KR20170110158A - 당뇨병 상처 치유용 이소퀴놀린 유도체의 용도 - Google Patents

당뇨병 상처 치유용 이소퀴놀린 유도체의 용도 Download PDF

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KR20170110158A
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지 위안 탕 바이오테크놀로지 코., 엘티디.
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Abstract

본 발명은 당뇨병 상처 치유를 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 일반식(I)의 화합물, 바람직하게는 살솔리놀을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여 당뇨병 상처를 치유하는 방법에 관한 것이다.

Description

당뇨병 상처 치유용 이소퀴놀린 유도체의 용도
본 출원은 2016년 2월 5일자 출원된 미국 가출원 제62/291,923호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에서 참고로 통합된다.
본 발명은 당뇨병 상처를 치유하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 당뇨병 상처 치유용 이소퀴놀린 유도체의 신규한 용도를 제공한다.
이소퀴놀린 유도체는 자연에서 식물 및 동물에 존재하는 질소-함유 유기 화합물의 군이다. 이들 중 대부분은 질소 원자가 고리에 포함되어 있는 복합 고리 구조를 갖는다. 살솔리놀(salsolinol) 및 레티큘린(reticuline)을 포함한 그러한 이소퀴놀린 유도체는 유의한 생물학적 활성을 지닌다. 살솔리놀은 주로 혈압의 조절을 위해서 사용되는 것으로 공지되어 있는 반면에, 레티큘린은 주로 말라리아를 치료하기 위한 활성성분으로서 및 또한 통증 완화제에서의 성분으로서 사용된다.
살솔리놀 및 레티큘린을 포함하는 이소퀴놀린 유도체가 AMP-의존성 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화시킬 수 있고 AMPK-의존성 질환의 치료에 사용될 수 있다는 것이 미국특허출원 제14/492,547호에 개시되어 있다. 그러나 당뇨병 상처의 치료에서의 이소퀴놀린 유도체의 효과를 보고하고 있는 종래 기술 참고문헌은 없다.
당뇨병은 조절되는 경우에 사실상 유해하지 않을 수 있지만, 그러한 병태와 관련된 비정상적으로 높은 혈당 수준의 상태는 일부 심각한 합병증을 유도할 수 있다. 장기간 동안 비조절되어 방치되는 경우에, 또는 당뇨병 환자가 질환을 관리하기 위해서 그들의 생활양식을 조정하는 것에 실패하는 경우에, 그들은 합병증이 발생하는 것을 방지하기에 더 큰 어려움을 갖게될 것이다. 당뇨병의 경우에 직면하게되는 심각한 합병증은 당뇨병 상처이다.
당뇨병 상처와 관련된 주된 우려는 불량하고 지연된 치유이다. 치유 문제는 당뇨병과 함께 발생할 수 있는 말초 동맥 질환 및 말초 신경병에 의해서 유발되며, 말초 동맥 질환 및 말초 신경병에서, 신체의 상이한 부분, 특히 사지(손 및 발)에서의 작은 혈관은 더 좁아지고 이들 부위로의 혈액 순환을 감소시킨다. 사지에서의 순환의 부족은, 치유에 필요한, 신체 조직 및 신경에의 산소 및 영양분의 감소된 공급을 초래할 수 있다. 시간이 흐르면서, 이들 부위에서의 신경은 손상되어 통감, 온도 감각, 및 촉감을 감소시키고 환자를 부상에 취약하게 한다.
당뇨병 상처를 치료하기 위한 방법에 대한 본 기술분야에서의 오래도록 느꼈던 소망이 있다. 본 발명은 이러한 소망을 충족시키고 있다.
살솔리놀과 같은 특정의 이소퀴놀린 유도체가 당뇨병 상처 치유에 효과적이라는 것이 본 발명에서 예상치 못하게 밝혀졌다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 당뇨병 상처 치유를 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여 당뇨병 상처 치유를 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00001
일반식(I)
상기 식에서,
R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아실(RaCO) 기이고; R3은 H, 알킬 또는 치환된 벤질 기이고; Ra는 H 또는 알킬 기이다.
본 발명의 한 가지 실시형태에서, 상기 치환된 벤질 기는 하기 일반식(II)을 갖는다:
Figure pct00002
일반식(II)
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 H, OH, 메톡시(OMe) 또는 아실옥시(RbCO-O-) 기이고; Rb는 H 또는 알킬 기이다.
본 발명의 일례에서, 상기 일반(I)의 화합물은 살솔리놀이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 당뇨병 상처 치유용 약물의 제조에서의 본 발명의 일반식(I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 양태는 바람직한 실시형태의 하기 설명 및 도면에 의해서 추가로 명확하게 될 수 있다. 비록, 본 발명에서 변화 또는 변경이 있을 수 있지만, 이들은 본 발명에서 개시된 신규한 아이디어의 사상 및 범위를 벗어나지 않을 것이다.
본 발명의 바람직한 실시형태를 나타내는 도면은 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 본 발명은 도시된 바람직한 실시형태로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 도면 및 실시예에서의 데이터를 대응 t-시험(paired t-test)에 의해서 측정된 평균 ± 표준편차(SD)로 나타냈다. 유의한 차이를 다음과 같이 나타낸다: *: P< 0.05; **: P<0.01.
도 1은 15일 동안의 처리되지 않은 정상 래트(NC)와 처리되지 않은 STZ 유도된 당뇨병 래트의 상처의 회복율을 나타낸다.
도 2는 15일 동안의 상이한 농도(0.01mg/g, 0.03mg/g, 0.1mg/g, 및 0.3mg/g)의 살솔리놀로 처리된 STZ 유도된 당뇨병 래트의 상처의 회복율을 나타낸다.
도 3은 14일 동안의 처리되지 않은 STZ 유도된 당뇨병 래트(DC), 비히클로 처리된 STZ 당뇨병 래트(DV), Swivazin®로 처리된 STZ 당뇨병 래트(DP, 양성 대조군) 및 살솔리놀로 처리된 STZ 당뇨병 래트(D+살솔리놀, 본 발명의 화합물)의 상처의 회복율을 나타낸다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 본 기술분야에서의 전문가에 의해서 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 지닌다.
본원에서 달리 명확하게 특정되지 않는 한, 단수의 표현 및 "상기"의 의미는 모두 "하나 초과"의 복수 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 용어 "성분"이 사용되는 때에, 이는 복수의 상기 성분 및 상기 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 균등물을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된" 또는 "치환"은 화합물 중의 작용기가 또 다른 기로 대체되어 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "대상체"는 환자와 같은 인간 또는 포유동물, 반려 동물(예, 개, 및 고양이 등), 가축(예, 소, 양, 돼지, 및 말 등) 또는 실험 동물(예, 래트, 마우스, 및 토끼 등)을 의미한다.
본원에 기재된 용어 "알킬 기"는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 일가 탄화수소, 예컨대, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬 기, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 알킬 기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸을 포함한다.
따라서, 본 발명은, 한 가지 양태에서, 당뇨병 상처 치유를 위한 방법을 제공한다. 그러한 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다:
Figure pct00003
일반식(I)
상기 식에서,
R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아실(RaCO) 기이고; R3은 H, 알킬 또는 치환된 벤질 기이고; Ra는 H 또는 알킬 기이다.
본 발명의 특정의 예에서, 상기 치환된 벤질 기는 하기 일반식(II)을 갖는다:
Figure pct00004
일반식(II)
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 H, OH, 메톡시(OMe) 또는 아실옥시(RbCO-O-) 기이고; Rb는 H 또는 알킬 기이다.
본 발명의 활성 화합물의 실시형태는 R = R1 = R2 = H 및 R3 = Me(메틸)인 일반식(I)의 화합물이며, 그러한 화합물은 하기 일반식을 갖는 살솔리놀이다:
Figure pct00005
본 발명의 예에 나타낸 바와 같이, 살솔리놀과 같은 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 당뇨병 상처를 치료하는 효과가 있다.
본 발명에 따르면, 상기 일반식(I)의 화합물은 제약 분야에서 잘 공지되어 있거나 일반적으로 사용되는 어떠한 약물의 형태로 제형화될 수 있고, 제약 분야에서 잘 공지된 어떠한 기술에 따라서, 일반적으로 사용되는 담체 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효량의 상기 화합물을 포함하는 조성물로 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 담체"는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 제약 분야에서 통상의 기술자에게 잘 공지된 것들을 포함한, 약제학적으로 허용되는 부형제, 충전제, 또는 희석제 등을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 사용되지 않아야 할 본 발명의 상기 설명 및 하기 실시예에서 설명된다.
실시예
1. 본 발명의 일반식(I)의 화합물의 제조
도파민(1.6 g), 10 mL의 메탄올, 1 mL의 1N 염산, 및 2 mL의 99% 아세트알데하이드를 50mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압 농축에 의해서 얻은 농축물을 Lobar RP-18 컬럼(크기 B, Merck)에 넣고 0.05% 포름산 수용액에 의해서 용리시켜 1H NMR 에센셜 퓨어 살솔리놀(1.0 g)을 얻었다.
ESI-TOF 질량 분광분석 및 NMR 분광법 분석을 이용하면, 살솔리놀의 특성 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6.63 (1H, s), 6.57 (1H, s), 4.30 (1H, q, J = 6.8 Hz, H-1), 3.40 (1H, dt, J = 12.6, 5.6 Hz, Ha-3), 3.20 (1H, ddd, J = 12.6, 8.2, 5.6 Hz, Hb-3), 2.92 (1H, ddd, J = 16.8, 8.2, 5.8 Hz, Ha-4), 2.80 (1H, dt, J = 16.8, 5.6 Hz, Hb-4), 1.55 (3H,d, J =6.8 Hz, Me-1); ESIMS: m/z180 ([M+H]+).
2. 당뇨병 상처의 치료에서의 살솔리놀의 효과에 대한 평가
2.5mL의 글리세롤(Sigma Inc., MO, USA) + 1.0 mL의 크레아겔 유화제(Creagel emulsifier)(First Chemical, TPE, Taiwan) 및 45.5mL의 증류수에 0.5 mg, 1.5 mg, 5 mg, 및 15mg의 살솔리놀을 용해시킴으로써 0.01mg/g, 0.03mg/g, 0.1mg/g, 및 0.3mg/g의 살솔리놀 연고를 제조하였다. 비히클은 글리세롤(2.5 mL), 크레아겔 유화제(1.0 mL), 및 증류수(45.5 mL)로 구성되었다.
센텔라 아시아티카(Centella asiatica)로부터 분리된 아시아티코사이드(asiaticoside)(4 mg/g)를 함유한 Swivazin®-HN 크림을 STZ 유도된 당뇨병 래트의 상처를 치료하기 위한 양성 대조군으로서 사용하였다. 아시아티코사이드가 불량한 당뇨병 상처 치유를 완화시키는 효과를 가졌음이 Shukla 등에 의해서 보고되었다. [Shukla et al. In vitro and in vivo wound healing activity of asiaticoside isolated from Centella asiatica. Ethnopharmacology 65 (1999): 1-11].
BioLASCO Taiwan으로부터 구매한 성숙한 웅성 위스타 래트(Wistar rat)를 4주의 주령에서 사용하였고, 12-12 시간 낮((7:00 A.M.부터 7:00 P.M.까지)-밤((7:00 P.M.부터 7:00 A.M.까지) 사이클, 23±1 ℃의 온도 및 65±5%의 습도를 갖는 룸(room)에 적응시켰다.
각각의 래트를 물과 표준 설치동물 연질 먹이 둘 모두에 임의로 자유롭게 접근하게 하였다. STZ를 65 mg/체중Kg의 도즈로 복강내 주입하였다. 1주일 후에, 혈당 수준이 250 mg/dL 초과인 래트를 STZ 유도된 당뇨 래트로 여기고 실험에 사용하였다.
모든 실험 절차는 Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)에 의해서 승인되었고 그 가이드라인에 따라서 수행되었다. 모든 수술은 동물이 4% 플루란에 의한 연속된 마취 동안에 수행되었다.
등쪽 피부를 면도하고, 이어서, 10% 포비돈-아이오딘으로 소독한 후에, 전체-두께 사각형 절개 피부 상처(1.5 × 1.5 cm)를 무균 상처 생성기(sterile wound maker)를 사용하여 유도하였다. 이어서, 동물을 케이지에 단독으로 가두어 어떠한 추가의 상처 손상을 회피하였다.
래트를 다음과 같이 8개의 그룹(n=6, 각 그룹)으로 무작위로 나누었다: 비교를 위한 정상 래드(NC), 처리하지 않은 STZ 유도된 당뇨병 래트(DC), 단지 비히클만으로 처리된 STZ 유도된 당뇨병 래트(DV), 양성 대조군으로서 Swivazin®-HN 크림으로 처리된 STZ 유도된 당뇨병 래트(DP, 여기서, Swivazin®-HN 크림은 센텔라 아시아티카로부터의 4mg/g의 아시아티코사이드를 함유한다), 및 각각 0.01mg/g, 0.03mg/g, 0.1mg/g, 및 0.3mg/g의 상이한 농도로 살솔리놀로 처리된 STZ 유도된 당뇨병 래트((D+살솔리놀). 그룹들에게 동일한 양으로 일일 1회 투여하였으며, 상처를 1일, 3일, 5일, 7일 10일 및 15일째에 사진을 찍었고, Visual Basic 6.0을 사용하여 상처의 크기를 분석하였다. 실험 시점에서의 상처 봉합율을 초기 상처 부위의 백분율로서 계산하였으며, 이를 "회복율"이라 칭하였다.
이러한 실시예에서, 래트에게 STZ를 복강내 주입하여 혈당 수준(>250mg/dL)이 증가한 STZ 유도된 당뇨병 래트를 얻었다. 처리되지 않은 정상 래트(NC) 및 처리되지 않은 당뇨병 래트(DC)의 상처를 비교하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, NC의 상처는 시작시에 신속하게 회복되었으며 15일째에는 98% 초과의 회복율을 나타낸 반면에, DC의 상처 치유는 정상 래트(NC)와 비교하여 더 낮은 회복율의 면에서 더 느림을 나타냈고, DC의 상처는 1 내지 3일에 더욱 악화된 것으로 밝혀졌다. STZ 유도된 당뇨병 래트의 상처 치유가 불량하고 지연되었음을 나타냈다.
STZ 유도된 당뇨병 래트를 4개의 그룹으로 나누고 각각 0.01mg/g, 0.03mg/g, 0.1mg/g 및 0.3mg/g의 농도의 살솔리놀로 처리하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 모든 농도의 살솔리놀로 처리된 그룹에 대해서, 살솔리놀이 상처 봉합 및 치유를 향상시킬 수 있다. 특히, 0.01mg/g의 농도의 살솔리놀로 처리된 그룹이 7 내지 15일에 비교적 개선된 회복율(15일째에 97% 초과)을 나타냈다.
살솔리놀로 처리된 STZ 유도된 당뇨병 래트(D+살솔리놀)의 그룹을 처리되지 않은 그룹(DC) 또는 비히클(DV) 및 Swivazin®(DP, 양성 대조군)으로 처리된 그룹과 비교하였다. 도 3에 도시된 바와 같이, DP 및 D+살솔리놀 그룹의 상처는 시작 시점에서 신속하게 회복되었으며, 15일째에 97% 초과의 회복율을 나타냈다. 살솔리놀로 처리된 그룹(D+살솔리놀)은 유의하게 상승된 회복율을 나타냈으며, 살솔리놀(D+살솔리놀) 및 Swivazin®(DP)로 처리된 그룹들 사이의 명확한 차이는 없다.
요약하면, 본 발명의 한 예인 살솔리놀은 당뇨병 상처 치유에서 유의하게 개선된 효율을 제공하며, 당뇨병 상처 치유를 위한 약물을 개발할 가능성이 있다.

Claims (4)

  1. 당뇨병 상처 치유를 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여 당뇨병 상처를 치유하는 방법:
    Figure pct00006

    일반식(I)
    상기 식에서,
    R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아실(RaCO) 기이고; R3은 H, 알킬 또는 치환된 벤질 기이고; Ra는 H 또는 알킬 기이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 치환된 벤질 기가 하기 일반식(II)을 갖는 방법:
    Figure pct00007

    일반식(II)
    상기 식에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 H, OH, 메톡시(OMe) 또는 아실옥시(RbCO-O-) 기이고; Rb는 H 또는 알킬 기이다.
  3. 청구항 1에 있어서, 화합물이 살솔리놀인 방법.
  4. 당뇨병 상처의 치료를 위한 약물의 제조에서의 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)의 화합물의 용도.
KR1020177026203A 2016-02-05 2016-05-27 당뇨병 상처 치유용 이소퀴놀린 유도체의 용도 KR101955141B1 (ko)

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US201662291923P 2016-02-05 2016-02-05
US62/291,923 2016-02-05
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