KR20170037168A

KR20170037168A - 안정화된 무정형의 20(R)-진세노사이드 Rg3, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20170037168A
Application number: KR1020150136373A
Authority: KR
Inventors: 최광진; 이민정; 송건형; 김민주; 김바울; 김문정; 조민용; 박순용; 김원극
Original assignee: 순천향대학교 산학협력단
Priority date: 2015-09-25
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2017-04-04
Also published as: KR101772759B1

Abstract

본 발명의 20(R)-진세노사이드 Rg3와 아마이드 화합물을 포함하는 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체는 높은 온도조건에서도 열역학적으로 안정하고, 우수한 용해 특성을 갖는다. 또한 본 발명의 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체 제조방법은 비교적 간편하고 특별한 화학 장치가 필요 없는 그라인딩 및 볼 밀링 등의 분쇄법을 이용하여 제조 편의성과 작업자의 안전을 확보할 수 있다.

Description

안정화된 무정형의 20(R)-진세노사이드 Rg3, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제{Stabilised amorphous form of 20(R)-ginsenoside Rg3, a method for making the same, and a pharmaceutical preparation comprising the same}

본 발명은 안정화된 무정형의 20(R)-진세노사이드 Rg3, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 활성성분으로서 20(R)-진세노사이드 Rg3와 의약용으로 사용되는 아마이드 화합물을 공-분쇄(co-grinding) 함으로써 수득되는 안정화된 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 제제에 관한 것이다.

인삼 및 인삼을 가공한 홍삼에는 인삼 속 식물에만 존재하는 특유의 사포닌들이 들어 있어 특유의 약리 활성을 나타내는데, 이러한 사포닌은 지금까지 34종이 알려져 있다. 상기 34종의 인삼 사포닌 중 진세노사이드 Rg3는 혈소판 응집 억제작용, 암 전이 억제 작용, 항암작용, 항암제내성억제, 혈행개선작용, 혈당강화작용, 면역력 장화작용 등 다양한 치료효과가 보고되어 있으며, 20(R)-진세노사이드 Rg3 와 20(S)-진세노사이드 Rg3의 두 가지 광학이성질체로 존재한다. 그 중 20(R)-진세노사이드 Rg3는 화학적 성질이 안정하고 강한 종양 억제 및 전이 방지 작용을 가지고 있지만, 물에 대한 용해도가 매우 낮아 생체이용률 또한 매우 낮은 편이며, 이로 인해 활성성분의 임상 효능 발휘가 저해된다. 일반적으로, 물질의 무정형 형태는 동일한 물질의 결정질 형태보다 우수한 용해 특성을 가진다고 알려져 있으므로, 무정형이 용해도 향상을 위한 가능한 전략으로 여겨진다. 그러나 불안정한 무정형 형태의 활성 성분은 안정한 결정질 형태로의 전이를 겪게 되므로 무정형 형태를 안정화시킬 수 있는 제조방안이 요구된다.

지금까지 진세노사이드 Rg3의 수용해도 및 약리활성 향상을 위해 Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, PLLA, PLGA 및 리포솜 캡슐 등을 이용한 연구들이 보고되었다. 이는 분자량이 큰 고체 매트릭스 또는 담체에 활성 성분을 분산시켜 이들이 결정격자를 형성하는 것을 방지함으로써 향상된 특성을 나타낸다. 고체분산체 제조 시, 보통 활성 성분을 고체 분산 매질에 더욱 희석시킬수록 무정형이 더 많이 형성되는데, 고체 분산 매질의 분자량이 큰 특성으로 인해 무정형 활성 성분을 함유하는 고형제의 크기 및 복용량이 실질적으로 증가할 수 있으며, 이는 이를 복용해야하는 환자에 있어서 주요 단점이 될 수 있다.

한국 공개번호 제2006-0133789호(발명의 명칭: 암 전이 억제용 조성물) 미국 공개번호 제2013-0345156호(발명의 명칭: AQUEOUS SOLUTION OF 20(R)-GINSENOSIDE RG3 PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROCESS THEREOF)

W Cui, L Cheng, C Hu, H Li, Y Zhang, J Chang, Electrospun poly(L-lactide) fiber with ginsenoside rg3 for inhibiting scar hyperplasia of skin, PLoS One, 8 (2013) e68771. X Sun, L Cheng L, W Zhu W, C Hu, R Jin, B Sun, Y Shi, Y Zhang, W Cui, Use of ginsenoside Rg3-loaded electrospun PLGA fibrous membranes as wound cover induces healing and inhibits hypertrophic scar formation of the skin, Colloids Surf B Biointerfaces, 115 (2014) 61-70. H Yu, L Teng, Q Meng, Y Li, X Sun, J Lu, R J Lee, L Teng, Development of liposomal Ginsenoside Rg3: formulation optimization and evaluation of its anticancer effects, International Journal of Pharmaceutics, 450 (2013) 250-258.

본 발명자들은 안정화된 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3를 제공하기 위해 사용되는 고체 분산 매질의 양을 최소화하면서 결정격자 형성을 방지 할 수 있는 방법을 연구하던 중, 놀랍게도 의약용으로 사용되는 아마이드 화합물과의 공-분쇄(co-grinding)를 통해 용출 특성이 향상된 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체 제조가 가능함을 발견하였다.

따라서 본 발명은 20(R)-진세노사이드 Rg3의 용해특성이 향상되고 고온의 조건에서도 안정한 무정형의 20(R)-진세노사이드 Rg3, 이의 제조 방법, 및 상기 무정형의 20(R)-진세노사이드 Rg3를 함유하는 약제학적 제제를 제공하고자 한다.

본 발명은 20(R)-진세노사이드 Rg3와 아마이드 화합물을 포함하는 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체를 제공한다.

본 발명의 고체분산체는 20(R)-진세노사이드 Rg3와 의약용으로 사용되는 아마이드 화합물을 공-분쇄(co-grinding) 함으로써 수득되는, 안정화된 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체이다. 본 발명에 있어서, 상기 "무정형의 20(R)-진세노사이드 Rg3"는 X-선 분말 회절 분석에서 결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3에서 특징적으로 나타나는 회절피크와 관련되는 어떠한 회절피크도 나타내지 않는 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체 형태를 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "안정화된 무정형의 20(R)-진세노사이드 Rg3"는, 특히 20(R)-진세노사이드 Rg3가 100℃ 조건에서 보관 1달 후에 무정형 형태로 유지되는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, 상기 아마이드 화합물은 의약용으로 사용되는 임의의 아마이드 화합물이 될 수 있는데, 예를 들어 상온에서 고체 상태인 분자량 300 이하의 아마이드 화합물일 수 있으며, 바람직하게는 사카린, 니코틴아마이드, 글리콜아마이드, 카페인 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 가장 바람직하게는 사카린일 수 있다. 그러나 아마이드 화합물의 예는 상기 기재한 것에 제한되지 않는다. 본 발명에 있어서, 상기 아마이드 화합물은 상기 20(R)-진세노사이드 Rg3와 균일한 분포를 이루면서 용해도를 향상시키는 분산매질로서 기능한다. 또한 외부의 온도 및 수분에 의한 20(R)-진세노사이드 Rg3의 열역학적 변형을 최소화시킴으로써 무정형 형태의 안정성을 확보해준다.

본 발명에 있어 상기 고체분산체는, 상기 20(R)-진세노사이드 Rg3와 아마이드 화합물이 다양한 비율로 혼합될 수 있으며, 바람직하게는 20(R)-진세노사이드 Rg3와 아마이드 화합물을 1:0.1 내지 1:10 몰비로 포함할 수 있으며. 보다 바람직하게는 1:0.5 내지 1:3 몰비로 포함할 수 있다. 그러나 20(R)-진세노사이드 Rg3와 아마이드 화합물의 혼합비는 상기에 제한되지 않는다.

본 발명에 있어서, 상기 20(R)-진세노사이드 Rg3와 아마이드 화합물을 포함하는 고체분산체는 20(R)-진세노사이드 Rg3의 결정형과 비교하여 우수한 용해특성을 나타내며 그 결과 향상된 생체이용율을 나타낼 수 있다.

또한 본 발명은 20(R)-진세노사이드 Rg3와 아마이드 화합물을 공-분쇄(co-grinding)하는 단계를 포함하는, 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 공-분쇄 단계는 당업계에 알려진 다양한 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 비교적 간편하고 특별한 화학 장치가 필요 없는 방법인 그라인딩(grinding) 법 및 볼 밀링(ball milling) 법과 같은 방법에 의해서도 수행될 수 있다.

본 발명의 일 구현예로서, 상기 공-분쇄하는 단계는,

20(R)-진세노사이드 Rg3 및 아마이드 화합물을 마노 유발에 투입한 후 혼합하는 단계; 및

상기 혼합물을 마노 유봉으로 그라인딩하는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 공-분쇄 단계는, 20(R)-진세노사이드 Rg3, 아마이드 화합물 및 밀링 볼을 밀링 포트에 투입하는 단계; 및

상기 밀링 포트를 롤러에서 회전시키는 단계를 포함할 수 있다. 이 때, 상기 밀링 포트는 상기 롤러 상에서 100rpm 내지 500rpm의 속도로 회전시킬 수 있으며, 바람직하게는 250rpm으로 회전시킬 수 있다. 그러나 회전 속도는 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 20(R)-진세노사이드 Rg3와 아마이드 화합물을 포함하는 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명에 있어 상기 약제학적 제제는 상기 고체분산체와 함께 부형제로서 통상적으로 사용되는 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화방법으로 제형화된 것일 수 있고, 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있다. 상기 담체는 불활성이고 비독성인, 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체가 될 수 있다.

본 발명에 있어 상기 약제학적 제제의 1일 유효 투여량은 성인을 기준으로 1mg 내지 1000mg이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 조절될 수 있으며, 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 우수한 용해특성을 나타내어 향상된 생체이용율을 가진다. 따라서 암 예방, 암 전이 억제, 면역 기능 향상, 피로회복, 기억력 향상, 통증 완화와 상처 치유와 같은 20(R)-진세노사이드 Rg3의 우수한 효과를 갖는 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 원료로 사용한 결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따른 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따른 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분산매질로 사용한 사카린의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 2에 따른 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체 및 이를 100℃ 온도조건에서 보관 8주 후 측정된 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3에 따른 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예 3에 따른 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분산매질로 사용한 니코틴아마이드의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 7는 본 발명의 실시예 4에 따른 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 실시예 4에 따른 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분산매질로 사용한 글리콜아마이드의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 실시예 5에 따른 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 실시예 5에 따른 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분산매질로 사용한 카페인의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

본 발명의 실시예에서 사용된 결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3는 Chengdu Biofurify Phytochemicals Ltd. (Chengdu, China)로부터 구입하였고, 아마이드 화합물은 시그마-알드리치 (St. Louis, MO, USA)로부터 구입한 것을 사용하였다.

< 실시예 1> 그라인딩법에 의한 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 -사카린 고체 분산체 제조

결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 40mg (0.05mmol) 및 사카린 27.4mg (0.15mmol)을 정확하게 칭량하여 마노 유발에 넣고 적절히 혼합한 다음 마노 유봉으로 30분 동안 그라인딩 하였다. 30분 후 제조된 분말을 회수하여 제조된 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분말 XRD 분석을 통해 결과를 확인하였다. 분말 XRD 회절 패턴은 고체상 검출기로 0.154 nm인 Cu-Kα를 사용하는 Rigaku miniflex 600 X선 회절 분석 장비를 사용하여 수득하였다. 각 분말 시료를 실리카 마운트에 평평한 표면을 갖도록 다져 올려놓은 후 스텝 사이즈 0.02° 및 스캔 속도 10°/min 조건으로 5~35°범위의 Bragg 각(2θ)을 측정하였다. 이하의 실시예에서 모두 동일한 방법으로 분말 XRD 분석을 수행하였다.

도 1은 원료로 사용한 결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이고, 도 2는 상기 방법으로 제조된 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이고, 도 3은 분산매질로 사용한 사카린의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다. 도 1 및 도 3과 도 2를 비교하여 보면 상기 방법에 의해 무정형의 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체가 제조되었음을 확인 할 수 있다.

< 실시예 2> 볼 밀링 법에 의한 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 -사카린 고체분산체 제조 및 열 안정성 시험

용해도 및 열안정성 시험을 위하여 볼 밀링 법을 이용한 scale-up을 진행하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 785mg (1mmol) 및 사카린 91.5mg (0.5mmol)을 정확하게 칭량하여 250mL의 지르코니아 재질의 밀링 포트에 넣었다. 여기에 지르코니아 볼(ball)을 넣은 후 단단하게 밀봉하였다. 상기 밀링 포트를 롤러에 올려놓고 250 rpm의 회전속도로 밀링하였다. 72시간의 밀링 후, 포트 안의 분말을 회수하고, 제조 후 즉시, 그리고 100 ℃에서 2주, 4주, 및 8주 보관 후에 각각 분말 XRD 분석을 수행하였다.

도 4는 상기 방법으로 제조된 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 제조 후 즉시, 100 ℃에서 보관한지 2주 후, 4주 후, 및 8주 후의 분말 XRD 패턴을 나타낸 것이다. 도 4로부터 볼 밀링 법에 의하여 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체가 성공적으로 제조되며, 높은 온도에서 장시간 보관해도 20(R)-진세노사이드 Rg3의 무정형이 유지되어 높은 열 안정성을 가짐을 알 수 있다.

< 실시예 3> 그라인딩법에 의한 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 - 니코틴아마이드 고체분산체 제조

실시예 1에서 사용한 것과 동일한 결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 40mg (0.05mmol) 및 니코틴아마이드 13.8mg (0.15mmol)을 정확하게 칭량하여 마노 유발에 넣고 적절히 혼합한 다음 마노 유봉으로 30분 동안 그라인딩 하였다. 30분 후 제조된 분말을 회수하여 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분말 XRD 분석을 통해 결과를 확인하였다.

도 5는 상기 방법으로 제조된 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이고, 도 6은 분산매질로 사용한 니코틴아마이드의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다. 도 1 및 도 6과 도 5를 비교하여 보면 상기 방법에 의해 무정형의 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체가 제조되었음을 확인 할 수 있다.

< 실시예 4> 그라인딩법에 의한 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 - 글리콜아마이드 고체분산체 제조

실시예 1에서 사용한 것과 동일한 결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 40mg (0.05mmol) 및 글리콜아마이드 11.3mg (0.15mmol)을 정확하게 칭량하여 마노 유발에 넣고 적절히 혼합한 다음 마노 유봉으로 30분 동안 그라인딩 하였다. 30분 후 제조된 분말을 회수하여 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분말 XRD 분석을 통해 결과를 확인하였다.

도 7은 상기 방법으로 제조된 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이고, 도 8은 분산매질로 사용한 글리콜아마이드의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다. 도 1 및 도 8과 도 7을 비교하여 보면 상기 방법에 의해 무정형의 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체가 제조되었음을 확인 할 수 있다.

< 실시예 5> 그라인딩법에 의한 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 -카페인 고체분산체 제조

결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 40mg (0.05mmol) 및 카페인 29mg (0.15mmol)을 정확하게 칭량하여 마노 유발에 넣고 적절히 혼합한 다음 마노 유봉으로 30분 동안 그라인딩 하였다. 30분 후 제조된 분말을 회수하여 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분말 XRD 분석을 통해 결과를 확인하였다.

도 9는 상기 방법으로 제조된 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이고, 도 10은 분산매질로 사용한 카페인의 분말 XRD 회절 패턴을 나타낸 것이다. 도 1 및 도 10과 도 9를 비교하여 보면 상기 방법에 의해 무정형의 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체가 제조되었음을 확인 할 수 있다.

< 실험예 1> 용해도 시험

본 발명에 따른 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 용해도를 알아보기 위하여 다음과 같은 시험을 수행하였다.

pH 6.8 완충 용액 용액 40ml에 실시예 2 및 실시예 3에서 제조된 고체분산체 시료, 결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 분말을 각각 충분히 가한(약 20mg) 현탁액을 37℃ shaking incubator에 넣고 12시간 동안 100rpm으로 교반시키면서 정해진 시간간격으로 샘플을 수집한 후, 용액 중 20(R)-진세노사이드 Rg3 농도를 HPLC (UFLC, Shimadzu, Japan)를 이용하여 하기와 같은 조건으로 분석하였다.

- 검출기: UV-vis 흡광광도계 (파장: 203 nm)

- 칼럼: Shim-pack GIS-ODS, 5 ㎛, 250 mm×4.6 mm

- 이동상: 물과 아세토니트릴 (5:5)

- 유속: 1.0 ml/min

수득된 결과는 하기 표에 제시하였으며, 관찰된 최대 용해도 및 12시간 용해도를 제시한다.

[표 1]

수득된 결과는 용해도의 실질적인 증가를 보여주었다. 실시예 2 및 실시예 3에서 제조된 고체분산체는 결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 보다 용해도가 3배 내지 6배 이상 높아졌음을 알 수 있다. 중요한 점은 이러한 용해도 증가가 12시간에 걸쳐 유지된다는 것으로 이는 활성 성분이 재침전되기 전에 흡수되는 시간을 제공한다. 따라서 생체흡수율이 향상되는 효과도 기대할 수 있을 것이다.

Claims

20(R)-진세노사이드 Rg3 및 아마이드 화합물을 포함하는 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체.
제1항에 있어서, 상기 20(R)-진세노사이드 Rg3는 상기 고체분산체 내에서 무정형인, 고체분산체.
제1항에 있어서, 상기 아마이드 화합물은 분자량이 300 이하이고 상온에서 고체 상태인 화합물인, 고체분산체.
제3항에 있어서, 상기 아마이드 화합물은 사카린, 니코틴아마이드, 글리콜아마이드, 및 카페인으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이상인, 고체분산체.
제1항에 있어서, 상기 고체분산체는 20(R)-진세노사이드 Rg3와 아마이드 화합물을 1:0.1 내지 1:10 몰비로 포함하는, 고체분산체.
제5항에 있어서, 상기 고체분산체는 20(R)-진세노사이드 Rg3와 아마이드 화합물을 1:0.5 내지 1:3 몰비로 포함하는, 고체분산체.
결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 및 아마이드 화합물을 공-분쇄(co-grinding)하는 단계를 포함하는, 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 제조 방법.
제7항에 있어서, 상기 공-분쇄(co-grinding)하는 단계는,
1) 결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3와 아마이드 화합물을 마노 유발에 투입하고 혼합하는 단계; 및
2) 상기 혼합물을 마노 유봉으로 그라인딩하는 단계를 포함하는, 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 제조 방법.
제7항에 있어서, 상기 공-분쇄(co-grinding)하는 단계는,
1) 결정형 20(R)-진세노사이드 Rg3, 아마이드 화합물 및 밀링 볼을 밀링 포트에 투입하는 단계; 및
2) 상기 밀링 포트를 롤러 상에서 회전시키는 단계를 포함하는, 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체의 제조 방법.
제9항에 있어서, 상기 2) 단계에서 상기 밀링 포트는 상기 롤러 상에서 100rpm 내지 500rpm의 속도로 회전시키는 것인, 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체 제조 방법.
20(R)-진세노사이드 Rg3 및 아마이드 화합물을 포함하는 무정형 20(R)-진세노사이드 Rg3 고체분산체; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제제.