CN107110871B - 用于死亡的风险预测的生物标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的方法。本发明基于测定对象样品中选自以下的至少一种生物标志物：BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF‑23 (成纤维细胞生长因子23)和生长分化因子15 (GDF‑15)。所述方法可以进一步包括评估(i) 异常壁内缩短分数或(ii) 左心室肥大的存在与否。本发明进一步考虑到了适于进行本发明的装置。

Description

用于死亡的风险预测的生物标志物
本发明涉及用于预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的方法。本发明基于测定对象样品中选自以下的至少一种生物标志物：BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15 (GDF-15)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)。所述方法可以进一步包括评估(i) 异常的壁内(midwall)缩短分数或(ii)左心室肥大的存在与否。本发明构思进一步涉及适于进行本发明的装置。
现代医学的目的是提供个性化和个体化的治疗方案。那些是考虑患者个体需求或风险的治疗方案。个性化或个体治疗方案应该甚至考虑当需要决定潜在治疗方案时的措施。
心力衰竭(HF)是主要且正在增长的公共健康问题。据估计美国大约五百万患者患有HF，每年有超过500000位患者被首次诊断为HF，且美国每年有超过250000位患者主要由于HF而死亡。心力衰竭(HF)是发达国家中发病率和死亡率的主导原因之一。由于人口老龄化和患有心血管疾病的患者的更长的寿命，HF的发生率和患病率渐增。
心力衰竭可以是有症状的或无症状的。已知一些具有无症状心力衰竭的对象更快速地进展为慢性心力衰竭，并因此处于由于心力衰竭而入院治疗和/或死亡的升高风险中(Neeland等人，Journal of the American College of Cardiology Vol. 61, No. 2,2013)。重要的是尽早鉴定这些对象，因为这将允许预防或延迟向慢性心力衰竭的进展的治疗性措施。然而，鉴定快速疾病进展者和合适的治疗干预是主要的尚未满足的医疗需求(Neeland等人)。
Neeland等人确定了患有左心室肥大的患者中的心脏标志物。基于心脏标志物的确定，可以鉴定一般人群中的高风险组。
WO 2014/040759公开了心脏标志物，诸如NT-前BNP和心肌肌钙蛋白，可以用于鉴定应接受基于成像的诊断评估的对象。
Zapolski等人描述了在血液透析患者中进行的横断面研究(cross-sectionalstudy)中，异常MFS (壁内缩短分数)和升高的NT前BNP水平的关联。所研究的患者患病严重(Zapolski等人，BMC Cardiovasc Disord.2012, 12:100)。
Satyan等人提供了与异常MFS的组合的升高NT前BNP的数据，其用于鉴定血液透析患者中的死亡风险(Satyan S, Light RP, Agarwal R Am J Kidney Dis.2007 Dec ;50(6):1009-19)。
Masson等人研究了多种循环生物标志物(诸如NT-前BNP)与异常壁内缩短分数的组合(Circulation. 2014年11月25日; 130:A12358 Abstract 12358:Abnormal LeftVentricular Midwall Fractional Shortening and Elevated Circulating BiomarkersPredict High Mortality in Elderly Individuals in the General Population)。
有利地，在本发明所基于的研究背景中已显示测量对象的样品中选自以下的至少一种生物标志物的水平：BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2(sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15 (GDF-15)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)，并组合所述对象是否患有异常MFS的评估，允许可靠地鉴定处于快速进展为慢性心力衰竭的风险中和/或处于由于心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险中的对象。在本发明所基于的研究背景中已进一步显示测量对象的样品中选自以下的至少一种生物标志物的水平：IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23(成纤维细胞生长因子23)、GDF15 (生长分化因子15)，并组合所述对象是否患有LVH的评估，允许可靠地鉴定处于快速进展为慢性心力衰竭的风险中和/或处于由于心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险中的对象。
因此，本发明涉及用于预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的方法，所述方法包括：
(a) 在所述对象中评估
(i) 异常的壁内缩短分数(异常MFS)的存在有否，和/或
(ii) 左心室肥大(LVH)的存在与否，
(b) 测量来自所述对象的样品中选自以下的至少一种生物标志物的水平：BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15 (GDF-15)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管生成素-2(ANG2)，和
(c) 将所述至少一种生物标志物的一个或多个水平与一个参考水平(多个参考水平)进行比较。
优选地，通过进行预测风险、或提供预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的进一步的步骤d)来预测风险。所述步骤基于步骤a)、b)和c)的结果。
本发明的方法优选为离体(ex vivo)或体外方法。此外，其可以包括上文明确提及的步骤之外的步骤。例如，进一步的步骤可以涉及样品预处理和通过所述方法获得结果的评价。所述方法可以手动进行或通过自动化辅助。优选地，测量步骤、计算步骤和比较步骤可以全部或部分地通过自动化辅助，例如，通过用于测量的合适的机器人和感觉设备、计算步骤中数据处理装置上的计算机执行的计算算法、或比较步骤中数据处理装置上的比较和/或诊断算法。
根据本发明，可预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险。因此，可以鉴定对象是否处于其风险中。如本文所用的术语“预测……风险”优选地指评估如下的可能性，根据该可能性，对象将快速进展为慢性心力衰竭和/或评估由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的可能性。更优选地，预测某一时间窗口中的风险/可能性。在本发明优选的实施方案中，预测窗口优选地为至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、或至少10年的间隔，或任何间断时间范围。在本发明尤其优选的实施方案中，预测窗口优选地为5年、更优选4年、或最优选3年的间隔。在本发明另一优选的实施方案中，预测窗口可以是对象的整个生命跨度。优选地，所述预测窗口从已获得待测样品的时间点计算。
如本领域技术人员将理解的，此类预测通常不旨在对于对象而言100%正确。然而，该术语要求可以以合适且正确的方式，对于统计学显著比例的对象进行预测。比例是否统计学显著可以由本领域技术人员使用各种众所周知的统计评估工具而无需另外费力来测定，例如，测定置信区间、p值测定、Student氏t检验、曼-惠特尼检验等。细节可见于Dowdy和Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983。优选的置信区间为至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。p值优选为0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。优选地，本发明设想的可能性允许关于增加的、正常的或降低的风险的预测对于给定群组或群体的至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%的对象是正确的。优选地，所述术语涉及预测相比于对象人群中的平均风险，某对象处于升高的风险还是降低的风险中。
如本文所用的术语“预测……风险”意指将有待于通过本发明的方法分析的对象分派至处于快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险中的对象的组中、或分派至不处于快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险中的对象的组中。处于风险中的对象，优选地，为(特别是在预测窗口内)处于快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的升高的风险中的对象。优选地，所述风险相比于对象群组(即一组对象)中的平均风险升高。不处于风险中的对象，优选地，为(特别是在预测窗口内)处于快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的降低的风险中的对象。优选地，所述风险相比于对象群组(即一组对象)中的平均风险降低。因此，本发明的方法允许区分升高的风险或降低的风险。处于风险中的对象优选地在3或4年的预测窗口内，优选具有12%或更高、或更优选15%或更高、或最优选20%或更高的快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险。不处于风险中的对象优选地在3或4年的预测窗口内，优选具有低于10%、更优选低于8%、或最优选低于7%的快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险。
在一个实施方案中，预测入院治疗的风险。如本文所用的表述“入院治疗”优选地意指对象被接纳进入医院，特别是在住院病人基础上。入院治疗应是由于慢性心力衰竭。因此，慢性心力衰竭应是入院治疗的原因。在一个实施方案中，预测对象快速进展为慢性心力衰竭的风险。所述的表述“快速进展为慢性心力衰竭”是技术人员充分理解的。快速进展为慢性心力衰竭的对象优选地是如本文其他处所述，在窗口期内进展为慢性心力衰竭的对象。慢性心力衰竭优选地意指根据ACC/AHA分类(对于ACC/AHA分类，参见本文别处)分类为阶段C或D的心力衰竭。如果根据ACC/AHA分类，待测试的对象具有分类为阶段A的心力衰竭(或如果所述对象不患有心力衰竭)，则术语“慢性心力衰竭”可以意指分类为阶段B、C或D的心力衰竭。
在一个实施方案中，预测死亡的风险。如本文所用的术语“死亡”优选涉及任何原因的死亡，且更优选涉及由于心脏原因的死亡，且最优选涉及由于心力衰竭的死亡。
如本文所用的短语“提供预测”指使用关于对象样品中如本文所指的生物标志物的水平和关于(i) 异常MFS或(ii) LVH的存在与否而生成的信息或数据，来预测如本文所指的风险。信息或数据可以以任何形式，书面、口头或电子形式。在一些实施方案中，使用生成的信息或数据包括沟通、呈现、报道、存储、发送、转移、提供、传递、分发或其组合。在一些实施方案中，沟通、呈现、报道、存储、发送、转移、提供、传递、分发或其组合通过计算装置、分析仪单元或其组合来进行。在一些进一步的实施方案中，沟通、呈现、报道、存储、发送、转移、提供、传递、分发或其组合通过实验室或医学专业人员来进行。在一些实施方案中，信息或数据包括将一种或多种生物标志物的水平与一个或多个参考水平进行比较。在一些实施方案中，信息或数据包括指示对象被诊断为处于风险中。
如本文所指的“对象”优选为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于家养动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物诸如猴)、兔和啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。优选地，对象是人对象。优选地，对象为65岁或更大，更优选，对象为75岁或更大，最优选，对象为80岁或更大。术语“对象”和“患者”在本文中可以互换使用。
在本发明的优选实施方案中，关于心力衰竭，对象是表观健康的。关于心力衰竭是表观健康的对象优选不显示出心力衰竭的症状(且因此关于心力衰竭是无症状的)。不显示心力衰竭的症状的对象优选对身体活动无限制，并且普通身体活动导致过度气喘、疲劳或心悸。然而，设想对象具有根据ACC/AHA分类，分类为阶段A或B的心力衰竭，特别是根据ACC/AHA分类，分类为阶段A或早期阶段B的心力衰竭。
ACC/AHA分类是由美国心脏病学会和美国心脏协会(American College ofCardiology and the American Heart Association)开发的用于心力衰竭的分类(对于分类，参见J. Am. Coll. Cardiol. 2001;38;2101-2113，于2005年更新，参见J. Am.Coll.Cardiol.2005;46;e1-e82 其以其整体通过引用并入本文)。该分类还描述于Mureddu等人，European Journal of Heart Failure (2012) 14, 718-729，其也通过引用并入本文。定义了A、B、C和D四个阶段。阶段A和B不是HF (心力衰竭)，但认为有助于在发生“真正的”HF前早期鉴定患者。阶段A和B患者最好定义为具有发生HF的风险因素的那些患者。例如，可以认为具有冠心病、高血压或糖尿病，但尚未证实受损的左心室(LV)功能、肥大或几何室变形(geometric chamber distortion)的患者是阶段A，而无症状但证实受损的LV功能的患者可指定为阶段B。此外，阶段C表示具有与潜在结构性心脏病相关的当前或过去的HF症状的患者(大部分HF患者)，且阶段D指具有真正难治性HF的患者。ACC/AHA分类和术语“心力衰竭”也在WO 2012/025355中解释，其以其整体通过引用并入本文。
优选地，本发明上下文中的对象不具有受损的肾功能。优选地，对象不应患有肾衰竭，特别是对象不应患有急性、慢性和/或终末期肾衰竭。因此，优选地，对象优选不是经血液透析的对象。
如何评价对象是否展示受损的肾功能是本领域所熟知的。肾病症可以通过已知且认为合适的任何方式来诊断。具体地，肾功能可以通过肾小球滤过率(GFR)来评价。例如，GFR可以通过Cockgroft-Gault或MDRD公式(Levey 1999, Annals of Internal Medicine,461-470)来计算。GFR是每单位时间从肾脏肾小球毛细血管过滤至鲍氏囊中的流体体积。临床上，这通常用于确定肾功能。衍生自公式诸如Cockgroft-Gault公式或MDRD公式的所有计算产生估计值，而不是通过注射菊粉至血浆中的“真正”GFR)。由于菊粉在肾小球过滤后不被肾脏所再吸收，所以其排泄率与穿过肾小球滤器的水和溶质的过滤速率成正比。然而，在临床实践中，使用肌酸酐清除率来测量GFR。肌酸酐是内源性分子，在体内合成，其被肾小球自由过滤(但也以极低量被肾小管所分泌)。肌酸酐清除率(CrCl)因此是GFR的接近的近似值。GFR通常以毫升/分钟(mL/min)记录。男性的GFR的正常范围为97-137 mL/min，女性GFR的正常范围为88-128 ml/min。因此，具体考虑到，不展示出受损的肾功能的对象的GFR在该范围内。此外，所述对象优选地具有低于0.9 mg/dl，更优选低于1.1 mg/dl且最优选低于1.3 mg/dl的血液肌酸酐水平(具体为血清肌酸酐水平)。
本发明的上述方法的步骤(a)包括两个可选的实施方案：(i)和(ii)。根据可选方案(i)，评估异常壁内缩短分数(异常MFS)的存在有否。根据可选方案(ii)，评估左心室肥大(LVH)的存在与否。
在本发明的方法的上下文中已显示，甚至可以在患者患有左心室肥大前，预测对象的风险(实施方案(i))。然而，如果对象患有LVH，则也可以可靠地预测风险(实施方案(ii))。
如果进行上述方法的步骤(a)的实施方案(i)，则对象优选不患有LVH。术语“左心室肥大”是本领域中众所周知的。对左心室肥大更详细的概述例如可见于标准教科书(参见Swamy Curr Cardiol Rep (2010) 12:277-282)。LVH可以通过心电图、超声心动图或心脏磁共振成像(MRI)来检测。优选地，LVH通过超声心动图检测。此外，诊断LVH的标准是本领域中熟知的(Mancia 等人，European Heart J. 2007, 28:1462, Die Innere Medizin:Referenzwerk für den Facharzt - Wolfgang Gerok - 2007, 第293页., Swamy CurrCardiol Rep (2010) 12:277-282)。如本文所用的术语“左心室肥大”(缩写为“LVH”)优选地涉及心室壁增厚。LVH优选地是对慢性增加的心脏工作负荷的反应。见于患有动脉性高血压的患者中的LVH是需要治疗的疾病。在本发明的上下文中，在对象患有LVH之前，预测风险。因此，待测试的对象优选不患有LVH。不患有LVH的对象优选具有正常左心室质量。
然而，也考虑到，如果进行上述方法的步骤(a)的实施方案(i)，对象可以患有LVH。
优选地，诊断LVH和因此评估左心室质量包括测量隔(septum)直径、左心室后壁厚度和舒张末期直径，并根据本领域已知的公式计算左心室质量。诊断LVH的特别优选的标准例如公开于指南中(Mancia等人，European Heart J. 2007, 28:1462)。优选地，使用康奈尔电压标准、康奈尔产品标准、Sokolow-Lyon电压标准或Romhilt-Estes点分数系统，来诊断LVH并因此用于评估左心室质量(参见例如Mancia等人，European Heart J. 2007, 28:1462)。
如果对象为男性，则应用以下：如果男性对象的左心室质量指数优选等于或低于105 g/m2、或更优选等于或低于110 g/m2、或最优选等于或低于115 g/m2，则认为所述对象具有正常左心室质量(并且因此不患有LVH)。如果对象为女性，则应用以下：如果对象的左心室质量指数优选等于或低于85 g/m2、或更优选等于或低于90 g/m2、或最优选等于或低于96 g/m2，则认为所述对象具有正常左心室质量。应理解具有正常左心室质量的对象不患有LVH (参见例如Drazner MH, Dries DL, Peshock RM, Cooper RS, Klassen C, Kazi F,Willett D, Victor RG.Left ventricular hypertrophy is more prevalent in blacksthan whites in the general population: the Dallas HeartStudy.Hypertension.2005:46:124-129)。
在本发明的方法的步骤(a)，实施方案(i)中，应评估异常壁内缩短分数(异常MFS)的存在与否。因此，评估对象是否患有异常MFS。不患有异常MFS的对象具有正常的MFS。
表述“壁内缩短分数”是本领域众所周知的(本文缩写为"MFS")。MFS是LV功能异常的早期迹象，是降低的LV壁内缩短分数。优选地，如果其低于15%，则认为壁内缩短分数是异常的。该截止点已用作在HF背景中的参考值，并已证实在高血压对象中的预后相关性(参见Murredu等人，European Journal of Heart Failure (2012) 14, 718-729)。还优选地，如果其低于14%或13%，则认为壁内缩短分数是异常的。进一步，如果其大于(或等于)15%，则认为壁内缩短分数是正常的。还优选地，如果其大于16%或17%，则认为壁内缩短分数是正常的。
如何测定壁内缩短分数(或LVH)并因此如何评估对象中异常壁内缩短分数(或LVH)的存在与否是本领域所熟知的。优选地，评估基于从待测试对象获得的心脏的超声心动图像。图像应允许评估异常壁内缩短分数(或LVH)的存在与否。它们可以通过认为是合适的任何超声心动技术来获得，特别是M型超声心动图、2D斑点追踪超声心动图、多普勒超声心动图、或二维(2D)超声心动图。
在实施方案中，壁内缩短分数可以从由Shimizu等人所述的双壳圆柱模型(two-shell cylindrical model)计算，所述文献以其整体公开内容通过引用并入本文(ShimizuG, Hirota Y, Kita Y, Kawamura K, Saito T, Gaasch WH.Left ventricular midwallmechanics in systemic arterial hypertension.Circulation 1991;83:1676-84))。该方法是常规壁内方法的改进，并提供反映理论圆周壁内纤维或心肌环的缩短的数据。其假定在整个心动周期内的恒定左心室质量并且不需要假设内壁和外壁增厚分数相等。MFS的测定还由Mayet等人描述，或在Shimizu等人更早期的文献中，所有这些都通过引用并入本文。(参见例如Mayet等人，Hypertension.2000; 36:755-759; Shimizu G, Zile MR,Blaustein AS, Gaasch WH.Left ventricular chamber filling and midwall fiberlengthening in patients with left ventricular hypertrophy: overestimation offiber velocities by conventional midwall measurements.Circulation.1985;71:266-272；或Shimizu G, Conrad CH, Gaasch WH.Phase-plane analysis of leftventricular chamber filling and midwall fiber lengthening in patients withleft ventricular hypertrophy.Circulation.1987;75(suppl I):I-34-I-39)。此外，MFS的测定还由de Simone等人描述(JACC, 1994, Vol. 23(6):1444-51)，其以其整体通过引用并入本文。在另一实施方案中，MFS如Mureddu等人所述进行评估(European Journal ofHeart Failure (2012) 14, 718-729)。优选地，如本文所用的MFS根据如Shimizu于1987年或1985年所述的方法进行测定，更优选地，MFS根据Mayet等人进行测定，甚至更优选地，MFS根据de Simone等人进行测定，且最优选地，MFS如Mureddu所述进行测定。
如实施例部分中进一步所述，本文所指的至少一种生物标志物的水平的测量在患有异常MFS的对象中是特别有利的(还参见附图)。在具有异常MFS的对象中，至少一种生物标志物的测量允许处于风险中的对象和不处于风险中的对象之间非常可靠的区分。实施例部分中的结果显示对象可能具有非常低的风险，尽管他患有异常壁内缩短分数。然而，也有患有异常MFS且具有非常高风险的对象。如本文所指的至少一种生物标志物的测定允许鉴定具有高风险和低风险的那些对象。
如本文所指的一些生物标志物(具体为BNP型肽，特别是NT-前BNP，sST2、IGFBP7、心肌肌钙蛋白，特别是cTnT和/或FGF23)的辨别能力，在具有正常心室质量但具有异常MFS的对象是特别有利的。因此，如果进行步骤(a)的实施方案(i)，则所述至少一种生物标志物优选为BNP型肽、sST2、IGFBP7、心肌肌钙蛋白和/或FGF23。优选地，标志物是sST2，更优选地，标志物是IGFBP7，最优选地，标志物是NT-前BNP。此外，还优选标志物是肌钙蛋白T或FGF23。应理解生物标志物GDF-15和/或也可以测定。
在一个实施方案中，步骤b)可以在已评估异常MFS的存在与否之后进行。具体而言，步骤b)可以在患有异常MFS的对象中进行。因此，本发明的方法可以进一步包括步骤a1)：基于步骤a)中的评估，选择患有异常壁内缩短分数的对象。因此，在患有异常MFS的对象中测量至少一种生物标志物的水平。
可选地，可以如第一步那样，测量所述至少一种生物标志物的水平。随后，评估异常壁内缩短分数的存在。
在本发明的方法的步骤(a)实施方案(ii)中，应评估LVH的存在与否。因此，评估对象是否患有LVH。(如本文别处所概述的，不患有LVH的对象具有正常左心室质量。
如果进行上述方法的步骤(a)的实施方案(ii)，所述至少一种生物标志物优选地选自IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)和GDF15 (生长分化因子15)。具体而言，所述至少一种生物标志物是IGFBP-7和/或sST2。然而，其余标志物诸如NT-前BNP也可以测定。生物标志物的优选组合(患者特征)如下：
• IGFBP7+ BNP型肽，特别是NT前BNP
• ST2+ BNP型肽，特别是NT前BNP
• FGF23 + BNP型肽，特别是NT前BNP
• IGFBP7+ ST2
• 年龄+ BNP型肽，特别是NT前BNP
• 年龄 + NT前BNP + cTn，特别是hs-cTnT。
“年龄”优选意指待测试的对象为65岁或更大。
另一优选的组合是BNP型肽(特别是NT前BNP)和IGFBP7，特别是在老龄对象中(特别是对象为65岁或更大)，优选组合评估左心室肥大(LVH)的存在与否。
另一优选的组合是BNP型肽(特别是NT前BNP)和IGFBP7，特别是在老龄对象中(特别是对象为65岁或更大)，并组合评估异常MFS的存在与否。
术语“样品”指体液样品，指分离的信号的样品或来自组织或器官的样品。流体样品可以通过众所周知的技术获得并包括血液、血浆、血清、尿液、淋巴液、痰、腹水或其任何其他身体分泌物或衍生物的样品。组织或器官样品可以通过例如活组织检查，获自任何组织或器官。特别是，考虑到，样品是血液、血清或血浆样品。
根据本发明，应测量如本文所指的至少一种生物标志物的水平。术语“至少一种”意指一种或多于一种。优选地，在本发明的上下文中，测量一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种生物标志物的水平。
此外，考虑到，至少一种另外的生物标志物的水平是测量的水平，并且将所述至少一种另外的生物标志物的测量水平与参考水平比较。优选地，所述至少一种另外的生物标志物是PlGF (胎盘生长因子)。更优选地，所述至少一种另外的生物标志物是MMP2 (基质金属蛋白酶-2)。MMP2 (也称为72 kDa IV型胶原酶和明胶酶A)是一种酶，其在人类中由MMP2基因(关于人MMP2的序列，参见Uniprot (P08253))编码。
此外，考虑到，评估对象的另外的一种或多种特征以用于风险的评估，优选年龄或性别(性别)，特别是年龄和性别(性别)。优选地，基于比较步骤和基于患者的特征(诸如年龄和性别)来预测风险。更优选地，基于比较步骤，基于异常MFS和/或LVH的存在与否(特别是，基于MFS和/或LVH的存在)，并基于患者的特征(诸如年龄和性别)来预测风险。
在优选的实施方案中，组合测量生物标志物的水平。因此，测量超过一种水平。此外，考虑到，生物标志物(一种或多种)与患者特征(一种或多种)的组合。优选的组合显示于图11和图12中，且特别是实施例部分的表1中，特别地，优选BNP型肽(特别是NT前BNP与IGFBP7)与分别评估LVH或MFS的组合。进一步优选的组合显示于实施例部分的表2中。
进一步优选的生物标志物(和患者特征)的组合为：
• BNP型肽，特别是NT前BNP，和心肌肌钙蛋白，特别是cTnT
• IGFBP7和BNP型肽，特别是NT-前BNP
• IGFBP7和ST2
• ST2和BNP型肽，特别是NT-前BNP
• GDF15和BNP型肽，特别是NT-前BNP
• FGF23和BNP型肽，特别是NT-前BNP
• 年龄和BNP型肽，特别是NT-前BNP
• 年龄、心肌肌钙蛋白，特别是cTnT (肌钙蛋白T)和BNP型肽，特别是NT-前BNP。
进一步优选的组合为：选自以下的至少一种生物标志物：心肌肌钙蛋白，特别是TnT，FGF23、BNP型肽，特别是NT前BNP，IGFBP7、sST2和GDF15与年龄和/或(特别是和)性别的组合。
如本文所指的术语“测量”(本文也称为“测定”)标志物的水平指采用合适的方法定量生物标志物，例如，测定样品中生物标志物的水平。
与本发明相关的待测量的生物标志物是蛋白生物标志物。如何测量水平并因此如何测定蛋白生物标志物的量是本领域所熟知的，并且例如描述于WO 2014/040759 (其以其整体通过引用并入本文)，具体参见第15页第15行至第19页第25行。
在一个实施方案中，所述至少一种生物标志物的水平通过以下测量：使样品与特异性结合各自的标志物的结合试剂接触，从而形成试剂和所述标志物之间的复合物，检测所形成的复合物的水平，和由此测量所述标志物的水平。
优选地，结合试剂特异性结合如本文所指的生物标志物。优选的结合试剂包括抗体、核酸、肽或多肽，诸如肽或多肽的受体或结合配偶体，及其包含对肽的结合结构域的片段，和适配体，例如核酸或肽适配体，特别是抗体。如本文所指的抗体包括多克隆和单克隆抗体，以及其片段，诸如Fv、Fab和F(ab)2片段，其能够结合抗原或半抗原。本发明还包括单链抗体和人源化杂合抗体，其中展示出期望的抗原特异性的非人供体抗体的氨基酸序列与人受体抗体的序列组合。术语“特异性结合”或“特异性地结合”指结合反应，其中结合对分子在它们不显著结合其他分子的条件下展示出彼此结合。术语“特异性结合”或“特异性地结合”当指作为生物标志物的蛋白或肽时，指结合反应，其中结合试剂以至少10-7 M的亲和力结合对应的生物标志物。术语“特异性结合”或“特异性地结合”优选指至少10-8 M或甚至更优选至少10-9 M的对其靶分子的亲和力。术语“特异性的”或“特异性地”用于指样品中存在的其他分子不显著结合对于靶分子特异性的结合试剂。优选地，结合靶分子之外的分子的水平产生结合亲和力，其为针对靶分子的亲和力的仅10%或更低、更优选仅5%或更低。
第三，结合试剂可以共价地或非共价地偶联至标记，允许结合试剂的检测和测量。标记可以通过直接或间接方法完成。直接标记涉及将标记直接(共价地或非共价地)偶联至结合试剂。间接标记涉及第二结合试剂与第一结合试剂的结合(共价地或非共价地)。第二结合试剂应特异性结合第一结合试剂。所述第二结合试剂可以与合适的标记偶联和/或是结合第二结合试剂的第三结合试剂的靶标(受体)。
如本文所指的生物标志物是本领域所熟知的。
脑利钠肽型肽(本文也称为BNP型肽)优选地选自前BNP原、前BNP、NT-前BNP和BNP。前肽原(pre-pro peptide) (在前BNP原的情况下为134个氨基酸)包含短信号肽，其被酶促切割以释放前肽(在前BNP的情况下为108个氨基酸)。前肽进一步切割为N末端前肽(NT-前肽，在NT-前BNP的情况下为76个氨基酸)和活性激素(在BNP的情况下为32个氨基酸)。优选地，根据本发明的脑利钠肽为NT-前BNP、BNP及其变体。BNP是活性激素并且具有比其各自的无活性对应物NT-前BNP更短的半衰期。优选地，脑利钠肽型肽是BNP (脑利钠肽)，并优选地为NT-前BNP (激素原脑利钠肽的N末端)。
术语“心肌肌钙蛋白”指表达于心脏细胞且优选心内膜下细胞中的所有肌钙蛋白同种型。这些同种型是本领域充分表征的，如描述于例如Anderson 1995, CirculationResearch, vol. 76, no. 4:681-686和Ferrieres 1998, Clinical Chemistry, 44:487-493。优选地，心肌肌钙蛋白指肌钙蛋白T和/或肌钙蛋白I，且，最优选地，指肌钙蛋白T。
IGF结合蛋白7 (=IGFBP7)是已知由内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞和上皮细胞分泌的30-kDa的模块糖蛋白(modular glycoprotein) (Ono, Y., 等人，BiochemBiophys Res Comm 202 (1994) 1490-1496)。优选地，术语“IGFBP7”指人IGFBP7。所述蛋白的序列是本领域所熟知的并且例如可经GenBank (NP_001240764.1)获得。
ST2，也称为“白细胞介素1受体样1”，是由心肌成纤维细胞和心肌细胞在机械应力条件下产生的IL-2受体家族的成员。ST2是白细胞介素-1受体家族成员，并且以膜结合同种型和可溶性同种型(sST2)二者存在。在本发明的上下文中，应测定可溶性ST2的量(参见Dieplinger等人(Clinical Biochemistry, 43, 2010:1169-1170)。ST2也称为白细胞介素1受体样1或IL1RL1，在人类中，由IL1RL1基因编码。人ST2多肽的序列是本领域众所周知的，并且例如可经GenBank获得，参见NP_003847.2 GI:27894328。
生物标志物成纤维细胞生长因子-23 (缩写为“FGF-23”)是本领域所熟知的。FGF-23是磷酸钙和维生素D代谢的调节中的关键成员，并且在LV肥大(心血管事件的主要决定因素)的发病机理中发挥病因的作用。优选地，FGF-23是人FGF-23。人FGF-23的序列是本领域所熟知的，例如，可以经GenBank登录号NM_020638.1 GI:10190673确定所述氨基酸序列。此外，所述序列还公开于Shimada等人，2001, PNAS, vol. 98(11) 第6500-6505页。
术语“生长分化因子-15”或“GDF-15”指作为转化生长因子(TGF)细胞因子超家族的成员的多肽。术语多肽、肽和蛋白在整个本说明书中可以互换使用。GDF-15最初作为巨噬细胞抑制性细胞因子1克隆，并且后来还鉴定为胎盘转化生长因子-15、胎盘骨形态建成蛋白、非甾体抗炎性药物活化的基因1和前列腺衍生因子(Bootcov loc cit; Hromas, 1997Biochim Biophys Acta 1354:40-44; Lawton 1997, Gene 203:17-26; Yokoyama-Kobayashi 1997, J Biochem (Tokyo), 122:622-626; Paralkar 1998, J Biol Chem273:13760-13767)。GDF-15的氨基酸序列公开于WO99/06445、WO00/70051、WO2005/113585、Bottner 1999, Gene 237:105-111, Bootcov loc. cit, Tan loc. cit., Baek 2001,Mol Pharmacol 59:901-908, Hromas loc cit, Paralkar loc cit, Morrish 1996,Placenta 17:431-441。
细胞间粘附分子1 (ICAM-1；经常也称为CD54)是跨膜糖蛋白，其通常表达在内皮细胞和免疫系统的细胞上。ICAM-1的结构特征在于重度糖基化并且由胞外部分(其形成五个免疫球蛋白(Ig)样结构域)组成。这些结构域连接至单跨膜区和短的胞质尾。已经描述了ICAM-1的几个配体；其结合CD11a / CD18或CD11b / CD18型的整联蛋白，并且还被鼻病毒用作受体。优选地，人ICAM-1的氨基酸序列在UniProt Entry P05362中给出。根据本发明所指的ICAM-1进一步包括所述具体序列的等位基因和其他变体。
标志物“血管生成素2”(ANG2)是本领域所熟知的(参见例如Sarah Y. Yuan;Robert R. Rigor (2010年9月30日) Regulation of Endothelial BarrierFunction.Morgan & Claypool Publishers.ISBN 978-1-61504-120-6)。血管生成素2是在胚胎和出生后血管发生中起作用的血管生长因子家族的部分。血管生成素-2在内皮细胞中的怀布尔-帕拉德体(Weibel-Palade bodies)中产生并储存，并担当TEK酪氨酸激酶拮抗剂。血管生成素-2是接受慢性透析的儿童中的早期心血管疾病的标志物(Shroff 等人(2013)."Circulating angiopoietin-2 is a marker for early cardiovasculardisease in children on chronic dialysis.".PLoS ONE 8 (2): e56273)。ANG2的序列例如可经UniProt获得(参见登录号O15123)。
如本文所用的术语“水平”包括如本文所指的生物标志物的绝对量、所述生物标志物的相对量或浓度以及与其相关或可以从其衍生的任何值或参数。
如本文所用的术语“比较”指将来自个体或患者的样品中的生物标志物的水平与本说明书中别处说明的生物标志物的参考水平进行比较。应理解如本文所用的比较通常指对应参数或值的比较，例如将绝对量与绝对参考量比较，而将浓度与参考浓度比较，或者将获自样品中生物标志物的强度信号与获自参考样品的相同类型的强度信号比较。比较可以手动或计算机辅助进行。获自个体或患者的样品中生物标志物的测量的或检测的水平和参考水平的值可以例如彼此比较，并且所述比较可以通过执行用于比较的算法的计算机程序自动进行。
术语“参考水平”是本领域中众所周知的。优选的参考水平可以由技术人员测定而无需另外费力。优选地，本文的术语“参考水平”指各生物标志物的预定值。在本上下文中，“水平”包括绝对量、相对量或浓度以及与其相关或可从其衍生的任何值或参数。优选地，参考水平是这样的水平，所述水平允许将对象分派至处于快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险中的对象的组中，或分派至不处于快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的对象的组中。因此，参考水平应允许在处于(快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡)风险中或不处于这样的风险中的对象之间进行区分。
如技术人员将理解的，参考水平是预先测定的，并设定以满足在例如特异性和/或灵敏性方面的常规要求。这些要求可以例如在监管机构之间不同。例如，其可以是测定灵敏性或特异性必须分别设定至某些限值，例如，分别80%、90%、95%或98%。这些要求还可以在正或负预测值方面的限定。尽管如此，基于本发明中给出的教导，技术人员始终可以获得满足这些要求的参考水平。在一个实施方案中，参考水平在来自处于风险中的患者(或患者组)的一种或多种参考样品中测定。在另一个实施方案中，参考在来自不处于(快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的)风险中的患者(或患者组)的一种或多种参考样品中测定。在一个实施方案中，参考水平已在来自患者所属的疾病实体的参考样品中预先测定。在某些实施方案中，参考水平可以例如设定至所研究的疾病实体中的值的总体分布的25%-75%的任何百分比。在其他实施方案中，参考水平可以例如设定至如从来自所研究的疾病实体的参考样品中的值的总体分布测定的中位数、三分位数或四分位数。在一个实施方案中，参考水平设定至如从所研究的疾病实体中的值的总体分布测定的中位数。参考水平可以根据各种生理参数诸如年龄、性别或亚群以及用于测定本文所指的生物标志物的手段而不同。在一个实施方案中，参考样品与进行本发明的方法的个体或患者的样品来自实质上相同类型的细胞、组织、器官或体液来源，例如，如果根据本发明，将血液用作测定个体中生物标志物水平的样品，则参考水平也在血液或其部分中测定。
优选地，应用以下作为算法：
优选地，所述至少一种生物标志物的(一个或多个)水平高于(一个或多个)参考水平指示对象处于快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险中。还优选地，所述至少一种生物标志物的(一个或多个)水平低于(一个或多个)参考水平指示对象不处于快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险中。
如果本发明的方法的步骤a)中已评估存在异常MFS或LVH，即如果已在步骤a)中评估对象患有异常MFS或LVH，则特别应用上述算法。
在某些实施方案中，术语“大于参考水平”或“高于参考水平”指通过本文所述的方法测定，与参考水平相比，来自个体或患者的样品中的生物标志物的水平高于参考水平，或总体增加5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、100%或更多。在某些实施方案中，术语增加指来自个体或患者的样品中生物标志物水平的增加，其中与(例如从参考样品中预先测定的)参考水平相比，所述增加为至少约1.5-、1.75-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、15-、20-、25-、30-、40-、50-、60-、70-、75-、80-、90-或100-倍更高。在某些实施方案中，本文的术语“低于参考水平”或“低于”指通过本文所述的方法测定，与参考水平相比，来自个体或患者的样品中的生物标志物的水平低于参考水平，或总体降低5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更多。在某些实施方案中，关于来自个体或患者的样品中的生物标志物水平的术语降低，其中所述降低的水平最多为(例如从参考样品中预先测定的)参考水平的约0.9-、0.8-、0.7-、0.6-、0.5-、0.4-、0.3-、0.2-、0.1-、0.05-或0.01-倍或更低。
优选的参考水平可以由技术人员测定而无需另外费力。参考水平可以是取决于年龄的。然而，这由技术人员所考虑。例如，参考水平可以是对象群体中的中值水平。本文公开的生物标志物的优选的参考水平显示于实施例部分的表3中。取决于期望的灵敏性和特异性，参考水平可以不同。
在本发明的方法的优选的实施方案中，所述方法进一步包括如果预测对象处于快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险中，则推荐和/或开始至少一种合适疗法的步骤。因此，本发明还涉及治疗方法。
优选地，本发明的上下文中所用的术语“疗法”包括生活方式改变、膳食方案、机体干预以及医学治疗，即用(一种或多种)药物治疗。
适合于治疗的药物是本领域所熟知的，例如参见Heart Disease, 2008, 第八版，编辑Braunwald, Elsevier Sounders, 第24章(关于心力衰竭)和第41章(关于高血压)。这些治疗是本发明的一部分。优选地，施用此类药物旨在降低对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险。优选地，药物选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、醛固酮拮抗剂、利尿剂和β阻断剂。具体而言，药物是血管紧张素受体拮抗剂或ACE抑制剂。
优选的利尿剂是髓袢利尿剂、噻嗪化物和噻嗪化物类利尿剂。优选的β阻断剂是普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔和奈比洛尔。优选的ACE抑制剂是依那普利、卡托普利、雷米普利和群多普利。优选的血管紧张素受体拮抗剂是氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、和依普沙坦。优选的醛固酮拮抗剂如依普利酮(Eplerone)、螺内酯、坎利酮、Mexrenone和丙利酮(Prorenone)。优选的钙拮抗剂是二氢吡啶类、维拉帕米和地尔硫卓。
生活方式改变包括戒烟、适度酒精消耗、增加的体力活动、体重减轻、钠(盐)限制、体重管理和健康饮食、每日鱼油和限盐。
进一步优选的疗法由Frohlich等人公开(Journal of Hypertension 2011, 29:17-26)，其关于其完整公开内容通过参考并入本文。具体而言，这指该参考文献的第21和22页。
本文以下给出的定义加上必要的改变应用于本发明以下实施方案。
本发明还涉及对象的样品中选自BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15 (GDF-15)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)的至少一种生物标志物，与a) 获自所述对象的心脏的超声心动图像，其中所述图像允许评估所述对象中(i) 异常MFS和/或(ii)LVH的存在与否，或b) 优选允许评估所述对象中(i) 异常MFS和/或(ii) LVH的存在与否的超声心动图装置的组合，用于预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的用途。
本发明还涉及结合对象的样品中选自BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15 (GDF-15)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)的生物标志物的至少一种结合试剂，与a) 获自所述对象的心脏的超声心动图像，其中所述图像允许评估所述对象中异常(i) 异常MFS和/或(ii) LVH的存在与否，或b) 优选允许评估所述对象中(i) 异常MFS和/或(ii) LVH的存在与否的超声心动图装置的组合，用于预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的用途。
优选地，如本文所指的超声心动图装置用于评估(i) 异常MFS和/或(ii) LVH的存在与否。
术语“结合试剂”已在上文定义。优选地，结合试剂特异性结合如本文所指的生物标志物。更优选地，结合试剂是抗体或其片段。可以使用至少一种结合试剂。如果要测定多于一种生物标志物的水平，则使用多于一种结合试剂。例如，如果要测量BNP型肽和IGFBP7的水平，则使用结合BNP型肽的结合试剂和结合IGFBP7的结合试剂。
此外，还提供了适合于进行本发明的方法的装置，所述装置包括：
a) 分析仪单元，其包括用于测量对象样品中选自以下的至少一种标志物的水平的至少一种结合试剂：BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2(sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15 (GDF-15)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)，
b) 数据输入工具，其用于输入对象是否患有(i) 异常MFS和/或(ii) LVH的信息，和
c) 评价单元，其用于比较(一个或多个)测量水平与(一个或多个)参考水平，由此基于(一个或多个)测量水平与(一个或多个)参考水平的比较结果，并基于对象是否患有(i) 异常MFS和/或(ii) LVH的信息，预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险，所述单元包括具有(一个或多个)参考水平的数据库和进行比较的计算机执行的算法。
如本文所用的术语“装置”涉及包括彼此操作连接以允许根据本发明方法的诊断的上述单元的系统。优选的可用于分析仪单元的结合试剂在本文别处公开。分析仪单元优选包括在固体支持物上的固定形式的所述试剂，其将与样品接触，所述样品包含水平待测量的生物标志物。此外，分析仪单元还可以包括检测器，其测量特异性结合至(一种或多种)生物标志物的检测试剂的水平。可以将(一个或多个)测量水平传输至评价单元。
根据一些实施方案，分析仪单元可以配置用于分析物例如标志物与样品的光学检测。配置用于光学检测的示例性分析仪单元包括配置用于将电磁能量转化为电信号的装置，其包括单元件和多元件或阵列光学检测器。根据本公开，光学检测器能够检测光学电磁信号，并提供相对于基线信号的电输出信号或响应信号，其指示位于光路中的样品中分析物的存在和/或浓度。
所述评价单元优选包括数据处理元件，诸如计算机或计算装置。优选地，所述元件具有用于进行所述(一个或多个)水平与(一个或多个)参考水平的比较的执行算法，其中基于比较的结果和基于对象是否患有异常壁内缩短分数的信息，预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险。结果可以作为参数诊断的原始数据的输出给出。应理解这些数据将通常需要由临床医师解释。然而，还考虑到专家系统装置，其中输出包括经处理的诊断原始数据，其解释不需要专业临床医师。
按照上文，根据本公开的一些实施方案，本文公开和描述的方法的一些步骤的部分可以通过计算装置来进行。计算装置可以是例如通用计算机或便携式计算装置。还应理解可以一起使用多种计算装置，诸如经网络或其他传输数据的方法，用于进行本文公开的方法的一个或多个步骤。计算装置有权访问存储器。存储器是计算机可读取介质并且可以包括单一存储装置或多个存储装置，位于计算装置本地，或可经例如网络访问计算装置。计算装置还有权访问输出装置。示例性输出装置例如包括传真机、显示器、打印机和文件。根据本公开的一些实施方案，计算装置可以进行本文公开的方法的一个或多个步骤，并且随后经输出装置提供关于方法的结果、指示、比率或其他要素的输出。
根据本公开的实施方案，软件可以包括指令，其当通过计算装置的处理器执行时，可以进行本文公开的方法的一个或多个步骤。一些指令可以适配于产生控制其他机器操作的信号，并因此可以经那些控制信号操作以变换远离计算机本身的材料。
本文以下给出的定义加上必要的改变应用于本发明以下实施方案。
此外，本发明涉及用于预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的方法，所述方法包括：
(a) 测量来自患有(i) 异常MFS和/或(ii) LVH的对象的样品中选自以下的至少一种生物标志物的水平：BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2(sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15 (GDF-15)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)，和
(b) 将所述至少一种生物标志物的水平与参考水平进行比较。
优选地，通过进行预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的进一步的步骤c) 来预测风险。所述步骤基于步骤b)的结果。
患有异常MFS (可选方案(i))的对象可以患有或可以不患有LVH。具体而言，考虑到对象不患有LVH。
用于可选方案(i)和(ii)的优选的生物标志物和生物标志物组合公开于本文别处。此外，参考水平以及优选的诊断算法描述于本文别处。优选地，所述至少一种生物标志物的(一个或多个)水平高于(一个或多个)参考水平指示对象处于快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险中。还优选地，至少一种生物标志物的(一个或多个)水平低于(一个或多个)参考水平指示对象不处于快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险中。
本发明还涉及患有(i) 异常MFS和/或(ii) LVH的对象的样品中选自BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15 (GDF-15)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)的至少一种生物标志物用于预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的用途。
本发明还涉及结合患有(i) 异常MFS和/或(ii) LVH的对象的样品中选自BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15 (GDF-15)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)的生物标志物的至少一种结合试剂用于预测对象快速进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的用途。
附图显示：
图1：所有患者中根据生物标志物组(NT前BNP，MFS)分级的死亡的发生率。
图2：所有患者中根据生物标志物组(cTnT MFS)分级的死亡的发生率。
图3：所有患者中根据生物标志物组(IGFBP7，MFS)分级的死亡的发生率。
图4：所有患者中根据生物标志物组(sST2，MFS)分级的死亡的发生率。
图5：所有患者中根据生物标志物组(FGF23，MFS)分级的死亡的发生率。
图6：具有正常LV质量的患者中根据生物标志物组(NT前BNP MFS)分级的死亡的发生率。
图7：具有正常LV质量的患者中根据生物标志物组(cTnT，MFS)分级的死亡的发生率。
图8：具有正常LV质量的患者中根据生物标志物组(IGFBP7，MFS)分级的死亡的发生率。
图9：具有正常LV质量的患者中根据生物标志物组(sST2，MFS)分级的死亡的发生率。
图10：具有正常LV质量的患者中根据生物标志物组(FGF23，MFS)分级的死亡的发生率。
图11：所有患者中根据生物标志物组(NT前BNP，IGFBP7，LVH)分级的死亡的发生率。
图12：所有患者中根据生物标志物组(NT前BNP，IGFBP7，MFS)分级的死亡的发生率。
上文所指的所有文献关于其完整公开内容以及其在上文描述中明确提及的具体公开内容通过引用并入本文。
实施例
以下实施例将说明本发明。然而，它们不应解释为限制本发明的范围。
实施例1：研究多种循环生物标志物与异常壁内缩短分数(MFS)、临床前收缩功能障碍的早期超声心动指标与不良后果的组合。
在选自PREDICTOR研究中的550位老年个体(65-84岁龄)中，测量多种生物标志物(NT前BNP、ICAM1、cTNT、FGF23、IGFBP7、MMP2、PLGF、eSelectin、GDF15、ST2、半乳凝素-3、维生素D、CRP、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C (CystatineC)、OPN、P1NP、Mimecan、内皮他丁、前ANP、ANG2)的循环水平。让参与者到心脏病学中心进行临床检查和综合多普勒超声心动图，并集中测量MFS。根据管理数据的记录链接，在46 [39-54]个月的中位数随访后，可获得所有原因死亡的绝对数。在36例病例中记录了死亡。
具有LV壁内功能异常(MFS<15%)的个体比具有正常功能的那些个体具有更高水平的NT-前BNP、cTnT、IGFBP7、sST2、GDF15、ICAM1或FGF23。具有异常MFS和升高的NT-前BNP的个体(>第75年龄和性别特异性百分位数)中死亡的相对发生率为14.29%，对比1.96% (异常MFS，低NT-前BNP)、6.22% (正常MFS，高NT-前BNP)和0.85% (正常MFS，低NT-前BNP) (图1)。
cTnT (> 3ng/L)的对应值为14.09、0.0、4.65和3% (图2)。高于中值浓度的IGFBP7的对应值为15.85、2.94、6.87和1.36% (图3)。高于中值浓度的sST2的对应值为15.89、4.82、6.13和2.03% (图4)。高于中值浓度的FGF23的对应值为14.04、6.58、6.9和1.83% (图5)。
对性别、年龄、eGFR和高血压史调整后，相比于具有正常MFS和低NT前BNP、IGFBP7、FGF23、GDF15、ICAM1、ANG2或sST2的那些对象，具有异常MFS和升高的NT前BNP、IGFBP7、FGF23、GDF15、ICAM1、ANG2或sST2的对象具有更高的死亡风险。
NT前BNP的风险比(HR) = 11.4 (p=0.002)，ST2的HR=6.1 (p=0.005)，ICAM1的HR=7.4 (p=0.002)，血管生成素2的HR=3.2 (p=0.02)，IGFBP7的HR=6.5 (p=0.002)，FGF23的HR=7.46 (p=0.002)，GDF15的HR= 7.39 (p=0.002) (表1)。
循环NT前BNP、cTnT、IGFBP7、FGF23、GDF15、ICAM1、ANG2或sST2的升高，组合LV收缩功能与MFS中的早期改变，鉴定出年龄65岁或以上的一般人群中处于更高死亡风险中的个体的亚组。
对性别、年龄、eGFR和高血压史调整后，相比于具有正常MFS和低NT前BNP、ST2、FGF23、GDF15、IGFBP7的那些对象，具有异常MFS和升高的NT前BNP，组合升高的ST2或IGFBP7或GDF15或FGF23的对象具有更高的死亡风险。NT前BNP和IGFBP7的HR=20.01，NT前BNP和ST2的HR=19.07，NT前BNP和FGF23为10.54，NT前BNP和GDF15为HR=12.62 (表1)。对性别、年龄、eGFR和高血压史调整后，相比于具有正常MFS和低IGFBP7和低ST2的那些对象，具有异常MFS和升高的IGFBP7，组合升高的ST2的对象具有更高的死亡风险。IGFBP7和ST2的HR=17.96(表1)。
当与异常MFS组合测量时，升高的循环NT前BNP显示与不良结果最显著的联系(表1)。当与升高的循环IGFBP7和异常MFS或LVH组合测量时，升高的循环NT前BNP显示与不良结果/死亡最显著的联系(图11和12，表1)。
对性别、年龄、eGFR和高血压史调整后，发现具有异常MFS和升高的NT前BNP、Ang2、ICAM1、IGFBP7、sST2、GDF15和FGF23的对象具有对于死亡显著更高的风险(表1)。
相反，没有发现本研究中包括的若干其他生物标志物，当与异常MFS组合测量时，适合于鉴定老年人群中处于CV/HF相关不良结果的更高风险中的亚组。
没有发现升高的CRP、CysC、维生素D和前ANP与具有异常MFS的对象中更高的死亡风险显著相关。对性别、年龄、egFR和高血压史调整后，没有发现具有异常MFS和升高的CRP、CysC、前ANP、维生素D的对象，相比于不具有异常MFS且具有低水平的各生物标志物的那些对象，具有显著更高的死亡风险(表1)。
实施例2：实施例1中所指的生物标志物与异常MFS的组合在源自具有正常左心室质量的PREDICTOR研究中的参与者的样品子集中进一步研究。
具有LV壁内功能异常(MFS<15%)的个体比具有正常功能的那些个体具有更高水平的NT-前BNP、cTnT、IGFBP7、sST2或FGF23。具有异常MFS和升高的NT-前BNP的个体(>第75年龄和性别特定百分位数)的死亡相对发生率为13.51%，对比0% (异常MFS，低NT-前BNP)、6.77% (正常MFS，高NT-前BNP)和 1.06% (正常MFS，低NT-前BNP) (图6)。高于中值浓度的IGFBP7的对应值为16、0%、6.93%和1.9% (图8)。
具有异常MFS和升高的cTnT (> 3ng/L)的个体中的死亡绝对数为5，对比0 (异常MFS，低cTnT)、8 (正常MFS，高cTnT)和2 (正常MFS，低cTnT) (图7)。高于中值浓度的sST2的对应数为3、2、9和1。高于中值浓度的FGF23的对应数为5、0、7和3。 (图9) (图10)。
循环NT前BNP、cTnT、IGFBP7、FGF23或sST2的升高，组合LV收缩功能与MFS中的早期改变，鉴定出年龄65岁或以上具有正常左心室质量的一般人群中处于CV/HF相关的入院治疗/死亡和/或所有原因死亡的更高风险中的个体的亚组。
相反，没有发现本研究中包括的若干其他生物标志物，当在具有正常LV质量的对象中与异常MFS组合检测时，适合于鉴定老年人群中处于CV/HF相关不良结果的更高风险中的亚组。
实施例3：研究若干循环生物标志物与左心室肥大、临床前结构性心脏病的早期超声心动指标与不良后果的组合。
在选自PREDICTOR研究中的550个老年个体(年龄65-84岁)中测量NT-前BNP、ICAM-1、ST2、hsCRP、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、前ANP、维生素D、FGF23、GDF15和IGFBP7的循环水平。根据管理数据的记录链接，在46 [39-54]个月的中位数随访后，可获得死亡的绝对数。死亡在36例病例中记录到。
具有LVH的个体比具有正常功能的那些个体具有更高水平的NP-前BNP和IGFBP7。具有LVH、升高的NT前BNP (>第75年龄和性别特定百分位数)和升高的IGFBP7 (大于中值浓度)的个体中的死亡相对发生率为19.15%，对比0% (LVH，低NT前BNP，低IGFBP7)、13.79%(无LVH，高NT前BNP，高IGFBP7)和1.08% (无LVH，低NT前BNP，低IGFBP7) (图11)。具有异常MFS、升高的NT前BNP (>第75年龄和性别特定百分位数)和升高的IGFBP7 (大于中值浓度)的个体中的死亡相对发生率为17%，对比3% (无异常MFS，低NT前BNP，低IGFBP7)。
循环NT前BNP和IGFBP7中的升高，组合LVH，鉴定出年龄65岁或以上的一般人群中处于更高的死亡风险的个体的亚组。
循环NT前BNP和IGFBP7两者的升高，组合LVH，鉴定出年龄65岁或以上的一般人群中处于更高的死亡风险的个体的亚组。
对性别、年龄、eGFR和高血压史调整后，具有LVH和升高的NT前BNP和IGFBP7的对象相比于不具有LVH且具有低IGFBP7、NT前BNP的那些对象具有更高的CV/HF相关的入院治疗/死亡风险。
循环NT前BNP、IGFBP7、ICAM-1、FGF23、GDF15或sST2的升高，组合LVH，鉴定出年龄65岁或以上的一般人群中处于CV/HF相关的入院治疗/死亡和/或所有原因死亡的更高风险中的个体的亚组。
对性别、年龄、eGFR和高血压史调整后，具有LVH和升高的FGF23、GDF15、ICAM1或sST2的对象相比于具有正常LV和低FGF23、GDF15、ICAM1或sST2的那些对象具有更高的死亡风险。
ST2的风险比(HR) =3.5 (p=0.08)，ICAM1的HR=5.5 (p=0.009)，FGF23的HR=4.9(p=0.01)，GDF15的HR= 5.83 (p=0.03) (表2)。
对性别、年龄、eGFR和高血压史调整后，具有LVH和升高的NT前BNP，组合升高的ST2或IGFBP7或GDF15或FGF23的对象相比于具有正常LV质量和低NT前BNP、ST2、FGF23、GDF15、IGFBP7的那些对象具有更高的死亡风险。NT前BNP和IGFBP7的HR=9.8，NT前BNP和ST2的HR=11.9，NT前BNP和FGF23的HR=8.3，NT前BNP和GDF15的HR=7.1 (表2)。对性别、年龄、eGFR和高血压史调整后，具有LVH和升高的IGFBP7，组合升高的ST2的对象相比于具有正常MFS和低IGFBP7和低ST2的那些对象具有更高的死亡风险。IGFBP7和ST2的HR=5.7 (表2)。
相反，没有发现本研究中包括的若干其他生物标志物，当在具有LVH的对象中测量时，适合于鉴定老年人群中处于CV/HF相关不良结果的更高风险中的亚组。
没有发现升高的CRP、CysC、维生素D和前ANP与具有LVH的对象中更高的死亡风险显著相关。对性别、年龄、egFR和高血压史调整后，没有发现具有LVH和升高的CRP、CysC、前ANP、维生素D的对象相比于不具有LVH且具有低水平的各生物标志物的那些对象，具有显著更高的死亡风险(表2)。
表1：具有异常MFS和升高的生物标志物浓度的对象中死亡率的多变量Cox模型
异常MFS和升高的生物标志物 HR [95% CI] P协变量：性别、年龄、eGFR和高血压史
ICAM-1 7.4 0.002
ST2 6.1 0.005
NT-前BNP 11.4 0.02
ANG-2 3.2 0.02
IGFBP7 6.5 0.02
hsCRP 1.1 0.84
半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 1.54 0.37
前ANP 1.15 0.75
维生素D 2.2 0.13
FGF23 7.46 0.0017
GDF15 7.39 0.002
NT前BNP + IGFBP7 20.01 0.003
NT前BNP + ST2 19.07 0.005
NT前BNP + FGF23 10.54 0.025
NT前BNP + GDF15 12.62 0.016
IGFBP7 + ST2 17.96 0.006
表2：具有LVH和升高的生物标志物浓度的对象中死亡率的多变量Cox模型
LVH和升高的生物标志物 HR [95% CI] P协变量：性别、年龄、eGFR和高血压史
ICAM-1 5.5 0.009
ST2 3.53 0.08
NT-前BNP 7.6 0.05
hsCRP 1.0 0.9
半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 0.98 0.97
前ANP 0.7 0.5
维生素D 1.1 0.8
FGF23 4.9 0.01
GDF15 5.83 0.03
NT前BNP + IGFBP7 9.8 0.03
NT前BNP + ST2 11.9 0.02
NT前BNP + FGF23 8.3 0.04
NT前BNP + GDF15 7.1 0.06
IGFBP7 + ST2 5.7 0.04
表3：涉及与LVH或异常MFS和死亡组合的升高的生物标志物的所有研究中所用的参考水平。

Claims (19)

1.结合选自以下的生物标志物的至少一种结合试剂：BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15(GDF-15)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)，在制备用于通过以下方法预测对象进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的诊断剂中的用途，所述方法包括：
(a) 在所述对象中评估异常壁内缩短分数(异常MFS)的存在与否，
(b) 测量来自所述对象的样品中选自以下的至少一种生物标志物的水平：BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15 (GDF-15)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)，
(c) 将所述至少一种生物标志物的水平与参考水平进行比较，和
(d) 基于步骤a)和c)的结果来预测所述风险，
其中所述对象不患有左心室肥大。
2.权利要求1的用途，其中所述对象不显示心力衰竭的症状。
3.权利要求1的用途，其中根据ACC/AHA分类，所述对象患有分类为阶段A或阶段B的心力衰竭。
4.权利要求2的用途，其中根据ACC/AHA分类，所述对象患有分类为阶段A或阶段B的心力衰竭。
5.权利要求1中任一项的用途，其中所述对象为65岁或更大。
6.权利要求1中任一项的用途，其中所述对象为75岁或更大。
7.权利要求1中任一项的用途，其中所述对象为80岁或更大。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述BNP型肽是BNP或NT-前BNP，和/或其中所述心肌肌钙蛋白是肌钙蛋白T或肌钙蛋白I。
9.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述对象是人对象，和/或其中所述样品是血液、血浆或血清样品。
10.权利要求1-7中任一项的用途，其中预测对象在3年的窗口期内进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险。
11.权利要求1-7中任一项的用途，其中根据步骤a)，在所述对象中存在异常MFS。
12.权利要求11的用途，其中所述至少一种生物标志物的水平高于所述参考水平指示所述对象处于进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险中，或其中所述至少一种生物标志物的水平低于所述参考水平指示所述对象不处于进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险中。
13.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述至少一种生物标志物选自BNP型肽、sST2、IGFBP7、心肌肌钙蛋白和FGF23。
14.结合选自以下的生物标志物的至少一种结合试剂：BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15(GDF-15)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)，在制备用于通过以下方法预测对象进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的诊断剂中的用途，所述方法包括：
(a) 测量来自患有异常MFS的对象的样品中选自以下的至少一种生物标志物的水平：BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15 (GDF-15)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管生成素-2(ANG2)，和
(b) 将所述至少一种生物标志物的水平与参考水平进行比较，
其中所述对象不患有左心室肥大。
15.权利要求14的用途，其中预测对象在3年的窗口期内进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险。
16.结合选自以下的生物标志物的至少一种结合试剂：BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15(GDF-15)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)，与a) 获自对象的心脏的超声心动图像，其中所述图像允许评估所述对象中异常MFS的存在与否的组合，在制备用于预测所述对象进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的系统中的用途，其中所述对象不患有左心室肥大。
17.结合选自以下的生物标志物的至少一种结合试剂：BNP型肽、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、可溶性ST2 (sST2)、FGF-23 (成纤维细胞生长因子23)、生长分化因子15(GDF-15)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管生成素-2 (ANG2)，与b) 允许评估对象中异常MFS的存在与否的超声心动图装置的组合，在制备用于预测所述对象进展为慢性心力衰竭和/或由于慢性心力衰竭而入院治疗和/或死亡的风险的系统中的用途，其中所述对象不患有左心室肥大。
18.权利要求1、14、16或17中任一项的用途，其中测量BNP型肽和IGFBP7的水平。
19.权利要求14、16或17中任一项的用途，其中所述对象为65岁或更大。
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