KR20170100499A - 첩부제를 위한 포장체 및 포장 방법 - Google Patents

첩부제를 위한 포장체 및 포장 방법 Download PDF

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Abstract

(과제) 약물의 시간 경과적 안정성이 우수한 첩부제를 위한 포장체, 및 그 첩부제와 포장 봉지를 구비하는 첩부제 제품 및 그 제조 방법을 제공하는 것.
(해결 수단) 고리형 폴리올레핀 필름을 포함하는 적어도 3 층 이상의 적층체로 형성되어 이루어지는 포장 봉지와, 그 포장 봉지의 내부에 수용된, 특히 리도카인 또는 리바스티그민 함유 첩부제를 구비한 첩부제 제품 및 그 제조 방법, 그리고, 고리형 폴리올레핀 필름을 포함하는 적층체로 형성되어 이루어지는 첩부제를 위한 포장체.

Description

첩부제를 위한 포장체 및 포장 방법{PACKAGE FOR PATCH AND PACKAGING METHOD}
본 발명은, 첩부제 (貼付劑) 의 포장체 및 첩부제의 포장 방법에 관한 것으로, 상세하게는, 특히 국소 마취약인 리도카인을 함유하는 첩부제, 혹은, 항인지증약인 리바스티그민을 함유하는 첩부제를 포장체로 포장할 때에, 포장 재료에 고리형 폴리올레핀 (이하, COC 라고 하는 경우가 있다) 필름의 층을 형성함으로써, 상기 첩부제의 시간 경과에 있어서의 약물 함량의 저하를 억제할 수 있는, 첩부제의 포장체 및 첩부제의 포장체의 제조 방법에 관한 것이다.
첩부제를 그 안에 포함되는 약물의 분해 등을 억제하고 안정적으로 장기 보관하기 위해서, 몇 가지 포재 (包材) 가 제안되어 있다.
예를 들어, 특허문헌 1 에는, 첩부제 중의 약물에 대한 수분의 영향이 충분히 경감되어 첩부제를 장기간 안정적으로 유지할 수 있음과 함께, 경제성 및 취급성도 우수한 첩부제용 포장 봉지를 제공하는 것을 목적으로 하여, 흡습 부재층, 투수성 부재층, 차폐 부재층이 적층된 첩부제용 포장 봉지가 제안되어 있다.
특허문헌 2 에는, 융점이 25 ℃ 이하인 유기 액상 성분으로서의 지방산 에스테르 및/또는 글리세린에스테르 40 ∼ 70 중량％ 를 상용 상태로 함유하는 점착제층을 지지체의 편면에 형성한 첩부제 전체를 밀봉 포장하여 이루어지는 포장 구조로서, 포장 재료는 적층체이고, 그 내면은 용해도 파라미터 9 이상의 플라스틱 재료로서의 에틸렌/비닐알코올 공중합체 필름 또는 아크릴로니트릴/메틸아크릴레이트 공중합체 필름으로 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 첩부제의 포장 구조가 제안되어 있다.
특허문헌 3 에는, 피부를 통해서 약효 성분을 침투시키는 경피 흡수제를 수납하는 적층 포장 봉지에 있어서, 열용착층의 적어도 하나의 층이, 에틸렌-비닐알코올 공중합체 (EVOH) 층을 포함하고, 또한 폴리에틸렌으로 이루어지는 척 형상 개봉구를 갖고 있는 것을 특징으로 하는 적층 포장 봉지가 제안되어 있다.
한편, 국소 마취약, 예를 들어 리도카인을 함유한 첩부제의 안정성에 관해서, 고체 (膏體) 의 배합에 관한 여러 가지 제안이 이루어져 있다.
예를 들어, 특허문헌 4 에는, 함수계 첩부제로, 리도카인의 안정성을 고려하여 pH 5 ∼ 9 로 조정하는 것이 바람직한 취지가 기재되어 있다.
특허문헌 5 에는, 경피 흡수형 제제의 보존 안정성을 향상시키기 위해서, 산화 방지제 (BHT) 를 배합한 예가 기재되어 있다.
특허문헌 6 에는, 아크릴계 감압성 접착제는 중합성이 높고 응집력과 접착성이 풍부하고, 또한, 대량의 국소 마취약을 안정적으로 유지할 수 있는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 7 에는, 아세트산비닐 수지 배합에 의해, 안정된 기제층으로 할 수 있는 것이 기재되어 있다.
또 리바스티그민은 아세틸콜린에스테라아제 저해약의 하나이고, 알츠하이머형 인지증의 치료약 (항인지증약) 으로서 사용되며, 최근에는 경피 투여, 즉 첩부제를 사용한 제안도 이루어져 있다.
리바스티그민은 비교적 산화의 영향을 받기 쉽다고 알려져, 시간의 경과와 함께 분해 생성물이 증가할 우려가 있는 것이 지적되고 있다. 이 때문에, 리바스티그민을 함유하는 첩부제에 있어서 항산화제를 배합시키는 수법이 제안되어 있다 (특허문헌 8, 특허문헌 9 등). 특허문헌 5 에는, 리바스티그민을 포함하는 저장층과 실리콘 점착제를 첩합 (貼合) 한 제제가 보고되어 있지만, 실리콘 점착제는, 점착제 자체의 비용이 높고, 또 박리 라이너도 특수한 가공을 실시할 필요가 있기 때문에, 비용이 높아진다는 문제가 있다.
또, 특허문헌 8, 특허문헌 9 등에 제안되어 있는 첩부제에서는 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제가 사용되고 있지만, 이 사용이 리바스티그민의 산화에 적잖이 영향을 준다고 하여, 아크릴계 점착제로서 카르복실기나 하이드록실기를 갖지 않는 점착제를 사용함으로써, 리바스티그민의 시간 경과적 안정성이 우수한 첩부제로 할 수 있다는 보고가 이루어져 있다 (특허문헌 10).
또한, 리바스티그민의 피부 투과성의 향상이나 점착제층의 피부 자극성의 저감의 관점에서, 하이드록실기를 갖는 아크릴-고무 하이브리드 점착제를 사용한 첩부제 (특허문헌 11) 나, 제조 공정에 있어서의 활성 물질 (약물) 의 휘산에 의한 손실을 줄이는 목적으로, 하이드록실기 등을 함유하는 아크릴계 점착제층에 시트르산 등의 불휘발성 물질을 함유시킨 첩부제 (특허문헌 12) 가 제안되어 있다. 단, 이들 문헌에는, 리바스티그민의 안정성에 대해 논의가 이루어져 있지 않다.
일본 공개특허공보 2001-9985호 일본 특허공보 3575616호 일본 공개특허공보 2010-280403호 일본 특허공보 3115625호 국제 공개 제2011/027786호 팸플릿 일본 공개특허공보 평6-145051호 일본 공개특허공보 2004-292379호 일본 공표특허공보 2002-500178호 일본 공표특허공보 2009-517468호 국제 공개 제2011/076621호 팸플릿 미국 특허출원공개 제2011/0066120호 명세서 유럽 특허 제2172194호 명세서
상기 서술한 바와 같이, 수분이나 산소의 영향 등에 의한 시간 경과적 불안정성을 해소하고, 첩부제를 안정적으로 장기간 보관할 수 있는 기술에 대해 여러 가지 검토가 실시되고 있다.
그러나 국소 마취약, 특히 리도카인의 시간 경과적 불안정성을 해소하는 관점에 대해서는, 반드시 충분한 검토가 되어 있는 것은 아니었다.
또 리바스티그민 함유 첩부제에 있어서는, 리바스티그민의 산화에 의한 시간 경과적 불안정성을 해소하는 관점에서, 항산화제의 배합이나 카르복실기 및 하이드록실기를 갖지 않는 점착제의 사용이 제안되어 있지만, 리바스티그민 함유 첩부제를 수용하는 포장 용기 자체에 대해서는, 반드시 충분한 검토가 실시되어 있는 것은 아니었다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 실시하고, 산화, 휘발, 흡착에 의해 안정성에 영향을 받기 쉬운 약물, 특히 국소 마취약인 리도카인이나 항인지증약인 리바스티그민을 함유하는 첩부제의 시간 경과적 불안정성을 해소하기 위해서, 이들 첩부제를 수용하는 포장 재료의 구성을 검토하였다. 그리고 그 결과, 본 발명자들은, 상기 산화, 휘발, 흡착에 의해 안정성에 영향을 받기 쉬운 약물 (리도카인 또는 리바스티그민) 함유 첩부제를 수용하는 포장 봉지에 있어서, 고리형 폴리올레핀 필름을 포함하는 적어도 3 층 이상의 적층체를 채용함으로써, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 실시양태로서 이하의 첩부제 제품을 제공한다.
(1) 포장 봉지와, 그 포장 봉지의 내부에 수용된 약물을 함유하는 첩부제를 구비하는 첩부제 제품으로서,
상기 포장 봉지는, 고리형 폴리올레핀 필름을 포함하는 적어도 3 층 이상의 적층체로 형성되어 이루어지고,
그 적층체는 포장 봉지의 최내층으로서 히트 시일 가능한 고리형 폴리올레핀 필름, 그 고리형 폴리올레핀 필름보다 외측의 층으로서 산소 차단층, 및 그 산소 차단층보다 외측의 층으로서 외층을 각각 배치하는 적층 구성을 이루는 것인, 첩부제 제품.
특히 본 발명은 이하의 첩부제 제품을 제공한다.
(2) 상기 첩부제는,
지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면 상에 형성된 약물을 함유하는 약물 함유층과, 그 약물 함유층 상에 형성된 점착제층을 갖거나, 또는
지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면 상에 형성된 점착제층과, 그 점착제층 상에 형성된 약물을 함유하는 약물 함유층을 갖거나, 또는
지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면 상에 형성된 약물 함유 점착제층을 갖는 것인,
(1) 에 기재된 첩부제 제품.
(3) 상기 지지체가, 부직포, 직포 및 편포 (編布) 로 이루어지는 군에서 선택되는 포백류인, (2) 에 기재된 첩부제 제품.
(4) 상기 지지체가, 폴리에스테르 및 폴리올레핀으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 재료로 이루어지는, (2) 또는 (3) 에 기재된 첩부제 제품.
(5) 상기 약물이 리도카인인, (2) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 첩부제 제품.
(6) 상기 약물이, 실온에서 휘발하는 약물인, (2) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 첩부제 제품.
(7) 상기 약물이 리바스티그민인, (6) 에 기재된 첩부제 제품.
(8) 상기 첩부제는,
약물 함유층에 포함되는 약물의 함유량이, 상기 약물 함유층과 점착제층의 합계 질량을 기준으로 하여 0.1 ∼ 50 질량％ 이거나, 혹은,
약물 함유 점착제층에 포함되는 약물의 함유량이, 그 약물 함유 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.1 ∼ 50 질량％ 인 것을 특징으로 하는,
(5) 에 기재된 첩부제 제품.
(9) 상기 첩부제는,
약물 함유층에 포함되는 약물의 함유량이, 상기 약물 함유층과 점착제층의 합계 질량을 기준으로 하여 10 ∼ 40 질량％ 이거나, 혹은,
약물 함유 점착제층에 포함되는 약물의 함유량이, 그 약물 함유 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 10 ∼ 40 질량％ 인 것을 특징으로 하는,
(7) 에 기재된 첩부제 제품.
(10) 상기 점착제층, 또는, 약물 함유 점착제층이 아크릴계 점착제를 포함하는, (9) 에 기재된 첩부제 제품.
(11) 상기 포장 봉지의 내부는, 잔존 산소 농도가 10 체적％ 이하인, (1) 내지 (10) 중 어느 한 항에 기재된 첩부제 제품.
또 본 발명은, 다른 실시양태로서, 이하의 포장체를 제공한다.
(12) 리도카인을 함유하는 첩부제를 위한 포장체로서,
상기 포장체는 고리형 폴리올레핀 필름을 포함하는 적어도 3 층 이상의 적층체로 형성되어 이루어지고,
그 적층체는 포장체의 최내층으로서 히트 시일 가능한 고리형 폴리올레핀 필름, 그 고리형 폴리올레핀 필름보다 외측의 층으로서 산소 차단층, 및 그 산소 차단층보다 외측의 층으로서 외층을 각각 배치하는 적층 구성을 이루는 것인 포장체.
(13) 리바스티그민을 함유하는 첩부제를 위한 포장체로서,
상기 포장체는 고리형 폴리올레핀 필름을 포함하는 적어도 3 층 이상의 적층체로 형성되어 이루어지고,
그 적층체는 포장체의 최내층으로서 히트 시일 가능한 고리형 폴리올레핀 필름, 그 고리형 폴리올레핀 필름보다 외측의 층으로서 산소 차단층, 및 그 산소 차단층보다 외측의 층으로서 외층을 각각 배치하는 적층 구성을 이루는 것인 포장체.
(14) 상기 포장체는 그 내부의 잔존 산소 농도가 10 체적％ 이하인, (12) 또는 (13) 에 기재된 포장체.
또한 본 발명은, 실시양태로서, 상기 서술한 첩부제 제품의 제조 방법이 제공된다.
(15) 고리형 폴리올레핀의 필름을 포함하고, 히트 시일 가능한 층을 표면층에 갖는 적층체를 준비하는 공정,
2 개의 그 적층체를 히트 시일 가능한 층끼리가 대향하도록 겹치고, 상기 겹쳐진 적층체를 히트 시일하여, 개구부가 형성된 봉지 형상물을 제조하는 공정,
상기 개구부로부터, 봉지 형상물 내에 첩부제를 장입하는 공정,
그 봉지 형상물의 상기 개구부를 히트 시일에 의해 밀봉하여, 첩부제 삽입 포장 봉지를 제조하는 공정을 포함하는, (1) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 첩부제 제품의 제조 방법.
(16) 상기 봉지 형상물의 상기 개구부를 히트 시일에 의해 밀봉하여, 첩부제 삽입 포장 봉지를 제조하는 공정 전에,
상기 개구부로부터, 봉지 형상물 내를 질소 치환하거나 및/또는 봉지 형상물 내에 산소 흡수제를 장입하는 공정, 및
롤간 통과, 프레스, 또는 흡인 탈기에 의해, 상기 2 개의 적층체가 상기 첩부제를 조밀하게 사이에 끼울 정도로 그 봉지 형상물의 내부의 기체를 밖으로 배출하는 공정을 또한 포함하는,
(15) 에 기재된 제조 방법.
(17) 고리형 폴리올레핀의 필름을 포함하고, 히트 시일 가능한 층을 표면층에 갖는 적층체를 준비하는 공정,
하나의 그 적층체의 그 히트 시일 가능한 층 상에 첩부제를 배치하는 공정,
다른 상기 적층체를, 상기 하나의 적층체 상에 그들의 히트 시일 가능한 층이 상기 첩부제를 통해서 대향하도록 배치하는 공정,
대향하는 2 개의 상기 히트 시일 가능한 층의 대부분을 히트 시일함과 함께, 그 중의 일부를 히트 시일하지 않고 개구부를 형성하는 공정, 및
상기 개구부를 히트 시일하여, 첩부제 삽입 포장 봉지를 제조하는 공정
을 포함하는, (1) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 첩부제 제품의 제조 방법.
(18) 상기 개구부를 히트 시일하여, 첩부제 삽입 포장 봉지를 제조하는 공정 전에,
2 개의 상기 적층체에 의해 형성되는 상기 첩부제 주변의 분위기를 질소 치환하거나 및/또는 그 첩부제의 주변에 산소 흡수제를 삽입하는 공정, 및
롤간 통과, 프레스, 또는 흡인 탈기에 의해, 상기 2 개의 적층체가 상기 첩부제를 조밀하게 사이에 끼울 정도로 상기 첩부제 주변의 기체를 그 개구부로부터 밖으로 배출하는 공정을 또한 포함하는,
(17) 에 기재된 첩부제 제품의 제조 방법.
본 발명은, 약물로서 리도카인을 함유하는 첩부제 (이하, 리도카인 함유 첩부제라고 한다) 혹은 약물로서 리바스티그민을 함유하는 첩부제 (이하, 리바스티그민 함유 첩부제라고 한다) 를 수용하는 포장 봉지를, 고리형 폴리올레핀 필름을 포함하는 적어도 3 층 이상의 적층체로 형성한 것으로 하는 구성에 의해, 리도카인 혹은 리바스티그민의 포장 봉지에 대한 흡착을 억제하고 시간 경과적에 있어서의 첩부제의 고체 중의 약물 함량의 저하를 억제할 수 있다는 효과를 발휘한다.
＜첩부제 제품＞
본 발명은, 포장 봉지와, 그 포장 봉지의 내부에 수용된 약물을 함유하는 첩부제, 특히 산화, 휘발, 흡착에 의해 안정성에 영향을 받기 쉬운 약물 (리도카인 또는 리바스티그민) 함유 첩부제를 구비하는 첩부제 제품에 관한 것이다.
본 발명의 첩부제 제품이 대상으로 하는 첩부제에 포함되는 약물, 예를 들어 리도카인은 흡착하기 쉽고, 또 리바스티그민은 산화나 휘발의 영향을 비교적 받기 쉽다고 여겨지기 때문에, 이들 약물을 함유하는 첩부제는, 비흡착성, 밀봉성이나 차광성이 높은 포장 재료로 제조한 포장 봉지 내에 수용하고, 사용 직전까지 보존하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 리도카인 또는 리바스티그민의 흡착을 억제할 수 있는 고리형 폴리올레핀 (이하, COC 라고도 칭한다) 필름을, 포장 재료를 구성하는 적층체에 있어서 필수 구성으로서 채용하여 상기 첩부제를 봉입한다.
＜포장 봉지＞
본 발명에서 사용하는 포장 봉지는, 고리형 폴리올레핀 필름 (이하, COC 필름이라고도 칭한다) 을 포함하는 적어도 3 층 이상의 적층체로 형성된다.
상기 적층체는, 포장 봉지의 최내층으로서 히트 시일 가능한 고리형 폴리올레핀 필름, 그 고리형 폴리올레핀 필름보다 외측의 층으로서 산소 차단층, 및 그 산소 차단층보다 외측의 층으로서 외층을 각각 배치하여 이루어지는 적층 구성을 이루는 것이다.
[고리형 폴리올레핀 (COC) 필름]
포장 봉지의 최내층은 히트 시일 가능한 층, 즉 히트 시일 가능한 고리형 폴리올레핀 (COC) 필름으로 한다. 고리형 폴리올레핀은, 고리형 올레핀 구조를 갖는 폴리머로서, 시클로올레핀 폴리머 등이라고도 칭해진다.
고리형 폴리올레핀 필름은 배리어성이 높고, 게다가 우수한 비흡착성을 갖고 있기 때문에, 리바스티그민 함유 첩부제를 봉입하는 포장 용기의 재료로서 바람직하다.
고리형 폴리올레핀 필름은, 이하에 상세히 서술하는 바와 같이 고리형 올레핀 성분만으로 이루어지는 고리형 올레핀 폴리머 (COP 라고도 칭한다), 고리형 올레핀 성분과 에틸렌 등의 올레핀 성분의 공중합인 고리형 올레핀 코폴리머, 혹은, 고리형 올레핀 폴리머 또는 고리형 올레핀 코폴리머와 다른 폴리올레핀 수지를 블렌드한 블렌드 폴리머로 형성할 수 있다.
COC 필름의 고리형 올레핀 성분으로는, 예를 들어 시클로헥산 또는 그 유도체, 시클로헵텐 또는 그 유도체, 시클로옥텐 또는 그 유도체, 시클로노넨 또는 그 유도체, 시클로데센 또는 그 유도체, 비시클로[2.2.1]헵트-2-엔 또는 그 유도체, 테트라시클로[4.4.0.12,5.17,10]-3-도데센 또는 그 유도체, 헥사시클로[6.6.1.13,6.110,13.02,7.09,14]-4-헵타데센 또는 그 유도체, 옥타시클로[8.8.0.12,9.14,7.111,10.113,16.03,8.012,17]-5-도코센 또는 그 유도체, 펜타시클로[6.6.1.13,6.02,7.09,14]-4-헥사데센 또는 그 유도체, 펜타시클로[6.5.1.13,6.02,7.09,13]-4-펜타데센 또는 그 유도체, 헵타시클로[8.7.0.12,9.14,7.111,17.03,8.012,16]-5-에이코센 또는 그 유도체, 헵타시클로[8.8.0.12,9.14,7.111,16.03,8.012,17]-5-헨에이코센 또는 그 유도체, 트리시클로[4.4.0.12,5]-3-운데센 또는 그 유도체, 트리시클로[4.3.0.12,5]-3-데센 또는 그 유도체, 트리시클로[4.3.0.12,5]-3,7-데카디엔 또는 그 유도체, 펜타시클로[6.5.1.13,6.02,7.09,13]-4,10-펜타데카디엔 또는 그 유도체, 펜타시클로[4.7.0.12,5.08,13.19,12]-3-펜타데센 또는 그 유도체, 헵타시클로[7.8.0.13,6.02,7.110,17.011,16.112,15]-4-에이코센 또는 그 유도체, 노나시클로[9.10.1.14,7.03,8.02,10.012,21.113,20.014,19.115,19]-5-펜타코센 또는 그 유도체 등을 들 수 있으며, 이들은 1 성분을 단독으로 사용할 수 있고, 혹은 2 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
또한 고리형 올레핀 성분으로서, 비시클로[2.2.1]헵트-2-엔 또는 그 유도체, 테트라시클로[4.4.0.12,5.17,10]-3-도데센 또는 그 유도체, 헥사시클로[6.6.1.13,6.110,13.02,7.09,14]-4-헵타데센 또는 그 유도체, 옥타시클로[8.8.0.12,9.14,7.111,10.113,16.03,8.012,17]-5-도코센 또는 그 유도체, 펜타시클로[6.6.1.13,6.02,7.09,14]-4-헥사데센 또는 그 유도체, 펜타시클로[6.5.1.13,6.02,7.09,13]-4-펜타데센 또는 그 유도체, 헵타시클로[8.7.0.12,9.14,7.111,17.03,8.012,16]-5-에이코센 또는 그 유도체, 헵타시클로[8.8.0.12,9.14,7.111,16.03,8.012,17]-5-헨에이코센 또는 그 유도체, 트리시클로[4.4.0.12,5]-3-운데센 또는 그 유도체, 트리시클로[4.3.0.12,5]-3-데센 또는 그 유도체, 트리시클로[4.3.0.12,5]-3,7-데카디엔 또는 그 유도체, 펜타시클로[6.5.1.13,6.02,7.09,13]-4,10-펜타데카디엔 또는 그 유도체, 펜타시클로[4.7.0.12,5.08,13.19,12]-3-펜타데센 또는 그 유도체, 헵타시클로[7.8.0.13,6.02,7.110,17.011,16.112,15]-4-에이코센 또는 그 유도체, 노나시클로[9.10.1.14,7.03,8.02,10.012,21.113,20.014,19.115,19]-5-펜타코센 또는 그 유도체 등의 개환물 및 그 수소 첨가물을 들 수 있으며, 이들은 1 성분을 단독으로 사용할 수 있고, 혹은 2 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
또, 상기 올레핀의 성분으로는, 예를 들어, 에틸렌, 프로필렌, 1-부텐, 1-펜텐, 4-메틸-펜텐, 3-메틸-펜텐, 1-헥센, 1-헵텐, 1-옥텐, 1-노넨, 1-데센 등을 들 수 있으며, 이들 1 성분을 단독 사용할 수 있고, 혹은 2 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
또, 고리형 올레핀 코폴리머에 있어서, 에틸렌 등의 올레핀 성분에서 유래하는 구조 단위는 40 ∼ 95 몰％ 의 범위, 고리형 올레핀 성분에서 유래하는 구조 단위는, 통상적으로 5 ∼ 60 몰％ 의 범위가 적당하다.
또한, COC 폴리머로서, COC 를 개환 (공)중합한 개환 (공)중합체 및 그 수소 첨가체를 사용할 수 있다. 예를 들어 비시클로[2.2.1]헵트-2-엔 또는 그 유도체, 테트라시클로[4.4.0.12,5.17,10]-3-도데센 또는 그 유도체, 헥사시클로[6.6.1.13,6.110,13.02,7.09,14]-4-헵타데센 또는 그 유도체, 옥타시클로[8.8.0.12,9.14,7.111,10.113,16.03,8.012,17]-5-도코센 또는 그 유도체, 펜타시클로[6.6.1.13,6.02,7.09,14]-4-헥사데센 또는 그 유도체, 펜타시클로[6.5.1.13,6.02,7.09,13]-4-펜타데센 또는 그 유도체, 헵타시클로[8.7.0.12,9.14,7.111,17.03,8.012,16]-5-에이코센 또는 그 유도체, 헵타시클로[8.8.0.12,9.14,7.111,16.03,8.012,17]-5-헨에이코센 또는 그 유도체, 트리시클로[4.4.0.12,5]-3-운데센 또는 그 유도체, 트리시클로[4.3.0.12,5]-3-데센 또는 그 유도체, 트리시클로[4.3.0.12,5]-3,7-데카디엔 또는 그 유도체, 펜타시클로[6.5.1.13,6.02,7.09,13]-4,10-펜타데카디엔 또는 그 유도체, 펜타시클로[4.7.0.12,5.08,13.19,12]-3-펜타데센 또는 그 유도체, 헵타시클로[7.8.0.13,6.02,7.110,17.011,16.112,15]-4-에이코센 또는 그 유도체, 노나시클로[9.10.1.14,7.03,8.02,10.012,21.113,20.014,19.115,19]-5-펜타코센 또는 그 유도체 등의 단독 개환 중합체 또는 2 성분 이상의 개환 공중합체 및 이들의 수소 첨가체를 들 수 있다.
상기 COC 폴리머로는, 예를 들어 시판품으로서, TOPAS (등록상표, 폴리플라스틱스 주식회사 제조), APEL (등록상표, 미츠이 화학 주식회사 제조), ARTON (등록상표, JSR 주식회사 제조) 등을 사용할 수 있다.
또, 상기 COC 필름은, 접착성 (히트 시일성), 저분자량의 용출량 등을 고려하여 직사슬형 저밀도 폴리에틸렌 수지 (LLDPE) 혹은 고밀도 수지 폴리에틸렌 (HDPE) 혹은 폴리프로필렌 수지 (PP) 등의 올레핀 수지와의 블렌드로 한 필름으로 할 수 있다. COC 필름을 구성하는 COC 이외의 수지의 블렌드율 (질량비) 은, 바람직하게는 3 ∼ 50 질량％, 특히 바람직하게는 5 ∼ 10 질량％ 이다. 또, 상기 직사슬형 저밀도 폴리에틸렌은, 밀도가 0.935 ∼ 0.950, 고밀도 폴리에틸렌은, 밀도가 0.940 ∼ 0.975, 폴리프로필렌은, 호모 혹은 블록 타입 중 어느 것이어도 되지만, 호모 타입 쪽이 바람직하다.
또, 더 필요하다면, 산화 방지제, 자외선 흡수제, 광 안정제, 대전 방지제, 안티 블로킹제, 미끄러짐제 (지방산 아미드 등), 난연화제, 무기 내지 유기 충전제, 가교제, 염료, 안료 등의 착색제, 나아가서는, 개질용 수지 등의 첨가제의 1 종 내지 2 종 이상을 포함해도 된다.
혼합물 전체에 대하여, 올레핀계 수지의 배합 비율이 3 질량％ 미만이면, 고리형 폴리올레핀계 수지에 적절한 유동성을 부여할 수 없고, 겔 덩어리의 발생의 원인이 되는 경우가 있다.
한편, 올레핀계 수지의 배합 비율이 50 질량％ 보다 많으면, 고리형 폴리올레핀이 갖는 비흡착성이 손상될 우려가 있고, 또, 본 발명의 효과에는 직접 작용하지 않지만, 투명성이 저하되는 경우가 있다.
COC 필름은, 히트 시일하여 밀봉 포장 봉지를 제조할 수 있는 최저한의 두께를 가지며, 10 ㎛ ∼ 50 ㎛, 예를 들어 30 ㎛ 가 바람직하다.
상기 COC 필름으로는, 예를 들어 시판품으로서, ZeonorFilm (등록상표, 닛폰 제온 주식회사 제조) 등을 사용할 수 있다.
[산소 차단층]
COC 필름의 외측에 배치하는 산소 차단층은, 포장 봉지의 외부로부터의 산소의 혼입을 차단할 수 있는 재료이면 되고, 예를 들어 알루미늄박 등의 연질 금속박 외에, 알루미늄 증착, 실리카 증착, 알루미나 증착, 실리카 알루미나 2 원 증착 등의 증착층 등을 채용할 수 있다.
[외층]
상기 산소 차단층의 외측에 배치하는 외층에는, 기계적 강도나 치수 안정성을 갖는 것을 채용하는 것이 바람직하다. 예를 들어 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET), 폴리에틸렌나프탈레이트 (PEN), 폴리락트산 (PLA) 등의 폴리에스테르계 수지 필름；폴리프로필렌 등의 폴리올레핀계 수지 필름；폴리스티렌계 수지 필름；6-나일론, 폴리-p-자일릴렌아디파미드 (MXD6 나일론) 등의 폴리아미드계 수지 필름；폴리카보네이트계 수지 필름；폴리아크릴로니트릴계 수지 필름；폴리이미드계 수지 필름 등의 수지 필름을 들 수 있으며, 나아가서는 외층으로서 종이나 합성지 등의 종이층을 채용해도 된다.
또 외층에는, 상기 수지 필름의 복층체 (예를 들어, 나일론 6/MXD/나일론 6, 나일론 6/고리형 폴리올레핀/나일론 6) 나 혼합체 등이 사용되어도 된다.
외층은, 적층체 자체의 강도를 유지하는 기능이나, 산소 차단층 등을 지지하는 기재로서의 기능, 포장 봉지로 했을 때에 외부로부터의 물리적 자극이나 화학적 자극 (압력·마찰 등) 에 대항하는 기능 등을 가질 수 있으며, 이들 기능을 겸비하는 하나의 외층의 형태로 해도 되고, 또 이들 기능을 복수의 층에 분담시켜 복수의 외층이 존재하는 형태로 해도 된다.
또한 본 발명에 있어서 「외층」 이란, 산소 차단층보다 외측에 위치하는 층을 의미하는 것으로서, 그 위치 관계에 있는 층이면 되고, 복수의 외층이 존재하는 경우에는, 가장 외측의 외층 (즉, 최외층) 과, 가장 외측의 외층과 산소 차단층의 사이에 위치하는 외층이 존재할 수 있다.
[적층체]
본 발명에서 사용하는 포장 봉지는, 고리형 폴리올레핀 (COC) 필름을 포함하는 적어도 3 층 이상의 적층체로 이루어지고, 포장 봉지의 최내층으로서 히트 시일 가능한 COC 필름, 그 COC 필름보다 외측의 층으로서 산소 차단층, 그 산소 차단층의 외측의 층으로서 외층이 배치되어 있는 것이면 되며, 상기 COC 필름, 산소 차단층, 외층이 복수 배치되어 있는 양태여도 된다. 적층체의 적층 구성으로서, 예를 들어, COC 필름/산소 차단층/외층, COC 필름/산소 차단층/산소 차단층/외층, COC 필름/산소 차단층/외층/산소 차단층/외층, COC 필름/COC 필름/산소 차단층/외층, COC 필름/산소 차단층/COC 필름/산소 차단층/외층 등, 다양한 양태를 취할 수 있다.
또 상기 적층체는, COC 필름, 산소 차단층, 외층 외에, 필요에 따라 추가적인 층을 포함하는 적층 구성으로 해도 된다.
상기 추가적인 층으로는, 예를 들어 포장 봉지의 층 구성으로서 사용할 수 있는 밀봉성이나 차광성이 높은 포장 재료로서, 폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리메틸펜텐 필름 등의 폴리올레핀계 수지 필름；폴리염화비닐 필름, 폴리염화비닐리덴 필름, 폴리비닐알코올 필름, 폴리스티렌 필름, 폴리아크릴로니트릴 필름, 아이오노머 필름 등의 비닐계 수지 필름；폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 등의 폴리에스테르계 수지 필름；나일론 필름 등의 폴리아미드계 수지 필름；셀로판 등의 셀룰로오스계 수지 필름；폴리카보네이트 수지 필름；및 이들의 적층 필름 등；밀봉성에 더하여, 차광성을 높이는 포장 재료로서, 상기 서술한 수지 필름 및 그들의 적층 필름 등과 연질 알루미늄박 (이하, AL 이라고 약기하는 경우가 있다) 의 적층 필름이나, 상기 서술한 수지 필름에 있어서 흑색 안료 등을 첨가한 안료 첨가 수지 필름 등을 들 수 있다. 상기 추가적인 층에 있어서, 이들 수지 필름, 적층 필름 등은, 여러 가지 조합하여 적층체로서 사용할 수 있다.
또 상기 추가적인 층으로서, 산소 흡수제를 포함하는 층을 함유하는 필름 또는 시트를 배치할 수도 있다. 산소 흡수제로는, 특별히 제한을 받는 것은 아니지만, 무기 산화물 외에, 전해질로 이루어지는 혼합물, 환원성의 무기염, 폴리페놀류, 환원성 당류, 환원제, 불포화 지방산 화합물, 불포화 유기 화합물, 열가소성 중합물, 산소 흡수 촉진 물질을 포함하는 조성물, 또는 그들의 혼합계를 들 수 있다. 산소 흡수제를 함유하는 포장 재료로는, 예를 들어 옥시가드 (등록상표) (토요 제관 (주) 제조), 옥시캐치 (등록상표) (쿄도 인쇄 (주) 제조) 를 들 수 있다.
본 발명의 포장 봉지에 사용하는 바람직한 적층체의 구체적인 적층 구성의 일례로서, 포장 봉지의 최내층으로부터 COC/AL/폴리에스테르의 구성을 들 수 있다.
상기 적층체는, 드라이 라미네이트, 압출 라미네이트 또는 공압출 라미네이트에 의해 제조할 수 있으며, 적층체의 두께는 10 ㎛ ∼ 100 ㎛ 정도로 할 수 있다. 각각의 층은 직접 적층되거나, 접착제 등을 통해서 적층된다. 층간을 접착제로 접착하는 경우에는, 약물 흡착이 적은 접착제를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, TDI 나 MDI 등의 이소시아네이트를 접착제로서 사용하거나, 혹은 폴리올 등을 배합한 폴리우레탄 접착제를 사용할 수 있다. 포장체는, 리도카인 함유 첩부제 또는 리바스티그민 함유 첩부제보다 한층 더 크게 형성한다. 바람직하게는 첩부제의 1.5 ∼ 10 배의 크기이며, 예를 들어 세로 10 ㎝ × 가로 14 ㎝ 의 첩부제이면, 포장체는 세로 13.5 ㎝ × 가로 17.5 ㎝ 로 할 수 있고, 또 예를 들어 세로 3 ㎝ × 가로 3 ㎝ 의 첩부제이면, 포장체는 세로 6 ㎝ × 가로 6 ㎝ 로 할 수 있다. 또, 첩부제와 마찬가지로, 모서리를 둥글게 잘라내어 둥그스름하게 하는 것도 가능하다.
본 발명의 첩부제 제품에 있어서, 상기 적층체로 형성된 포장 봉지의 내부는, 예를 들어, 잔존 산소 농도가 10 체적％ 이하로 할 수 있다. 특히 리바스티그민은 산화의 영향을 받기 쉽기 때문에, 잔존 산소 농도의 조정에 의해 분해물의 발생을 억제할 수 있다.
포장 봉지 내부의 잔존 산소 농도를 10 체적％ 이하로 하는 구체적인 방법으로는, (I) 포장 봉지 내의 분위기를 진공 가스 포장기 등으로 질소 치환 및 충만시키는 방법, (II) 전술한 산소 흡수제를 포함하는 층을 함유하는 필름 또는 시트를 포장 봉지의 적층체를 구성하는 층으로서 사용하는 방법, (III) 포장 봉지 내부에 산소 흡수제를 별개로 동봉하는 형태로 존재시키는 방법을 채용할 수 있다.
그 중에서도, 약물 (예를 들어, 리바스티그민) 의 안정성의 관점에서, (I) 포장 봉지 내의 분위기를 진공 가스 포장기 등으로 질소 치환 및 충만시킴으로써, 포장 봉지 내부의 잔존 산소 농도를 10 체적％ 이하로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 첩부제 제품은, 구체적으로는 상기의 적층체에 의해 제조된 포장 봉지에 첩부제를 수용하고, 바람직하게는 포장 봉지 내의 잔존 산소 농도가 10 체적％ 이하가 되도록 한 후, 히트 시일 등의 공지된 방법에 의해 포장 봉지를 밀봉하여, 보존한다. 이 때의 히트 시일 폭은 적절히 결정할 수 있지만, 바람직하게는 2 ∼ 20 ㎜ 정도이다.
또한 본 발명의 포장 봉지를 구성하는 적층체에 있어서, 알루미늄을 포함하는 플라스틱 라미네이트 필름 소재를 채용한 경우, 플라스틱 라미네이트 필름이 갖추고 있는 인열 강도가 높고, 손으로 개봉하는 것이 어렵기 때문에, 포장 봉지의 가장자리에 V 형 노치나 I 형 노치를 형성하는 것이 바람직하다.
＜포장체＞
본 발명은, 약물을 함유하는 첩부제, 특히 리도카인을 함유하는 첩부제를 위한 포장체, 그리고, 리바스티그민을 함유하는 첩부제를 위한 포장체도 대상으로 하는 것이며, 즉, 고리형 폴리올레핀 필름을 포함하는 적어도 3 층 이상의 적층체로 형성되어 이루어지는 포장체로서, 그 적층체는 포장체의 최내층으로서 히트 시일 가능한 고리형 폴리올레핀 필름, 그 고리형 폴리올레핀 필름보다 외측의 층으로서 산소 차단층, 및 그 산소 차단층보다 외측의 층으로서 외층을 각각 배치하는 적층 구성을 이루는 것이다. 그리고 상기 포장체는 그 내부의 잔존 산소 농도가 10 체적％ 이하인 것이 바람직하다.
여기서 그 포장체를 구성하는 적층체는, 상기 서술한 첩부제 제품의 포장 봉지에 사용하는 적층체와 동일한 적층 구성을 갖는 적층체를 채용할 수 있다. 또 바람직한 양태로서, 잔존 산소 농도를 10 체적％ 이하로 하는 수단에 대해서도, 전술한 (I) ∼ (III) 에 예시한 방법을 채용할 수 있다.
＜첩부제 제품의 제조 방법＞
본 발명의 첩부제 제품의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 크게 나누어 다음 2 가지 공정을 예로서 들 수 있다. 또한 [1] 및 [2] 에 있어서 사용하는 적층체는, 상기 서술한 첩부제 제품의 포장 봉지에 사용하는 적층체와 동일한 적층 구성을 갖는 적층체이다.
[1] 고리형 폴리올레핀의 필름을 포함하고, 히트 시일 가능한 층을 표면층에 갖는 적층체를 준비하는 공정,
2 개의 그 적층체를 히트 시일 가능한 층끼리가 대향하도록 겹치고, 상기 겹쳐진 적층체를 히트 시일하여, 개구부가 형성된 봉지 형상물을 제조하는 공정,
상기 개구부로부터, 봉지 형상물 내에 리도카인 함유 첩부제 또는 리바스티그민 함유 첩부제를 장입하는 공정,
상기 개구부로부터, 봉지 형상물 내를 질소 치환하거나 및/또는 봉지 형상물 내에 산소 흡수제를 장입하는 공정 (임의의 공정),
롤간 통과, 프레스, 또는 흡인 탈기에 의해, 상기 2 개의 적층체가 상기 첩부제를 조밀하게 사이에 끼울 정도로 그 봉지 형상물의 내부의 기체 (산소·질소 등) 를 밖으로 배출하는 공정 (임의의 공정),
및
그 봉지 형상물의 상기 개구부를 히트 시일에 의해 밀봉하여, 첩부제 삽입 포장 봉지를 제조하는 공정.
[2] 고리형 폴리올레핀의 필름을 포함하고, 히트 시일 가능한 층을 표면층에 갖는 적층체를 준비하는 공정,
하나의 그 적층체의 그 히트 시일 가능한 층 상에 리도카인 함유 첩부제 또는 리바스티그민 함유 첩부제를 배치하는 공정,
다른 상기 적층체를, 상기 하나의 적층체 상에 그들의 히트 시일 가능한 층이 상기 첩부제를 통해서 대향하도록 배치하는 공정,
대향하는 2 개의 상기 히트 시일 가능한 층의 대부분을 히트 시일함과 함께, 그 중의 일부를 히트 시일하지 않고 개구부를 형성하는 공정,
2 개의 상기 적층체에 의해 형성되는 상기 첩부제 주변의 분위기를 질소 치환하거나 및/또는 그 첩부제의 주변에 산소 흡수제를 삽입하는 공정 (임의의 공정),
롤간 통과, 프레스, 또는 흡인 탈기에 의해, 상기 2 개의 적층체가 상기 첩부제를 조밀하게 사이에 끼울 정도로 상기 첩부제 주변의 기체 (산소·질소 등) 를 그 개구부로부터 밖으로 배출하는 공정 (임의의 공정),
및,
상기 개구부를 히트 시일하여, 첩부제 삽입 포장 봉지를 제조하는 공정.
상기 [2] 의 제조 방법에 있어서, 첩부제 주변의 분위기를 질소 치환하려면, 일련의 제조 공정에 있어서, 예를 들어 히트 시일하는 조작을 거칠 때, 그 조작이 실시되는 공정 자체를 박스 등으로 덮고, 그 박스 내를 질소로 채우는 수법을 채용함으로써, 포장 봉지 내의 분위기를 질소 치환시키는 것이 가능하다.
또, 필요하면, 산소 흡수제는 상기 첩부제와 동시 또는 그 전후에 장입해도 되고, 또한 질소 치환도 실시하는 경우에는, 질소 치환 후의 단계에서 장입해도 된다.
또, 상기 [1] 또는 [2] 의 제조 방법에 있어서, 개구부를 히트 시일하기 전에, 롤간 통과 (2 개의 롤 사이에 봉지 형상물 ([1]) 혹은 첩부제를 사이에 끼워 이루어지는 2 개의 적층체 ([2]) 를 통과시키는 조작), 프레스, 또는 흡인 탈기에 의해, 상기 2 개의 적층체가 상기 첩부제를 조밀하게 사이에 끼울 정도로, 봉지 형상물 내 ([1]) 나 첩부제 주변 ([2]) 의 기체 (산소·질소 등) 를 밖으로 배출하는 공정을, 임의의 공정으로서 실시할 수 있다. 또한, 휘산하는 물질이 봉지 형상물 내에 있는 경우에는, 기체는 봉지 형상물 내에 극력 존재하지 않는 편이 바람직하기 때문에, 그 경우, 본 공정을 실시하는 것이 바람직하다.
＜첩부제＞
본 발명이 대상으로 하는 상기 첩부제의 구성으로는, 지지체와, 약물 (리바스티그민·리도카인) 함유층 및 점착제층을 적어도 구비하는 첩부제, 혹은 지지체와, 약물 (리바스티그민·리도카인) 을 포함하는 점착제층 (약물 함유 점착제층) 을 적어도 구비하는 첩부제를 들 수 있다.
이와 같이, 본 발명이 대상으로 하는 첩부제는, 약물 함유층과 점착제층을 별도로 제조해도 되고, 혹은 약물 함유 점착제층으로서 이들 층을 1 층으로 제조해도 된다.
상기 첩부제는, 바람직하게는 하기 (i) ∼ (iii) 의 구성을 갖는다.
(i) 지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면 상에 형성된 약물을 함유하는 약물 함유층과, 그 약물 함유층 상에 형성된 점착제층을 갖는 첩부제.
(ii) 지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면 상에 형성된 점착제층과, 그 점착제층 상에 형성된 약물을 함유하는 약물 함유층을 갖는 첩부제.
(iii) 지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면 상에 형성된 약물 함유 점착제층을 갖는 첩부제.
[지지체]
본 발명이 대상으로 하는 첩부제에 사용하는 지지체로는, 예를 들어, 함침지, 코트지, 상질지, 크래프트지, 일본 종이, 글라신지 등의 종이류；폴리에틸렌테레프탈레이트나 폴리부틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌이나 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀 필름, 폴리염화비닐 필름, 폴리카보네이트 필름, 폴리우레탄 필름, 셀로판 필름 등의 플라스틱 필름；발포체；부직포, 직포, 편포 등의 포백류；이들 2 종 이상의 적층체；등을 들 수 있다. 부직포, 직포, 편포 등의 포백류의 재질로는, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등을 들 수 있다.
본 발명이 대상으로 하는 첩부제에서는, 예를 들어 부직포, 직포 및 편포로 이루어지는 군에서 선택되는 포백류를 바람직하게 사용할 수 있다. 또, 폴리에틸렌테레프탈레이트나 폴리부틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르 및 폴리에틸렌이나 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 재료로 이루어지는 지지체를 바람직하게 사용할 수 있다.
그 중에서도, 피부에 밀착할 수 있고, 또한, 피부의 움직임에 추종할 수 있을 정도의 유연한 재질, 그리고 장시간 첩부 후에 있어서 피부의 염증 등의 발생을 억제할 수 있는 재질이 바람직하고, 첩부 아래의 피부면의 움직임에 대한 추종성이 우수한 점에 있어서, 편포 등이 바람직하고, 특히, 폴리에스테르제 편포가 바람직하다. 또 상기 폴리올레핀 필름이나 폴리에스테르 필름도 적합하게 사용된다.
또, 지지체는, 약물 함유층 또는 약물 함유 점착제층에 포함되는 약물 (리도카인·리바스티그민) 의 흡착이 없고, 또한, 지지체측으로부터 약물 (리도카인·리바스티그민) 이 방출되지 않는 것이 바람직하다. 이와 같이, 약물의 흡착·방출을 억제하고, 약물의 경피 흡수성이 향상되고, 또한 피부 염증 등의 발생을 억제하기 위해서, 지지체에 상기 소재의 층이 1 층 이상 포함되고, 또, 특정한 수치 범위의 투습도를 갖고 있는 것을 채용할 수 있다. 구체적으로는, 지지체의 투습도 (JISZ0208, 40 ℃, 90 ％RH 에 있어서 측정된다) 는 300 g/㎡·24 hr 이하, 특히 50 g/㎡·24 hr 이하인 것이 바람직하다. 지지체의 투습도를 상기 범위 내로 함으로써, 약물 (리도카인·리바스티그민) 의 피부 투과성이 증대한다.
또, 첩부시에 첩부제가 눈에 띄지 않도록 하는, 즉, 첩부 아래의 피부의 색조를 비쳐내기 쉽다는 점에서는, 투명성이 우수한 플라스틱 필름의 형태를 채용하는 것이 바람직하다. 포류 (布類) 등의 지지체는, 착색제에 의해 살색 등의 색조로 착색됨으로써, 첩부시에 피부의 색과의 차이를 적게 할 수 있다. 예를 들어 착색제로는, 안료, 유기 안료, 천연 색소 등을 들 수 있다.
지지체의 두께는, 신장, 인장 강도, 작업성 등의 물리적 성질이나 첩부시의 감촉이나 환부의 밀폐성, 약물의 지지체로의 이행 등을 고려하여 적절히 선택 가능하지만, 통상적으로 5 ㎛ 내지 1 ㎜ 정도이다.
지지체가 포백류인 경우, 그 두께는, 바람직하게는 50 ㎛ ∼ 1 ㎜, 보다 바람직하게는 100 ∼ 800 ㎛, 더욱 바람직하게는 200 ∼ 700 ㎛ 이며, 겉보기 중량은 피부에 대한 추종성의 점에서 300 g/㎡ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 200 g/㎡ 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 150 g/㎡ 이하이다.
또 지지체가 플라스틱 필름인 경우, 그 두께는, 바람직하게는 10 ∼ 300 ㎛, 보다 바람직하게는 12 ∼ 200 ㎛, 더욱 바람직하게는 15 ∼ 150 ㎛ 이다. 단 5 ㎛ 보다 지지체의 두께가 작으면, 첩부제의 강도나 취급성이 저하되어, 피부에 대한 첩부가 곤란해지고, 다른 부재 등과의 접촉에 의해 찢어지거나, 입욕 등의 물과의 접촉에 의해 단시간에 피부로부터 박리되거나 하는 경우가 있다. 또, 지지체의 두께가 너무 크면 (1 ㎜ 보다 초과하면), 첩부제가, 피부의 움직임에 추종하기 어려워지고, 첩부제의 변연부에 박리되는 계기를 형성하기 쉬워지기 때문에, 단시간에 피부로부터 박리되거나, 첩부 중의 위화감이 늘어나거나 할 우려가 있다. 지지체가 필름인 경우에는, 점착제와 지지체의 투묘성을 향상시키는 것을 목적으로, 지지체의 편면 또는 양면에 샌드 블라스트 처리, 코로나 처리 등의 처리를 실시해도 된다. 또, 포재 (포장 봉지, 포장체) 로부터 꺼내기 쉽게 하기 위해서 지지체의 편면 또는 양면에 샌드 블라스트 이외의 방법으로 요철을 형성해도 된다. 이들 약물 흡착성, 투습성, 투명성 또 두께 등의 조건을 만족하는 지지체로서, 폴리에스테르 필름이 바람직하고, 특히 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름이 바람직하다.
또 지지체는, 대전 방지제, 자외선 방지제 등의 첨가제를 본 발명의 효과를 저해하지 않을 정도 포함할 수 있다. 대전 방지제로는, 계면 활성제 (아니온성 계면 활성제, 카티온성 계면 활성제, 비이온성 계면 활성제, 양쪽성 계면 활성제) 등을 들 수 있다. 대전 방지제에 의해, 지지체의 투묘성이나 공정상의 문제를 해소할 수 있다.
[약물]
본 발명이 대상으로 하는 첩부제에 적용하는 약물로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 전신성의 약물로서, 코르티코스테로이드류, 진통 소염제, 최면 진정제, 정신 안정제, 항고혈압제, 강압 이뇨제, 항생 물질, 전신 마취제, 항균제, 항진균류제, 비타민제, 관혈관 확장제, 항히스타민제, 진해제, 성호르몬, 항울제, 뇌순환 개선제, 제토제 (制吐劑), 항종양제, 효소제, 생체 의약 등을 들 수 있다. 또 국소성 약물로서, 예를 들어, 염산테트라사이클린 등의 치과용 항생 물질, 염화세틸피리디늄 등의 살균 소독제, 염산클로르헥시딘 등의 감염 예방 치료제, 디메틸이소프로필아줄렌 등의 소염제, 아세트산하이드로코르티손 등의 부신피질 호르몬 등을 들 수 있다.
그 중에서도, 본 발명이 대상으로 하는 첩부제에 있어서, 특히 산화, 휘발, 흡착의 영향을 받기 쉬운 약물을 대상으로 하는 것이다. 또한 본 발명에 있어서 「실온에서 휘발하는 약물」 이란, 1 내지 30 ℃ 에 있어서 휘발하는 약물을 말한다. 상기 서술한 산화, 휘발, 흡착의 영향을 받기 쉬운 약물로는, 예를 들어 국소 마취약인 리도카인, 그리고 알츠하이머형 인지증의 치료약 (항인지증약) 으로서 사용되는 리바스티그민을 대상 약물로 한다.
본 발명에서 사용하는 리도카인은, 리도카인 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염 (리도카인 염산염 등) 을 사용할 수 있으며, 이들은 단독으로 포함되어 있어도 되고, 혹은 혼합물로서 포함되어 있어도 되지만, 후술하는 약물 함유층 또는 약물 함유 점착제층에 용해 상태로 함유시키기 위해서, 리도카인 단독으로 포함되어 있는 것이 바람직하다.
또 본 발명에서 사용하는 리바스티그민 ((S)-N-에틸-3-[1-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트) 는 유리 염기형이다. 유리 염기는 산 부가염보다 휘산하기 쉽고 불안정하기 때문에, 본 발명의 대상 약물이다. 리바스티그민에는, 유리 염기형과 산 부가염형이 있다. 산 부가염형의 리바스티그민에 대해서도, 점착제 또는 약물 저장층 중에, 산 부가염을 유리 염기형으로 변환하는 산성 화합물을 배합하여, 그 일부 또는 전부를 유리 염기형으로 하는 경우에는, 본 발명의 대상 약물이다.
[약물을 함유하는 약물 함유층]
약물을 함유하는 약물 함유층은, 약물이 필수 구성 성분이며, 폴리머 등의 매트릭스 중에 약물이 함유되어 이루어지는 구성을 갖는다. 상기 폴리머는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 고무계나 실리콘계의 폴리머는 약물의 종류에 따라서는 약물 유지능이 낮고, 보다 약물이 휘산하기 쉬워져, 안정성이 유지되지 않는 경우가 있는 점에 유의할 필요가 있다. 예를 들어 약물 함유층에 사용하는 폴리머로는, 바람직하게는 (메트)아크릴산알킬에스테르 수지가 포함된다.
또한, 본 발명이 대상으로 하는 첩부제에 있어서, 후술하는 약물을 함유하는 점착제층이 존재하는 경우에는, 약물 함유층은 임의의 층이 된다.
약물 함유층에 있어서의 약물의 함유량은, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 약물 함유층의 총질량을 기준으로 하여, 예를 들어 20 ∼ 95 질량％, 바람직하게는 30 ∼ 90 질량％, 보다 바람직하게는 35 ∼ 90 질량％ 이다.
또, 약물 함유층과 후술하는 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하는 약물의 배합량은, 예를 들어
약물이 리바스티그민인 경우에는, 10 ∼ 40 질량％, 바람직하게는 10 ∼ 35 질량％, 보다 바람직하게는 10 ∼ 25 질량％ 이다. 또 약물이 리도카인인 경우에는, 0.1 ∼ 50 질량％, 예를 들어 1.0 ∼ 10 질량％, 특히 2.0 ∼ 8.0 질량％ 가 보다 바람직하다.
상기 약물 함유층에 포함되는 (메트)아크릴산알킬에스테르 수지는, 증점제로서의 역할을 담당하며, (메트)아크릴산알킬에스테르 공중합체나, (메트)아크릴산에스테르를 함유하는 아크릴계 점착제가 포함된다.
(메트)아크릴산알킬에스테르 공중합체는, 그 구성은 특별히 한정되지 않고, 또 그 중량 평균 분자량으로는, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 10,000 ∼ 300,000, 바람직하게는 100,000 ∼ 200,000 의 공중합체를 사용할 수 있다. 이들은 시판품을 적절히 사용할 수 있으며, 예를 들어, 유드라짓 (등록상표, 에보닉 롬 GmbH 사 제조) 제품을 적합하게 사용 가능하고, 구체적으로는, 유드라짓 E100, 동 (同) EPO, 동 L100, 동 L100-55, 동 S100, 동 RL100, 동 RLPO, 동 RS100, 동 RSPO, 플라스토이드 B 를 들 수 있다.
이들 유드라짓 제품 중에서도, 약물과의 혼화성 및 지지체에 대한 접착성의 관점에서, 특히 유드라짓 EPO 가 바람직하다.
(메트)아크릴산에스테르를 함유하는 아크릴계 점착제로는, 구체적으로는, 1 종 혹은 2 종 이상의 (메트)아크릴산의 알킬에스테르를 단량체의 주성분으로 하고, 임의로 1 종 혹은 2 종 이상의 공중합 가능한 단량체 (예를 들어, 2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐피롤리돈, 아세트산비닐, 메톡시에틸아크릴레이트, 하이드록시에틸아크릴레이트, 아크릴산 등) 를 공중합하여 얻어지는 중합체가 바람직하다. (메트)아크릴산알킬에스테르는, 각각 단독으로, 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있으며, 예를 들어, 아크릴산n-부틸 및 메타크릴산메틸 등을 조합하여 사용할 수 있다. (메트)아크릴산에스테르를 함유하는 아크릴계 점착제에 사용하는 (메트)아크릴산에스테르의 중량 평균 분자량으로는, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 100,000 ∼ 1,000,000 이다.
또한 상기 (메트)아크릴산에스테르를 함유하는 아크릴계 점착제에 있어서, 하이드록실기를 함유하고 또한 카르복실기를 함유하는 성분은 실질적으로 포함되지 않는 것이 바람직하지만, 만일 하이드록실기를 함유하고 또한 카르복실기를 함유하는 성분이 포함되어 있는 경우에 있어서도, 후술하는 ＜포장 봉지가 흡착한 약물 함유량＞ 의 시험 항목에 있어서, 약물의 포장 봉지에 대한 흡착량이 1 ％ 미만이면 상기 성분을 포함하고 있어도 된다. 하이드록실기를 함유하고 또한 카르복실기를 함유하는 성분을 함유하는 경우, 그 함유 형태는, 하이드록실기 함유 아크릴계 점착제와의 공중합 상태여도 되고, 하이드록실기 함유 아크릴계 점착제와 블렌드로 한 상태여도 된다. 또한, 하이드록실기는, 카르복실기에는 포함되지 않고, 즉 하이드록실기가 결합하고 있는 탄소 원자에는, 카르보닐기는 결합하고 있지 않다.
약물 함유층에 있어서의 (메트)아크릴산알킬에스테르 수지의 함유량은, 특별히 제한되는 것은 아니지만, (메트)아크릴산알킬에스테르 공중합체의 경우에는, 약물 함유층의 총질량을 기준으로 하여, 예를 들어 5 ∼ 25 질량％, 바람직하게는 5 ∼ 20 질량％, 보다 바람직하게는 5 ∼ 15 질량％ 이다. (메트)아크릴산에스테르를 함유하는 아크릴계 점착제의 경우에는, 약물 함유층의 총질량을 기준으로 하여, 예를 들어 20 ∼ 90 질량％, 바람직하게는 30 ∼ 85 질량％, 보다 바람직하게는 40 ∼ 80 질량％ 이다.
또, 약물 함유층과 후술하는 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하는 (메트)아크릴산알킬에스테르 수지의 배합량은, (메트)아크릴산알킬에스테르 공중합체의 경우에는, 예를 들어 0.5 ∼ 5.0 질량％, 바람직하게는 1.0 ∼ 4.0 질량％, 보다 바람직하게는 1.0 ∼ 3.0 질량％ 이다. (메트)아크릴산에스테르를 함유하는 아크릴계 점착제의 경우에는, 예를 들어 40 ∼ 90 질량％, 바람직하게는 50 ∼ 90 질량％, 보다 바람직하게는 60 ∼ 90 질량％ 이다.
본 발명에 있어서, 상기 약물 함유층은, 원하는 바에 따라, 연화제 (가소제), 무기 충전제 등의 기타 첨가제를 추가로 함유하고 있어도 된다.
기타 첨가제가 포함되는 경우, 그 배합량은, 약물 함유층의 총질량을 기준으로 하여, 예를 들어 0 ∼ 40 질량％, 또는 0 ∼ 30 질량％, 바람직하게는 0 ∼ 20 질량％ 이다. 또, 약물 함유층과 후술하는 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하는 기타 첨가제의 배합량은, 예를 들어 0 ∼ 30 질량％, 또는 0 ∼ 20 질량％, 바람직하게는 0 ∼ 10 질량％ 이다.
[점착제층]
본 발명이 대상으로 하는 첩부제에 있어서, 점착제층을 구성하는 점착제는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 고무계나 실리콘계의 점착제는 약물종에 따라서는 약물 유지능이 낮고, 보다 약물이 휘산하기 쉬워져, 안정성이 유지되지 않을 가능성이 있는 경우도 있다. 따라서, 약물의 종류에 따라서는, 점착제층에는, 특히 바람직하게는 (메트)아크릴산알킬에스테르계의 점착제가 포함된다. 특히, 약물의 안정성을 고려하면, 점착제층은, 하이드록실기를 갖는 (메트)아크릴산에스테르를 함유하는 아크릴계 점착제로 이루어지는 것이 바람직하다.
상기 아크릴계 점착제로는, 구체적으로는, 1 종 혹은 2 종 이상의 (메트)아크릴산의 하이드록시알킬에스테르를 포함하고, 임의로 1 종 혹은 2 종 이상의 공중합 가능한 단량체 (예를 들어, 2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐피롤리돈, 아세트산비닐, 메톡시에틸아크릴레이트, 하이드록시에틸아크릴레이트, 아크릴산 등) 를 공중합하여 얻어지는 중합체가 바람직하다.
상기 하이드록실기를 갖는 아크릴산에스테르를 함유하는 아크릴계 점착제로는, 시판품으로서, DURO-TAK (등록상표) 87-202A, 동 87-208A, 동 87-2510, 동 87-208A, 동 87-2287, 동 87-4287, 동 87-2516, 동 87-2525 (헨켈사) 등을 적합하게 사용할 수 있다.
또한 아크릴계 점착제로서, 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제를 실질적으로 포함하지 않는 것이 바람직하고, 만일 포함되어 있는 경우에 있어서도 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 질량％ 이하인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 전술한 약물 함유층과 상기 점착제층의 전체 질량에서 차지하는 점착제층의 질량 비율은, 예를 들어 40 ∼ 95 질량％, 바람직하게는 50 ∼ 90 질량％, 보다 바람직하게는 60 ∼ 90 질량％ 이다.
본 발명에 있어서, 상기 점착제층은, 원하는 바에 따라, 다른 약물, 점착 부여제, 가교제, 연화제 (가소제), 흡수 촉진제, 다가 알코올류, 실리콘유류, 무기 충전제, 자외선 흡수제 등의 기타 첨가제를 추가로 함유하고 있어도 된다.
점착 부여제로는, 예를 들어, 테르펜계, 테르펜페놀계, 쿠마론인덴계, 스티렌계, 로진계, 자일렌계, 페놀계, 석유계 등의 점착 부여제를 들 수 있다.
각종 가교제는, 아크릴계 점착제의 응집력을 증대시킬 목적으로, 점착제층에 추가로 첨가할 수 있다. 가교제로는, 다관능 이소시아네이트 화합물, 다관능 에폭시 화합물 및 다가 금속염 등을 들 수 있다. 구체적으로는 폴리이소시아네이트 [예를 들어, 콜로네이트 (등록상표) HL (헥사메틸렌디이소시아네이트 HDI-TMP 어덕트, 닛폰 폴리우레탄 공업 (주) 제조)] 가 바람직하다. 또, 충전제로는, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염, 산화아연, 산화티탄, 황산마그네슘, 황산칼슘 등을 배합할 수 있다.
흡수 촉진제로는, d-리모넨 등의 테르펜유, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올레이트, 세바크산디에틸 등의 지방산 에스테르, 에이존, 프로티오데칸, 올레산, 라우르산, 미리스트산 등의 지방산 또는 그 유도체를 들 수 있다.
이들 첨가제의 배합은 임의이지만, 점착제층과 전술한 약물 함유층의 전체 질량을 기준으로 하는 기타 첨가제의 배합량은, 예를 들어 0 ∼ 40 질량％, 바람직하게는 0 ∼ 30 질량％ 이다.
항산화제는, 본 발명이 대상으로 하는 첩부제에 있어서 반드시 필요한 것은 아니다. 서플라이어에 의해, 시판되는 점착제에 항산화제가 미리 첨가되어 있는 경우가 있지만, 통상적으로, 매우 미량이기 때문에, 항산화제를 첨가하고 있지 않는 것으로 정의한다. 항산화제로는, 디부틸하이드록시톨루엔, 아세트산토코페롤, 아스코르브산, 벤조산류, 파라벤류, 염화벤잘코늄, 및 염화벤제토늄 등을 들 수 있다.
[약물 함유 점착제층]
본 발명에 있어서는, 점착제층이 약물을 포함하고 있어도 되고, 즉 약물 함유 점착제층이어도 된다. 그 경우, 전술한 약물 함유층은 임의의 층이 된다.
약물 함유 점착제층의 경우에 있어서도 상기 서술한 [점착제층] 에 있어서 서술한 점착제를 적합하게 사용할 수 있지만, 약물의 종류에 따라서는 점착제 도공시에 약물이 휘산하지 않도록, 저온에서 도공할 수 있는 점착제를 채용하거나, 혹은, 무용제로 도공할 수 있는 점착제를 선택하는 것을 고려할 필요가 있다.
약물 함유 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하는 약물의 배합량은, 예를 들어 리바스티그민의 경우에는, 10 ∼ 40 질량％, 바람직하게는 10 ∼ 35 질량％, 보다 바람직하게는 10 ∼ 25 질량％ 이다. 또 리도카인의 경우에는 0.1 ∼ 50 질량％, 예를 들어 1.5 ∼ 4.5 질량％, 특히 2.0 ∼ 3.5 질량％ 가 보다 바람직하다.
또 약물 함유 점착제층에 더하여 약물 함유층이 존재하는 경우, 약물 함유 점착제층과 약물 함유층의 전체 질량에서 차지하는 약물 함유 점착제층의 질량 비율은, 예를 들어 40 ∼ 95 질량％, 바람직하게는 50 ∼ 90 질량％, 보다 바람직하게는 60 ∼ 90 질량％ 이다.
또 약물 함유 점착제층에는, 상기 서술한 [점착제층] 에서 서술한 기타 첨가제를 추가로 함유하고 있어도 된다. 약물 함유 점착제층에 있어서의 기타 첨가제의 배합량은 임의이지만, 약물 함유 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 예를 들어 0 ∼ 40 질량％, 바람직하게는 0 ∼ 30 질량％ 이다.
[고무계 점착제층]
전술한 바와 같이, 본 발명이 대상으로 하는 첩부제에 있어서, 점착제층을 구성하는 점착제로는 약물의 종류에 따라서는 (예를 들어, 리바스티그민) 아크릴계 점착제가 바람직하지만, 고무계 점착제도 사용 가능하다. 예를 들어 약물이 리도카인인 경우에는 고무계 점착제를 채용할 수 있다.
(고무계 엘라스토머)
고무계 점착제에 포함되는 고무계 엘라스토머로는, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체 (이하, 「SIS」 라고 하는 경우가 있다.), 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 (이하, 「SBS」 라고 하는 경우가 있다.), 또는, 이들의 수소 첨가물, 스티렌-에틸렌-프로필렌-스티렌 공중합체 (이하, 「SEPS」 라고 하는 경우가 있다.), 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌 공중합체 (이하, 「SEBS」 라고 하는 경우가 있다.) 등의 열가소성 블록 공중합체；에틸렌-아세트산비닐 공중합체；에틸렌-α-올레핀 공중합체；등 각종 열가소성 엘라스토머가 적용 가능하다. 이들 중에서도 SIS, SBS, SEPS, SEBS 등의 열가소성 블록 공중합체인 스티렌계 열가소성 엘라스토머가, 점착성이나 응집성이 우수하기 때문에 적합하게 사용된다.
특히, SIS 는, 점착제층 (고체층) 에 탄성을 부여함과 함께, 각 성분을 점착제층에 유지하고, 타성분을 용해 또는 분산시키는 역할을 담당할 수 있으며, 본 발명이 대상으로 하는 첩부제의 점착제층으로의 적용에 특히 적합하다. 본 발명이 대상으로 하는 첩부제에 있어서, SIS 의 함유량은, 특별히 제한은 없지만, 점착제층의 전체 질량을 100 질량％ 로 할 때, 바람직하게는 15 ∼ 50 질량％, 보다 바람직하게는 20 ∼ 40 질량％ 이다.
또한, 본 발명에서 사용하는 SIS 는, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로, 스티렌과 이소프렌의 질량비 (스티렌/이소프렌) 는, 스티렌과 이소프렌의 합계 질량을 100 질량부로 했을 때, 10/90 ∼ 30/70 이어도 되지만, 바람직하게는 20/80 ∼ 25/75 이다. 이와 같이, 이소프렌 질량비가 큰 SIS 블록 공중합체를 사용함으로써, 고무계 점착제의 제조가 용이해진다. SIS 는, 시판되는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 사용할 수 있으며, 예를 들어 JSR SIS 5002 (JSR (주)) 를 들 수 있다.
(고극성 수지 및 저극성 수지)
고무계의 점착제층에는, 약물의 피부 투과성을 제어하기 위해서, 고극성 수지가 배합되는 것이 바람직하고, 또한 피부 투과성을 조정하기 위해서 저극성 수지를 배합해도 된다. 또한, 이들 고극성 수지와 저극성 수지는, 점착제층의 점성을 증대시키기 위해서 사용되는 종래 이미 알려진 점착 부여 수지 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
상기 고극성 수지란, 카르복실기, 아미노기, 에스테르기 및 아미드기 등의 극성기를 갖는 수지를 가리키며, 본 발명이 대상으로 하는 첩부제에 있어서 저자극성을 고려하면, 에스테르기를 함유하는 점착 부여 수지를 사용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 고극성 수지로는, 로진 수지, 로진 에스테르 수지 및 기타 로진 유도체의 수지, 테르펜페놀 수지 중, 극성기를 갖는 것을 들 수 있다. 그 중에서도 수소 첨가 로진 글리세린에스테르가 바람직하게 사용되며, 시판품으로서 파인 크리스탈 KE-311 (아라카와 화학사 제조) 등을 들 수 있다.
상기 저극성 수지란, 상기 서술한 극성기를 갖지 않는 수지를 가리키며, 이와 같은 저극성 수지로는, 테르펜 수지, 쿠마론인덴 수지, 석유 수지, 디시클로펜타디엔 수지 등 중, 극성기를 갖지 않는 점착 부여 수지를 들 수 있다. 그 중에서도, 테르펜 수지가 바람직하게 사용되며, 예를 들어 시판품으로서, YS 레진 (야스하라 케미컬 주식회사 제조) 등을 들 수 있다.
고무계의 점착제층에 있어서, 적어도 고극성 수지를 배합함으로써, 배합하는 약물의 피부 투과성이 향상된다. 또한 저극성 수지를 배합함으로써, 상기 약물의 피부 투과성이 제어되고, 약효 성분을 지속시킬 수 있다. 즉, 점착제층에 고극성 수지와 저극성 수지를 적당량 배합함으로써, 약효 성분을 원하는 기간, 지속적으로 투여할 수 있고, 또한 적용 후에는 점착제층 중의 약효 성분의 잔존량을 줄이는 것이 가능해지고, 효율적인 약물 투여를 실현할 수 있다. 여기서 고극성 수지와 저극성 수지의 합계 질량을 100 질량부로 했을 때, 고극성 수지/저극성 수지의 배합 비율 (질량비) 은 30.0/70.0 ∼ 100.0/0 (질량비) 의 범위로 할 수 있다. 저극성 수지가 많고, 고극성 수지가 적은 경우, 피부 투과성이 안정적으로 지속되지 않게 되는 경향이 있다. 바람직한 배합비 (질량비) 는, 40.0/60.0 ∼ 100.0/0 이며, 보다 바람직한 배합비 (질량비) 는 51.0/49.0 ∼ 100.0/0 이다. 또, 양자의 합계 함유 질량은, 점착제층의 전체 질량을 100 질량％ 로 했을 때, 10 ∼ 50 질량％, 바람직하게는 15 ∼ 40 질량％, 보다 바람직하게는 20 ∼ 35 질량％ 의 범위이다.
(연화제)
고무계 점착제층에는, 점착제의 취급성을 좋게 하기 위해서 연화제가 사용될 수 있다. 연화제 (가소제) 로는, 유동 파라핀 등의 석유계 연화제；액상 폴리이소프렌, 폴리부텐, 폴리이소부틸렌 등의 액상 고무계 연화제；프탈산에스테르, 아디프산에스테르 등의 이염기산에스테르계 가소제；폴리에틸렌글리콜, 시트르산에스테르 등의 기타 가소제；등을 들 수 있다. 그 중에서도 유동 파라핀은, 고무계 엘라스토머계와의 상용성이 우수하고, 또한, 그 응집력을 저하시킬 우려가 없기 때문에, 바람직하게 사용될 수 있으며, 예를 들어 시판품으로서, 하이콜 (등록상표, 카네다 주식회사 제조의 유동 파라핀) M 시리즈 등을 들 수 있다. 점착성의 점에서, 이들 연화제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 100 질량％ 로 했을 때, 25 ∼ 47 질량％ 의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 30 ∼ 42 질량％ 이다.
(기타 첨가제)
고무계 점착제층에는, 필요에 따라, 또한, 산화 방지제 (항산화제), 충전제, 안료, 약물 안정화제, 약물 용해성 향상제, 약물 용해성 억제제 등, 통상적으로, 경피 흡수 제제의 점착제층에 배합되는 경피 흡수 촉진제를 제외한 첨가제를 함유시켜도 된다. 이들 첨가제는, 각각 단독으로, 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있지만, 피부 투과성 외에, 잔존율이 높아지지 않도록 고려할 필요가 있다. 예를 들어 계면 활성제는 피부 자극이나 잔존율의 관점에서 첨가하지 않는 것이 바람직하다.
통상적으로 사용되는 경피 흡수 촉진제에는, 예를 들어, 지방족 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 알코올아민, 다가 알코올알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 글리세리드 (즉, 글리세린의 지방산 에스테르), 다가 알코올 중쇄 지방산 에스테르, 락트산알킬에스테르, 2염기산 알킬에스테르, 아실화아미노산, 피롤리돈류 등이 있다. 이들 경피 흡수 촉진제는, 통상적으로, 각각 단독으로, 혹은 2 종 이상을 조합하여 사용한다.
고무계 점착제층의 조성물의 구성의 일례로는, 점착제층의 전체 질량을 100 질량％ 로 했을 때, 고무계 엘라스토머가 15 ∼ 50 질량％, 고극성 수지와 저극성 수지의 합계 질량이 10 ∼ 50 질량％, 연화제가 25 ∼ 47 질량％, 약물 (특히 리도카인의 경우) 이 1.5 ∼ 4.5 질량％ 이다. 바람직하게는, 점착제층의 전체 질량을 100 질량％ 로 했을 때, 고무계 엘라스토머가 20 ∼ 40 질량％, 고극성 수지와 저극성 수지의 합계 질량이 15 ∼ 40 질량％, 연화제가 30 ∼ 42 질량％, 약물 (특히 리도카인의 경우) 이 2.0 ∼ 3.5 질량％ 이다.
[각 층의 두께]
상기 첩부제에 있어서, 약물 함유층과 점착제층을 다른 구성으로 하는 양태로 했을 경우, 약물 함유층의 두께는 통상적으로 10 내지 80 ㎛, 또 점착제층의 두께는 통상적으로 10 내지 100 ㎛ 로 할 수 있다.
또 약물 함유층과 점착제층을 약물 함유 점착제층으로서 1 층으로 구성하는 양태로 했을 경우, 그 점착제층의 두께는 통상적으로 20 ∼ 500 ㎛, 바람직하게는 30 ∼ 400 ㎛, 보다 바람직하게는 35 ∼ 300 ㎛, 더욱 바람직하게는 40 ∼ 200 ㎛ 의 범위로 할 수 있다.
점착제층·약물 함유 점착제층의 두께가 너무 작으면, 피부 점착성이 부족하거나, 약물의 함유량 (절대량) 이 적어져, 그 피부 흡수의 지속성이 불충분해진다. 반대로 점착제층·약물 함유 점착제층의 두께가 너무 크게 하면, 박리시에 피부에 점착제가 다량으로 잔류하는 경우나 취급성이 저하되는 경우가 있으며, 또, 후술하는 바와 같이 첩부제의 제조에 있어서 용전 도공법에 의해 점착제층을 도공한 경우에는, 용매가 잔류하고, 피부 자극성이 높아지는 등의 우려가 있다.
또 약물 함유층의 두께가 너무 작으면, 약물 함유량 (절대량) 이 적어져, 그 피부 흡수의 지속성이 불충분해진다.
[세퍼레이터층]
본 발명이 대상으로 하는 첩부제는, 상기 서술한 바와 같이 지지체와 약물 함유 점착제층, 또는, 지지체와 약물 함유층 및 점착제층을 적어도 갖지만, 필요에 따라, 세퍼레이터층을 형성해도 된다. 통상적으로, 첩부제는, 지지체/점착제층 (약물 함유 점착제층·점착제층 등)/세퍼레이터층의 층의 구성을 취하는 경우가 많다.
세퍼레이터층이란, 첩부제를 피부에 첩부할 때까지, 피부와 접하는 층 (점착제층, 약물 함유층, 혹은 약물 함유 점착제층) 을 보호하고, 변질을 방지하고, 첩부제를 피부에 첩부할 때에 박리되는 층 (박리층, 박리 라이너 등이라고도 칭한다) 을 의미하며, 첩부제에 있어서 관용되는 것이다. 세퍼레이터층은, 약물 함유층이나 약물 함유 점착제층 중의 약물 등이 흡수·흡착하기 어려운 재질인 것이 바람직하고, 또한 이들 점착제층 등으로부터의 박리성이나 유연성 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET), 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트, 무연신 폴리프로필렌, 연신 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 폴리스티렌 등의 플라스틱 필름이나, 합성 수지, 합성지, 합성 섬유 등에 실리콘 가공한 실리콘 가공지, 알루미늄박, 크래프트지에 폴리에틸렌 등을 라미네이트한 라미네이트 가공지 등의 무색 또는 착색한 시트를 세퍼레이터층으로서 사용할 수 있다. 특히, 실리콘 처리 PET 필름, 실리콘 처리 폴리프로필렌 필름, 실리콘 처리 폴리에틸렌 필름, 불소 수지 피복 PET 필름, 불소 수지 피복 폴리프로필렌 필름, 불소 수지 피복 폴리에틸렌 필름 등의 이형 처리한 수지 필름이 세퍼레이터층으로서 바람직하게 사용되며, 이들의 이형 처리한 수지 필름과 종이의 라미네이트, 알루미늄을 증착시킨 수지 필름, 실리콘 오일 등을 도포한 종이 등을 사용해도 된다. 또한, 세퍼레이터층의 이형 처리는, 첩부제에 있어서의 피부와 접하는 층 (점착제층, 약물 함유층, 혹은 약물 함유 점착제층) 과 접하는 면 뿐만 아니라, 이들 층과 반대측의 면에도 실시할 수 있다. 또, 첩부제를 포재 (포장 봉지, 포장체) 로부터 꺼내기 쉽게 하기 위해서, 세퍼레이터층의 편면 또는 양면에 요철 형상을 형성해도 된다. 또 세퍼레이터층의 형상은 방형 (方形), 사각형, 원형 등으로 할 수 있고, 원하는 바에 따라 모서리를 둥글게 한 형상으로 할 수 있다. 그 크기는, 상기 첩부제 (리도카인 함유 첩부제, 리바스티그민 함유 첩부제) 에 있어서의 지지체의 크기와 동 형상이거나, 조금 크게 한다. 세퍼레이터층은 1 매 또는 분할되어 복수 매로 구성되어도 되고, 그 새김눈은 직선, 파선, 미싱선 형상으로 구성되어도 되고, 세퍼레이터층끼리의 일부가 겹치는 상태로 해도 된다. 세퍼레이터층의 두께는, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 10 ㎛ ∼ 1 ㎜, 바람직하게는 20 ∼ 500 ㎛, 보다 바람직하게는 40 ∼ 200 ㎛ 의 범위이다.
＜첩부제의 제조 방법＞
본 발명이 대상으로 하는 첩부제는 그 제조 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 일반적인 첩부제의 제조 방법인 핫멜트법이나, 캘린더법이나 용전법 등을 채용할 수 있다. 또한, 특히 리도카인 함유 첩부제인 경우, 제조 공정상, 의도적으로 수분을 점착제층 (고체) 에 첨가하지 않는 것이 바람직하다.
그 중에서도 본 발명이 대상으로 하는 첩부제가 약물 함유층과 점착제층을 별도의 구성으로 하는 양태로 한 경우에는, 이하의 i) 또는 ii) 에 예시하는 공정에서 적합하게 제조할 수 있다.
i) 지지체 상에, 약물을 함유하는 용액을 도공하고, 약물을 함유하는 층을 형성하는 약물 함유층 형성 공정, 세퍼레이터층 상에, 점착제 (예를 들어, 아크릴계 점착제) 를 함유하는 용액을 도공하고, 점착제층을 형성하는 점착제층 형성 공정, 및 그 지지체 상에 형성된 약물 함유층과, 그 세퍼레이터층 상에 형성된 점착제층을 첩합하는 첩부제 형성 공정.
ii) 지지체 상에, 점착제 (예를 들어, 아크릴계 점착제) 를 함유하는 용액을 도공하고, 점착제층을 형성하는 점착제층 형성 공정, 세퍼레이터층 상에, 약물을 함유하는 용액을 도공하고, 약물 함유층을 형성하는 약물 함유층 형성 공정, 및 그 지지체 상에 형성된 점착제층과, 그 세퍼레이터층 상에 형성된 약물 함유층을 첩합하는 첩부제 형성 공정.
혹은, 본 발명이 대상으로 하는 첩부제가 약물 함유층과 점착제층을 약물 함유 점착제층으로서 1 층으로 구성하는 양태로 하는 경우에는, 예를 들어 이하의 iii) 에 예시하는 공정으로 제조할 수 있다.
iii) 세퍼레이터층 상에, 점착제와 약물을 함유하는 용액을 도공하고, 약물 함유 점착제층을 형성하는 점착제층 형성 공정, 그 점착제층과 지지체를 첩합하는 첩부제 형성 공정.
또한, 첩부제의 약물로서 리바스티그민을 선택한 경우, 그 안정성의 관점에서, 통상적인 첩부제에서 채용되고 있는 가열 혼련 (교반) 공정이 포함되는 캘린더법이나 핫멜트법, 혹은, 도공 후에 가열 건조 공정이 포함되는 용전 도공법이 아니라, 혼합이나 건조 공정에 있어서 가능한 한 가열을 억제하여 조작하는, 소위 “연고 도공법” 에 의해 형성하는 것이 바람직하다. 상기 “연고 도공법” 이란, 저온에서, 예를 들어 1 ℃ 이상 60 ℃ 미만의 온도 조건하에서, 예를 들어 실온하에서 층 형성을 실시하는 방법을 말한다. 또한, 보다 낮은 온도에서 도공할 수 있기 때문에, 전술한 리바스티그민을 함유하는 약물 함유층에 있어서의 수지 (예를 들어, (메트)아크릴산알킬에스테르 수지) 로서 중량 평균 분자량이 낮은 것 (예를 들어, 중량 평균 분자량이 300,000 이하인 (메트)아크릴산알킬에스테르 공중합체) 을 선택하는 것이 바람직하다.
또, 상기 점착제층의 형성 공정은 종래의 점착제층의 형성 방법, 예를 들어, 전술한 용전 도공법, 에멀션법, 핫멜트법, 전자선 경화법 등 중 어느 방법으로도 실시할 수 있다.
또 점착제층이 고무계 점착제로 구성되는 경우, 핫멜트법을 채용하는 것이 바람직하다. 핫멜트법에 있어서는, 가열 제어 가능한 고속 회전 믹서로, 최초로 고무계 엘라스토머, 고극성 수지, 저극성 수지, 연화제 및 기타 첨가제 등을, 질소 분위기하, 100 ∼ 200 ℃ 의 점착제 (고체) 온도에서 20 ∼ 100 분간 가열 고속 교반하여 용융물로 한다. 그 후, 약물을 상기 용융물 중에 첨가하고, 또한 100 ∼ 150 ℃ 의 고체 온도에서 5 ∼ 30 분간 가열 고속 교반하여 각 성분이 균일해진 점착제를 얻는다. 또한 상기 교반시의 온도 및 시간은, 예를 들어 설명한 것이며, 이들 범위에 한정되는 것은 아니다.
상기 방법으로 얻어진 점착제 (고체) 를, 핫멜트 도공기로, 100 ∼ 150 ℃ 로 온도 제어한 다이 헤드 부분으로부터 압출하여 세퍼레이터층 상에 도포량이 100 ∼ 250 g/㎡ 가 되도록 전연 (展延) 한 후, 이것에, 지지체를 라미네이트하여 소정의 형상으로 재단함으로써, 첩부제를 제조한다.
첩부제의 형상은 특별히 한정되지 않고, 방형 (정방형, 장방형 등), 사각형 (사다리꼴, 마름모꼴 등), 다각형, 원형, 타원형, 반원형, 삼각형, 초승달형, 그리고 이들을 조합한 형상 등, 첩부 지점에 맞추어 여러 가지 형상을 선택할 수 있다.
또한 첩부제의 면적은 적절히 결정할 수 있지만, 약물의 투여 목적 및 투여량이나, 약물이 포재 내에서 휘산하여 지지체에 부착되는 양을 가능한 한 적게 하고, 또한 첩부하기 쉬움을 고려하면, 예를 들어 리도카인 함유 첩부제의 경우에는 40 ㎠ ∼ 240 ㎠ 이며, 예를 들어 리바스티그민 함유 첩부제의 경우에는 2 ㎠ ∼ 25 ㎠ 이다.
또한, 상기 서술한 바와 같이 제조된 본 발명이 대상으로 하는 첩부제는, 본 발명의 포장 재료로 제조한 포장체 내에 수용하고, 사용 직전까지 보존하는 것이 바람직하다.
[투여 방법：리도카인 함유 첩부제]
본 발명의 대상으로 하는 리도카인 함유 첩부제에 의해 투여되어야 할 유효 성분 (리도카인) 의 바람직한 용량은 일반적으로, 약물 함유층과 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하는 약물의 배합량은, 0.1 ∼ 50 질량％, 예를 들어 1.0 ∼ 10 질량％, 특히 2.0 ∼ 8.0 질량％ 가 보다 바람직하다. 투여 횟수는, 1 일에 1 ∼ 2 회 투여할 수 있다. 투여 시간은, 예를 들어 최장 12 시간으로 설정할 수 있다. 아침부터 밤까지 임의의 시간에 대해 필요에 따라 피부에 적용할 수 있다. 예를 들어 아침 7 시에 첩부 후에 밤 7 시에 박리하는 것이나, 입욕 후 밤 8 시에 첩부하여 다음날 아침 8 시에 박리할 수 있다.
[투여 방법：리바스티그민 함유 첩부제]
본 발명의 대상으로 하는 리바스티그민 함유 첩부제에 따라 대뇌 및 뉴런 장해의 처치에 있어서 투여되어야 할 유효 성분 (리바스티그민) 의 양은, 처치되어야 할 병소의 성질 및 중독도 (重篤度) 그리고 환자의 체중에 의존한다. 바람직한 단위 용량은 일반적으로 0.25 ∼ 700 ㎎, 유리하게는 0.5 ∼ 300 ㎎, 바람직하게는 1 ∼ 150 ㎎, 예를 들어 2 ㎎ 과 50 ㎎ 의 사이, 즉 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 또는 50 ㎎ 의 생성물 (리바스티그민) 을 포함한다. 이 단위 용량은, 통상적으로 1 일에 1 회 이상, 예를 들어 1 일에 2, 3, 4 또는 5 회, 바람직하게는 1 일에 1 ∼ 3 회 투여되고, 1 인의 전체 용량은, 1 일당 0.5 ㎎ 과 1400 ㎎ 의 사이, 유리하게는 1 일당 1 ㎎ 과 900 ㎎ 의 사이, 예를 들어 2 ∼ 500 ㎎, 보다 편리하게는 1 일당 4 ∼ 10 ㎎ 으로 변동된다.
실시예
이하에 실시예 및 비교예를 나타내어, 본 발명에 대해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
＜리도카인 함유 제제＞
본 발명의 첩부제 제품에 있어서의 약물 (리도카인) 안정성에 대해, 첩부제의 점착제 성분 중의 리도카인 함유량 및 포장 봉지에 부착된 리도카인 흡착량에 기초하여 평가하였다.
[약물 함유량]
후술하는 실시예 1 및 비교예 1 에서 제조한 첩부제 제품에 있어서, 가혹 조건하 (60 ℃) 에서 1 개월 보관하고, 제조 직후, 그리고 소정 기간 (1 주일 후, 2 주일 후, 1 개월 후) 경과 후의 첩부제의 점착제 성분 중의 약물 함유량 (리도카인 잔존량) 을, 다음에 나타내는 [함량 측정 순서 (1)] 에 따라 측정하였다. 얻어진 결과를 표 1 에 나타내었다.
[함량 측정 순서 (1)]
＜첩부제에 잔존하는 약물량 (1)＞
제조 직후 및 소정 기간 경과 후, 첩부제 제품의 포장 봉지로부터 첩부제를 꺼내고, 첩부제의 박리지를 박리한 후, 내표준 용액과 HPLC 용 테트라하이드로푸란이 들어간 밀봉 가능한 유리 용기 중에 첩부제를 침지하여, 점착제를 용해시킨 후, 의약품용 아세토니트릴/인산이수소나트륨 완충액 (pH3) 의 혼액을 첨가하여 시료 용액 (첩부제) 을 조제하였다.
별도로, 리도카인 표준품을 사용하여, 동일한 조작으로 표준 용액을 조제하였다.
이들 시료 용액 및 표준 용액을, 함께 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 법에 의해 분석을 실시하였다. 표준 용액 및 시료 용액 (첩부제) 의 내표준 물질의 피크 면적에 대한 리도카인의 피크 면적의 비로부터, 시료 (첩부제) 중의 리도카인의 양 (첩부제 약물 함량) 을 산출하였다.
＜평가＞
얻어진 결과로부터, 하기 식에 기초하여 약물 잔존량 (％) 을 산출하고, 이 값으로부터 측정 3 회의 평균값으로서, 첩부제 중의 약물 잔존량을 산출하였다.
약물 잔존량 (％) = [소정 기간 경과 후의 리도카인량/제조시의 리도카인량 (초기값)] × 100
[약물의 흡착량]
후술하는 실시예 1 및 비교예 2 에서 제조한 첩부제 제품에 있어서, 가혹 조건하 (60 ℃) 에서 7 일 및 14 일 보관했을 때의 포장 봉지에 대한 리도카인의 흡착량을 다음에 나타내는 [함량 측정 순서 (2)] 에 따라 측정하고, 평가하였다. 얻어진 결과를 표 2 에 나타내었다.
[함량 측정 순서 (2)]
＜첩부제에 잔존하는 약물량 (2)＞
전술한 ＜첩부제에 잔존하는 약물량 (1)＞ 의 순서에 따라, 소정 기간 (7 일 후, 14 일 후) 경과 후의 시료 (첩부제) 중의 리도카인의 양 (첩부제 약물 함량) 을 산출하였다.
＜포장 봉지에 흡착된 약물량＞
상기 가혹 조건하에서 보관한 첩부제 제품의 포장 봉지를 잘게 재단하여, 전술한 ＜첩부제에 잔존하는 약물량 (1)＞ 의 순서에 따라 시료 용액 (포장 봉지) 을 조제하고, 표준 용액을 사용한 동일한 순서로 시료 (포장 봉지) 중의 리도카인의 양 (포장 봉지 약물 함량) 을 산출하였다.
＜평가＞
얻어진 결과로부터, 하기 식에 기초하여 약물 흡착량 (％) 을 산출하고, 이 값으로부터 측정 3 회의 평균값을 산출하고, 이하와 같이 평가하였다.
약물 흡착량 (％) = [포장 봉지 약물 함량/(포장 봉지 약물 함량 ＋ 첩부제 약물 함량)] × 100
판정 ○：약물 (리도카인) 의 포장 봉지에 대한 흡착량이 1 ％ 미만
판정 ×：약물 (리도카인) 의 포장 봉지에 대한 흡착량이 1 ％ 이상
[실시예 1]
[첩부제의 제조 방법] 에 기재된 핫멜트법으로, 리도카인을 3.0 질량％, SIS 로서 SIS 5002 [스티렌 함유량 22 질량％, 디블록률：15 질량％, JSR (주) 제조] 를 32.0 질량％, 고극성 수지로서 파인 크리스탈 KE-311 [수소 첨가 로진 글리세린에스테르, 아라카와 화학 (주) 제조] 을 17.5 질량％, 저극성 수지로서 YS 레진 PX1150N [테르펜 수지, 야스하라 케미컬 (주) 제조] 을 10.0 질량％, 연화제로서 하이콜 (등록상표) M-352 [유동 파라핀, 카네다 (주) 제조] 를 37.5 질량％ 의 배합 처방 (수치 (질량％) 는, 점착제층의 전체 질량을 100 질량％ 로 했을 때의 수치이다, 이하 동일) 으로 가열 교반을 실시하고, 균일한 점착제 조성물을 조제하였다. 또한, 가열 교반은, 약물 이외의 상기 재료를 헨셀 믹서 내에서 질소 분위기하, 온도 170 ℃, 회전수 600 rpm 의 조건으로 혼합하고, 균일한 상태가 된 후, 온도를 140 ℃ 로 설정하고, 회전수 200 rpm 의 조건으로 15 분 교반하였다.
이어서, 그 점착제 조성물을 실리콘 처리한 폴리에스테르 필름 (두께 75 ㎛) 상에, 200 g/㎡ 의 두께로 전연하여, 점착제층을 형성하였다. 이 점착제층 상에 지지체로서 폴리에스테르계 편포 (환편 (丸編), 겉보기 중량 약 100 g/㎡, 두께 약 500 ㎛) 를 라미네이트하고, 재단하여 첩부제를 제조하였다.
또한, 실시예 1 의 고극성 수지/저극성 수지의 질량비 (고극성 수지와 저극성 수지의 합계 질량을 100 질량％ 일 때의 수치이다) 는, 82.5/17.5 이다.
최내층측이 COC 필름이고, 알루미늄 필름, 폴리에스테르 필름의 순서로 적층된 층 구성을 갖는 적층체 (후술 참조) 를 대치시켜, 삼방을 히트 시일한 포장 봉지에 제조한 첩부제를 봉입한 후, 나머지 일방을 히트 시일하여, 첩부제 제품을 제조하였다 (제품 크기：175 ㎜ × 135 ㎜, 4 방 히트 시일, 시일 폭 7 ㎜).
또한, 실시예 1 에 사용한 적층체의 상세한 내용은 이하와 같다.
적층 구성：COC 필름/접착제/알루미늄 필름 (AL)/접착제/폴리에스테르 필름 (PET)
COC 필름：고리형 올레핀 코폴리머, 두께 30 ㎛
폴리에스테르 필름：폴리에틸렌테레프탈레이트 필름, 두께 12 ㎛
알루미늄 필름：알루미늄박, 두께 7 ㎛
접착제：접착제용 폴리우레탄
[비교예 1]
포장 봉지 내부의 최내층을 EVOH (두께 30 ㎛) 로 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법으로, 첩부제 제품을 제조하였다.
[비교예 2]
포장 봉지 내부의 최내층을 폴리에틸렌 필름 (두께 30 ㎛) 으로 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법으로, 첩부제 제품을 제조하였다.
Figure pct00001
Figure pct00002
표 1 의 결과로부터 COC 필름층을 최내층으로 하는 적층체로 구성된 포장 봉지에 리도카인 함유 첩부제를 봉입한 실시예 1 은, 60 ℃ 라는 가혹한 조건하에서도, 리도카인의 시간 경과적 안정성이 매우 우수한 결과가 얻어졌다.
한편, 비교예 1 은, EVOH 필름을 사용한 경우이지만, 고체 내의 리도카인의 함량 저하가 확인되고, 시간 경과적 안정성이 부족하다는 나쁜 결과가 되었다.
표 2 의 결과로부터 COC 필름층을 최내층으로 하는 적층체로 구성된 포장 봉지에 리도카인 함유 첩부제를 봉입한 실시예 1 은, 60 ℃ 라는 가혹한 조건하에서 14 일 경과 후에 있어서도, 포장 봉지에 대한 약물의 흡착이 적고 (약물 흡착량이 1 ％ 미만), 리도카인의 시간 경과적 안정성이 매우 우수한 결과가 얻어졌다.
한편, 비교예 2 는, 폴리에틸렌 필름을 사용한 경우이지만, 7 일 경과 후에 포장 봉지에 대한 약물 흡착량이 이미 1 ％ 를 넘고, 포장 봉지에 약물이 다량으로 흡착하고, 시간 경과적 안정성이 부족하다는 나쁜 결과가 되었다.
＜리바스티그민 함유 제제＞
본 발명의 첩부제 제품에 있어서의 약물 (리바스티그민) 안정성에 대해, 소정 기간 경과 후에 포장 봉지에 부착된 리바스티그민 흡착량에 기초하여 평가하였다.
[약물의 흡착량]
후술하는 실시예 2, 및 비교예 3, 비교예 4 에서 제조한 첩부제 제품에 있어서, 가혹 조건하 (60 ℃) 에서 보관하고, 소정 기간 (4 일, 7 일, 14 일) 경과 후의 포장 봉지에 대한 리바스티그민의 흡착량을 다음에 나타내는 [함량 측정 순서 (3)] 에 따라 측정하고, 평가하였다. 얻어진 결과를 표 3 에 나타낸다.
[함량 측정 순서 (3)]
＜첩부제에 잔존하는 약물량 (3)＞
소정 기간 경과 후, 첩부제 제품으로부터 첩부제를 꺼내고, 첩부제의 세퍼레이터층을 박리한 후, 내표준 용액과 HPLC 용 테트라하이드로푸란이 들어간 밀봉 가능한 유리 용기 중에 첩부제를 침지하여, 점착제를 용해시킨 후, 의약품용 아세토니트릴/인산암모늄 완충액 (pH 5.8) 의 혼액을 첨가하여 시료 용액 (첩부제) 을 조제하였다.
별도로, 리바스티그민 표준품을 사용하여, 동일한 조작으로 표준 용액을 조제하였다.
이들 시료 용액 및 표준 용액을, 함께 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 법에 의해 분석을 실시하였다. 표준 용액 및 시료 용액 (첩부제) 내표준 물질의 피크 면적에 대한 리바스티그민의 피크 면적의 비로부터, 시료 (첩부제) 중의 리바스티그민의 양 (첩부제 약물 함량) 을 산출하였다.
＜포장 봉지에 흡착된 약물량 (2)＞
상기 가혹 조건하에서 보관한 첩부제 제품의 포장 봉지를 잘게 재단하여, 전술한 ＜첩부제에 잔존하는 약물량 (3)＞ 의 순서에 따라 시료 용액 (포장 봉지) 을 조제하고, 표준 용액을 사용한 동일한 순서로 시료 (포장 봉지) 중의 리바스티그민의 양 (포장 봉지 약물 함량) 을 산출하였다.
＜평가＞
얻어진 결과로부터, 하기 식에 기초하여 약물 흡착량 (％) 을 산출하고, 이 값으로부터 측정 3 회의 평균값을 산출하고, 이하와 같이 평가하였다.
약물 흡착량 (％) = [포장 봉지 약물 함량/(포장 봉지 약물 함량 ＋ 첩부제 약물 함량)] × 100
판정 ○：약물 (리바스티그민) 의 포장 봉지에 대한 흡착량이 1 ％ 미만
판정 ×：약물 (리바스티그민) 의 포장 봉지에 대한 흡착량이 1 ％ 이상
[실시예 2]
아크릴계 점착제로서 DURO-TAK (등록상표) 87-2516 (하이드록실기 함유, 헨켈사) 40 질량％ 와, 아세트산에틸 60 질량％ 를 실온에서 혼합하고, 아크릴계 점착제 용액 (수치 (％) 는 점착제 용액의 전체 질량에 기초한다) 을 조제하였다. 이어서 이 용액을, 세퍼레이터층으로 하여 실리콘 이형 처리한 두께 75 ㎛ 의 PET 필름 (필름바이나 (등록상표) 75E-0010 No. 23, 후지모리 공업 (주) 제조) 상에, 건조 후의 두께가 80 ㎛ 가 되도록 도공하고, 60 ∼ 100 ℃ 에서 건조시켜, 점착제층을 형성하였다.
리바스티그민을 90 질량％, 유드라짓 (등록상표) EPO (에보닉 데구사사) 를 10 질량％ 가 되도록 각각 칭량하고, 이들을 유리병에 넣고, 실온에서 용해하여, 리바스티그민 용액을 얻었다 (수치 (％) 는 리바스티그민 용액의 전체 질량에 기초한다). 얻어진 리바스티그민 용액을, 지지체로서 두께 25 ㎛ 의 PET 필름 (엠블렛트 (등록상표) S 그레이드, 유니티카 (주) 제조) 상에 20 ㎛ 의 두께로 도공하고, 리바스티그민 함유층을 형성하였다.
상기 실리콘 이형 처리한 PET 필름 상에 형성한 점착제층과, 상기 PET 필름 상에 형성한 리바스티그민 함유층을 대향시켜 첩합하여 재단하고, 아크릴계 점착제를 함유하는 점착제층과 리바스티그민을 함유하는 약물 보존층의 2 층을 갖는 방형상의 첩부제를 제조하였다. 세퍼레이터층은 첩부제의 크기에 비해 1.5 배 정도 큰 모서리를 둥글게 한 방형상 (사각을 둥그스름하게 형성하였다) 이며, 세퍼레이터층의 중앙부에 첩부제를 배치하였다.
최내층측이 COC 필름이고, 알루미늄 필름, 폴리에스테르 필름의 순서로 적층된 층 구성을 갖는 적층체 (후술 참조) 를 대치시켜, 삼방을 히트 시일한 포장 봉지에, 제조한 첩부제를 봉입하였다. 계속해서, 진공 가스 포장기를 사용하여 포장 봉지 내부의 질소 치환을 실시하고, 포장 봉지 내부의 질소를 2 개의 롤 사이를 통과시켜 압출하도록 (배출하도록) 한 상태에서, 나머지 일방을 히트 시일하여 밀봉하여 방형상의 첩부제 제품으로 하였다. 재단하고, 첩부제가 포장 봉지의 내부에 수용된 첩부제 제품을 복수 제조하였다 (제품 크기：60 ㎜ × 60 ㎜, 4 방 히트 시일, 시일 폭 5 ㎜).
산소 농도계로 포장 봉지 내부의 산소 농도를 측정한 결과, 산소 농도는 10 체적％ 였다.
또한, 실시예 2 에 사용한 적층체의 상세한 내용은 이하와 같다.
적층 구성：COC 필름/접착제/알루미늄 필름 (AL)/접착제/폴리에스테르 필름 (PET)
COC 필름：고리형 올레핀 코폴리머, 두께 30 ㎛
폴리에스테르 필름：폴리에틸렌테레프탈레이트 필름, 두께 12 ㎛
알루미늄 필름：알루미늄박, 두께 7 ㎛
접착제：접착제용 폴리우레탄
[비교예 3]
포장 봉지를, 최내층을 폴리에스테르 필름 (PET, 두께 12 ㎛) 으로 한 것 이외에는, 실시예 2 와 동일한 방법으로, 첩부제 제품을 제조하였다.
[비교예 4]
포장 봉지를, 최내층을 폴리에틸렌 필름 (두께 30 ㎛) 으로 한 것 이외에는, 실시예 2 와 동일한 방법으로, 첩부제 제품을 제조하였다.
Figure pct00003
표 3 의 결과로부터 COC 필름층을 최내층으로 하는 적층체로 구성된 포장 봉지에 리바스티그민 함유 첩부제를 봉입한 실시예 2 는, 60 ℃ 라는 가혹한 조건하에서 14 일 경과 후에 있어서도, 포장 봉지에 대한 약물의 흡착이 적고 (약물 흡착량이 1 ％ 미만), 리바스티그민의 시간 경과적 안정성이 매우 우수한 결과가 얻어졌다.
한편, 최내층을 폴리에스테르 필름으로 한 비교예 3, 및 폴리에틸렌 필름으로 한 비교예 4 에 있어서는, 4 일 경과 후에 포장 봉지에 대한 약물 흡착량이 이미 1 ％ 를 초과하고, 포장 봉지에 약물이 다량으로 흡착하고, 모두 리바스티그민의 시간 경과적 안정성이 부족하다는 나쁜 결과가 되었다.

Claims (18)

  1. 포장 봉지와, 그 포장 봉지의 내부에 수용된 약물을 함유하는 첩부제 (貼付劑) 를 구비하는 첩부제 제품으로서,
    상기 포장 봉지는, 고리형 폴리올레핀 필름을 포함하는 적어도 3 층 이상의 적층체로 형성되어 이루어지고,
    그 적층체는 포장 봉지의 최내층으로서 히트 시일 가능한 고리형 폴리올레핀 필름, 그 고리형 폴리올레핀 필름보다 외측의 층으로서 산소 차단층, 및 그 산소 차단층보다 외측의 층으로서 외층을 각각 배치하는 적층 구성을 이루는 것인, 첩부제 제품.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 첩부제는,
    지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면 상에 형성된 약물을 함유하는 약물 함유층과, 그 약물 함유층 상에 형성된 점착제층을 갖거나, 또는
    지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면 상에 형성된 점착제층과, 그 점착제층 상에 형성된 약물을 함유하는 약물 함유층을 갖거나, 또는
    지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면 상에 형성된 약물 함유 점착제층을 갖는 것인, 첩부제 제품.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 지지체가, 부직포, 직포 및 편포 (編布) 로 이루어지는 군에서 선택되는 포백류인, 첩부제 제품.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 지지체가, 폴리에스테르 및 폴리올레핀으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 재료로 이루어지는, 첩부제 제품.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물이 리도카인인, 첩부제 제품.
  6. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물이, 실온에서 휘발하는 약물인, 첩부제 제품.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 약물이 리바스티그민인, 첩부제 제품.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 첩부제는,
    약물 함유층에 포함되는 약물의 함유량이, 상기 약물 함유층과 점착제층의 합계 질량을 기준으로 하여 0.1 ∼ 50 질량％ 이거나, 혹은,
    약물 함유 점착제층에 포함되는 약물의 함유량이, 그 약물 함유 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.1 ∼ 50 질량％ 인 것을 특징으로 하는, 첩부제 제품.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 첩부제는,
    약물 함유층에 포함되는 약물의 함유량이, 상기 약물 함유층과 점착제층의 합계 질량을 기준으로 하여 10 ∼ 40 질량％ 이거나, 혹은,
    약물 함유 점착제층에 포함되는 약물의 함유량이, 그 약물 함유 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 10 ∼ 40 질량％ 인 것을 특징으로 하는, 첩부제 제품.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 점착제층, 또는, 약물 함유 점착제층이 아크릴계 점착제를 포함하는, 첩부제 제품.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 포장 봉지의 내부는, 잔존 산소 농도가 10 체적％ 이하인, 첩부제 제품.
  12. 리도카인을 함유하는 첩부제를 위한 포장체로서,
    상기 포장체는 고리형 폴리올레핀 필름을 포함하는 적어도 3 층 이상의 적층체로 형성되어 이루어지고,
    그 적층체는 포장체의 최내층으로서 히트 시일 가능한 고리형 폴리올레핀 필름, 그 고리형 폴리올레핀 필름보다 외측의 층으로서 산소 차단층, 및 그 산소 차단층보다 외측의 층으로서 외층을 각각 배치하는 적층 구성을 이루는 것인 포장체.
  13. 리바스티그민을 함유하는 첩부제를 위한 포장체로서,
    상기 포장체는 고리형 폴리올레핀 필름을 포함하는 적어도 3 층 이상의 적층체로 형성되어 이루어지고,
    그 적층체는 포장체의 최내층으로서 히트 시일 가능한 고리형 폴리올레핀 필름, 그 고리형 폴리올레핀 필름보다 외측의 층으로서 산소 차단층, 및 그 산소 차단층보다 외측의 층으로서 외층을 각각 배치하는 적층 구성을 이루는 것인 포장체.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 포장체는 그 내부의 잔존 산소 농도가 10 체적％ 이하인, 포장체.
  15. 고리형 폴리올레핀의 필름을 포함하고, 히트 시일 가능한 층을 표면층에 갖는 적층체를 준비하는 공정,
    2 개의 그 적층체를 히트 시일 가능한 층끼리가 대향하도록 겹치고, 상기 겹쳐진 적층체를 히트 시일하여, 개구부가 형성된 봉지 형상물을 제조하는 공정,
    상기 개구부로부터, 봉지 형상물 내에 첩부제를 장입하는 공정,
    그 봉지 형상물의 상기 개구부를 히트 시일에 의해 밀봉하여, 첩부제 삽입 포장 봉지를 제조하는 공정을 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 첩부제 제품의 제조 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 봉지 형상물의 상기 개구부를 히트 시일에 의해 밀봉하여, 첩부제 삽입 포장 봉지를 제조하는 공정 전에,
    상기 개구부로부터, 봉지 형상물 내를 질소 치환하거나 및/또는 봉지 형상물 내에 산소 흡수제를 장입하는 공정, 및
    롤간 통과, 프레스, 또는 흡인 탈기에 의해, 상기 2 개의 적층체가 상기 첩부제를 조밀하게 사이에 끼울 정도로 그 봉지 형상물의 내부의 기체를 밖으로 배출하는 공정을 추가로 포함하는, 제조 방법.
  17. 고리형 폴리올레핀의 필름을 포함하고, 히트 시일 가능한 층을 표면층에 갖는 적층체를 준비하는 공정,
    하나의 그 적층체의 그 히트 시일 가능한 층 상에 첩부제를 배치하는 공정,
    다른 상기 적층체를, 상기 하나의 적층체 상에 그들의 히트 시일 가능한 층이 상기 첩부제를 통해서 대향하도록 배치하는 공정,
    대향하는 2 개의 상기 히트 시일 가능한 층의 대부분을 히트 시일함과 함께, 그 중의 일부를 히트 시일하지 않고 개구부를 형성하는 공정, 및
    상기 개구부를 히트 시일하여, 첩부제 삽입 포장 봉지를 제조하는 공정을 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 첩부제 제품의 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 개구부를 히트 시일하여, 첩부제 삽입 포장 봉지를 제조하는 공정 전에,
    2 개의 상기 적층체에 의해 형성되는 상기 첩부제 주변의 분위기를 질소 치환하거나 및/또는 그 첩부제의 주변에 산소 흡수제를 삽입하는 공정, 및
    롤간 통과, 프레스, 또는 흡인 탈기에 의해, 상기 2 개의 적층체가 상기 첩부제를 조밀하게 사이에 끼울 정도로 상기 첩부제 주변의 기체를 그 개구부로부터 밖으로 배출하는 공정을 추가로 포함하는, 첩부제 제품의 제조 방법.
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