ES2708325T3 - Biomarcadores para la predicción del riesgo de progresión de insuficiencia cardiaca crónica y de la mortalidad - Google Patents

Biomarcadores para la predicción del riesgo de progresión de insuficiencia cardiaca crónica y de la mortalidad Download PDF

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Abstract

Un método in vitro para predecir el riesgo de que un sujeto progrese a una insuficiencia cardíaca crónica y/o de hospitalización debido a una insuficiencia cardíaca crónica y/o de muerte, dicho método comprende: (a) la medición del nivel de al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un péptido de tipo BNP, IGFBP7 (proteína de unión a IGF 7), una troponina cardíaca, ST2 soluble (sST2), FGF-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15), molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra de un sujeto que ha sido evaluado por la presencia o ausencia de acortamiento fraccional de pared media anormal (MFS anormal) y (b) la comparación del nivel de dicho al menos un biomarcador a un nivel de referencia, en el que dicho sujeto no sufre de hipertrofia ventricular izquierda.

Description

DESCRIPCION
Biomarcadores para la prediccion del riesgo de progresion de insuficiencia cardiaca cronica y de la mortalidad La presente invencion se refiere a un metodo para predecir el riesgo de que un sujeto progrese rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte. El metodo se basa en la determinacion de al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), FGF-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion de crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra de un sujeto. El metodo abarca ademas la evaluacion de la presencia o ausencia de (i) acortamiento fraccional de pared media anormal y (ii) ausencia de hipertrofia ventricular izquierda. Ademas se describen dispositivos adaptados para llevar a cabo la presente invencion.
Un objetivo de la medicina moderna es proporcionar regfmenes de tratamiento personalizados o individualizados. Esos son regfmenes de tratamiento que tienen en cuenta las necesidades o riesgos individuales de un paciente. Incluso se deben tener en cuenta los regfmenes de tratamiento personalizados o individuales para las medidas en las que se requiere decidir los regfmenes de tratamiento potenciales.
La insuficiencia cardfaca (IC) es un problema de salud publica importante y en crecimiento. Se estima que aproximadamente 5 millones de pacientes en los EE. UU. tienen insuficiencia cardfaca, mas de 500.000 pacientes son diagnosticados con insuficiencia cardfaca por primera vez cada ano y mas de 250.000 pacientes en los EE. UU. mueren cada ano de insuficiencia cardfaca como causa primaria. La insuficiencia cardfaca (IC) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los pafses desarrollados. Debido al envejecimiento de la poblacion y la mayor longevidad de los pacientes con enfermedad cardiovascular, la incidencia y la prevalencia de la IC estan aumentando.
La insuficiencia cardfaca puede ser sintomatica o asintomatica. Se sabe que algunos sujetos con insuficiencia cardfaca asintomatica progresan mas rapidamente a la insuficiencia cardfaca cronica y, por lo tanto, tienen un riesgo elevado de hospitalizacion debido a una insuficiencia cardfaca y/o muerte (Neeland et al., Diario Journal of the American College of Cardiology 2013; 61(2): 187-195). Es importante identificar a estos sujetos tan pronto como sea posible, ya que esto permitina medidas terapeuticas que previenen o retrasan la progresion a insuficiencia cardfaca cronica. La identificacion de los progresores rapidos de la enfermedad y la intervencion terapeutica adecuada es, sin embargo, una importante necesidad medica no satisfecha (Neeland et al.).
Neeland et al. determina marcadores cardfacos en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda. Sobre la base de la determinacion de marcadores cardfacos, se puede identificar un grupo de alto riesgo en la poblacion general. El documento WO 2014/040759 describe que pueden usarse marcadores cardfacos tales como NT-proBNP y una troponina cardfaca para la identificacion de sujetos que deben someterse a una evaluacion diagnostica basada en imagenes.
Zapolski et al. describe la asociacion de una MFS anormal (acortamiento fraccional de la pared media) y niveles elevados de NTproBNP en un estudio transversal realizado en pacientes hemodializados. Los pacientes investigados estan gravemente enfermos (Zapolski et al., BMC Cardiovasc Disord. 2012, 12: 100).
Satyan et al. proporciona datos de NTproBNP elevado en combinacion con MFS anormal para la identificacion del riesgo de mortalidad en pacientes en hemodialisis (Satyan S, Light RP, Agarwal R Am J Kidney Dis. 2007 Dec; 50 (6): 1009-19).
Masson et al. investiga la combinacion de varios biomarcadores circulantes como el NT-proBNP con acortamiento fraccional de la pared media anormal (Circulation. 25 de noviembre de 2014; 130: A12358 Resumen 12358: Abnormal Left Ventricular Midwall Fractional Shortening and Elevated Circulating Biomarkers Predict High Mortality in Elderly Individuals in the General Population).
Ventajosamente, se ha demostrado en el contexto de los estudios que subyacen a la presente invencion que la medicion del nivel de al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), FGF-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion de crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra de un sujeto, en combinacion con la evaluacion de si el sujeto sufre una MFS anormal, o no, en donde dicho sujeto no sufre de hipertrofia ventricular izquierda, permite una identificacion confiable de los sujetos que estan en riesgo de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o quienes estan en riesgo de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a un metodo para predecir el riesgo de que un sujeto progrese rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte, comprendiendo dicho metodo:
(a) evaluar en dicho sujeto
(i) la presencia o la ausencia de acortamiento fraccional de pared media anormal (MFS anormal), y (ii) la ausencia de hipertrofia ventricular izquierda (HVI),
(b) la medicion del nivel de al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), Fg F-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion de crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra del sujeto, y
(c) comparando los niveles de dicho al menos un biomarcador con un nivel de referencia (niveles de referencia).
Preferiblemente, el riesgo se predice al llevar a cabo el paso adicional d) de predecir el riesgo, o de proporcionar una prediccion del riesgo de que el sujeto progrese rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debida a insuficiencia cardfaca cronica. y/o de la muerte. Dicho paso se basa en los resultados de los pasos a) b) y c).
El metodo de la presente invencion, preferiblemente, es un metodo ex vivo o in vitro. Ademas, puede comprender pasos adicionales a los explfcitamente mencionados anteriormente. Por ejemplo, pasos adicionales pueden relacionarse con los tratamientos previos de la muestra o la evaluacion de los resultados obtenidos por el metodo. El metodo puede ser realizado manualmente o asistido por automatizacion. Preferiblemente, los pasos de medicion, los pasos de calculo y el paso de comparacion pueden ser asistidos en su totalidad o en parte por la automatizacion, por ejemplo, por un equipo robotico y sensorial adecuado para la medicion, un algoritmo de calculo implementado por computadora en un dispositivo de procesamiento de datos en los pasos de calculo, o algoritmo de comparacion y/o diagnostico en un dispositivo de procesamiento de datos en el paso de comparacion.
De acuerdo con la presente invencion, se debe predecir el riesgo de que un sujeto progrese rapidamente a una insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a una insuficiencia cardfaca cronica y/o de muerte. Por lo tanto, se puede identificar un sujeto que esta en riesgo de eso, o que no esta en riesgo de eso. El termino "predecir el riesgo" como se usa en este documento, preferiblemente, se refiere a evaluar la probabilidad segun la cual un sujeto progresara rapidamente a una insuficiencia cardfaca cronica y/o a evaluar la probabilidad de hospitalizacion debido a una insuficiencia cardfaca cronica y/o de muerte. Mas preferiblemente, se predice el riesgo/probabilidad dentro de una cierta ventana de tiempo. En una realizacion preferida de la presente invencion, la ventana predictiva, preferiblemente, es un intervalo de al menos 1 ano, al menos 2 anos, al menos 3 anos, al menos 4 anos, al menos 5 anos o al menos 10 anos, o cualquier intervalo de tiempo intermitente. En una realizacion particular preferida de la presente invencion, la ventana predictiva, preferiblemente, es un intervalo de 5 anos, mas preferiblemente de 4 anos, o mas preferiblemente, de 3 anos. En otra realizacion preferida de la presente invencion, la ventana predictiva sera la vida completa del sujeto. Preferiblemente, dicha ventana predictiva se calcula a partir del momento en el que se obtuvo la muestra a analizar.
Como entenderan los expertos en la tecnica, tal prediccion no pretende ser correcta para el 100% de los sujetos. El termino, sin embargo, requiere que se pueda hacer una prediccion para una parte estadfsticamente significativa de los sujetos de una manera adecuada y correcta. El experto en la materia puede determinar si una parte es estadfsticamente significativa sin mas dilacion, utilizando diversas herramientas de evaluacion estadfstica bien conocidas, por ejemplo, determinacion de intervalos de confianza, determinacion del valor p, prueba t de Student, prueba de Mann-Whitney, etc. Los detalles se encuentran en Dowdy y Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983. Los intervalos de confianza preferidos son al menos el 90%, al menos el 95%, al menos el 97%, al menos el 98%, o al menos el 99%. Los valores de p son, preferiblemente, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005 o 0,0001. Preferiblemente, la probabilidad prevista por la presente invencion permite que la prediccion de un aumento, riesgo normal o disminuido sea correcta para al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80% o al menos el 90% de los sujetos de una cohorte o poblacion determinada. El termino, preferiblemente, se refiere a predecir si un sujeto tiene un riesgo elevado o un riesgo reducido en comparacion con el riesgo promedio en una poblacion de sujetos. El termino "predecir el riesgo" como se usa en este documento significa que el sujeto que se va a analizar por el metodo de la presente invencion se asigna al grupo de sujetos que corren el riesgo de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a una insuficiencia cardfaca cronica y/o la muerte, o al grupo de sujetos que no estan en riesgo de progresar rapidamente a una insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a una insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte. En el sujeto que esta en riesgo, preferiblemente, es un sujeto que tiene un riesgo elevado de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte (en particular dentro de la ventana predictiva). Preferiblemente, dicho riesgo es elevado en comparacion con el riesgo promedio en una cohorte de sujetos (es decir, un grupo de sujetos). En el sujeto que no esta en riesgo, preferiblemente, es un sujeto que tiene un riesgo reducido de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte (en particular dentro de la ventana predictiva). Preferiblemente, dicho riesgo se reduce en comparacion con el riesgo promedio en una cohorte de sujetos (es decir, un grupo de sujetos). Por consiguiente, el metodo de la presente invencion permite diferenciar entre un riesgo elevado o un riesgo reducido. Un sujeto que esta en riesgo preferiblemente tiene un riesgo de 12% o mas, o, mas preferiblemente, de 15% o mas, o mas preferiblemente de 20% o mas, de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte, preferiblemente, dentro de una ventana predictiva de 3 o 4 anos. Un sujeto que no esta en riesgo preferiblemente tiene un riesgo inferior al 10%, mas preferiblemente menor que un 8%, o mas preferiblemente menor al 7% de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte, preferiblemente, dentro de una ventana predictiva de 3 o 4 anos.
En una realizacion, se predice el riesgo de hospitalizacion. La expresion "hospitalizacion" como se usa en este documento, preferiblemente, significa que el sujeto es admitido en un hospital, en particular es ingresado en un hospital. La hospitalizacion debe ser debida a insuficiencia cardfaca cronica. Asf, la insuficiencia cardfaca cronica sera la causa de la hospitalizacion. En una realizacion, se predice el riesgo de que el sujeto progrese rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica. La expresion "que progresa rapidamente hacia una insuficiencia cardfaca cronica" es bien conocida por las personas expertas. Un sujeto que progresa rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica, preferiblemente, es un sujeto que progresa a insuficiencia cardfaca cronica dentro de una ventana de tiempo como se describe en otro lugar en este documento. La insuficiencia cardfaca cronica preferiblemente significa insuficiencia cardfaca clasificada en el estadfo C o D segun la clasificacion de ACC/AHA (para la clasificacion de ACC/AHA, ver mas adelante). Si el sujeto a valorar tiene insuficiencia cardfaca clasificada como estadfo A segun la clasificacion de ACC/AHA (o si la persona no sufre insuficiencia cardfaca), el termino "insuficiencia cardfaca cronica" puede significar insuficiencia cardfaca clasificada como estadfo B , C o D.
En una realizacion, se predice el riesgo de muerte. El termino "muerte", como se usa en el presente documento, se refiere preferiblemente a la muerte por cualquier causa y, mas preferiblemente, a la muerte por causa cardfaca, y mas preferiblemente a la muerte por insuficiencia cardfaca.
La frase "proporcionar una prediccion" como se usa en este documento se refiere a usar la informacion o los datos generados en relacion con el nivel de un biomarcador como se menciona en este documento en una muestra de un sujeto, y en relacion con la presencia o ausencia de (i) MFS anormal y (ii) ausencia de HVI para predecir un riesgo como se menciona aqrn.
La informacion o los datos pueden estar en cualquier forma, escrita, oral o electronica. En algunas realizaciones, el uso de la informacion o los datos generados incluye la comunicacion, presentacion, informe, almacenamiento, envfo, transferencia, suministro, transmision, dispensacion o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la comunicacion, presentacion, informe, almacenamiento, envro, transferencia, suministro, transmision, dispensacion o combinaciones de los mismos se realizan mediante un dispositivo informatico, una unidad de analisis o una combinacion de los mismos. En algunas realizaciones adicionales, la comunicacion, la presentacion, el informe, el almacenamiento, el envro, la transferencia, el suministro, la transmision, la dispensacion o las combinaciones de los mismos son realizados por un laboratorio o profesional medico. En algunas realizaciones, la informacion o los datos incluyen una comparacion del nivel de los biomarcadores con un nivel (o niveles) de referencia. En algunas realizaciones, la informacion o los datos incluyen una indicacion de que se diagnostica que el sujeto esta en riesgo.
El "sujeto" como se menciona aqrn es, preferiblemente, un mairnfero. Los mairnferos incluyen, entre otros, animales domesticados (por ejemplo, vacas, ovejas, gatos, perros y caballos), primates (por ejemplo, humanos y primates no humanos como monos), conejos y roedores (por ejemplo, ratones y ratas). Preferiblemente, el sujeto es un sujeto humano. Preferiblemente, el sujeto tiene 65 anos o mas, mas preferiblemente, el sujeto tiene 75 anos o mas, lo mas preferiblemente, el sujeto tiene 80 anos o mas. Los terminos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en este documento.
En una realizacion preferida de la presente invencion, el sujeto esta aparentemente sano con respecto a la insuficiencia cardfaca. Un sujeto que aparentemente esta sano con respecto a la insuficiencia cardfaca preferiblemente no muestra smtomas de insuficiencia cardfaca (y, por lo tanto, es asintomatico con respecto a la insuficiencia cardfaca). Un sujeto que no muestra smtomas de insuficiencia cardfaca preferiblemente no tiene limitacion de la actividad ffsica, y la actividad ffsica ordinaria resulta en falta de aliento, fatiga o palpitaciones indebidas. Sin embargo, se preve que el sujeto tenga una insuficiencia cardfaca clasificada como estadro A o B segun la clasificacion de ACC/AHA, en particular la insuficiencia cardfaca clasificada como estadio A, o estadro temprano B de acuerdo con la clasificacion ACC/AHA.
La clasificacion de ACC/AHA es una clasificacion para la insuficiencia cardfaca desarrollada por el Colegio Americano de Cardiologfa y la Asociacion Americana del Corazon (para la clasificacion, ver J. Am. Coll. Cardiol.
2001; 38; 2101-2113, actualizada en 2005, ver J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46; e1-e82. La clasificacion tambien se describe en Mureddu et al., European Journal of Heart Failure (2012) 14, 718-729. Se definen 4 estadros, A, B, C y D. Los estadros A y B no son IC (insuficiencia cardfaca), pero se considera que ayudan a identificar a los pacientes antes de desarrollar una IC "verdadera". Los pacientes en los estadfos A y B se definen mejor como aquellos con factores de riesgo para el desarrollo de IC. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad arterial coronaria, hipertension o diabetes mellitus que aun no muestran una funcion alterada del ventnculo izquierdo (LV), hipertrofia o distorsion de la camara geometrica se consideraran en el estadfo A, mientras que los pacientes son asintomaticos pero presentan una funcion LV deficiente, se designana como estadfo B. El estadfo C designa a pacientes con smtomas actuales o pasados de insuficiencia cardfaca asociada con una cardiopaffa estructural subyacente (la mayona de los pacientes con insuficiencia cardfaca), y el estadfo D designa a los pacientes con insuficiencia cardfaca refractaria verdadera. La clasificacion de ACC/AHA y el termino "insuficiencia cardfaca" tambien se explican en el documento WO 2012/025355.
Preferiblemente, el sujeto en el contexto de la presente invencion no tiene una funcion renal alterada. Preferiblemente, el sujeto no debe sufrir insuficiencia renal, en particular el sujeto no debe sufrir insuficiencia renal aguda, cronica y/o terminal. Por lo tanto, el sujeto preferiblemente no es un sujeto hemodializado.
La forma de evaluar si un sujeto presenta una funcion renal deteriorada es bien conocida en la tecnica. Los trastornos renales pueden ser diagnosticados por cualquier medio conocido y considerado apropiado. Particularmente, la funcion renal se puede evaluar por medio de la tasa de filtracion glomerular (TFG). Por ejemplo, el TFG puede calcularse mediante la formula de Cockgroft-Gault o MDRD (Levey 1999, Annals of Internal Medicine, 461-470). TFG es el volumen de ffquido filtrado desde los capilares glomerulares renales hacia la capsula de Bowman por unidad de tiempo. Cffnicamente, esto se utiliza a menudo para determinar la funcion renal. Todos los calculos derivados de formulas como la formula de Cockgroft Gault de la formula MDRD proporcionan estimaciones y no el TFG "real" al inyectar inulina en el plasma. Dado que la inulina no es reabsorbida por el rinon despues de la filtracion glomerular, su tasa de excrecion es directamente proporcional a la tasa de filtracion de agua y solutos a traves del filtro glomerular. Sin embargo, en la practica clmica, el aclaramiento de creatinina se utiliza para medir la TFG. La creatinina es una molecula endogena, sintetizada en el cuerpo, que se filtra libremente por el glomerulo (pero tambien es secretada por los tubulos renales en cantidades muy pequenas). El aclaramiento de creatinina (CrCl) es, por lo tanto, una aproximacion cercana de la TFG. El TFG se registra normalmente en mililitros por minuto (mL/min). El rango normal de TFG para los hombres es de 97 a 137 ml/min, el rango normal de TFG para las mujeres es de 88 a 128 ml/min. Por lo tanto, se contempla particularmente que el TFG de un sujeto que no presenta una funcion renal deteriorada esta dentro de este rango. Ademas, dicho sujeto preferiblemente, tiene un nivel de creatinina en sangre (en particular un nivel de creatinina serica) inferior a 0,9 mg/dl, mas preferiblemente inferior a 1,1 mg/dl y lo mas preferiblemente inferior a 1,3 mg/dl.
El paso (a) del metodo mencionado anteriormente de la presente invencion comprende dos realizaciones: (i) y (ii). De acuerdo con (i), se evalua la presencia o la ausencia de acortamiento fraccional de pared media anormal (MFS anormal). Segun la alternativa (ii), se evalua la ausencia de hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Se ha demostrado en el contexto de los metodos de la presente invencion, que el riesgo del sujeto se puede predecir incluso antes de que el sujeto sufra hipertrofia ventricular izquierda.
Si se lleva a cabo la realizacion (i) del paso (a) del metodo mencionado anteriormente, el sujeto no sufre de HVI. El termino "hipertrofia ventricular izquierda" es bien conocido en la tecnica. Un resumen detallado sobre la hipertrofia ventricular izquierda puede ser, por ejemplo, encontrado en los libros de texto estandar (ver Swamy Curr Cardiol Rep (2010) 12: 277-282). La HVI puede detectarse mediante electrocardiograffa, ecocardiograffa o imagenes de resonancia magnetica cardfaca (IRM). Preferiblemente, la HVI se detecta por ecocardiograffa. Ademas, los criterios para el diagnostico de HVI son bien conocidos en la tecnica (Mancia et al., European Heart J. 2007, 28: 1462, Die Innere Medizin: Referenzwerk fur den Facharzt - Wolfgang Gerok - 2007, pagina 293. Swamy Curr Cardiol Rep (2010) 12: 277-282). El termino "hipertrofia ventricular izquierda" (abreviado "HVI") como se usa en este documento, preferiblemente, se refiere a un engrosamiento de las paredes de los ventnculos. La HVI es, preferiblemente, una respuesta a un aumento cronico de la carga de trabajo en el corazon. La HVI se encuentra en pacientes que padecen hipertension arterial y es una enfermedad que requiere tratamiento. En el contexto de la presente invencion, el riesgo se predice antes de que el sujeto sufra HVI. En consecuencia, el sujeto a probar no sufre de HVI. Un sujeto que no sufre de HVI, preferiblemente, tiene una masa ventricular izquierda normal.
El diagnostico de HVI y, por lo tanto, la evaluacion de la masa del ventnculo izquierdo, preferiblemente, incluye mediciones del diametro del tabique, el grosor de la pared posterial del ventnculo izquierdo y el diametro diastolico final, con el calculo de la masa del ventnculo izquierdo de acuerdo con las formulas conocidas en la tecnica. Los criterios particularmente preferidos para diagnosticar la HVI se describen por ejemplo en las directrices (Mancia et al., European Heart J. 2007, 28: 1462). Preferiblemente, los criterios de voltaje de Cornell, los criterios de producto de Cornell, los criterios de voltaje de Sokolow-Lyon o el sistema de puntuacion de puntos de Romhilt-Estes se utilizan para el diagnostico de hV i y, por lo tanto, para la evaluacion de la masa del ventnculo izquierdo (ver, por ejemplo, Mancia et al., European Heart J. 2007, 28: 1462).
Si el sujeto es un hombre, se aplica lo siguiente: se considera que un sujeto tiene una masa ventricular izquierda normal (y, por lo tanto, no sufre de HVI), si el mdice de masa ventricular izquierda del sujeto masculino es, preferiblemente, igual a o inferior a 105 g/m2, o, mas preferiblemente, es igual o inferior a 110 g/m2, o, mas preferiblemente, es igual o inferior a 115 g/m2. Si el sujeto es femenino, se aplica lo siguiente: se considera que un sujeto tiene una masa ventricular izquierda normal, si el mdice de masa ventricular izquierda del sujeto es, preferiblemente, igual o inferior a 85 g/m2, o, mas preferiblemente, es igual o inferior a 90 g/m2, o, mas preferiblemente, es igual o inferior a 96 g/m2. Debe entenderse que un sujeto que tiene una masa ventricular izquierda normal no sufre de HVI (vease, por ejemplo, Drazner MH, Dries DL, Peshock RM, Cooper RS, Klassen C, Kazi F, Willett D, Victor RG. Left ventricular hypertrophy is more prevalent in blacks than whites in the general population: the Dallas Heart Study. Hypertension. 2005; 46: 124 -129).
En el paso (a), realizacion (i), del metodo de la presente invencion, se evaluara la presencia o la ausencia de acortamiento fraccional de pared media anormal (MFS anormal). Por lo tanto, se evalua si el sujeto sufre de MFS anormal, o no. Un sujeto que no sufre de MFS anormal tiene un MFS normal.
La expresion "acortamiento fraccional de pared media" es bien conocida en la tecnica (abreviada en el presente documento como "MFS"). El MFS es un signo temprano de disfuncion del VI que se reduce el acortamiento fraccional del muro medio del VI. Preferiblemente, el acortamiento fraccional de la pared media se considera anormal, si es inferior al 15%. Este punto de corte se ha utilizado como valor de referencia en el establecimiento de la IC y ha demostrado relevancia pronostica en sujetos hipertensos (ver Murredu et al., European Journal of Heart Failure (2012) 14, 718-729). Tambien preferiblemente, el acortamiento fraccional de la pared media se considera anormal, si es inferior al 14%, o 13%. Ademas, el acortamiento fraccional de la pared media se considera normal, si es mayor que (o igual a) el 15%. Tambien preferiblemente, el acortamiento fraccional de pared media se considera normal, si es mayor que 16%, o 17%.
En la tecnica es bien conocido como determinar el acortamiento fraccional de pared media (o HVI) y, por lo tanto, como evaluar la presencia o la ausencia de acortamiento fraccional de pared media anormal (o HVI) en un sujeto. Preferiblemente, la evaluacion se basa en imagenes ecocardiograficas del corazon obtenidas del sujeto que se va a examinar. Las imagenes deben permitir evaluar la presencia o ausencia de acortamiento fraccional de pared media anormal (o HVI). Pueden obtenerse mediante cualquier tecnica de ecocardiograffa que se considere apropiada, en particular la ecocardiograffa en modo M, la ecocardiograffa con seguimiento de manchas 2D, la ecocardiograffa Doppler o la ecocardiograffa bidimensional (2D).
En una realizacion, el acortamiento fraccional de la pared media se puede calcular a partir del modelo cilmdrico de dos armazones, tal como lo describen Shimizu et al. (Shimizu G, Hirota Y, Kita Y, Kawamura K, Saito T, Gaasch WH. Left ventricular midway mechanics in systemic arterial hypertension. Circulation 1991; 83: 1676-84)). Este metodo es un refinamiento del metodo de pared intermedia convencional y proporciona datos que reflejan el acortamiento de una fibra de pared intermedia circunferencial teorica o anillo de miocardio. Asume una masa ventricular izquierda constante a lo largo del ciclo cardfaco y no requiere el supuesto de que las fracciones de engrosamiento de la pared interna y externa sean iguales. La determinacion de MFS tambien esta descrita por Mayet et al. o en trabajos anteriores de Shimizu et al. (ver, por ejemplo, Mayet et al., Hypertension. 2000; 36: 755-759; Shimizu G, Zile M r , Blaustein AS, Gaasch WH. Left ventricular chamber filling and midwall fiber lengthening in patients with left ventricular hypertrophy: overestimation of fiber velocities by conventional midwall measurements. Circulation 1985; 71: 266-272, o Shimizu G, Conrad CH, Gaasch WH. Phase-plane analysis of left ventricular chamber filling and midwall fiber lengthening in patients with left ventricular hypertrophy. Circulation. 1987; 75 (supl. I): I-34-I-39). Ademas, la determinacion de MFS ha sido descrita por de Simone et al. (JACC, 1994, Vol. 23 (6): 1444-51). En otra realizacion, MFS se evalua como se describe por Mureddu et al. (European Journal of Heart Failure (2012) 14, 718­ 729). Preferiblemente, el MFS como se usa en este documento se determina de acuerdo con el metodo descrito por Shimizu en 1987 o 1985, mas preferiblemente el MFS, se determina de acuerdo con Mayet et al., Incluso mas preferiblemente, el MFS se determina de acuerdo con Simone, y lo mas preferiblemente, MFS se determina segun lo descrito por Mureddu.
Como se describe adicionalmente en la seccion de Ejemplos, la medicion del nivel de al menos un biomarcador como se menciona aqrn es particularmente ventajosa en sujetos que sufren de MFS anormal (ver tambien las Figuras). En sujetos con MFS anormal, la medicion de al menos un biomarcador permite una diferenciacion muy confiable entre un sujeto que esta en riesgo y quien no esta en riesgo. Los resultados en la seccion de ejemplos muestran que un sujeto puede tener un riesgo muy bajo, aunque sufre un acortamiento fraccional de pared media anormal. Sin embargo, tambien hay sujetos que sufren de MFS anormal y que tienen un riesgo muy alto. La determinacion de al menos un biomarcador como se menciona en este documento permite identificar a aquellos sujetos que tienen un alto riesgo y un bajo riesgo.
El poder discriminatorio de algunos biomarcadores como se menciona aqrn (en particular de un peptido de tipo BNP, en particular NT-proBNP, sST2, IGFBP7, una troponina cardfaca, en particular cTnT, y/o FGF23 es particularmente ventajoso en sujetos que tienen una masa ventricular normal pero una MFS anormal. Por lo tanto, si se realiza la realizacion (i) del paso (a), el al menos un biomarcador es preferiblemente un peptido de tipo BNP, sST2, IGFBP7, una troponina cardfaca y/o FGF23. Preferiblemente, el marcador es sST2, mas preferiblemente, el marcador es IGFBP7, mas preferiblemente, el marcador es NT-proBNP. Ademas, tambien se prefiere que el marcador sea T roponina T o FGF23. Debe entenderse que el biomarcador GDF -15 y/o puede ser determinado tambien.
En una realizacion, el paso b) puede llevarse a cabo despues de que se haya evaluado la presencia o ausencia de MFS anormal. En particular, el paso b) puede llevarse a cabo en un sujeto que sufre de MFS anormal. Por consiguiente, el metodo de la presente invencion puede comprender ademas el paso a1) de seleccionar un sujeto que sufre un acortamiento fraccional de pared media anormal basandose en la evaluacion en el paso a). Por lo tanto, el nivel de al menos biomarcador se mide en un sujeto que sufre de MFS anormal.
Alternativamente, el nivel de al menos un biomarcador puede medirse como un primer paso. Posteriormente, se evalua la presencia de acortamiento fraccional de pared media anormal.
En el paso (a), realizacion (ii) del metodo de la presente invencion, se evaluara la ausencia de HVI. Por lo tanto, se evalua si el sujeto no sufre de HVI. Un sujeto que no sufre de HVI tiene una masa ventricular izquierda normal (como se describe en otra parte del presente documento).
Si se lleva a cabo la realizacion (ii) del paso (a) del metodo mencionado anteriormente, el al menos un biomarcador se selecciona preferiblemente de IGFBP7 (protema de union a IGF 7), ST2 soluble (sST2), FGF-23 (Factor de crecimiento de fibroblastos 23), y GDF15 (Factor de diferenciacion de crecimiento 15). En particular, el al menos un biomarcador es IGFBP-7 y/o sST2. Sin embargo, los marcadores restantes como NT-proBNP tambien pueden determinarse. Las combinaciones preferidas de biomarcadores (caractensticas del paciente) son las siguientes: • IGFBP7 un peptido de tipo BNP, en particular NT proBNP
• ST2 un peptido de tipo Bn P, en particular NTproBNP
• FGF23 un peptido de tipo BNP, en particular NT proBNP
• IGFBP7 ST2
• edad un peptido tipo BNP, en particular NTproBNP
• edad NT proBNP cTn, en particular hs-cT nT
"Edad" significa preferiblemente que el sujeto que se va a evaluar tiene 65 anos o mas
Otra combinacion preferida es un peptido de tipo BNP, en particular NTproBNP, e IGFBP7, en particular en sujetos de edad avanzada (en particular, un sujeto que tiene 65 anos o mas), preferiblemente en combinacion con la evaluacion de la presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda (HVl).
Otra combinacion preferida es un peptido de tipo BNP, en particular NTproBNP, e IGFBP7, en particular en sujetos de edad avanzada (en particular, un sujeto que tiene 65 anos o mas) en combinacion con la evaluacion de la presencia o ausencia de MFS anormal.
El termino "muestra" se refiere a una muestra de un fluido corporal, a una muestra de celulas separadas o a una muestra de un tejido o un organo. Las muestras de fluidos corporales pueden obtenerse mediante tecnicas bien conocidas e incluyen muestras de sangre, plasma, suero, orina, fluido linfatico, esputo, ascitis o cualquier otra secrecion corporal o un derivado del mismo. Las muestras de tejido u organo se pueden obtener de cualquier tejido u organo mediante, por ejemplo, biopsia. En particular, se preve que la muestra sea una muestra de sangre, de suero sangumeo o de plasma sangumeo.
De acuerdo con la presente invencion, se medira el nivel de al menos un biomarcador como se menciona en este documento. El termino "al menos uno" significa uno o mas de uno. Preferiblemente, los niveles de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho biomarcadores se miden en el contexto de la presente invencion.
Ademas, se preve que el nivel de al menos un biomarcador adicional sea el nivel medido y que el nivel medido del al menos un biomarcador adicional se compare con un nivel de referencia. Preferiblemente, el al menos un biomarcador adicional es PlGF (Factor de crecimiento de la placenta). Mas preferiblemente, el al menos un biomarcador adicional es MMP2 (metaloproteinasa de matriz 2). MMP2 (tambien conocida como colagenasa y gelatinasa A de tipo IV de 72 kDa) es una enzima que en los humanos esta codificada por el gen MMP2 (para la secuencia de MMP2 humana, consulte, por ejemplo, Uniprot (P08253).
Ademas, esta previsto evaluar una caractenstica adicional o caractensticas adicionales del sujeto para la evaluacion del riesgo, preferiblemente edad o genero (sexo), en particular edad y genero (sexo). Preferiblemente, el riesgo se predice en funcion del paso de comparacion y en funcion de las caractensticas del paciente (como la edad y el sexo). Mas preferiblemente, el riesgo se predice basandose en el paso de comparacion, basado en la presencia o ausencia de MFS y/o HVI anormales (en particular, basado en la presencia de MFS y/o HVI), y en funcion de las caractensticas del paciente) (como la edad y el sexo).
En una realizacion preferida, los niveles de biomarcadores se miden en combinacion. Asf, se mide mas de un nivel. Ademas, se contemplan combinaciones de un biomarcador (o de biomarcadores) con una caractenstica del paciente (caractensticas del paciente). Las combinaciones preferidas se muestran en la Figura 11 y la Figura 12 y, en particular en la Tabla 1 de la seccion de Ejemplos, en particular, la combinacion de un peptido de tipo BNP, en particular NTproBNP e IGFBP7 con la evaluacion de HVI o MFS, respectivamente, es preferible. Otras combinaciones preferidas se muestran en la Tabla 2 de la seccion de Ejemplos.
Otras combinaciones preferidas de biomarcadores (y caractensticas del paciente) son:
• un peptido de tipo BNP, en particular NT proBNP, y una troponina cardfaca, en particular cT nT
• Ig Fb P7 y un peptido de tipo BNP, en particular NT-proBNp
• IGFBP7 y ST2
• ST2 y un peptido de tipo BNP, en particular NT-proBNP
• GDF15 y un peptido de tipo BNP, en particular NT-proBNP
• FGF23 y un peptido de tipo BNP, en particular NT-proBNP
• Edad y un peptido de tipo BNP, en particular NT-proBNP
• Edad, una troponina cardfaca, en particular cTnT (Troponina T) y un peptido de tipo BNP, en particular NT-proBNP Otras combinaciones preferidas son: al menos un biomarcador seleccionado de un biomarcador seleccionado de una troponina cardfaca, en particular T nT, FGF23, un peptido de tipo BNP, en particular NT proBNP, IGFBP7, sST2 y GDF15, en combinacion con la edad y/o (en particular y) genero.
El termino "medir" (en el presente documento tambien se refiere a una "determinar") el nivel de un marcador al que se hace referencia en este documento que se refiere a la cuantificacion del biomarcador, por ejemplo, para determinar el nivel del biomarcador en la muestra, empleando metodos apropiados.
Los biomarcadores que deben medirse en relacion con la presente invencion son biomarcadores de protemas. La forma de medir el nivel y, por lo tanto, la forma de determinar la cantidad de un biomarcador de protemas es bien conocida en la tecnica y se describe, por ejemplo, en el documento WO 2014/040759, ver en particular la pagina 15, lmea 15, a la pagina 19 lmea 25.
En una realizacion, el nivel de al menos un biomarcador se mide poniendo en contacto la muestra con un agente de union que se une espedficamente al correspondiente marcador, formando asf un complejo entre el agente y dicho marcador, detectando el nivel de complejo formado, y de ese modo midiendo el nivel de dicho marcador.
Preferiblemente, el agente de union se une espedficamente a un biomarcador como se menciona en este documento. Los agentes de union preferidos incluyen anticuerpos, acidos nucleicos, peptidos o polipeptidos tales como receptores o socios de union para el peptido o polipeptido y fragmentos de los mismos que comprenden los dominios de union para los peptidos y aptameros, por ejemplo, acido nucleico o aptameros peptfdicos, en particular anticuerpos. Los anticuerpos a los que se hace referencia en el presente documento incluyen tanto anticuerpos policlonales como monoclonales, asf como tambien fragmentos de los mismos, tales como fragmentos Fv, Fab y F (ab)2 que son capaces de unirse al antfgeno o hapteno. La presente invencion tambien incluye anticuerpos de cadena unica y anticuerpos Idbridos humanizados en los que las secuencias de aminoacidos de un anticuerpo donador no humano que exhiben una especificidad de antfgeno deseada se combinan con secuencias de un anticuerpo aceptor humano. El termino "union espedfica" o "se une espedficamente" se refiere a una reaccion de union en la que las moleculas de pares de union se unen entre sf en condiciones en las que no se unen significativamente a otras moleculas. El termino "union espedfica" o "se une espedficamente", cuando se refiere a una protema o peptido como biomarcador, se refiere a una reaccion de union en la que un agente de union se une al biomarcador correspondiente con una afinidad de al menos 10-7 M. El termino "union espedfica" o "se une espedficamente" preferiblemente se refiere a una afinidad de al menos 10-8 M o incluso mas preferida de al menos 10-9 M por su molecula diana. El termino "espedfico" o "espedficamente" se utiliza para indicar que otras moleculas presentes en la muestra no se unen significativamente al agente de union espedfico para la molecula diana. Preferiblemente, el nivel de union a una molecula diferente a la molecula diana da como resultado una afinidad de union que es solo del 10% o menos, mas preferiblemente solo el 5% o menos de la afinidad a la molecula diana. En tercer lugar, el agente de union puede estar acoplado covalentemente o no covalentemente a un marcador que permite la deteccion y medicion del agente de union. El marcaje puede hacerse por metodos directos o indirectos. El marcaje directo implica el acoplamiento del marcador directamente (covalentemente o no covalentemente) al agente de union. El marcaje indirecto implica la union (covalente o no covalente) de un agente de union secundario al primer agente de union. El agente de union secundario debe unirse espedficamente al primer agente de union. Dicho agente de union secundario puede estar acoplado con un marcador adecuado y/o ser el objetivo (receptor) de la union del agente de union terciaria al agente de union secundario.
Los biomarcadores a los que se hace referencia en este documento son bien conocidos en la tecnica.
El peptido de tipo peptido natriuretico cerebral (denominado en este documento tambien peptido de tipo BNP) se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en pre-proBNP, proBNP, NT-proBNP y b Np . El pre-pro peptido (134 aminoacidos en el caso del pre-proBNP) comprende un peptido de senal corta, que se escinde enzimaticamente para liberar el propeptido (108 aminoacidos en el caso del proBNP). El propeptido se escinde adicionalmente en un propeptido N-terminal (peptido NT-pro, 76 aminoacidos en el caso de NT-proBNP) y la hormona activa (32 aminoacidos en el caso de BNP). Preferiblemente, los peptidos natriureticos cerebrales de acuerdo con la presente invencion son NT-proBNP, BNP y variantes de los mismos. BNP es la hormona activa y tiene una vida media mas corta que su contraparte inactiva correspondiente NT-proBNP. Preferiblemente, el peptido de tipo peptido natriuretico cerebral es BNP (peptido natriuretico cerebral), y mas preferiblemente NT-proBNP (N-terminal de la prohormana peptido natriuretico cerebral).
El termino "troponina cardfaca" se refiere a todas las isoformas de troponina expresadas en las celulas del corazon y, preferiblemente, las celulas subendocardicas. Estas isoformas estan bien caracterizadas en la tecnica como se describe, por ejemplo, en Anderson 1995, Circulation Research, vol. 76, no. 4: 681-686 y Ferrieres 1998, Clinical Chemistry, 44: 487-493. Preferiblemente, la Troponina cardfaca se refiere a Troponina T y/o Troponina I, y, mas preferiblemente, a Troponina T.
La protema de union a IGF 7 (= IGFBP7) es una glicoprotema modular de 30 kDa conocida por ser secretada por celulas endoteliales, celulas de musculo liso vascular, fibroblastos y celulas epiteliales (Ono, Y., et al., Biochem Biophys Res Comm 202 (1994) 1490-1496). Preferiblemente, el termino "IGFBP7" se refiere a IGFBP7 humano. La secuencia de la protema es bien conocida en la tecnica y esta accesible por ejemplo a traves de GenBank (NP_001240764.1).
El ST2, tambien conocido como "receptor similar a 1 de la interleucina 1" es un miembro de la familia de receptores de IL-1 que se produce por fibroblastos cardfacos y cardiomiocitos en condiciones de estres mecanico. ST2 es un miembro de la familia del receptor de interleucina 1 y existe tanto en la isoforma unida a la membrana como en una isoforma soluble (sST2). En el contexto de la presente invencion, se determinara la cantidad de ST2 soluble (ver Dieplinger et al. (Clinical Biochemistry, 43, 2010: 1169 a 1170). ST2 tambien conocido como receptor similar a 1 de la interleucina 1 o IL1RL1, esta codificado en humanos por el gen IL1RL1. La secuencia del polipeptido ST2 humano es bien conocida en la tecnica y, por ejemplo, accesible a traves de GenBank, ver NP_003847.2 g I: 27894328.
El biomarcador factor de crecimiento de fibroblastos 23 (abreviado "FGF-23") es bien conocido en la tecnica. FGF-23 es un jugador clave en la regulacion del metabolismo del calcio-fosfato y la vitamina D y tiene un papel causal en la patogenesis de la hipertrofia del VI, un determinante importante de los eventos cardiovasculares. Preferiblemente, FGF-23 es FGF-23 humano. La secuencia de FGF-23 humano es bien conocida en la tecnica, por ejemplo, la secuencia de aminoacidos puede evaluarse a traves del numero de acceso de GenBank NM_020638.1 GI: 10190673. Ademas, la secuencia tambien se describe en Shimada et al., 2001, PNAS, vol. 98 (11) paginas 6500 a 6505.
El termino "Factor de diferenciacion de crecimiento-15" o "GDF-15" se refiere a un polipeptido que es un miembro de la superfamilia de citoquinas del factor de crecimiento transformante (TGF). Los terminos polipeptido, peptido y protema se usan de manera intercambiable a lo largo de esta especificacion. GDF-15 se clono originalmente como citoquina inhibidora de macrofagos 1 y, posteriormente, tambien se identifico como factor de crecimiento transformante de la placenta 15, protema morfogenetica del hueso placentario, gen activado por farmacos antiinflamatorios no esteroideos 1 y factor derivado de la prostata (Bootcov loc. cit.; Hromas , 1997 Biochim Biophys Acta 1354: 40-44; Lawton 1997, Gene 203: 17-26; Yokoyama-Kobayashi 1997, J Biochem (Tokyo), 122: 622-626; Paralkar 1998, J Biol Chem 273: 13760-13767) . Las secuencias de aminoacidos para GDF-15 se describen en los documentos WO99/06445, WO00/70051, WO2005/113585, Bottner 1999, Gene 237: 105-111, Bootcov loc. cit, Tan loc. cit., Baek 2001, Mol Pharmacol 59: 901-908, Hromas loc. cit., Paralkar loc. cit., Morrish 1996, Placenta 17: 431­ 441.
La molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1; con frecuencia tambien denominada CD54) es una glicoprotema transmembrana que se expresa tfpicamente en las celulas endoteliales y en las celulas del sistema inmunitario. La estructura de ICAM-1 se caracteriza por una glicosilacion pesada y consiste en una porcion extracelular, que forma cinco dominios similares a inmunoglobulina (Ig). Estos dominios estan unidos a una sola region transmembrana y una cola citoplasmica corta. Se han descrito varios ligandos para ICAM-1; se une a integrinas de tipo CD11a/CD18, o CD11b/CD18 y tambien es explotado por Rhinovirus como receptor. La secuencia de aminoacidos de la ICAM-1 humana, preferiblemente, se proporciona en la Entrada UniProt P05362. La ICAM-1 referida de acuerdo con la presente invencion incluye ademas variantes alelicas y otras variantes de dicha secuencia espedfica.
El marcador "Angiopoyetina 2" (ANG2) es bien conocido en la tecnica (ver, por ejemplo, Sarah Y. Yuan; Robert R. Rigor (30 de septiembre de 2010). Regulation of Endothelial Barrier Function. Morgan & Claypool Publishers. ISBN 978- 1-61504-120-6). La angiopoyetina 2 es parte de una familia de factores de crecimiento vascular que juegan un papel en la angiogenesis embrionaria y postnatal. La angiopoyetina-2 se produce y almacena en los cuerpos de Weibel-Palade en las celulas endoteliales y actua como un antagonista de la tirosina quinasa TEK. La angiopoyetina-2 es un marcador de enfermedad cardiovascular temprana en ninos con dialisis cronica (Shroff et al. (2013). “Circulating angiopoietin-2 is a marker for early cardiovascular disease in children on chronic dialysis". PLoS ONE 8 (2) : e56273). La secuencia de ANG2 esta accesible a traves de por ejemplo, UniProt (vease Numero de Acceso 015123)
El termino "nivel" tal como se usa en el presente documento abarca la cantidad absoluta de un biomarcador como se menciona en el presente documento, la cantidad o concentracion relativa de dicho biomarcador, as^ como cualquier valor o parametro que se correlaciona con el mismo o puede derivarse de el.
El termino "comparado" como se usa en el presente documento se refiere a comparar el nivel del biomarcador en la muestra del individuo o paciente con el nivel de referencia del biomarcador especificado en otra parte de esta descripcion. Debe entenderse que "comparado" como se usa en el presente documento usualmente se refiere a una comparacion de parametros o valores correspondientes, por ejemplo, una cantidad absoluta se compara con una cantidad de referencia absoluta mientras que una concentracion se compara con una concentracion de referencia o una senal de intensidad obtenida del biomarcador en una muestra es en comparacion con el mismo tipo de senal de intensidad obtenida de una muestra de referencia. La comparacion puede realizarse de forma manual o asistida por ordenador. El valor del nivel medido o detectado del biomarcador en la muestra del individuo o del paciente y el nivel de referencia pueden compararse, por ejemplo, entre sf, y dicha comparacion puede realizarse automaticamente mediante un programa informatico que ejecute un algoritmo para la comparacion.
El termino "nivel de referencia" es bien conocido en la tecnica. Los niveles de referencia preferidos pueden ser determinados por el experto sin mas dilacion. Preferiblemente, el termino "nivel de referencia" en este documento se refiere a un valor predeterminado para el correspondiente biomarcador. En este contexto, "nivel" abarca la cantidad absoluta, la cantidad relativa o la concentracion, asf como cualquier valor o parametro que se correlaciona con la misma o se puede derivar de ella. Preferiblemente, el nivel de referencia es un nivel que permite asignar al sujeto a un grupo de sujetos que corren el riesgo de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte, o a un grupo de sujetos que no estan en riesgo de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte. Por lo tanto, el nivel de referencia permitira diferenciar entre un sujeto que esta en riesgo o que no esta en riesgo (de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica) y/o muerte.
Como el experto en la materia apreciara, el nivel de referencia esta predeterminado y configurado para cumplir los requisitos de rutina en terminos de, por ejemplo, especificidad y/o sensibilidad. Estos requisitos pueden variar, por ejemplo, entre sujetos. Por ejemplo, puede ser que la sensibilidad o la especificidad del ensayo, respectivamente, se deban establecer en ciertos lfmites, por ejemplo. 80%, 90%, 95% o 98%, respectivamente. Estos requisitos tambien pueden definirse en terminos de valores predictivos positivos o negativos. No obstante, en base a la ensenanza dada en la presente invencion, siempre sera posible para un experto en la materia llegar al nivel de referencia que cumpla con esos requisitos. En una realizacion, el nivel de referencia se determina en una muestra de referencia o muestras de un paciente (o grupo de pacientes) que estan en riesgo. En otra realizacion, la referencia se determina en una muestra de referencia o muestras de un paciente (o grupo de pacientes) que no estan en riesgo (de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte). El nivel de referencia en una realizacion se ha predeterminado en muestras de referencia de la entidad de la enfermedad a la que pertenece el paciente. En ciertas realizaciones, el nivel de referencia puede por ejemplo, establecer un porcentaje entre el 25% y el 75% de la distribucion general de los valores en una entidad de enfermedad investigada. En otras realizaciones, el nivel de referencia puede ajustarse mediante por ejemplo, a la mediana, terciles o cuartiles segun se determine a partir de la distribucion general de los valores en muestras de referencia de una entidad de enfermedad investigada. En una realizacion, el nivel de referencia se establece en el valor mediano segun se determina a partir de la distribucion general de los valores en una entidad de enfermedad investigada. El nivel de referencia puede variar dependiendo de diversos parametros fisiologicos, como la edad, el sexo o la subpoblacion, asf como de los medios utilizados para la determinacion de los biomarcadores mencionados en este documento. En una realizacion, la muestra de referencia es esencialmente del mismo tipo de celula, tejido, organo o fuente de fluido corporal que la muestra del individuo o paciente sometido al metodo de la invencion, por ejemplo, si de acuerdo con la invencion, se usa sangre como una muestra para determinar el nivel de biomarcadores en el individuo, el nivel de referencia tambien se determina en sangre o una parte de la misma. Preferiblemente, lo siguiente se aplica como algoritmo:
Preferiblemente, un nivel (o niveles) de al menos un biomarcador por encima del nivel de referencia indica que el sujeto esta en riesgo de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debida a la insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte. Tambien preferiblemente, un nivel (o niveles) de al menos un biomarcador por debajo del nivel de referencia indica que el sujeto no esta en riesgo de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte.
En ciertas realizaciones, el termino "mayor que el nivel de referencia" o "por encima del nivel de referencia" se refiere a un nivel del biomarcador en la muestra del individuo o paciente por encima del nivel de referencia o a un aumento general del 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100% o mayor, determinado por los metodos descritos aqrn, en comparacion con el nivel de referencia. En ciertas realizaciones, el termino aumento se refiere al aumento en el nivel de biomarcadores en la muestra del individuo o paciente en el que, el aumento es de al menos aproximadamente 1,5-, 1,75-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 15-, 20-, 25-, 30-, 40-, 60-, 70-, 75-, 80-, 90- o 100 veces mas alto en comparacion con el nivel de referencia, por ejemplo, predeterminado de una muestra de referencia. En ciertas realizaciones, el termino "mas bajo que el nivel de referencia" o "por debajo" en este documento se refiere a un nivel del biomarcador en la muestra del individuo o paciente por debajo del nivel de referencia o a una reduccion general del 5%, 10%, 20 %, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o mas, determinado por los metodos descritos aqm, en comparacion con el nivel de referencia. En ciertas realizaciones, el termino disminucion en el nivel de biomarcadores en la muestra del individuo o paciente en el que el nivel disminuido es como maximo aproximadamente 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05 o 0,01 veces el nivel de referencia, por ejemplo, predeterminado de una muestra de referencia, o inferior.
Los niveles de referencia preferidos pueden ser determinados por el experto en la materia sin mas dilacion. El nivel de referencia puede ser dependiente de la edad. Sin embargo, esto es tenido en cuenta por el experto. Por ejemplo, el nivel de referencia puede ser el nivel medio en una poblacion de sujetos. Los niveles de referencia preferidos para los marcadores descritos aqm se muestran en la seccion de Ejemplos en la Tabla 3. Dependiendo de la sensibilidad y especificidad deseadas, los niveles de referencia pueden diferir.
En una realizacion preferida de los metodos de la presente invencion, dichos metodos comprenden ademas el paso de recomendar y/o iniciar al menos una terapia adecuada, si se predice que el sujeto esta en riesgo de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica. y/o de hospitalizacion por insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte. Por consiguiente, la presente invencion tambien se refiere al metodo de tratamiento.
Preferiblemente, el termino "terapia", como se usa en el contexto de la presente invencion, abarca cambios en el estilo de vida, regimen alimentario, intervenciones en el cuerpo asf como tratamiento medicinal, es decir, tratamiento con un medicamento (o varios medicamentos).
Los medicamentos adecuados para el tratamiento son bien conocidos en la tecnica, vease, por ejemplo, Heart Disease, 2008, 8a edicion, eds. Braunwald, Elsevier Sounders, capttulo 24 (con respecto a la insuficiencia cardfaca) y capttulo 41 (con respecto a la hipertension). Estos tratamientos son parte de la presente invencion. Preferiblemente, la administracion de tales medicamentos tiene como objetivo reducir el riesgo de que el sujeto progrese rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte. Preferiblemente, el medicamento se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), un antagonista del receptor de angiotensina (ARB), un antagonista de aldosterona, un diuretico y un bloqueador beta. En particular, el medicamento es un antagonista del receptor de angiotensina, o un inhibidor de la ECA.
Los diureticos preferidos son diureticos de asa, tiazidas y diureticos de tipo tiazida. Los bloqueadores beta preferidos son proprenolol, metoprolol, bisoprolol, carvedilol, bucindolol y nebivolol. Los inhibidores de la ECA preferidos son Enalapril, Captopril, Ramipril y Trandolapril. Los antagonistas de los receptores de angiotensina preferidos son Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Telmisartan y Eprosartan. Antagonistas preferidos de la aldosterona como Eplerone, Spironolactone, Canrenone, Mexrenone y Prorenone. Los antagonistas del calcio preferidos son dihidropiridinas, verapamilo y diltiazem.
Los cambios en el estilo de vida incluyen el abandono del habito de fumar, la moderacion del consumo de alcohol, el aumento de la actividad ffsica, la perdida de peso, la restriccion de sodio (sal), el control del peso y la alimentacion saludable, el aceite de pescado a diario y la restriccion de sal.
Otras terapias preferidas son descritas por Frohlich et al. (Journal of Hypertension 2011, 29: 17-26). En particular, se remite a la pagina 21 y 22 de esta referencia.
Las definiciones dadas en este documento a continuacion se aplican mutatis mutandis a las siguientes realizaciones de la presente invencion.
La presente invencion tambien se refiere al uso de al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), FGF-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion de crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra de un sujeto, en combinacion con a) imagenes ecocardiograficas del corazon obtenidas de dicho sujeto, en donde dichas imagenes permiten evaluar la presencia o ausencia de (i) MFS anormal, y (ii) ausencia de HVI en dicho sujeto, o b) un dispositivo de ecocardiograffa que preferiblemente permita evaluar la presencia o ausencia de (i) MFS anormal, y (ii) ausencia de HVI en dicho sujeto, para predecir el riesgo de que el sujeto progrese rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte.
La presente invencion tambien se refiere al uso de al menos un agente de union que se une a un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), FGF-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion de crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra de un sujeto, en combinacion con a) imagenes ecocardiograficas del corazon obtenidas de dicho sujeto, en donde dichas imagenes permiten evaluar la presencia o ausencia de (i) MFS anormal, y (ii) la ausencia de HVI en dicho sujeto, o b) un dispositivo de ecocardiograffa que permita preferiblemente evaluar la presencia o ausencia de (i) MFS anormal, y (ii) ausencia de HVI en dicho sujeto, para predecir el riesgo de que el sujeto progrese rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte.
Preferiblemente, el dispositivo de ecocardiograffa al que se hace referencia en el presente documento se usa para evaluar la presencia o ausencia de (i) MFS anormal, y (ii) ausencia de HVI.
El termino "agente de union" se ha definido anteriormente. Preferiblemente, el agente de union se une espedficamente a un biomarcador como se menciona en este documento. Mas preferiblemente, el agente de union es un anticuerpo o un fragmento del mismo. Se puede usar al menos un agente de union. Si se determina el nivel de mas de un biomarcador, se usa mas de un agente de union. Por ejemplo, si se miden los niveles de un peptido de tipo BNP y de IGFBP7, se utilizara un agente de union que se une al peptido de tipo BNP y un agente de union que se une a IGFBP7.
Ademas, se describe un dispositivo adaptado para llevar a cabo el metodo, comprendiendo dicho dispositivo a) una unidad analizadora que comprende al menos un agente de union para medir el nivel de al menos un marcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), FGF-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion de crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra de un sujeto,
b) un medio de entrada de datos para ingresar la informacion si el sujeto sufre (i) MFS anormal y/o (ii) HVI, y c) una unidad de evaluacion para comparar el (los) nivel(es) medido(s) con el (los) nivel(es) de referencia, mediante el cual se basan en los resultados de comparar el (los) nivel(es) medido(s) con el (los) nivel(es) de referencia y en la informacion de si el sujeto sufre de (i) MFS anormal y/o (ii) HVI, se predice el riesgo de que el sujeto progrese rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a una insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte, dicha unidad comprende una base de datos con un nivel de referencia (o niveles) y un algoritmo implementado por computadora que realiza la comparacion.
El termino "dispositivo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema que comprende las unidades mencionadas anteriormente vinculadas operativamente a cada otra para permitir el diagnostico de acuerdo con los metodos de la invencion. Los agentes de union preferidos que se pueden usar para la unidad de analizador se describen en otra parte en este documento. La unidad analizadora, preferiblemente, comprende dichos agentes en forma inmovilizada sobre un soporte solido que debe ponerse en contacto con la muestra que comprende los biomarcadores cuyo nivel se va a medir. Ademas, la unidad analizadora tambien puede comprender un detector que mide el nivel de agente de deteccion que esta unido espedficamente al biomarcador. Los niveles medidos pueden transmitirse a la unidad de evaluacion.
Segun algunos ejemplos, una unidad analizadora puede configurarse para la deteccion optica de un analito, por ejemplo un marcador, con una muestra. Un ejemplo de una unidad analizadora configurada para la deteccion optica comprende un dispositivo configurado para convertir energfa electromagnetica en una senal electrica, que incluye detectores opticos de un solo elemento y de varios elementos o de matriz. De acuerdo con la presente divulgacion, un detector optico es capaz de monitorizar una senal electromagnetica optica y proporcionar una senal de salida electrica o una senal de respuesta relativa a una senal basal indicativa de la presencia y/o concentracion de un analito en una muestra que se encuentra en un haz optico.
Dicha unidad de evaluacion comprende preferiblemente un elemento de procesamiento de datos, tal como una computadora o dispositivo informatico. Preferiblemente, dicho elemento tiene un algoritmo implementado para llevar a cabo una comparacion de dicho(s) nivel(es) con un nivel de referencia (o nivel de referencia), en el que basandose en los resultados de la comparacion y en la informacion de si el sujeto sufre de un acortamiento fraccional anormal de la pared media, se predice el riesgo de que un sujeto progrese rapidamente a insuficiencia caroffaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte. Los resultados se pueden dar como resultado de los datos en bruto de parametros diagnosticos. Debe entenderse que, por lo general, estos datos deberan ser interpretados por el medico. Sin embargo, tambien se contemplan dispositivos de sistemas expertos en los que los resultados comprenden datos en bruto de diagnostico procesados cuya interpretacion no requiere un medico especializado.
De lo anterior se deduce que, segun algunos ejemplos de la descripcion, partes de algunos pasos de los metodos descritos en el presente documento pueden realizarse mediante un dispositivo informatico. Un dispositivo informatico puede ser por ejemplo una computadora de proposito general o un dispositivo informatico portatil. Tambien debe entenderse que se pueden usar multiples dispositivos informaticos juntos, como en una red u otros metodos de transferencia de datos, para realizar uno o mas pasos de los metodos descritos en este documento. Un dispositivo informatico tiene acceso a una memoria. Una memoria es un medio legible por computadora y puede comprender un solo dispositivo de almacenamiento o multiples dispositivos de almacenamiento, por ejemplo localizados localmente con el dispositivo informatico o accesibles al dispositivo informatico a traves de una red. El dispositivo informatico tambien puede tener acceso a un dispositivo de salida. Los ejemplos de dispositivos de salida incluyen por ejemplo maquinas de fax, pantallas, impresoras y archivos. De acuerdo con algunas realizaciones de la presente divulgacion, un dispositivo informatico puede realizar uno o mas pasos de un metodo descrito en el presente documento, y posteriormente proporcionar una salida, a traves de un dispositivo de salida, en relacion con un resultado, indicacion, relacion u otro factor del metodo.
De acuerdo con ejemplos de la descripcion, el software puede incluir instrucciones que, cuando se ejecutan por un procesador del dispositivo informatico, pueden realizar una o mas etapas de los metodos descritos en el presente documento. Algunas de las instrucciones pueden adaptarse para producir senales que controlan el funcionamiento de otras maquinas y, por lo tanto, pueden operar a traves de esas senales de control para transformar materiales muy alejados de la computadora.
Las definiciones dadas en este documento a continuacion se aplican mutatis mutandis a las siguientes realizaciones de la presente invencion.
Ademas, la presente invencion se refiere a un metodo para predecir el riesgo de que un sujeto progrese rapidamente a una insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a una insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte, comprendiendo dicho metodo:
(a) medir el nivel de al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), FGF-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion de crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra de un sujeto que padece (i) MFS anormal, y (ii) no padece de HVI, y
(b) comparando el nivel de dicho al menos un biomarcador con un nivel de referencia.
Preferiblemente, el riesgo se predice al realizar el paso adicional c) de predecir el riesgo de que el sujeto progrese rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte. Dicho paso se basa en los resultados del paso b).
Los biomarcadores preferidos y combinaciones de biomarcadores para las alternativas (i) y (ii) se describen en otra parte del presente documento. Ademas, el nivel de referencia asf como los algoritmos de diagnostico preferidos se describen en otra parte de este documento. Preferiblemente, un nivel (o niveles) de al menos un biomarcador por encima del nivel de referencia indica que el sujeto esta en riesgo de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte . Tambien preferiblemente, un nivel (o niveles) de al menos un biomarcador por debajo del nivel de referencia indica que el sujeto no esta en riesgo de progresar rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte.
La presente invencion tambien se refiere al uso de al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), FGF-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion del crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra de un sujeto que padece (i) MFS anormal, y (ii no padece HVI para predecir el riesgo de que el sujeto progrese rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte.
La presente invencion tambien se refiere al uso de al menos un agente de union que se une a un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), FGF-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion de crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra de un sujeto que padece (i) MFS anormal, y (ii) no padece HVI para predecir el riesgo de que el sujeto progrese rapidamente a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte.
Las figuras muestran:
Figura 1 Incidencia de muerte estratificada segun el grupo de biomarcadores (NTproBNP, MFS) en todos los pacientes.
Figura 2 Incidencia de muerte estratificada segun el grupo de biomarcadores (cTnT MFS) en todos los pacientes. Figura 3 Incidencia de muerte estratificada segun el grupo de biomarcadores (IGFBP7, MFS) en todos los pacientes. Figura 4 Incidencia de muerte estratificada segun el grupo de biomarcadores (sST2, MFS) en todos los pacientes. Figura 5 Incidencia de muerte estratificada segun el grupo de biomarcadores (FGF23, MFS) en todos los pacientes. Figura 6 Incidencia de muerte estratificada segun el grupo de biomarcadores (NTproBNP MFS) en pacientes con masa VI normal.
Figura 7 Incidencia de muerte estratificada segun el grupo de biomarcadores (cTnT, MFS) en pacientes con masa VI normal.
Figura 8 Incidencia de muerte estratificada segun el grupo de biomarcadores (IGFBP7, MFS) en pacientes con masa VI normal.
Figura 9 Incidencia de muerte estratificada segun el grupo de biomarcadores (sST2, MFS) en pacientes con masa VI normal.
Figura 10 Incidencia de muerte estratificada segun el grupo de biomarcadores (FGF23, MFS) en pacientes con masa VI normal.
Figura 11 Incidencia de muerte estratificada segun el grupo de biomarcadores (NTproBNP, IGFBP7, HVI) en todos los pacientes.
Figura 12 Incidencia de muerte estratificada segun el grupo de biomarcadores (NTproBNP, IGFBP7, MFS) en todos los pacientes.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustraran la invencion. Sin embargo, no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invencion.
Ejemplo 1:
Se investigo la combinacion de varios biomarcadores circulantes con acortamiento fraccional de pared media (MFS) anormal, un indicador ecocardiografico temprano de disfuncion sistolica preclmica, con resultados adversos.
Se midieron los niveles circulantes de diversos biomarcadores (NTproBNP, ICAM1, cTNT, FGF23, IGFBP7, MMP2, PLGF, eSelectina, GDF15, ST2, Galectina-3, Vitamina D, CRP, CistatinaC, OPN, P1NP, Mimecan, Endostatina, proANP, ANG2) en 550 individuos de edad avanzada (65-84 anos) seleccionados del estudio PREDICTOR. Los participates fueron remitidos a centros de cardiologfa para examen clmico y ecocardiograffa Doppler integral con MFS medido centralmente. Los numeros absolutos de todas las causas de muerte estaban disponibles despues de una mediana de seguimiento de 46 [39-54] meses a partir del registro de datos administrativos. La muerte se registro en 36 casos.
Los individuos con disfuncion de pared media del VI (MFS <15%) teman niveles mas altos de NT-proBNP, cTnT, IGFBP7, sST2, GDF15, ICAM1 o FGF23 que aquellos con funcion normal. La incidencia relativa de mortalidad entre individuos con MFS anormal y NT-proBNP elevado (> 75 percentil especffico por edad y sexo) fue de 14,29% versus 1,96% (MFS anormal, bajo NT-proBNP), 6,22% (M f S normal, alto NT-proBNP) y 0,85% (MFS normal, bajo NT­ proBNP) (Figura 1).
Los valores correspondientes para cTnT (> 3ng/L) fueron 14,09, 0,0, 4,65 y 3% (Figura 2). Los valores correspondientes para IGFBP7 por encima de la concentracion media fueron 15,85, 2,94, 6,87 y 1,36% (Figura 3). Los valores correspondientes para sST2 por encima de la concentracion media fueron 15,89 4,82, 6,13 y 2,03% (Figura 4). Los valores correspondientes para FGF23 por encima de la concentracion media fue de 14,04, 6,58, 6,9 y 1,83% (Figura 5).
Despues del ajuste por sexo, edad, eGFR y antecedentes de hipertension, los sujetos con MFS anormal y NTproBNP elevado, IGFBP7, FGF23, GDF15, ICAM1, ANG2 o sST2 tuvieron un mayor riesgo de mortalidad en comparacion con aquellos con MFS normal y bajo NT-proBNP, IGFBP7, FGF23, GDF15, ICAM1, ANG2 o sST2. Relacion de riesgo (HR) = 11,4 para NTproBNP (p = 0,002), HR = 6,1 para ST2 (p = 0,005), HR = 7,4 (p = 0,002) para ICAM1, HR = 3,2 (p = 0,02) para angiopoyetina-2, HR = 6,5 (p = 0,002) para IGFBP7, HR = 7,46 (p = 0,002) para FGF23, HR = 7,39 (p = 0,002) para GDF15 (Tabla 1).
La elevacion en la circulacion de NTproBNP, cTnT, IGFBP7, FGF23, GDF15, ICAM1, ANG2 o sST2 combinada con alteraciones tempranas en la funcion sistolica del VI con MFS identifica un subgrupo de individuos en la poblacion general de 65 anos o mas con mayor riesgo de muerte .
Despues del ajuste por sexo, edad, eGFR y antecedentes de hipertension, los sujetos con MFS anormal y NTproBNP elevado en combinacion con ST2 o IGFBP7 o GDF15 o FGF23 elevados tuvieron un mayor riesgo de mortalidad en comparacion con aquellos con MFS normal y bajo NTproBNP, ST2, FGF23, GDF15, iG f BP7. HR = 20,01 para NTproBNP e IGFBP7, HR = 19,07 para NTproBNP y ST2, 10,54 para NTproBNP y FGF23, HR = 12,62 para NTproBNP y GDF15 (Tabla 1) .Despues del ajuste por sexo, edad, eGFR e historia de hipertension, los sujetos con MFS anormal y el IGFBP7 elevado en combinacion con el ST2 elevado tuvieron un mayor riesgo de mortalidad en comparacion con aquellos con el MFS normal y el IGFBP7 bajo y el ST2 bajo. HR = 17,96 para IGFBP7 y ST2 (Tabla 1).
El NTproBNP circulante elevado mostro la asociacion mas pronunciada con el resultado adverso cuando se midio combinado con MFS anormal (Tabla 1). El NTproBNP circulante elevado mostro la asociacion mas pronunciada con el resultado adverso/mortalidad cuando se midio en combinacion con IGFBP7 circulante elevado y MFS o HVI anormales (Figuras 11 y 12, Tabla 1).
Despues del ajuste para la edad del sexo eGFR y la historia de hipertension en sujetos con MFS anormal y NTproBNP elevado, Ang2, ICAM1, IGFBP7, ssT2, GDF15 y FGF23 se encontro que tienen un riesgo significativamente mayor de mortalidad (Tabla 1).
En contraste, otros biomarcadores incluidos en la presente investigacion no se encontraron adecuados cuando se midieron combinados con un MFS anormal para identificar un subgrupo en la poblacion anciana con mayor riesgo de resultados adversos relacionados con CV/lC.
La CRP, la CysC, la vitamina D y la proANP elevadas no se encontraron asociadas con un mayor riesgo de muerte en sujetos con MFS anormal. Despues del ajuste por sexo, edad, eGFR y antecedentes de hipertension en sujetos con MFS anormal y CRP, CysC, proANP, vitamina D elevada no se encontro que tuviera un riesgo significativamente mayor de mortalidad en comparacion con aquellos sin MFS anormal y niveles bajos de los correspondientes biomarcadores (Tabla 1).
Ejemplo 2:
La combinacion de los biomarcadores mencionados en el Ejemplo 1 con MFS anormal se investigo en un subconjunto de muestras derivadas de participates del estudio PREDICTOR con masa ventricular izquierda normal. Los individuos con disfuncion de pared media del VI (MFS <15%) teman niveles mas altos de NT-proBNP, cTnT, IGFBP7, sST2 o FGF23 que aquellos con funcion normal. La incidencia relativa de mortalidad entre individuos con MFS anormal y NT-proBNP elevado (> 75 percentil espedfico por edad y sexo) fue de 13,51% vs 0% (MFS anormal, bajo NT-proBNP), 6,77% (MFS normal, alta NT-proBNP) y 1,06% (MFS normal, bajo NT-proBNP) (Figura 6). Los valores correspondientes para IGFBP7 por encima de la concentracion media fueron 16,0%, 6,93% y 1,9% (Figura 8).
Los numeros absolutos de muerte entre individuos con MFS anormal y cTnT elevada (> 3ng/L) fueron 5 vs 0 (MFS anormal, cTnT baja), 8 (MFS normal, cTnT alta) y 2 (MFS normal, baja cTnT) (Figura 7). Los numeros correspondientes para sST2 por encima de la concentracion media fueron 3,2, 9 y 1. Los numeros correspondientes para FGF23 por encima de la concentracion media fueron 5, 0, 7 y 3. (Figura 9) (Figura 10).
La elevacion en la circulacion de NTproBNP, cTnT, IGFBP7, FGF23 o sST2 combinada con alteraciones tempranas en la funcion sistolica del VI con MFS identifica un subgrupo de individuos en la poblacion general de 65 anos o mas con masa normal del ventnculo izquierdo con mayor riesgo de CV/hospitalizacion relacionada con la insuficiencia cardfaca/muerte y/o todas las causas de muerte.
En contraste, no se encontro que otros biomarcadores incluidos en la presente investigacion fueran adecuados cuando se midieron combinados con una MFS anormal en sujetos con masa normal del VI para identificar un subgrupo en la poblacion de edad avanzada con mayor riesgo de resultado adverso relacionado con CV/IC.
Ejemplo 3
Se investigo la combinacion de varios biomarcadores circulantes con hipertrofia ventricular izquierda, un indicador ecocardiografico temprano de cardiopatfa estructural preclmica, con resultados adversos.
Los niveles circulantes de NT-proBNP, ICAM-1, ST2, hsCRP, CistatinaC, proANP, Vitamina D, FGF23, GDF15 e IGFBP7 se midieron en 550 sujetos de edad avanzada (65-84 anos) seleccionados en el estudio PREDICTOR. Los numeros absolutos de muerte estaban disponibles despues de una mediana de seguimiento de 46 [39-54] meses a partir del registro de datos administrativos. La muerte se registro en 36 casos.
Los individuos con HVI teman niveles mas altos de NT-proBNP e IGFBP7, o de aquellos con funcion normal. La incidencia relativa de mortalidad entre individuos con HVI, NTproBNP elevado (> 75 percentiles espedficos de edad y sexo) e IGFBP7 elevado (por encima de la concentracion media) fue de 19,15% frente a 0% (HVI, NTproBNP bajo, IGFBP7 bajo), 13,79% (sin HVI, alto NTproBNP, alto IGFBP7) y 1,08% (sin HVI, bajo NTproBNP, bajo IGFBP7) (Figura 11). La incidencia relativa de mortalidad entre individuos con MFS anormal, NTproBNP elevado (> 75 percentiles espedficos de edad y sexo) e IGFBP7 elevado (por encima de la concentracion media) fue del 17% frente al 3% (sin MFS anormal, bajo NTproBNP, bajo IGFBP7).
La elevacion en la circulacion de NTproBNP e IGFBP7 combinada con HVI identifica un subgrupo de individuos en la poblacion general de 65 anos o mas con mayor riesgo de muerte.
La elevacion tanto de NTproBNP como de IGFBP7 circulantes combinadas con HVI identifica un subgrupo de individuos en la poblacion general de 65 anos o mas con mayor riesgo de muerte.
Despues del ajuste por sexo, edad, eGFR y antecedentes de hipertension, los sujetos con HVI y NTproBNP e IGFBP7 elevado, tuvieron un mayor riesgo de hospitalizacion/mortalidad relacionada con CV/IC en comparacion con aquellos sin HVI y bajo IGFBP7, NT proBNP.
La elevacion de NTproBNP, IGFBP-7, ICAM-1, FGF23, GDF15 o sST2 circulante combinada con HVI identifica un subgrupo de individuos en la poblacion general de 65 anos o mas con mayor riesgo de CV/hospitalizacion relacionada IC/muerte y/o todas las causas de muerte.
Despues del ajuste por sexo, edad, eGFR y antecedentes de hipertension, los sujetos con HVI y FGF23, GDF15, ICAM1 o sST2 elevados tuvieron un mayor riesgo de mortalidad en comparacion con aquellos con masa del VI normal y FGF23, GDF15, ICAM1 o sST2 bajos.
Relacion de riesgo (HR) = 3,5 para ST2 (p = 0,08), HR = 5,5 (p = 0,009) para ICAM1, HR = 4,9 (p = 0,01) para FGF23, HR = 5,83 (p = 0,03) para GDF15 (Tabla 2).
Despues del ajuste por sexo, edad, eGFR e historial de hipertension, los sujetos con HVI y NTproBNP elevado en combinacion con ST2 o IGFBP7 o GDF15 o FGF23 elevados tuvieron un mayor riesgo de mortalidad en comparacion con aquellos con masa del VI normal y bajo NTproBNP, ST2, FGF23, GDF15, IGFBP7. HR = 9,8 para NTproBNP e IGFBP7, HR = 11,9 para NTproBNP y ST2, HR = 8,3 para NTproBNP y FGF23, HR = 7,1 para NTproBNP y GDF15 (Tabla 2). Despues del ajuste por sexo, edad, eGFR e historia de hipertension, los sujetos con HVI e IGFBP7 elevado en combinacion con ST2 elevado tuvieron un mayor riesgo de mortalidad en comparacion con aquellos con MFS normal y IGFBP7 y ST2 bajo. HR = 5,7 para IGFBP7 y ST2 (Tabla 2).
En contraste, varios otros biomarcadores incluidos en la presente investigacion no se encontraron adecuados cuando se midieron en sujetos con HVI para identificar un subgrupo en la poblacion anciana con mayor riesgo de resultado adverso relacionado con CV/IC.
La CRP, CysC, vitamina D y proANP elevadas no se encontraron asociadas con un mayor riesgo de muerte en sujetos con HVI. Despues del ajuste por sexo, edad, eGFR y antecedentes de hipertension en sujetos con HVI y CRP, CysC, proANP y vitamina D elevadas no se encontro que tuvieran un riesgo significativamente mayor de mortalidad en comparacion con aquellos sin HVI y niveles bajos de los correspondientes biomarcadores (Tabla 2). Tabla 1: Modelos multivariables de Cox para la mortalidad en sujetos con MFS anormal y concentraciones elevadas de biomarcadores
Figure imgf000016_0001
Tabla 2: Modelos multivariables de Cox para la mortalidad en sujetos con HVI y concentraciones elevadas de biomarcadores
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Tabla 3: Niveles de referencia utilizados en todas las investigaciones relacionadas con biomarcadores elevados en combinacion con HVI o MFS anormal una muerte
Figure imgf000017_0002

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un metodo in vitro para predecir el riesgo de que un sujeto progrese a una insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a una insuficiencia cardfaca cronica y/o de muerte, dicho metodo comprende:
(a) la medicion del nivel de al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), Fg F-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion de crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra de un sujeto que ha sido evaluado por la presencia o ausencia de acortamiento fraccional de pared media anormal (MFS anormal) y
(b) la comparacion del nivel de dicho al menos un biomarcador a un nivel de referencia,
en el que dicho sujeto no sufre de hipertrofia ventricular izquierda.
2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que dicho sujeto no muestra smtomas de insuficiencia cardfaca.
3. El metodo de las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho sujeto padece una insuficiencia cardfaca clasificada como estadfo A o estadfo B de acuerdo con la clasificacion ACC/a Ha .
4. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho sujeto tiene 65 anos o mas, en particular en el que dicho sujeto tiene 75 anos o mas, o en el que el sujeto tiene 80 anos o mas.
5. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el peptido de tipo BNP es BNP o NT-proBNP, y/o en el que la troponina cardfaca es troponina T o troponina I.
6. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el sujeto es un sujeto humano, y/o en el que la muestra es una muestra de sangre, plasma sangumeo o suero sangumeo.
7. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se predice el riesgo de que un sujeto progrese a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte dentro de un penodo de tiempo de 3 anos.
8. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que un MFS anormal esta presente en dicho sujeto.
9. El metodo de la reivindicacion 8, en el que un nivel de al menos un biomarcador por encima del nivel de referencia indica que el sujeto esta en riesgo de progresar a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o de muerte, o en donde un nivel de al menos un biomarcador por debajo del nivel de referencia indica que el sujeto no tiene riesgo de progresar a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o de muerte.
10. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el al menos un biomarcador se selecciona del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, sST2, IGFBP7, una troponina cardfaca y FGF23.
11. Un metodo in vitro para predecir el riesgo de que un sujeto progrese a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte, dicho metodo comprende:
(a) la medicion del nivel de al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo b Np , IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), Fg F-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion de crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina 2 (ANG2) en una muestra de un sujeto que sufre MFS anormal, y
(b) comparar el nivel de dicho al menos un biomarcador con un nivel de referencia,
en el que dicho sujeto no sufre de hipertrofia ventricular izquierda.
12. El metodo de la reivindicacion 11, en el que se predice el riesgo de que un sujeto progrese a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a una insuficiencia cardfaca cronica y/o de muerte dentro de un penodo de tiempo de 3 anos.
13. El uso de al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), FGF-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion de crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra de un sujeto, en combinacion con a) imagenes ecocardiograficas del corazon obtenidas de dicho sujeto, en donde dichas imagenes permiten la evaluacion de la presencia o ausencia de MFS anormal en dicho sujeto, para predecir el riesgo de que el sujeto progrese a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte, en el que dicho sujeto no sufre de hipertrofia ventricular izquierda.
14. El uso de al menos un agente de union que se une espedficamente a un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en un peptido de tipo BNP, IGFBP7 (protema de union a IGF 7), una troponina cardfaca, ST2 soluble (sST2), FGF-23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23), factor de diferenciacion del crecimiento 15 (GDF-15), molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1) y angiopoyetina-2 (ANG2) en una muestra de un sujeto, en combinacion con a) imagenes ecocardiograficas del corazon obtenidas de dicho sujeto, en donde dichas imagenes permiten evaluar la presencia o ausencia de FSM anormal en dicho sujeto, para predecir el riesgo de que el sujeto progrese a insuficiencia cardfaca cronica y/o de hospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca cronica y/o muerte, en el que dicho sujeto no sufre de hipertrofia ventricular izquierda.
15. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o el uso de acuerdo con la reivindicacion 13 o 14, en el que se miden los niveles de un peptido de tipo BNP e IGFBP7.
16. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y 15, o el uso de la reivindicacion 13 o 14, en el que el sujeto tiene 65 anos o mas.
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