알콕시(polyfluoroalkoxy)는, 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 전술한 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 또는 알콕시 중 임의의 것을 의미하며, 예를 들어, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리플루오로에틸(trifluoroethyl), 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로필(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropyl), 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy) 등을 포함한다.
용어 히드록시알킬(hydroxylalkyl)은 수산기(hydroxyl)를 포함하는 상기 C1-C8 알킬 중 임의의 것을 의미하며, 예를 들어, 히드록시메틸(hydroxymethyl), 2- 히드록시에틸(2- hydroxylethyl), 3- 히드록실프로필(3- hydroxylpropyl) 등을 포함한다.
전술한 모든 설명에 의해, 당업자는 합성 명칭인 임의의 그룹이 관례상 기(group)를 유도하는 부분(moieties)에 의해 구성되는 것을 의미해야 함을 이해할 것이며, 예를 들어, 아릴아미노(arylamino)는 아릴기로 추가로 치환된 아미노 그룹이고, 아릴은 상기 정의 된 바와 같다.
유사하게, 임의의 용어, 예를 들어 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로사이클릴카르보닐아미노 및 사이클로알킬옥시카르보닐 등에 포함 된 알킬, 알콕시, 아릴, C3-10 사이클로알킬 및 헤테로시클릴 부분은 상기 정의된 기(groups)이다.
본 발명의 화합물은, 하기 특정 실시 예, 상기 특정 실시 예를 다른 화학 합성법과 조합하여 형성된 실시예들, 당업자에게 공지된 동등한 대안, 및 바람직한 실시 예들을 포함하는 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있으나, 본 발명의 예가 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 모든 용매(solvents)는 상업적으로 입수 가능하며, 더 정제하지 않고 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 비활성 질소 기체 하에서 무수 용매 중에서 수행된다. 양성자 핵 자기 공명 데이터(Proton nuclear magnetic resonance data)는 Bruker Avance III 400 (400 MHz) 분광기에 기록되며 화학적 이동은 테트라 메틸 실란의 낮은 장에서 δ (ppm)로 표시된다. 질량 스펙트럼(mass spectra)은 Agilent 1200 시리즈 + 6110 (& 1956A)에서 측정된다. LC / MS 또는 Shimadzu MS에는 DAD : SPD-M20A (LC) 및 Shimadzu Micromass 2020 검출기가 포함되어 있다. 질량 분석기(mass spectrometer)에는 양극 또는 음극 모드로 작동하는 전자 분사 이온 소스 (ESI)가 장착되어 있다.
본 발명에 있어서, 다음과 같은 약어가 사용된다 : PG는 보호기를 나타내고; DMF는 N, N-디메틸카르복스아미드(dimethylcarboxamide)를 나타내고; PE는 석유 에테르(petroleum ether)를 나타내고; EA는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)를 나타내고; NCS는 1- 클로로피롤리딘(chloropyrrolidine) -2,5- 디온(dione)을 나타내고; NBS는 1- 브로모피롤리딘(bromopyrrolidine) -2,5- 디온(dione)을 나타내고; NIS는 1- 요오드피롤리딘(iodopyrrolidine) -2,5- 디온(dione)을 나타내고; eq는 동량 또는 동등한 것을 나타내고; DCM은 디클로로메탄(dichloromethane)을 나타내고; DMSO는 디메틸 술폭시드(dimethyl sulfoxide)를 나타내고; EtOH는 에탄올(ethanol)을 나타내고; MeOH는 메탄올(methanol)을 나타내고; CBz는 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl)을 나타내고 아민 보호기이다; BOC는 t- 부틸옥시카르보닐(t-butyloxycarbonyl)을 나타내고, 아민 보호기이다; HOAc는 아세트산(acetic acid)을 나타내고; NaCNBH3는 나트륨 사이아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)를 나타내고; THF는 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)을 나타내고; Boc2O는 디-tert-부틸 디 카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 나타내고; TFA는 트리플루오로 아세트산(trifluoroacetic acid)을 나타내고; TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물(trifluoroacetic anhydride)을 나타내고; DIEA는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)을 나타내고; DMAP는 N, N- 디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine)을 나타내고; TEA는 트리에틸아민(triethylamine)을 나타내고; TMSCl은 트리메틸클로로실란(trimethylchlorosilane)을 나타내고; MTBE는 메틸 tert- 부틸 에테르(methyl tert-butyl ether)를 나타내고; AIBN은 아조비스이소부티로 니트릴(azobisisobutyronitrile)을 나타내고; DME는 디메틸 에테르(dimethyl ether)를 나타내고; DCE는 디클로로에탄(dichloroethane)을 나타내고; LDA는 리튬 N, N- 디이소프로필아미드(lithium N,N-diisopropylamide)를 나타내고; CAN은 세륨 암모늄 질산염(cerium ammonium nitrate)을 나타내고; mp는 용융점(melting point)을 나타낸다.
이 화합물은 수동으로 또는 ChemDraw® 소프트웨어에 의해 명명되며, 상업적으로 이용 가능한 화합물은 공급 업체의 카탈로그 이름을 사용한다.
고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)는 Shimadzu SIL-20A 오토샘플러(autosampler) 및 Shimadzu DAD : SPD-M20A 검출기가 장착된 Shimadzu LC20AB 시스템을 갖춘 Xtimate C18 (포장재 3 μm, 사양 2.1 × 300 mm) 컬럼을 사용하여 수행된다. 0-60AB_6 분의 방법은: 100 % A (A는 물에서 0.0675 % TFA 용액)로 용리를 시작하고 선형 구배를 적용하여 60 % B (B는 MeCN에서 0.0625 % TFA 용액임)로 종결하고, 이 공정은 4.2 분 소요되며; 이어서 60 % B로 1 분 동안 용리시켰으며; 0.8 분 동안 100:0으로 크로마토그라피 컬럼을 재조정하고, 총 수행 시간은 6 분이다. 10-80AB_6 분의 방법 : 90 % A (A는 물에서 0.0675 % TFA 용액임)로 용리를 시작하고 80 % B (B는 아세토니트릴에서 0.0625 % TFA 용액임)로 종결하고, 이 공정은 4.2 분 소요되며; 이어서 80 % B로 1 분 동안 용리시켰으며; 0.8 분 동안 90:10으로 크로마토그라피 컬럼을 재조정하고, 총 수행 시간은 6 분이다. 컬럼 온도는 50 ℃이고 유속은 0.8 mL / min이다. 다이오드 어레이 검출기는 200-400 nm의 스캔 파장을 갖는다.
박층 크로마토그라피(TLC)는 Sanpont 그룹의 실리카겔 GF254에서 수행된다. 스팟(spots)은 일반적으로 UV 램프 조사를 사용하여 감지된다. 몇몇 경우에는 다른 방법으로 스팟을 검출할 수 있으며, 이러한 경우에는 박층판(thin layer plates)은 화합물을 검출하기 위하여 요오드(실리카겔 10g에 약 1g의 요오드를 첨가하고 철저히 혼합하여 얻음), 바닐린 (10 % H2SO4 100 mL에 바닐린 약1 g을 용해시켜 얻음) , 난히드린(알드리치에서 구입) 또는 특수 현상액((NH4)6Mo7O24·4H2O, 5g의(NH4)2Ce(IV)(NO3)6, 450mL의 H2O 및 50mL의 농축H2SO4를 완전히 혼합하여 얻음)으로 현상된다. 플래시 컬럼 크로마토그라피는 문헌 [Still, W.C., Kahn, M., and Mitra, M., Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925.]에 기재된 기술과 유사한 방법을 사용하여 Silicycle 40-63 μm (230-400 메쉬)에서 수행된다. 플래시 컬럼 크로마토그라피 또는 박층 크로마토그라피에 일반적으로 사용되는 용매는 디클로로메탄 / 메탄올, 에틸 아세테이트 / 메탄올 및 헥산 / 에틸 아세테이트의 혼합물이다.
분취 크로마토그라피 분석(preparative chromatographic)은 Gilson-281 Prep LC 322 시스템에서 Gilson UV / VIS-156 검출기를 사용하여 Agella Venusil ASB Prep C18, 5 μm, 150 x 21.2 mm; Phenomenex Gemini C18, 5 μm, 150×30 mm; Boston Symmetrix C18, 5 μm, 150, 30 mm; 또는 Phenomenex Synergi C18, 4 μm, 150 × 30 mm. 의 크로마토그라피 컬럼으로 수행된다. 유속이 약 25 mL / min 일 때, 화합물을 아세토나이트릴 / 물로 저 농도 구배로 용리시키고, 물은 0.05 % HCl, 0.25 % HCOOH 또는 0.5 % NH3·H2O를 함유하고, 총 수행 시간은 8-15 분이다.
SFC 분석은 Agilent 1260 오토샘플러(autosampler) 및 Agilent DAD : 1260 검출기가 있는 Agilent 1260 Infinity SFC 시스템에서 수행된다. 크로마토그라피 컬럼은 Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm I.D., 5 μm; 또는 Chiralpak AS-H 250 × 4.6 mm I.D., 5 ㎛; 또는 Chiralpak AD-H 250 × 4.6mm I.D., 5㎛를 적용한다. OD-H_5_40_2.35ML의 크로마토그라피 조건들은: Chiralcel OD-H 크로마토그라피 컬럼 (사양 250 x 4.6 mm I.D., 포장재 5 μm), 40 % 에탄올 (0.05 % DEA)- CO2의 이동상(mobile phase), 유속 2.35 mL / min, 및 검출 파장 220 nm 이다. AS-H_3_40_2.35ML의 크로마토그라피 조건들은: Chiralpak AS-H 크로마토그라피 컬럼 (사양 250 x 4.6 mm I.D., 포장재 5 μm), 40 % 메탄올 (0.05 % DEA) - CO2의 이동상, 유속 2.35 mL / min, 검출 파장 220 nm 이다. OD-H_3_40_2.35ML의 크로마토그라피 조건들은: Chiralcel OD-H 크로마토그라피 컬럼 (사양 250 x 4.6 mm I.D., 포장재 5 μm), 40 % 메탄올 (0.05 % DEA)- CO2의 이동상, 유속 2.35 mL / min, 검출 파장 220 nm 이다. AD-H_2_50_2.35ML의 크로마토그라피 조건은: Chiralpak AD-H 크로마토그라피 컬럼 (사양 250 x 4.6 mm I.D., 포장재 5 μm), 50 % 메탄올 (0.1 % MEA)- CO2의 이동상, 유속 2.35 mL / min, 검출 파장 220 nm 이다.
분취 SFC 분석은 Gilson UV 검출기를 사용하여 Waters Thar 80 Pre-SFC 시스템에서 수행되며, 크로마토그라피 컬럼은 Chiralcel OD-H (사양 250 x 4.6 mm I.D., 포장재 5 μm) 또는 Chiralpak AD-H (사양 250 × 4.6mm I.D., 포장재 5μm)를 적용한다. 유속이 약 40 내지 80 mL / min 일 때, 화합물은 낮은 구배(low gradient)의 에탄올-이산화탄소 또는 메탄올- 이산화탄소로 용출되고, 여기서 메탄올 또는 에탄올은 0.05 % NH3· H2O, 0.05 % DEA 또는 0.1 % MEA를 함유하고, 전체 수행 시간은 20 내지 30분이다.
본 발명의 화합물의 일부에 대한 제조 방법:
본 발명의 화합물은 하기 특정 실시 양태, 특정 실시 양태를 다른 화학 합성 방법과 조합하여 형성된 실시 양태 및 당업자에게 공지된 등가 치환물을 포함하는 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있고, 바람직한 실시 양태는 본 발명의 실시 예들을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 특정 실시 양태에서의 화학 반응은 본 발명의 화학적 변화뿐만 아니라 화학적 변화가 요구하는 시약 및 물질에 적합한 적절한 용매에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 획득하기 위해, 당업자는 기존의 실시 양태에 기초하여 합성 단계 또는 반응 공정을 변형하거나 대체하는 것이 바람직할 때가 있다.
당해 분야의 임의의 합성 경로 계획에서 중요한 고려 사항은 반응성 작용기(예를 들어, 본 발명의 아미노)에 대한 적절한 보호기의 선택이다. 숙련된 전문가 중에서, Greene and Wuts의 Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons (1991)가 이러한 측면에서 권위자이다. 본원에 인용 된 모든 문헌은 그 전체가 참고 문헌으로 포함된다.
본 발명의 화학식(I) 로 표시되는 화합물은 반응식 1(reaction scheme 1) 및 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 레조르시놀의 원료(1-1)를 보호기로 치환하면, (3 + 2) 고리화 반응에서 히드 록실아민(hydroxylamine)의 기질과 반응하고, 물 분자를 제거하여 5 원 방향족 헤테로시클릭(heterocyclic) 고리 시스템(1-2)을 형성하고, 이어서 5 원 방향족 헤테로시클릭 고리 상에서 친전자성(electrophilic) 할로겐화 반응이 수행된다. 생성된 할로겐화물(halide)은, 팔라듐(palladium) 촉매작용 하에서 스즈키 반응(Suzuki reaction)에 의해 헤테로시클릭-융합 방향족 보레이트(borate)와 직접 반응할 수 있거나, 형성된 할로겐화물이 우선 보레이트로 형성된 후 헤테로시클릭-융합 방향족 할로겐화물과의 스즈키 반응이 수행될 수 있다. 두 경로는 5원 방향족 헤테로사이클 상에 다양한 융합 방향족 고리기(ring groups)를 도입하여 (1-5)를 제공할 수 있다. 최종적으로, 본 발명의 HSP90 억제제인 레조르시놀 화합물(1-6)은 상기 보호기를 제거함으로써 형성된다.
Figure pct00037
반응식 1
특히, 본 발명에서 제공된 화학식(I)의 화합물은 반응식 1 및 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 이는 상업적으로 입수할 수 있는 발레로락탐(valerolactam) (1-1) 유도체로부터 시작되거나, 또는 작용기의 상이한 변형을 갖는 다른 유사한 유도체로부터 시작될 수 있고, R0는 H, 할로겐, 알킬, 헤테로 원자 치환 알킬, 카르복실산, 카르복실산의 알킬 에스테르로부터 선택되고; PG는 메틸(Me), 벤질(Bn), 4- 메톡시벤질(PMB), 3,4- 디메톡시벤질(DMB), 메톡시메틸 (MOM), 2- 메톡시에톡시메틸(MEM), 2- 테트라히드로푸릴(THP), 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert- 부틸디메틸실릴 (TBDMS), tert- 부틸디페닐실릴 (TBDPS), 아세틸, 벤조일, 피발로일; X '는 할로겐이고; X "는 할로겐, 트리플루오로메탄술폰산(trifluoromethanesulfonic) 등 이다.
다른 치환체는 화학식 (I)의 그것과 동일하다. 이러한 모든 변형들, 대안들은 상세한 설명의 부분에서 상세히 기술될 것이다. 반응식 1에서 반응 단계의 순서는 본 발명의 범위 내에 있는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 변경될 수 있음을 당업자가 이해할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 일련의 신규한 레조르시놀 화합물은 HSP90 단백질 억제제이며, 이는 암 및 신경 퇴행성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 선행 기술과 비교하여, 본 발명의 화합물은 향상된 활성 및 향상된 효능을 갖는다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 암 및 신경 퇴행성 질환을 위한 치료제(therapeutic agent)일 수 있다.
이하, 본 발명을 실시 예들에 의해 구체적으로 설명하지만, 이는 본 발명에 대해 어떠한 불리한 제한도 의도하지 않는다.
실시예 1
5- (2,4- 디히드록실-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-일)이소옥사졸-3-카르복사미드
Figure pct00038
반응식:
Figure pct00039
단계 A : 질소 가스 보호 하에, 아세트산(3.26 g, 54.2 mmol, 1.1 eq.)이 20 ℃에서 BF3·Et2O (60 mL)에 용해된 4-이소프로필 벤젠-1,3-디올 (7.5 g, 49.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 드롭방식으로 첨가되었다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응액을 아세트산 칼륨 수용액 (120 mL)으로 수냉(quenched)시킨 다음, 에틸 아세테이트(150 mL × 3)로 추출하였다. 결합된 유기상(combined organic phase)을 포화 식염수 (100 mL)로 세척하고, 여과하고, 진공 농축시킨 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물(crude product)은 컬럼 크로마토그라피(PE : EA = 50 : 1)에 의해 정제되어 1-(2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) 에타논(6.0 g, 30.9 mmol, 62.7% 수율)의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B : 탄산 세슘(25.2 g, 77.2 mmol, 2.5 eq.)이 질소 가스의 보호 하에 20℃에서 DMF (80 mL) 중의 1- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) 에타논 (6.00 g, 30.89 mmol, 1.00 eq.) 및 MeI (52.6 g, 370.7 mmol, 12.0 eq.)의 혼합물에 첨가되었다. 상기 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반 한 다음, 물 (80 mL)에 부었다. 수상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출되었다. 결합된 유기 상은 포화 식염수 (100 mL)로 세척하고, 여과하고, 진공 농축시킨 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물(residue)은 실리카 겔 크로마토그라피(PE / EA = 10 / 1~5 / 1)로 정제되어 1- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 에타논 (3.40 g, 15.3 mmol, 49.5 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 C : NaH (1.22 g, 30.6 mmol, 2.0 당량) 및 디메틸 옥살레이트 (5.42 g, 45.9mmol, 3.0 eq.)는 질소 가스의 보호 하에 20℃에서 THF (50mL)에 용해된 1- (5- 아이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -에탄온(3.40 g, 15.30 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 첨가되었다. 60℃에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염화 암모늄 수용액 (1000mL)에 쏟아 넣어 수냉시킨 다음, EA (80mL × 2)로 추출하였다. 결합된 유기 상은 포화 식염수 (80mL)로 세척되고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 여과되고, 진공 농축시켜 메틸 2- 히드록실 -4- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐 ) -4- 옥소 - 부티레이트 (4.80 g, 조 생성물) 생성물을 황색 고체로서 수득하고, 이는 다음 단계에서 바로 사용되었다.
단계 D : NH2OH·HCl (2.16 g, 31.14mmol, 2.00 eq.)은 실온에서 질소 가스의 보호 하에 MeOH (60mL) 중의 메틸 2- 히드록실 -4- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시-페닐) -4- 옥소 -부티레이트 (4.80 g, 15.57mmol, 1.00 eq.) 용액에 첨가되었다. 혼합물은 60℃로 가열되고 1시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (50mL)에 부었다. 수상(aqueous phase)은 EA (50mL × 2)로 추출 되었다. 포화 식염수 (30mL)로 세척한 후, 결합 유기상(organic phase)을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그라피 (PE / EA = 6/1 내지 3/1)로 정제되고 5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (4.80 g, 15.0mmol, 96.5% 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 E : 에틸 아민 (3.54g, 78.6mmol, 5.0 eg,)이 실온에서 MeOH (50mL) 중의 에틸아민에틸 5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 아이속사졸 -3- 카르복실레이트 (4.80g, 15.7mmol, 1.00 eq.)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물(rude product)을 PE / EA = 50/1 (100mL)로 세척하여 생성물 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 페닐) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 ( 3.70 g, 11.6mmol, 73.9% 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 F : CAN (301mg, 549 μmol, 0.05 eq.) 및 NIS (4.95 g, 22mmol, 2.00 eq.)가 실온에서 N2 보호하에 MeCN(50mL) 중의 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (3.50 g, 11mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가 되었다. 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (30mL)에 붓고, 수상을 EA (40 mL × 2)로 추출 하였다. 결합된 유기 상은 포화 식염수 (20mL × 2)로 세척되고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (PE / EA = 10 / 1~4 / 1)로 정제되어 N- 에틸 -4- 요오드 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 이속사졸 -3- 카르복사미드 ( 4.10g, 9.2mmol, 84.0% 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 G : MeI (197.2g, 1.4mol)이 0 ℃에서 한 부분에 MeOH (170mL)에 용해된 6- 브로모이소퀴놀린 (17.00g, 81.7mmol)의 용액에 첨가 되었다. 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반 한 후, 25℃로 예열하고 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 6- 브로모 -2- 메틸이소퀴놀린 -2- 요오도늄 (28.8 g, 조 생성물)을 황색 고체로서 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) : δ 9.90 (s, 1H), 8.65-8.61 (m, 2H), 8.45-8.39 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz,1H, 4.55 (s, 1H).
단계 H : NaBH4 (9.31 g, 246.2 mmol)를 0 ℃에서 한 부분에 MeOH (350 mL) 중의 6- 브로모 -2- 메틸이소퀴놀린 -2- 요오드늄 요오다이드 (28.80 g, 82.1 mmol)용액에 첨가 하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물은NaHCO₃ 수용액으로 pH = 9로 조정되고 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출 되었다. 결합된 유기 상은 포화 식염수 (100 mL × 2)로 세척되고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 100 ~ 200 메쉬, 디클로로 메탄 / 메탄올 = 50 / 1 ~ 20/1)로 정제되어 6- 브로모 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (16.65g, 80.8% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 I : 비스(피나콜라토) 디보론 (28.05g, 110.46mmol) 및 KOAc (14.45 g, 147.2 mmol)가 디옥산(150mL) 중의 6- 브로모 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로아이소퀴놀린 (16.65g, 73.64mmol)의 용액에 25℃에서 질소 가스의 보호하에 첨가된 후, 촉매 Pd (dppf) Cl2, CH2Cl2(6.01 g, 7.36mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반 한 후, 14시간 동안 교반하면서 90℃로 가열 하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 100-200 메쉬, 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 / 0-1 / 1)로 정제되고 표제 화합물 (31.0 g, 조 생성물)을 흑색 고체로서 수득하고, 이것은 다음 단계에서 바로 사용되었다. MS (ESI) M / Z : 274 (M + 1).
단계 J : K2CO3 (2.49 g, 18.0mmol), H2O (10.0 mL) 및 Pd(PPh3)4 (1.26 g, 1.80 mmol)을 질소가스 보호 하에 25℃ 에서 디옥산(50mL) 중의 2- 메틸 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (6.15 g, 13.5mmol) 및 N- 에틸 -4- 요오드 -5- (5- 이소 프로필 -2,4- 디메 톡시 페닐)이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (4.00 g, 9.0mmol)의 혼합 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반 한 후, 18시간 동안 교반하면서 110℃로 가열 하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카겔 200 내지 300 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트, 디클로로 메탄 / 메탄올 = 5 / 1, 10/1)로 정제하여 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4-디메톡시페닐)-4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일)이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (2.87 g, 68.8 % 수율)를 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI) M / Z : 464 (M + 1).
단계 K : DCM (16.00 mL) 중의 N- 에틸 -5-(5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 - 6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (1.70 g, 3.67mmol)의 용액에 BBr3 (9.19 g, 36.67mmol)를 질소가스 보호 하에 -78℃에서 첨가하였고, 2시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃까지 가온시키고, 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 16시간 동안 교반 하였다. 반응을 MeOH (10 mL) 첨가에 의해 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 수냉시키고, 혼합물을 포화NaHCO3수용액에 서서히 첨가하고 0℃에서 여과 하였다. 수상(aqueous phase)을 디클로메탄 : 메탄올 = 10 : 1 (10 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (10 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔류 물을 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 100 ~ 200 메쉬, 디클로로 메탄 / 메탄올 = 10 / 0 ~ 1 / 1)로 정제하여 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4 - (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (566.0mg, 35.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 9.92-9.78 (m, J= 4.0 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.6-4.42 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H),3.26-3.22 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.88-2.87 (m, 4H), 1.11-1.08 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 1.03-0.98 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 436 (M+1).
실시예 2
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1-메틸 -1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 -7- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00040
반응식:
Figure pct00041
단계 A : 25 ℃에서 AcOH (3mL)에 용해된 7-브로모퀴놀린 (100.00 mg, 480.65 μmol) 및 파라포름알데히드 (433mg, 4. mmol)의 혼합물에 NaBH3CN (151 mg, 2.4mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하고 NaOH로 중화시켰다. 전체 반응 용액을 DCM (3 mL × 3)으로 추출 한 이후, 유기상을 결합하고 포화식염수 (3 mL × 2)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물 7- 브로모 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 (155mg)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용 하였다. MS (ESI) M/Z: 226 (M + 1).
단계 B : 디옥산(7mL) 중의 7- 브로모 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 (250 mg, 1.11 mmol)의 용액에 비스 (피나콜라토) 디보론 (318mg, 1.25mmol) 및 KOAc (144mg, 1.47mmol)를 25℃에서 질소 가스의 보호하에 첨가한 후 촉매 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 (272mg, 333 μmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반 한 후, 17시간 동안 교반하면서 90℃로 가열 하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 100 ~ 200 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 50 / 1)로 정제하여 조 생성물 1- 메틸 -7- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1 , 3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 (316 ㎎)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 274 (M + 1).
단계 C : K2CO3 (224 mg, 1.6 mmol)와 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (66 mg, 81 μmol)를 25℃에서 질소가스 보호하에 디옥산 (9.9mL)과 H2O (2.1 mL)에 용해된 1- 메틸 -7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린(221 mg, 810.3 μmol) 및 N- 에틸 -4- 요오드 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐 )이소옥사졸-3-카르복사미드 (360 mg, 810 μmol)의 혼합 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반 한 다음, 17시간 동안 90℃로 가열 하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)에 붓고 10 분 동안 교반 하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (5 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (5 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그라피 플레이트 (디클로로 메탄 : 아세트산 에틸 = 5 / 1)로 정제하여 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) -4- (1- 메틸 -1,2 , 3,4- 테트라히드로퀴놀린 -7- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (72mg, 19.2% 수율)를 갈색 오일로서 수득 하였다.MS (ESI) M/Z: 464 (M + 1).
단계 D: DCM (5mL)중의 N- 에틸 -5-(5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) -4- (1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (83 mg, 184.6 μmol)의 용액에 BBr3 (462 mg, 1.85 mmol)의 용액을 -78℃에서 15분에 걸쳐 첨가 하였다. 이 과정에서 온도는 -78 ℃에서 유지되었다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 30분 동안 교반 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃에서 추가로 16시간 동안 교반 하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 천천히 수냉(quenched)시키고 여과 하였다. 여과액을 진공에서 증류로 제거 하였다. 조 생성물을 분취 HPLC로 추가 정제하여 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -7- 일) 이소옥사졸-3-카르복사미드 (23 mg, 29.8% 수율)을 수득 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.73 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.83 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (d, J= 8.0 Hz,1 H), 6.49 (s, 1H), 6.43-6.42 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.65-2.63 (m, 5H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.09 (t, J= 4.0 Hz, 3H) , 1.01 (d, J= 4.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 436 (M+1).
실시예 3
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00042
반응식:
Figure pct00043
단계 A : 25℃에서 한 부분에 MeOH (20 mL)에 용해된 1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 (2.0 g, 15.0mmol) 및 파라포름알데히드(6.77 g, 75.1mmol)의 혼합물에 AcOH (210 mg, 3.5mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반 한 후, NaBH3CN (1.89g, 30.0mmol)을 첨가하고 16시간 동안 계속 교반 하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (15 mL)에 붓고 10분 동안 교반 하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (10 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜 1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 (1.17 g, 52.9%)을 황색 오일로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : 148 (M + 1).
단계 B : DMF (5 mL) 중 1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 (300 mg, 2.04 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, NBS (363.1 mg, 2.0 mmol )를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2시간 교반 한 후, 16시간 동안 교반하면서 25℃로 가온시켰다. 이어서, 반응 물질을 5 mL의 물에 붓고, 현탁액을 에틸 아세테이트 (5 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (5 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜 조 생성물 6- 브로모 -1- 메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (485mg)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용 하였다. MS (ESI) M / Z : 226 (M + 1).
단계 C : Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (271 mg, 331.7 μmol)를 25 ℃에서 질소가스 보호하에 디옥산 (7mL)에 용해된 6- 브로모-1-메틸 -1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(250 mg, 1.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (318 mg, 1.2 mmol)과 KOAc (325 mg, 3.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반 한 다음, 17시간 동안 90℃로 가열 하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피 (실리카겔 100 ~ 200 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 50 / 1)로 정제하여 1- 메틸 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 (187 ㎎)을 황색 오일로서 수득 하였다. MS (ESI) M/Z: 274 (M + 1).
단계 D: Pd(PPh3)2Cl2 (15.8 mg, 22.5 μmol)와 NaHCO3 (37.8 mg, 450.2 μmol)를 25℃에서 질소가스 보호하에 디옥산 (6.6mL)과 H2O (1.4 mL)에 용해 된 1- 메틸 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 (92 mg, 337.6 μmol)및 N- 에틸 -4- 요오드 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (100 mg, 225.1 μmol)의 혼합용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반 한 다음, 17시간 동안 교반하면서 90℃로 가열 하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (8 mL)에 붓고 10 분 동안 교반 하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (5 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (5 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토 그래피 플레이트 (디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 N-에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) -4- (1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (51mg, 48.9% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) M/Z: 464 (M + 1).
단계 E: DCM (5mL)중의 N- 에틸 -5-(5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) -4- (1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (50 mg, 107.9 μmol, 1.00 eq.)의 용액에 BBr3 (270 mg, 1.08 mmol, 10.00 eq.)를 -78℃에서 15분에 걸쳐 첨가 하였다. 이 과정에서 온도는 -78℃로 유지되었다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 30 분 동안 교반 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 16시간 동안 교반 하였다. 반응물을 포화 NaHCO3수용액으로 천천히 수냉(quenched)시키고 여과 하였다. 여과액을 진공하에서 증류로 제거 하였다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸-3-카복사미드 (26.8mg, 57.0%)를 수득 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.73 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.78 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m,1H), 6.84-6.80 (m,1H), 6.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2 H), 3.06-2.97 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.56 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.09 (t, J= 4.0 Hz, 3H), 1.02-0.99 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 356 (M+1).
실시예 4
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나프스(epiminonaphth) -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00044
반응식:
Figure pct00045
단계 A : DMAP(1.00 g, 8.2 mmol, 0.14 eq.)를 아세토나이트릴 (200mL)에 용해 된 피롤(4.00 g, 59 mmol, 1.00 eq.)과 (Boc)2O (15.60 g, 71.5mmol, 1.20 eq.) 의 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(용리제는 PE)으로 정제하여 무색의 액체로서 t- 부틸 피릴 -1- 포르메이트 (7.80 g, 46.7mmol, 78.3% 수율)를 수득하였다.
단계 B : THF (20 mL) 중의 t- 부틸 피릴 -1- 포르메이트(4.60 g, 27.5mmol, 1.00 eq.) 와 마그네슘 분말(720 mg, 27.5 mmol, 1.0 eq.) 의 혼합 용액을 오일베스 (oil bath)에서 66℃로 가열 하였다. 1- 브로모 -2- 플루오로 - 벤젠 (4.88 g, 27.89mmol, 1.0 eq.)을 20분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 첨가 후, 혼합물을 66℃에서 8시간 동안 교반 하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 0.5N HCl 수용액을 첨가 한 다음, DCM으로 추출 하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그라피 (PE/EA = 20/1) 로 정제하여 t- 부틸 1,4- 디히드로 -1,4- 에피아미노나프틸 -9- 포르메이트 (2.43 g, 10mmol, 36.3% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다.
단계 C: MeOH (50mL) 중의 t- 부틸 1,4- 디하이드로 -1,4- 에피미노나프틸(epiminonaphthyl) -9- 포르메이트 (2.43 g, 10mmol, 1.00 eq.) 및 건조 Pd / C (200mg) 의 용액을 H2기체 하에 25℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 규조토 패드(diatomaceous earth pad)를 통해 여과하고 여과액을 농축시켜 t- 부틸 1,2,3,4- 테트라하이드로 -1,4- 에피미노나프틸 -9- 포르메이트(2.33 g, 9.5 mmol, 95.1% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 D : 0℃에서 t- 부틸 1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나프틸 -9- 포르메이트(2.33g, 9.5mmol, 1.0 eq.)를 DCM (1.2 mL) 및 TFA (4.5 mL)의 혼합 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반 한 후, 이어서 25℃에서 4.5 시간 동안 교반 하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 2N NaOH 수용액을 첨가하고, 수상을 DCM으로 추출 하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나프탈렌 (1.38 g, 9.5mmol, 100 % 수율)을 황색 고체로써 수득하였다.
단계 E : 무수(anhydrous) DCM (20.00 mL) 중의 1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나프탈렌(1.38 g, 9.5mmol, 1.00 eq.) 및 DIEA(1.37 g, 10.6mmol, 1.12 eq.)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TFAA(2.27 g, 10.8 mmol, 1.14 eq.)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 질소 가스의 보호하에 25℃까지 서서히 가온하고, 5시간 동안 교반 하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 (2 mL)을 첨가하여 잔류 무수물을 수냉(quench)시켰다. NaOH 수용액 (1N)을 사용하여 수상을 중성으로 조정 한 후, 유기상을 분리 하였다. ,수상을 DCM으로 2회 추출하고, 결합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 2,2,2- 트리플루오로 -1- (1,2,3,4- 테트라 히드로 -1,4- 에피미노나프틸 -9- 일) 에타논 (2.24 g, 9.29 mmol, 97.8 % 수율)을 갈색 오일로서 수득 하였다.
단계 F : TFA 중의 2,2,2- 트리플루오로 -1 (1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4-에피미노나프 -9- 일) 에타논 (2.24 g, 9.29mmol, 1.00 eq.) 용액을 0 ℃로 냉각시키고 발연 질산(fuming nitric acid)(1mL)을 첨가 하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반 한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 300 mL의 얼음물에 붓고 DCM으로 3회 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척 하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (DCM로 용출)로 정제하여 목적 생성물 2,2,2- 트리 플루오로-1- (6- 니트로 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나스 -9- 일) 에타논(1.86 g, 6.50 mmol, 67.0% 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 G : 디옥산(20.00mL) / 에탄올 (16.00mL) / H2O (12.00mL)에 용해된 2,2,2- 트리플루오로(6-니트로-1,2,3,4-테드라히드로-1,4-에피미노나스-9-일)- 에탄온 (3.5 g, 12.23 mmol, 1.00 eq.)의 혼합 용액에 NH4Cl (2.63g, 49.2mmol, 4.02 eq.)과 철분(3.43 g, 61.4 mmol, 5.02 eq.)을 연속적으로 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 질소 가스의 보호 하에서 80℃로 가열하고 3시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, EtOAc와 H2O로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과 하였다. 유기상을 액체 분리에 의해 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2,2,2- 트리플루오로 -1- (6- 아미노 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피아미노나스 -9- 일) 에타논 (2.7g, 10.5mmol, 86.2 % 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 바로 사용 하였다.
단계 H : MeCN (15.0mL)에 용해된 2,2,2- 트리플루오로 -1-(6- 아미노 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피아미노나스 -9- 일) 에타논 (2.7 g, 10.5 mmol, 1.0 eq.), 비스 (피나콜라토) 디보론(2.68 g, 10.5 mmol, 1.0 eq.), BPO (76mg, 316μmol, 0.03 당량) 및 t- 부틸 니트라이트 (1.63g, 15.8mmol, 1.5eq. )의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 조 잔류물을 칼럼 크로마토그라피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 40 : 1 내지 5 : 1)로 정제하여 2,2,2- 트리플루오로-1- (6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- -9- 에피아미노나스-일) 에타논 (2.2 g, 6.0mmol, 56.9% 수율)를 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 I : THF(5.00 mL)에 첨가된 N- 에틸 -4- 요오드 -5-(5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (500 mg, 1.13 mmol, 1.00 eq.), 2,2,2- 트리플루오로 -1- (6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나스 -9- 일) 에타논 (539 mg, 1.47 mmol, 1.3 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (158 mg, 225.1 μmol, 0.20 eq.)와 NaHCO3 (283 mg, 3.38 mmol, 3.0 당량)를 질소 분위기(atmosphere)에서 대체하고, 마이크로파로 120 ℃로 가열하고 30 분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL × 2)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수(15 mL)로 세척하고, 무수Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 50 / 1 → 5 / 1)로 정제하여 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (9- (2,2,2- 트리플루오로 아세틸) -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나스 -6- 일)이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (500 mg, 807 μmol, 71.4 % 수율, 90 % 순도) 를 수득하였다.
단계 J : 30 ℃에서 MeOH 및 H2O (1.8 mL) 중의 N- 에틸-5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (9- (2,2,2- 트리플루오로아세틸) -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나스 -6- 일 )이소옥사졸 -3- 카복사미드 (500 mg, 762.3 μmol, 1.0 eq.)의 혼합 용액에 K2CO3 (526 mg, 3.8 mmol, 5.0 eq.)을 첨가 하였다. 반응 용액을 30℃에서 18시간 교반하고, 물 (10mL)에 부었다. 수상을 EA (10mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (10mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그라피 플레이트 (DCM / 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나스 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (220 ㎎, 476.7 μmol, 62.5 % 수율)을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 K: 무수 DCM (2.0 mL) 중의 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나스 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (50㎎, 108.3 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 BBr3 (271mg, 1.08mmol, 10.00 eq.)을 -78℃에서 용액에 서서히 드롭방식으로 첨가 하였다. 첨가 후, 용액을 30℃로 가온하고 18시간 동안 교반 하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, MeOH (1 mL)를 첨가한 후, 이어서 포화 NaHCO3 수용액 (3mL)을 첨가 하였다. 혼합물을 30℃에서 5분 동안 교반 하였다. 혼합물을 DCM (10mL x 3)으로 추출하고, 유기층을 결합하고, 식염수 (10mL × 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 고속 액체 크로마토그라피 (포름산 시스템)로 정제하여 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4 - 에피미노나스 -6-일)이소옥사졸-3- 카르복사미드 (30 mg, 69.2 μmol, 63.9% 수율)를 수득 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.83 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 1.95 (brs, 2H), 1.18 - 1.04 (m, 5H), 0.91 (t, J= 6.0 Hz, 6H).
실시예 5
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (9- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나스 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00046
반응식:
Figure pct00047
단계 A : 1,2- 디클로로에탄 (3 mL) 중의 N- 에틸-5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나스 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (20 mg, 43.3 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 파라포름알데히드(39 mg, 433.3 μmol, 10.00 eq.), 아세트산(1.3 mg, 21.7 μmol, 0.50 eq.) 및 티타늄테트라이소프로파놀레이트 (6.2 mg, 21.7 μmol, 0.50 eq.)를 첨가 하였다. 혼합 용액을 30℃에서 18시간 동안 교반 한 후, NaBH3CN (8.2mg, 130μmol, 3.00 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반 하였다. 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고 여과하고, 여과액을 DCM (10 mL × 3)으로 추출 하였다. 유기층을 결합하고, 식염수 (5 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) -4- (9- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나스 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (20 mg, 42.1 μmol, 97.1 % 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 B: 무수 DCM (2.0 mL) 중의 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) -4- (9- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나스 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (30mg , 63.1 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 BBr3 (158 mg, 630.8 μmol, 10 eq.) 을 -78 ℃에서 서서히 드롭방식으로 첨가 하였다. 첨가 후, 용액을 30℃로 가온하고 18시간 동안 교반 하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, MeOH (1mL)로 천천히 첨가 한 후, 포화NaHCO3수용액 (3 mL)을 첨가 하였다. 이어서, 혼합물을 30℃에서 5분 동안 교반 하였다. 혼합물을 DCM (10mL × 3)으로 추출하고, 유기층을 결합하여, 식염수 (1 mL × 2)로 세척하고, 무수Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소 프로필페닐) -N- 에틸 -4- (9- 메틸 -1,2,3,4- 테트라 히드로 -1,4- 에피미노나스 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (10 mg, 22.3 μmol, 35.4% 수율)를 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.79 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.04 (d, J= 19.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 5H), 1.10 - 0.97 (m, 6H), 0.89 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
실시예 6
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (9- 에틸 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 에피미노나스-6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00048
단계 A : 실시 예 5의 단계 A 및 B의 순서에 따라, 본 실시예의 표제 화합물(title compound)을 제조 하고, 여기서 단계 A의 파라포름알데히드를 아세트 알데히드로 대체 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.24 (brs, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.98 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.22 (d, J= 19.8Hz, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.95 (td, J= 6.8, 13.7 Hz, 1H), 2.17 - 1.86 (m, 4H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 5H), 0.95 - 0.84 (m, 9H).
실시예 7
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (9- 이소프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 아미노나프텐 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00049
단계 A : 실시예 5의 단계 A 및 B의 순서에 따라, 본 실시예의 표제 화합물(title compound)을 제조 하고, 여기서 단계 A의 파라포름알데히드를 아세톤으로 대체 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.98 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.40 (d, J= 16.6 Hz, 2H), 3.22 (q, J= 6.7Hz, 2H), 2.95 (td, J= 6.9, 13.6 Hz, 1H), 1.98 (brs, 3H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 5H), 0.96 - 0.79 (m, 12H).
실시예 8
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (9- 이소부틸 -1,2,3,4- 테트라히드로 -1,4- 아미노나프텐 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00050
단계 A : 실시 예 5의 단계 A 및 B의 순서에 따라, 본 실시 예의 표제 화합물(title compound)을 제조 하고, 여기서 단계 A의 파라포름알데히드를 이소부틸알데히드로 대체 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.96 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 3H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 1.96 (brs, 2H), 1.83 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.53 (td, J= 6.7, 13.3 Hz, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 5H), 0.87 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 0.80 (dd, J= 1.8, 6.3 Hz, 6H).
실시예 9
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3 - 카르복사미드
Figure pct00051
반응식:
Figure pct00052
단계 A : DCM (120.0mL) 중의 4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘(10.0 g, 71.8 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 4Å 분자체(molecular sieve) (10.00 g), 티타늄 테트라이소프로파놀레이트 (1.02 g, 3.59mmol, 0.05 eq.) 및 AcOH (215.67 mg, 3.59mmol, 0.05 eq.) 를 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반 한 다음, NaBH3CN (9.03g, 143.66mmol, 2.00 eq.)을 첨가하고, 25℃에서 추가로 3시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (300mL)에 붓고 EA (100mL × 2)로 추출 하였다. 결합된 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (DCM / 메탄올 = 50 / 1~10 / 1)로 정제하여 5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (2.50 g, 16.31mmol, 22.71% 수율) 을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 B : Br2 (1.88 g, 11.75 mmol, 0.90 eq.)를 AcOH (20.00 mL) 중에 용해된 5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (2.00 g, 13.05 mmol, 1.0 eq.) 및 물 (20.00 mL)의 혼합 용액에 0℃에서 첨가 하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반 한 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, NaOH (10 N)로 pH = 8 내지 9로 염기성 화시킨 후, EA (100 mL × 2)로 추출 하였다. 결합된 유기층을 농축시켜 2- 브로모 -5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (2.70 g, 11.6 mmol, 89.1% 수율)을 수득하였으며,이를 바로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C : Pd(PPh3)2Cl2 (142.5mg, 203.0 μmol, 0.10 eq.), TEA (616 mg, 6.1 mmol, 3.0 eq.) 및 4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 (779 mg, 6.1 mmol, 3.0 eq.)을 디옥산(20.00 mL) 중의 N- 에틸 -4- 요오드 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (900 mg, 2.03 mmol, 0.10 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (60mL)에 붓고 EA (60mL × 2)로 추출한 후, 유기층을 결합 하였다. 유기층을 농축시켜 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (1.0 g, 조 생성물)를 흑갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용 하였다.
단계 D : Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (91.9 mg, 112.5 μmol, 0.10 eq.) 및 K2CO3 (466 mg, 3.4 mmol, 3.00 eq.)을 디옥산 (10.00 mL) 및 물 (2.00 mL) 중의 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카복사미드 (500 mg, 1.13 mmol, 1.00 eq.) 및 2- 브로모 -5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (268 mg, 1.13 mmol, 1.00 eq.)의 혼합용액에 질소 가스의 보호하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (80mL)에 붓고 EA (80mL × 2)로 추출 하였다. 유기층을 결합하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (PE / EA = 1 / 1 ~ 0 / 1)로 정제 하였다. N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (430 mg, 915.7 μmol, 81.0 % 수율)를 흑갈색 고체로서 수득 하였다.
단계 E : DCM (15mL) 중의 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (5- 메틸 -4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (560 mg, 1.19 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 BBr3(1.49 g, 5.96 mmol, 5.0 eq.)를 -78C에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, MeOH (20 mL)를 첨가하고 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (포름산 시스템)로 정제 하였다. 생성물 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -2- 일 ) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (243 mg, 550.3 μmol, 46.1% 수율)를 수득 하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.73 (m, 2H), 8.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.16-1.04 (s, 9H).
실시예 10
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로 [4,5-c] 피리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00053
반응식:
Figure pct00054
단계 A : DMF (100.00mL) 중의 t- 부틸 4- 옥소피페리딘 -1- 카르복실레이트 (10.0 g, 50.2mmol, 1.0 eq.)의 용액에 TEA (10.2 g, 100.4mmol, 2.0 eq.)를 첨가 하였다. 이어서, TMSCl (6.27 g, 57.7mmol, 1.15 eq.)을 20℃에서 상기 용액에 드롭방식으로 첨가하고, 대기를 질소 분위기로 바꿨다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반 한 후, 300mL의 포화 NaHCO3 수용액을 첨가 하였다. 혼합물을 EA (150mL × 3)로 추출한 다음, 결합된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 t- 부틸 4- 트리메틸실릴 -3,6- 디히드로 -2H- 피리딘 -1- 카르복실레이트 (9.2 g, 67 % 수율)를 무색 오일로서 수득 하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.77 (brs, 1H), 3.85 (brs, 2H), 3.5 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.08 (brs, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.17 (s, 9H).
단계 B : THF (150 mL) 중의 t- 부틸 4- 트리메틸실릴 -3,6- 디히드로 -2H-피리딘 -1- 카르 복실 레이트 (13.9 g, 51.2mmol, 1.0 eq.) 및 물 (150mL)의 혼합 용액에 NaOAc (420 mg, 5.1mmol, 0.1 eq.) 및 NBS (13.67g, 76.8mmol, 1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응물을 100 mL의 티오 황산나트륨(sodium thiosulfate) 포화 수용액으로 반응을 수냉시킨 다음, 세척하고 200mL의 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 EA (2 x 500 mL)로 추출하고, 결합된 유기상을 무수Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여t- 부틸 3- 브로모 -4- 옥소피페리 딘 -1- 카르복실레이트 (7g, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득 하였다. 1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 4.28-4.31 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.57-3.77 (m, 2H), 2.97-3.00 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 C : DMF (70mL) 중의t- 부틸 3- 브로모 -4- 옥소피페리딘 -1- 카르복실레이트 (7.0 g, 25.2mmol, 1.0 eq.)의 용액에 TEA (7.64 g, 75.5 mmol, 3.0 eq.) 및 티오 요소 (2.11 g, 27.7mmol, 1.1 eq.)를 첨가 하였다. 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반 한 후, 300mL의 물에 붓고, 이어서 고체를 여과 하였다. 고체를 물 100mL로 세척하고, 4.5g의 적색 조 생성물 t- 부틸 2- 아미노 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로 [4,5-c] 피리딘 -5- 포르메이트를 수득 하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 바로 사용 하였다. MS (ESI) m / z : 256.0 (M + 1).
단계 D : CH3CN (50 mL) 중t- 부틸 2- 아미노 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸[4,5-c] 피리딘 -5- 포르 메이트 (4.70 g, 18.4 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 CuBr2 (4.52 g, 20.3 mmol, 1.1 eq.) 및 t- 부틸 니트 라이트 (2.09 g, 20.3 mmol, 1.1 eq) 를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 3 mL의 0.5 mol / L HCl 용액을 첨가하여 수냉시킨 다음, 50mL의 포화 NaHCO₃수용액을 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EA (5 mL x 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (PE : EA = 5 : 1)로 정제하여 t- 부틸 2- 브로모 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로 [4,5-c] 피리딘 -5- 카르복실레이트 ( 1.7 g, 29% 수율)을 백색 고체 생성물로서 수득 하였다. MS (ESI) m / z : 318.9, 320.9 (M + 1, M + 3).
단계 E : t- 부틸 2- 브로모 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로 [4,5-c] 피리딘 -5- 카르복실 레이트 (1.70 g, 5.33mmol, 1.00 eq.)를 염산 / 에틸 아세테이트 (4 N, 30 mL)에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 진공 농축시켜 1.35g의 조 생성물 2- 브로모 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로 [4,5-c] 피리딘을 백색 고체로서 수득하고,이를 다음 단계에서 바로 사용 하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88 (brs, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.39-3.41 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 F : MeOH (10.00mL) 중의2- 브로모 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로 [4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로 [4,4-c] 피리딘(550.00mg, 2.15mmol, 1.00 eq.)의 용액에 포름 알데히드 (194 mg, 6.46mmol, 3.00 eq.) 및 AcOH (258 mg, 4.3 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반 한 후, NaBH3CN (406 mg, 6.5mmol, 3.0 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 추가로 교반 하였다. 반응을 0.5mol / L HCl 용액 (2 mL)으로 수냉시킨 후, 포화 NaHCO3 (20mL)를 첨가하여 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 EA (20mL × 2)로 추출하고, 결합된 유기상을 무수Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 2- 브로모 -5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로 -2H- - 테트라히드로티아졸 [4,5-c] 피리딘 (490 mg, 97 % 수율)을 백색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) m / z : 232.8, 234.8 (M + 1, M + 3).
단계 G : 1,4-디옥산(15mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필-페닐) -N- 에틸 -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (1.00 g, 1.68 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 TEA (510 mg, 5.04 mmol, 3.0 eq.) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (117.9 mg, 168.00 μmol, 0.1 eq.)를 질소가스 보호 하에 첨가하였다. 최종적으로 4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 (1.08g, 8.4mmol, 5.0 eq.)의 용액을 첨가하고 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 EA (20 mL)로 희석하고 규조토로 여과 하였다. 여과액을 30 mL의 물로 세척하고, 유기 상을 무수Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 오렌지색 겔 조 생성물 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (1.7 g, LCMS에 의한 순도 60 %)를 수득 하였다. 상기 조 생성물은 다음 단계에서 바로 사용된다. MS (ESI) m / z : 597.3 (M + 1).
단계 H : 2- 브로모 -5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로 [4,5-c] 피리딘 (313 mg, 1.34 mmol, 1.0 eq.) 및 K2CO3 (371mg, 2.7mmol, 2.0 eq.)을 1,4- 디 옥산 (20 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (800 mg, 1.34 mmol, 1.0 eq.) 및 물 (4 mL)의 혼합 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 질소 대기(atmosphere)로 대체 한 후, Pd(dppf)Cl2 (196 mg, 268.2 μmol, 0.2 eq.)를 첨가 하였다. 혼합물을 95℃에서 8시간 동안 교반하고, 반응 물질을 20 mL의 EA로 희석하고 규조토로 여과 하였다. 여과액을 EA (20 mL × 2)로 추출하고, 결합된 유기 상을 무수Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그피 (DCM : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로 [4,5-c] 피리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (60 mg, 7.2 % 수율)를 수득하고, 이는 흰색 고체 생성물이. MS (ESI) m / z : 623.3 (M + 1).
단계 I : DCM (2 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 디에틸 -4- (5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로 [4,5-c] 피리딘 -2- 일) 이사옥사졸 -3- 카르복사미드 (60 mg, 96.3 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 BCl3 (34 mg, 289 μmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반 한 후, 2 mL의 MeOH를 첨가하여 수냉시키고, 혼합물을 5 mL의 포화 NaHCO3 수용액에 부었다. 이어서, 혼합물을 DCM (5 mL x 3)으로 추출하고, 결합된 유기상을 무수Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (포름산, 컬럼:Welch Ultimate AQ-C18 150 × 30mm × 5㎛, 조건 : 0.225 % FA-ACN, 유동 속도 : 25)로 정제하여 5- (2,4- 디히드록실 -5-이소프로필-페닐) -N- 에틸 -4- (5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라 히드로 티아졸로 [4,5-c] 피리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (17 mg, 34% 수율)를 수득하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.93 (brs, 2H), 9.09 (brs, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.71 (brs, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.07-1.12 (m, 9H).
실시예 11
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00055
반응식:
Figure pct00056
단계 A : Pd (dppf) Cl2 (115 mg, 157.5 μmol, 0.1 eq.) 및 K2CO3 (435 mg, 3.2 mmol, 2.0 eq.)를 디옥산 (3mL) 및 물 (500 μL) 중의 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (700 mg, 1.58 mmol, 1.0 eq.) 및 6- 벤질 -2- 클로로 -5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 (409 mg, 1.58 mmol, 1.0 eq.)의 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반 한 후, 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고 EA (60 mL × 2)로 추출 하였다. 결합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 생성 된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그라피 (PE / EA = 1 : 1 내지 EA)에 의해 정제하여 4- (6- 벤질 -5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -2- 일) -N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (250 mg, 462.4 μmol, 29.3% 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 B : 톨루엔 (8 mL) 중의 4- (6- 벤질 -5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -2- 일) -N- 에틸 -5- (5- 이소 프로필 -2,4- 디메 톡시 - 페닐) - 이속 사졸 -3- 카르 복스 아미드 (250 mg, 462.4 μmol, 1.00 eq.)의 용액에 1- 클로로에틸 카르보닐 클로라이드 (264 mg, 1.85 mmol, 4.0 eq.)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 8시간 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (8 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (200.00 mg, 조 생성물)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용 하였다.
단계 C : 파라 포름 알데히드 (200mg, 2.2mmol, 5.0 eq.), 티타늄 테트라이소프로폭 시드 (126mg, 443.9μmol, 1.0 eq.), 아세트산 (27mg, 444μmol, 1.0 eq.) 및 4Å 분 자체 (300㎎, 444 μmol, 1.0 eq.)를 DCE (8 ㎖)중의 N-에틸-5-(5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (200 ㎎, 443.9 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반 한 후, NaBH3CN (56mg, 887.8 μmol, 2.0 eq.)을 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 추가로 12시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 박층 크로마토그라피 플레이트 (DCM / MeOH = 10 : 1)로 정제하여 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (6- 메틸 -7,8- 디히드로 -5H-1,6- 나프티리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (120 mg, 258.3 μmol, 58.2% 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 D : DCM (8 mL) 중의 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로-1,6- 나프티리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (60 mg, 129.2 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 BBr3 (323.6 mg, 1.3 mmol, 10.0 eq.)를 0℃에서 서서히 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 MeOH (15 mL)에 서서히 가하고, 이어서 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC (Phenomenex Synergi Max-RP 250 × 80 10㎛, 0.225 % FA-ACN)로 정제하여 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4-(6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (3.1 mg, 6.4 μmol, 수율 5.0 %)를 수득하였다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99-8.95 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.26-3.19 (m, 4H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.13-1.03 (m, 9H).
실시예 12
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00057
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Figure pct00058
단계 A : 0℃에서 POCl3 (6.25 g, 40.8 mmol, 1.5 eq)를 DMF (60 mL)에 첨가하고, 0℃에서 10 분 동안 교반 하였다. 이어서, 0℃에서 2,4- 디벤질옥시 -1- 이소프로필벤젠 (9.0g, 27.1mmol, 1.0eq.)을 첨가 하고, 첨가 한 후, 교반을 0℃에서 10분 동안 계속 하였다. 온도를 15 ~ 25℃로 상승시키고, 10분 동안 교반한 다음, 2.5 시간 동안 교반하면서 온도를 100℃로 추가 상승시켰다. 반응 혼합물을 15 ~ 25℃로 냉각시키고, 얼음물 (12 mL)에 붓고 10 % NaOAc 수용액을 가하여 pH 6으로 조정 한 후, EA (120 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 벤즈알데하이드 (9.70 g, 조 생성물)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용 하였다.
단계 B : 15-25 ℃에서 EtOH(100 mL)에 용해된 2,4- 디벤질-5-이소프로필-벤즈 알데하이드 (9.5 g, 26.4 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NH2OH · HCl (3.66 g, 52.7 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고, 이어서 DIEA (5.11 g, 39.5 mmol, 1.5 eq.)을 첨가 한 후, 16시간 동안 교반하면서 80℃로 온도를 상승시켰다. 반응 혼합물을 15 ~ 25℃로 냉각시키고 진공 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EA (80 mL)에 용해시키고 물 (80 mL)로 세척 하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그라피 (PE : EA = 10 : 1 내지 5 : 1)로 정제 하였다. (1E) -2,4- 디벤질 -5- 아이소프로필 - 벤즈알데하이드 옥심 (7.00g, 18.6 mmol, 70.7% 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 C : NCS (1.28g, 9.59mmol, 1.2 eq.)를 0 내지 5 ℃에서 DCM (30.00 mL) 중의 (1E) -2,4- 디벤질 -5- 이소프로필 - 벤즈알데하이드 옥심 (3.00 g, 7.99 mmol, 1.0 eq.)의 용액에, 0 ~ 5 ℃에서 2 시간 교반하면서 첨가하고, 그 다음 15 ~ 25℃에서 16시간 더 교반 하였다. 반응 혼합물을 농축하여 2,4- 디벤질옥시 -N- 히드록실 -5- 이소프로필벤조이미도일 클로라이드 (4.0 g, 조 생성물)를 황색 오일로서 수득 하였다. 상기 조 생성물을 다음 단계에서 바로 사용 하였다.
단계 D : 에틸 2- 프로파이올레이트 (588.60 mg, 6.00 mmol, 1.50 eq.)를 15 ~ 25℃에서 톨루엔 (15.00 mL) 중의 2,4- 디벤질옥시 -N- 히드록시 -5- 이소프로필벤즈이미도일 클로라이드 (1.64 g, 4.00 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하고, 이어서 0.5 시간 내에 15 ~ 25℃에서 TEA (445.24 mg, 4.40 mmol, 1.10 eq.)를 드롭방식으로 첨가한다. 첨가 한 후, 혼합물을 15 ~ 25℃에서 0.5 시간 동안 교반 한 다음, 80℃에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 15 ~ 25℃로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 붓고 EA (20 mL × 2)로 추출 하였다. 결합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그라피 (PE : EA = 20 : 1 내지 5 : 1)로 정제 하였다. 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) 이소옥사졸 -5- 카르복실레이트 (1.20 g, 조 생성물)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 E : EtOH (10.00 mL)에 용해된 에틸 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) 이소옥사졸 -5- 카르복실레이트 (600 mg, 1.27 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 에틸 아민 (573.6 mg, 12.7 mmol, 10.0 eq.) 을, 80℃에서 16시간 동안 교반하면서, 15 내지 25℃에서 첨가 하였다. 반응 혼합물을 15 ~ 25℃로 냉각시키고 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그라피 (PE : EA = 10 : 1 내지 3 : 1)에 의해 정제되고, 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 - 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (150 ㎎, 318.8 μmol, 25.1 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 F : THF (2 mL) 중의3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 - 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (50 mg, 106.3 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 n- 부틸 리튬 (2M, 132 μL, 2.5 eq.)을 -78℃에서 첨가하고, 첨가 후1 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 -78℃에서 THF (1 mL) 중I2 (40.5 mg, 159.4 μmol, 1.5 eq.)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반 하였다. 반응 용액을 16 시간 동안 교반하면서 15 ~ 25℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (10mL)에 붓고 EA (10 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 TLC (PE : EA = 3 : 1)로 정제하여 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- 요오드 - 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (15 ㎎, 25.2 μmol, 23.7% 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : 597 (M + 1).
단계 G : 2- 메틸 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (13.7 mg, 50.3 μmol, 2.00 eq.),물 (500.00 μL) 및 중탄산 나트륨 (6.34 mg, 75.5 μmol, 3.0 eq.)을 DMF (2.5 mL) 중 3- (2,4- 디벤질 옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- 요오드 - 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (15 mg, 25.15 μmol, 1.00 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 15 ~ 25 ° C에서 첨가하고, 이어서 Pd(PPh3)2Cl2 (3.5 mg, 5.0 μmol, 0.2 eq.)를 첨가 하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 15 ~ 25℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)에 붓고 EA (10 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 TLC (DCM : 메탄올 = 15 : 1)로 정제 하였다. 3-(2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (10.00 mg, 16.24 μmol, 64.57 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다. (ESI) M / Z : 616 (M + 1).
단계 H : DCM 중의 BCl3 (1M, 324.8μL, 20.0 eq.)의 용액을 DCM (1 ㎖)중의3-(2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드의 용액 (10 ㎎, 16.2 μmol, 1.0 eq.)에 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 2시간 교반 한 후, 1시간 동안 교반하면서 15 ~ 25℃로 승온시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (2 mL)를 첨가하고, 0℃에서 0.5 시간 동안 교반 한 다음, 15 내지 25℃에서 추가로 0.5 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (0.225 % FA-ACN, Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 80 10μm)로 정제하여 3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (3.5 mg, 8.0 μmol, 49.5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.87 (t, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.00-6.98 (m, 1 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 3.26-3.19 (m, 2 H), 3.06-2.98 (m, 1 H), 2.69-2.66 (m, 2 H), 2.55-2.50 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 1.07 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z: 436(M+1).
실시예 13
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소티아졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00059
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Figure pct00060
단계 A : DCM (40 mL) 중의 1- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 벤젠 (2.0 g, 11.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NBS (2.21 g, 12.42 mmol, 1.12 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반 한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (PE / EA = 10/1)로 정제하여 1- 브로모 -5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 벤젠 (2.77 g, 10.69 mmol, 96.30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B : 무수 THF (100 mL)중의 1- 브로모 -5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 벤젠 (2.77g, 10.69 mmol, 1.0 .eq)의 용액에 n-BuLi (2.5M, 6.00mL, 1.40 eq.) 를 -78℃에서 첨가 하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 그 다음, 무수 THF (10 mL) 중 트리이소프로필 보레이트 (6.03 g, 32.07 mmol, 3.0 eq.)의 용액을 서서히 첨가하고 온도를 -78℃로 유지 하였다. 첨가 후, 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 1N 염산으로 pH 3 ~ 4로 조정 하였다. 생성된 혼합물을 EA로 3 회 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 PE에서 재결정화하여 목적 생성물 (5- 이소 프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 보론산 (1.60 g, 7.14 mmol, 66.8 % 수율)을 백색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) m / z : 225.2 (M + H).
단계 C : 3- 메틸이소퀴놀린 -5- 아민히드로클로라이드 (8.00 g, 53.11 mmol, 1.00 eq.)를 EA (100 mL)에 첨가하고 10% 탄산나트륨 수용액으로 세척 하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켜 유리 염기(free base)를 얻고, 유리 염기를 인산 (20 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 질산 (10 mL)에 드롭방식으로 첨가 한 후, 포화 수성 아질산 나트륨 수용액 (4.17 g, 60.4 mmol, 1.14 eq.)을 드롭방식으로 첨가하고, 그 동안 온도는 0 내지 5 ℃에서 유지 하였다. 반응 혼합물을 10 ℃에서 30 분 동안 교반 한 후, 브롬화 구리 (9.50 g, 66.2 mmol, 1.25 eq.)가 용해된 48% HBr 수용액 (100 mL)에 드롭방식으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 4N NaOH 수용액 및 물 (200 mL)로 pH 6 ~ 7로 조정 하였다. 수상을 MTBE로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 5- 브로모 -3- 메틸이소티아졸 (8.0 g, 조 생성물)을 수득하고,이를 다음 단계에서 바로 사용 하였다.
단계 D : DCE (150 mL) 중의 5- 브로모 -3- 메틸이소티아졸 (8.0g, 44.9mmol, 1.0 eq.), NBS (16.0g, 89.9mmol, 2.0 eq.) 및 AIBN (1.40g, 8.53mmol, 0.19 eq.) 의 혼합 용액을 90℃로 가열하고 150W 할로겐 램프 하에 48시간 동안 교반하면서 조사 하였다. 혼합물을 포화 NaHSO3 수용액으로 세척하고 DCM으로 3회 추출 하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (PE / DCM = 100/0 내지 1/2)로 정제하여 목적 생성물 5- 브로모 -3- (브로모메틸) 이소티아졸 (4.60 g, 17.9 mmol, 39.8 % 수율)을 수득 하였다.
단계 E : 물 (90 mL) 중 5- 브로모 -3- (브로모메틸) 이소티아졸 (4.10 g, 15.96 mmol, 1.0 eq.) 및 탄산나트륨 (1.92 g, 18.11 mmol, 1.14 eq.)의 혼합물을 환류(reflux)하도록 가열된 후, 과망간산 칼륨 (3.28g, 20.76mmol, 1.3 eq.)을 몇 개의 작은 배치(batches)로 첨가 하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 1N HCl로 산성화시키고 EA로 3 회 추출 하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 5- 브로모이소티아졸 -3- 카르복실 산 (1.26 g, 6.06 mmol, 38.0 % 수율)을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 F : MeOH (50 mL) 중 5- 브로모이소티아졸 -3- 카르복실산 (1.26 g, 6.06 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 황산 (0.5 mL)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화NaHCO수용액으로 수냉시키고, 수성 층을 EA로 추출 하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 메틸 5- 브로모이소티아졸 -3- 카르복실레이트 (1.30 g, 5.85 mmol, 96.6% 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 G : 메틸 5- 브로모이소티아졸 -3- 카르복실레이트 (1.00 g, 4.50 mmol), (5- 이소 프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 붕소 산 (1.20 g, 5.36 mmol, 1.19 eq.), Pd(dppf)Cl2 (340.00 mg, 464.67 μmol, 0.10 eq.) 및 K2CO3 (1.29g, 9.33mmol, 2.07 eq.)를 DME (30 mL) 및 물 (0.12 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 질소 분위기 하에, 반응 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피 (PE / EA = 6/1 내지 3/1)로 정제하여 목적 생성물 5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) 이소티아졸 -3- 카르복실레이트 (1.10 g, 3.42 mmol, 76.1% 수율)를 백색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) m / z : 322.1 (M + H).
단계 H : 메틸 5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 이소티아졸 -3- 카르복실레이트 (300 mg, 933 μmol, 1.0 eq), NIS (24 mg, 1.07 mmol, 1.14 eq.) 및 CAN (55 mg, 100.3 μmol, 0.11 eq.)을 MeCN (20 mL)에 첨가 하였다. 혼합물을 82℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물 및 염수로 세척 하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC (PE / EA = 3/1)로 정제하여 메틸 4- 요오드 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) 이소티아졸 -3- 카르복실레이트 (300 mg, 670.7 μmol, 71.9% 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다 .MS (ESI) m / z : 448.0 (M + H).
단계 I : 메틸 4- 요오드 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 이소티아졸 -3- 카르복실 레이트 (120 mg, 268.3 μmol, 1.00 eq.),2- 메틸 - 6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라이소퀴놀린 (100 mg, 366.1 μmol, 1.36 eq.) ,Pd Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg, 57 μmol, 0.21 eq.) 및NaHCO3 (50 mg, 595.2 μmol, 2.22 eq.)를 질소 가스의 보호하에 디옥산 (10 mL)과 H2O (1 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC (DCM / 메탄올 = 20/1)로 정제하여 목적 생성물 5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라 히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소티아졸 -3- 카르복실레이트 (80 mg, 171.5 μmol, 63.9 % 수율))를 황색 고체로서 수득했다 .MS (ESI) m / z : 467.2 (M + H).
단계 J : 메틸 5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소티아졸 -3- 카르복실레이트 (80 mg, 171.5 μmol, 1.0 eq.) 및 에틸 아민 (1 mL, 15.3 mmol, 89 eq.)을 MeOH (10 mL)에 첨가 하였다. 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 진공 농축시켜 목적 생성물 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 피리딘 -2- 일) 이소티아졸 -3- 카르복사미드 (82 mg, 171 μmol, 99.7 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다 .MS (ESI) m / z : 480.2 (M + H).
단계 K : DCM (1 mL) 중 의 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소티아졸 -3- 카르복사미드 (80 mg, 166.8 μmol, 1.0 eq.)에 -78℃에서 BBr3 (1 mL, 10.4 mmol, 62 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 0.1 mL의 물 및 1 g의 NaHCO3 고체를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반 하였다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 목적 생성물 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-일) 이소티아졸 -3- 카르복사미드 (16 mg, 35.4 μmol, 21.2 % 수율))를 수득 하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.06 (brs, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.13-3.07 (m, 3H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.59 (brs, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 452.2（M + H）.
실시예 14
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,3a, 4,6a- 헥사히드로시클로펜타 [c] 피롤 -5- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
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반응식:
Figure pct00062
단계 A : 무수 THF (20mL)중의 t- 부틸 5- 옥소 -1,3,3a, 4,6,6a- 헥사히드로시클로펜타 [c] 피롤 -2- 카르복실레이트 (226 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 LDA (2M, 1.0mL, 2.0 eq.)를 -78℃에서 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 무수 THF (20 mL) 중 N, N- 비스 (트리플루오로메탄설포닐) 아닐린 (467 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 추가로 첨가 하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 연속적으로 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 무수MgSO4상에서 건조시키고, 갈색의 오일로서 t- 부틸 5- (트리플루오로메틸술포닐옥시) -3,3a, 6,6- 테트라히드로 -1H- 시클로펜타 [c] 피롤 -2- 카르복실레이트 (360 mg, 조 생성물)를 수득하고, 이를 바로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B : t- 부틸 5- (트리플루오로메틸술포닐옥시) -3,3a, 6,6- 테트라히드로 -1H- 시클로 펜타 [c] 피롤 -2- 카르복실레이트 (350 mg, 979.43 μmol, 1.0 eq.), N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (440 mg, 990.3 μmol, 1.01 eq.), Pd (dppf) Cl2 (140 mg, 191.3 μmol, 0.2 eq.) 및 K2CO3 (280 mg, 2.03 mmol, 2.07 eq)를 디옥산 (20 mL)과 물 (2 mL)의 혼합 용액에 질소 가스의 보호하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 규조토로 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (PE / EA = 5 / 1 → 1 / 1)로 정제하여 목적 생성물 t- 부틸 5- [3- (에틸카르바모일) -5- (5-이소 프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 이소옥사졸 -4- 일] -3,3a, 6,6a- 테트라히드로 -1H- 시클로펜타 [c] 피롤 -2- 카르복실레이트 (290 mg, 551.7 μmol, 56.3% 수율)를 회백색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) m / z : 426.2 (M-99).
단계 C : EA (10 mL) 중의 t- 뷰틸 5- [3- (에틸카바모일) -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 이소옥사졸-4일]- 3,3a,6,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-카르복실레이트 (290mg, 551.7μmol, 1.0 eq.)의 용액에 염산 / 에틸 에스테르 (4 N, 1 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축시켜 목적 화합물 4- (1,2,3,3a, 4,6a- 헥사히드로시클로펜타 [c] 피롤 -5- 일) -N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (234 mg, 549.9 μmol, 99.7% 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다 .MS (ESI) m / z : 426.2 (M + H).
단계 D : DCE (12mL) 중의 4- (1,2,3,3a, 4,6a- 헥사히드로시클로펜타 [c] 피롤 -5- 일) -N-에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (234 mg, 549.9 μmol, 1.00 eq.) 및 MeOH (4 mL)의 혼합 용액에 포름알데히드 (500 μL, 18.2 mmol, 33.00 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반 한 후, NaBH(OAc)3 (500mg, 2.36mmol, 4.3 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 더 교반 하였다. 반응을 포화 NaHCO3 수용액으로 수냉시키고 DCM으로 3회 추출 하였다. 결합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 분취TLC (DCM / 메탄올 = 10 / 1)로 정제하여 목적 생성물 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,3a, 4, 6a-헥사히드로시클로펜타 [c] 피롤 -5- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복미드 (160 mg, 364.0 μmol, 66.2 % 수율))를 수득 하였다. MS (ESI) m / z : 440.2 (M + H).
단계 E : DCM (1 mL) 중의 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,3a,4,6a- 헥사히드로시클로펜타 [c]피롤-5-일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (160 mg, 364.0 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 BBr3(1 mL, 10.4 mmol, 28.5 eq.)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 물 0.1 mL 및 NaHCO3 1 g을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반 하였다. 혼합물을 여과하고 잔류 액체를 분취 HPLC (포름산 시스템)로 정제하여 목적 생성물 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소 로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 - 1,2,3,3a, 4,6a- 헥사히드로 시클로펜타 [c] 피롤 -5- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (75.5 mg, 165.0 μmol, 45.3% 수율)를 수득하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.28-3.23 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.75 (br, 1H), 2.63-2.59 (m, 3H), 2.31-2.26 (m, 5H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.11 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 9H). MS (ESI) m/z: 412.2 (M + H).
실시예 15
4- 이소프로필 -6- [4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -3- (5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일) 이소옥사졸 -5- 일] 벤젠 -1,3- 디올
Figure pct00063
반응식:
Figure pct00064
단계 A : 2- 메틸 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (3.66 g, 8.7 mmol, 1.3 eq.), 에틸 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카복실 레이트 (4.00 g, 6.7 mmol, 1.0 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (470 mg, 670.0 μmol, 0.1 eq.) 및 K2CO3 (1.85 g, 13.4 mmol, 2.0 eq.)를 디옥산 (30 mL)과 물 (6 mL)의 혼합 용액, 질소 가스의 보호하에 첨가하였다. 혼합물을 N2보호하에 80℃로 가열하고 18시간 동안 교반 하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (10 mL × 2)로 추출 하였다. 유기 상을 포화 식염수 (15 mL)로 세척하고, 무수Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 50/1 내지 5/1)로 정제하여 에틸 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1, 2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (2.90 g, 3.5 mmol, 52.6 % 수율, 75% 순도)를 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 B : 하이드라진 하이드레이트 (1.20g, 24.1mmol, 5 eq.)를 EtOH (30 mL)중의 에틸 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복실 레이트 (2.90 g, 4.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 용액을 90℃로 가열하고 18시간 동안 교반 하였다. 용액을 진공 농축시킨 다음 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA (15 mL × 3)로 추출 하였다. 유기층을 결합하고, 식염수 (10 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (DCM / 메탄올 = 60/1, 10/1)로 정제하여 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소 프로필 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라 히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르보히드라지드 (1.50 g, 2.5 mmol, 51.7% 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 C : NaOH (149.32 mg, 3.73 mmol, 1.50 eq.)를 THF (4.00mL)중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소 퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르보히드라지드 (1.50 g, 2.49 mmol, 1.00 eq.) 및 아세트아미딘 히드로클로라이드 (352.93 mg, 3.73 mmol, 1.50 eq.)의 용액에 첨가 하였다. 용액을 80℃로 가열하고 18시간 동안 교반 하였다. 용액을 냉각시키고, 농축시키고, 에틸렌 글리콜 (4.00 mL)을 첨가 하였다. 생성 된 혼합물을 120℃로 가열하고 2시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 EA (10 mL × 3)로 추출 하였다. 유기층을 결합하고, 식염수 (10 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피 (DCM / 메탄올 = 60/1, 1/10)로 정제하여 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -3- (5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일) 이소옥사졸 (1.10 g, 1.76 mmol, 70.6 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 D : DCM (1M, 1.92 mL, 10.0 eq.) 중BCl3의 용액을 DCM (2.0 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -3- (5- 메틸 -4H- 1,2,4- 트리아졸 -3- 일) 이소옥사졸 (120 mg, 191.77 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 이것은 5분이 걸렸다. 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반 한 후, 25℃로 가온하고 2시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, MeOH (2 mL)를 서서히 첨가하여 수냉시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 pH = 8로 염기성화시킨 다음 DCM (10 mL × 3)으로 추출 하였다. 유기상을 결합하고, 식염수 (10 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 분취 TLC (DCM / 메탄올 = 5/1)로 정제하여 4- 이소프로필 -6- [4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -3- ( 5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일) 이소옥사졸 -5- 일] 벤젠 -1,3- 디올 (30 mg, 67.3 μmol, 35.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.17 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.77 (brs, 4H), 2.38 (s, 3H), 0.97 (d, J= 7.0 Hz, 7H).
실시예 16
4- (3- (5- 에틸 -1H- 이미다졸 -2- 일) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소 퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 일) -6- 이소프로필벤젠 -1,3- 디올
Figure pct00065
반응식:
Figure pct00066
단계 A : MeOH (6 mL) 에 용해된 NH2OH·HCl (1.16 g, 16.74 mmol, 100 eq.)의 용액에 MeOH (3 mL) 중 KOH (1.41 g, 25.1 mmol, 150 eq.) 을 0℃에서 첨가 하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반 한 후, 고체를 여과 하였다. 나머지 메탄올 용액에 에틸 5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 이소옥사졸 -3- 포르 메이트 (100.00 mg, 333.38 μmol, 1.0 eq.)를 첨가하고 5℃에서 30분 동안 교반 하였다. 혼합물을 1.2M 묽은 염산으로 pH 4로 조정하고, 감압하에 농축시키고, 물을 첨가하고 EA (10mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (10 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 이소옥사졸 -3 - 카르복사미드 (97mg, 330μmol, 98 % 수율)를 백색 고체로서 수득하고,이를 다음 단계에서 바로 사용 하였다.
단계 B : PBr3 (6.01g, 22.2mmol, 2.0 eq..)을 톨루엔 (80 mL) 중의 N- 히드록실 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (3.40 g, 11.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 29℃에서 한 부분에 첨가하였다. 혼합물을 29℃에서 10분 동안 교반 한 후, 8 시간 동안 교반하면서 110℃로 가열 하였다. 혼합물을 29℃로 냉각시킨 다음, 5 분 동안 교반하면서 NaHCO3포화 수용액 (60 mL)에 부었다. 수상을 EA (100 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 결합하고, 식염수 (30 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피 (PE / EA = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 5- (이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 이소옥사졸 -3- 카보나이트릴 (1.0 g, 3.67 mmol, 수율 33.1 % )을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 C : NIS (1.93 g, 8.59 mmol, 1.3 eq.) 및 CAN (362 mg, 661 μmol, 0.1 eq.)을 MeCN (32 mL) 중의 5- (이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 이소옥사졸 -3- 카르보니트릴 (1.80 g, 6.6 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 28℃에서 첨가하였다. 혼합물을 28℃에서 10분 동안 교반 한 후, 4시간 동안 교반하면서 80℃로 가열 하였다. 혼합물을 28℃로 냉각시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (50mL)에 붓고 5분 동안 교반 하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (5 mL × 3)로 추출하고, 결합한 유기상을 포화 식염수 (10 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피 (PE / EA = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 4- 요오드 -5- (이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 이소옥사졸 -3- 니트릴 (1.30 g, 3.26 mmol , 49.4 % 수율)을 담황색 고체로서 수득 하였다.
단계 D : 4- 요오드 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) 이소옥사졸 -3- 니트릴 (2.04 g, 5.12 mmol, 0.80 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (314.45 mg, 448.00 μmol, 0.07 eq.) 및 K2CO3 (1.77 g, 12.80 mmol, 2.0 eq.)를 디옥산 (30 mL) 중의 t- 부틸 6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 카르복실레이트 (2.30 g, 6.40mmol, 1.0 eq.)에 질소 가스의 보호하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EA (100 mL × 2)로 추출 하였다. 결합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (PE / EA = 5 / 1, 2/1)로 정제하여 t- 부틸 6- [3- 시아노 -5- (5- 이소프로필 -2, 페닐) 이소옥사졸 -4- 일] -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 카르복실레이트 (2.00 g, 3.97 mmol, 62.1% 수율)를 흑갈색 고체로서 수득 하였다.
단계 E : MeOH (15mL) 중의 t- 부틸 6- [3- 시아노 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 이소옥사졸 -4- 일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -2- 카르복실레이트(2.00 g, 3.97 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 나트륨 메톡시드 (2.14 g, 39.7 mmol, 10 eq.)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반 한 후, 염화 암모늄 (2.12 g, 39.71 mmol, 10 eq.)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고 EA (60 mL × 2)로 추출하고, 유기층을 결합하고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피 (PE / EA = 30/1)로 정제하여 6- [3- 포르 마미디닐(formamidinyl) -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) 이소옥사졸 -4- 일] -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 카르복실레이트 (1.50 g, 2.88 mmol, 72.6 % 수율)를 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 F : K2CO3 (265 mg, 1.92 mmol, 1.0 eq.) 및 1- 브로모 -2- 부탄온 (290 mg, 1.92 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (15 mL) 중의 6- [3- 폼아미디닐 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) 이소옥사졸 -4- 일] -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 카르복실레이트 (1.00g, 1.92 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하고, 물 (80mL)에 붓고 EA (60mL × 2)로 추출하고, 유기층을 결합하고 고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (PE / EA = 5 / 1, 2/1)로 정제하여 t- 부틸 6- [3- (5- 에틸 -1H- 이미다졸 -2- 일) -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시-페닐)이소옥사졸-4- 일] -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 카르복실레이트 (850 mg, 1.48 mmol, 77.3% 수율)를 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 G : HCl / MeOH (4 M, 15.00 mL) 중의 t- 부틸 6- [3- (5- 에틸 -1H- 이미다졸 -2- 일) -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) 이소옥사졸 -4- 일] - 1,2,3,4- 테트라히드로이소 퀴놀린 -2- 카르복실레이트 (600 mg, 1.05 mmol, 1.00 eq.)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반 하였다. 혼합물을 40℃에서 농축시켜 3- (5- 에틸 -1H- 이미다졸 -2- 일) -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) -4- (1,2,3,4- 테트라 히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 (50 mg, 982.2 μmol, 93.6 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 H : 파라포름알데히드 (476 mg, 5.29 mmol, 5.0 eq.) 및 AcOH (63.7 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq.)를 MeOH (8 mL) 중의 3-(5- 에틸 -1H- 이미다졸 -2- 일) -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 (500 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반 한 다음 NaBH3CN (133 mg, 2.12 mmol, 2.0 eq.)을 첨가 하였다. 반응을 25℃에서 14시간 동안 연속적으로 교반하고, 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고 EA (80 mL × 2)로 추출하고, 유기층을 합치고 농축시켜 3- (5- 에틸 -1H-이미다졸-2-일)-5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 (450 ㎎, 924.8 μmol, 87.2 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 Ⅰ : BBr3 (1.54g, 6.15mmol, 5.0 eq.)를 DCM (12 mL) 중의 3-(5- 에틸 -1H- 이미다졸 -2- 일) -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소 퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 (600 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, MeOH (20 mL)를 천천히 첨가함으로써 수냉시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC (포름산 시스템)로 정제하여 생성물 4- [3- (5- 에틸 -1H- 이미다졸 -2- 일) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 일] -6- 이소프로필 - 벤젠 -1,3- 디올 (262 mg, 571.4 μmol, 46.5 % 수율)을 수득하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (m, 1H), 9.65 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.07-6.81 (brs, 5H), 6.41 (d, 1H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.15 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 0.96-0.94 (m, 6H).
실시예 17
4- (3- (5- 에틸 -1H- 이미다졸 -2- 일) -4- (2- (2- 히드록시에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 일) -6- 이소프로필벤젠 -1,3- 디올
Figure pct00067
반응식:
Figure pct00068
단계 A : 2- 브로모에탄올 (137.5 mg, 1.1 mmol, 4.0 eq.) 및 K2CO3 (114 mg, 825.3 μmol, 3.0 eq.)을 EtOH (6 mL) 중의 3-(5- 에틸 -1H- 이미다졸 -2- 일) -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소 퀴놀린 -6- 일)이소옥사졸 (130 mg, 275.1 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반 한 후, 물 (30 mL)에 붓고 EA (30 mL × 2)로 추출 하였다. 유기층을 결합하고 농축시켰다. 조 생성물을 분취 TLC (DCM / MeOH = 10 : 1)로 정제하여 2- [6- [3-(5- 에틸 -1H- 이미다졸-2 - 일) - 5 -(5- 이소프로필-2,4-디메톡시-페닐)-이소옥사졸-4-일] -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 일] 에탄올 (80 mg, 154.9 μmol, 56.3 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 B : BBr3 (387.9 mg, 1.55 mmol, 10.0 eq.)을 DCM (8 mL) 중의 2- [6- [3- (5- 에틸 -1H- 이미 다졸 -2- 일) -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 이소옥사졸 -4- 일] -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 일] 에탄올 (80 mg, 154.9 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, MeOH (15 mL)를 첨가하여 수냉시키고, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC (Phenomenex Synergi C18 250 × 21.2mm × 4㎛, 0.05 % HCl-ACN)로 정제하여 4- (3- (5- 에틸 -1H- 이미다졸 -2- 일) -4-(2-(2- 히드록시에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 일) -6- 이소프로필벤젠 -1,3- 디올 (24.5 mg, 50.2 μmol, 32.4% 수율)을 수득하였다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (brs, 1H), 10.05-9.99 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.18-7.03 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.55-4.34 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.27-3.01 (m, 7H), 2.88-2.82 (m, 2H), 1.23 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 18
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (7,7- 디메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [2,3-c] 피리딘 -2- 일) -N- 에틸 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00069
반응식:
Figure pct00070
단계 A : 트리 플루오로 아세트산 (18.36 g, 161.01 mmol, 15.25 eq.)을 아세톤 (9.48 g, 163.22 mmol, 15.46 eq.)에 용해 된 t- 부틸 [2- (티오펜 -3- 일) 에틸] 카르바메이트 (2.40 g, 10.56 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 20℃에서 드롭방식으로 첨가 하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응 액을 20℃로 냉각하고, 50℃에서 농축시켜 7,7- 디메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [2,3-c] 피리딘 (10.05 g, 조 생성물)을 수득하였다. 생성된 조 생성물을 2M NaOH 용액으로 pH = 10으로 조정하고 알칼리화 후 용액을 반응의 다음 단계에 사용 하였다.
단계 B : Boc2O (2.31 g, 10.57 mmol, 1 eq.)를 테트라 히드로 푸란 (10 mL)에 용해된 7,7- 디메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [2,3-c] 피리딘 (10.05 g, 조 생성물)의 용액에 질소 가스의 보호하에 20℃에서 드롭방식으로 첨가 하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 20 mL의 물에 부어 넣고 5분간 교반 하였다. 수상을 각각 10 mL의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 유기 상을 각각 10 mL의 식염수로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피 (실리카 겔 100 내지 200 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 400/1 내지 90/1)로 정제하여 t- 부틸 7,7- 디메틸 -4,5- 디히드로티에노 [2 , 3-c] 피리딘 -6 (7H) - 카르바메이트 (733 mg, 2.74 mmol, 25.93 % 수율)를 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 C : NBS (487.67 mg, 2.74 mmol, 1 eq.)를 N, N- 디메틸카르복사미드(7mL)에 용해된 t- 부틸 7,7- 디메틸 -4,5- 디히드로티에노 [2,3-c] 피리딘 -6 (7H) - 카르바메이트 (733 mg, 2.74 mmol, 1 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 20℃에서 배치로(in batch) 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 용액을 20 mL의 물에 부어 넣고 5분간 교반 하였다. 수상을 각각 10 mL의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 유기 상을 각각 10 mL의 식염수로 3 회 세척 하였다. 이어서, 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 t- 부틸 2- 브로모 -7,7- 디메틸 -4,5- 디히드로티에노 [2,3-c] 피리딘 -6 (7H) - 카르바 메이트 (840 mg, 2.43 mmol, 88.53 % 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 D : 중탄산 나트륨 (743.49 mg, 8.85 mmol, 3 eq.) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (414.12 mg, 590.00 μmol, 0.20 eq.)를 디옥산(20 mL) 및 물 (4 mL) 중의 t- 부틸 2- 브로모 -7,7- 디메틸 -4,5- 디히드로티에 노 [2,3-c] 피리딘 -6 (7H) - 카르바메이트 (1.02 g, 2.95 mmol, 1 eq.) 및5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (4,4,5,5- 테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (1.76 g, 2.95 mmol, 1 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 25℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 90℃에서 16시간 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 100 ~ 200 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 100/1 ~ 3/1)로 정제하여 t- 부틸 2- [5- (2,4- 디벤질옥시 -5-이소프로필- 페닐) -3- (에틸카르복사미드) 이소옥사졸 -4- 일] -7,7- 디메틸 -4,5- 디히드로티에노 [2,3-c] 피리딘 -6 (7H) - 카르바메이트 (841.00 mg, 719.95 μmol, 24.40 % 수율, 63 % 순도)을 갈색 고체로서 수득 하였다.
단계 D : HCl / MeOH (4 mol / L, 8 mL, 44.50 eq.)를 메탄올 (8 mL) 중의 t- 부틸 2- [5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -3- (에틸카르복사미드) 이소옥사졸 -4- 일] -7,7- 디메틸 -4,5-디히드로티에노 [2 , 3-c] 피리딘 -6 (7H) - 카르바메이트 (840 mg, 719.09 μmol, 1 eq.)의 용액에 20℃에서 드롭방식으로 첨가 하였다. 반응 용액을 20℃에서 15시간 교반 하였다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 얻은 후, 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 100~200 메쉬, 디클로로 메탄 / 메탄올 = 1 / 0~10 / 1)로 정제하여 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- (7,7- 디메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [2,3-c] 피리딘 -2- 일) -N- 에틸 -이소옥사졸-3-카르복사미드 (442.00mg, 695.18μmol, 96.67% 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득 하였다.
단계 E : 보론 트리클로라이드 (1 mol / L, 4.72 mL, 10 eq.)를 무수 디클로로 메탄 (20 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- (7,7- 디메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [2,3-c] 피리딘 -2- 일) -N -에틸 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (300 mg, 471.84 μmol, 1 eq.)의 용액에 0℃에서 질소 가스 분위기 하에서 서서히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 반응시킨 후, 0.5 시간 동안 20℃로 가온 하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 메탄올 (3 mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 0.5 시간동안 교반 하였다. 유기상을 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (Phenomenex Synergi Max-RP 250 × 80 10㎛, 0.225 % FA-ACN)로 정제하여 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- (7,7 - 디메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노 [2,3-c] 피리딘 -2- 일) -N- 에틸 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (150.00 mg, 311.43 μmol, 66.0 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.94 (t, J= 5.5 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 3.31-3.24 (m, 2 H), 3.09-3.03 (m, 3 H), 2.56-2.54 (m, 2 H), 1.38 (s, 6 H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.04 (d, J= 7 Hz, 6 H).
실시예 19
5- (2,4- 히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -3- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00071
반응식:
Figure pct00072
단계 A : 메탄올(50 mL)중의 1- 메틸 -3,5- 디트로 - 피리딘 -2- 온 (2g, 10.04 mmol, 1 eq.) 및 t- 부틸 4- 피페리돈 -1- 카르복실레이트의 용액에 암모니아 가스 (1.37 g, 80.32 mmol, 8 eq.)를 실온에서 첨가 하였다. 반응 용액을 밀폐 탱크 내에서 120℃에서 1시간 교반 하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 농축하여 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그라피 컬럼 (PE / EA = 10 / 1 ~ 3 / 1)으로 정제하여 t- 부틸 3- 니트로 -7,8- 디히드로 -5H-1,6- 나프티리딘 -6- 카르복실레이트 (1.9g, 6.8mmol, 67.76% 수율)을 회백색 고체로서 수득 하였다.
단계 B : 메탄올 (100 mL) 중의 t- 부틸 3- 니트로 -7,8- 디히드로 -5H-1,6- 나프티리딘 -6- 카르복실레이트 (3g, 10.74 mmol, 1 eq.)의 용액에 Pd / C (1.00g) )를 수소 가스 환경 (40 Psi)하에 실온에서 첨 하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 여과, 농축하여 t- 부틸 3- 아미노 -7,8- 디히드로 -5H-1,6- 나프티리딘 -6- 카르복실레이트 (2.5g, 10.03mmol, 수율 93.37 % )을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 C : CuBr2 (402.03 mg, 1.8 mmol, 1.5 eq.)를 실온에서 아세토니트릴 (6 mL) 중의 t- 부틸 3- 아미노 -7,8- 디히드로 -5H-1,6- 나프티리딘 -6- 카르복실레이트 (300 mg, 1.2 mmol, 1 eq.)의 용액에 첨가한 다음, 0-5 ℃에서 t- 부틸 니트라이트 (148.49 mg, 1.44 mmol, 1.2 eq.)를 드롭방식으로 첨가하여 1시간 반응시켰다. 온도를 15 시간 동안 교반하면서 실온으로 상승시켰다. 반응 용액을 물 (20 mL)에 붓고 여과하고, 에틸 아세테이트 각 20 mL 씩으로 3 회 추출 하였다. 유기상을 매회 30 mL의 물로 2 회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그라피 컬럼 (PE / EA = 10/1 내지 3/1)으로 정제하여 t- 부틸 3- 브로모 -7,8- 디히드로 -5H-1,6- 나프티리딘 -6- 카르복실레이트 (180mg, 534.5μmol, 44.54% 수율, 순도 93 %)을 무색 투명한 오일로서 수득 하였다.
단계 D : 비스 (피나콜라토) 디보론 (194.60 mg, 766.31 μmol, 1.50 eq.) 및 KOAc (150.41 mg, 1.53 mmol, 3 eq.)를 디옥산 (3 mL) 중의 t- 부틸 3- 브로모 -7,8- 디이드로 -5H-1,6- 나프티리딘 -6- 카르복실레이트 (160 mg, 510.87 μmol, 1 eq.)에 질소 가스의 보호 하에서 25℃에서 반응시킨 후, 촉매 Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2 (74.76 mg, 102.17 μmol, 0.20 eq.)를 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반 한 후, 16시간 동안 교반하면서 100℃로 가열 하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용 하였다.
단계 E : NaHCO3 (63.38 mg, 754.46 μmol, 3.00 eq.), H2O (1 mL) 및 Pd Pd(PPh3)2Cl2 (35.30 mg, 50.30 μmol, 0.2 eq.)를 디옥산 (5 mL) 중의 t- 부틸 3- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -7,8- 디히드로 -5H-1,6- 나프티리딘 -6- 카르복실레이트 (181.20 mg, 502.98 μmol, 2.00 eq.) 및 N- 에틸 -4- 요오드 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디메톡시페닐) 이소옥사졸 -3- 카르복사이드 (150.00 mg, 251.49 μmol, 1.00 당량)의 혼합 용액에 질소 가스의 보호하에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반 한 다음, 90℃로 가열하고 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 200 내지 300 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트, 디클로로 메탄 / 메탄올 = 30/1, 1/15)로 정제하여 t-부틸 3- [5- (2,4-벤질옥시-5-이소프로필-페닐) -3- (에틸카르복사미드) 이소옥사졸 -4- 일] -7,8- 디히드로 -5H-1,6- 나프티리딘 -6- 카르복실레이트 (90.00 mg, 조 생성물)를 황색 고체로서 수득 하였다 .
단계 F : HCl / MeOH (4 mol / L, 2.00 mL, 62.4 eq.)를 메탄올 (2 mL) 중 3- [5- (2,4- 벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -3- (에틸카르복사미드) 이소옥사졸 -4- 일] -7,8- 디히드로 -5H-1,6- 나프티리딘-6-카르복실레이트 (90 mg, 128.05 μmol, 1 eq.)의 용액에 20℃에서 드롭방식으로 첨가 하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 교반 하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 조 생성물을 실온에서 디클로로 메탄 (10 mL)에 용해시킨 후 중탄산 나트륨 (1g)을 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 TLC 대형 플레이트 (디클로로메탄 / 메탄올 = 20/1)로 분리하고 정제하여 5- (2,4- 벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -3- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (50.00 mg, 82.96 μmol, 64.79% 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 G : 물 중의 포름알데히드 용액 (62.28 mg, 829.6 μmol, 10 eq.)을 메탄올 (5 mL)중의 5- (2,4- 벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -3- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (50.00 mg, 82.96 μmol, 1.00 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 20℃에서 드롭방식으로 첨가 하였다. 반응 용액을 실온에서 10분 동안 교반 한 후, 50분 동안 교반하면서 실온에서 NaBH3CN (15.64 mg, 248.88 μmol, 3.00 eq.)을 첨가 하였다. 반응 용액을 직접 농축하여 무색 생성물을 얻고, 조 생성물을 TLC 대형 플레이트 (디클로로 메탄 / 메탄올 = 10 / 1)로 분리 정제하여, 5- (2,4- 벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐 ) -N- 에틸 -4- (6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -3- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (40.00 mg, 64.86 μmol, 78.18 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 H : 보론 트리클로라이드 (1 mol / L, 0.648 mL, 10 eq.)를 무수 디클로로 메탄 (2.5 mL) 중의 5- (2,4- 벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -3- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (40 mg, 64.86 μmol, 1 eq)의 용액에 질소 가스 환경하에 0℃에서 서서히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 반응시킨 후, 20℃로 승온하여 14시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (1 mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하여 0.5 시간 교반 하였다. 유기상을 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (Phenomenex Synergi Max-RP 250 × 80 10μm, 0.225 % FA-ACN)로 정제하여 5- (2,4- 히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- ( 6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -1,6- 나프티리딘 -3- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 포르메이트 (18 mg, 37.3 μmol, 57.00% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.88 (t,J= 5.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 3.42 (s, 2 H), 3.27-3.19 (m, 2 H), 3.07-2.99 (m, 1 H), 2.85 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 2.67 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z: 437(M+1).
실시예 20
4-이소프로필-6-(4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -3- (2,2,2- 트리플루오로 -1- 히드록시에틸) 이소옥사졸 -5- 일) 벤젠 -1,3- 디올
Figure pct00073
반응식:
Figure pct00074
단계 A : 비스 (피나콜라토) 디보론 (1.68 g, 6.63 mmol, 1.5 eq.) 및 KOAc (1.30 g, 13.26 mmol, 3.0 eq.)를 디옥산 (10 mL) 중의 6- 브로모 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (1.00 g, 4.42 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 25℃에서 첨가한 후, 촉매 Pd(dppf)Cl2 (323.41 mg, 442.00 μmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 90℃로 가열 하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 / 1 내지 0/1)로 정제하여 2- 메틸 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소 퀴놀린 (1.0 g, 3.66 mmol, 82.82 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B : CAN (232.52 mg, 549 μmol, 0.10 eq.) 및 NIS (2.83 g, 8.48 mmol, 2.00 eq.)를 MeCN (25 mL) 중의 에틸 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) - 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (2.00 g, 4.24 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 실온에서 N2 보호하에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 80℃로 가열 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (40 mL)에 붓고 수상을 EA (40 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 에틸 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (2.00 g, 3.35 mmol, 78.95 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 C : NaHCO3 (632.60mg, 7.53mmol, 3.0 eq.), H2O (3.00mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (176.18mg, 251.00mmol, 0.10 eq.)를 디옥산 (15 mL) 중의 2- 메틸 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (6.15 g, 13.5 mmol)과 에틸 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- 요오드 - 이소옥 사졸 -3- 카르복실레이트 (1.50 g, 2.51 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하면서 90℃로 가열 하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (디클로로 메탄 / 메탄올 = 20/1)로 정제하여 에틸5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필벤젠 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일)이소옥사졸-3-카르복실레이트 (600 mg, 972.86 μmol, 38.76 % 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용 하였다 .MS (ESI) M / Z : 617.2 (M + 1).
단계 D : 리튬 테트라히드로알루미네이트 (153.83 mg, 4.05 mmol, 5.0 eq.)를테트라 하이드로 퓨란 (2.0 mL) 중의 에틸 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필벤젠 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (500.00 mg, 810.71 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하면서 -20℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 15% NaOH 용액 (0.3 mL)을 드롭방식으로 첨가 한 후, 여과하여 유기상(organic phase)을 얻었다. 유기 상을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (디클로로 메탄 / 메탄올 = 10/1)로 정제하여 (5- (2,4- 디벤질옥시) -5- 이소프로필벤젠) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4 - 테트라 히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 메탄올 (300 mg, 522.00 μmol, 64.39 % 수율)을 황색 고체로서 수득하고,이를 다음 단계에서 직접 사용 하였다. MS (ESI) M / Z : 575.2 (M + 1).
단계 E : Dess-Martin (221.40 mg, 522.00 μmol, 1.5 eq.)을디클로로 메탄 (5.0 mL) 중의 (5- (2,4- 디벤질옥시) -5- 이소프로필벤젠) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 메탄올 (200.00 mg, 348.00 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 5℃에서 N2 보호하에 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 혼합물에 5분 동안 교반하면서 포화 NaHCO3용액 (1.0 mL) 및 포화 Na2SO3 수용액 (1.0 mL)을 첨가 하였다. 15 mL의 물을 가하여 희석시키고, 수상을 디클로로 메탄 (15 mL × 2)으로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축하여 건조시켰다. (5- (2,4- 디벤질옥시) -5- 이소프로필벤젠) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르바알데히드 (200 mg, 조 생성물) 을 황색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : 573.2 (M + 1).
단계 F : 탄산 세슘 (5.69 mg, 17.465 μmol, 0.05 eq.) 및 트리메틸 (트리플루오로메틸) 실란 (60 mg, 419 μmol, 1.2 eq.)을 테트라히드로 푸란 (5.0 mL) 중의 (5- (2,4- 디벤질옥시) -5- 이소프로필벤젠) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르바알데히드 (200.00 mg, 349.23 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 5℃에서 N2보호하에 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 4시간 동안 교반 하였다. 이 혼합물에 5℃에서 테트라- 부틸암모늄 플루오라이드 (136.96 mg, 523.85 μmol, 1.50 eq.)를 첨가하고 12 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고 수상을 디클로로 메탄 (15 mL × 2)으로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그라피 (DCM / MeOH = 8/1)로 정제하여 1- (5- (2,4- 디벤질옥시) -5- 이소프로필벤젠) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로소퀴놀린 -6- 일)이소옥사졸-3-일) -2,2,2- 트리플루오로에탄올 (100.0 mg, 155.59 mmol, 44.55% 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : 643.2 (M + 1).
단계 G : 1 mol / L의 BCl3.DCM (2 mL)을 DCM (8 mL) 중의 1- (5- (2,4- 디벤질옥시) -5- 이소프로필벤젠) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 일) -2 , 2,2,2- 트리 플루오로에탄올 (100.00 mg, 155.59 μmol,1.0 eq.)의 용액에 -20℃에서 첨가 하였다. 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 1 mL의 MeOH를 첨가하여 수냉시키고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 박층 크로마토 그래피 (DCM / MeOH = 8/1)로 2회 정제하여 4- 이소프로필 -6- (4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) - 3- (2,2,2- 트리플루오로 -1- 히드록시 에틸) 이소옥사졸 -5- 일) 벤젠 -1,3- 디올 (20.10 mg, 27.93% 수율)을 수득하였다. 1 H NMR B000139948 EW2407-16- P1A (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.77 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.15 (t, J = 7.2 Hz , 2H), 3.87 (brs, 2H), 2.85-3.05 (m, 5H), 2.59 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz ,9H). MS (ESI) m/z: 623 (M+1)
실시예 21
N- 시아노-5-(2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미딘
Figure pct00075
반응식:
Figure pct00076
단계 A : 2- 메틸 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (372 mg, 818 μmol, 1.5 eq), 물 (900.00 μL) 및 중탄산 나트륨 (224 mg, 2.7 mmol, 4.9 eq.)을 디옥산 (4.5 mL) 중의 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르보니트릴 (300 mg, 545 μmol, 1.00 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 15-25 ℃에서 첨가하고, 이후 Pd(PPh3)2Cl2 (77 mg, 109 μmol, 0.2 eq))를 첨가 하였다. 혼합물을 90℃에서 15 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)에 붓고 EA (50 mL × L)로 추출 하였다. 결합된 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그라피 (DCM : 메탄올 = 20 : 1)로 정제 하였다. 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르보니트릴 (306 ㎎, 376 μmol, 70 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다. (ESI) M / Z : 570 (M + 1).
단계 B : NaHCO3 (221 mg, 2.6 mmol, 10.0 eq.)를 MeOH (4 mL) 중의 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르보니트릴 (150 mg, 263 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 40℃에서 6.5 시간 동안 교반 하였다. 이어서, 아미노니트릴 (221 mg, 5 mmol, 20.0 eq.)을 40℃에서 4시간 교반하면서 첨가 하였다. 반응 용액을 물 (20 mL)에 붓고 EA (10 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 층을Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 TLC (DCM / MeOH = 15 : 1)로 정제하여 N- 시아노 -5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -3- 카르복사미딘 (125 mg, 204 μmol, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) m / z : 612 (M + 1).
단계 C : DCM 중의 BCl3 (1 M, 1.3 mL, 10.0 eq.)의 용액을 DCM (6 mL) 중 의 N-시아노-5-(2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미딘 (78 mg , 127 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반 한 후, 1 시간 동안 교반하면서 온도를 15 내지 25℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, MeOH (3 mL)를 첨가 한 다음, 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 15 내지 25℃에서 추가로 0.5 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (0.225 % FA-ACN; Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 80 10 ㎛)로 정제하여 N- 시아 노 -5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2-메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미딘 (17 mg, 39 μmol, 30% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26 (s, 1 H), 7.05-6.83 (m, 4 H), 6.44 (s, 1 H), 3.02-2.98 (m, 1 H), 2.72-2.55 (m, 6 H), 2.33 (s, 1 H), 0.96 (d, J= 6.5 Hz, 6 H).MS (ESI) m/z: 432(M+1).
실시예 22
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -4H- 티아졸로 [2,3-d] 아제핀 -2- 일 ) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00077
반응식:
Figure pct00078
단계 A : 아세트산 (1.4 g, 23.6 mmol, 1.0 eq.) 및 NaBH(OAc)3 (10.0 g, 47.2 mmol, 2.0 eq.)를 DCM (40.0 mL) 중의 2- (티오펜 -2- 일) 에틸아민 (3.0 g, 23.6 mmol, 1.00 eq.) 및 에틸 2- 카르바알데히드 포르메이트 (4.8 g, 23.6 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)에 붓고 EA (50 mL × 2)로 추출 하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 2 - ((2- (티오펜 -2- 일) 에틸) 아미노) 아세테이트 (5.0 g, 조 생성물)를 수득하였으며,이를 다음 단계에 직접 사용 하였다.
단계 B : 에틸 클로로포르메이트 (1.6 g, 15.0 mmol, 1.00 eq.)를 THF (40.0 ml) 중의 에틸 2 - ((2- (티오펜 -2- 일) 에틸) 아미노) 아세테이트 (3.2 g, 15.0 mmol, 1.00 eq.) 및 NaHCO3 (3.8 g, 45.0 mmol, 3.00 eq.) mL)의 용액 0 ℃에서 드롭방식으로 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (80 mL)에 붓고 EA (60 mL × L)로 추출 하였다. 결합된 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피 (PE : EA = 5 : 1 내지 1 : 1)로 정제하여 에틸 2 - ((에톡시포르밀) (2- (티오펜 -2- 일) 에틸) 아미노) 아세테이트 (2.9 g, 10.2 mmol, 68% 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 C : NaOH / H2O (20.3 mL, 20.4 mmol, 2.00 eq., 1 M)를 0 ℃에서 EtOH (20.0 mL) 중의 에틸 2 - ((에톡시포르밀) (2- (티오펜 -2- 일) 에틸) 아미노) 아세테이트 (2.9 g, 10.2 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 드롭방식으로 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고 1 M 염산 수용액으로 pH = 1로 조절하고 EA (80 mL × L)로 추출 하였다. 결합된 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2 - ((에톡시포르밀) (2- (티오펜 -2- 일) 에틸) 아미노) 아세트산 (2.0 g, 조 생성물)을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 D : DMF (14 mg, 195 μmol, 0.05 eq.) 및 (COCl)2 (987 mL, 7.8 mmol, 2.00 eq.)를 0℃에서 DCM (15.0 mL) 중의 2 - ((에톡시포르밀) (2- (티오펜 -2- 일) 에틸) 아미노) 아세트산 (1.0 g, 3.9 mmol, 1.00 eq)의 용액 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 에틸 (2- 클로로 -2-에톡시) (2- (티오펜 -2- 일) 에틸) 카르바메이트 (1.1 g, 조 생성물)를 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 E : DCM (50.0 mL) 중의 에틸 (2- 클로로 -2-에톡시) (2- (티오펜 -2- 일) 에틸) 카르 바메이트 (4.8 g, 17 mmol, 1 eq.)의 용액에 AlCl3 (5.8 g, 43 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 용액에 EtOH (5.0 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 1시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 DCM (60 mL × L)으로 추출 하였다. 결합된 유기 층을 무수Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피 (PE : EA = 5 : 1 내지 1 : 1)로 정제하여 에틸 4- 옥소 -7,8- 디히드로 -4H- 티에노 [2,3-d] 아제핀 -6 (5H) - 포르메이트 (1.1 g, 4.6 mmol, 2 % 수율)를 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 F : 보란 / 2- 메틸프로판 -2- 아민 (2.6 g, 30 mmol, 6.0 eq.)을 0 ℃에서 DCM (20.0 mL) 중 AlCl3 (2.0 g, 15 mmol, 3.0 eq.)의 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반 한 후, 에틸 4- 옥소 -7,8- 디히드로 -4H- 티에노 [2,3-d] 아제핀 -6 (5H) - 포르메이트 ( 1.2 g, 5.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가 하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 HCl 수용액 (60 mL, 1 M)에 붓고, 혼합 용액을 DCM (50 mL × 3)으로 추출 하였다. 결합된 유기 층을 무수Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피 (PE : EA = 10 : 1 내지 5 : 1)로 정제하여 에틸 7,8- 디히드로 -4H- 티에노 [2,3-d] 아제핀 -6 (5H) - 포르메이트 (700 ㎎, 3.1 mmol, 62 % 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 G : TMSI (12.4g, 62mmol, 20.0 eq)를25 ℃에서CHCl3 (15.0 mL) 중의 에틸 7,8- 디히드로 -4H- 티에노 [2,3-d] 아제핀 -6 (5H) - 포르 메이트 (700 mg, 3.1 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물에 NaOH (10.0 mL, 2 M)를 첨가하고, 포화NaHCO3수용액 (100 mL)에 부어 넣은 후, 혼합 용액을 DCM (60 mL × L)로 추출 하였다. 결합된 유기 층을 무수Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체로서 생성물 5,6,7,8- 테트라히드로 -4H- 티에노 [2,3-d] 아제핀 (550mg, 조 생성물)을 수득 하였다.
단계 H : Et3N (1.1g, 11mmol, 3.0 eq.) 및 Boc2O (1.2g, 5.4mmol, 1.5 eq.)를 DCM (10.0 mL) 중의 5,6,7,8- 테트라히드로 -4H- 티에노 [2,3-d] 아제핀 (550 mg, 3.6 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)에 붓고, 혼합 용액을 DCM (60 mL × 2)으로 추출 하였다. 결합된 유기 층을 무수Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피 (PE : EA = 5 : 1)로 정제하여 생성물 t- 부틸 7,8- 디히드로 -4H- 티에노 [2,3-d] 아제핀 -6(5H) - 포르메이트 (500 ㎎, 2.0mmol, 55% 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 Ⅰ : NBS (245 mg, 1.4 mmol, 0.7 eq.)를25 ℃에서 MeCN (5.0 mL) 중 t- 부틸 7,8- 디히드로 -4H- 티에노 [2,3-d] 아제핀 -6 (5H) - 포르메이트 (500 mg, 2.0 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHSO3 수용액 (30 mL)에 붓고, 혼합 용액을 DCM (30 mL × L)로 추출 하였다. 결합된 유기 층을 무수Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피 (PE : EA = 10 : 1 내지 6 : 1)로 정제하여 생성물 t- 부틸 2- 브로모 -7,8- 디히드로 -4H- 티에노 [2,3-d] 아제핀- 6 (5H) - 포르메이트 (470 mg, 1.4 mmol, 72% 수율)를 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 J : Pd(PPh3)2Cl2 (88mg, 126μmol, 0.10 eq.) 및 NaHCO3 (212mg, 2.5mmol, 2.00 eq.)를 디옥산 (20.00 mL) 및 물 (4.00 mL) 중의 N- 에틸 -5- (5- 이소프로필 -2,4- 디벤질옥시 - 페닐) -4- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) 이소옥사졸 -3-카르복사미드(1.1g, 1.8mmol, 1.40 eq.) 및 t- 부틸 2- 브로모 -7,8- 디히드로 -4H- 티에노 [2,3-d] 아제핀 -6 (5H) - 포르메이트 (420 mg, 1.3 mmol)의 혼합 용액에 질소 가스의 보호하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이어서 물 (100 mL)에 붓고 EA (80 mL × L)로 추출 하였다. 유기층을 결합하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (PE / EA = 10 / 1~3 / 1)로 정제 하였다. t- 부틸 2- (5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -3- (에틸포르마밀) 이소옥사졸 -4- 일) -4,5,7,8- 테트라히드로티에노 [2,3-d] 아제핀 - 포르메이트 (800 mg, 1.1 mmol, 88.0 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 K : HCl / MeOH (4M, 10.00 mL)를MeOH (10.00 mL) 중의 t- 뷰틸 2- (5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -3- (에틸포르마밀) 이소옥사졸 -4- 일) -4,5,7,8- 테트라히드로티에노 [2,3-d]아제핀-포르메이트 (880 mg, 1.2 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 40 ℃에서 농축시켜 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (5,6,7,8- 테트라히드로 -4H- 티에노 [2 , 3-d] 아제핀 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 포르메이트 (800 mg, 1.2 μmol, 99% 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 L : 파라포름알데히드 (7.93 g, 98 mmol, 83.5 eq.) 및 AcOH (70 mg, 1.2 mmol, 1.0 eq.)를 MeOH (15 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (5,6,7,8- 테트라히드로 -4H- 티에노 [2,3-d] (730 mg, 1.2 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반 한 후, NaBH3CN (147 mg, 2.3 mmol, 2.0 eq.)을 첨가 하였다. 반응물을 25℃에서 12시간 더 교반 하였다. 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고 EA (80 mL × 2)로 추출 하였다. 유기층을 결합하고 농축하여 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피 (PE / EA = 1 / 1, 0/1)로 정제하여 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (6-메틸-4,5,7,8-테트라히드로티에노[2,3-d] 아제핀 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (340 mg, 535 μmol. 46 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 M : DCM 중의 BCl3 (1M, 0.8mL, 5.0 eq.)의 용액을 DCM (8 mL)중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (6- 메틸 -4,5,7,8- 테트라 히드로티에노 [2,3-d]아제핀-2-일) 이소옥사졸-3-카르복사미드 (100 mg, 157 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 0 ℃에서 첨가 하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반 한 후, 1 시간 동안 교반하면서 온도를 15 내지 25℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 MeOH (3 mL)를 첨가 한 다음, 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 15 내지 25℃에서 추가로 0.5 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (0.225 % FA-ACN; Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 80 10μm)로 정제하여 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- 6- 메틸 -4,5,7,8- 테트라히드라티에노 [2,3-d] 아제핀 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (20 mg, 44 μmol, 28% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.05 (m, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.97-8.94 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.82-2.81 (m, 3H), 1.13-1.05 (m, 9H). MS (ESI) m/z: 456(M+1).
실시예 23
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로피롤로 [1,2-a] 피라진 -7- 일) 이소옥사졸 -3 - 카르복사미드
Figure pct00079
반응식:
Figure pct00080
단계 A : 테트라히드로푸란 (120 mL)에 용해된 피롤 (6.00 g, 89.43 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 질소 가스의 보호하에 테트라히드로푸란 (36 mL) 중 2,2,2- 트리클로로 아세틸 클로라이드 (19.51 g, 107.32 mmol, 1.20 eq.) 용액에 서서히 드롭방식으로 첨가 하였다. 반응 액을 25℃에서 5분간 교반 한 후, 2 시간 동안 교반하면서 67℃까지 승온시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL) 중의 중탄산 나트륨 (10 g)의 용액을 반응 용액에 서서히 드롭방식으로 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (각각 50 mL)로 3회 추출 하였다. 유기상을 결합하고, 물 (80 mL)로 3 회 세정하고, 포화 식염수 (40 mL)로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 2,2,2- 트리클로로 -1- (1H- 피 롤 -2- 일) 에탄온 (18.00g, 84.72mmol, 94.74% 수율)을 수득하였다.
단계 B : 디클로로 메탄 (250 mL) 중의 2,2,2- 트리클로로 -1- (1H- 피롤 -2- 일) 에타논 (22.00g, 103.55mmol, 1.00 eq.)의 용액에 요오드 클로라이드 (16.81g, 103.55mmol, 1.00 eq.)를 질소 가스의 보호하에 20℃에서 드롭방식으로 첨가하고, 반응 용액을 20℃에서 5시간 교반 하였다. 반응 용액을 10% K2CO3용액 (100 mL)으로 세척하고 디클로로 메탄 (300 mL)으로 3회 추출 하였다. 유기상을 결합하여 물 (50 mL), 1 mol / L 티오 황산나트륨 (100 mL) 및 포화 식염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 2,2,2- 트리클로로 -1- (4- 요오드 -1H- 피롤 -2- 일) 에타논 (33.00 g, 97.53 mmol, 94.19 % 수율)을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 C : 메탄올 (50 mL) 중의 나트륨 메톡시드 (6.63 g)의 용액을 25 ℃에서 메탄올 (200 mL) 중 2,2,2- 트리클로로 -1- (4- 요오드 -1H- 피롤 -2- 일) 에타 논 (34.60 g, 102.26 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 드롭방식으로 첨가했다. 반응용액을 25℃에서 2시간 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 용액을 물 (150 mL)에 붓고 수상을 에틸 아세테이트 (600 mL)로 3회 추출 하였다. 유기상을 결합하고, 포화 식염수 (200 mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 메틸 4- 요오드 -1H- 피롤 -2- 카르복실산 메틸 에스터 (24.00 g, 95.61 mmol, 93.50 % 수율)을 회백색 고체로서 수득 하였다.
단계 D : 수산화 칼륨 (14.08g, 250.95mmol, 7.00 eq.)을 디메틸 술폭시드 (80 mL) 중의 메틸 4- 요오드 -1H- 피롤 -2- 카르복실산 메틸 에스테르 (9.00 g, 35.85 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 20℃에서 첨가했다. 반응 용액을 20℃에서 3시간 반응시킨 후, 반응 용액에 디브로모에탄 (53.88 g, 286.80 mmol, 8.00 eq.)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 10시간 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 용액을 물 (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (450 mL)로 3회 추출 하였다. 유기상을 결합하고, 물 (150 mL)로 3 회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카겔 100 내지 200 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 30/1 내지 20/1)로 정제하여 메틸 1- (2- 브로모에틸) -4- 요오드 -1H- 피롤-2-카르복실레이트 (9.50 g, 26.54 mmol, 74.03 % 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 E : 수성 암모니아 (14.56 g, 124.55 mmol, 11.15 eq.)를 에탄올 (20 mL) 중의 메틸 1- (2- 브로모에틸) -4- 요오드 -1H- 피롤 -2- 카르복실레이트 (4.00 g, 11.17 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 20℃에서 드롭방식으로 첨가했다. 반응 용액을 20℃에서 1시간 교반 하였다. 이어서, 반응 용액을 12 시간 동안 교반하면서 78℃까지 가온시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 조 생성물을 물 (20 mL)로 희석 한 후, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 3 회 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (40 mL)로 2 회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 100- 200 메쉬, 디클로로메탄 / 메탄올 = 10/1)로 정제하여 7- 요오드 -3,4- 디히드로피롤로 [1,2-a] 피라진 -1 (2H) - 온 (1.00 g, 3.82 mmol, 34.16 % 수율)을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 F : 테트라히드로푸란 (40mL)중의 7- 요오드 -3,4- 디히드로피롤로 [1,2-a] 피라진 -1 (2H) - 온 (1.90 g, 7.25 mmol, 1.00 eq. )의 용액에 BH3-Me2S (10 M, 7.25 mL, 10.00 eq.)를 질소가스 보호 하에 0℃에서 드롭방식으로 첨가 하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분간 교반 한 후, 1시간 동안 교반하면서 20℃로 가온시켰다. 최종적으로 온도를 12시간 동안 교반하면서 67℃로 상승시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (5 mL)로 수냉시킨 후, 67℃에서 4시간 동안 환류 하였다. 반응 용액을 감압 농축하여, 7- 요오드 -1,2,3,4- 테트라히드로피롤로 [1,2-a] 피라진 (1.80 g, 조 생성물)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 G : 트리에틸아민 (3.67 g, 36.30 mmol, 5.0 eq.) 및 (Boc)2O (3.17 g, 14.52 mmol, 2.00 eq.)를 테트라히드로푸란(20mL) 중의7- 요오드 -1,2,3,4- 테트라히드로피롤로 [1,2-a] 피라진 (1.80 g, 7.26 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 질소 가스의 보호하에 20℃에서 첨가 하였다. 반응 용액을 20℃에서 2시간 교반 하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 물 (30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (150 mL)로 3 회 추출 하였다. 결합된 유기상을 포화 식염수 (20 mL)로 2 회 세척 하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카겔 100 내지 200 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 t- 부틸 7- 요오드 -3,4- 디히드로피롤로 [1,2 a] 피라진 -2 (1H) - 포르메이트 (800.00 mg, 2.30 mmol, 31.65 % 수율)를 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 H : 본 실시 예의 표제 화합물을 실시 예 22의 단계 J, K, L 및 M의 순서에 따라 제조하고, t- 부틸 2- 브로모 -7,8-디히드로 -4H- 티에노 [2,3- d] 아제핀 -6 (5H) - 포르메이트를 t- 부틸 7- 요오드 -3,4- 디히드로피롤로 [1,2-a]피라진 -2 (1H) - 포르메이트로 대체 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) : δ 1.01 - 1.15 (m, 9 H); 2.29 (s, 3 H); 2.64 (t, J = 5.40 Hz, 2 H); 3.19 - 3.30 (m, 5 H); 3.83 (t, J = 5.46 Hz, 2 H); 5.61 (s, 1 H) ;6.47 (s, 1 H); 6.69 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) ;6.90 (s, 1 H) ;8.79 (t, J = 5.52 Hz, 1 H) ;9.56 (s, 1 H) ;9.70 (s, 1 H). m/z: 425.1 [M+1].
실시예 24
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (5- 이소부틸 -1- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 이미다조 [4,5-c] 피리딘-2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00081
반응식:
Figure pct00082
단계 A : 질소 가스의 보호 하에 25℃에서 DIPEA (7.42g, 57.37mmol, 2.50 eg.) 및 (Boc)2O (12.52g, 57.37mmol, 2.50 eg.) 가 메탄올 (50.00 mL) 중에 용해된4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 (4.5 g, 22.95 mmol, 1.00 eg.)의 용액에 첨가 되었다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (20 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL × L)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물은 컬럼 크로마토그라피 (PE : EA = 2 : 1)에 의해 정제되고 비스 -t- 부틸 6,7- 디하이드로 -1H- 이미다조 [4,5-c] 피리딘 -1,5 (4H)-이포름산(5.4 g, 16.70 mmol, 72.76% 수율)을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 B : 질소 가스의 보호 하에 25 에서 1 mol / L NaOH (20 mL)가 메탄올 (40.00 mL)에 용해된 비스 -t- 부틸 6,7- 디히드로 -1H- 이미다조 [4,5-c] 피리딘 -1,5 (4H) - 이포름산( 5.40 g, 16.70 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 첨가되었다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 물 (50 mL)로 희석 한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL × L)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성물 t- 부틸 1,4,6,7- 테트라히드로 - 이미다조 [4,5-c] 피리딘 -5- 포르메이트 (3.30 g, 14.78 mmol, 88.50 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 C : 질소 가스의 보호하에 10 에서 NIS (4.99 g, 22.17 mmol, 1.50 eq.)가 테트라히드로푸란 (30.00 mL)에 용해된1,4,6,7- 테트라히드로 - 이미다조 [4,5-c] 피리딘 -5- 포르메이트 (3.30 g, 14.78 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 첨가되었다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 포화 중탄산 나트륨 수용액 (15 mL)으로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트 (15 mL × L)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성물 t- 부틸 2- 요오드 -1,4,6,7- 테트라히드로 - 이미다조 [4,5-c] 피리딘 -5- 포르메이트 (4.30 g, 12.31 mmol, 83.32% 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 D : 수소화 나트륨 (34.37 mg, 859.18 μmol, 2.00 eq) 및 요오드화 메틸 (630.00 mg, 4.44 mmol, 10.33 eq.)가질소 가스의 보호하에 10℃에서 테트라히드로 푸란 (3.00 mL)에 용해된 t- 부틸 2- 요오드 -1,4,6,7 -테트라히드로-이미다조 [4,5-c] 피리딘 -5- 포르메이트 (150 mg, 429.59 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 첨가되었다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 물 (20 mL)로 희석 한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL × L)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성물 t- 부틸 2- 요오드 -1- 메틸 -6,7- 디 히드로 -4H- 이미다조 [4,5-c] 피리딘 -5- 포르메이트 (150.00 mg, 조 생성물)를 황색 고체로서 수득 하였다. 조 생성물은 다음 단계에서 바로 사용 되었다. MS (ESI) M / Z : 363.9 (M + 1).
단계 E : 본 실시 예의 표제 화합물은 실시 예 22의 단계 J, K, L 및 M의 순서에 따라 제조되고, 단계 J에서 t- 부틸 2- 브로모 -7,8- 디하이드로 -4H- 티에노 [2,3-d] 아제핀 -6 (5H) - 포르메이트 t- 부틸 2- 아이오도 -1- 메틸 -6 , 7- 디하이드로 -4H- 이미다조 [4,5-c] 피리딘 -5- 포르메이트으로 대체되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (brs, 2H), 9.96 (s, 1H), 9.96-10.03 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.23-3.26 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 5H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H),1.75-1.90 (brs, 1H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 0.83 (d, J = 3.6 Hz, 6H). m/z: 482[M+1].
실시예 25
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조 [d] 아제핀 -7- 일) 이소옥사졸 -3 - 카르복사미드
Figure pct00083
반응식:
Figure pct00084
단계 A : NaN3 (1.06 g, 16 mmol) 가 0 에서 0.5 시간에 걸쳐 메탄설폰산 (20.00 mL) 중의 6- 브로모 -3,4- 디하이드로나프탈렌 -2 (1H) - 온 (2.25 g, 10 mmol)의 용액에 천천히 배치(batch)하여 첨가되었다. 반응 혼합물을 0℃에서 3.5 시간 동안 교반 한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 16시간 동안 교반 하였다. 그 다음 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)에 드롭방식으로 천천히 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(100 ~ 200 메쉬의 실리카 겔, 디클로로 메탄 / 메탄올 = 50 / 1 ~ 20 / 1)로 정제하여 7- 브로모 -4,5- 디히드로 -1H-3- 벤조 [d] 아제핀 -2 (3H) - 온 (800 mg, 33 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 B : BH3-Me2S (3.3 mL, 10 M) 가 0℃에서 THF (8.00 mL) 중의 7- 브로모 -4,5- 디하이드로 -1H-3- 벤조 [d] 아제핀 -2 (3H) - 온 (800mg, 3.3mmol)의 용액에 드롭방식으로 첨가 되었다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 25℃ 에서 3시간 동안 교반 한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 추가로 16시간 동안 교반 하였다. 그 다음 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 MeOH (4 mL)를 반응 용액에 서서히 드롭방식으로 첨가하고, 25℃에서 0.5 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 조 생성물인 7- 브로모 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤조 [d] 아제핀 (800mg, 조 생성물)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 C : TEA (1.07 g, 10.6 mmol)가 THF (16 mL) 중의 7- 브로모 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤조 [d] 아제 핀 (800 mg, 3.54 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가된 후, Boc2O (1.16 g, 10.6 mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (200 내지 300 메쉬의 실리카 겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 30/1 내지 10/1)로 정제되어 t- 부틸 7- 브로모 -4,5- 디히드로 -1H- 벤조 [d] 아제핀 -3 (2H) - 포르메이트(500 mg, 43 % 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다. MS (ESI) m / z : 270, 272 (M-56 + 1)
단계 D : 실시 예 22의 단계 J, K, L 및 M의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조하고, 단계 J의 t- 부틸 2- 브로모 -7,8- 디하이드로 -4H- 티에노 [2,3- d] 아제핀 -6 (5H) - 포르메이트이 t- 부틸 7- 브로모 -4,5- 디하이드로 -1H- 벤조 [d] 아제핀 -3 (2H) 포르메이트으로 대체되고, 생성물은 백색 고체 이다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.82 (t, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.04 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.25-3.18 (m, 2 H), 3.02-2.94 (m, 1 H), 2.86-2.76 (m, 2 H), 2.76-2.66 (m, 2 H), 2.49-2.40 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 1.07 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.94 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z: 450(M+1).
실시예 26
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조 [c] 아제핀 -7- 일) 이소옥사졸 -3 - 카르복사미드
Figure pct00085
반응식:
Figure pct00086
단계 A : NaN3(1.06 g, 16 mmol)이 0℃에서 0.5 시간에 걸쳐 메탄설폰산 (20.00 mL) 중의 6- 브로모 -3,4- 디하이드로나프탈렌 -2 (1H) - 온 (2.25 g, 10 mmol)의 용액에 서서히 배치(batch)하여 첨가되었다. 반응 혼합물을 0℃에서 3.5 시간 동안 교반 한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 16 시간 동안 교반 하였다. 그 다음 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)에 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (100 ~ 200 메쉬의 실리카 겔, 디클로로 메탄 / 메탄올 = 50 / 1 ~ 20 / 1)로 정제하여 7- 브로모 -4,5- 디히드로 -1H- 벤조 [c] 아제핀 -3 (2H) - 온 (400 mg, 17 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 B : BH3-Me2S (1.7 mL, 10 M) 이 0℃에서 THF (4.00 mL) 중의 7- 브로모 -4,5- 디하이드로 -1H- 벤조 [c] 아제핀 -3 (2H) - 온 (400 mg, 1.7 mmol)의 용액에 드롭방식으로 첨가되었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 25℃에서 3 시간 동안 교반 한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 추가로 16 시간 동안 교반 하였다. 그 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0 에서 MeOH (2 mL)를 반응 용액에 서서히 드롭방식으로 첨가한 후, 25℃에서 0.5 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 조 생성물 인 7- 브로모 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조 [c] 아제핀 (400 mg, 조 생성물)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 C : TEA (537 mg, 5.3 mmol) )가 25℃에서 THF (8.00 mL) 중의 7- 브로모 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조 [c] 아제핀 (400 mg, 1.7 mmol)의 용액에 첨가된 후, Boc2O (579 mg, 5.3 mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (200 내지 300 메쉬의 실리카 겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 30/1 내지 10/1)로 정제하여 t- 부틸 7- 브로모 -4,5- 디하이드로 -1H- 벤조 [c] 아제핀 -2 (3H) - 포르메이트 (210 mg, 36 % 수율)를 황색 오일로서 수득 하였다. MS (ESI) m / z : 270, 272 (M-56 + 1).
단계 D : 실시 예 22의 단계 J, K, L 및 M의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조하고, 단계 J의 t- 부틸 2- 브로모 -7,8- 디하이드로 -4H- 티에노 [2,3- d] 아제핀 -6 (5H) - 포르메이트이 t- 부틸 7- 브로모 -4,5- 디하이드로 -1H- 벤조 [c] 아제핀 -2 (3H) - 포르메이트로 대체되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.83 (t, J= 4.8 Hz, 1 H), 7.08-7.00 (m, 2 H), 6.97-6.97 (m, 1 H), 6.80-6.75 (m, 1 H), 6.44-6.42 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.26-3.16 (m, 2 H), 3.02-2.95 (m, 1 H), 2.93-2.87 (m, 1.4 H), 2.85-2.80 (m, 0.7 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 2.68-2.66 (m, 0.5 H), 2.26-2.16 (m, 3 H), 1.65-1.55 (m, 1.4 H), 1.07 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.96-0.92 (m, 6 H). MS (ESI) m/z: 450(M+1).
실시예 27
3-(2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조 [d] 아제핀 -7- 일) 이소옥사졸 -5 - 카르복사미드
Figure pct00087
반응식:
Figure pct00088
단계 A : t-부틸7- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,4,5- 테트라히드로 - 벤즈아제핀 -3- 포르메이트 (282 mg, 754 μmol, 1.5 eq.), 물 (1.5 mL) 및 탄산 칼륨 (348 mg, 2.5 mmol, 5.0 eq.)이 15-25℃에서 질소 가스 보호하에 DMF (7.5 mL) 중의 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N-에틸-4- 요오드 -이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (300 mg, 503μmol, 1.00 eg.)의 용액이 첨가된 후, Pd(PPh3)2Cl2 (71 mg, 101μmol, 0.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25℃로 냉각시키고, 물 (30 mL)에 붓고, 이어서 EA (30 mL × L)로 추출 하였다. 결합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그라피 (PE : EA = 10 : 1 내지 3 : 1)로 정제하여 t- 부틸 -7 (3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -5- (에틸카르바모일) -1,2,4,5- 테트라히드로 -3- 벤즈아제핀 -3- 포르메이트 (200 mg, 179 μmol, 수율 36 %)를 황색 오일로서 수득 하였다. (ESI) M / Z : 716 (M + 1), 660 (M-56 + 1).
단계 B : MeOH (2.00 mL) 중의 t- 부틸 -7 (3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -5- 에틸카르바모일) 이소옥사졸 -4- 일) -1,2,4,5-테트라히드로-3-벤트아제핀-3-포르메이트(200 mg, 279 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 HCl / MeOH (4M, 2.00 mL)를 25℃에서 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 40℃에서 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 용액을 1 시간 동안 교반하면서 NaHCO3 (1 g)를 첨가 하였다. 혼합물을 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 TLC (DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일)이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (100 mg, 162μmol, 58 % 수율)를 황색 오일로서 수득 하였다.MS (ESI) m / z : 616 (M + 1).
단계 C : 포름 알데히드 수용액 (211 mg, 162 μmol, 1.0 eq., 40 % 함량) 및 AcOH (10 mg, 16 μmol, 1.0 eq.) 이 MeOH (5 mL) 중의 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (100 mg, 162μmol, 1.0 eq. )의 용액에 첨가되었다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반 한 다음, NaBH3CN (31 mg, 487 μmol, 3.0 eq.)을 첨가 하였다. 반응은 25℃에서 50분 동안 더 교반하고, 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물은 분취 TLC (DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)이소옥사졸-5-카르복사미드 (80 mg, 127μmol, 78% 수율)를 무색 오일로서 수득 하였다. MS (ESI) m / z : 630 (M + 1).
단계 D : DCM 중의 BCl3 (1M, 952 μL, 10.0 eq.)의 용액이 0℃에서 DCM (5 mL) 중의 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (3- 메틸-2,3,4,5 - 테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일) 이소옥사졸-5-카르복사미드(60 mg, 95μmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었다. 0℃에서 2 시간 동안 교반 한 후, 1 시간 동안 교반하면서 온도를 15 내지 25℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 MeOH (2 mL)를 첨가 한 다음, 이어서 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 15 내지 25℃에서 추가로 0.5 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (0.225 % FA-ACN; Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 80 10μm)로 정제하여 3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조 [d] 아제핀 -7- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (20 mg, 41μmol,43 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 10.84 (brs, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.91-8.89 (m, 1 H), 7.14-7.10 (m, 2 H), 7.03 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.79 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.25-3.16 (m, 5 H), 3.04-2.80 (m, 5 H), 2.78 (s, 3 H), 1.08 (t, J= 6.8 Hz, 3 H), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z: 450(M+1).
실시예 28
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00089
반응식:
Figure pct00090
단계 A : DCM 중의 BCl3 (1M, 2.1 mL, 10.0 eq.)의 용액이 0℃에서 DCM (10 mL) 중의 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2,3 , 4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일) 이소옥사졸 -5- 카복사미드 (130 mg, 211 μmol,1.0 eq.)의 용액에 첨가되었다. 0℃에서 2 시간 동안 교반 한 후, 1 시간 동안 교반하면서 온도를 15 내지 25℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하면서 MeOH (4 mL)를 첨가하고, 15 내지 25℃에서 추가로 0.5 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 HPLC (0.225 % FA-ACN; Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 80 10 ㎛)로 정제하여 3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤조 [d] 아제 핀 -7- 일) 이소옥사졸 -5- 카복사미드 (54 mg, 113μmol,54 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 9.58 (s, 1 H), 9.29 (brs, 2 H), 9.26 (s, 1 H), 8.90 (t, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 7.03 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 3.26-3.21 (m, 2 H), 3.12-3.00 (m, 9 H), 1.09 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z: 436(M+1).
실시예 29
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00091
반응식:
Figure pct00092
단계 A : 비스 (피나콜라토) 디보론 (366 mg, 1.4 mmol) 및 KOAc (354 mg, 3.6 mmol)가 질소 가스의 보호하에 25℃에서, 디옥산 (150 mL) 중의 6- 브로모이소퀴놀린 (250 mg, 1.2 mmol)의 용액에 첨가되고, 이어서 촉매 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (294 mg, 360 μmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 10 분 동안 교반 한 후, 17 시간 동안 교반하면서 90℃로 가열 하였다. 혼합물을 25℃ 로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) 이소퀴놀린 (300 mg, 조 생성물)을 흑색 고체로서 수득하였으며,이를 다음 단계에서 바로 사용 하였다. MS (ESI) M / Z : 274 (M + 1).
단계 B : K2CO3(231 mg, 1.7 mmol), H2O (5.0 mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2(71 mg, 101μmol)이 질소 가스의 보호하에 25℃에서 DMF (20 mL) 중의 6- (4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) 이소 퀴놀린 (128 mg, 503 μ㏖) 및 3-(2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- 요오드 - 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (200 mg, 335 μmol) 혼합 용액에 첨가되었다. 혼합물을 25℃에서 10 분 동안 교반 한 후, 17 시간 동안 교반하면서 90℃로 가열 하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)에 붓고 EA (100 mL ×L)로 추출 하였다. 결합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피 (PE : EA = 5 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (180 mg, 90 % 수율)를 갈색 고체로서 수득 하였다.
단계 C : DCM 중의 BCl3 (1M, 3.1mL, 10.0 eq.)의 용액이 0℃에서 DCM (10 mL) 중의 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (이소퀴놀린 -6 - 옥시) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (180 mg, 301μmol, 1.0 eq.) 용액에 첨가되었다. 0℃에서 2 시간 동안 교반 한 후, 12 시간 동안 교반하면서 온도를 15 내지 25℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 MeOH (6 mL)를 첨가 한 다음, 0 에서 0.5 시간 동안 교반하고 15 내지 25 ℃에서 추가로 0.5 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 분취 TLC (PE : EA = 1 : 1)로 정제하여 3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸-5-카르복사미드(15 mg, 32μmol, 10 % 수율))을 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 0.83 (d, J = 6.90 Hz, 10 H); 2.95 - 3.06 (m, 1 H); 3.36 (q, J = 7.28 Hz, 2 H); 6.27 (s, 1 H); 6.79 (s, 1 H); 7.58 - 7.64 (m, 1 H); 7.74 (d, J = 5.77 Hz, 1 H); 7.87 (s, 1 H); 8.07 (d, J = 8.53 Hz, 1 H); 8.41 (d, J = 5.90 Hz, 1 H); 9.23 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 418(M+1).
실시예 30
5- (2,4- 디히드록실 -5- 브로모 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00093
반응식:
Figure pct00094
단계 A : 탄산 칼륨 (100 g, 723 mmol, 2.2 eq.)이 질소 가스의 보호하에 20℃에서 CH3CN (500 mL) 중의 1- (2,4- 디히드록실페닐) 에타논 (50.00 g, 329 mmol, 1.00 eq.) 및 벤질 브로마이드 (124 g, 723 mmol, 2.2 eq.)의 혼합물에 첨가되었다. 혼합물을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각 한 후, 여과하고 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 석유 에테르에서 30 분 동안 통제(beaten)되었다. 고체를 여과 수집하고 건조시켜 1- (2,4- 디벤질옥시페닐) 에타논 (105 g, 316 mmol, 96 % 수율)을 백색 고체로서 수득 하였다. (MS : (M + 1) = 333.0).
단계 B : NBS (27 g, 150 mmol, 1.0 eg.) 가 질소 가스 보호 하에 0℃에서 DMF (150 mL) 중의 1- (2,4- 디벤질옥시페닐) 에타논 (50.00 g, 150 mmol, 1.00 eg.)의 혼합물에 첨가되었다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 물 (200 mL)에 부어 고체를 여과 수집하고 건조하여 1- (2,4- 디벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐) 에타논 (61 g, 148 mmol, 수율 98 %)을 백색 고체로서 수득 하였다. (MS : (M + 1) = 411.1, 413.1).
단계 C: 나트륨 금속 (10.2 g, 445 mmol, 3.0 eq.)이 질소 가스의 보호하에 20℃에서 에탄올 (400 mL)에 1 시간 동안 교반하면서 배치(batch)하여 첨가되었다. 이어서, 1- (2,4- 디벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐) 에탄온 (61.0 g, 148 mmol, 1.0 eq.)이 배치(batch)하여 첨가된 후, 디메틸 옥살레이트(32.5 g, 222 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 65℃ 로 냉각시키고 빙초산(30 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 얼음물 (800 mL)에 넣고 교반하면서 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 물 (500 mL)로 1 회 세척하고 진공 건조하여 에틸 2- 히드록시 -4- (5- 브로모 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- 옥소 - 부티레이트 ( 32 g, 63 mmol, 42 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 D : NH2OH·HCl (5.2g, 75mmol, 1.2 eq.) 가 질소가스 보호 하에 실온에서 EtOH (320 mL) 중의 에틸 2- 히드록실 -4- (5- 브로모 -2,4- 디메톡시 - 페닐) -4- 옥소 - 부티레이트(32 g, 63 mmol, 1.00 eq.)에 첨가되었다. 혼합물을 80℃ 로 가열하고 3 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과로 수집하고, 물 (150 mL x 2) 및 에탄올 (150 mL x 2)로 세척하고 진공에서 건조시켜 에틸 5- (5- 브로모 -2 , 4- 디메톡시 - 페닐) - 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (23 g, 45 mmol, 72 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다. (MS : (M + 1) = 508.1, 510.2).
단계 E : 에틸 아민(17 g, 384 mmol, 8.5 eq.)이 실온에서 EtOH (200 mL) 중의 에틸 5- (5- 브로모 -2,4- 디메톡시 - 페닐) - 이소옥사졸 -3- 카르 복실레이트 (23 g, 45 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올 (50 mL × 2)로 세척하고 진공 건조하여 N- 에틸 -5- (5- 브로모 -2,4- 디메톡시페닐) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (13 g, 26 mmol, 58 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 F : CAN (432 mg, 788 μmol, 0.1 eq.) 및 NIS (1.3 g, 2.9 mmol, 1.5 eq.)가 N2 보호하에 실온에서 MeCN (20 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐) - N- 에틸 - 이소옥사졸 -3- 카르복사이드 (2.0 g, 3.9 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었다. 혼합물을 50℃로 가열하고 12시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2S2O3 용액 (40 mL)에 붓고, 수상을 EA (20 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (50 mL x)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (PE / EA = 3/1)에 의해 정제되어 5- (2,4- 디벤질옥시 5- 브로모 - 페닐) -N- 에틸 -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (2.4 g , 3.8 mmol, 98 % 수율)을 갈색 오일로서 수득 하였다. MS : [M + 1] = 633.0, 635.0).
단계 G : NaHCO3 (1.3 g, 15.5 mmol), H2O (2.5 mL) 및 Pd (PPh3)2Cl2 (407 mg, 580 μmol) 가 질소 가스의 보호하에 25 ℃에서 DMF (25.0 mL) 중의 2-메틸-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보 롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소 퀴놀린(1.8 g, 4 mmol) 및 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐) - N- 에틸 -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (2.5 g, 3.9 mmol)의 혼합 용액에 첨가 되었다. 혼합물을 25℃에서 10 분 동안 교반 한 다음, 12 시간 동안 교반하면서 80℃로 가열 하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 물 (50 mL)에 붓고, 수상(aqueous phase)을 EA (30 mL × 2)로 추출 하였다. 결합된 유기 상(organic phase)을 포화 식염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (200 내지 300 메쉬의 실리카 겔, DCM / MeOH = 100 : 1 내지 20 : 1)로 정제되어 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (2.0 g, 60 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 H : BCl3 / DCM (1.3 mL, 1.0 mol / L)가질소 가스의 보호 하에 0℃에서 디클로로 메탄 (20.00 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (300 mg, 345 μmol)의 혼합 용엑에 드롭방식으로 첨가 되었다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 혼합물이 드롭방식으로 메탄올 (3 mL)과 함께 첨가되고 감압하에 농축시켰다. 잔류물(residue)은 분취 HPLC (포름산, 컬럼 : Phenomenex Synergi Max-RP 250 × 80 10㎛, 조건 : 0.225 % FA-ACN)로 정제되어 5- (2,4- 디히드록실 -5- 브로모 - 페닐) -N (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (96 mg, 59 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz)δ : 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =10.81 (s, 1 H), 10.73 (br. s., 1 H), 10.29 (s, 1 H), 8.94 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.06 - 7.19 (m, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 4.38 - 4.50 (m, 1 H), 4.25 (dd, J=15.43, 8.16 Hz, 1 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.19 - 3.32 (m, 3 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 2.83 - 2.97 (m, 4 H), 1.09 (t, J=7.15 Hz, 3 H). MS（ESI）M/Z：472， 474（M + 1）.
실시예 31
5- (2,4- 디히드록실 -5- 클로로 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00095
반응식:
Figure pct00096
단계 A : 실시예 30의 단계 B, C, D, E, F, G 및 H의 순서에 따라 이 실시 예의 표제 화합물을 제조 하였다. 여기서 단계 B의 NBS가 NCS로 치환되고, 생성물이 백색 고체였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ= 10.72 (br. s., 1 H), 10.23 (br. s., 1 H), 8.95 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 4 H), 6.67 (br. s., 1 H), 4.45 (d, J=14.31 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J=15.43, 8.41 Hz, 1 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.18 - 3.34 (m, 3 H), 3.10 (br. s., 1 H), 2.89 (br. s., 4 H), 1.09 (t, J=7.15 Hz, 3 H). MS: [M+1] = 428.
실시예 32
5- (2,4- 디히드록실 -5- 메틸페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00097
반응식:
Figure pct00098
단계 A : Cs2CO3 (1.3 g, 4 mmol) 및Pd(dppf)2Cl2 (288 mg, 400 μmol)가 25℃에서 질소 가스의 보호하에 디옥산 (10.0 mL) 중의 N- 에틸 -5- (5- 브로모 -2,4- 디메톡시페닐) 이소옥사졸 -3-카르복사미드(1.0 g, 2.0μmol) 및 메틸 붕소산 (177 mg, 3.0 mmol)의 혼합 용액에 첨가 되었다. 혼합물을 25℃에서 10 분 동안 교반 한 후, 2 시간 동안 교반하면서 90 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 물 (10 mL)에 붓고 수상을 EA (5 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (200 내지 300 메쉬의실리카 겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 5- (5- 메틸 -2,4- 디벤질옥시페닐) -N- 에틸 - 이소옥사졸 -3 (740 mg, 85 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : 443 (M + 1).
단계 B : CAN (92mg, 167μmol, 0.1 eq.) 및 NIS (488mg, 2.2mmol, 1.3 eq.)가N2 보호 하에서 실온에서MeCN (30 mL) 중의 5- (5- 메틸 -2,4- 디벤질옥시페닐) -N- 에틸- 이소옥사졸 -3- 카르복사미드(740 mg, 1.7 mmol, 1.0 eq.) 용액에 첨가 되었다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하면서 80℃로 가열 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (30 mL)에 붓고, 수상을 EA (20 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피 (PE / EA = 3/1)로 정제하여 5- (5- 메틸 -2,4- 디벤질옥시페닐) -N- 에틸 -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (450 mg, 792 mmol, 47.0 % 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 C : NaHCO3 (228 mg, 2.7 mmol), H2O (1.0 mL) 및Pd(PPh3)2Cl2 (71 mg, 102μmol)가 질소 가스 하에 25 ℃에서 디옥산 (5.0 mL) 중의 2- 메틸 -6 (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (309 mg, 679μmol) 및 5- (5- 메틸 -2,4- 디벤질옥시페닐) -N- 에틸 -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (450 mg, 721 μmol)의 혼합 용액에 첨가 되었다. 혼합물을 25℃에서 10 분 동안 교반 한 다음, 12 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 물 (50 mL)에 붓고, 수상을 EA (40 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 200 내지 300 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 50/1, 3/1)로 정제되어 5- (5- 메틸 -2,4- 디벤질옥시페닐) -N- 에틸-4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (280 mg, 70 % 수율)를 황색 오일로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : 588 (M + 1).
단계 D : BCl3/DCM (1.8 mL, 1.0 mol / L)이 질소 가스의 보호하에 0 ℃에서 디클로로메탄 (10.00 mL) 중의 5- (5- 메틸 -2,4- 디벤질옥시페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (280mg, 476 μmol)의 혼합용액에 드롭방식으로 첨가되었다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 혼합물이 메탄올 (4 mL)과 함께 첨가되고 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 분취 HPLC (포름산, 컬럼 : Phenomenex Synergi Max-RP 250 × 80 10㎛, 조건 : 0.225 % FA-ACN)로 정제되어 5- (5- 메틸 -2,4- 디히드록시페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (57 mg, 29 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 8.90 (t, J=5.52 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 3.23 (quin, J=6.78 Hz, 2 H), 2.67 - 2.75 (m, 2 H), 2.57 - 2.63 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.09 (t, J=7.15 Hz, 3 H). MS（ESI）M/Z：408（M + 1).
실시예 33
5- (5- 이소부틸 -2,4- 디히드록실 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00099
반응식:
Figure pct00100
단계 A : Na2CO3 (835.60 mg, 7.88 mmol, 2 eq), H2O (2.0 mL) 및 Pd(dppf)2Cl2 (576.86 mg, 788.00 mmol, 0.2 eq)가 질소 가스의 보호하에 25 ℃에서 톨루엔 (50 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐) -N- 에틸 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (2.00 g, 3.94 mmol, 1 eq.) 및 이소부틸 붕소산 (803.67 mg, 7.88 mmol, 2 eg.)의 혼합용액에 첨가되었다. 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 120℃로 가열 하였다. 혼합물을 규조토(diatomaceous earth)로 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물운 실리카 겔 크로마토그라피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 6/1)로 정제되어 5- (2,4- 디 벤질옥시 -5- 이소부틸 - 페닐) -N- 에틸 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (500.00 mg, 26.19 % 수율)을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 B : CAN (54.67 mg, 103.00 μmol, 0.10 eq.) 및 NIS (463.46 mg, 2.06 mmol, 2.00 eq.)가 실온에서 N2 보호하에 MeCN (50 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소부틸 - 페닐) - N- 에틸 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (500.00 mg, 1.03 mmol, 1.0 eq,) 의 용액에 첨가되었다. 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 10℃로 가열 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Na2SO3 수용액 (40 mL)에 붓고, 수상을 EA (30 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제되어 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소부틸 - 페닐) -N- 에틸 -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (400.00 mg, 655.22 μmol, 63.61 % 수율)을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 C : NaHCO3 (165.14mg, 7.88mmol, 2 당량), H2O (0.5mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (45.99mg, 65.52μmol, 0.10 eq.)가 질소 가스의 보호하에 25℃에서 디옥산 (2.50 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질 옥시 -5- 이소부틸 - 페닐) -N- 에틸 -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (400 mg, 655.22 mmol, 1 eq.) 및 2-메틸-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (268.49 mg, 982.83 μmol, 1.5 eq.)의 혼합 용액에 첨가되었다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하면서 90 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (디클로로 메탄 / 메탄올 = 6/1)로 정제되어 5- (5- 이소부틸 -2,4- 디벤질옥시 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (300.00 mg, 조 생성물)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 D : BCl3 / DCM (1 mL, 1.0 mol / L)가 질소 가스의 보호하에 -20 ‹ C에서 디클로로 메탄 (10.00 mL) 중의 5- (5- 이소부틸 -2,4- 디벤질옥시 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (150.00 mg, 238.17 μmol)에 드롭방식으로 첨가되었다. 혼합물을 -20℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 메탄올 (2 mL)과 함께 첨가하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 분취 HPLC (포름산, 컬럼 : Phenomenex Synergi Max-RP 250 × 80 10, 조건 : 0.225 % FA-ACN)로 정제되어 5- (5- 이소부틸 -2,4- 디히드록실 - 페닐) -N -에틸-4-(2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (28.20 mg, 26.34 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.4 Hz ,1H), 6.71 (s,1H), 6.42 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 2.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.18-2.35 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 6.8 Hz ,2H), 1.07 (t, J =7.2 Hz ,3H), 0.72 (d, J =6.8 Hz ,6H). MS（ESI）M/Z：450.3（M + 1）
실시예 34
5- (5- 에틸 -2,4- 디히드록실 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00101
반응식:
Figure pct00102
단계 A : 비닐트리플루오로보레이트 칼륨 (316.81 mg, 2.36 mmol) 및 탄산 세슘 (1.93 g, 5.91 mmol)이 질소 가스의 보호하에 25℃에서 테트라히드로 퓨란 (40 mL) 및 물 (4 mL) 중의 5- (2,4- 다이벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐) -N- 에틸 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (1 g, 1.97 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 물 (30 mL)에 붓고, 수상을 EA (30 mL × 2)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 물 (50 mL) 및 포화 식염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 100 ~ 200 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제되어 목적 생성물 (700.00 mg, 수율 78.17 %)을 황색 고체로서 수득 하였다. (MS : [M + 1] = 455.1).
단계 B : 트리스 트리페닐포스핀 로듐 클로라이드(Tris triphenylphosphine rhodium chloride) (71.25 mg, 77 μmol)가 수소 가스의 보호하에 25 ℃에서 메탄올 (20 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 비닐 - 페닐) -N- 에틸 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (0.7 g, 1.54 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고 50 psi에서 12 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 물 (20 mL)로 희석되고 수상을 EA (10 mL × 2)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카겔 100 - 200 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제되어 목적 생성물 (600.00 mg, 85.06 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다. (MS : [M + 1] = 457.1)
단계 C : 요오드숙신이미드 (442.09 mg, 1.96 mmol)가 25℃에서 질소 가스의 보호하에 아세토 니트릴 (20 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 에틸 - 페닐) -N- 에틸 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (0.6 g, 1.31 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 혼합물이 여과되고, 감압하에 농축시킨 후, 티오설페이트 (30 mL)를 첨가 하였다. 수상을 EA (20 mL × 2)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 100 ~ 200 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제되어 목적 생성물 (420.00 mg, 55.05 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다. (MS : [M + 1] = 583.1)
단계 D : NaHCO3 (184 mg, 220 μmol, 4.0 eq.), H2O (1.0 mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (39 mg, 55 μmol, 0.10 eq.)가 질소 가스의 보호하에 25 ℃에서 디옥산(5.0 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 에틸 - 페닐) -N- 에틸 -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (320 mg, 549 μmol, 1 eq.) 및 2- 메틸- 6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보 롤란-2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (250 mg, 549 μmol, 1.0 eq.)으 혼합 용액에 첨가되었다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하면서 80 Ž로 가열 하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 분취 TLC (디클로로 메탄 / 메탄올 = 10/1)로 정제되어 5- (5- 에틸 -2,4- 디벤질옥시 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3 , 4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (67.00 mg, 111 μmol, 20 % 수율)를 갈색 고체로 수득하였다. MS : [M + 1] = 602.3
단계 E : BCl3/ DCM (5 mL, 1.0 mol / L)이 질소 가스의 보호하에 25℃ 에서 디클로로메탄 (10.00 mL) 중의 5- (5- 에틸 -2,4- 디벤질옥시 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (100.00 mg, 166 μmol)의 혼합 용액에 드롭방식으로 첨가되었다. 혼합물을 25℃ 에서 0.5 시간 동안 교반 하였다. 혼합물이 메탄올 (10 mL)과 함께 드롭방식으로 첨가되고 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 분취 HPLC로 정제되어 5- (5- 에틸 -2,4- 디히드록시 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) (15 mg, 36 μmol, 21 % 수율)을 수득 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =8.90 (t, J=5.52 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.09 (br. s., 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.50 (br. s., 2 H), 3.18 - 3.25 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.46 (br. s., 2 H), 2.30 - 2.41 (m, 4 H), 1.08 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 0.98 (t, J=7.40 Hz, 3 H). MS (ESI) M/Z: 422 (M + 1).
실시예 35
5- (5- 시클로프로필 -2,4- 디히드록실 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00103
반응식:
Figure pct00104
단계 A : 시클로프로필 보론산 (217.76 mg, 2.54 mmol, 1.50 eq.), K3PO4 (717.47 mg, 3.38 mmol, 2.00 eq.) 및 Pd(OAc)2 (75.88 mg, 338.00 μmol, 0.20 eq.)가 질소 가스의 보호하에 25 ℃에서 PhMe (10.00 mL) 및 H2O(2.1 mL)에 용해된 5- (2,4- 벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (1.10 g, 1.69 mmol, 1.00 eq.)에 첨가되었다. 혼합물을 25 ℃에서 20 분 동안 교반 한 후, 12 시간 동안 교반하면서 90 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 반응 용액을 10 분 동안 교반하면서 염화 암모늄 용액 (20 mL)에 부었다. 수상을 에틸 아세테이트 (10 mL × L)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (10 mL × L)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 박층 크로마토그라피 플레이트 (디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 100/1 내지 10/1)로 정제되어 5- (2,4- 벤질옥시 -5- 시클로프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2 - 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (300.00 mg, 488.81μmol , 28.92 % 수율)를 흑색 오일로서 수득 하였다.
단계 B : BCl3 / DCM (1.9 mL, 1 mol / L)이 질소 가스의 보호하에 0 ℃에서 디클로로메탄 (30.00 mL) 중의 5- (2,4- 벤질옥시 -5- 시클로프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드(300 mg, 489μmol )의 혼합 용액에 드롭방식으로 첨가되었다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 메탄올 (4 mL)와 함께 첨가하고 감압하에 농축시켰다. 잔유뮬은 분취 HPLC (포름산, 컬럼 : Phenomenex Synergi Max-RP 250 × 80 10㎛, 조건 : 0.225 % FA-ACN)로 정제되어 5- (2,4- 디히드록실 -5- 시클로프로필 - 페닐) -N- 에틸- 4-(2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) - 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (22 mg, 10 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =8.80 - 8.86 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 3 H), 6.51 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.44 (s, 2 H), 3.16 - 3.27 (m, 2 H), 2.67 - 2.76 (m, 3 H), 2.55 - 2.60 (m, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.27 (br. s., 1 H), 1.08 (t, J=7.16 Hz, 3 H), 0.70 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 0.28 (d, J=4.14 Hz, 2 H). MS (ESI) M/Z: 434 (M + 1).
실시예 36
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 메틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00105
반응식:
Figure pct00106
단계 A : CAN (465 mg, 848 μmol, 0.1 eq.) 및 NIS (7.63 g, 34.0 mmol, 4.0 eq.)가 실온에서 N2 보호하에 MeCN (50 mL) 중의 에틸 -5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) 이소옥사졸 -3- 포르메이트 (4.00 g, 8.5 mmol, 1.0 eq.) 용액에 첨가되었다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하면서 90 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (40 mL)에 붓고, 수상을 EA (50 mL × 2)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 포화 식염수 (20 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 건조시켰다. 잔유뮬은 실리카 겔 크로마토그라피 (PE / EA = 10/1 내지 4/1)로 정제되어 에틸 -5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (3.40 g)을 황색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : (M + 1).
단계 B : NaHCO3 (1.52 g, 18.0 mmol), H2O (6.0 mL) 및Pd(PPh3)4 (1.26 g, 1.80 mmol)가　질소 가스의 보호하에 25 ℃에서 디옥산(30 mL) 중의 2- 메틸 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (2.47 g, 9.0 mmol) 과 에틸 -5- (2,4-디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (2.70 g, 4.5 mmol)의 혼합용액에 첨가되었다. 혼합물을 25 ℃에서 10 분 동안 교반 한 후, 18 시간 동안 교반하면서 110 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 200 내지 300 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 / 메탄올 = 5 / 1, 10/1)로 정제되어 에틸 -5- (2,4- 디벤질옥시 -5-이소프로필- 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 포르메이트(1.4 g)를 황색 오일로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : 617 (M + 1).
단계 C : LiOH (101 mg, 4.2 mmol)가 20 ℃에서 THF(15 mL) / H2O (15 mL) 중의 에틸 -5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로플루오퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트의 혼합 용액에 첨가되었다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 HCl로 pH 6으로 조정하고 EA (30 mL × 3)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축하여 건조시켰다. 조 생성물(crude product) 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 포름산 (1 g)을 갈색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : 589 (M + 1).
단계 D : DIPEA (220 mg, 1.7 mmol) 및 HATU (194 mg, 510 μmol)이 20 ℃에서 DMF (5 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 포름산 (200 mg, 340 μmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물을 20 ℃에서 0.5 시간 동안 교반 하였다. 이어서, 메틸아민 염산염 (30 mg, 441 μmol)을 첨가하고, 반응 용액을 20 ℃에서 1 시간 교반 하였다. 반응 용액에, H2O (20 mL)를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 물 (5 mL)로 세척하고 건조시켜 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 메틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6-일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (120 g)를 황색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : 602 (M + 1).
단계 E : BCl3 (1 M, 2 mL, 10.0 eq.)가 0 ℃에서 DCM (5 mL) 중의 5-(2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 메틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드(120 mg, 199 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반 한 후, 5 mL의 MeOH를 첨가하여 수냉(quench)시키고, 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물은 분취 HPLC로 정제되어 5- (2,4- 히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 메틸 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라이소퀴놀린 -6- 일 ) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (38 mg, 34 % 수율)을 수득하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ 10.75 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.41-4.23 (m, 2H), 3.59 (brs, 1H), 3.04-2.99 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI) M/Z: 422 (M + 1).
실시예 37
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 프로필 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소 퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00107
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Figure pct00108
단계 A : 실시 예 36의 단계 D 및 E의 순서에 따라 이 실시 예의 표제 화합물을 제조하고, 여기서 단계 D의 메틸아민 하이드로클로라이드를 프로필아민으로 대체하고, 생성물은 담황색(pale yellow) 고체였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.45-4.21 (m, 2H), 3.58 (brs, 1H), 3.19-3.14 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) M/Z: 450 (M + 1).
실시예 38
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 페닐) -N- 이소프로필 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00109
반응식:
Figure pct00110
단계 A : 실시 예 36의 단계 D 및 E의 순서에 따라 이 실시 예의 표제 화합물을 제조하고. 여기서 단계 D의 메틸아민 하이드로클로라이드를 프로판 -2- 아민으로 대체하고, 생성물은 담황색 (pale yellow)고체 였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6)δ 10.41 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.46-4.24 (m, 2H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.60 (brs, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.89 (brs, 5H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 6 H). MS (ESI) M/Z: 450 (M + 1).
실시예 39
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (2,2,2- 트리플루오로에틸) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3 - 카르복사미드
Figure pct00111
반응식:
Figure pct00112
단계 A : 실시 예 36에서 단계 D 및 E의 순서에 따라 이 실시 예의 표제 화합물을 제조하고. 여기서 단계 D의 메틸아민 하이드로 클로라이드를 2,2,2- 트리플루오로에틸아민으로 대체하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δδ10.85 (brs, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.23 (brs, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI) M/Z: 490 (M + 1).
실시예 40
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (2- 플루오로에틸) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00113
반응식:
Figure pct00114
단계 A : 실시 예 36의 단계 D 및 E의 순서에 따라이 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고, 여기서 단계 D의 메틸아민 하이드로 클로라이드를 2- 플루오로에틸아민으로 대체 하였다, 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ10.37 (brs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.58-4.44 (m, 2H), 4.22 (brs, 1H), 3.56-3.36 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.90 (brs, 5H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI) M/Z: 454 (M + 1).
실시예 41
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (2- 메톡시에틸) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00115
반응식:
Figure pct00116
단계 A : 실시 예 36에서 단계 D 및 E의 순서에 따라 이 실시 예의 표제 화합물을 제조 하였다. 여기서 단계 D의 메틸아민 하이드로 클로라이드를 2- 메톡시에틸아민으로 대체하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ10.55 (brs, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.28 (brs, 3H), 3.44-3.37 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI) M/Z: 466 (M + 1).
실시예 42
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (3- 메톡시프로필) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00117
반응식:
Figure pct00118
단계 A : 실시 예 36에서 단계 D 및 E의 순서에 따라 이 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고, 여기서 단계 D의 메틸아민 하이드로 클로라이드를 3- 메톡시프로판 -1- 아민으로 대체하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (brs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.45-4.20 (m, 2H), 3.58 (brs, 1H), 3.32-3.21 (m, 7H), 3.19-2.99 (m, 3H), 2.87 (brs, 4H), 1.72-1.69(m, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI) M/Z: 480 (M + 1).
실시예 43
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- [2- (디메틸아미노) 에틸] -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00119
반응식:
Figure pct00120
단계 A : 실시 예 36의 단계 D 및 E의 순서에 따라 이 실시 예의 표제 화합물을 제조하고, 여기서 단계 D의 메틸아민 하이드로 클로라이드를 N ', N'- 디메틸에테인 -1,2- 디아민으로 대체 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.24 (brs, 2H), 3.59-3.58 (m, 3H), 3.19 (brs, 4H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI) M/Z: 479(M + 1), 240(M / 2 + 1).
실시예 44
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 히드록시에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00121
반응식:
Figure pct00122
단계 A : t- 부틸 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 포르메이트 (4.00 g, 11.1 mmol, 1.6 eq.), 에틸 5-(2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필- 페닐) -4- 요오드 - 이소옥사졸 -3- 카르복실레이트 (4.10 g, 6.9 mmol, 1.0 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (723 mg, 1.0 mmol, 0.15 eq.) 및 NaHCO3 (2.31 g, 27.5 mmol, 4.0 eq.)가 질소 가스의 보호하에 디옥산 (40 mL)과 물 (8 mL)의 혼합 용액에 첨가되었다. 혼합물을 N2 보호하에 16 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열 하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출 하였다. 유기 상을 포화 식염수 (50 mL)로 세척하고, 무수Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 50 / 1 내지 3 / 1)로 정제되어 t- 부틸 6- [5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -3- (에틸카르바모일) 이소옥사졸 -4- 일] - (3,4- 디히드로이소퀴놀린) -2 (1H) - 포르메이트 (4.8 g, 6.8 mmol, 99 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다. MS : [M-56] = 646.
단계 B : HCl / MeOH (4M, 6.00mL) 중의 t- 부틸 6- [5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -3- (에틸카바모일) 이소옥사졸 -4- 일] - (3,4- 디하이드로이소퀴놀린) -2 (1H) - 포르메이트 (750mg, 1.07mmol, 1.00 eq.)의 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반 하였다. 혼합물을 40 ℃에서 농축시켜 생성물 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (630 mg, 1.07 mmol, 98 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 C : 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (4.00 g, 382 μmol, 1.0 eq.), K2CO3 (158 mg, 1.2 mmol, 3.0 eq.) 및 2- 브로모에탄올 (72 mg, 570 μmol, 1.5 eq.)을 에탄올 (5 mL)에 첨가 하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하면서 50 ℃로 가열 하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL × 2)로 추출 하였다. 유기 상을 포화 식염수 (20 mL)로 세척하고, 무수Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (디클로로메탄 / 메탄올 = 50 / 1~15 / 1)로 정제되어 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- [2- ( - 히드록실에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일)] 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (132 mg, 204 μmol, 53 % 수율)를 백색 고체로서 수득 하였다. MS : [M + 1] = 646.3
단계 D : DCM (1M, 2.0 mL, 10.0 eq.) 중 BCl3의 용액을 0 ℃에서 5 분에 걸쳐DCM (5.0 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- [2- (2- 히드록시에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일)] 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (132 mg, 204 μmol, 1.0 eq.)에 드롭방식으로 첨가 하였다. 현탁액(suspension)을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 한 다음, 2 시간 동안 교반하면서 25 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, MeOH (1 mL)를 서서히 첨가하여 수냉시키고 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물은 분취 HPLC로 정제되어 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- [2- (2- 히드록시 에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이 퀴놀린 -6- 일)] 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (51 mg, 110 μmol, 수율 53.6 %)를 수득 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.85 (t, J=5.52 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 6.94 - 7.01 (m, 3 H), 6.86 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 4 H), 3.24 (dd, J=13.18, 6.90 Hz, 5 H), 3.02 (dt, J=13.80, 6.90 Hz, 2 H), 2.68 (br. s., 4 H), 2.34 (br. s., 1 H), 1.09 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.78 Hz, 6 H). MS (ESI) M/Z: 466(M + 1).
실시예 45
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 메톡시에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00123
반응식:
Figure pct00124
단계 A :실시 예 44의 단계 C 및 D의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고 여기서 단계 C의 2- 브로모에탄올을 1- 브로모 -2- 메톡시에테인으로 대체하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ= 10.59 (br. s., 1 H), 9.85 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.91 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 7.05 - 7.20 (m, 3 H), 6.83 - 6.93 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.43 - 4.52 (m, 1 H), 4.26 - 4.36 (m, 1 H), 3.63 - 3.83 (m, 3 H), 3.38 - 3.44 (m, 2 H), 3.32 (s, 4 H), 3.23 (quin, J=6.78 Hz, 2 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 3.02 (dt, J=13.74, 6.81 Hz, 1 H), 2.84 - 2.95 (m, 1 H), 1.09 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.78 Hz, 6 H). MS (ESI) M/Z: 480 (M + 1).
실시예 46
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 플루오로에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00125
반응식:
Figure pct00126
단계 A : 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로아이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (150 mg, 250 μmol, 1.0 eq.), 트리에틸아민 (63 mg, 623 μmol, 2.5 eq.) 및 1- 브로모 -2- 플루오로에탄 (44 mg, 350 μmol, 1.4 eq.)을 아세토니트릴 (3 mL)에 첨가 하였다. 혼합물을 5 시간 동안 교반하면서 50 ℃로 가열 하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물은 분취 TLC로 정제되어 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- [2- (2- 플루오로에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일)] 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (120 mg, 185 μmol, 수율 74 %)를 황색 고체로서 수득 하였다 .MS : [M + 1] = 646.3.
단계 B : DCM 중 BCl3의 용액(1M, 1.9 mL, 10.0 eq)을 0 ℃에서 5 분에 걸쳐DCM (8.0 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- [2- (2- 플루오로에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일)] 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (120 mg, 185 μmol, 1.0 eq.)에 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 한 다음, 2 시간 동안 교반하면서 25 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, MeOH (4 mL)를 서서히 첨가하여 수냉(quenched)시키고 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물은 분취 HPLC로 정제되어 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- [2- (2- 플루오로에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일)] 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (48 mg, 96 μmol, 52 % 수율)를 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 1.01 (d, J = 6.90 Hz, 6 H); 1.08 (t, J = 7.22 Hz, 3 H); 2.91 (d, J = 15.69 Hz, 1 H); 3.01 (dt, J = 13.77, 6.85 Hz, 1 H); 3.08 - 3.28 (m, 3 H); 3.37 - 3.41 (m, 1 H); 3.49 - 3.82 (m, 3 H); 4.24 - 4.62 (m, 2 H); 4.79 - 5.10 (m, 2 H); 6.46 (s, 1 H); 6.88 (s, 1 H) ;7.05 - 7.19 (m, 3 H); 8.91 (t, J = 5.65 Hz, 1 H); 9.70 (s, 1 H); 9.83 (s, 1 H); 11.01 (br. s., 1 H). MS (ESI) M/Z: 468 (M + 1).
실시예 47
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (3- 메톡시프로필) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00127
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Figure pct00128
단계 A : 실시 예 46의 단계 A 및 B의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고. 여기서 단계 A의 1- 브로모 -2- 플루오로에탄을 1- 브로모 -3- 메톡시프로판으로 대체하고, 트리에틸아민을 탄산 세슘으로 대체 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 1.01 (d, J = 6.90 Hz, 6 H); 1.09 (t, J = 7.15 Hz, 3 H); 1.96 - 2.08 (m, 2 H); 2.89 (d, J = 17.32 Hz, 1 H); 2.97 - 3.17 (m, 2 H); 3.19 - 3.27 (m, 8 H); 3.41 (t, J = 5.90 Hz, 3 H); 3.67 (d, J = 10.67 Hz, 1 H); 4.25 (dd, J = 15.56, 8.03 Hz, 1 H) ;4.50 (d, J = 15.18 Hz, 1 H); 6.47 (s, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 7.07 - 7.18 (m, 3 H); 8.91 (t, J = 5.65 Hz, 1 H); 9.70 (s, 1 H) ;9.83 (s, 1 H); 10.53 (br. s., 1 H). MS (ESI) M/Z: 494 (M + 1).
실시예 48
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 에틸술포닐) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00129
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Figure pct00130
단계 A : 실시 예 46의 단계 A 및 B의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고, 여기서 단계 A의 1- 브로모 -2- 플루오로에탄을 1- 비닐 - 술포닐에탄으로 대체 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 0.96 - 1.13 (m, 9 H); 1.28 (t, J = 7.44 Hz, 3 H); 2.86 - 3.16 (m, 3 H); 3.16 - 3.31 (m, 5 H); 3.52 - 3.97 (m, 5 H); 4.18 - 4.72 (m, 2 H); 6.46 (s, 1 H) ;6.89 (s, 1 H) ;7.04 - 7.20 (m, 3 H); 8.91 (t, J = 5.65 Hz, 1 H); 9.60 - 9.94 (m, 2 H); 11.20 (br. s., 1 H). MS (ESI) M/Z: 542 (M + 1).
실시예 49
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 에틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00131
반응식:
Figure pct00132
단계 A : 아세트 알데하이드 (274 mg, 433.3 μmol, 10.00 eq.), 아세트산 (1.3 mg, 21.7 μmol, 0.50 eq.) 및 　티타늄 테트라이소프로폭사이드(titanium tetraisopropoxide) (6.2 mg, 2.5 mmol, 10 eq.)를 메탄올(3mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (150 mg, 250 μmol, 1.0 eq.)에 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 0.5 시간 동안 교반 한 후, NaBH3CN (78 mg, 1.3 mmol, 5.0 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 추가 12 시간 동안 교반 하였다. 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고, 여과하고, 여과액을 DCM (10 mL × 3)으로 추출 하였다. 유기층(organic layers)이 결합되고, 식염수 (5 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 분취 TLC로 정제되어 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 에틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (60 mg, 95 μmol, 38 % 수율)를 무색 오일로서 수득 하였다.
단계 B : DCM (1M, 1.0mL, 10.0 eq,) 중 BCl3의 용액을 0 ℃에서 5 분에 걸쳐 무수 DCM (8 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 에틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (60 mg, 95 μmol, 1.0 eq.)에 드롭방식으로 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 한 다음, 2 시간 동안 교반하면서 25 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, MeOH (2 mL)를 서서히 첨가하여 수냉시키고 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물은 분취 HPLC로 정제되어 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (2- 에틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (15 mg, 30 μmol, 32 % 수율)를 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 1.02 (d, J = 6.90 Hz, 6 H); 1.09 (t, J = 7.15 Hz, 3 H); 1.32 (t, J = 7.22 Hz, 3 H) ;2.89 (d, J = 17.07 Hz, 1 H) ;3.03 (dt, J = 13.71, 6.89 Hz, 1 H); 3.08 - 3.29 (m, 7 H) ;3.65 (d, J = 11.17 Hz, 1 H) ;4.22 (dd, J = 15.31, 8.16 Hz, 1 H) ;4.48 (d, J = 15.06 Hz, 1 H) ;6.48 (s, 1 H); 6.89 (s, 1 H); 7.06 - 7.18 (m, 3 H); 8.91 (t, J = 5.71 Hz, 1 H); 9.71 (s, 1 H) ;9.85 (s, 1 H) ;10.61 (br. s., 1 H). MS (ESI) M/Z: 450 (M + 1).
실시예 50
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00133
반응식:
Figure pct00134
단계 A : 실시 예 49의 단계 A 및 B의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고, 여기서 단계 B의 아세트알데하이드를 프로피온알데히드로 대체 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ0.88 - 1.13 (m, 12 H); 1.77 (d, J = 8.16 Hz, 2 H); 2.90 (d, J = 16.94 Hz, 1 H); 2.97 - 3.05 (m, 1 H); 3.11 (br. s., 3 H); 3.19 - 3.30 (m, 4 H) ;3.64 (br. s., 1 H) ;4.13 - 4.56 (m, 2 H) ;6.46 (s, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 7.09 - 7.19 (m, 3 H); 8.90 (t, J = 5.46 Hz, 1 H) ;9.68 (s, 1 H); 9.82 (s, 1 H) ;10.37 (br. s., 1 H). MS (ESI) M/Z: 464 (M + 1).
실시예 51
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 이소프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00135
반응식:
Figure pct00136
단계 A : 실시 예 49의 단계 A 및 B의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고, 여기서 단계 B의 아세트 알데히드를 아세톤으로 대체 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 0.97 - 1.13 (m, 9 H); 1.25 - 1.41 (m, 6 H); 2.82 - 2.93 (m, 1 H); 2.97 - 3.08 (m, 1 H); 3.13 - 3.28 (m, 4 H); 3.60 (br. s., 2 H); 4.23 - 4.43 (m, 2 H); 6.49 (s, 1 H); 6.91 (s, 1 H); 7.06 - 7.24 (m, 3 H); 8.92 (t, J = 5.58 Hz, 1 H); 9.58 - 9.95 (m, 2 H); 10.53 (br. s., 1 H). MS (ESI) M/Z: 464 (M + 1)
실시예 52
5- (2,4- 디히드 록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 이소부틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00137
반응식:
Figure pct00138
단계 A : 실시 예 49의 단계 A 및 B의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고, 여기서 단계 B의 아세트알데하이드를 2- 메틸프로피온알데히드로 대체 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 0.94 - 1.13 (m, 15 H) ;2.05 - 2.26 (m,1H) ;2.91 (d, J = 17.57 Hz, 1 H); 2.99 - 3.08 (m, 3 H); 3.19 - 3.27 (m, 3 H); 3.66 (br. s., 1 H);4.26 (dd, J = 15.75, 7.47 Hz, 1 H) ;4.51 (d, J = 15.43 Hz, 1 H) ;6.46 (s, 1H) ;6.88 (s, 1 H) ;7.05 - 7.21 (m, 3 H) ;8.89 (t, J = 5.14 Hz, 1 H) ;9.61 - 9.87 (m, 3 H). MS (ESI) M/Z: 478 (M + 1).
실시예 53
4- (2- (2- 아세틸아미노에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00139
반응식:
Figure pct00140
단계 A : 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (300 mg, 499μmol, 1.0 eq.), 탄산 세슘 (244 mg, 748 μmol, 1.5 eq.) 및 t- 부틸 N- (2- 브로모에틸) 카르바메이트 (168 mg, 748 μmol, 1.5 eq.)를 아세토니트릴 (5 mL)에 첨가 하였다. 혼합물을 25 시간 동안 교반하면서 50 ℃로 가열 하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물은 분취 TLC로 정제되어 t- 부틸 N- [2- [6- [5- (2,4- 벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -3- (에틸카르바모일) 이소옥사졸 -4- 일] -1,2 , 3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 일] 에틸] 포르메이트 (250 mg, 336 μmol, 67 % 수율)를 갈색 고체로서 수득 하였다.
단계 B : HCl / MeOH (4 M, 6.00 mL) 중의 t- 뷰틸 N- [2- [6- [5- (2,4- 벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -3- (에틸카르바모일) 이소옥사졸 -4- 일] -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 일] 에틸] 포르메이트 (250 mg, 336 μmol, 1.00 eq.) 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 40 ℃에서 농축시켜 4- (2- (2- 아미노에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 일) -5- (2,4- 벤질옥시 -5- 이소프로필페닐 ) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사 미드 (250 mg, 조 생성물)를 갈색 고체로서 수득 하였다.
단계 C : 아세틸 클로라이드 (39 mg, 496 μmol, 2.0 eq.)를 0 ℃에서 DCM (6 mL) 중의 4- (2- (2- 아미노에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 일) -5- (2,4- 벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (170 mg, 248 μmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (100 mg, 991 μmol, 4.0eq.)에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물은 분취 TLC로 정제되어 4- (2- (2- 아세틸아미노에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 일) -5- (2,4- 벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N -에틸이소옥사졸-3-카르복사미드 (150mg, 218μmol, 88 % 수율)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 D : DCM (5.0 mL) 중의4- (2- (2- 아세틸아미노에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 일) -5- (2,4- 벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (100 mg, 146 μmol, 1.0 eq.) 용액에, 0 ℃에서 5 분에 걸쳐DCM (1 M, 1.5 mL, 10.0 eq.) 중의 BCl3의 용액이 첨가되었다. 현탁액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 한 후, 2 시간 동안 교반하면서 25 ℃까지 가온(warmed up)시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, MeOH (3 mL)를 서서히 첨가하여 수냉시키고 진공 에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물은 분취 HPLC로 정제되어 4- (2- (2- 아세틸아미노에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N-에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (60mg, 118μmol, 81 % 수율)을 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 0.95 - 1.14 (m, 9 H); 1.79 - 1.88 (m, 3 H); 2.90 (d, J = 16.94 Hz, 1 H); 2.97 - 3.07 (m, 1 H) ;3.10 - 3.34 (m, 6 H) ;3.51 (d, J = 5.65 Hz, 2 H); 3.71 (d, J = 10.67 Hz, 1 H); 4.28 (dd, J = 15.75, 7.72 Hz, 1 H); 4.55 (d, J = 15.31 Hz, 1 H); 6.43 - 6.52 (m, 1 H); 6.84 - 6.92 (m, 1 H) ;7.06 - 7.20 (m, 3 H); 8.30 (t, J = 5.58 Hz, 1 H); 8.90 (t, J = 5.71 Hz, 1 H); 9.56 - 9.95 (m, 2 H) ;10.52 (br. s., 1 H). MS (ESI) M/Z: 507 (M + 1).
실시예 54
4- (2- (2- 아세틸아미노프로필) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00141
반응식:
Figure pct00142
단계 A : 실시 예 53에서 단계 A, B 및 C의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고, 여기서 단계 A의 t- 부틸 N- (2- 브로모에틸) 카바메이트를 t- 부틸 N- (2- 브로모 에틸) 카바메이트로 대체 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 1.01 (d, J = 6.90 Hz, 6 H); 1.08 (t, J = 7.22 Hz, 3 H) ;1.81 (s, 3 H); 1.86 - 1.96 (m, 2 H); 2.88 (d, J = 17.19 Hz, 1 H); 2.96 - 3.34 (m, 10 H); 4.23 (dd, J = 15.62, 7.97 Hz, 1 H); 4.47 (d, J = 14.18 Hz, 1 H); 6.48 (s, 1 H) ;6.88 (s, 1 H) ;7.07 - 7.17 (m, 3 H); 8.10 (t, J = 5.71 Hz, 1 H); 8.90 (t, J = 5.65 Hz, 1 H); 9.52 - 10.02 (m, 2 H); 10.69 (br. s., 1 H). MS (ESI) M / Z: 521 (M + 1)
실시예 55
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (2- (디메틸아미노) -2- 옥소에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N- 에틸이소옥사졸 - 3- 카르복사미드
Figure pct00143
반응식:
Figure pct00144
단계 A : 2- 클로로아세틸 클로라이드 (3.00 g, 26.6 mmol, 1.6 eq.), 디메틸아민 히드로클로라이드 (2.38 g, 29.2 mmol, 1.1 eq.) 및 트리에틸아민 (8.0 g, 79.7 mmol, 3.0 eq.)이 DCM(30 mL)에 첨가되었다. 혼합물을 15 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고 DCM (50 mL x 2)으로 추출 하였다. 유기 상을 묽은 염산 (30 mL x 2, 1M)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 2- 클로로 -N, N- 디메틸아세트아미드 (2.5 g, 20.6 mmol, 77 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다
단계 B : 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (200 mg, 313 μmol, 1.0 eq.), K2CO3 (130 mg, 940 μmol, 3.0 eq.) 및 2- 클로로 -N, N- 디메틸아세트아미드 (114 mg, 940 μmol, 3.0 eq.)를 DMF (4 mL)에 첨가 하였다. 혼합물을 15 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 첨가하고 여과하여 고체를 수집하여 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- (2- (2- (디메틸아미노) -2-옥소 에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (195 mg, 조 생성물, 순도 74 %)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 C : DCM (1M, 3.0 mL, 10.0 eq.)중의 BCl3의 용액을 0 ℃에서 5 분에 걸쳐 DCM (10.0 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -4- (2- (2- (디메틸아미노) -2- 옥소에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일 ) -N- 에틸이소옥 사졸 -3- 카르복사미드 (190 mg, 277 μmol, 1.0 eq.)에 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 한 후 2 시간 동안 교반하면서 25 ℃로 가온시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, MeOH (6 mL)를 서서히 첨가하여 수냉시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물은 분취 HPLC로 정제되어 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (2- (디메틸아미노) -2- 옥소에틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-일) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (78 mg, 138 μmol, 49.8 % 수율)를 수득 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ10.22 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.92 (t, J = 5.2 Hz,1H), 7.10-7.16 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.32-4.55 (m, 4H), 3.63 (brs, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 1H), 2.67-3.00 (m,7 H),0.99-1.15(m,9 H). MS (ESI) M/Z: 507 (M + 1).
실시예 56
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (2- (디메틸아미노) -3- 옥소프로필) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N- 에틸이소옥사졸 - 3- 카르복사미드
Figure pct00145
반응식:
Figure pct00146
단계 A : 아크릴로일 클로라이드 (5.0 g, 55 mmol, 1.0 eq.), 디메틸아민 히드로클로라이드 (4.95 g, 60.8 mmol, 1.1 eq.) 및 트리에틸 아민 (16.8 g, 166 mmol, 3.0 eq.)을 DCM (50 mL )에 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고 DCM (50 mL x 2)으로 추출 하였다. 유기 상을 묽은 염산 (30 mL x 2, 1M)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 N, N- 디메틸아크릴아미드 (3.0 g, 30 mmol, 55 % 수율)를 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 B : 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (100 mg, 157μmol, 1.0 eq.), 트리에틸아민 (48 mg, 470 μmol, 3.0 eq.) 및 N, N- 디메틸아크릴아미드 (155 mg, 1.57 mmol, 10.0 eq.)를 에탄올 (2 mL)에 첨가 하였다. 혼합물을 15 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 첨가하고 EA (30 mL x 2)로 추출 하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (2- (디메틸아미노) -3- 옥소프로필) -1,2,3 , 4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (195 mg, 조 생성물, 순도 74 %)를 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 C : DCM (1M, 3.0 mL, 20.0 eq.) 중 BCl3의 용액을 DCM(15.0 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 페닐) -4- (2- (2- (디메틸아미노) -3- 옥소프로필) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N-2- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (105 mg, 149 μmol, 1.0 eq.)에 드롭방식으로 0 ℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 한 후, 2 시간 동안 교반하면서 25 ℃까지 가온시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, MeOH (6 mL)를 서서히 첨가하여 수냉시키고 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 　잔류물은 분취 HPLC로 정제되어 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (2- (디메틸아미노) -3-옥소 프로필) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일)-N- 에틸이소옥 사졸 -3- 카르복사미드 (28 mg, 46 μmol, 31 % 수율)를 수득 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.49 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.71 (s, 1H),8.91 (t, J = 5.6 Hz,1H), 7.10-7.15 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.51-4.55 (m , 1 H), 4.31-4.34 (m, 2 H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 4H), 3.21-3.30 (m,1 H),3.00-3.20(m,4 H), 2.93-3.00(m,3 H), 2.85 (s, 4 H), 3.00-3.20(m,4 H),1.09 (t, J = 7.6 Hz,3H),1.01(d, J = 3.6 Hz,6 H). MS (ESI) M/Z: 521 (M + 1).
실시예 57
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (3- (디메틸아미노) 프로피오닐) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00147
반응식:
Figure pct00148
단계 A : HCl / MeOH (4M, 30.00 mL)을 20 ℃에서 MeOH (20.0 mL) 중의t- 부틸 -6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 포르메이트 (5.0 g, 16 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 40 ℃에서 농축시켜 생성물 6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 염산염 (4.5 g, 조 생성물)을 수득 하였다.
단계 B : 아크릴로일 클로라이드(1.0 g, 11 mmol, 1.2 eq.)를 0 ℃에서 DCM (40 mL) 중의 6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (2.0 g, 9 mmol, 1 eq.) 및 트리에틸아민 (2.9 g, 28 mmol, 3.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 14 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고 DCM (50 mL x 2)으로 추출 하였다. 유기 상을 무수Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그라피로 정제되어 1- (6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 - 일) 프로필 -2- 엔 -1- 온 (1.4 g, 5 mmol, 56 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m / z : 266 (M + 1).
단계 C : 1- (6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 - 일) 프로필 -2- 엔 -1- 온 (700 mg, 2.6 mmol, 1.0 eq.) 및 디메틸아민 (1.1g, 7.9mmol, 3.0 eq.)을 에탄올 (10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 15 ℃에서 교반 하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토 그라피로 정제되어 1- (6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 - 일) -3- (디메틸아미노) 프로판 -1- 온 (700 mg, 2.3 mmol, 86 % 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다
단계 D : 1- (6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 - 일) -3- (디메틸아미노) 프로판 -1- 온 (200 mg, 643 μmol, 1.0 eq.) 및 NaHCO3 (216 mg, 2.6 mmol, 4.0 eq.)를 DMF (2.5 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -N- 에틸 -4- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (767 mg, 771 μmol, 1.0 eq.) 및 물 (0.5 mL)의 혼합 용액에 첨가 하였다. 혼합물의 분위기(atmosphere)를 질소 분위기로 대체 한 후, 이어서 Pd(dppf)Cl2 (47 mg, 64 μmol, 0.1 eq.)를 첨가 하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 물질을 물 20mL로 희석하고 규조토로 여과 하였다. 여과액을 EA (20 mL x 3)로 추출하고, 결합된 유기상(combined organic phase)을 물 (20 mL x L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물은 분취 TLC (DCM : 메탄올 = 10 : 1)로 정제되어 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (3- (디메틸아미노) 프로피오닐) -1,2 , 3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (220 mg, 314 μmol, 49 % 수율)를 백색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) m / z : 701 (M + 1).
단계 E : DCM (1M, 2.4 mL, 10.0 eq.) 중 BCl3의 용액을 0 ℃에서 5 분에 걸쳐 DCM (12.0 mL) 중의 5- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (3- (디메틸아미노) 프로피오닐) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (170 mg, 243 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 한 후, 2 시간 동안 교반하면서 25 ℃까지 가온시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, MeOH (6 mL)를 서서히 첨가하여 수냉시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물(residue)은 분취 HPLC로 정제되어 5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (3- (디메틸아미노) 프로피오닐) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일 ) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (65 mg, 117 μmol, 48 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.89 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 6.48 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 4.54 - 4.72 (m, 2 H) 3.65 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.16 - 3.37 (m, 4 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 2.94 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 2.63 - 2.83 (m, 8 H) 1.08 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.78 Hz, 6 H). MS (ESI) M/Z: 521 (M + 1).
실시예 58
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (3- 모르폴리노 -4- 일 - 프로피오닐) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00149
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Figure pct00150
단계 A : 실시 예 57의 단계 C, D 및 E의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고 여기서 단계 C의 디메틸아민을 모르폴린으로 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.89 (t, J= 5.65 Hz, 1 H), 7.13 (t, J= 7.78 Hz, 1 H), 7.00 - 7.10 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.44 (d, J= 1.76 Hz, 1 H), 4.62 (d, J= 19.58 Hz, 2 H), 3.95 (d, J= 11.92 Hz, 2 H), 3.74 (t, J= 12.11 Hz, 2 H), 3.62 - 3.69 (m, 2 H), 3.45 (d, J= 12.17 Hz, 3 H), 3.28 - 3.38 (m, 2 H), 3.16 - 3.27 (m, 2 H), 2.92 - 3.15 (m, 5 H), 2.79 (t, J= 5.65 Hz, 1 H), 2.63 - 2.71 (m, 1 H), 1.08 (t, J= 7.15 Hz, 3 H), 0.98 (d, J= 6.90 Hz, 6 H). MS (ESI) M/Z: 563 (M + 1).
실시예 59
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- (2- (디메틸아미노) 아세틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) -N- 에틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00151
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Figure pct00152
단계 A :본 실시 예의 표제 화합물을 실시 예 57의 단계 D 및 E의 순서에 따라 제조하고, 단계 D에서 1- (6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 - 일) -3- (디메틸아미노) 프로판 -1- 온을 1- (6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-일) -2 - (디메틸아미노) 에타논으로 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 0.98 (d, J = 6.90 Hz, 6 H); 1.04 - 1.14 (m, 3 H); 2.52 (br. s., 1 H) ;2.71 (t, J = 5.77 Hz, 1 H); 2.81 (d, J = 4.64 Hz, 7 H); 3.00 (dt, J = 13.65, 6.79 Hz, 1 H); 3.22 (quin, J = 6.71 Hz, 2 H); 3.53 (t, J = 5.83 Hz, 1 H) ;3.69 (t, J = 5.77 Hz, 1 H); 4.37 (d, J = 4.52 Hz, 2 H) ;4.50 - 4.69 (m, 2 H); 6.48 (d, J = 2.64 Hz, 1 H) ;6.84 (s, 1 H) ;7.01 - 7.13 (m, 2 H); 7.17 (d, J = 8.03 Hz, 1 H); 8.89 (t, J = 5.65 Hz, 1 H) ;9.47 - 10.00 (m, 3 H). MS (ESI) M/Z: 507 (M + 1)
실시예 60
5- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 모르폴리노 -4- 일 - 아세틸) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드
Figure pct00153
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Figure pct00154
단계 A :본 실시 예의 표제 화합물을 실시 예 57의 단계 D 및 E의 순서에 따라 제조하고, 단계 D에서 1- (6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 - 일) -3- (디메틸아미노) 프로판 -1- 온(one)을 1- (6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 - 일) -2- 모르폴린일에탄온으로 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 0.94 - 1.01 (m, 6 H); 1.08 (td, J = 7.15, 1.38 Hz, 3 H); 2.69 - 2.87 (m, 2 H); 3.01 (dt, J = 13.71, 6.76 Hz, 1 H); 3.09 - 3.27 (m, 4 H); 3.42 (d, J = 11.67 Hz, 2 H) ;3.55 - 3.58 (m, 1 H); 3.70 (t, J = 5.96 Hz, 1 H) ;3.75 - 3.86 (m, 2 H) ;3.87 - 4.01 (m, 2 H) ;4.45 (br. s., 2 H); 4.53 - 4.67 (m, 2 H) ;6.48 (d, J = 2.76 Hz, 1 H) ;6.84 (s, 1 H); 7.03 - 7.14 (m, 2 H) ;7.17 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) ;8.90 (t, J = 5.52 Hz, 1 H); 9.63 - 9.95 (m, 2 H) ;10.27 (br. s., 1 H). MS (ESI) M/Z: 549 (M + 1).
실시예 61
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00155
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Figure pct00156
단계 A : (COCl)2 (134 mg, 1050 μmol, 2 eq) 및 DMF (100.00 μL)를 0 ℃에서 DCM (10 mL) 중 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- 요오드 - 이소옥사졸 -5- 포름산 (300 mg, 527 μmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가 하였다. 　혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반 한 다음, 반응 용액을 진공에서 농축시켜 중간체(intermediate)를 수득 하였다. 중간체를 DCM (10 mL)에 0 ℃에서 용해시키고, NH3/ THF (4 M, 1.32 mL, 10.00 eq)를 용액에 첨가 하였다. 　혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 물 15mL에 부었다. 이어서, 혼합물을 DCM (15 mL x 2)으로 추출하고, 결합된 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카겔 200 내지 300 메쉬, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1)로 정제되어 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- 요오드화물 - 이소옥사졸 -5- 카 르복사미드(140 mg, 47 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : 569 (M + 1).
단계 B : NaHCO3 (40 mg, 472 μmol), H2O (1.0 mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 24 μmol)를 질소 가스의 보호하에 25 ℃에서 2- 메틸 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (103 mg, 377 μmol) 및 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- 요오드 - 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (134 mg, 236 μmol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 10 분 동안 교반 한 후, 12 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카 겔 200 내지 300 메쉬, 디클로로메탄 / 메탄올 = 20/1 내지 10/1)로 정제되어 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- (2-메틸-1,2,3,4 - 테트라히드로이소퀴놀린-6일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (80 mg, 51 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : 588 (M + 1).
단계 C : BCl3 (2 mL, DCM 용액 중의 1 mol)를 질소 가스의 보호하에 0 ℃에서 DCM (15.00 mL) 중의 3-(2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드 (80 mg, 136 μmol)에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반 한 후, 2 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, MeOH (20 mL)를 첨가하여 반응을 수냉시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 잔류물은 분취 HPLC (HCl 방법 : Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4μm, 물 (0.05 % HCl) -ACN)로 정제되어 3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 염산염 (9 mg, 15 % 수율)을 수득하였다. MS (ESI) M / Z : 408 (M + 1). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) NMR (400MHz, DMSO-dnomenex Synergi C18 150x30mmx4μm, water(0.05%HCl)-ACN)2 H); 4.53 - 4.67 (m, 2 H) ;6.48 (d, ), 3.30-3.42 (m, 4H), 3.21-3.30 (m,1 H),3.00-3.20(m,4 H), 2.93-3.00(m,3 H), 2.85 (s, 4 H), 3.00-3.20(m,4 H),1.09 (t, =8.29 Hz, 2 H)J=6.8 Hz, 6H).
실시예 62
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 메틸 -4- (2-메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00157
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Figure pct00158
단계 A : 실시 예 61의 단계 A, B 및 C의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조하고 여기서 단계 A의NH3/ THF를 메틸아민으로 대체 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.08 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.95 (br. s., 2H), 2.81 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.75 (br. s., 3H), 1.15 - 1.06 (m, 6H). MS (ESI) M/Z: 422 (M + 1).
실시예 63
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 이소프로필 -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00159
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Figure pct00160
단계 A : 실시 예 61의 단계 A, B 및 C의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고, 여기서 단계 A의 NH3/ THF를 프로필 -2- 아민으로 대체하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.24 (brs, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.98 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.22 (d, J= 19.8 Hz, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.95 (td, J= 6.8, 13.7 Hz, 1H), 2.17 - 1.86 (m, 4H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 5H), 0.95 - 0.84 (m, 9H). MS (ESI) M/Z: 450 (M + 1).
실시예 64
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (2- 히드록실에틸) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00161
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Figure pct00162
단계 A : 실시 예 61의 단계 A, B 및 C의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고, 여기서 단계 A의 NH3/ THF를 2- 아미노에탄올로 대체하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 1.05 (d, J = 6.90 Hz, 6 H); 2.87 (s, 3 H);3.04 (dt, J = 13.71, 6.76 Hz, 2 H); 3.28 (q, J = 5.86 Hz, 3 H); 3.45 - 3.50 (m, 2 H); 3.58 (br. s., 1 H); 4.10 - 4.52 (m, 2 H);4.80 (br. s., 1 H); 6.39 (s, 1 H); 6.86 (s, 1 H); 7.07 (s, 2 H); 7.16 - 7.26 (m, 1 H); 8.83 (t, J = 5.58 Hz, 1 H); 9.36 (s, 1 H); 9.62 (s, 1 H); 10.54 - 11.07 (m, 1 H). MS (ESI) M/Z: 452 (M + 1).
실시예 65
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (2- 플루오로에틸) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00163
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Figure pct00164
단계 A : 실시 예 61의 단계 A, B 및 C의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고, 여기서 단계 A의 NH3/ THF를 2- 플루오로에틸아민으로 대체 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.15 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.58 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.51 (br. s., 4H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ESI) M/Z: 454 (M + 1).
실시예 66
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- (3- 히드록실프로필) -4- (2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00165
반응식:
Figure pct00166
단계 A : 실시 예 61의 단계 A, B 및 C의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고, 여기서 단계 A의 NH3 / THF를 3- 아미노프로판 -1- 올로 대체 하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 1.05 (d, J = 6.78 Hz, 6 H); 1.64 (quin, J = 6.62 Hz, 2 H); 2.87 (d, J = 4.52 Hz, 3 H); 2.97 - 3.19 (m, 3 H); 3.20 - 3.32 (m, 4 H); 3.58 (br. s., 2 H); 4.22 (dd, J = 15.81, 8.03 Hz, 1 H); 4.42 (d, J = 15.06 Hz, 1 H); 6.39 (s, 1 H); 6.86 (s, 1 H); 7.03 - 7.11 (m, 2 H); 7.19 (s, 1 H); 8.89 (t, J = 5.58 Hz, 1 H); 9.34 (br. s., 1 H); 9.59 (br. s., 1 H); 10.80 (br. s., 1 H). MS (ESI) M/Z: 466 (M+1).
실시예 67
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00167
반응식:
Figure pct00168
단계 A : 비스 (피나콜라토) 디보론 (7.3g, 29 mmol) 및 KOAc (7.1g, 72 mmol)를 질소 가스의 보호하에 25 ℃에서 DMF (100 mL) 중 t- 부틸 -6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 포르메이트 (7.5 g, 24 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 촉매 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (5.3 g, 7 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 25 ℃에서 10 분 동안 교반 한 후, 12 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 물 (600 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (200 mL x 2)로 추출 하였다. 결합된 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 t- 부틸 - 옥시카르보닐 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 포르메이트 (7.4 g, 21 mmol, 86 % 수율)를 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 B : (COCl)2 (2.2g, 18 mmol, 1.5 eq) 및 DMF (100.00μL)를 0 ℃에서 DCM (60 mL) 중의 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -4- 요오드 - 이소옥사졸 -5- 포름산 (5 g, 9 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반 한 다음, 반응 용액을 진공에서 농축시켜 중간체를 수득 하였다. 중간체를 DCM (80 mL)에 용해시키고 0 ℃에서 에틸아민 (1.9 g, 2.8 mL, 5.00 eq.)을 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 100 mL의 물에 부었다. 그 다음, 혼합물을 DCM (80 mL x 2)으로 추출하고, 결합된 유기상을 무수Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4-요오드- 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (3.8 g, 75 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 C : NaHCO3 (1.6 g, 19 mmol), H2O (17.0 mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (447 mg, 637 μmol)가 DMF (50 mL) 중의 t- 부틸 -6- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2- 일) -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 포르메이트 (3.2 g , 9 mmol) 및 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- 요오드 - 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (3.8 g, 6 mmol) 의 혼합 용액에 25 ℃에서 질소 가스의 보호 아래 첨가되었다. 혼합물을 25 ℃에서 10 분 동안 교반 한 후, 12 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 물 (100 mL)에 부었다. 그 다음, 혼합물을 EA (150 mL x 2)로 추출하고, 결합된 유기상을 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그라피 (실리카겔 200-300 메쉬, PE / EA = 10 / 1~5 / 1)로 정제되어 t- 부틸 6- (3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -5- (에틸포르마밀(ethylformamyl)) 이소옥사졸 -4- 일) -1,1,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 포르메이트 (2.6 g, 3.7 mmol, 58 % 수율)를 황색 고체로서 수득 하였다. MS (ESI) M / Z : 588 (M + 1).
단계 D : HCl / MeOH (4 M, 20.00 mL)를 25 ℃에서 MeOH (20.00 mL) 중의 t- 부틸 6- (3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필 - 페닐) -5- (에틸포르마밀) 이소옥사졸 -4- 일) -1,1,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2- 포르메이트 (2.6 g, 3.7 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 교반 하였다. 혼합물을 40 ℃에서 농축시켜 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5-카르복사미드 (2.5g, 조 생성물)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 E : BCl3 (9.5 mL, DCM 용액 중의 1 mol)을 질소 가스의 보호하에 0 ℃에서 DCM (50.00 mL) 중의3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (1.0 g, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반 한 후, 2 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, MeOH (20 mL)를 첨가하여 반응을 수냉(quenched)시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 잔류물은 분취 HPLC (HCl 방법 : Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4μm, 물 (0.05 % HCl) -ACN)로 정제되어 3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 염산염 (315 mg, 685 μmol, 44 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.57 (s, 1 H), 9.38 (s, 2 H), 9.31 (s, 1 H), 8.94 (t, J = 5.6 Hz,1 H),7.15 (s,1H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 6.86 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.21 (s, 2 H),3.21-3.33 (m , 4 H), 3.03-3.10 (m, 1 H), 2.56-2.90 (m, 2 H), 1.05-1.11(m,9 H). MS (ESI) M/Z: 422 (M + 1).
실시예 68
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 이소프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00169
반응식:
Figure pct00170
단계 A : 아세톤 (97mg, 2mmol, 10.00 eq.) 및 아세트산 (5mg, 8 μmol, 0.50 eq.)을 메탄올(3 mL) 중의 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (100 mg, 166 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가 하였다. 　혼합물을 30 ℃에서 0.5 시간 동안 교반 한 후, NaBH3CN (31 mg, 499 μmol, 3.0 eq.)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반 하였다. 　반응 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 분취 TLC로 정제되어 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 이소프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (80 mg, 124 μmol, 75 % 수율)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 B : DCM (1M, 1.2mL, 10.0 eq.) 중 BCl3의 용액을 무수 DCM (8 mL) 중의3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 이소프로필 -1,2,3,4- 테트라히드록시퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (80 mg , 124 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 0 ℃에서 5 분에 걸쳐 서서히 드롭방식으로 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 한 후, 2 시간 동안 교반하면서 25 ℃까지 가온시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, MeOH (3 mL)를 서서히 첨가하여 수냉시키고 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물은 분취 HPLC로 정제되어 3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- 이소프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (25 mg, 48 μmol, 39 % 수율)을 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 1.02 - 1.11 (m, 15 H); 2.64 - 2.69 (m, 4 H); 2.85 (dt, J = 13.05, 6.53 Hz, 1 H); 3.04 (dt, J = 13.71, 6.89 Hz, 1 H); 3.18 - 3.29 (m, 4 H); 3.61 (s, 2 H); 6.33 (s, 1 H); 6.81 (s, 1 H); 6.93 - 6.96 (m, 2 H); 6.98 (s, 1 H); 8.20 (s, 1 H);8.85 (t, J = 5.71 Hz, 1 H). MS (ESI) M/Z: 464 (M + 1).
실시예 69
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 히드록시에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00171
반응식:
Figure pct00172
단계 A : 3- (2,4- 디벤질옥시 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (150 mg, 249 μmol, 1.0 eq.), Cs2CO3 (122 mg, 374μmol, 1.5 eq.)및 2- 브로모에탄올 (32 mg, 249μmol, 1.0 eq.)을 아세토니트릴 (3 mL)에 첨가 하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하면서 50 ℃로 가열 하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물은 분취 TLC (디클로로메탄 / 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 3- (2,4- 디벤질옥실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 히드록실에틸) -(1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (120 mg, 185 μmol, 74 % 수율)를 무색 오일로서 수득 하였다.
단계 B : BCl3 (1.9 mL, DCM 용액 중의 1 mol)를 질소 가스의 보호하에 0 ℃에서 DCM (8.00 mL) 중의 3- (2,4- 디벤질옥실 -5- 이소 프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 히드록실 에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 (120 mg, 186 μmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반 한 다음, 2 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, MeOH (4 mL)를 첨가하여 반응을 수냉시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 잔류물은 분취 HPLC로 정제되어 3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 히드록실에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6 - 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드 하이드로클로라이드 (39 mg, 77 μmol, 41 % 수율)를 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 1.03 - 1.12 (m, 9 H); 2.88 (d, J = 17.32 Hz, 1 H); 3.00 - 3.18 (m, 2 H); 3.21 - 3.31 (m, 5 H); 3.71 (d, J = 11.67 Hz, 1 H); 3.84 (t, J = 4.96 Hz, 2 H); 4.32 (dd, J = 15.69, 7.91 Hz, 1 H); 4.51 (d, J = 15.18 Hz, 1 H); 6.39 (s, 1 H); 6.85 (s, 1 H); 7.10 (s, 2 H); 7.18 (s, 1 H); 8.95 (t, J = 5.71 Hz, 1 H); 9.32 (br. s., 1 H); 9.58 (br. s., 1 H); 10.43 (br. s., 1 H). MS (ESI) M/Z: 466 (M + 1).
실시예 70
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 메톡시에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00173
반응식:
Figure pct00174
단계 A : 실시 예 69의 단계 A 및 B의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하고 여기서 단계 A의 2- 브로모에탄올을 1- 브로모 -2- 메톡시에테인으로 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 0.99 - 1.12 (m, 9 H); 2.61 - 2.68 (m, 6 H); 3.04 (dt, J = 13.77, 6.85 Hz, 1 H); 3.19 - 3.24 (m, 2 H); 3.47 - 3.60 (m, 7 H); 6.33 (s, 1 H); 6.81 (s, 1 H); 6.90 - 6.96 (m, 2 H); 6.98 (s, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.85 (t, J = 5.71 Hz, 1 H). MS (ESI) M/Z: 480 (M + 1).
실시예 71
3- (2,4- 디히드록실 -5- 이소프로필페닐) -N- 에틸 -4- (2- (2- 플루오로에틸) - (1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 일) 이소옥사졸 -5- 카르복사미드
Figure pct00175
반응식:
Figure pct00176
단계 A : 실시 예 69의 단계 A 및 B의 순서에 따라 본 실시 예의 표제 화합물을 제조 하였다. 여기서 단계 A의 2- 브로모에탄올을 1- 브로모 -2- 플루오로에탄으로 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm : 1.02 - 1.11 (m, 9 H); 2.89 (d, J = 16.56 Hz, 1 H); 2.99 - 3.18 (m, 2 H); 3.19 - 3.28 (m, 2 H); 3.30 - 3.44 (m, 1 H); 3.66 - 3.75 (m, 2 H); 4.28 - 4.41 (m, 1 H); 4.45 - 4.57 (m, 1 H); 4.88 (t, J = 4.14 Hz, 1 H); 5.00 (t, J = 4.27 Hz, 1 H); 6.37 (s, 1 H); 6.85 (s, 1 H); 7.10 (s, 2 H) ;7.19 (s, 1 H); 8.94 (t, J = 5.71 Hz, 1 H); 9.18 - 9.76 (m, 2 H); 10.97 (br. s., 1 H). MS (ESI) M/Z: 468 (M + 1 );
실시 예 72 : 효소 레벨에서 화합물의 활성 결정
본 발명에서, HSP90-알파 억제제의 스크리닝 플랫폼(screening platform)을 설정하기 위해 형광 편광 (fluorescenece polarization, FP) 방법이 사용되었다. 기반 원리는, 상관 분석에 사용되는, 형광 표지된(fluorescent labeled) 소분자들과 다른 분자들의 상호 작용 전후의 분자량 변화를 검출함으로써 수평 및 수직 방향으로 형광 편광 값을 계산하는 것이다. 형광 표지된 소분자(small molecule)와 거대 분자(macromolecule) 사이의 결합 평형(binding equilibria)이 성립되면, 여기 상태(excited) 일때 천천히 움직이고, 측정된 형광 편광 값은 증가할 것이다. 거대 분자에 결합하는 형광 표지된 소분자가 다른 리간드(ligands)로 대체되면, 자유 상태(free state)에서의 그 회전 또는 반전 속도는 더 빨라지고, 방출된 광은 여기되는 광 플레인(exciting light plane)에 대해 탈분극될 것이며, 따라서 시료의 분극 값을 계산하도록, 측정된 편광 값은 감소할 것이다(분극 값의 단위는 mP 이다).
본 발명에 사용된 형광 표지된 소분자는 VER-00051001 (JMC, 2008, 51, 196-218에 기재된 합성 방법을 참고하여 합성함)이었다. 반응은 384-웰 블랙 플레이트(well black plate)에서, 반응 소수성 단백질 HFB 완충액(buffer):100 mM Tris ·Cl pH 7.4, 20 mM KCl, 6 mM MgCl2, 5 μg/mL BSA, 25 nM full-length Hsp90U, 10 nM VER-51001을 이용하여, 수행되었다. 반응계의 부피는, 5 nM GM-BODIPY (겔다나마이신), 30 nM HSP90 및 시험 소분자 화합물(test small molecular compound) 또는 DMSO (디메틸술폭시드) 를 포함하는, 50 mL이였고, DMSO 함량은 2 ‰였다. HFB 완충액만을 첨가한 웰(wells)을 블랭크 대조군(blank controls)으로 사용하고, 5nM GM-BODIPY를 추가로 첨가한 웰을 음성 대조군(negative controls)으로 사용하는 추가 두 그룹 웰을 설정하였다. 반응은 4 ℃에서 12-16 시간 동안 수행되었다. mP 값은 485 nm의 여기 파장(excitation wavelength) 및 535 nm의 방출 파장(emission wavelength)에서 Biotek 마이크로 플레이트 판독기로 측정되었다. 억제율(inhibition rate)은 하기 방정식을 사용하여 계산되었다:
(컴파운드-프리 mP- 컴파운드 mP) / (컴파운드-프리 mP- 음성 대조군 mP) × 100 %
상이한 농도에서 화합물의 저해율을 계산 한 후, 화합물의 IC50을 계산할 수 있고, 화합물에 대한 IC50 값을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 73 : 세포 레벨에서 화합물의 활성 측정
종양 세포의 성장 억제 분석은 술포로다민B(sulforhodamine B, SRB) 염색법에 의해 검출되었다. 구체적인 단계는 다음과 같다: 인간 대장암 세포주(cell line) HCT116 및 인간 폐암 세포주 A549 (American Type Culture Collection, ATCC로부터 구입)를 대수 성장기(logarithmic growth phase)에서 96- 웰 마이크로 배양 플레이트로 4000 세포 / 웰의 적절한 농도로, 각 웰에 대해 100 μL 접종하는 단계; 밤새 배양 후, 72 시간 동안 반응하도록 화합물을 다양한 농도 (100, 10, 1, 0.1, 0.01 μM)로 첨가하는 단계, 여기서 3 개의 웰(triplicate wells)은 각각의 농도에 대해 설정되고, 대응 농도를 갖는 용매 대조군 웰(solvent control wells) 및 세포가 없는 제로 웰(zero wells) 또한 설정되었다. 반응 완료 후, 배양 배지가 부착 세포(adherent cells)로부터 제거되고, 나중에 4 ℃에서 10 % (w / v) 트리클로로 아세트산 (100μL / 웰)과 함께 첨가되어 1 시간 동안 고정시킨 다음, 증류수로 5 번 세척 하였다. 실온에서 건조시킨 후, 각 웰에 100 μL의 SRB 용액 (4 mg /mL , 1 % 빙초산에 용해)을 첨가하고, 이어서 배양하고 실온에서 15 분 동안 염색 하였다. 결합되지 않은 SRB는 1 % 빙초산으로 5 회 세척하여 제거 하였다. 실온에서 건조시킨 후, 각 웰에 100 μL의 10 mM 트리스(Tris) 용액을 첨가하고, 515 nm에서의 광학 밀도 (OD)가 VERSMax 마이크로 플레이트 판독기로 측정 되었다. 종양 세포 성장에 대한 약물의 억제율은 하기 방정식에 따라 계산되었다 :
억제율 (%) = (대조군-웰의 OD- 약물 웰의 OD) / 대조군 웰의 OD × 100 %.
실험을 두 번 반복했다.
HCT116 및 A549 세포에 대한 화합물의 억제율 (%)을 하기 표 1에 나타내었다 :
테스트 샘플 (실시예에서 수득한 표제 화합물) 타겟 결합력( binding ability)
HSP90α
FP IC50 (nM)		 결장암 세포 HCT116 세포
EC50 (nM)		 폐암 세포 A549 세포 EC50 (nM)
1 A A A
2 B B ND
3 B B ND
4 B ND B
5 B ND A
6 B ND A
7 B ND A
8 B ND A
9 B ND B
10 B ND B
11 B ND A
12 A ND A
13 C C ND
14 A A ND
15 B ND C
16 B ND A
17 B ND B
18 A ND B
19 B ND C
20 B ND C
21 A ND C
22 A ND B
23 A ND B
24 B ND B
25 A ND B
26 A ND B
27 A ND A
28 A ND A
29 A ND B
30 B ND C
31 B ND C
32 A ND C
33 B ND C
34 A ND B
35 A ND B
36 A ND A
37 B ND B
38 B ND B
39 B ND B
40 A ND A
41 A ND B
42 B ND B
43 B ND C
44 A ND B
45 A ND B
46 B ND A
47 B ND B
48 B ND B
49 A ND B
50 B ND A
51 B ND B
52 B ND B
53 B ND C
54 B ND C
55 B ND C
56 B ND C
57 B ND C
58 B ND C
59 B ND C
60 B ND C
61 A ND A
62 A ND A
63 A ND A
64 A ND A
65 A ND A
66 A ND A
67 A ND A
68 A ND A
69 A ND A
70 A ND B
71 A ND A
<본 발명의 화합물의 in vitro 스크리닝 테스트 결과>
주석 : 효소 활성 시험에서 상기 화합물은 활성 범위에 따라 A ~ C 세 부분으로 나누어지며, 여기서 A ≤ 20 nM; 20nM < B ≤ 100nM; C> 100 nM; ND는 데이터가 검출되지 않았음을 나타낸다.
결론 : 본 발명의 일부 화합물은 공지된 HSP90 억제제 루미네스피브(Luminespib)와 비교하여 HSP90 단백질 표적과의 결합 및 HCT116 또는 A549 종양 세포의 성장을 억제하는 우수한 활성을 갖는다.
실시예 74 : 동물에서 화합물의 효능 평가
A549 종양 세포를 누드 마우스들의 우측 겨드랑이에 5x106 cells/mouse 피하 접종하여 이식 종양을 형성시켰다. 부피가 100-200 mm3에 도달 할 때, 동물들을 무작위로 종양 체적(volume)에 따라, 음성 대조군 그룹 (n = 5), 양성 대조군 그룹 (각 그룹당 n = 5) 및 실험 그룹 (각 그룹당 n = 5)으로 나눴다. 실험군은 각각 양성 약물인 루미네스피브(50mg / kg)와 화합물 1 (50mg / kg)이 각각 다른 농도로 일주일에 두 번 정맥 주사되었고, 음성 대조군은 동일한 양의 용매가 동시에 투여되었다. 종양의 길이 (A)와 폭 (B)을 버니어 캘리퍼스(vernier caliper)로 일주일에 두 번 측정하였고, 종양 체적은 V = A ×B2/ 2에 따라 계산되었다. 상대적 종양 체적(RTV)은 다음과 같이 계산되었다: RTV = Vt/V0 (여기서, Vt는 투여 종료 시의 종양 체적이고, V0는 분리 및 투여 전의 종양 체적이다). 항 종양 활성의 약동학 평가 지표는 상대적 종양 증식률 T / C (%)이고, 계산식은 T / C (%) = TRTV/CRTV × 100 %이고, 여기서TRTV : 치료군의 RTV; CRTV: 음성 대조군의 RTV. 효능 평가 기준 : T / C %> 60 %는 비효율적이고, 통계 처리에 의한 T / C % ≤60% 및 P <0.05는 효과적이다. 종양 성장 억제율 (TGI)은 다음과 같이 계산되었다:
TGI (%) = {[(CVt - CV0) - (TVt - TV0)]/(CVt - CV0)} × 100%
여기서, CVt는 투여 종료시의 대조군의 종양 체적이며; CV0는 분리 및 투여 전의 대조군의 종양 부피; TVt는 투여 종료시의 투여군의 종양 체적이며; TV0은 분리 및 투여 전의 투여군의 종양 체적을 나타낸다. 투여군과 대조군 사이의 종양 체적의 차이는 t- 테스트로 조사되었다. 동시에 각 그룹의 누드 마우스의 체중을 일주일에 두 번 계량하여 약물의 독성 부작용을 사전에 평가했다. 이 모델에서 화합물의 효능 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
테스트 샘플 (실시예에서 수득한 표제 화합물) TGI (%)
Day 0 Day 7 Day 11 Day 14 (주입 중단) Day 17 Day 28
비히클(Vehicle) - - - - - -
루미네스피브 - 18 34 49 52 35
실시예 1 - 20 40 63 71 60
<본 발명의 화합물의 in vivo 효능 시험 결과>
결론 : 본 발명의 실시 예 1의 화합물은 공지된 HSP90 억제제 인 루미네스피브 (Luminespib)와 비교하여 A549 폐암 세포가 이식된 마우스 모델에서 약간 우수한 항 종양 효능을 갖는다.
실시예 75 : 화합물의 조직 분포 연구
본 발명의 실시 예 67의 조직 분포 연구
1. 요약 (summary)
SD 쥐(rat)를 대상 동물로 사용 하였다. 실시 예 67의 화합물을 쥐의 꼬리에 정맥 내 주사한 후, 혈장, 폐 및 유방 조직에서 약물 농도를 LC / MS / MS 방법에 의해 상이한 시간에 측정 하였다. 쥐에서 본 발명의 화합물의 조직 분포를 연구하고 이들의 약동학적 특성을 평가하였다.
2. 시험 프로토콜 (Test Protocol)
2.1 실험 약물(Experimental Drugs) : 루미네스피브, 가네테스피브 및 실시 예 67의 화합물.
2.2 시험 동물(Test animals) :
건강한 성인 남성 SD 쥐, 100-200g, 총 9 마리, Shanghai Slack Laboratory Animal Co., Ltd. 으로부터 구입
2.3 약물 준비(Drug preparation) :
적절한 양의 샘플을 측정하였다. 본 발명의 루미네스피브(Luminespib), 가네테스피브(Ganetespib) 및 본 발명의 화합물 67의 모두, 정맥내 주사를 위해, 10 % DMSO / 14 % 크레모포(Cremophor) RH40 / 76 % D5W 중 0.5 mg / ml에서 1 mg / ml의 투명한 용액으로 만들어졌다.
2.4 투여(Administration) :
9 SD 수컷 흰쥐를 3 그룹으로 나누었고, 각 그룹에는 3 마리의 쥐를 넣었다. 정상적인 급식 후 투여는 1mg / kg의 용량으로 꼬리에 정맥 내 주사에 의해 수행되었다.
3. 작업(Operation) :
샘플은 투여 후 0.5 시간, 6 시간 및 24 시간에 3개 그룹 쥐들의 혈액, 폐 및 유방 조직으로부터 수집되었다. 혈액 샘플은, 분리하여 혈장 샘플(plasma samples)을 얻기위해, 수집 후 30 분 이내에 4 ℃, 15 분간 3000rpm으로 원심 분리되었다. 생성된 혈장 샘플을 폴리 프로필렌 튜브에 넣고 LC / MS / MS 분석을 위해 -80 ℃에서 보관했다. 혈액 샘플 채취 후, 동물을 CO2로 희생시킨 후 조직 샘플을 수집 하였다. 각각의 조직 샘플을 차가운 탈 이온수로 2 회 세척하고 여과지에 부착시켰다. 조직 샘플 각각을 그 후, 균질상(homogeneous phase)형성을 보장하기 위해, MeOH / 15mM PBS (1 : 2) (조직 1g 당 5mL MeOH / 15mM PBS (1 : 2), 희석 배수 6)에서 여러 번 균질화시켰다. 전체 공정은 빙점(freezing poin) 이하에서 수행되었다. 균질화된 샘플을 드라이 아이스를 사용하여 신속하게 동결시키고 생체 분석을 위해 -80 ℃에서 보관했다.
주사 투여 후 쥐 혈장, 폐 및 유방 조직에서 시험 화합물의 함량을 LC / MS / MS로 측정 하였다.
4. 약물 동태학적 매개 변수의 결과(Results of pharmacokinetic parameters)
조직(Tissues) 시간 (h) 루미네스피브 가네테스피브 실시예 67
혈장 농도 (nM) 0.5 67.1 267 115
6 ND 4.46 9.98
24 ND ND 3.72
혈장 노출량 (nM.h) ND ND 415
폐의 농도(nM) 0.5 1002 1010 3036
6 257 101 1534
24 35.9 ND 613
폐의 노출량 (nM.h) 5284 ND 30933
유방 조직 내의 농도 (nM) 0.5 104 352 395
6 61.4 70.9 376
24 ND ND 199
유방 조직 노출량 (nM.h) ND ND 7226
<본 발명의 화합물의 조직 분포 결과>
주석 : ND는 탐지 한계를 초과했으며 관련 데이터가 감지되지 않았음을 나타낸다.
결론 : 본 발명의 바람직한 화합물의 주사 투여량이 1 mg / kg 인 경우, 동시에 쥐의 폐 및 유방 조직에서의 혈중 농도가 동일한 투여량에서 루미네스피브(Luminespib) 및 가네테스피브(Ganetespib)의 것보다 상당히 높았으며, AUC 값 또한 현저하게 더 커서 본 발명의 바람직한 화합물은 폐암, 유방암 등과 같은 암에 대한 적용 가능성이 보다 우수함을 시사한다.
실시예 76 : 유방암 동물에서 화합물의 효능 평가
BT-474 종양 세포를 누드 마우스들의 우측 겨드랑이에 5x106 cell/mouse피하 접종하여 이식 종양을 형성시켰다. 부피가 100-200 mm3에 이르면, 종양의 체적에 따라 음성 대조군 (n = 6), 양성 대조군 (n = 6), 실험군 (n = 각 그룹당 6 명). 실험군은 각각 양성 약물인 가네테스피브(20 mg / kg)와 화합물 67 (10 mg / kg 및 20 mg / kg)을 각각 다른 농도로 1 주일에 3 회 정맥 주사하였고, 음성 대조군은 동시에 동일한 양의 용매가 투여되었다. 종양의 길이 (A)와 폭 (B)을 버니어 캘리퍼스로 일주일에 두 번 측정하였고, 종양 체적은 V = A ×B2/ 2에 따라 계산되었다. 상대적 종양 체적 (RTV)은 다음과 같이 계산되었다 : RTV = Vt/V0 (여기서, Vt는 투여 종료 시의 종양 체적이고, V0는 분리 및 투여 전의 종양 체적이다). 항 종양 활성의 약동학 평가 지표는 상대적 종양 증식률 T / C (%)이고, 계산식은: T / C (%) = TRTV/CRTV × 100 %이고, TRTV : 치료군의 RTV; CRTV: 음성 대조군의 RTV. 효능 평가 기준 : T / C %> 60 %는 비효율적이다. 통계 처리에 의한 T / C % ≤ 60 % 및 P <0.05가 효과적이다. 종양 성장 억제율 (TGI)은 다음과 같이 계산 하였다 :
TGI (%) = {[(CVt - CV0) - (TVt - TV0)]/(CVt - CV0)} × 100%
여기서, CVt는 투여 종료시의 대조군의 종양 체적이며; CV0는 분리 및 투여 전의 대조군의 종양 부피; TVt는 투여 종료시의 투여군의 종양 체적이며; TV0은 분리 및 투여 전의 투여군의 종양 체적을 나타낸다. 투여군과 대조군 사이의 종양 체적의 차이는 t- 테스트로 조사되었다. 동시에 각 그룹의 누드 마우스의 체중을 일주일에 두 번 계량하여 약물의 독성 부작용을 사전에 평가했다. 이 모델에서 화합물의 효능 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
테스트 샘플 (실시예에서 수득한 표제 화합물) TGI (%)
Day 0 Day 7 Day 11 Day 18 (주입 중단) Day 21 Day 35
비히클(Vehicle) - - - - - -
가네테스피브
(20 mpk)		 - - - - 124 108
실시예 67
(10 mpk)		 - - - - 137 120
실시예 67
(20 mpk)		 - - - - 135 129
<본 발명의 화합물의 in vivo 유효성 시험 결과>
결론 : 10 mpk에서 본 발명의 바람직한 화합물은 20 mpk에서의 공지된 HSP90 억제제 가네스피브(Ganetespib)와 비교하여 BT-474 유방암 세포로 이식된 마우스 모델에서 현저히 우수한 항 종양 효능을 갖는다.
실시예 77 : 수용성 비교 :
본 발명의 화합물, Ganetespib 및 Luminespib는 임상적으로 주사제로서 사용되기 때문에, 관련 임상 제제의 개발을 용이하게 하기 위해 우수한 수용성을 가질 필요가 있다. 본 발명의 화합물의 모든 독특한 융합된 고리 구조는 염기성 질소 원자를 함유하고, 상기 화합물은 염을 형성하기 쉽고 수용성에서 큰 이점을 갖는다. CN1771235A는 융합된 고리 구조를 함유하는 HSP90 억제제를 개시하고 있지만, 이들은 본 발명의 화합물과 구조적으로 구별되며 염을 형성하기 쉬운 기(groups)를 함유하지 않으며, 이는 낮은 수용성을 나타낼 것으로 기대될 수 있다.

Claims (27)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure pct00177

    여기서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되며;
    X1, X2, Y1, Y2 및 X1 과 X2를 연결하는 탄소 원자는 함께 5 내지 7 -원 방향족 고리, 지방족 포화 고리 또는 지방족 불포화 고리를 형성하고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 C, O, S, N, -C = C-, -C = N-으로부터 선택되고;
    X1 또는 X2에서 C는 치환되지 않거나, R01 또는 R02로 치환될 수 있고;
    R01 및 R02는 할로겐, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C1- 10알킬, N-C1- 10알킬아미노, N, N- 디 (C1- 10알킬) 아미노, C1- 10알콕시, C1- 10알카노일, C1-10 알콕시카르보닐, C1 -10 알킬술포닐, C1-10 알킬설피닐, C3- 10시클로알킬, C3-10 시클로알킬아미노, C3-10 시클로알콕시, C3- 10시클로알킬 아실, C3-10 시클로알콕시카르보닐, C3-10 시클로알킬술포닐, C3- 10시클로알킬설피닐, C3- 10시클로알킬로 치환된 C1- 10알킬기로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
    Y1 및 Y2 상의 2개의 치환기는 함께 연결되어 5 -, 6- 또는 7- 원 질소함유 포화 고리 또는 치환기 R1, R2 및 R3을 갖는 방향족 고리를 형성하고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 히드록실C1 - 10알킬, C1- 6알콕시- C1-6 알킬, 할로 C1-10 알킬, C1- 6알킬술포닐- C1- 6알킬, C1- 6 알킬아미도-C1-6 알킬, N, N- 디 (C1-6 알킬) 아미노아실- C1-6 알킬, N, N- 디 (C1-6 알킬) 아미노 - C1- 6알카노일, 모르폴리닐 - C1- 6알카노일, N- C1- 10알킬아미노, N, N- 디 (C1-10 알킬) 아미노, C1-10 알콕시, C1-10 알카노일, C1-10 알콕시카르보닐, C1- 10알킬술포닐, C1- 10알킬설피닐, C3- 10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬아미노, C3-10 시클로알킬옥시, C3-10 시클로알킬 아실, C3- 10시클로알콕시카르보닐, C3- 10시클로알킬술포닐, C3-10 시클로알킬설피닐, C3-10 시클로알킬- C1-5 알킬로부터 선택되거나;
    또는 R2 및 R3의 치환기는 공유 결합에 의해 서로 연결되어 치환기 R03를 갖거나 치환기를 갖지 않는 5-, 6- 또는 7-원 포화 고리를 형성하고;
    R03은 C1- 6알킬 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로겐, C1- 6알킬, C3- 10시클로알콕시, 페닐 치환된 C1- 6알킬, 페닐 치환된 C2-6알케닐, 페닐, C1-6알킬 치환된 페닐, C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
    R5는 H, 시아노, 카르복실, C1- 6알콕시아실, C1- 7알킬아미노카르보닐, 할로C1 -6 알킬아미노카르보닐, C1- 6알콕시- C1-6, 알킬아미노카르보닐, N, N- 디 (C1- 6알킬) 아미노 - C1-6 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시C1 -6 알킬아미노카르보닐, 히드록실-치환된 할로C1 -6 알킬, 니트릴기-치환된 아미디노로부터 선택되거나, 또는 C3-10 시클로알킬, C3- 10시클로알케닐, 또는 하나 이상의 R05로 선택적으로 치환되는 5- 내지 10-원 방향족 고리로부터 선택되고;
    R05는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬로부터 선택됨.
  2. 제 1항에 있어서, Y1 및 Y2가 C인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 히드록실 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로 C1-10 알킬, C1-6 알킬술포닐 -C1-6 알킬, C1-6 알킬아미도- C1- 6알킬, N, N- 디 (C1-6 알킬) 아미노아실-C1-6 알킬, N, N- 디 (C1-6 알킬) 아미노-C1-6 알카노일, 모르폴리닐-C1-6 알카노일, C3-10 시클로알킬-C1-5 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3의 치환기는 공유 결합에 의해 서로 결합하여 치환체 R03 를 갖거나 또는 치환체를 갖지 않는 5-, 6- 또는 7- 원 포화 고리를 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐-C1-4 알킬, C1-4 알킬아미도-C1-4 알킬, N, N- 디 (C1-4 알킬) 아미노아실-C1-4 알킬, N, N- 디 (C1-4 알킬) 아미노-C1-4 알카노일, 모르폴리닐-C1-4 알카노일, C3-6 시클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3의 치환체는 공유 결합에 의해 서로 연결되어 치환체 R03를 갖거나 또는 치환체를 갖지 않는 5-, 6- 또는 7-원 포화 고리를 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1은 수소, C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-4 알콕시 -C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐-C1-4 알킬, C1-4 알킬아미도- C1-4 알킬, N, N- 디 (C1-4 알킬) 아미노아실-C1-4 알킬, N, N- 디 (C1-4 알킬) 아미노-C1-4 알카노일, 모르폴리닐-C1-4 알카노일, C3-6 시클로알킬-C1-5 알킬; R2 및 R3은 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 또는 R2 및 R3의 치환체는 공유 결합에 의해 서로 연결되어 치환기를 갖지 않고 5-, 6- 또는 7-원 포화 고리를 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R4는 H, C1-6 알킬, 페닐 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R4는 C1-4 알킬, Cl, Br 또는 시클로프로필로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R4는 이소프로필로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R5는 시아노, C1-6 알킬아미노카르보닐, 할로C1 -4 알킬아미노카르보닐, C1-4 알콕시-C1-4 알킬아미노카르보닐, N, N- 디 (C1-4 알킬) 아미노-C1-4 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시 C1-4 알킬아미노카르보닐, 히드록실- 치환된 할로 C1-4 알킬, 니트릴기- 치환된 아미디노로부터 선택되거나, 또는 하나 이상의 R05로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 질소 함유 헤테로 방향족 고리로부터 선택되고;
    R05는 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R5는
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    또는
    Figure pct00180
    로부터 선택되고;
    R04는 H, C1-6 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, N, N- 디 (C1-4 알킬) 아미노-C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  11. 제 1 항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00181
    는
    Figure pct00182
    또는
    Figure pct00183
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  12. 제 1 항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00184
    는
    Figure pct00185

    Figure pct00186
    또는
    Figure pct00187
    로부터 선택되고;
    R01 및 R02는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    Figure pct00188
    는
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    , 또는
    Figure pct00191
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  14. 제 1 항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 구조단위
    Figure pct00192
    는
    Figure pct00193
    로부터 선택되고;
    n01 및 n02는 0, 1, 2 또는 3 중에서 선택되고, n01 및 n02의 합은 2, 3 또는 4이고, R2 및 R3은 연결되지 않고 고리를 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  15. 제 1 항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 구조단위
    Figure pct00194
    는
    Figure pct00195
    로부터 선택되고, n=1 또는 2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  16. 제 1 항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 구조단위
    Figure pct00196
    는
    Figure pct00197
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  17. 제 14항에 있어서, 구조단위
    Figure pct00198
    는
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    , 또는
    Figure pct00201
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  18. 제 1 항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00202
    는
    Figure pct00203
    Figure pct00204
    또는
    Figure pct00205
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    다음과 같은 구조식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물:
    Figure pct00206


    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

  20. 다음의 공정을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00210

    여기서, R0는 H, 할로겐, 알킬, 헤테로 원자 치환된 알킬, 카르복실산, 알킬 카르복실레이트로부터 선택되고;
    PG는 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, 메톡시메틸, 2- 메톡시에톡시메틸, 2- 테트라히드로푸릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, t- 부틸디페닐실릴, 아세틸, 벤조일 또는 피발로일로부터 선택되는 히드록실-보호기이고;
    X'는 할로겐;
    X"는 할로겐 또는 트리플루오로메탄술폰산이고;
    다른 변이체(variables)는 청구항 1에서 정의된 바와 같음.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. HSP90 단백질 매개 질환 치료용 의약의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 21 항에 따른 조성물의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, HSP90 단백질- 매개 질병은 암 및 신경 퇴행성 질환으로부터 선택되는 용도.
  24. 특정 유형의 암종을 치료하기 위한 약제를 제조함에 있어서, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 21 항에 따른 조성물의 용도:
    상기 특정 유형의 암종은
    방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암을 포함하는 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁 경부암, 갑상선암, 전립선암 및 편평 상피암을 포함하는 피부암과 같은 암;
    백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B- 세포 림프종, T- 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 유모 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함하는 림프성 조혈 종양;
    급성 및 만성 골수성 백혈병을 포함하는 골수성 조혈 종양, 골수이형성 증후군 및 전골수구 백혈병;
    섬유 육종 및 횡문근육종을 포함하는 간엽 유래 암;
    성상 세포종, 신경 세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 암; 및
    흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화 항체 종양, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함하는 기타 암을 포함함.
  25. 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 다발성 경화증 및 척수 및 구근 근위축증을 포함하는 특정 유형의 신경 퇴행성 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 21 항에 따른 조성물의 용도.
  26. 항암 요법용 의약의 제조에 있어서, 상기 의약은 방사선 요법 또는 화학 요법과 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용되는 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 21 항에 따른 조성물의 용도.
  27. HSP90 단백질의 활성을 in vitro에서 억제하기 위하여, 상기 단백질을 유효량의 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 21 항에 따른 조성물의 용도.

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