KR20170063880A

KR20170063880A - 사망 위험성을 예측하기 위한 바이오마커

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Publication number: KR20170063880A
Application number: KR1020177011647A
Authority: KR
Inventors: 로베르토 라티니; 세르쥬 마송; 디르크 블록; 크리슈티안 차우크; 토마스 디테를레; 에델가르트 카이저; 요한 칼; 핀첸트 롤니; 우르줄라-헨리케 빈휘스-텔렌
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2014-10-29
Filing date: 2015-10-28
Publication date: 2017-06-08
Also published as: EP3521829A2; US20200371114A1; JP2021043218A; ES2708325T5; CN107110871A; KR102064045B1; EP4300104A2; EP3521829A3; JP6803833B2; CN107110871B; US10557858B2; ES2708325T3; CN110514846A; US20170227552A1; BR112017005554A2; EP3213085B2; WO2016066698A1; JP7114677B2; EP3213085B1; JP2017536537A

Abstract

본 발명은 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 대상의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23) 및 성장 분화 인자 15 (GDF-15) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 측정을 기반으로 한다. 본 방법은 (i) 비정상 중벽 구획 단축 또는 (ii) 좌심실 비대의 존재 또는 부재의 평가를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 추가로 예상되는 것은 본 발명을 실행하기 위해 조정된 장치이다.

Description

사망 위험성을 예측하기 위한 바이오마커 {BIOMARKERS FOR RISK PREDICTION OF MORTALITY}

본 발명은 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 대상의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 측정을 기반으로 한다. 본 방법은 (i) 비정상 중벽 구획 단축 또는 (ii) 좌심실 비대의 존재 또는 부재를 평가하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 추가로 예상되는 것은, 본 발명을 실행하기 위해 조정된 장치이다.

현대 의약의 목표는 맞춤형 또는 개별형 치료 계획을 제공하는 것이다. 이들은 환자의 개인적 필요 또는 위험성을 고려하는 치료 계획이다. 맞춤형 또는 개별형 치료 계획은 잠재적 치료 계획을 결정하는데 필요한 경우의 측정을 고려해야 한다.

심부전 (HF) 은 주요하고 증가하고 있는 공중 보건 문제점이다. USA 에서 대략 5 백만 명의 환자가 HF 를 갖는 것으로 추정되고, 500,000 명 초과의 환자가 매해 처음으로 HF 로 진단되며, US 에서 250,000 명 초과의 환자가 매해 주요 원인으로서 HF 로 사망한다. 심부전 (HF) 은 선진국에서 이환율과 사망률의 주요 원인 중 하나이다. 인구 집단의 노화 및 심혈관 질환을 갖는 환자의 보다 오랜 장수로 인해 HF 의 발생률 및 유병률이 증가하고 있다.

심부전은 증후성 또는 무증후성일 수 있다. 무증후성 심부전을 갖는 일부 대상이 만성 심부전으로 보다 빠르게 진행하며, 따라서 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성이 증가한다는 것이 알려져 있다 (Neeland et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 61, No. 2, 2013). 만성 심부전으로의 진행을 예방하거나 지연시키는 치료적 측정을 가능하게 할 수 있으므로, 이러한 대상을 가능한 한 빨리 확인하는 것이 중요하다. 그러나 빠른 질환 진행자의 확인 및 적절한 치료적 개입은 주요한 미충족된 의료적 요구이다 (Neeland et al.).

Neeland et al. 은 좌심실 비대를 갖는 환자에서의 심장 표지자를 결정하고 있다. 심장 표지자의 결정을 기반으로 하여, 일반 대중에서의 고위험군을 확인할 수 있다.

WO 2014/040759 는 심장 표지자 예컨대 NT-proBNP 및 심장 트로포닌이 진단적 평가를 기반으로 한 영상화를 거쳐야 하는 대상의 확인에 사용될 수 있다는 것을 개시하고 있다.

Zapolski et al. 은 혈액투석 환자에서 수행된 횡단면 연구에서의 비정상 MFS (중벽 구획 단축) 및 NTproBNP 상승 수준의 연관을 기재하고 있다. 조사 환자는 중병이다 (Zapolski et al., BMC Cardiovasc Disord. 2012, 12:100).

Satyan et al. 은 혈액투석 환자에서의 사망 위험성의 확인을 위한 비정상 MFS 와 조합된 상승한 NTproBNP 의 데이터를 제공하고 있다 (Satyan S, Light RP, Agarwal R Am J Kidney Dis. 2007 Dec ;50(6):1009-19).

Masson et al. 은 몇몇 순환 바이오마커 예컨대 NT-proBNP 와 비정상 중벽 구획 단축의 조합을 조사하고 있다 (Circulation. November 25, 2014; 130: A12358 Abstract 12358: Abnormal Left Ventricular Midwall Fractional Shortening and Elevated Circulating Biomarkers Predict High Mortality in Elderly Individuals in the General Population).

유리하게는, 이것은 대상이 비정상 MFS 를 앓고 있는지 여부가 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖는 대상의 신뢰할만한 확인을 가능하게 하는 평가와 조합으로, 대상의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 본 발명의 근원적인 연구의 맥락에서 나타나고 있다. 이것은, 대상이 LVH 를 앓고 있는지 여부가 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖는 대상의 신뢰할만한 확인을 가능하게 하는 평가와 조합으로, 대상의 샘플 중 IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), GDF15 (성장 분화 인자 15) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 본 발명의 근원적인 연구의 맥락에서 추가로 나타나고 있다.

따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하는 방법에 관한 것이다:

(a) 상기 대상에서;

(i) 비정상 중벽 구획 단축 (비정상 MFS) 의 존재 또는 부재, 및/또는

(ii) 좌심실 비대 (LVH) 의 존재 또는 부재

를 평가하는 단계,

(b) 대상으로부터의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및

(c) 상기 하나 이상의 바이오마커의 수준(들) 을 기준 수준(들) 에 대해 비교하는 단계.

바람직하게는, 위험성은 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하거나, 상기 위험성의 예측을 제공하는 추가 단계 d) 를 실행함으로써 예측된다. 상기 단계는 단계 a) b) 및 c) 의 결과를 기반으로 한다.

본 발명의 방법은, 바람직하게는 생체외 또는 시험관내 방법이다. 더욱이, 이는 상기 분명히 언급된 것들에 추가로 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가 단계는 상기 방법에 의해 수득한 결과의 평가 또는 샘플 전처리에 관한 것일 수 있다. 본 방법은 수동으로 실행되거나 자동화에 의해 보조될 수 있다. 바람직하게는, 측정 단계, 계산 단계 및 비교 단계는 자동화, 예를 들어 측정에 적합한 로봇 및 감지 장비, 계산 단계에서 데이터 처리 장치에 대한 컴퓨터-실행 계산 알고리즘, 또는 비교 단계에서 데이터 처리 장치에 대한 비교 및/또는 진단 알고리즘에 의해 전체 또는 일부 보조될 수 있다.

본 발명에 따르면, 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성은 예측될 것이다. 따라서, 대상은 그의 위험성을 갖거나, 위험성을 갖지 않는 대상으로 확인될 수 있다. 본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "위험성을 예측하는" 은 바람직하게는, 대상이 만성 심부전으로 빠르게 진행할 것에 따른 확률을 평가하는 것 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 확률을 평가하는 것을 나타낸다. 보다 바람직하게는, 특정 시간 윈도우 (window) 내의 위험성/확률이 예측된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 예측 윈도우는 바람직하게는, 1 년 이상, 2 년 이상, 3 년 이상, 4 년 이상, 5 년 이상 또는 10 년 이상, 또는 임의의 일시 중단 시간 범위의 간격이다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 예측 윈도우는 바람직하게는 5 년, 보다 바람직하게는 4 년, 가장 바람직하게는 3 년의 간격이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 예측 윈도우는 대상의 전체 수명일 것이다. 바람직하게는, 상기 예측 윈도우는 시험할 샘플을 수득한 시점으로부터 계산된다.

당업자에 의해 이해될 바에 따라, 이러한 예측은 통상 대상의 100% 로 교정되는 것으로 의도되지 않는다. 그러나 상기 용어는 적절하고 올바른 방식으로 대상의 통계적으로 유의한 부분에 대해 예측이 이루어질 수 있는 것을 필요로 한다. 부분이 통계적으로 유의한지 여부는 각종 널리 공지된 통계적 평가 도구, 예를 들어 신뢰 수준의 측정, p-값 측정, 스튜던트 t-검정, 만-위트니 (Mann-Whitney) 시험 등을 사용하여 당업자에 의해 추가의 노고 없이 측정될 수 있다. [Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983] 에서 세부사항이 밝혀져 있다. 바람직한 신뢰 구간은 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이다. p-값은 바람직하게는 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.0001 이다. 바람직하게는, 본 발명에 의해 예상되는 확률은 증가한, 보통의 또는 감소한 위험성의 예측이 주어진 코호트 또는 집단 대상의 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상으로 교정되게 한다. 상기 용어는 바람직하게는, 대상이 대상 집단에서의 평균 위험성과 비교하여 상승한 위험성 또는 감소한 위험성을 갖는지 여부를 예측하는 것에 관한 것이다.

본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "위험성을 예측하는" 은 본 발명의 방법에 의해 분석되는 대상이, 대상이 만성 심부전으로 빠르게 진행하는 위험성 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖는 군, 또는 대상이 만성 심부전으로 빠르게 진행하는 위험성 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖지 않는 군으로 배정되는 것을 의미한다. 위험성을 갖는 대상에서, 이는 바람직하게는 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 상승한 위험성을 갖는 대상이다 (특히 예측 윈도우 내). 바람직하게는, 상기 위험성은 대상의 코호트 (즉, 대상의 군) 에서의 평균 위험성과 비교하여 상승한다. 위험성을 갖지 않는 대상에서, 이는 바람직하게는 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 감소한 위험성을 갖는 대상이다 (특히 예측 윈도우 내). 바람직하게는, 상기 위험성은 대상의 코호트 (즉, 대상의 군) 에서의 평균 위험성과 비교하여 감소한다. 따라서, 본 발명의 방법은 상승한 위험성 또는 감소한 위험성 사이를 구별시킨다. 위험성을 갖는 대상은 3 또는 4 년의 예측 윈도우 내에 바람직하게는 12% 이상, 또는 보다 바람직하게는 15% 이상, 또는 가장 바람직하게는 20% 이상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖는다. 위험성을 갖지 않는 대상은 3 또는 4 년의 예측 윈도우 내에 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 8% 미만, 또는 가장 바람직하게는 7% 미만의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖는다.

한 구현예에서, 입원 위험성이 예측된다. 본원에서 사용하는 바와 같은 표현 "입원" 은 바람직하게는, 대상이 특히 입원 환자 기초로 병원에 입장되는 것을 의미한다. 입원은 만성 심부전으로 인한 것이어야 한다. 따라서, 만성 심부전은 입원의 원인일 것이다. 한 구현예에서, 대상이 만성 심부전으로 빠르게 진행되는 위험성이 예측된다. 표현 "만성 심부전으로의 빠른 진행" 은 당업자에 의해 널리 이해된다. 만성 심부전으로 빠르게 진행하는 대상은 바람직하게는, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 윈도우 기간 내에 만성 심부전으로 진행하는 대상이다. 만성 심부전은 바람직하게는 ACC/AHA 분류에 따라 단계 C 또는 D 로 분류된 심부전을 의미한다 (ACC/AHA 분류에 대해, 본원의 다른 곳 참조). 시험할 대상이 ACC/AHA 분류에 따라 단계 A 로 분류된 심부전을 갖는 경우 (또는 대상이 심부전을 앓고 있지 않은 경우), 용어 "만성 심부전" 은 단계 B, C 또는 D 로 분류된 심부전을 의미할 수 있다.

한 구현예에서, 사망 위험성이 예측된다. 본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "사망" 은 바람직하게는 임의 원인으로 인한 사망, 보다 바람직하게는 심장 원인으로 인한 사망, 가장 바람직하게는 심부전으로 인한 사망에 관한 것이다.

본원에서 사용하는 바와 같은 어구 "예측을 제공하는" 은 대상의 샘플에 대해 나타내는 바와 같은 바이오마커의 수준에 관련되며 본원에서 나타낸 바와 같은 위험성을 예측하기 위한 (i) 비정상 MFS 또는 (ii) LVH 의 존재 또는 부재에 관련되는 생성 정보 또는 데이터를 사용하는 것을 나타낸다. 정보 또는 데이터는 작성형, 구두형 또는 전자형의 임의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 생성 정보 또는 데이터를 사용하는 것은 의사소통, 발표, 보고, 저장, 송부, 이송, 공급, 전송, 분여 (dispensing) 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 의사소통, 발표, 보고, 저장, 송부, 이동, 공급, 전송, 분여 또는 이의 조합은 컴퓨팅 장치, 분석기 유닛 또는 이의 조합에 의해 수행된다. 일부 추가 구현예에서, 의사소통, 발표, 보고, 저장, 송부, 이송, 공급, 전송, 분여 또는 이의 조합은 실험 또는 의료 전문가에 의해 수행된다. 일부 구현예에서, 정보 또는 데이터는 바이오마커(들) 의 수준을 기준 수준 (또는 수준들) 에 대해 비교하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 정보 또는 데이터는 대상이 위험성을 갖는 것으로 진단되는 징후를 포함한다.

본원에 나타낸 바와 같은 "대상" 은 바람직하게는 포유동물이다. 포유동물은 비제한적으로, 가축 (예를 들어 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류 (예를 들어 인간 및 비-인간 영장류 예컨대 원숭이), 토끼 및 설치류 (예를 들어 마우스 및 래트) 를 포함한다. 바람직하게는, 대상은 인간 대상이다. 바람직하게는, 대상은 65 세 이상이고, 보다 바람직하게는, 대상은 75 세 이상이고, 가장 바람직하게는, 대상은 80 세 이상이다. 용어 "대상" 및 "환자" 는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 대상은 심부전에 관련하여 일견 건강하다. 심부전에 관련하여 일견 건강한 대상은 바람직하게는 심부전의 증상을 보이지 않는다 (그리고, 따라서 심부전에 관련하여 무증후성이다). 심부전의 증상을 보이지 않는 대상은 바람직하게는 신체 활동의 제한이 없으며, 일상적 신체 활동은 과도한 숨 가쁨, 피로 또는 심계항진을 초래한다. 그러나, 대상이 ACC/AHA 분류에 따라 단계 A 또는 B 로 분류된 심부전, 특히 ACC/AHA 분류에 따라 단계 A 로, 또는 초기 단계 B 로 분류된 심부전을 갖는 것이 예상된다.

ACC/AHA 분류는 미국 심장병 학회 (American College of Cardiology) 및 미국 심장 협회 (American Heart Association) 에 의해 개발된 심부전에 대한 분류이다 (분류에 대해서는, J. Am. Coll. Cardiol. 2001;38;2101-2113, (2005 년에 개정됨), J. Am. Coll. Cardiol. 2005;46;e1-e82 참조 (본원에 그 전체가 참고문헌으로 포함됨)). 분류는 또한 본원에 참고문헌으로 포함되는 Mureddu et al., European Journal of Heart Failure (2012) 14, 718-729 에 기재되어 있다. 4 개 단계 A, B, C 및 D 가 정의된다. 단계 A 및 B 는 HF (심부전) 가 아니라 "진정한" HF 로 발전하기 전 초기의 환자를 확인하는 것을 돕는 것으로 고려된다. 단계 A 및 B 환자는 HF 의 발전에 대한 위험 인자를 갖는 대상으로서 가장 잘 정의된다. 예를 들어, 손상된 좌심실 (LV) 기능, 비대 또는 기하학적 심실 왜곡을 입증하지 않는, 관상 동맥 질환, 고혈압 또는 당뇨병을 갖는 환자는 단계 A 로 고려될 수 있는 한편, 무증후성이지만 손상된 LV 기능을 입증하는 환자는 단계 B 로 지정될 수 있다. 단계 C 는 근원적인 구조적 심장 질환 (환자 대부분이 HF 를 가짐) 과 연관되는 HF 의 현재 또는 과거 증상을 갖는 환자를 나타내며, 단계 D 는 진정한 불응성 HF 를 갖는 환자를 지정한다. ACC/AHA 분류 및 용어 "심부전" 은 또한 본원에 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2012/025355 에 설명되어 있다.

바람직하게는, 본 발명의 맥락에서 대상은 손상된 신장 기능을 갖지 않는다. 바람직하게는, 대상은 신부전을 앓지 않을 것이며, 특히 대상은 급성, 만성 및/또는 말기 신부전을 앓지 않을 것이다. 따라서, 대상은 바람직하게는 혈액투석 대상이 아니다.

대상이 손상된 신장 기능을 나타내는지 여부를 평가하는 방법은 당업계에 널리 알려져 있다. 신장 장애는 공지되고 적절한 것으로 간주되는 임의의 수단에 의해 진단될 수 있다. 특히, 신장 기능은 사구체 여과치 (glomerular filtration rate)(GFR) 에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, GFR 은 콕그로프트-골트 (Cockgroft-Gault) 또는 MDRD 식에 의해 계산될 수 있다 (Levey 1999, Annals of Internal Medicine, 461-470). GFR 은 신장 사구체 모세관로부터 바우만 주머니 (Bowman's capsule) 내로 여과되는 액체의 단위 시간당 부피이다. 임상적으로, 이는 신장 기능을 측정하는데 종종 사용된다. 콕그로프트-골트 식 또는 MDRD 식과 같은 식에서 유래한 모든 계산은 추정치를 전달하며 혈장에 인슐린을 주입함에 의한 "실제" GFR 이 아니다. 인슐린이 사구체 여과 후 콩팥에 의해 재흡수되지 않으므로, 이의 배설율은 사구체 필터를 통한 물 및 용질의 여과율에 정비례한다. 그러나 임상적 실행에서, 크레아티닌 청소율이 GFR 측정에 사용된다. 크레아티닌은 사구체에 의해 자유로이 여과되는 (그러나 또한 매우 소량으로 세뇨관에 의해 분비됨), 신체 내에서 합성되는 내인성 분자이다. 따라서 크레아티닌 청소율 (CrCl) 은 GFR 의 밀접한 근사치이다. GFR 은 통상 분 당 밀리리터 (mL/분) 로 기록된다. 남성에 대한 GFR 의 정상 범위는 97 내지 137 mL/분이고, 여성에 대한 GFR 의 정상 범위는 88 내지 128 mL/분이다. 따라서, 손상된 신장 기능을 나타내지 않는 대상의 GFR 이 이러한 범위 내에 있다는 것이 특히 고려된다. 더욱이, 상기 대상은 바람직하게는 0.9 mg/dl 미만, 보다 바람직하게는 1.1 mg/dl 미만, 가장 바람직하게는 1.3 mg/dl 미만의 혈중 크레아티닌 수준 (특히 혈청 크레아티닌 수준) 을 갖는다.

본 발명의 상술한 방법의 단계 (a) 는 2 개의 대안적 구현예: (i) 및 (ii) 를 포함한다. 대안예 (i) 에 따르면, 비정상 중벽 구획 단축 (비정상 MFS) 의 존재 또는 부재가 평가된다. 대안예 (ii) 에 따르면, 좌심실 비대 (LVH) 의 존재 및 부재가 평가된다.

본 발명의 방법의 맥락에서, 대상의 위험성은 대상이 좌심실 비대를 앓기 전에도 예측될 수 있다는 것이 나타난다 (구현예 (i)). 그러나, 위험성은 또한 대상이 LVH 를 앓는 경우 신뢰할만하게 예측될 수 있다 (구현예 (ii)).

상술한 방법의 단계 (a) 의 구현예 (i) 이 실행되는 경우, 대상은 바람직하게는 LVH 를 앓지 않는다. 용어 "좌심실 비대" 는 당업계에 널리 공지되어 있다. 좌심실 비대에 대한 상세한 개관은, 예를 들어 표준 교과서 (Swamy Curr Cardiol Rep (2010) 12:277-282 참조) 에서 발견될 수 있다. LVH 는 심전도 검사, 심초음파 검사 또는 심장 자기 공명 영상 (MRI) 에 의해 검출될 수 있다. 바람직하게는, LVH 는 심초음파 검사에 의해 검출된다. 더욱이, LVH 진단에 대한 기준은 당업계에 널리 공지되어 있다 (Mancia et al., European Heart J. 2007, 28: 1462, Die Innere Medizin: Referenzwerk fur den Facharzt - Wolfgang Gerok - 2007, page 293., Swamy Curr Cardiol Rep (2010) 12:277-282). 본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "좌심실 비대" (약칭 "LVH") 는 바람직하게는, 심실 벽의 비후에 관한 것이다. LVH 는 바람직하게는, 심장에 대하여 만성적으로 증가한 작업부하에 대한 반응이다. LVH 는 치료를 요하는 질환인 동맥성 고혈압을 앓고 있는 환자에서 발견된다. 본 발명의 맥락에서 위험성은 대상이 LVH 를 앓기 전에 예측된다. 따라서, 시험할 대상은 바람직하게는 LVH 를 앓지 않는다. LVH 를 앓지 않는 대상은 바람직하게는 정상 좌심실 질량 (normal left ventricular mass) 을 갖는다.

그러나, 상술한 방법의 단계 (a) 의 구현예 (i) 이 실행되는 경우, 대상이 LVH 를 앓을 수 있다는 것이 또한 예상된다.

LVH 의 진단 및 그에 따른 좌심실 질량의 평가는 바람직하게는, 당업계에 공지된 식에 따른 좌심실 질량의 계산과 함께, 격막 직경, 좌심실 후벽 두께 및 확장 말기 직경의 측정을 포함한다. LVH 를 진단하기 위한 특히 바람직한 기준은 예를 들어 가이드라인에 개시되어 있다 (Mancia et al., European Heart J. 2007, 28: 1462). 바람직하게는, 코넬 (Cornell) 전압 기준, 코넬 제품 기준, 소콜로-리옹 (Sokolow-Lyon) 전압 기준 또는 롬힐트-에스테스 (Romhilt-Estes) 포인트 스코어 시스템이 LVH 진단, 및 그에 따른 좌심실 질량의 평가에 사용된다 (예를 들어 Mancia et al., European Heart J. 2007, 28: 1462 참조).

대상이 남성인 경우, 하기의 것이 적용된다: 남성 대상의 좌심실 질량 지수가 바람직하게는 105 g/m² 이하, 또는 보다 바람직하게는 110 g/m² 이하, 또는 가장 바람직하게는 115 g/m² 이하인 경우, 대상은 정상 좌심실 질량을 갖는 (그리고 따라서 LVH 를 앓지 않는) 것으로 고려된다. 대상이 여성인 경우, 하기의 것이 적용된다: 대상의 좌심실 질량 지수가 바람직하게는 85 g/m² 이하, 또는 보다 바람직하게는 90 g/m² 이하, 또는 가장 바람직하게는 96 g/m² 이하인 경우, 대상은 정상 좌심실 질량을 갖는 것으로 고려된다. 정상 좌심실 질량을 갖는 대상이 LVH 를 앓지 않는다는 것이 이해될 것이다 (예를 들어 Drazner MH, Dries DL, Peshock RM, Cooper RS, Klassen C, Kazi F,Willett D, Victor RG. Left ventricular hypertrophy is more prevalent in blacks than whites in the general population: the Dallas Heart Study. Hypertension. 2005;46:124-129 참조).

본 발명의 방법의 단계 (a), 구현예 (i) 에서, 비정상 중벽 구획 단축 (비정상 MFS) 의 존재 또는 부재가 평가될 것이다. 따라서, 대상이 비정상 MFS 를 앓는지 여부가 평가된다. 비정상 MFS 를 앓지 않는 대상은 정상 MFS 를 갖는다.

표현 "중벽 구획 단축" 은 당업계에 널리 공지되어 있다 (본원에서 "MFS" 로 약칭). MFS 는 감소한 LV 중벽 구획 단축인, LV 기능장애의 초기 징후이다. 바람직하게는, 중벽 구획 단축은 15% 미만인 경우 비정상인 것으로 고려된다. 이러한 절사점 (cut-off point) 은 HF 의 설정에 있어서 기준값으로 사용되며 고혈압 대상에서의 예후 관련성을 입증한다 (Murredu et al., European Journal of Heart Failure (2012) 14, 718-729 참조). 또한 바람직하게는, 중벽 구획 단축은 14% 또는 13% 미만인 경우 비정상인 것으로 고려된다. 또한, 중벽 구획 단축은 15% 초과 (또는 이와 동일) 인 경우 정상인 것으로 고려된다. 또한 바람직하게는, 중벽 구획 단축은 16% 또는 17% 초과인 경우 정상인 것으로 고려된다.

대상에서 중벽 구획 단축 (또는 LVH) 을 어떻게 측정하며 비정상 중벽 구획 단축 (또는 LVH) 의 존재 또는 부재를 어떻게 평가하는지는 당업계에 널리 공지되어 있다. 바람직하게는, 평가는 시험할 대상으로부터 수득한 심장의 심초음파 영상을 기반으로 한다. 영상은 비정상 중벽 구획 단축 (또는 LVH) 의 존재 또는 부재가 평가되게 할 것이다. 이들은 적절한 것으로 여겨지는 임의의 심초음파 검사 기술, 특히 M-모드 심초음파 검사, 2D 스펙클 트래킹 (speckle tracking) 심초음파 검사, 도플러 (Doppler) 심초음파 검사 또는 2 차원 (2D) 심초음파 검사에 의해 수득될 수 있다.

한 구현예에서, 중벽 구획 단축은 그 전체 개시물 내용에 대해 본원에 참고로 포함되는 Shimizu et al. 에 의해 기재된 바와 같은 2-쉘 원통 모델 (two-shell cylindrical model) 로부터 계산될 수 있다 (Shimizu G, Hirota Y, Kita Y, Kawamura K, Saito T, Gaasch WH. Left ventricular midwall mechanics in systemic arterial hypertension. Circulation 1991;83:1676-84)). 이러한 방법은 종래의 중벽 방법의 개선이며 이론적 주변 중벽 섬유 또는 심근 고리의 단축을 반영하는 데이터를 제공한다. 이는 심장 사이클 전체에 걸쳐 일정한 좌심실 질량을 추정하며 내부 및 외부 벽 비후율이 동일하다는 추정을 필요로 하지 않는다. MFS 의 측정은 또한 모두 본원에 참고로 포함되는 Mayet et al. 에 의해, 또는 특히 Shimizu et al. 로부터의 초기 논문에 기재되어 있다 (예를 들어 Mayet et al., Hypertension. 2000; 36: 755-759; Shimizu G, Zile MR, Blaustein AS, Gaasch WH. Left ventricular chamber filling and midwall fiber lengthening in patients with left ventricular hypertrophy: overestimation of fiber velocities by conventional midwall measurements. Circulation. 1985;71:266-272, 또는 Shimizu G, Conrad CH, Gaasch WH. Phase-plane analysis of left ventricular chamber filling and midwall fiber lengthening in patients with left ventricular hypertrophy. Circulation. 1987;75(suppl I):I-34-I-39 참조). 더욱이, MFS 의 측정은 본원에 또한 그 전체가 참고로 포함되는 Simone et al. (JACC, 1994, Vol. 23(6): 1444-51) 에 의해 기재된 바 있다. 또 다른 구현예에서, MFS 는 Mureddu et al. (European Journal of Heart Failure (2012) 14, 718-729) 에 의해 기재돤 바와 같이 평가된다. 바람직하게는, 본원에서 사용하는 바와 같은 MFS 는 1987 년 또는 1985 년에 Shimizu 에 의해 기재된 바와 같은 방법에 따라 측정되고, 보다 바람직하게는 MFS 는 Mayet et al. 에 따라 측정되고, 보다 더 바람직하게는 MFS 는 de Simone 에 따라 측정되고, 가장 바람직하게는 MFS 는 Mureddu 에 의해 기재된 바와 같이 측정된다.

실시예 부분에서 추가 기재한 바와 같이, 본원에 나타낸 바와 같은 하나 이상의 바이오마커 수준 측정은 비정상 MFS 를 앓는 대상에서 특히 유리하다 (도면을 또한 참조한다). 비정상 MFS 를 갖는 대상에서, 하나 이상의 바이오마커의 측정은 위험성을 갖는 대상과 위험성을 갖지 않는 대상 사이의 매우 신뢰할만한 구별이 가능하게 한다. 실시예 부분에서의 결과는 대상이 비정상 중벽 구획 단축을 앓고 있음에도 불구하고 매우 낮은 위험성을 가질 수 있다는 것을 보여준다. 그러나, 비정상 MFS 를 앓는 대상 및 매우 높은 위험성을 갖는 대상이 또한 존재한다. 본원에 나타낸 바와 같은 하나 이상의 바이오마커의 측정은 높은 위험성을 갖는 대상 및 낮은 위험성을 갖는 대상의 확인이 가능하게 한다.

본원에 나타낸 바와 같은 일부 바이오마커 (특히 BNP-유형 펩티드, 특히 NT-proBNP, sST2, IGFBP7, 심장 트로포닌, 특히 cTnT, 및/또는 FGF23) 의 판별력은 정상 심실 질량을 갖지만 비정상 MFS 를 갖는 대상에서 특히 유리하다. 따라서, 단계 (a) 의 구현예 (i) 이 실행되는 경우, 하나 이상의 바이오마커는 바람직하게는 BNP-유형 펩티드, sST2, IGFBP7, 심장 트로포닌 및/또는 FGF23 이다. 바람직하게는 마커는 sST2 이고, 보다 바람직하게는 마커는 IGFBP7 이고, 가장 바람직하게는 마커는 NT-proBNP 이다. 추가적으로, 마커가 트로포닌 T 또는 FGF23 인 것이 또한 바람직하다. 바이오마커 GDF-15 가 또한 측정될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

한 구현예에서, 단계 b) 는 비정상 MFS 의 존재 또는 부재가 평가된 후에 실행될 수 있다. 특히, 단계 b) 는 비정상 MFS 를 앓는 대상에서 실행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 단계 a) 에서의 평가를 기반으로 비정상 중벽 구획 단축을 앓는 대상을 선택하는 단계 a1) 을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 바이오마커의 수준이 비정상 MFS 를 앓고 있는 대상에서 측정된다.

대안적으로, 하나 이상의 바이오마커의 수준은 제 1 단계에서 측정될 수 있다. 그 후, 비정상 중벽 구획 단축의 존재가 평가된다.

본 발명의 방법의 단계 (a), 구현예 (ii) 에서, LVH 의 존재 또는 부재가 평가될 것이다. 따라서, 대상이 LVH 를 앓는지 여부가 평가된다. LVH 를 앓지 않는 대상은 정상 좌심실 질량을 갖는다 (본원의 다른 곳에서 개략적으로 나타낸 바와 같음).

상술한 방법의 단계 (a) 의 구현예 (ii) 가 실행되는 경우, 하나 이상의 바이오마커는 바람직하게는 IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23) 및 GDF15 (성장 분화 인자 15) 에서 선택된다. 특히, 하나 이상의 바이오마커는 IGFBP-7 및/또는 sST2 이다. 그러나, NT-proBNP 와 같은 남아 있는 마커가 또한 측정될 수 있다. 바이오마커의 바람직한 조합 (환자의 특징) 은 하기와 같다:

ㆍ IGFBP7 + BNP-유형 펩티드, 특히 NTproBNP

ㆍ ST2 + BNP-유형 펩티드, 특히 NTproBNP

ㆍ FGF23 + BNP-유형 펩티드, 특히 NTproBNP

ㆍ IGFBP7 + ST2

ㆍ 연령 + BNP-유형 펩티드, 특히 NTproBNP

ㆍ 연령 + NTproBNP + cTn, 특히 hs-cTnT

"연령" 은 바람직하게는 시험할 대상이 65 세 이상임을 의미한다.

또 다른 바람직한 조합은, 바람직하게는 좌심실 비대 (LVH) 의 존재 또는 부재의 평가와 조합으로의, 특히 고령의 대상 (특히 65 세 이상의 대상) 에서, BNP-유형 펩티드, 특히 NTproBNP, 및 IGFBP7 이다.

또 다른 바람직한 조합은, 비정상 MFS 의 존재 또는 부재의 평가와 조합으로의, 특히 고령의 대상 (특히 65 세 이상의 대상) 에서, BNP-유형 펩티드, 특히 NTproBNP, 및 IGFBP7 이다.

용어 "샘플" 은 체액의 샘플, 분리된 세포의 샘플, 또는 조직 또는 기관으로부터의 샘플을 나타낸다. 체액의 샘플은 널리 공지된 기술에 의해 수득될 수 있으며, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 림프액, 객담, 복수, 또는 임의의 기타 신체 분비물 또는 이의 파생물의 샘플을 포함한다. 조직 또는 기관 샘플은 예를 들어 생검에 의해 임의의 조직 또는 기관으로부터 수득될 수 있다. 특히, 샘플이 혈액, 혈청 또는 혈장 샘플인 것이 예상된다.

본 발명에 따라서, 본원에 나타낸 바와 같은 하나 이상의 바이오마커의 수준이 측정될 것이다. 용어 "하나 이상" 은 하나 또는 하나 초과를 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 맥락에 있어서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 바이오마커의 수준(들) 이 측정된다.

더욱이, 하나 이상의 추가 바이오마커의 수준은 측정된 수준이며 하나 이상의 추가 바이오마커의 측정된 수준은 기준 수준과 비교됨이 예상된다. 바람직하게는, 하나 이상의 추가 바이오마커는 PlGF (태반 성장 인자) 이다. 보다 바람직하게는, 하나 이상의 추가 바이오마커는 MMP2 (기질 금속단백질분해효소-2) 이다. MMP2 (72 kDa IV 형 콜라게나아제 및 젤라티나아제 A 로도 알려져 있음) 는 인간에서 MMP2 유전자에 의해 인코딩되는 효소이다 (인간 MMP2 의 서열에 대해서는, 예를 들어 Uniprot (P08253) 참조).

또한, 위험성의 평가를 위한 대상의 추가 특징 또는 추가 특징들, 바람직하게는 연령 또는 성 (성별), 특히 연령 및 성 (성별) 을 평가하는 것이 예상된다. 바람직하게는, 위험성은 비교 단계를 기반으로, 및 환자의 특징(들) (예컨대 연령 및 성별) 을 기반으로 예측된다. 보다 바람직하게는, 위험성은 비교 단계를 기반으로, 비정상 MFS 및/또는 LVH 의 존재 또는 부재를 기반으로 (특히, MFS 및/또는 LVH 의 존재를 기반으로), 및 환자의 특징(들) (예컨대 연령 및 성별) 을 기반으로 예측된다.

바람직한 구현예에서, 바이오마커의 수준은 조합으로 측정된다. 따라서, 하나 초과의 수준이 측정된다. 더욱이, 바이오마커 (또는 바이오마커들) 와 환자 특징 (환자 특징들) 의 조합이 예상된다. 바람직한 조합을 도 11 및 도 12 및 특히 실시예 부분의 표 1 에 나타내며, 각각 LVH 또는 MFS 의 평가와 BNP-유형 펩티드, 특히 NTproBNP 및 IGFBP7 의 조합이 특히 바람직하다. 추가의 바람직한 조합을 실시예 부분의 표 2 에 나타낸다.

바이오마커 (및 환자의 특징) 의 추가 바람직한 조합은 하기의 것이다:

ㆍ BNP-유형 펩티드, 특히 NTproBNP, 및 심장 트로포닌, 특히 cTnT

ㆍ IGFBP7 및 BNP-유형 펩티드, 특히 NT-proBNP

ㆍ IGFBP7 및 ST2

ㆍ ST2 및 BNP-유형 펩티드, 특히 NT-proBNP

ㆍ GDF15 및 BNP-유형 펩티드, 특히 NT-proBNP

ㆍ FGF23 및 BNP-유형 펩티드, 특히 NT-proBNP

ㆍ 연령 및 BNP-유형 펩티드, 특히 NT-proBNP

ㆍ 연령, 심장 트로포닌, 특히 cTnT (트로포닌 T) 및 BNP-유형 펩티드, 특히 NT-proBNP

추가 바람직한 조합은, 연령 및/또는 (특히 및) 성과 조합된, 심장 트로포닌, 특히 TnT, FGF23, BNP-유형 펩티드, 특히 NTproBNP, IGFBP7, sST2, 및 GDF15 에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커이다.

본원에 나타낸 바와 같은 마커의 수준을 "측정하는" (본원에서 또한 "결정하는" 으로 나타냄) 이라는 용어는, 바이오마커의 정량화, 예를 들어 적절한 방법을 이용하여 샘플 중 바이오마커의 수준을 결정하는 것을 나타낸다.

본 발명과 관련하여 측정되는 바이오마커는 단백질 바이오마커이다. 수준을 어떻게 측정하는지, 그리고 이에 따라 단백질 바이오마커의 양을 어떻게 측정하는지는 당업계에 널리 공지되어 있으며 예를 들어 본원에 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2014/040759 에 기재되어 있다 (특히 15 페이지 15 번째 줄 ~ 19 페이지 25 번째 줄 참조).

한 구현예에서, 하나 이상의 바이오마커의 수준은 각 마커에 특이적으로 결합하는 결합제와 샘플을 접촉시킴으로써 결합제와 상기 마커 사이에 복합체를 형성시키고, 형성된 복합체의 수준을 검출하고, 이로써 상기 마커의 수준을 측정함에 의해 측정된다.

바람직하게는, 결합제는 본원에 나타낸 바와 같은 바이오마커에 특이적으로 결합한다. 바람직한 결합제는 항체, 핵산, 펩티드 또는 폴리펩티드 예컨대 펩티드에 대한 결합 도메인을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드 및 이의 단편에 대한 수용체 또는 결합 파트너, 및 압타머 (aptamer), 예를 들어 핵산 또는 펩티드 압타머, 특히 항체를 포함한다. 본원에 나타내는 바와 같은 항체는 다중클론 및 단일클론 항체 모두 뿐 아니라 이의 단편, 예컨대 Fv, Fab 및 F(ab)2 단편 (항원 또는 합텐에 결합할 수 있음) 을 포함한다. 본 발명은 또한 단일 사슬 항체 및 인간화 하이브리드 항체 (원하는 항원-특이성을 나타내는 비-인간 공여체 항체의 아미노산 서열이 인간 수령체 항체의 서열과 조합됨) 를 포함한다. 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는" 은, 결합쌍 분자가 다른 분자에 유의하게 결합하지 않는 조건 하에 서로에 대한 결합을 나타내는 결합 반응을 지칭한다. 바이오마커로서 단백질 또는 펩티드를 나타낼 때 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는" 은, 결합제가 10^-7 M 이상의 친화성으로 상응하는 바이오마커에 결합하는 결합 반응을 나타낸다. 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는" 은 바람직하게는 그의 표적 분자에 대한 10^-8 M 이상 또는 보다 더 바람직하게는 10^-9 M 이상의 친화성을 나타낸다. 용어 "특이적" 또는 "특이적으로" 는 샘플 중에 존재하는 다른 분자가 표적 분자에 특이적인 결합제에 유의하게 결합하지 않는 것을 표시하는데 사용된다. 바람직하게는, 표적 분자 외의 분자에 대한 결합 수준은 표적 분자에 대한 단지 10% 이하, 보다 바람직하게는 단지 5% 이하의 친화성인 결합 친화성을 초래한다.

세 번째로, 결합제는 결합제의 검출 및 측정을 가능하게 하는 표지에 공유 결합 또는 비-공유 결합으로 커플링될 수 있다. 표지화는 직접 또는 간접 방법에 의해 수행될 수 있다. 직접 표지화는 결합제에 표지를 직접 (공유 결합 또는 비-공유 결합으로) 커플링시키는 것을 포함한다. 간접 표지화는 2 차 결합제를 1 차 결합제에 결합 (공유 결합 또는 비-공유 결합으로) 시키는 것을 포함한다. 2 차 결합제는 1 차 결합제에 특이적으로 결합해야 한다. 상기 2 차 결합제는 적합한 표지와 커플링될 수 있고/있거나 2 차 결합제에 결합하는 3 차 결합제의 표적 (수용체) 일 수 있다.

본원에 나타낸 바와 같은 바이오마커는 당업계에 널리 공지되어 있다.

뇌 나트륨이뇨 펩티드 (Brain Natriuretic Peptid) 유형 펩티드 (본원에서 BNP-유형 펩티드로도 나타냄) 는 바람직하게는 pre-proBNP, proBNP, NT-proBNP 및 BNP 로 이루어지는 군에서 선택된다. pre-pro 펩티드 (pre-proBNP 의 경우 134 개 아미노산) 는 짧은 신호 펩티드를 포함하는데, 이는 효소적으로 절단되어 pro 펩티드를 배출한다 (proBNP 의 경우 108 개 아미노산). pro 펩티드는 N-말단 pro 펩티드 (NT-pro 펩티드, NT-proBNP 의 경우 76 개 아미노산) 및 활성 호르몬 (BNP 의 경우 32 개 아미노산) 으로 추가 절단된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 뇌 나트륨이뇨 펩티드는 NT-proBNP, BNP 및 이의 변형물이다. BNP 는 활성 호르몬이며 그의 각각의 불활성 대응부 NT-proBNP 보다 더 짧은 반감기를 갖는다. 바람직하게는, 뇌 나트륨이뇨 펩티드-유형 펩티드는 BNP (뇌 나트륨이뇨 펩티드) 이고, 보다 바람직하게는 NT-proBNP (프로호르몬 뇌 나트륨이뇨 펩티드의 N-말단) 이다.

용어 "심장 트로포닌" 은 심장의 세포, 바람직하게는 심내막하 세포에서 발현되는 모든 트로포닌 아형을 나타낸다. 이들 아형은 예를 들어 [Anderson 1995, Circulation Research, vol. 76, no. 4: 681-686] 및 [Ferrieres 1998, Clinical Chemistry, 44: 487-493] 에서 기재된 바와 같이 당업계에서 널리 분석되어 있다. 바람직하게는, 심장 트로포닌은 트로포닌 T 및/또는 트로포닌 I, 가장 바람직하게는 트로포닌 T 를 나타낸다.

IGF 결합 단백질 7 (= IGFBP7) 은 내피 세포, 혈관 평활근 세포, 섬유아세포 및 상피 세포에 의해 분비되는 것으로 알려져 있는 30-kDa 모듈 당단백질이다 (Ono, Y., et al., Biochem Biophys Res Comm 202 (1994) 1490-1496). 바람직하게는, 용어 "IGFBP7" 은 인간 IGFBP7 을 나타낸다. 단백질의 서열은 당업계에 널리 공지되어 있으며 예를 들어 GenBank 를 통해 접근 가능하다 (NP_001240764.1).

"인터류킨 1 수용체-유사형 1" 로도 알려져 있는 ST2 는 기계적 부하의 조건 하에 심장 섬유아세포 및 심근세포에 의해 생성되는 IL-1 수용체 패밀리의 멤버이다. ST2 는 인터류킨-1 수용체 패밀리 멤버이며 멤브레인-결합 아형 및 가용성 아형 (sST2) 모두로 존재한다. 본 발명의 맥락에서, 가용성 ST2 의 양이 측정될 것이다 (Dieplinger et al. (Clinical Biochemistry, 43, 2010: 1169 ~ 1170 참조). 인터류킨 1 수용체-유사형 1 또는 IL1RL1 로도 알려져 있는 ST2 는 IL1RL1 유전자에 의해 인간에서 인코딩된다. 인간 ST2 폴리펩티드의 서열은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 GenBank 를 통해 접근가능하다 (NP_003847.2 GI:27894328 참조).

바이오마커 섬유아세포 성장 인자-23 (약칭 "FGF-23") 은 당업계에 널리 공지되어 있다. FGF-23 은 칼슘-포스페이트 및 비타민 D 대사작용의 조절에서 핵심 역할을 하며 LV 비대의 발병, 심혈관 이벤트의 주요 결정 요인에서 원인이 되는 역할을 갖는다. 바람직하게는, FGF-23 은 인간 FGF-23 이다. 인간 FGF-23 의 서열은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 아미노산 서열은 GenBank 접근 번호 NM_020638.1 GI:10190673 을 통해 평가될 수 있다. 더욱이, 서열은 또한 [Shimada et al., 2001, PNAS, vol. 98(11) p. 6500 ~ 6505] 에서 개시되어 있다.

용어 "성장-분화 인자-15" 또는 "GDF-15" 는 전환 성장 인자 (TGF) 사이토카인 슈퍼패밀리의 멤버인 폴리펩티드에 관한 것이다. 용어 폴리펩티드, 펩티드 및 단백질은 본 명세서 전체에 걸쳐 상호교환가능하게 사용된다. GDF-15 는 본래 대식세포-저해성 사이토카인 1 로서 클로닝되었으며 이후 또한 태반 전환 성장 인자-15, 태반 뼈 형성 단백질, 비-스테로이드성 항염증 약물-활성화 유전자 1, 및 전립선-유래 인자로서 확인되었다 (Bootcov loc cit; Hromas, 1997 Biochim Biophys Acta 1354:40-44; Lawton 1997, Gene 203:17-26; Yokoyama-Kobayashi 1997, J Biochem (Tokyo), 122:622-626; Paralkar 1998, J Biol Chem 273:13760-13767). GDF-15 에 대한 아미노산 서열은 WO99/06445, WO00/70051, WO2005/113585, Bottner 1999, Gene 237: 105-111, Bootcov loc. cit, Tan loc. cit., Baek 2001, Mol Pharmacol 59: 901-908, Hromas loc cit, Paralkar loc cit, Morrish 1996, Placenta 17:431-441 에 개시되어 있다.

세포간 부착 분자-1 (ICAM-1; 종종 CD54 로도 지칭함) 은 내피 세포 및 면역계 세포에서 통상 발현되는 막관통 당단백질이다. ICAM-1 의 구조는 과중한 글리코실화를 특징으로 하며 5 개의 면역글로불린 (Ig)-유사 도메인을 형성하는 세포외 부분으로 이루어진다. 이러한 도메인은 단일한 막관통 부위 및 짧은 세포질 테일 (tail) 에 부착된다. ICAM-1 에 대한 몇몇 리간드가 기재된 바 있으며; 이는 유형 CD11a / CD18, 또는 CD11b / CD18 의 인테그린에 결합하고 수용체로서 리노바이러스에 의해 또한 활용된다. 인간 ICAM-1 의 아미노산 서열은 바람직하게는 UniProt 엔트리 P05362 에 주어진다. 본 발명에 따라 나타낸 ICAM-1 은 상기 특정 서열의 대립형질 및 기타 변이체를 추가로 포함한다.

마커 "안지오포이에틴 2" (ANG2) 는 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어 Sarah Y. Yuan; Robert R. Rigor (30 September 2010). Regulation of Endothelial Barrier Function. Morgan & Claypool Publishers. ISBN 978-1-61504-120-6 참조). 안지오포이에틴 2 는 배아 및 생후 혈관형성에서 역할하는 혈관 성장 인자 패밀리의 일부이다. 안지오포이에틴-2 는 내피 세포에서의 바이벨-펠라드 (Weibel-Palade) 소체에서 생성되고 저장되며 TEK 티로신 키나아제 안타고니스트로서 역할한다. 안지오포이에틴-2 는 만성 투석 중인 어린이에서의 초기 심혈관 질환에 대한 마커이다 (Shroff et al. (2013). "Circulating angiopoietin-2 is a marker for early cardiovascular disease in children on chronic dialysis.". PLoS ONE 8 (2): e56273). ANG2 의 서열은 예를 들어 UniProt 를 통해 접근가능하다 (접근 번호 O15123 참조)

본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "수준" 은 본원에 나타낸 바와 같은 바이오마커의 절대량, 상기 바이오마커의 상대량 또는 농도 뿐 아니라 이와 관련되거나 이로부터 유래할 수 있는 임의의 값 또는 매개변수를 포함한다.

본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "비교하는" 은 개인 또는 환자로부터의 샘플 중 바이오마커의 수준을 본 설명의 다른 곳에서 명시한 바이오마커의 기준 수준과 비교하는 것을 나타낸다. 본원에서 사용하는 바와 같은 '비교하는' 것이 통상 상응하는 매개변수 또는 값의 비교를 나타내는 것이 이해될 것이며, 예를 들어, 절대량은 절대 기준량과 비교되는 한편, 농도는 기준 농도와 비교되거나, 샘플 중 바이오마커로부터 수득한 세기 신호는 기준 샘플로부터 수득한 동일 유형의 세기 신호와 비교된다. 비교는 수동으로 또는 컴퓨터 보조로 실행될 수 있다. 개인 또는 환자로부터의 샘플 중 바이오마커의 측정 또는 검출 수준, 및 기준 수준의 값은 예를 들어 서로에 대해 비교될 수 있으며 상기 비교는 비교를 위한 알고리즘을 실행하는 컴퓨터 프로그램에 의해 자동으로 실행될 수 있다.

용어 "기준 수준" 은 당업계에 널리 공지되어 있다. 바람직한 기준 수준은 추가의 노고 없이 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 용어 "기준 수준" 은 각 바이오마커에 대한 선결치를 나타낸다. 이러한 맥락에서 "수준" 은 절대량, 상대량 또는 농도 뿐 아니라 이에 관련되거나 이로부터 유래할 수 있는 임의의 값 또는 매개변수를 포함한다. 바람직하게는, 기준 수준은 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖는 대상의 군으로, 또는 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖지 않는 대상의 군으로 대상이 할당되게 하는 수준이다. 따라서, 기준 수준은 (만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의) 위험성을 갖는 대상 또는 위험성을 갖지 않는 대상 사이가 구분되게 할 것이다.

숙련자는 기준 수준이 선결되며 예를 들어 특이성 및/또는 민감도 측면에서 정례적 필요조건이 충족되도록 설정된다는 것을 이해할 것이다. 이러한 필요조건은 예를 들어 규제 기관에 따라 가변적일 수 있다. 이는 예를 들어 검정 민감도 또는 특이성 각각이 특정 한계, 예를 들어 80%, 90%, 95% 또는 98% 로 각각 설정되어야 한다는 것일 수 있다. 이러한 필요조건은 또한 양성 또는 음성 예측값 면에 있어서 정의될 수 있다. 그렇더라도, 본 발명에서 제공된 교시를 기반으로 하여, 당업자는 이러한 필요조건을 충족하는 기준 수준에 항상 도달할 수 있다. 한 구현예에서 기준 수준은 위험성을 갖는 환자 (또는 환자 군) 으로부터의 기준 샘플(들) 에서 측정된다. 또 다른 구현예에서, 기준 수준은 (만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의) 위험성을 갖지 않는 환자 (또는 환자 군) 로부터의 기준 샘플(들) 에서 측정된다. 한 구현예에서 기준 수준은 환자가 속하는 질환 개체로부터의 기준 샘플에서 선결된다. 특정 구현예에서 기준 수준은 예를 들어, 조사한 질환 개체에서의 값의 전체 분포의 25% 내지 75% 의 임의 백분율로 설정될 수 있다. 다른 구현예에서 기준 수준은 예를 들어, 조사한 질환 개체로부터의 기준 샘플에서의 값의 전체 분포로부터 측정된 바와 같은 중간값, 삼분위수 또는 사분위수로 설정될 수 있다. 한 구현예에서 기준 수준은 조사한 질환 개체에서의 값의 전체 분포로부터 측정된 바와 같은 중간값으로 설정된다. 기준 수준은 다양한 생리학적 매개변수 예컨대 연령, 성 또는 부분모집단 뿐 아니라 본원에 나타낸 바이오마커의 측정에 사용하는 수단에 따라 가변적일 수 있다. 한 구현예에서, 기준 샘플은 본질적으로 본 발명의 방법을 겪은 개인 또는 환자로부터의 샘플과 동일한 유형의 세포, 조직, 기관 또는 체액 공급원으로부터의 것이며, 예를 들어 본 발명에 따라 혈액이 개인에서의 바이오마커의 수준을 측정하기 위한 샘플로서 사용되는 경우, 기준 수준은 또한 혈액 또는 이의 일부에서 측정된다.

바람직하게는, 하기가 알고리즘으로서 적용된다:

바람직하게는, 하나 이상의 바이오마커의 수준(들) 이 기준 수준(들) 을 초과하는 것은 대상이 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖는 것을 나타낸다. 또한 바람직하게는, 하나 이상의 바이오마커의 수준(들) 이 기준 수준(들) 미만인 것은 대상이 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖지 않는다는 것을 나타낸다.

상술한 알고리즘은 특히, 비정상 MFS 또는 LVH 의 존재가 본 발명의 방법의 단계 a) 에서 평가되는 경우, 즉, 대상이 비정상 MFS 또는 LVH 를 앓는 것이 단계 a) 에서 평가되는 경우 적용된다.

특정 구현예에서, 용어 "기준 수준보다 큰" 또는 "기준 수준을 초과하는" 은 개인 또는 환자로부터의 샘플 중 바이오마커의 수준이 기준 수준을 초과하는 것 또는 기준 수준과 비교하여 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100% 이상의 전체 증가 (본원에 기재한 방법에 의해 측정됨) 를 나타낸다. 특정 구현예에서, 용어 '증가' 는 개인 또는 환자로부터의 샘플 중 바이오마커 수준의 증가를 나타내며, 여기서 증가는 예를 들어 기준 샘플로부터 선결된 기준 수준과 비교하여 적어도 약 1.5-, 1.75-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 15-, 20-, 25-, 30-, 40-, 50-, 60-, 70-, 75-, 80-, 90- 또는 100-배 더 높은 것이다. 특정 구현예에서, 본원에서 용어 "기준 수준보다 낮은" 또는 "미만" 은 개인 또는 환자로부터의 샘플 중 바이오마커의 수준이 기준 수준 미만인 것 또는 기준 수준과 비교하여 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 전체 감소 (본원에 기재한 방법에 의해 측정됨) 를 나타낸다. 특정 구현예에서, 용어 '개인 또는 환자로부터의 샘플 중 바이오마커 수준의 감소' 에 있어서, 감소 소준은 예를 들어 기준 샘플로부터 선결된 기준 수준의 최대 약 0.9-, 0.8-, 0.7-, 0.6-, 0.5-, 0.4-, 0.3-, 0.2-, 0.1-, 0.05- 또는 0.01-배 이하이다.

바람직한 기준 수준은 추가의 노고 없이 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 기준 수준은 연령-의존적일 수 있다. 그러나 이는 숙련자에 의해 고려된다. 예를 들어, 기준 수준은 대상 집단에서 중간 수준일 수 있다. 본원에 개시된 마커에 대한 바람직한 기준 수준을 실시예 부분에서 표 3 에 나타낸다. 원하는 민감도 및 특이성에 따라, 기준 수준은 상이할 수 있다.

본 발명의 방법의 바람직한 구현예에서, 대상이 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖는 것으로 예측되는 경우, 상기 방법은 하나 이상의 적합한 치료요법을 권고하고/하거나 개시하는 단계를 추가로 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 치료 방법에 관련된다.

바람직하게는, 본 발명의 맥락에서 사용하는 바와 같은 용어 "치료요법" 은 생활 방식 변화, 식이 요법, 신체에 대한 개입 뿐 아니라 의학적 치료, 즉 약제(들) 로의 치료를 포함한다.

치료에 적합한 약제는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 Heart Disease, 2008, 8th Edition, Eds. Braunwald, Elsevier Sounders, chapter 24 (심부전 관련) 및 chapter 41 (고혈압 관련) 을 참조한다. 이러한 치료는 본 발명의 일부이다. 바람직하게는, 이러한 약제의 투여는 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 감소시키는 것을 목적으로 한다. 바람직하게는, 약제는 안지오텐신-변환 효소 (ACE) 저해제, 안지오텐신 수용체 안타고니스트 (ARB), 알도스테론 안타고니스트, 이뇨제 및 베타 차단제로 이루어지는 군에서 선택된다. 특히, 약제는 안지오텐신 수용체 안타고니스트, 또는 ACE 저해제이다.

바람직한 이뇨제는 루프 이뇨제, 티아지드 및 티아지드-유사 이뇨제이다. 바람직한 베타 차단제는 프로프레놀롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 부신돌롤 및 네비볼롤이다. 바람직한 ACE 저해제는 에날라프릴, 캡토프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴이다. 바람직한 안지오텐신 수용체 안타고니스트는 로살탄, 발살탄, 이르베살탄, 칸데살탄, 텔미살탄 및 에프로살탄이다. 바람직한 알도스테론 안타고니스트는 예컨대 에플레레논, 스피로놀락톤, 칸레논, 멕스레논 및 프로레논이다. 바람직한 칼슘 안타고니스트는 디히드로피리딘, 베라파밀 및 딜티아젬이다.

생활 방식 변화는 금연, 알코올 소비 절제, 신체적 활동 증가, 체중 감소, 나트륨 (염) 제한, 체중 관리 및 건강한 식사, 매일의 어유, 염 제한을 포함한다.

추가 바람직한 치료요법이, 그 전체 개시 내용에 대해 본원에 참고로 포함되는 Frohlich et al. (Journal of Hypertension 2011, 29:17-26) 에 의해 개시된다. 특히, 이 참고문헌의 21 페이지 및 22 페이지를 참고한다.

하기 본원에 제공된 정의는 본 발명의 하기 구현예에 필요한 부분만 약간 수정하여 적용된다.

본 발명은 또한 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하기 위한, a) 상기 대상에서의 (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 의 존재 또는 부재가 평가되게 하는, 상기 대상에서 수득한 심장의 심초음파 영상, 또는 b) 바람직하게는 상기 대상에서의 (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 의 존재 또는 부재가 평가되게 하는 심초음파 검사 장치와 조합된, 대상의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하기 위한, a) 상기 대상에서의 (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 의 존재 또는 부재가 평가되게 하는, 상기 대상에서 수득한 심장의 심초음파 영상, 또는 b) 바람직하게는 상기 대상에서의 (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 의 존재 또는 부재가 평가되게 하는 심초음파 검사 장치와 조합된, 대상의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 바이오마커에 결합하는 하나 이상의 결합제의 용도에 관한 것이다.

바람직하게는, 본원에 나타낸 바와 같은 심초음파 검사 장치는 (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 의 존재 또는 부재의 평가에 사용된다.

용어 "결합제" 는 상기 정의되어 있다. 바람직하게는, 결합제는 본원에 나타낸 바와 같은 바이오마커에 특이적으로 결합한다. 보다 바람직하게는, 결합제는 항체 또는 이의 단편이다. 하나 이상의 결합제가 사용될 수 있다. 하나 초과의 바이오마커의 수준이 측정되어야 한다면, 하나 초과의 결합제가 사용된다. 예를 들어 BNP-유형 펩티드 및 IGFBP7 의 수준이 측정되어야 한다면, BNP-유형 펩티드에 결합하는 결합제 및 IGFBP7 에 결합하는 결합제가 사용된다.

또한, 하기를 포함하는, 본 발명의 방법을 실행하기 위해 조정된 장치가 제공된다:

a) 대상의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 마커의 수준을 측정하기 위한 하나 이상의 결합제를 포함하는 분석기 유닛,

b) 대상이 (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 를 앓는지 여부의 정보를 입력하기 위한 데이터 입력 수단, 및

c) 측정한 수준(들) 과 기준 수준(들) 을 비교하기 위한 평가 유닛 (그에 의해, 측정한 수준(들) 과 기준 수준(들) 을 비교하는 결과를 기반으로, 및 대상이 (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 를 앓는지 여부의 정보를 기반으로, 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하며, 상기 유닛은 기준 수준(들) 을 갖는 데이터베이스 및 비교를 실행하는 컴퓨터-실행 알고리즘을 포함함).

본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "장치" 는 본 발명의 방법에 따른 진단이 가능하도록 서로 작동가능하게 연결된 상술한 유닛을 포함하는 시스템에 관한 것이다. 분석기 유닛에 사용할 수 있는 바람직한 결합제는 본원의 다른 곳에 개시되어 있다. 분석기 유닛은 바람직하게는, 그의 수준이 측정될 바이오마커를 포함하는 샘플에 접촉하는 고체 지지체 상에 고정된 형태로 상기 작용제를 포함한다. 더욱이, 분석기 유닛은 또한 바이오마커(들) 에 특이적으로 결합하는 검출제의 수준을 측정하는 검출기를 포함할 수 있다. 측정한 수준(들) 은 평가 유닛에 전송될 수 있다.

일부 구현예에 따르면, 분석기 유닛은 샘플로의 분석물, 예를 들어 마커의 광 검출을 위해 구성될 수 있다. 광 검출을 위해 구성된 예시적인 분석기 유닛은 단일- 및 다중-요소 모두 또는 어레이 광 검출기를 포함하는, 전자기 에너지를 전기 신호로 변환시키기 위해 구성된 장치를 포함한다. 본 개시물에 따르면, 광 검출기는 광 전자기 신호를 모니터링할 수 있으며 광 경로에 위치하는 샘플 중 분석물의 존재 및/또는 농도를 표시하는 기초선 신호에 대한 전기 배출 신호 또는 반응 신호를 제공할 수 있다.

상기 평가 유닛은 바람직하게는 데이터 처리 요소, 예컨대 컴퓨터 또는 컴퓨팅 장치를 포함한다. 바람직하게는, 상기 요소는 상기 수준(들) 의 기준 수준 (들) 에 대한 비교를 수행하기 위한 실행 알고리즘을 갖는데, 여기서 비교 결과를 기반으로, 및 대상이 비정상 중벽 구획 단축을 앓는지 여부의 정보를 기반으로, 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성이 예측된다. 결과는 매개변수적 진단 미가공 데이터의 출력물로서 제공될 수 있다. 이러한 데이터가 통상 임상의에 의한 해석을 필요로 할 것임이 이해될 것이다. 그러나, 출력물이 처리된 진단 미가공 데이터를 포함하는 전문가 시스템 장치가 또한 예상되며, 이의 해석에는 전문화된 임상의가 필요하지 않다.

본 개시물의 일부 구현예에 따르면, 본원에 개시되고 기재된 방법 중 몇몇 단계의 일부가 컴퓨팅 장치에 의해 수행될 수 있다는 것이 상기로부터 이어진다. 컴퓨팅 장치는 예를 들어 일반용 컴퓨터 또는 휴대용 컴퓨팅 장치일 수 있다. 본원에 개시된 방법의 하나 이상의 단계를 수행하기 위해 다수의 컴퓨팅 장치가 함께 사용될 수 있다 (예컨대 네트워크 또는 데이터 전달의 다른 방법을 통함) 는 것이 또한 이해되어야 한다. 컴퓨팅 장치는 메모리에 대한 접근권을 갖는다. 메모리는 컴퓨터 판독가능 매체이며 예를 들어 컴퓨팅 장치에 국부적으로 위치하거나 네트워크를 통해 컴퓨팅 장치에 접근가능한 단일 저장 장치 또는 다중 저장 장치를 포함할 수 있다. 컴퓨팅 장치는 또한 출력 장치에 대한 접근권을 가질 수 있다. 예시적인 출력 장치는 예를 들어 팩스 기기, 디스플레이, 프린터 및 파일을 포함한다. 본 개시물의 일부 구현예에 따르면, 컴퓨팅 장치는 본원에 개시된 방법의 하나 이상의 단계를 수행한 후, 결과, 표시, 비율 또는 방법의 기타 인자에 관련하여 출력 장치를 통해 출력물을 제공할 수 있다.

본 개시물의 구현예에 따르면, 소프트웨어는 컴퓨팅 장치의 프로세서에 의해 실행시 본원에 개시된 방법의 하나 이상의 단계를 수행할 수 있는 지시사항을 포함할 수 있다. 지시사항 중 일부는 다른 기기의 작동을 제어하는 신호를 생성하도록 조정될 수 있고 따라서 이러한 제어 신호를 통해 작동되어 컴퓨터 자체와 동떨어진 물질을 변형시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하는 방법에 관한 것이다:

(a) (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 를 앓는 대상으로부터의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및

(b) 상기 하나 이상의 바이오마커의 수준을 기준 수준에 대해 비교하는 단계.

바람직하게는, 위험성은 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하는 추가 단계 c) 를 실행하여 예측된다. 상기 단계는 단계 b) 의 결과를 기반으로 한다.

비정상 MFS (대안예 (i)) 를 앓는 대상은 LVH 를 앓을 수 있거나 앓지 않을 수 있다. 특히, 대상이 LVH 를 앓지 않는 것이 예상된다.

대안예 (i) 및 (ii) 에 대한 바람직한 바이오마커 및 바이오마커 조합이 본원의 다른 곳에 개시되어 있다. 더욱이, 기준 수준 뿐 아니라 바람직한 진단 알고리즘이 본원의 다른 곳에 기재되어 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 바이오마커의 수준(들) 이 기준 수준(들) 을 초과하는 것은 대상이 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖는다는 것을 나타낸다. 또한 바람직하게는, 하나 이상의 바이오마커가 기준 수준(들) 미만인 것은 대상이 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖지 않는다는 것을 나타낸다.

본 발명은 또한 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하기 위한, (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 를 앓는 대상의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하기 위한, (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 를 앓는 대상의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 바이오마커에 결합하는 하나 이상의 결합제의 용도에 관한 것이다.

도면은 하기를 보여준다:
도 1: 모든 환자에서의 바이오마커 군 (NTproBNP, MFS) 에 따라 계층화된 사망 발생률.
도 2: 모든 환자에서의 바이오마커 군 (cTnT MFS) 에 따라 계층화된 사망 발생률.
도 3: 모든 환자에서의 바이오마커 군 (IGFBP7, MFS) 에 따라 계층화된 사망 발생률.
도 4: 모든 환자에서의 바이오마커 군 (sST2, MFS) 에 따라 계층화된 사망 발생률.
도 5: 모든 환자에서의 바이오마커 군 (FGF23, MFS) 에 따라 계층화된 사망 발생률.
도 6: 정상 LV 질량을 갖는 환자에서의 바이오마커 군 (NTproBNP MFS) 에 따라 계층화된 사망 발생률.
도 7: 정상 LV 질량을 갖는 환자에서의 바이오마커 군 (cTnT, MFS) 에 따라 계층화된 사망 발생률.
도 8: 정상 LV 질량을 갖는 환자에서의 바이오마커 군 (IGFBP7, MFS) 에 따라 계층화된 사망 발생률.
도 9: 정상 LV 질량을 갖는 환자에서의 바이오마커 군 (sST2, MFS) 에 따라 계층화된 사망 발생률.
도 10: 정상 LV 질량을 갖는 환자에서의 바이오마커 군 (FGF23, MFS) 에 따라 계층화된 사망 발생률.
도 11: 모든 환자에서의 바이오마커 군 (NTproBNP, IGFBP7, LVH) 에 따라 계층화된 사망 발생률.
도 12: 모든 환자에서의 바이오마커 군 (NTproBNP, IGFBP7, MFS) 에 따라 계층화된 사망 발생률.

상기 나타낸 모든 참고문헌은 그의 전체 개시물 내용 뿐 아니라 상기 상세한 설명에서 명백하게 나타낸 그의 특정 개시물 내용에 대하여 본원에 참고로 포함된다.

실시예

하기 실시예로 본 발명을 설명할 것이다. 그러나, 이들이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1:

여러 순환 바이오마커와 비정상 중벽 구획 단축 (MFS), 부정적 결과를 갖는 전임상 심장수축성 기능장애의 초기 심초음파 지표의 조합을 조사하였다.

각종 바이오마커 (NTproBNP, ICAM1, cTNT, FGF23, IGFBP7, MMP2, PLGF, eSelectin, GDF15, ST2, 갈랙틴-3, 비타민 D, CRP, 시스타틴 C, OPN, P1NP, 미메칸, 엔도스타틴, proANP, ANG2) 의 순환 수준을 PREDICTOR 연구로부터 선택된 550 명의 노인 (65-84 세) 에서 측정하였다. 참여자는 임상 검사 및 포괄적 도플러 (Doppler) 심초음파 검사 (MFS 가 중심-측정됨) 를 위해 심장학 센터에 회부되었다. 모든 원인에 의한 사망의 절대수는 관리용 데이터의 기록 연계로부터 46 [39-54] 개월의 중간 추적관찰기간 (median follow-up) 후 이용가능하였다. 36 개 케이스에서 사망이 기록되었다.

LV 중벽 기능장애를 갖는 개인 (MFS<15%) 은 정상 기능을 갖는 개인보다 더 높은 수준의 NT-proBNP, cTnT, IGFBP7, sST2, GDF15, ICAM1 또는 FGF23 을 가졌다. 비정상 MFS 및 상승 NT-proBNP (>75 번째 연령- 및 성별-특이적 백분위수) 를 갖는 개인 중에서의 사망의 상대 발생률은 1.96% (비정상 MFS, 낮은 NT-proBNP), 6.22% (정상 MFS, 높은 NT-proBNP) 및 0.85% (정상 MFS, 낮은 NT-proBNP) 에 비해 14.29% 였다 (도 1).

cTnT (> 3ng/L) 에 대한 상응하는 값은 14.09, 0.0, 4.65 및 3% 였다 (도 2). 중간 농도 초과의 IGFBP7 에 대한 상응하는 값은 15.85, 2.94, 6.87 및 1.36% 였다 (도 3). 중간 농도 초과의 sST2 에 대한 상응하는 값은 15.89, 4.82, 6.13 및 2.03% 였다 (도 4). 중간 농도 초과의 FGF23 에 대한 상응하는 값은 14.04, 6.58, 6.9 및 1.83% 였다 (도 5).

성별, 연령, eGFR 및 고혈압 이력에 대한 조정 후, 비정상 MFS 및 상승 NTproBNP, IGFBP7, FGF23, GDF15, ICAM1, ANG2 또는 sST2 를 갖는 대상은 정상 MFS 및 낮은 NT proBNP, IGFBP7, FGF23, GDF15, ICAM1, ANG2 또는 sST2 를 갖는 대상에 비해 더 높은 사망 위험성을 가졌다.

위험비 (HR) = NTproBNP 에 대해 11.4 (p=0.002), HR = ST2 에 대해 6.1 (p=0.005), HR = ICAM1 에 대해 7.4 (p=0.002), HR = 안지오포이에틴 2 에 대해 3.2 (p=0.02), HR = IGFBP7 에 대해 6.5 (p=0.002), HR = FGF23 에 대해 7.46 (p=0.002), HR = GDF15 에 대해 7.39 (p=0.002) (표 1).

MFS 를 갖는 LV 심장수축 기능에서의 초기 변형과 조합된 순환 NTproBNP, cTnT, IGFBP7, FGF23, GDF15, ICAM1, ANG2 또는 sST2 에서의 상승은, 높은 사망 위험성의 65 세 이상의 일반 대중에서의 개인 하위군을 식별해낸다.

성별, 연령, eGFR 및 고혈압 이력에 대한 조정 후, 상승 ST2 또는 IGFBP7 또는 GDF15 또는 FGF23 과 조합으로 비정상 MFS 및 상승 NTproBNP 를 갖는 대상은 정상 MFS 및 낮은 NTproBNP, ST2, FGF23, GDF15, IGFBP7 을 갖는 대상에 비해 더 높은 사망 위험성을 가졌다. HR = NTproBNP 및 IGFBP7 에 대해 20.01, HR = NTproBNP 및 ST2 에 대해 19.07, NTproBNP 및 FGF23 에 대해 10.54, HR = NTproBNP 및 GDF15 에 대해 12.62 (표 1). 성별, 연령, eGFR 및 고혈압 이력에 대한 조정 후, 상승 ST2 와 조합으로 비정상 MFS 및 상승 IGFBP7 을 갖는 대상은 정상 MFS 및 낮은 IGFBP7 및 낮은 ST2 를 갖는 대상에 비해 더 높은 사망 위험성을 가졌다. HR = IGFBP7 및 ST2 에 대해 17.96 (표 1).

상승한 순환 NTproBNP 는 비정상 MFS 와 조합으로 측정시 부정적 결과에 대한 가장 현저한 연계를 보여주었다 (표 1). 상승한 순환 NTproBNP 는 상승한 순환 IGFBP7 과 비정상 MFS 또는 LVH 와의 조합으로 측정시 불리한 결과/사망에 대한 가장 현저한 연계를 보여주었다 (도 11 및 12, 표 1).

비정상 MFS 및 상승 NTproBNP 를 갖는 대상에서의 성별, 연령, eGFR 및 고혈압 이력에 대한 조정 후, Ang2, ICAM1, IGFBP7, sST2, GDF15 및 FGF23 은 상당히 더 높은 사망 위험성을 갖는 것을 발견되었다 (표 1).

반대로 본 조사에 포함된 몇몇의 다른 바이오마커는 CV/HF 관련 부정적 결과에 대한 높은 위험성을 갖는 노인에서의 하위군을 식별하기 위해 비정상 MFS 와 조합으로 측정시 적합한 것으로 발견되지 않았다.

상승한 CRP, CysC, 비타민 D 및 proANP 는 비정상 MFS 를 갖는 대상에서의 높은 사망 위험성과 현저하게 연계되는 것으로는 발견되지 않았다. 비정상 MFS 및 상승 CRP, CysC, proANP, 비타민 D 를 갖는 대상에서의 성별, 연령, egFR 및 고혈압 이력에 대한 조정 후, 무-비정상 MFS 및 낮은 각 바이오마커 수준을 갖는 대상에 비해 상당히 더 높은 사망 위험성을 갖는 것으로는 발견되지 않았다 (표 1).

실시예 2:

실시예 1 에서 나타낸 바이오마커와 비정상 MFS 와의 조합을, 정상 좌심실 질량을 갖는 PREDICTOR 연구의 참가자에서 유래한 샘플의 하위집합에서 추가로 조사하였다.

LV 중벽 기능장애를 갖는 개인 (MFS<15%) 은 정상 기능을 갖는 개인보다 더 높은 수준의 NT-proBNP, cTnT, IGFBP7, sST2 또는 FGF23 을 가졌다. 비정상 MFS 및 상승 NT-proBNP (>75 번째 연령- 및 성별-특이적 백분위수) 를 갖는 개인 중에서의 사망의 상대 발생률은 0% (비정상 MFS, 낮은 NT-proBNP), 6.77% (정상 MFS, 높은 NT-proBNP) 및 1.06% (정상 MFS, 낮은 NT-proBNP) 에 비해 13.51% 였다 (도 6). 중간 농도 초과의 IGFBP7 에 대한 상응하는 값은 16.0%, 6.93% 및 1.9% 였다 (도 8).

비정상 MFS 및 상승 cTnT (> 3ng/L) 를 갖는 개인 중에서의 사망의 절대수는 0 (비정상 MFS, 낮은 cTnT), 8 (정상 MFS, 높은 cTnT) 및 2 (정상 MFS, 낮은 cTnT) 에 비해 5 였다 (도 7). 중간 농도 초과의 sST2 에 대한 상응하는 수는 3, 2, 9 및 1 이었다. 중간 농도 초과의 FGF23 에 대한 상응하는 수는 5, 0, 7 및 3 이었다 (도 9) (도 10).

MFS 를 갖는 LV 심장수축 기능에서의 초기 변형과 조합된 순환 NTproBNP, cTnT, IGFBP7, FGF23 또는 sST2 에서의 상승은, CV/HF 관련 입원/사망 및/또는 모든 원인에 의한 사망에 대한 높은 위험성의 정상 좌심실 질량을 갖는 65 세 이상의 일반 대중에서의 개인 하위군을 식별해낸다.

반대로 본 조사에 포함된 몇몇의 다른 바이오마커는 CV/HF 관련 부정적 결과에 대한 높은 위험성을 갖는 노인에서의 하위군을 식별하기 위해 정상 LV 질량을 갖는 대상에서 비정상 MFS 와 조합으로 측정시 적합한 것으로 발견되지 않았다.

실시예 3

여러 순환 바이오마커와 좌심실 비대, 부정적 결과를 갖는 전임상 구조적 심장 질환의 초기 심초음파 지표의 조합을 조사하였다.

NT-proBNP, ICAM-1, ST2, hsCRP, 시스타틴 C, proANP, 비타민 D, FGF23, GDF15 및 IGFBP7 의 순환 수준을 PREDICTOR 연구로부터 선택된 550 명의 노인 (65-84 세) 에서 측정하였다. 사망의 절대수는 관리용 데이터의 기록 연계로부터 46 [39-54] 개월의 중간 추적관찰기간 후 이용가능하였다. 36 개 케이스에서 사망이 기록되었다.

LVH 를 갖는 개인은 정상 기능을 갖는 개인보다 더 높은 수준의 NT-proBNP 및 IGFBP7 을 가졌다. LVH, 상승 NTproBNP (>75 번째 연령 및 성별 특이적 백분위수) 및 상승 IGFBP7 (중간 농도 초과) 을 갖는 개인 중에서의 사망의 상대 발생률은 0% (LVH, 낮은 NTproBNP, 낮은 IGFBP7), 13.79% (무 LVH, 높은 NTproBNP, 높은 IGFBP7) 및 1.08% (무 LVH, 낮은 NTproBNP, 낮은 IGFBP7) 에 비해 19.15% 였다 (도 11). 비정상 MFS, 상승 NTproBNP (>75 번째 연령 및 성별 특이적 백분위수) 및 상승 IGFBP7 (중간 농도 초과) 을 갖는 개인 중에서의 사망의 상대 발생률은 3% (무-비정상 MFS, 낮은 NTproBNP, 낮은 IGFBP7) 에 비해 17% 였다.

LVH 와 조합된 순환 NTproBNP 및 IGFBP7 에서의 상승은, 높은 사망 위험성의 65 세 이상의 일반 대중에서의 개인 하위군을 식별해낸다.

LVH 와 조합된 순환 NTproBNP 및 IGFBP7 둘 모두의 상승은, 높은 사망 위험성의 65 세 이상의 일반 대중에서의 개인 하위군을 식별해낸다.

성별, 연령, eGFR 및 고혈압 이력에 대한 조정 후, LVH 및 상승 NTproBNP 및 IGFBP7 을 갖는 대상은 무-LVH 및 낮은 IGFBP7, NTproBNP 를 갖는 대상에 비해 CV/HF 관련 입원/사망의 더 높은 위험성을 가졌다.

LVH 와 조합된 순환 NTproBNP, IGFBP-7, ICAM-1, FGF23, GDF15 또는 sST2 의 상승은, CV/HF 관련 입원/사망 및/또는 모든 원인에 의한 사망에 대해 더 높은 위험성을 갖는 65 세 이상의 일반 대중에서의 개인 하위군을 식별해낸다.

성별, 연령, eGFR 및 고혈압 이력에 대한 조정 후, LVH 및 상승 FGF23, GDF15, ICAM1 또는 sST2 를 갖는 대상은 정상 LV 질량 및 낮은 FGF23, GDF15, ICAM1 또는 sST2 를 갖는 대상에 비해 더 높은 사망 위험성을 가졌다.

위험비 (HR) = ST2 에 대해 3.5 (p=0.08), HR = ICAM1 에 대해 5.5 (p=0.009), HR = FGF23 에 대해 4.9 (p=0.01), HR = GDF15 에 대해 5.83 (p=0.03) (표 2).

성별, 연령, eGFR 및 고혈압 이력에 대한 조정 후, 상승 ST2 또는 IGFBP7 또는 GDF15 또는 FGF23 과 조합으로 상승 NTproBNP 및 LVH 를 갖는 대상은 정상 LV 질량 및 낮은 NTproBNP, ST2, FGF23, GDF15, IGFBP7 을 갖는 대상에 비해 더 높은 사망 위험성을 가졌다. HR = NTproBNP 및 IGFBP7 에 대해 9.8, HR = NTproBNP 및 ST2 에 대해 11.9, HR = NTproBNP 및 FGF23 에 대해 8.3, HR = NTproBNP 및 GDF15 에 대해 7.1 (표 2). 성별, 연령, eGFR 및 고혈압 이력에 대한 조정 후, 상승 ST2 와 조합으로 상승 IGFBP7 및 LVH 를 갖는 대상은 정상 MFS 및 낮은 IGFBP7 및 낮은 ST2 를 갖는 대상에 비해 더 높은 사망 위험성을 가졌다. HR= IGFBP7 및 ST2 에 대해 5.7 (표 2).

반대로 본 조사에 포함된 몇몇의 다른 바이오마커는 CV/HF 관련 부정적 결과에 대한 높은 위험성을 갖는 노인에서의 하위군을 식별하기 위해 LVH 를 갖는 대상에서 측정시 적합한 것으로 발견되지 않았다.

상승 CRP, CysC, 비타민 D 및 proANP 는 LVH 를 갖는 대상에서의 높은 사망 위험성과 현저하게 연계되는 것으로는 발견되지 않았다. LVH 및 상승 CRP, CysC, proANP, 비타민 D 를 갖는 대상에서의 성별, 연령, egFR 및 고혈압 이력에 대한 조정 후, 무-LVH 및 낮은 각 바이오마커 수준을 갖는 대상에 비해 상당히 더 높은 사망 위험성을 갖는 것으로는 발견되지 않았다 (표 2).

표 1: 비정상 MFS 및 상승 농도의 바이오마커를 갖는 대상에서의 사망에 대한 다변수 Cox 모델

표 2: LVH 및 상승 농도의 바이오마커를 갖는 대상에서의 사망에 대한 다변수 Cox 모델

표 3 : LVH 또는 비정상 MFS 및 사망과 조합으로 상승 바이오마커와 관련되는 모든 조사에서 사용한 기준 수준

Claims

하기 단계를 포함하는, 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하는 방법:
(a) 상기 대상에서;
(i) 비정상 중벽 구획 단축 (비정상 MFS) 의 존재 또는 부재, 및/또는
(ii) 좌심실 비대 (LVH) 의 존재 또는 부재
를 평가하는 단계,
(b) 대상으로부터의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및
(c) 상기 하나 이상의 바이오마커의 수준을 기준 수준에 대해 비교하는 단계.
제 1 항에 있어서, 상기 대상이 심부전 증상을 나타내지 않는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 대상이 ACC/AHA 분류에 따라 단계 A 또는 단계 B 로 분류된 심부전을 앓는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 비정상 중벽 구획 단축의 존재 또는 부재가 평가되고, 상기 대상이 좌심실 비대를 앓지 않는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 65 세 이상이고, 특히 상기 대상이 75 세 이상이거나, 대상이 80 세 이상인 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, BNP-유형 펩티드가 BNP 또는 NT-proBNP 이고/이거나 심장 트로포닌이 트로포닌 T 또는 트로포닌 I 인 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 인간 대상이고/이거나 샘플이 혈액, 혈장 또는 혈청 샘플인 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 3 년의 윈도우 (window) 기간 내 대상의 만성 심부전으로의 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성이 예측되는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a), 대안예 (i) 에 따라 비정상 MFS 가 상기 대상에 존재하거나, 단계 (a), 대안예 (ii) 에 따라 LVH 가 상기 대상에 존재하는 방법.
제 10 항에 있어서, 하나 이상의 바이오마커의 수준이 기준 수준을 초과하는 것은 대상이 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖는다는 것을 나타내거나, 하나 이상의 바이오마커의 수준이 기준 수준 미만인 것은 대상이 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 갖지 않는다는 것을 나타내는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서:
(i) 단계 (a) 의 대안예 (i) 이 실행되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커가 BNP-유형 펩티드, sST2, IGFBP7, 심장 트로포닌 및 FGF23 으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(ii) 단계 (a) 의 대안예 (ii) 가 실행되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커가 IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23) 및 GDF15 로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
하기 단계를 포함하는, 대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하는 방법:
(a) (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 를 앓는 대상으로부터의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및
(b) 상기 하나 이상의 바이오마커의 수준을 기준 수준에 대해 비교하는 단계.
대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하기 위한, a) 상기 대상에서의 (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 의 존재 또는 부재가 평가되게 하는, 상기 대상에서 수득한 심장의 심초음파 영상, 또는 b) 바람직하게는 상기 대상에서의 (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 의 존재 또는 부재가 평가되게 하는 심초음파 검사 장치와 조합된, 대상의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 용도.
대상의 만성 심부전으로의 빠른 진행 및/또는 만성 심부전으로 인한 입원 및/또는 사망의 위험성을 예측하기 위한, a) 상기 대상에서의 (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 의 존재 또는 부재가 평가되게 하는, 상기 대상에서 수득한 심장의 심초음파 영상, 또는 b) 바람직하게는 상기 대상에서의 (i) 비정상 MFS 및/또는 (ii) LVH 의 존재 또는 부재가 평가되게 하는 심초음파 검사 장치와 조합된, 대상의 샘플 중 BNP-유형 펩티드, IGFBP7 (IGF 결합 단백질 7), 심장 트로포닌, 가용성 ST2 (sST2), FGF-23 (섬유아세포 성장 인자 23), 성장 분화 인자 15 (GDF-15), 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 안지오포이에틴-2 (ANG2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 바이오마커에 결합하는 하나 이상의 결합제의 용도.
BNP-유형 펩티드 및 IGFBP7 의 수준이 측정되는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제 13 항 또는 제 14 항에 따른 용도.
좌심실 비대 (LVH) 의 존재 또는 부재가 평가되는, 제 1 항 내지 제 12 항 및 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 용도.
비정상 MFS 의 존재 또는 부재가 평가되는, 제 1 항 내지 제 12 항 및 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 용도.
대상이 65 세 이상인, 제 1 항 내지 제 12 항 및 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 용도.