KR20170023189A - 드롭릿 생성을 위한 액체 공급 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 그 중에서도, 특히 동결 건조 입자의 생산을 위한 프로세스 라인에서 사용하기 위한 드롭릿 생성을 위한 액체 공급 장치를 제공하고, 이러한 액체 공급 장치는 배출 방향으로 액체 드롭릿을 배출하기 위한 드롭릿 배출 섹션을 구비하며, 드롭릿 배출 섹션은 배출될 액체를 수용하기 위한 적어도 하나의 유입구 포트, 액체를 보유하기 위한 액체 챔버 및 드롭릿을 형성하도록 액체 챔버로부터 액체를 배출하기 위한 노즐을 포함하고, 액체 챔버는 여기 유닛에 의해 진동할 수 있는 자신의 일 측면 상의 멤브레인에 의해 범위가 제한되고, 액체 챔버의 세로축은 노즐의 세로축에 대해 경사지고/거나, 액체 공급 장치는 적어도 하나의 기체 분사에 의해 드롭릿을 서로 분리시키기 위한 편향 섹션을 더 포함하고, 편향 섹션 기체 분사는 액체 챔버로부터 배출된 액체의 배출 경로와 직교하게 교차한다.
Description
본 발명은 특히 벌크웨어(bulkware)와 같은 동결 건조 알갱이의 생산을 위해 사용되기 위한 드롭릿(droplet)의 생성에 관한 것으로, 이러한 액체 공급 장치는 드롭릿 생성 및 알갱이를 형성하기 위한 액체 드롭릿의 동결 응고(freeze congealing)를 위한 개별 프로세스 라인을 통한 동결 건조된 입자의 생산을 위한 드롭릿의 생성에 적용된다.
일반적으로 동결 건조(freeze-drying)로 지칭되며 또한 냉동 건조(lyophilization)로도 알려진 생산 방법은 단백질, 효소, 미생물 및 일반적으로 임의의 열민감성 및/또는 가수분해 민감성 재료와 같은 고품질 생산물을 건조하기 위한 프로세스이다. 동결 건조를 이용하여, 동결된 생산물은 일반적으로 얼음 결정의 수증기로의 승화를 통해, 즉 고체 상태로부터 기체 상태로의 수분의 직접 전이를 통해 건조된다. 동결 건조는 종종 진공 상태하에서 수행되지만 일반적으로 대기압하에서도 작동한다.
약제학 영역에서의 동결 건조 프로세스에 대한 응용예는 약물 또는 API(Active Pharmaceutical Ingredient), API 제제(formulation), 호르몬, 펩타이드기반 호르몬, 단일 클론 항체, 혈장 생산물 또는 파생물, 백신 또는 다른 주입가능 의약품 및 일반적으로 필요한 기간 동안 안정적이지 않을 수 있는 물질을 건조하는 것을 포함할 수 있다. 살균성을 보존하기 위해 생산물을 유리병 또는 다른 적절한 컨테이너 내에 밀봉하기 이전에 수분을 제거하는 것은 생산물이 저장 및 운송될 수 있게 하며 그러한 생산물이 이후에 예를 들어 피내 또는 근육 내 주사에 의한 투여에 앞서, 물 등과 같은 적절한 매체 내에 생산물을 용해함으로써 환원될 수 있도록 한다.
동결 건조 장치에 대한 설계 원리는 현재 기술 분야에 잘 알려졌다. 예를 들어, 트레이-기반 동결 건조는 (진공) 건조 챔버 내의 하나 이상의 트레이 또는 선반을 포함한다. 유리병은 생산물로 채워져 트레이 상에 배치될 수 있고, 그 다음 채워진 유리병을 가진 트레이가 동결 건조기 내에 도입될 수 있으며 건조 프로세스가 시작된다.
분무 동결 및 동결 건조를 결합한 프로세스 시스템 또한 현재 기술 분야에 잘 알려졌다. 예를 들어, US 3,601,901는 동결 칸과 건조 칸을 가진 진공 챔버를 포함하는 매우 일체화된 장치를 기술한다. 동결 칸은 진공 챔버의 위를 향하여 돌출하는 부분의 상단 상에 분무 노즐을 포함한다. 분무된 액체는 미립화되고 신속하게 다수의 작은 동결된 입자들로 동결되며 이러한 입자들은 아래를 향해 동결 칸 내로 떨어져 컨베이어 어셈블리에 도달한다. 컨베이어는 건조 칸에서의 동결 건조를 위해 입자를 계속해서 전진시킨다. 입자들이 컨베이어의 방출단에 도달했을 때, 이들은 동결 건조된 형태이며 방출 호퍼(hopper) 내로 아래를 향해 떨어진다.
다른 예로서, WO 2005/105253은 과일주스, 약, 기능식품, 차 및 커피에 대한 동결 건조 장치를 기술한다. 액체 물질은 고압 노즐을 통해 동결 챔버 내로 미립화되고 이것의 융해온도(eutectic temperature) 아래까지 온도가 감소되며, 그에 따라 액체 물질 내의 액체의 상변화를 유도한다. 찬 공기의 병류(co-current flow)는 드롭릿을 동결한다. 동결된 드롭릿은 그 다음 찬 공기 스트림에 의해 진공 잠금을 통해 진공 건조 챔버 내로 공기로 수송되며 물질이 챔버를 통해 수송될 때 액체의 승화를 돕기 위해 내부의 에너지원을 추가로 거치게 된다.
동결 건조될 다수의 생산물은 동결 건조에 앞서 혼합되는 둘 이상의 서로 다른 입력 에이전트 또는 성분을 포함하는 조성물이다. 따라서, 조성물은 사전정의된 비율로 혼합된 다음 동결 건조되어 운송을 위해 유리병 내에 채워진다. 유리병 내에 채워진 후에 조성의 혼합 비율에서의 변화는 실질적으로 실현가능하지 않다. 따라서 혼합, 채우기 및 건조 프로세스는 일반적으로 분리될 수 없다.
WO 2009/109550 A1은 건조 형태로 백신 조성물을 함유하는 보조약(adjuvant)을 안정화하기 위한 프로세스를 개시한다. 만약 바람직하다면 보조약의 건조에서 항원의 건조를 분리시키는 것이 제안되며, 이것은 채우기 이전에 둘을 혼합하거나 또는 순차적으로 채우는 것으로 이어진다. 특히, 항원 또는 보조약 중 하나를 포함하는 별개의 마이크로펠릿(micropellet)이 생성된다. 그 다음 항원 마이크로펠릿 및 보조약 마이크로펠릿은 오직 혼합시에 또는 유리병에 채울 때에 원하는 혼합 비율을 획득하도록 유리병에 채우기 전에 혼합되거나 또는 직접 채워진다. 안정화 제제가 각 성분에 대해 독립적으로 최적화될 수 있기 때문에, 전반적인 안정성을 향상시키는 것이 추가로 가능하다. 분리된 고체 상태는 더 높은 온도에서도 저장 동안 서로 다른 성분들 사이의 상호작용을 방지하는 것을 가능하게 한다.
약학 또는 생명공학 영역에서 볼 수 있는 것과 같은 생산물은 종종 폐쇄 상태하에서 제작되어야만 하며, 즉 이것은 살균(sterile) 상태 및/또는 봉쇄(containment) 하에서 제작되어야만 한다. 따라서, 살균 상태 하에서의 생산을 위한 프로세스 라인은 불순물이 진입할 수 없으며 생산물을 봉쇄하도록 적응되어야만 한다. 또한, 봉쇄 하에서의 생산을 위해 적응된 프로세스 라인은 생산물, 생산물의 요소, 또는 보조 재료 모두가 프로세스 라인을 떠날 수 없으며 환경 내에 진입할 수 없도록 적응되어야만 한다. 여기에서, 이러한 프로세스 라인에 있어서의, 특히 냉동 건조된 마이크로스피어(microsphere)의 살균 제작에 있어서의 중요한 구성요소들 중 하나는, 때때로 분무 노즐 또는 프릴링(prilling) 노즐로도 지칭되는, 동결 건조될 드롭릿을 생성하는 역할을 하는 노즐 장치이다. 특히, 이러한 노즐은 입자 크기 및 입자 크기 분포와 같은 생산물 품질의 생산 파라미터의 매우 초기 단계에서 정의할 수 있다. 이로 인해서, 노즐은 생산물 품질에 뚜렷한 영향을 미치는 노즐의 부품들의 개수로 인해 벌크 동결 건조 프로세스 및 특정 개발 영역에서 매우 중요한 구성요소이다.
이러한 프릴링 노즐의 예의 상세한 설명은 US 6,458,296 B1에서 찾을 수 있으며, 여기에서 노즐은 반응기 내에 제공되고 보어(bore)가 자신의 바닥의 중심점으로부터 연장하는 원형 주변 벽에 의해 정의된 디프레션(depression)을 갖는 캐리어 플레이트로 구성된다. 보어는 노즐을 수용하기 위해 리세스 내에서 개방한다. 실리콘 및 실(seal)로 제조된 칸막이를 고정하는 압력 링이 디프레션과 연결되며, 그에 따라 맥동 챔버가 칸막이 및 디프레션에 의해 제공된다. 칸막이는 예를 들어 글루에 의해 칸막이에 고정되는 디스크 자석을 운반하며, 전기적 코일은 디스크 자석에 대해 공간에 매달리고, 이때 코일을 통과하는 교류 전류가 교대로 양과 음의 자화를 생성한다. 따라서 생성된 자기파는 디스크 자석 상에 작용하며 이것이 칸막이와 함께 진동하기 때문에 칸막이의 공진 여기(excitation)를 발생시킨다. 맥동 챔버에서, 액체는 생성된 진동에 의해 노즐을 통해서 도입되고 유도되며 표면 장력으로 인해 드롭릿으로 분리되는 액체 분사의 형태로 노즐을 떠나며, 그에 따라 소위 "라미나 분사 분리"로 알려진 배출된 드롭릿을 생성한다. 공진 주파수가 개시되지 않는 한, 드롭릿 크기는 넓게 분포된다. 그러나 공진 주파수는 단일 크기 드롭릿을 발생시킨다. 그 후에, 드롭릿은 고전압 소스에 접속된 금속 링의 중심 개구를 통과하며, 이때 배출된 드롭릿은 금속 링과 노즐 사이에서 구축되는 전기장 내에 침투하고 그에 따라 전하 플럭스가 노즐의 방향으로 발생하여 드롭릿들을 서로 분리시키기 위한 드롭릿의 상호 반발을 발생시키는 유사한 정전기 전하를 갖는 분리된 드롭릿들을 제공한다.
그러나, US 6,458,296 B1에 제안된 바와 같은 솔루션은 CiP("Cleaning in Place") 및/또는 SiP("Sterilization in Place") 필요조건에 대한 적합성의 부재, 예로서 열에 의해 발생되어 자석의 쉬운 분리로 이어지는 칸막이 상의 자석의 약간 고정, 살균 동안 멤브레인을 안정화하는 필요성을 발생시키는 멤브레인의 높은 신축성, 전체 구조의 어려운 장착, 전체 구조를 분해한 후 오토클레이브(autoclave)에서의 살균을 위해 의도된 노즐 설계, 노즐을 제거하지 않고서는 불가능한 공기 제거, 즉 기체-환기, 또는 반응기 벽 또는 반응기 내부에 다른 구성요소에서 정전기적으로 대전된 드롭릿들이 달라붙어 원치 않는 폐기물을 발생시키는 것과 같은 소정의 바람직하지 않은 단점들을 나타낸다. 따라서, 드롭릿 생성의 향상된 재생산가능성, CiP 및 SiP 필요조건에 대해 향상된 설계, 정의된 GMP("Good Manufacturing Practice") 호환가능 재료의 사용, 향상된 드롭릿 계수의 통합 및 향상된 편향 시스템, 즉 바람직하게는 추가의 입자 조작에 장애가 되는 정전기 대전의 방지에 초점을 맞춘, 알려진 종래 기술의 전술된 단점들을 해결하는 재설계된 프릴링 노즐 장치에 대한 필요성이 존재한다.
노즐 기술 및 드롭릿 생성에 관련한 추가로 알려진 종래 기술로서, EP 1 550 556 A1은 기저 부재로 드롭릿을 분사하기 위한 잉크젯 기록 장치를 기술하며, 여기에서 이 장치는 일부 실시예들에서 액체 용액 챔버를 갖는 액체 용액 공급 장치를 포함한다. 챔버 내부에는 압전 요소가 배치되며, 노즐을 통한 챔버 외부로의 드롭릿의 분사를 획득하도록 압전 요소의 형태를 변화시키기 위해 구동 전압을 인가하도록 구동 전압 전력원이 제공된다.
이제, 소정의 노즐 설계가 사용 가능한 노즐 기능을 제공하는지를 평가하기 위해서, 드롭릿이 바람직하게는 200mm의 거리에 걸쳐 식별 가능해야만 하며, 여기에서 약 500Hz의 변이(variation)가 전체 거리에 걸쳐 서로 다른 드롭릿 크기를 갖는 드롭릿들을 제공하기에 여전히 충분해야만 하며, 이는 개별 노즐 설계에 의한 드롭릿 형성의 견고성을 나타낸다. 아래에서 기술되는 바와 같은 본 발명의 액체 공급 장치는 이러한 필요조건을 만족한다.
위의 시각에서, 본 발명은 특히 동결 건조 입자의 벌크웨어의 생산을 위한 프로세스 라인에서 사용하기 위한, 드롭릿 생산용 액체 공급 장치를 제공한다. 상세하게, 본 발명은 배출 방향으로 액체 드롭릿을 배출하기 위한 드롭릿 배출 섹션을 포함하는 이러한 액체 공급 장치를 제공하며, 이때 드롭릿 배출 섹션은 액체 인피드(infeed)로도 지칭되는 배출될 액체를 수신하기 위한 적어도 하나의 유입구 포트, 액체를 보유하기 위한 액체 챔버 및 드롭릿을 형성하도록 액체 챔버로부터 액체 또는 액체 분사를 배출하기 위한 노즐을 포함한다. 여기에서, 액체 챔버는 자신의 일 측면 상의 멤브레인에 의해 제한되며, 이때 멤브레인은 여기 유닛(excitation unit)에 의해 진동 가능하다. 액체 공급 장치는 적어도 하나의 기체 분사(gas jet)에 의해 서로로부터 드롭릿을 분리시키기 위한 편향 섹션(deflection section)을 포함할 수 있다. 이에 더하여 또는 이와 다르게, 액체 챔버는 액체 챔버의 세로축이 노즐의 세로축에 대해 기울어지도록 하는 방식으로 수평에 대해 경사질 수 있다. 또한, 편향 섹션 기체 분사는 드롭릿 배출 섹션으로부터 배출되는 드롭릿로도 지칭되는 분리된 드롭릿을 발생시키는 드롭릿 배출 섹션으로부터 배출된 액체의 배출 경로와 직교하게 교차한다. 이러한 액체 공급 장치의 구조를 이용하여, 액체는 액체 인피드를 통해 도입되고 생성된 진동에 의해 액체 챔버 및 노즐을 통해 유도되며, 표면 장력으로 인해 드롭릿으로 부서진 액체 분사의 형태로 노즐을 떠나고 그에 따라 노즐 아래쪽에 배출된 드롭릿을 생성한다. 여기에서, 소정의 실시예들에서, 당업자는 기체 분사에 의해 드롭릿을 서로 분리시키기 위한 편향 섹션에 대한 부록 또는 대안과 같은 정전기 어플라이언스 등에 기초하여 편향 섹션을 구현할 수 있음이 인지되어야 한다. 정전기 어플라이언스 등에 기초한 편향 섹션은 당업자에게 알려졌다. 배출 방향은 액체 또는 액체 분사 및 추가 하류의 드롭릿이 노즐 밖으로 배출되는 방향, 즉 노즐 바디의 세로축을 따르거나 그에 평행한 방향으로서 이해되어야만 하며, 배출 경로는 액체 또는, 추가 하류의 드롭릿이 노즐의 하류로 이동하는 코스로서 이해되어야만 한다. 이러한 경우에 노즐은 지면을 향해 수직 아래 방향을 향하고 드롭릿은 오직 중력에 의해서만 영향을 받으며, 드롭릿의 배출 방향과 배출 경로가 동일하며, 둘 모두 지면을 향한다. 이제, 편향 섹션의 적어도 하나의 기체 분사에 의해서, 드롭릿이 드롭릿을 분포시킴으로써 열 전달을 향상시키고 동결에 앞서 드롭릿의 응고를 방지하기 위해 서로로부터 분리될 수 있다. 기체 분사는 편향 섹션 내에 제공된 기체 액세스 포트를 나갈 수 있으며, 기체 분사에 사용된 기체는 바람직하게는 살균 필터링된 기체이다.
멤브레인의 진동을 획득하기 위해서, 여기 유닛은 바람직하게는 영구 자석을 작동시키기 위한 전자기 코일 및 액체 챔버에 대향하는 멤브레인에 별개로 부착 가능한 영구 자석의 조합을 포함한다. 여기에서, 멤브레인에 대한 일관적인 접촉을 보장하고 영구 자석의 임의의 경사를 방지하기 위해 전자기 코일 지지부의 수직 조정이 필요하다. 댐핑 요소(damping element)는 자석과 코일 사이의 댐핑 효과를 획득하기 위해서 전자기 코일과 영구 자석 사이에서 그리고 영구 자석 둘레에 제공될 수 있으며, 바람직하게는 댐핑 요소는 자석과 전자기 코일 모두가 정의된 위치를 갖는 댐핑 요소의 몰드 또는 형태를 이용하여 실리콘으로 제조되며, 이때 코일은 구리로 제조될 수 있다. 댐퍼로도 지칭되는 댐핑 요소는 자석의 변위를 증가시킬 수 있으며, 이때 댐핑 요소는 바람직하게는 자석의 임의의 경사를 방지하도록 전자기 코일에 대해 중심에 장착될 수 있도록 하는 방식으로 자석을 수용한다.
이제, 여기 유닛의 기능과 관련하여, 전자기 코일에 인가된 전기 주파수가 자석의 기계적 진동으로 변환되며, 이때 인가된 주파수는 바람직하게는 800Hz 내지 10,000Hz의 범위 내에 있고, 보다 바람직하게는 1,300Hz 내지 3,500Hz의 범위에 있다. 자석의 기계적 진동은 드롭릿이 생성되어야만 하는 액체와 직접 접촉하는 멤브레인에 추가로 전달되어야 한다. 여기에서, 자석은 바람직하게는 예를 들어 자기 접촉 등에 의해서 멤브레인과 접촉해야 한다. 이와 관련하여, 멤브레인이 스테인리스 스틸 멤브레인인 것이 바람직하며, 즉 약 100㎛의 바람직한 두께를 갖는 바람직하게는 GMP 호환가능한 1.4028 스틸 또는 AM 350 스틸과 같은 자기적 속성을 갖는 스테인리스 스틸의 타입으로 제조된다. 예를 들어 플랜지 상에 용접된 스테인리스 스틸 멤브레인은 액체 분사 내의 정확한 진동을 획득하기 위해 충분한 유연성을 제공한다. 진동 멤브레인을 이용하여, 노즐을 떠난 액체 분사가 중첩된 기계적 진동에 의해 동일한 크기의 드롭릿으로 부서지도록 제어된 고유 진동이 액체 분사에 제공될 수 있다. 대안으로서, 멤브레인으로 전달되는 기계적 진동은 또한 피조(piezo) 액추에이터 기계적 편심 바퀴 등과 같은 다른 유형의 여기 유닛에 의해서도 생성될 수 있다. 전자기 코일의 지지부의 수직 조정은 바람직하게는 멤브레인과 자석 사이의 일관된 접촉을 보장하고 자석의 임의의 경사를 방지하기 위한 것일 수 있다.
또한, 편향 섹션은 적어도 하나의 기체 분사를 방출하기 위한 적어도 하나의 편향 튜브를 포함할 수 있으며, 적어도 하나의 편향 튜브는 드롭릿의 배출 방향에서 편향 섹션의 메인 바디로부터 돌출한다. 여기에서, 편향 섹션은 기본적으로 메인 바디 및 드롭릿의 배출 경로인 드롭릿의 배출 방향에 평행한 편향 섹션의 메인 바디로부터 돌출하는 적어도 하나의 편향 튜브 및 메인 바디를 포함하고, 그에 따라 편향 튜브는 편향 튜브 및 드롭릿 배출 경로의 세로축이 동일한 평면 내에 정렬되도록 드롭릿 배출 경로에 병렬로 제공된다. 또한, 편향 튜브로부터 방출된 적어도 하나의 기체 분사는 기체 분사가 드롭릿을 향하도록 하는 방식으로 제공되고, 그에 따라 바람직하게는 직교하게, 즉 약 90°의 각도에서 드롭릿 배출 경로와 교차한다. 또한, 드롭릿 배출 경로의 관점에서, 배출된 드롭릿은 편향 튜브 부근에 도달하기 위해서 편향 섹션의 메인 바디 내에 제공된 리세스를 통과할 수 있다. 여기에서, 리세스는 중심 스루홀일 수 있고 편향 섹션의 메인 바디는 이를 통해 연장하고 이를 통해 드롭릿이 기체 분사와의 교차점으로 통과한다.
이와 다르게 또는 이에 더하여, 편향 섹션은 서로 대향하게 배치된 적어도 두 개의 편향 튜브를 포함한다. 여기에서, 편향 섹션은 편향 튜브의 각각의 세로축과 드롭릿 배출 경로가 동일한 평면 내에 정렬되도록 편향 튜브가 모두 기본적으로 병렬로 제공되고, 즉 드롭릿 배출 경로에 평행하도록 드롭릿의 배출 방향, 즉 드롭릿의 배출 경로에 평행하게 편향 섹션의 메인 바디로부터 두 개의 편향 튜브 및 메인 바디를 포함한다. 또한, 두 개의 편향 튜브 각각으로부터 방출된 적어도 하나의 기체 분사는 각각 방출된 기체 분사가 드롭릿을 향하도록 하는 방식으로 제공되며, 그에 따라 바람직하게는 직교하게, 즉 약 90°의 각도로 드롭릿 배출 경로와 교차한다.
바람직하게는 드롭릿 배출 경로까지 동일한 거리를 가지고 드롭릿 배출 경로에 걸쳐 서로 대향하는 두 개의 편향 튜브의 배치로 인해서, 방출된 기체 분사는 드롭릿 배출 섹션으로부터 배출된 드롭릿의 드롭릿 배출 경로에서 서로 수직하게 만나며 그에 따라 교차한다.
이와 다르게 또는 이에 더하여, 편향 섹션은 네 개의 편향 튜브를 포함하고, 이때 네 개의 편향 섹션 중 각각 두개는 서로에 대향하게 배치될 수 있다. 여기에서 다시 한 번, 편향 섹션은 메인 바디 및 드롭릿의 배출 방향, 즉 드롭릿의 배출 경로에 평행한 편향 섹션의 메인 바디로부터 돌출하는 네 개의 편향 튜브를 포함하고, 그에 따라 편향 튜브들은 둘 모두 기본적으로 병렬로, 즉 드롭릿 배출 경로 및 서로에 대향하게 배치된 네 개의 편향 튜브들 중 각 두 개의 각각의 세로축이 동일한 평면 내에 정렬되도록 제공된다. 또한, 네 개의 편향 튜브들 각각으로부터 방출된 적어도 하나의 기체 분사는 방출된 기체 분사가 드롭릿을 향하는 방식으로 제공되고, 그에 따라 드롭릿 배출 경로와 교차하고, 바람직하게는 직교하게, 즉 약 90도의 각도로 교차한다. 그에 따라, 적어도 네 개의 기체 분사는 바람직하게는 드롭릿 배출 경로에서 서로 교차한다. 이것은 배출된 드롭릿이 또한 세로축 또는 수직축, 즉 드롭릿 배출 경로로부터 중심을 벗어나 편향 섹션에 진입할 수 있게 하며, 이것은 드롭릿 편향 기능을 보다 강하게 하여, 수직 편차에 대한 더 높은 저항이 획득될 수 있게 한다.
또한, 드롭릿 배출 경로의 관점에서, 배출된 드롭릿은 편향 튜브들의 부근에 도달하기 위해서 편향 섹션의 메인 바디 내에 제공된 리세스를 통과할 수 있다. 여기에서, 리세스는 편향 섹션의 메인 바디의 중심 스루홀일 수 있으며, 이를 통해 드롭릿이 기체 분사와의 교차점까지의 통과한다. 드롭릿에 대한 전이 구역 또는 사전 편향 구역으로도 지칭되는 중심 스루홀은 원통형 내의 직선 보어 홀로서 제공될 수 있다. 그러나, 직선 전이 구역에서, 난류가 드롭릿이 수평 또는 수직 영역에서 더욱 큰 드롭릿으로 누적되고 합쳐지는 소위 드립핑(dripping)이라 불리는 드롭릿의 침착을 발생시킬 수 있으며, 이것은 생산물 품질 및 산출량을 악화시킨다. 이와 다르게, 중심 스루홀은 편향 튜브를 향한 방향으로 지름이 증가하면서 원뿔형 스루홀로서 제공될 수 있다. 여기에서, 원뿔형의 지름의 개구는 바람직하게는 사전 편향 구역 내에서 작은 드롭릿, 소위 위성의 임의의 침착을 방지하도록 선택된다. 원뿔형 구역을 떠난 후에, 드롭릿은 편향 기체 분사에 의해 서로 분리된다. 편향 섹션의 메인 바디에서, 기체 분사를 위한 기체가 전이 구역 둘레의 메인 바디 내로 챔버 내에서 가이드되며, 이로부터 최종적으로 수직 편향 튜브로 전이된다.
편향 기체 분사를 위한 정확한 필요조건은 드롭릿이 아래로 낙하할 때 서로 중심에서 정확하게 만나야 하기 때문에 높다. 따라서, 서로 대향하게 배치되는 두 개의 편향 튜브들로부터 방출된 기체 분사가 정확하게 만나기 때문에, 서로로부터의 드롭릿의 분리가 획득되고, 예를 들어 두 배의 질량 및 크기의 원치 않게 결합된 하나의 드롭릿으로 합병함으로써 드롭릿이 서로 간섭하는 위험 없이 단일크기의 드롭릿의 바람직한 분포를 발생시킨다. 최적의 드롭릿 분포를 획득하기 위해서, 각각의 편향 튜브는 편향 튜브 내의 횡방향 개구의 형태로 적어도 두 개의 기체 분사 배출구 포트를 포함하고, 예를 들어 약 0.4mm의 지름을 갖는 바람직하게는 세 개의 기체 분사 배출구 포트를 포함한다.
또한, 각 편향 튜브는 경사진 끝 단부를 가지며, 이때 각 편향 튜브의 끝에 있는 기체 분사 배출구 포트, 즉 최하위 편향 개구는 가장 낮은 위치에 위치되고 CiP 및 SiP 프로세스 동안 전체 편향 튜브를 배수하기 위해서 자신의 모서리에서 튜브 내부와 접속한다. 여기에서 다시 한번, 기체 분사가 드롭릿 배출 경로에서 중심에서 만나야하기 때문에 기체 분사 배출구 포트에 대한 정확한 요구사항은 높다. 일반적으로, 기체에 의한 편향은 바람직하게는 0.1m3/h-0.3m3/h, 추가로 바람직하게는 0.2m3/h의 배출구 포트 당 편향 기체를 사용한다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현에 따르면, 드롭릿 배출 섹션은 적어도 하나의 유입구 포트, 액체 챔버 및 노즐 외에 적어도 하나의 배출구 포트를 포함한다. 바람직하게는, 액체 아웃피드(outfeed)로도 지칭되는 적어도 하나의 배출구 포트가 적어도 하나의 유입구 포트와 반대로 액체 챔버의 외부 원주에 위치되고, 이것은 바람직하게는 노즐 부근의 액체 챔버의 중심 부근에 위치된다. 여기에서, 전술된 바와 같이, 바람직하게는 적어도 하나의 배출구 포트가 액체 챔버의 가장 높은 레벨에 제공되는 방식으로 액체 챔버의 세로축은 노츨의 세로축에 대해 경사질 수 있으며, 따라서 액체 챔버의 세로축은 액체의 배출 방향과 동일하다. 이것은 일반적으로 세로 치수보다 더욱 큰 가로 치수를 갖는 액체 챔버가 경사진 방식으로 제공되어 액체 챔버는 액체가 더 높은 레벨 또는 더 높은 위치에 있는 적어도 하나의 배출구 포트에 도달할 때까지 적어도 하나의 유입구 포트로부터 액체를 진입시킴으로써 채워질 것이며, 그에 따라 충분한 액체가 배출을 위해 노즐에 제공됨을 보장한다. 살균 상태의 위반을 방지하기 위해 또는 배출구 포트를 통해 초과 액체를 방출함으로써 액체 챔버 내의 초과 액체를 낭비하는 것을 방지하기 위해서, 검사 밸브, 셧오프 밸브 등과 같은 배출구 포트에 후속하여 차단 수단이 제공될 수 있다. 전체 액체 챔버의 기술된 경사를 이용하여, 진동 속성을 변화시킬 수 있는 임의의 기체 방울을 방지하기 위해서 액체 운반 공동이 자가 배수되고 자가 환기, 즉 자가 탈기(deaerating)된다. 여기에, 액체는 압축가능하지 않은 반면 기체 방울은 압축가능하고, 따라서 진동 작업이 기체 방울에 의해 흡수될 수 있기 때문에 액체 챔버 내의 기체 방울의 존재가 매우 바람직하지 않을 수 있다.
그러나 기능적 용어로 우회 개구로도 지칭될 수 있는 적어도 하나의 배출구 포트는 액체 챔버로부터 배출될 초과 액체를 배수하는 역할을 할 수 있을 뿐 아니라 주로 적어도 하나의 유입구 포트를 통해 도입된 SiP 유체 및/또는 CiP 유체를 액체 챔버로 방출하는 역할도 할 수 있다. 여기에서, 배출될 초과 액체의 배수는 개방된 배출구 포트가 이것의 액체 공급 장치의 살균 상태를 침해할 수 있다는 점에서 액체 공급 장치의 살균 적용을 타협할 수 있음이 인지된다. 따라서, 배출구 포트에 의한 액체 챔버의 배수 기능은 살균 상태가 아닌 상태에서 본 발명의 액체 공급 장치를 이용할 때에만 관련될 수 있거나 바람직할 수 있다. SiP 유체 및/또는 CiP 유체의 방출 기능과 관련하여, 배출구 포트의 단면이 노즐의 개구보다 더 크기 때문에, 액체 챔버를 통한 그리고 그에 따라 드롭릿 배출 섹션을 통한 SiP 유체 또는 SiP 유체의 더욱 많은 양을 공급하는 것이 가능하며, 노즐이 액체 챔버 내의 임의의 유체의 배수를 위한 유일한 가능성을 가진 경우의 구조와 비교하여 드롭릿 배출 섹션을 세정 또는 살균하기 위한 더욱 빠르고 효율적인 방식을 발생시킨다(즉, 적어도 하나의 유입구 포트, 액체 챔버, 적어도 하나의 배출구 포트 및 노즐). 다시 말하면, 배출구 포트의 제공은 예를 들어 포화된 스팀 흐름과 같은 더 높은 세정 액체 흐름 및 더 높은 살균 유체 흐름을 가능하게 한다.
본 발명에 따르면, 드롭릿 배출 섹션은 작동부 및 노즐부를 포함할 수 있으며, 이때 작동부는 적어도 여기 유닛을 포함하고, 노즐부는 적어도 멤브레인, 적어도 하나의 유입구 포트, 액체 챔버 및 노즐을 포함한다. 또한, 전술된 내용에 따르면, 노즐부는 적어도 하나의 배출구 포트를 더 포함할 수 있다. 또한, 노즐부는 노즐부 메인 바디 및 노즐부 메인 바디로부터 개별적으로 제공된 노즐 바디를 포함할 수 있다. 그에 따라, 노즐부 메인 바디 및 노즐 바디를 서로 분리하여 제작하는 것이 가능하며, 즉 예를 들어 개구 채널을 회전 라테(lathe) 상에서 중심적으로 노즐 바디 내에 개구 채널을 드릴링하는 등에 의해서 노즐부 메인 바디로부터 개별적으로 노즐 바디 내에 노즐 채널을 확립하는 것이 가능하게 된다. 그에 따라, 노즐 채널의 드릴링의 높은 정확도 요구사항이 획득될 수 있으며, 이것은 개구로부터 직접 드롭릿 배출 분사를 구현하고 경사진 드롭릿 배출 분사를 방지하기 위해 필요하다. 개구 채널의 드릴링 후에, 삽입 형태의 노즐 바디가 노즐부 메인 바디 내에 제공된 중심 스루홀 내에 영구적으로 설치될 수 있으며, 이때 액체 챔버 및 드롭릿 배출 섹션 외부가 노즐 채널에 의해 접속된다. 여기에서, 노즐 바디 삽입부를 노즐부 메인 바디 내에 설치하는 것은 레이저 용접 등에 의해 획득될 수 있다. 따라서, 수직 드롭릿 배출 분사를 갖는 노즐 기능이 노즐 바디 및 노즐부 메인 바디로 구성된 기술된 2-부분 시스템에 의해 획득될 수 있다. 여기에서, 정확한 조정이 수직 개구를 보장하기 위해 필요하다. 개구 채널의 길이는 바람직하게는 0.5mm 내지 2.0mm이고, 보다 바람직하게는 0.5mm 내지 1.0mm이며, 노즐 개구의 지름은 바람직하게는 100㎛ 내지 1000㎛의 범위 내에 있고, 추가로 바람직하게는 120㎛ 내지 600㎛의 범위 내에 있고, 보다 바람직하게는 약 300㎛이다. 여기에서, 원하는 드롭릿 지름의 절반이 상응하는 노즐 개구 지름으로 가정될 수 있으며, 대략 600㎛의 원하는 펠릿 크기는 대략 300㎛의 개구 지름에 의해 획득되어야만 한다. 전술된 바와 같은 탈기 접속은 기체 방울이 노즐에 달라붙는 것을 방지한다.
멤브레인의 측면 상에 액체 챔버의 밀폐를 제공할 수 있도록, 바람직하게는 레이저 용접 등에 의해서 드롭릿 배출 섹션의 노즐부에 용접된다. 여기에서, 멤브레인은 또한 모든 단일 구성요소를 분해 및 검사할 수 있도록 노즐부로부터 별개로 제공된 개별 플랜지로 용접된다. 멤브레인의 용접은 재생산 가능하며 서로 다른 생산물과 동일한 변위로 이어질 것이다. 일반적으로, 멤브레인, 전자기 코일 및 댐핑 요소에 개별적으로 부착 가능한 영구 자석의 조합을 갖는 여기 유닛을 포함하는 작동부의 전술된 구조의 관점에서, 전체 설계의 장착은 이러한 모든 구성요소들이 닫힌 접촉되었음을 보장할 것을 필요로 한다. 실제로, 이것은 모든 구성요소들을 부유된 더 높은 위치에 놓고 이들을 적어도 하나의 위치결정 나사에 의해 고정함으로써 획득되며, 그 다음 위치결정 나사를 느슨하게 하여 구성요소들이 자기적 접촉을 갖는 것을 가능하게 한다. 이것에 의해서, 충분히 정의된 힘의 할당이 획득된다. 위치결정 나사는 알려진 종래기술에서의 경우일 수 있는 모든 구성요소들의 엄격한 수직 정렬과 나사에 의해 유도된 힘이 간섭하지 않도록 설계되어야만 한다.
본 발명의 추가적인 바람직한 구현에 따르면, 액체 공급 장치는 드롭릿 배출 섹션에 이어서 액체 공급 장치의 부분들에 CiP 유체 및/또는 SiP 유체를 제공하기 위한 편향 섹션과 드롭릿 배출 섹션 사이에 배치되는 CiP/SiP 섹션을 더 포함한다. 이러한 섹션에서, 액체 및 스팀을 세정하기 위한 수평 접근이 제공된다. 여기에서 다시, 섹션은 여전히 드롭릿 배출 분사의 형태로 배출된 드롭릿을 통과시키는 것을 가능하게 하도록 중심 스루홀이 제공되고, 여기에서 노즐 개구를 떠난 드롭릿 배출 분사는 공진 주파수 진동에 의해서 멤브레인으로부터 배출된 액체의 표면 장력으로 인한 완벽한 구의 형태를 취하는 분리된 이산의 액체 섹션으로 변환한다. CiP/SiP 섹션의 높이, 즉 그 안의 스루홀의 길이는 바람직하게는 20mm 내지 50mm의 범위 내에 있고, 보다 바람직하게는 30mm 내지 40mm의 범위 내에 있다. CiP/SiP 섹션 바로 후에, 분리된 드롭릿이 입수가능하다.
본 발명의 액체 공급 장치의 추가 구조와 관련하여, 액체 공급 장치는 바람직하게는 배출된 드롭릿을 계수하기 위한 드롭릿 계수 섹션을 더 포함하며, 이때 드롭릿 계수 섹션은 드롭릿의 배출 방향으로, 즉 CiP/SiP 섹션과 편향 섹션 사이에서 편향 섹션 앞에 제공될 수 있다. 드롭릿 계수 섹션은 바람직하게는 드롭릿 계수 수단, 예를 들어 선택적으로 유리 세그먼트 또는 유리 튜브 및 광섬유 등에 대한 포트에 의해 구현될 수 있는 광학적 계수 수단을 포함하며, 광섬유는 광학적 전송기 및 광학적 수신기에 의해 드롭릿을 계수하는 역할을 한다. 특히, 유리 튜브는 사이에서 통과하는 드롭릿을 등록하기 위한 각각의 수신기와 발광 전송기를 수용하기 위한 개구 포트를 운반하는 플랜지 내에 통합된 유리 실린더로서 도입될 수 있다. 드롭릿 계수 섹션은 각각의 단일 드롭릿을 계수하는 것을 가능하게 하고, 그에 따라 멤브레인의 진동 주파수에 의해 생성된 예상 배출 드롭릿에 계수된 수가 일치하는지를 평가하는 것을 가능하게 한다. 만약 이러한 경우에, 드롭릿 생성이 의도된 바와 같은지, 또는 알람 등을 발생시키는 오작동에 대한 신호로서 편차 결과가 받아들여질 수 있는지가 결정될 수 있다.
일반적으로, 모든 서로 다른 섹션들을 포함하는 본 발명의 액체 공급 장치의 전술된 구조의 관점에서, 특히 편향 기체 분사와 배출된 드롭릿의 교차를 획득하기 위해서 전체 설계의 장착은 이러한 모든 섹션들이 수직 정렬된다는 것을 보장해야만 한다. 실제로 이것은 서로 다른 센터링 수단에 의해, 예를 들어 단일 섹션들에 있는 센터링 보어 및 각각의 센터링 돌출부에 의해 획득된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 바람직하게는 약제학 분야에 있어서, 동결 건조 입자의 생산을 위한 프로세스 라인의 동결 챔버가 제공되며 동결 챔버는 동결 챔버 내로 공급될 드롭릿의 생성을 위해 전술된 바와 같은 액체 공급 장치를 포함한다. 또한, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 동결 건조 입자의 생산을 위한 프로세스 라인은 이러한 동결 챔버를 포함하는 본 발명에 의해 제공된다.
전술된 입자는 예를 들어 펠릿(pellet) 및/또는 과립(granule)을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "펠릿"이라는 용어는 바람직하게는 구형을 의도한 입자를 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 마이크로미터 범위 내의 크기를 갖는 펠릿은 마이크로펠릿으로 지칭된다. 따라서, 본 발명에 따른 노즐로 획득된 마이크로펠릿은 1에 가까운 가로세로 비율, 바람직하게는 0.8 내지 1의 범위를 갖는 실질적인 구형을 가질 수 있다. 일 예시에 따르면, 본 발명에 따른 액체 공급 장치는 약 200㎛ 내지 약 1500㎛, 또는 약 400㎛ 내지 약 1000㎛, 그리고 보다 바람직하게는 약 500㎛ 내지 약 800㎛의 범위로 선택된 지름에 대한 평균값을 갖는 필수적으로 또는 우세하게 구형인 동결 건조 마이크로펠릿의 생산을 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 노즐로 획득된 마이크로펠릿은 평균값 부근의 좁은 분포를 가진다. 바람직하게는, 이들은 또한 평균값 부근의 실질적인 대칭 또는 공칭 분포를 가진다. 평균값 부근의 입자 분포의 폭을 나타내는 범위는 다음의 식: (D90-D10)/D50에 따라 계산되고, 이때 D90, D10 및 D50은 각각 입자의 90% 이하, 10% 이하 그리고 50% 이하의 지름을 나타낸다. 본 발명에 따라 노즐을 이용하여 획득된 마이크로펠릿은 약 1 이하, 바람직하게는 약 0.8 이하, 추가로 바람직하게는 약 0.7 이하, 추가로 바람직하게는 0.6 이하, 더욱 바람직하게는 0.4 이하, 그리고 더욱 바람직하게는 0.2 이하의 범위를 가질 수 있다. 일 실시예에 따르면, 300㎛의 지름을 갖는 본 발명에 따른 노즐을 이용할 때, 획득된 입자의 범위는 약 0.8 이하, 바람직하게는 0.7 이하, 그리고 보다 바람직하게는 0.6 이하일 수 있다. 본 발명에 따른 노즐을 이용하여 획득된 마이크로펠릿의 크기의 측정은 예를 들어 Malvern Mastersizer 2000 장치를 이용하여 레이저 입자계측(또는 레이저-회절 산란)에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, 50ml의 부피를 갖는) 마이크로펠릿의 샘플은 질소 플러쉬(flush) 하에서 준비될 수 있다. 사용된 샘플러는 큰 호퍼(hopper)를 가진 SCIROCCO 2000a일 수 있다. 측정은 10초의 배경 소음의 측정, 60초의 측정 시간, 0.8bar의 압력, 50%의 진동 및 0.5% 내지 40%의 차광을 갖는 Fraunhofer 방법을 이용하여 수행된다.
"벌크웨어"라는 용어는 서로 접촉하는 복수의 입자 또는 시스템을 지칭하는 것으로 광범위하게 이해될 수 있으며, 즉 시스템은 다수의 입자, 미세입자, 펠릿, 및/또는 마이크로펠릿을 포함한다. 예를 들어, "벌크웨어"라는 용어는 프로세스 장치 또는 프로세스 라인에서 프로세싱될 생산물의 배치(batch)와 같은 생산물 흐름의 적어도 일부를 구성하는 펠릿들의 느슨한 양을 지칭할 수 있으며, 이때 벌크웨어는 프로세스 장치 또는 프로세스 라인 내에서 입자/펠릿을 운반하거나 수송하기 위한 약병, 컨테이너, 또는 다른 수용기 내에 채워지지 않는다는 점에서 느슨하다. 실재적인 또는 서술적인 "벌크"의 사용에 대해서도 유사하다. 본 명세서에서 지칭되는 바와 같은 벌크웨어는 단일 환자에 대해 의도된 (2차 또는 최종) 패키징 또는 투여량을 초과하는 입자의 양(펠릿 등)을 공칭으로 지칭할 것이다. 대신, 벌크웨어의 양은 1차 패키징에 관련될 수 있으며; 예를 들어 생산물 진행은 소위 IBC라 불리는 하나 이상의 중간 벌크 컨테이너를 채우기에 충분한 벌크웨어의 생산을 포함할 수 있다.
본 발명의 액체 공급 장치에 적합한 흐를 수 있는 재료는 예를 들어 약 300mP*s보다 더 작은 점도를 갖는 액체 및/또는 페이스트를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "흐를 수 있는 재료"는 후속하는 장치 또는 섹션에 본 액체 공급 장치에 의해 공급되는 재료를 기술하기 위한 "액체"라는 용어와 상호교환 가능하다. 재료가 흐를 수 있는 경우에 본 발명에 따른 기술로 사용하기에 임의의 재료가 적합할 수 있으며, 미립화 및/또는 프릴링될 수 있다. 또한, 재료는 응고가능하고/하거나 동결 가능해야만 한다.
"살균" 또는 "살균 상태" 및 "봉쇄(containment)" 또는 "봉쇄된 상태"와 같은 표현들은 특정 경우에 대해 적용가능한 규제 요구사항에 의해 요구되는 바로서 이해된다. 예를 들어, "살균" 및/또는 "봉쇄"는 GMP 요구사항에 따라 정의되는 바와 같이 이해될 수 있다.
액체 공급 장치의 실시예는 전술된 바와 같이 액체로부터의 드롭릿 생성을 위해 적응된 임의의 장치를 포함할 수 있다. 동결은 챔버, 타워, 또는 터널 내의 드롭릿의 중력 낙하에 의해 획득될 수 있다. 예시적인 동결 챔버는 프릴링 챔버 또는 타워, 미립화 챔버, 분무화(nebulization)/미립화 및 동결 장비 등과 같은 미립화 장치를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
특정 실시예에서, 전체 액체 공급 장치(또는 그의 섹션들)는 CiP 및/또는 SiP에 대해 적응될 수 있다. 스팀 액세스포인트 등을 포함하지만 노즐의 사용으로 제한되지 않는 세정 매체 및/또는 살균 매체의 도입을 위한 액세스포인트는 장치의 섹션들 전반에 걸쳐 제공될 수 있다. 예를 들어, 스팀 액세스포인트는 스팀 기반 SiP에 대해 제공될 수 있다. 이러한 실시예들 중 일부에서, 전체 또는 일부 액세스포인트가 하나의 세정 및/또는 살균 매체 저장소/생성기에 접속된다. 예를 들어, 일 변형예에서, 모든 스팀 액세스포인트는 임의의 조합으로 하나 이상의 스팀 생성기에 접속된다.
본 발명의 다양한 실시예들은 이후에 논의되는 하나 이상의 장점을 제공한다. 예를 들어, 본 명세서에 제시된 바와 같은 액체 공급 장치를 이용하여, 알려진 종래 기술의 모든 단점을 방지하는 것이 가능하다. 특히, 본 발명의 액체 공급 장치를 이용하여, 생산 프로세스의 매우 초기 단계에서 입자 크기 및 입자 크기 분포와 같은 원하는 생산물 품질을 획득하는 것이 가능하다.
또한, 제시된 액체 공급 장치의 스테인리스 스틸 멤브레인을 이용하여, FDA 승인을 수신하는 것이 알려진 PTFE 멤브레인 등에 비교하여 용이해 질 수 있다.
또한, 액체 공급 장치의 내부 구조의 장착이 단순화되고, 이때 전자기 코일의 고정을 갖는 노즐의 헤드가 멤브레인 플랜지와 노즐 바디를 함께 나사로 고정되어야만 하는 알려진 종래 기술에 비교하여 어려움 없이 자석을 제거하는 것이 가능해지며, 그에 따라 살균 동안 자석을 제거하는 것이 불가능해진다(가열은 영구 자석 속성을 감소시킨다). 또한, 위에 기재된 종래 기술로부터 알려진 바와 같이 장치에 제공된 바와 같은 자석은 멤브레인에 글루로 접착되기 때문에, 멤브레인 상에 자석을 고정하는 힘이 약하고, 그에 따라 분해 및 세정 동안에 자석이 종종 멤브레인으로부터 분리되고 멤브레인 상에 다시 글루로 접착되어야만 하며; 또한 멤브레인으로부터 자석의 분리는 뜨거운 표면에 의해 더욱 용이해지고, 살균 동안에 이러한 경우가 발생할 것이다. 그러나 따라서 열 민감성 자석은 항상 제자리에 위치되어야만 한다.
본 발명의 추가의 장점으로서, 깨끗한 드롭릿 형성을 위해 필요한 노즐의 탈기가 본 발명의 액체 공급 장치의 구조를 이용하여 가능하다.
또한, 직선 수직 드롭릿 분사를 획득하기 위해 종래 기술의 알려진 드릴링 노즐을 이용하는 것이 가능하지 않았다. 모든 알려진 스테인리스 스틸 노즐 팁은 원치 않는 경사진 액체 드롭릿 분사가 나타난 스테인리스 스틸 노즐 메인 바디 내로 직접 프로세싱된다. 이후에 메인 바디 내로 드릴링 및 고정하는 동안 오직 메인 바디로부터 노즐 바디의 분리를 제공함으로써, 향상된 노즐 채널이 생성되었으며 이는 향상된 직선 드롭릿 분사를 발생시킨다.
또한, 본 명세서에 제시된 바와 같은 액체 공급 장치를 이용하여, 특히 배출구 포트를 갖는 액체 챔버를 제공함으로써, 살균을 위해 전반에 걸쳐 충분한 스팀을 획득하는 것이 가능해지며, 따라서 모든 시간에, 심지어 살균 절차 동안에도 닫힌 상태를 유지하기 위한 능력을 갖는 동결 건조 입자의 생산을 위한 프로세스 라인을 구비하는 것이 가능하다. 따라서, 전체 프로세스 라인을 분리기 또는 격리장치에 넣어야 하는 필요성을 방지하는 동시에 살균 및/또는 봉쇄된 생산물 조작이 가능하게 된다. 다시 말하면, 예를 들어 살균 상태 하에서의 동작을 위해 적응된 본 발명에 따른 액체 공급 장치가 제공된 프로세스 라인이 비살균 환경에서 동작될 수 있다. 격리장치를 사용하는 것과 관련된 비용 및 복잡도가 따라서 방지될 수 있는 동시에 예를 들어 GMP 요구사항과 같은 살균 및/또는 봉쇄 요구사항에 여전히 부합한다. 예를 들어, 살균 상태가 격리장치 내에서 여전히 유지되었는지 여부를 규칙적인 시간 간격으로(예를 들어, 매시간 또는 몇시간마다) 검사하는 분석적 요구사항이 존재할 수 있다. 이러한 비용이 드는 요구사항을 방지함으로써, 생산 비용이 상당히 감소될 수 있다.
본 발명에 따른 액체 공급 장치는 동결 건조에 적합한 다수의 제제 및/또는 조성의 생산을 위한 서로 다른 유형의 프로세스 라인으로 드롭릿을 공급하기 위해 적용될 수 있다. 이것은 예를 들어 일반적으로 임의의 가수분해-민감성 재료를 포함할 수 있다. 적절한 액체 제제는 항원, 보조약, 백신, 항체(예를 들어, 단일클론 항체), 항체 부분 및 조각, 다른 단백질 기반 API(Active Pharmaceutical Ingredient)(예를 들어, DNA-기반 API 및 세포/조직 물질), 구강 고체 제형을 위한 API(예를 들어, 낮은 용해성/생물학적 이용가능성을 갖는 API), 빠른 분산 또는 빠른 용해 구강 고체 제형(예를 들어, ODT, 경구 투약 알약) 및 스틱 충전된 프레젠테이션 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
또한, 액체 공급 장치의 적어도 하나의 기체 분사에 의해 드롭릿을 서로 분리시키기 위한 편향 섹션을 이용하여, 동결 건조기의 표면에 하전된 드롭릿이 원치 않게 붙는 것과 같은 드롭릿 등의 정전기 전하에 의해 드롭릿 분리에 추가로 발생할 수 있는 일부 단점들이 방지될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태들 및 장점들은 도면들에 도시된 특정 실시예들에 대한 아래의 설명으로부터 명백해질 것이다:
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치를 포함하는 프로세스 라인 내의 생산 흐름을 개략적으로 도시한 도면;
도 2는 도 1에 도시된 바와 같은 프로세스 라인의 구성 모드의 개략적인 도면;
도 3은 도 1 및 2에 도시된 바와 같은 프로세스 라인의 전반적인 구조를 도시한 도면;
도 4는 본 발명에 따른 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치의 측면도;
도 5는 라인 A-A에 따른 도 4의 액체 공급 장치의 단면도;
도 6은 도 5의 라인 B-B를 따른 도 4 및 5의 액체 공급 장치의 단면도;
도 7a는 도 5의 상세부분 "X"의 확대도;
도 7b는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치의 하나의 편향 튜브의 단면을 나타낸, 도 6의 상세부분 "Y"의 확대도;
도 8은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치의 작동부의 다른 구조의 개별 부품들의 확대도;
도 9는 본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치의 편향 섹션의 단면의 확대도.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치를 포함하는 프로세스 라인 내의 생산 흐름을 개략적으로 도시한 도면;
도 2는 도 1에 도시된 바와 같은 프로세스 라인의 구성 모드의 개략적인 도면;
도 3은 도 1 및 2에 도시된 바와 같은 프로세스 라인의 전반적인 구조를 도시한 도면;
도 4는 본 발명에 따른 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치의 측면도;
도 5는 라인 A-A에 따른 도 4의 액체 공급 장치의 단면도;
도 6은 도 5의 라인 B-B를 따른 도 4 및 5의 액체 공급 장치의 단면도;
도 7a는 도 5의 상세부분 "X"의 확대도;
도 7b는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치의 하나의 편향 튜브의 단면을 나타낸, 도 6의 상세부분 "Y"의 확대도;
도 8은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치의 작동부의 다른 구조의 개별 부품들의 확대도;
도 9는 본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치의 편향 섹션의 단면의 확대도.
전반적인 개요로서, 도 1은 펠릿의 형태로 동결 건조 입자를 생산하기 위한 프로세스 라인(100)을 개략적으로 도시하고, 생산물 흐름(product flow)(102)은 인클로저(104)로도 지칭되는 닫힌 상태(104) 하에서 프로세스 라인(100)을 통과하는 것으로 가정한다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치(200)는 프릴링(prilling) 챔버 또는 프릴링 타워로도 알려진 동결 챔버(300)에 액체를 배출된 드롭릿의 형태로 공급하며(도 3의 드롭릿(103)을 또한 참조), 이때 액체는 동결 응고를 거친다. 프릴링은 용액으로부터 상당히 균일한 구형 입자를 생산하는 방법이다. 이것은 기본적으로 먼저 액체 드롭릿을 생산하고 다음으로 이를 냉각에 의해 개별적으로 고체화하는 두 가지 동작으로 구성된다. 프릴링 기술은 또한 "층상 분사 브레이크업(laminar jet break-up)"으로도 알려졌다. 그 결과로 동결된 드롭릿은 그 다음 제1 수송 섹션(400)을 통해 동결된 드롭릿이 감압하에 냉동 건조되는 동결 건조기(500)로 수송된다. 감압하의 동결 건조 후에, 그에 따라 생산된 펠릿이 제2 수송 섹션(600)을 통해 닫힌 상태 하에서 전형적으로 IBC("중간 벌크 컨테이너(Intermediate Bulk Container)")의 형태인 최종 수용자(106) 내에 펠릿을 채우도록 방출 섹션(700)으로 수송된 다음 프로세스 라인(100)으로부터 제거된다.
인클로저(104)는 프로세스 라인(100)의 입구로부터 출구까지의 생산물 흐름(102)이 닫힌 상태 하에서 수행됨을, 즉 생산이 살균(sterility) 및/또는 봉쇄 하에서 유지됨을 나타내고자 의도된다. 프로세스 라인은 격리장치(isolator)의 이용 없이 닫힌 상태를 제공하며, 라인(102)을 환경(110)으로부터 분리하는 이것의 역할이 점선(108)에 의해 나타내어졌다. 격리장치의 필요성 대신, 인클로저(104)는 생산물 흐름(102)을 주변 환경(110)으로부터 분리시키며, 이때 인클로저(104)는 프로세스 라인(100)의 장치들(200, 300, 500, 700) 및 수송 섹션들(400, 600) 각각에 대해 개별적으로 구현된다. 따라서, 전체 프로세스 라인(100) 내의 생산물 흐름(102)의 살균 및/또는 봉쇄의 엔드-투-엔드 보호의 목표가 종래 기술로부터 알려진 바와 같이 격리장치와 같은 하나의 단일 장치 내에 전체 프로세스를 넣지 않고 달성된다. 대신, 본 발명에 따른 프로세스 라인(100)은 계면이 없는 엔드-투-엔드(또는 스타트-투-엔드) 생산물 흐름(102)을 가능하게 하는 통합된 프로세스 라인(100)을 형성하도록 하나 이상의 수송 섹션(400, 600)에 의해 도 1에 나타내어진 바와 같이 접속되는 분리된 프로세스 장치들, 예로서 하나 이상의 프릴링 타워, 동결 건조기, 방출 스테이션 등을 포함한다.
대안적인 모습으로서, 도 2는 도 1에 도시된 바와 같이 닫힌 상태 하에서 동결 건조 입자 생산을 위한 프로세스 라인(100)의 구성을 개략적으로 도시한다. 간략하게, 생산물은 화살표(102)에 의해 나타내어진 바와 같이 흐르며 바람직하게는 인클로저(104)의 개별 인클로저 부분들(1042, 1043, 1045, 1044)에 의해 나타내어지도록 의도된 살균 상태/봉쇄 하에서 액체 공급 장치(200), 동결 챔버(300), 동결 건조기(500) 및 제1 수송 섹션(400)을 포함하는 분리된 장치들 각각을 그에 따라 동작시킴으로써 살균 및/또는 봉쇄가 유지된다. 프로세스 라인(100)의 도시된 상태에서 현재 동작하에 있지 않지만, 방출 스테이션(700) 또한 인클로저 부분(1047)에 의해 살균 상태 보호/봉쇄 제공을 위해 적응되며, 프로세스 라인(100)의 도시된 상태에서 현재 방출 스테이션(700)으로부터 장치들(200, 300, 500)을 분리하지만, 제2 수송 섹션(600) 또한 인클로저 부분(1046)에 의해 살균 상태 보호/봉쇄 제공을 위해 적응된다. 따라서, 도 2에 도시된 바와 같은 프로세스 라인(100)의 예시적인 구성에서, 제1 수송 섹션(400)은 생산물 흐름(102)을 제한 또는 간섭하지 않는 열린 상태로 구성되는 반면, 제2 수송 섹션(600)은 동결 건조기(500)와 방출 스테이션(700)을 밀봉 가능하게 분리시키도록 구성되며, 즉 제2 수송 섹션(600)은 동결 건조기(500)를 밀봉하고 이러한 측면에서 닫힌 상태(1046, 1047)를 제공한다.
각각의 장치들(200, 300, 500, 700) 및 수송 섹션들(400, 600)은 닫힌 상태 하에서 동작을 위해 별개로 적응 및 최적화되고, 이때 "동작(operation)"은 제한 없이 동결 건조 입자의 생산 또는 유지 모드를 포함하는 적어도 하나의 동작 모드를 지칭한다. 여기에서, 프로세스 장치 또는 수송 섹션의 살균은 자연적으로 이러한 장치/섹션이 살균/봉쇄를 유지하도록 적응될 것을 또한 요구한다. 예를 들어, 도 2에서 CiP/SiP 시스템(105)에 의해 상징되는 바와 같이, 프로세스 장치 또는 수송 섹션의 세정 및/또는 살균은 이것이 프로세스 라인(100) 전반에 걸쳐 또는 그의 부분들에서 자동으로 수행된다는 점에서 임의의 기계적 또는 수동 개입을 요구하지 않을 수 있다. 바람직하게는 원격 접속에 의한, 수송 세션과 연관하여 제공된 개별 밸브 또는 유사한 분리 수단의 자동 제어는 또한 기계적 및/또는 수동 개입 없이 서로 다른 동작 구성에 대한 프로세스 라인(100)의 구성가능성에 기여한다.
동결 챔버 또는 동결 건조기와 같은 프로세스 장치가 그 안에서 프로세싱된 생산물들에 대해 살균을 보호할 수 있고/있거나 봉쇄를 제공할 수 있는 방식에 대한 세부사항은 특정한 명세에 의존한다. 예를 들어, 생산물의 살균은 관련된 프로세스 장치 및 수송 섹션을 살균함으로써 보호되거나 유지된다. 살균 프로세스 후에 밀폐된 벽 내에 제한된 프로세스 부피는 환경(110)에 비교하여 미세한 초과(포지티브) 압력 하에서의 생산물의 프로세싱과 같은, 그러나 이것으로 제한되지는 않는 특정한 프로세싱 조건하에서 주어진 시간 동안 무균상태로 고려될 것임이 인지되어야 한다. 봉쇄는 환경(110)에 비교하여 미세하게 감소된 압력하에서 생산물을 프로세싱함으로써 획득되는 것으로 고려될 수 있다. 이러한 적절한 프로세싱 조건 및 다른 적절한 프로세싱 조건은 당업자에게 알려졌다. 일반적으로 말하자면, 도 1 및 2에 묘사된 수송 섹션들(400, 600)과 같은 수송 섹션들은 이들을 통과하는 생산물 흐름(102)이 닫힌 상태 하에서 달성되는 것을 보장해야만 하며; 이것은 개별 수송 섹션 안팎으로의 생산물의 이행을 위해서도 닫힌 상태가 보장/유지되어야만 한다는 양태를 포함한다. 다시 말하면, 생산물 수송을 획득하기 위한 장치로의 수송 섹션의 부착 또는 장착은 원하는 닫힌 상태를 보존해야만 한다.
도 3은 도 1 및 2와 관련하여 기술된 바와 같은 원리를 따라서, 예를 들어 기본적으로 EP 2 578 974 A1로부터 알려진 바와 같은 프로세스 라인(100)을 도시한다. 도 3에 도시된 바와 같은 프로세스 라인(100)은 닫힌 상태 하에서 동결 건조된 펠릿의 생산을 위해 설계되었으며, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치(200)를 적용하도록 적응된다. 프로세스 라인(100)은 실질적으로 동결 챔버(300), 동결 건조기(500) 및 방출 스테이션(700)의 특정 실시예로서 프릴링 타워(prilling tower)를 포함한다. 여기에서, 동결 챔버(300) 및 동결 건조기(500)는 제1 수송 섹션(400)을 통해 서로에 영구적으로 접속되는 반면, 동결 건조기(500) 및 방출 스테이션(700)은 제2 수송 섹션(600)을 통해 서로에 영구적으로 접속된다. 각 수송 섹션(400, 600)은 접속된 프로세스 장치 사이의 생산물 수송을 제공한다.
도 3에서 개략적으로만 나타내어진 액체 공급 장치(200)는 생산물 흐름(102)을 따라서 액체 생산물을 동결 챔버(300)로 제공하기 위한 것이다. 액체 공급 장치(200)에 의한 동결 챔버(300) 내로의 드롭릿 생성은 주파수, 압력 등을 포함하는 분무 장비의 물리적 상태와 같은 미립화 프로세스의 프로세싱 상태에 의해서뿐만 아니라 흐름 속도, 주어진 온도에서의 점도 및 배출될 액체의 추가적인 물리적 속성들에 의해서 영향을 받는다. 따라서 액체 공급 장치(200)는 액체를 제어 가능하게 전달하고 일반적으로 액체를 규칙적이고 안정적인 흐름으로 전달하도록 적응된다. 이를 위해서, 액체 공급 장치(200)는 하나 이상의 액체 펌프에 접속될 수 있다. 정확한 도징(dosing) 또는 계량을 가능하게 하는 임의의 펌프가 사용될 수 있다. 적절한 펌프에 대한 예는 정량 펌프(peristaltic pump), 멤브레인 펌프(membrane pump), 피스톤 타입 펌프, 편심 펌프(eccentric pump), 공동 펌프(cavity pump), 프로그레시브 공동 펌프, 모노 펌프(Mohno pump) 등을 포함할 수 있지만 이것으로 제한되지 않는다. 이러한 펌프는 개별적으로 및/또는 액체 공급 장치(200) 내로의 진입점에서 균일한 흐름 및 압력을 위해 제공될 수 있는 압력 감쇠 장치와 같은 제어 장치의 부분으로서 제공될 수 있다. 이와 다르게 또는 이에 더하여, 액체 공급 장치(200)는 동결 챔버(300) 내에서 요구되는 동결 용량을 감소시키도록 액체를 냉각시키기 위한 온도 제어 장치, 예를 들어 열 교환기에 접속될 수 있다. 온도 제어 장치는 액체의 점도를 제어하도록 사용될 수 있으며, 그 결과 공급 속도와 함께 드롭릿 크기 및/또는 드롭릿 형성 속도에 영향을 미치도록 사용될 수 있다. 액체 공급 장치(200)는 액체 공급 속도를 감지하기 위해 자신의 상류에 접속된 하나 이상의 흐름 미터(flow meter)를 구비할 수 있다. 하나 이상의 여과 구성요소는 또한 액체 공급 장치(200)의 상류에 제공될 수 있다. 이러한 여과 구성요소에 대한 예는 메시 필터, 직물 필터, 멤브레인 필터 및 흡수 필터를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 액체 공급 장치(200)는 또한 배출될 액체의 살균을 제공하도록 구성된 수단에 접속될 수 있으며; 이에 더하여 또는 이와 다르게, 액체는 사전살균된 형태로 액체 공급 장치(200)에 제공될 수 있다.
액체 공급 장치(200)로부터 동결 챔버(300)로 배출되고 그에 따라 공급된 드롭릿(103)의 동결은, 예를 들어 희석된 조성물, 즉 만들어진 액체 생산물이 프릴링되도록 획득될 수 있다. "프릴링"은 개별 드롭릿(103)으로의 일정한 액체 드롭릿 배출 분사의 주파수-유도 분해로서 정의될 수 있다. 일반적으로, 프릴링의 목적은 좁은 크기 분포를 갖는, 예를 들어 약 200㎛ 내지 약 1500㎛의 지름 범위를 갖는 교정된 드롭릿(103)을 생성하는 것이다. 예를 들어, 드롭릿은 약 1 이하, 바람직하게는 약 0.8 이하, 바람직하게는 약 0.7 이하, 바람직하게는 약 0.6 이하, 바람직하게는 약 0.4 이하의 범위를 가질 수 있다. 드롭릿(103)은 공간 온도 프로파일이 챔버(300)의 상단 영역에서 예를 들어 -40℃ 내지 -60℃, 바람직하게는 -50℃ 내지 -60℃의 값으로, 그리고 챔버(300)의 바닥 영역에서 -150℃ 내지 -192℃, 예를 들어 -150℃ 내지 -160℃의 값으로 유지될 수 있는 동결 챔버(300) 내에 낙하한다. 하위 온도는 예를 들어 헬륨을 사용하는 냉각 시스템에 의해 도달 가능할 수 있다. 드롭릿은 바람직하게는 구형의 교정된 동결 입자, 즉 마이크로펠릿을 형성하기 위해 이것이 낙하하는 동안 동결된다.
낙하하는 드롭릿(103)을 충분히 동결시키기 위한 동결 챔버(300)의 내부 부피의 냉각은 냉각 매체 전도 배관 등을 통한 챔버(300)의 내부 벽 표면을 냉각하는 것, 그리고 동결 챔버(300)에 적절한 높이를 제공하는 것에 의해 획득될 수 있다. 따라서, 챔버의 내부 부피 내의 냉각된 기체의 역류 또는 공동 흐름 또는 낙하하는 드롭릿(103)의 직접 냉각을 위한 다른 수단이 바람직하게는 방지될 수 있다. 낙하하는 생산물(103)과 기체의 역류 또는 공동 흐름과 같은 순환하는 주요 냉각 매체의 접촉을 방지함으로써, 살균 생산물 흐름이 요구될 때 비용이 높은 살균 냉각 매체를 제공하라는 요구사항이 방지된다. 예를 들어 배관 등과 같은 챔버의 내부 부피 밖에서 순환하는 냉각 매체는 살균될 필요가 없다. 냉각 매체는, 예를 들어 액체 질소일 수 있다. 일 실시예에서, 동결 챔버(300)는 - 드롭릿 흐름의 방향에 대해 - 냉각 매체의 역류 또는 공동 흐름을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 동결 챔버(300)는 냉각 매체의 임의의 역류 또는 공동 흐름이 없을 수 있다. 이러한 경우에, 드롭릿의 응고 또는 동결은 챔버의 내부 벽의 냉각에 의해 보장된다. 드롭릿(103)은 예를 들어 (선택적으로 살균된) 질소 및/또는 공기 대기인 내부 부피 내에 제공된 적절한 비순환 대기 및 온도-제어되는 벽 챔버(300)에 의해 중재되는 냉각으로 인해 동결 챔버(300) 내에서의 중력 유도되는 낙하 상에서 동결된다. 예로서, 추가의 냉각 메커니즘의 부재시에, 200-800㎛의 범위 내의 지름을 갖는 실질적으로 구형의 마이크로펠릿으로 드롭릿(103)을 동결하기 위한 프릴링 타워의 적절한 높이는 1-2m일 수 있는 반면, 1500㎛에 이르는 크기 범위를 갖는 펠릿으로 드롭릿을 동결하기 위해 프릴링 타워는 약 2-3m의 높이를 가질 수 있고, 이때 프릴링 타워의 지름은 200-300cm의 높이에 대해 약 50-150cm 사이일 수 있다. 프릴링 타워 내의 온도는 약 -50℃ 내지 -190℃에 걸쳐 선택적으로 유지될 수 있거나 또는 변화/순환될 수 있다.
챔버(300)의 바닥에 도달하는 동결된 드롭릿(103)은 그 다음 중력에 의해 자동으로 제1 수송 섹션(400)을 향해 그 안으로 수송되며, 제1 수송 섹션(400)으로부터 동결된 드롭릿(103)이 동결 건조기(500)의 회전 드럼(501) 내로 수송되고, 여기에서 동결된 드롭릿(103)의 승화가 동결 건조기(500)의 내부 부피, 그리고 따라서 드럼(501)의 내부 부피 내의 진공을 제공하기 위해 진공 펌프에 의해서 생성된 진공 상태 하에서 동결 건조된 펠릿을 발생시킨다. 그 후에, 동결 건조된 펠릿은 제2 수송 섹션(600)을 통해 방출 스테이션(700)으로 수송되며, 여기에서 동결 건조된 펠릿이 운송을 위해서 약병(701) 내에 채워진다.
도 4는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치(200)를 도시하며, 이러한 액체 공급 장치(200)는 도면의 위에서 아래로의 순서대로 작동부(220) 및 노즐부(230)를 가진 드롭릿 배출 섹션(210), CiP/SiP 섹션(240), 드롭릿 계수 섹션(250) 및 편향 섹션(260)을 포함한다. 위에서 아래로의 액체 공급 장치(200)의 섹션들의 순서, 즉 섹션(210)으로부터 섹션(260)은 액체 공급 장치(200) 내의 생산물의 흐름의 방향과 동일하다. 일반적으로, 드롭릿 배출 섹션(210)의 작동부(220)는 코일의 교번하는 양의 자화 및 음의 자화에 의한 자기파를 생성하는 역할을 하며, 이러한 자기파는 드롭릿 배출 섹션(210)의 노즐부(230)로부터 드롭릿을 배출시키는 자기 임펄스를 시행하도록 사용된다. 여기에서, 노즐부(230)의 배출구 포트(235)가 또한 도 4로부터 수집될 수 있으며, 이러한 배출구 포트(235)는 이후에 더욱 상세하게 기술될 것이다.
이어서 배치된 CiP/SiP 섹션(240)은, 바람직하게는 액체 공급 장치(200) 내에 스팀을 도입함으로써 액체 공급 장치(200)의 내부를 세정 및/또는 살균하는 역할을 하며, 그에 따라 스팀에 의해 침투 가능한 액체 공급 장치(200)의 내부의 부분들의 스팀 압력 살균을 획득한다. 여기에서, 이러한 스팀은 유입구(241)에 의해 CiP/SiP 섹션(200)으로부터 외부로 도입될 수 있으며, 이러한 유입구(241)는 SiP 절차를 위해 스팀 압력 펌프 등과 같은 임의의 종류의 유체 전달 수단에, 또는 CiP 절차를 위해 세정 유체 펌프 등에 접속될 수 있다. CiP/SiP 섹션(240)에 이은 드롭릿 계수 섹션(250)은 생성된 드롭릿을 계수하는 역할을 하며, 이때 CiP/SiP 섹션(240)은 배출 방향으로 배출된 액체 분사를 개별 드롭릿으로 분리시키기 위해 30mm 내지 50mm와 같은 충분한 이동 거리를 제공하기 위한 사전결정된 길이를 요구한다.
드롭릿 계수 섹션(250)은 드롭릿이 통과하는 영역을 가로질러 서로에 대향하게 배치된 발광 광섬유 및 광수신 광섬유를 포함하는 유리 실린더와 같은, 통과하는 드롭릿을 광학적으로 등록하기 위한 광학 장치를 활용한다. 마지막으로, 바람직한 실시예의 액체 공급 장치(200)는 드롭릿 계수 섹션(250)에 이어서 배치된 편향 섹션(260)을 포함하며, 이러한 편향 섹션(260)은 드롭릿 배출 경로(211)를 향하는 적어도 하나의 기체 분사(261)를 사용하며, 이때 기체 분사(261)는 편향 튜브(262, 263)에 의해 방출된다. 드롭릿 계수 섹션(250)은 또한, 액체 분사를 드롭릿으로 분리시키기 위해 요구되는 30mm 내지 50mm의 필요 이동 거리가 유지되는 한, 드롭릿의 이동 경로를 따라 다른 위치에 위치될 수도 있다. 기체 분사(261)를 생성하기 위한 유체는 편향 섹션(260) 내로 도입되며 그에 따라 기체 펌프 등과 같은 임의의 유형의 기체 전달 수단에 접속될 수 있는 편향 기체 유입구(267)를 통해 편향 튜브(262, 263) 내로 도입된다. 도입된 기체는 공기 또는 대안적으로 질소, 헬륨, 아르곤 또는 제논 중 임의의 하나와 같은 임의의 비활성 기체일 수 있다. 여기에서, 드롭릿 배출 경로(211)(도 7a 참조)는 기본적으로 액체 공급 장치(200)의 세로축(201)과 동일하다. 일반적으로, CiP/SiP 섹션(240), 드롭릿 계수 섹션(250) 및 편향 섹션(260)은 각각이 이들을 통과하는 개별 리세스를 포함하며, 이때 이러한 리세스는 드롭릿이 기체 분사(261)와 상호작용하도록 액체 공급 장치(200)의 하위 단부에서 액체 공급 장치(200)를 나가서 편향 튜브(262, 263)를 지나치기 위해서 드롭릿 배출 섹션(210)으로부터 배출된 드롭릿이 섹션들(240, 250, 260)을 통과할 수 있도록 서로 접속된다.
전체 액체 공급 장치(200)의 장착은 특히 배출된 드롭릿의 교차로, 즉 적어도 하나의 편향 기체 분사(261)를 갖는 드롭릿 배출 경로를 획득하기 위해 자신의 섹션들(210, 240, 250, 260) 모두가 수직 정렬될 것을 보장해야만 한다. 실제로, 서로 다른 섹션들이 클램핑 구성요소, 나사 등과 같은 알려진 수단에 의해 서로에 부착될 수 있으며, 서로 다른 섹션들 사이의 전이 영역에는 닫힌 상태를 유지하기 위한 O-링 등과 같은 알려진 밀봉 수단이 제공될 수 있다. 서로 다른 섹션들의 서로에 대한 정렬은 예를 들어 단일 섹션들의 전이 영역에서의 개별 센터링 돌출부 및 센터링 보어(bore)의 조합과 같은 알려진 센터링 수단에 의해 획득될 수 있다. 도면의 기술적인 세부사항을 감소시키기 위해서, 이러한 알려진 구성요소들(O-링, 나사, 센터링 돌출부 등)은 더욱 명확한 개관을 위해서 도면에서 생략되었다.
도 5는 도 4의 라인 A-A를 따른 액체 공급 장치(200)의 단면을 도시한다. 여기에서, 작동부(220)는 플라스틱 재료(PTFE, 즉 테플론 등), 알루미늄, 비자기 스테인리스 스틸 등과 같은 반자기 재료로 이루어진 메인 바디(222) 및 여기 유닛(221)으로 구성되었음이 수집될 수 있으며, 이때 여기 유닛(221)은 기본적으로 철 코어 등과 같이 내부에 배치된 코일 코어 및 전자기 코일(223)로 구성된다. 전자기 코일(223) 및 코일 코어의 조합은 여기에서는 노즐부(230)의 멤브레인(234)의 형태인 자기력 수용 부재에 자기력을 인가하기 위한 단순한 전자석으로서의 역할을 한다. 드롭릿 배출 섹션(210)의 노즐부(230)의 상세한 구조는 도 7a로부터 수집될 수 있으며, 여기에서 도 5에 나타내어진 바와 같은 세부사항 "X"이 확대된 모습으로 도시되었다. 도 7a로부터, 노즐부(230)가 유입구 포트(231), 크로스축 또는 가로축(2321) 및 세로축(2322)을 가지고 경사진 방식으로 배치된 액체 챔버(232), 액체 챔버(232)로부터의 액체가 배출되는 노즐(233), 액체 챔버(232)의 일 측면을 구성하는 언급된 멤브레인(234), 바이패스 또는 바이패스 포트로도 지칭되는 배출구 포트(235) 및 유입구 포트(231), 액체 챔버(232), 노즐(233), 멤브레인(234) 및 배출구 포트(235)가 수용되는 노즐부(230)의 메인 바디(236)를 포함하는 것이 수집될 수 있다. 또한, 노즐(233)은 제작상 이유로 인해 노즐 바디(237) 내에 제공되며, 그에 따라 노즐 개구(orifice)(2331)는 CiP/SiP 섹션(240) 내에 제공된 중심 스루홀 내로 개방되며, 노즐 개구(2331)는 노즐 채널(2332)에 의해 액체 챔버에 접속된다. 노즐(233)은 드롭릿 배출 경로(211) 및 액체 공급 장치(200)의 세로축(201)에 동축으로 진행하는 세로축(2333)을 포함한다. 여기에서, 액체 챔버(232)는 자신의 세로축(2322)이 바람직하게는 2-5°, 더 바람직하게는 3°의 범위를 가지고 노즐(233)의 세로축(2333)에 대해 기울어지도록 경사진 방식으로 배치된다. 노즐 바디(237)는 메인 바디(236) 내에 제공된 중심 스루홀(2361) 내에 영구적으로 설치/내재되며, 이때 노즐 바디는 레이저 용접 등에 의해서 메인 바디(236)에 부착될 수 있다.
도 8에서, 작동부(220)의 추가적인 발달이 수집될 수 있으며, 이는 바람직한 실시예의 액체 공급 장치(200)에 적용가능하다. 추가로 발달된 작동부(220)에서, 여기 유닛(221)은 단순한 전자석으로서의 역할을 하는 전자기 코일(223)과 코일 코어의 전술된 조합 및 액체 챔버(232)에 대향하는 멤브레인(234)에 별개로 부착 가능한 원통형 영구 자석(224)의 조합을 포함한다. 역전된 U 형태, 즉 뒤집힌 컵 형태인 댐핑 요소(225)가 자석(224)과 코일(223) 사이의 댐핑 효과를 획득하기 위해 코일-코일 코어 조합과 자석(224) 사이에 자신의 컵바닥을 갖는 영구 자석(224) 둘레에 제공되며, 이때 댐핑 요소(225)는 실리콘으로 제조될 수 있다. 댐핑 요소(225)는 기본적으로 전자기 코일(223) 및 자석(224)이 서로에 대해 모두 정의된 위치를 갖는 방식으로 컵 형태로 제공된다. 댐퍼(damper)로도 지칭되는 댐핑 요소(225)는 자석(224)의 변위를 증가시킬 수 있으며, 댐핑 요소(225)는 자석(224)의 횡방향 원주를 커버하고, 그에 따라 자석(224)이 댐핑 요소(225)에 대해 단지 중심에 장착될 수 있으며 그에 따라 전자석 코일(223)에 대해서 바람직한 댐핑 효과를 발생시키는 코일(223) 또는 코일 코어와의 접촉 또는 자석(224)의 임의의 기울어짐을 방지하도록 자석(224)을 댐핑 요소(225)의 내부 리세스 내에 배치한다.
유입구 포트(231)는 액체 챔버(232)와 노즐 채널(2332) 사이의 교차부 부근에서 액체 챔버(232) 내로 개방된다. 배출구 포트(235)는 액체 챔버(232)의 기울기로 인해 가능한 가장 높은 위치에서 액체 챔버(232)의 외부 원주에서 액체 챔버(232) 내로 개방되며, 그에 따라 액체 챔버(232)가 완전히 액체로 채워져 배출구 포트(235)가 액체를 배수시킬 수 있는 경우 액체 챔버(232) 내의 액체가 오직 배출구 포트(235)를 통해서 액체 챔버(232)를 나갈 수 있다. 유입구 포트(231)는 가압된 액체 탱크, 연동 펌프 등과 같은 액체 소스에 접속될 수 있으며, 이때 가압된 액체 탱크는 탱크 내부의 일정한 압력으로 인해 공급된 액체의 압력 변동이 발생하지 않기 때문에 바람직한 옵션이며, 연동 펌프는 공급된 액체의 압력 변동을 나타낼 수 있다. 다른 한편으로, 배출구 포트(235)는 배수 탱크, 배수 배관, 액체 수집 컨테이너 등에 접속될 수 있고, 블록 수단이 검사 밸브, 셧오프 밸브 등과 같은 배출구 포트(231)에 이어서 제공될 수 있다. 드롭릿 생성 중에, 즉 동결 챔버(300)로의 드롭릿 배출 중에, 액체 유입구 포트(231)를 통해 액체 챔버(232)로 수송된 액체는 예를 들어 항원, 보조약, 백신, 항체, API, ODT, 혈장 성분 등과 같은 배출될 액체이다. 그러나, 극히 작은 내부 지름으로 인해 노즐 개구(2331)을 통해 CiP/SiP 섹션(240)으로부터 액체 챔버(232) 내로 CiP/SiP 유체를 제공하는 것이 가능하지 않거나 불충분하기 때문에, 유입구 포트(231)는 또한 유입구 포트(231)를 통해서 이러한 CiP/SiP 유체를 액체 챔버(232) 내로 그리고 배출구 포트(235) 밖으로 제공하도록 사용될 수 있으며, 이때 포트(231, 235)의 큰 지름(노즐 개구(2331)의 지름에 비교하여 큰 지름)이 실질적인 CiP/SiP 유체 흐름 부피를 가능하게 하며, 액체 공급 장치(200)의 분해를 필요로 하지 않고 드롭릿 배출 섹션(210)의 우수한 CiP/SiP 결과를 발생시킨다. 여기에서, 치수의 예로서, 액체 유입구 포트(231)의 지름은 0.9mm 내지 1.3mm의 범위 내에 존재할 수 있고, 바람직하게는 1.1mm일 수 있으며, 배출구 포트(235)의 지름은 0.8mm 내지 1.2mm의 범위 내에 존재할 수 있고 바람직하게는 1.0mm일 수 있다. 약 300㎛의 노즐 개구(2331)의 예시적인 지름에 비교하여, 이것은 약 3:1 내지 4:1의 지름비 포트/개구를 발생시킨다.
또한 도 7a로부터 상세하게 수집될 수 있는 바와 같이, 유입구(241) 외에, CiP/SiP 섹션(240)은 편향 섹션(260)의 메인 바디(264)뿐 아니라 노즐부 메인 바디(236) 사이에 샌드위치된 메인 바디(242)로 구성된다. CiP/SiP 섹션 메인 바디(242) 내에, 드롭릿에 대한 전이 구역으로서 중심 스루홀(243)이 원통형 내의 직선 보어 홀로서 제공된다. 또한, 유체 챔버(244)가 메인 바디(242) 내에 제공되며, 이러한 유체 챔버(244)는 스루홀(243) 둘레에 원주식으로 배치되고, 이때 유체 챔버(244)는 CiP/SiP 섹션(240)의 스루홀(243) 내로, 그리고 따라서 드롭릿 계수 섹션(250) 및 편향 섹션(260)과 같은 CiP/SiP 섹션(240)에 접속된 섹션들 내로 유입구(241)로부터 오는 CiP/SiP 유체를 제공하기 위해 몇몇 유체 채널들(245)에 의해 스루홀(243)의 내부에 접속된다. 유체 채널(245)은 이들이 소정의 각도로 스루홀(243) 내로 개방되며 그에 따라 소정의 스핀을 가지고 스루홀(243) 내로 스팀된 임의의 CiP/SiP 유체를 제공하고, 그 결과 CiP/SiP 섹션(240) 그리고 그에 따라 CiP/SiP 섹션(240)에 유체 접속된 액체 공급 장치(200)의 다른 섹션들의 향상된 세정력/살균력을 발생시키도록 바람직하게는 경사진 방식으로 제공된다. 또한, 추가로, 경사진 유체 채널(245)은 드롭릿의 분리가 추가로 촉진될 수 있도록 배출 경로(211) 상에서 배출된 드롭릿에 간섭하기 위한 목적으로 기체를 주입하도록 사용될 수 있다.
CiP/SiP 섹션(240)에 이어서 드롭릿 경로(211)의 방향으로 드롭릿 계수 섹션(250)이 배치되며, 이때 드롭릿 계수 섹션(250)은 메인 바디(251) 및 광학적 계수 구성요소(252)를 포함한다. 이때, 광학적 계수 구성요소(252)는 단순화된 설치를 위해 메인 바디(251)의 두 부분 사이에 샌드위치될 수 있다. 바람직한 실시예의 광학적 계수 구성요소(252)는 (상세하게 도시되지 않은) 광섬유에 대한 포트들을 갖는 시스루 유리 튜브일 수 있으며, 이때 광섬유는 광학적 전달자 및 광학적 수신자의 수단에 의해 드롭릿을 계수하는 역할을 하며, 이들 사이에서 배출된 드롭릿이 통과한다. 특히, 유리 튜브는 통과하는 드롭릿을 등록하기 위한 개별 수신자와 발광 전달자를 수용하도록 개구 포트를 운반하는, 메인 바디(251)의 언급된 부분들 사이에 샌드위치된 플랜지 내로 통합된 유리 실린더로서 도입될 수 있다.
도 5 및 6으로부터 수집될 수 있는 액체 공급 장치(200)의 추가 부분으로서, 편향 섹션(260)은 액체의 그리고 따라서 배출된 드롭릿의 배출 방향(212)으로 드롭릿 계수 섹션(250)을 따르며, 이때 편향 섹션(260)은 드롭릿을 분산시키는 역할을 하며, 즉 열 전달을 향상시키고 냉각에 앞서 드롭릿의 융합을 방지하기 위해서 적어도 하나의 기체 분사(261)에 의해 서로로부터 드롭릿을 분리시키는 역할을 한다. 편향 섹션(260)의 적어도 하나의 기체 분사(261)는 사이에서 진행하는 드롭릿 배출 경로(211)를 가지고 서로에 대해 직접 대향하게 배치된 두 개의 편향 튜브, 즉 편향 튜브(262) 및 편향 튜브(263)에 의해 제공된다. 위에서 이미 언급된 바와 같이, 기체 분사(261)를 생성하기 위한 유체는 메인 바디(264)를 통해 편향 섹션(260) 내로 도입되며, 따라서 기체 펌프 등과 같은 임의의 유형의 기체 전달 수단에 접속될 수 있는 편향 기체 유입구(266)를 통해 편향 튜브(262, 263) 내에 도입된다. 기체 분사(261)는 기체 분사(261) 또는 바람직한 실시예의 몇몇 기체 분사(261)가 직각으로 배출 경로(2111) 상에서 배출된 드롭릿에 영향을 미치도록 드롭릿 배출 경로(211)를 향하게 된다.
따라서, 도 7b에서 상세하게 수집될 수 있는 바와 같이, 각각의 편향 튜브(262, 263)는 비어있으며 몇몇 기체 분사 배출구 포트를 포함하고, 즉 편향 튜브(262)는 세 개의 기체 분사 배출구 포트(2621, 2622, 2623)를 포함하며, 편향 튜브(263)는 세 개의 기체 분사 배출구 포트(2631, 2632, 2633)를 포함한다. 배출구 포트(2621, 2622, 2623)는 튜브(262)의 속이 빈 내부를 외부와 접속시키며, 배출구 포트(2631, 2632, 2633)는 튜브(263)의 속이 빈 내부를 외부와, 즉 동결 챔버(300)의 내부와 접속시킨다. 여기에서, 배출 방향(212)에서 상단으로부터 바닥으로의 순서로, 편향 튜브(263)의 최상위 기체 분사 배출구 포트(2631)는 편향 튜브(262)의 최상위 기체 분사 배출구 포트(2621)에 직접 대향하게 배치되고, 편향 튜브(263)의 중간 기체 분사 배출구 포트(2633)는 편향 튜브(262)의 중간 기체 분사 배출구 포트(2623)에 직접 대향하게 배치되며, 편향 튜브(263)의 최하위 기체 분사 배출구 포트(2632)는 편향 튜브(262)의 최하위 기체 분사 배출구 포트(2622)에 직접 대향하게 배치된다. 각 편향 튜브(262, 263)의 최하위 기체 분사 배출구 포트(2622, 2632)는 자신의 끝에 배치되어 자신의 모서리에서 각 튜브(262, 263)의 개별 내부와 접속하며, 그에 따라 각각의 편향 튜브(262, 263)가 자가-배수하며, 이는 각각의 튜브(262, 263) 내의 임의의 유체가 중력에 의해 개별 최하위 기체 분사 배출구 포트(2622, 2632)를 통해 그로부터 배수됨을 의미한다. 편향 튜브(262, 263)로의 기체 분사 유체를 제공하기 위해서, 속이 빈 각 튜브(262, 263)의 내부는 메인 바디(264) 내에 제공된 유체 챔버(266)와 유체 접속되고, 유체 챔버(266)는 기체 유입구(266)에 접속되며 드롭릿이 편향 섹션의 메인 바디(264)를 통과하게 하도록 메인 바디(264) 내에 제공된 중심 스루홀(265) 둘레에 원주식으로 배치된다.
본 발명의 액체 공급 장치(200)의 바람직한 실시예에 따르면, 메인 바디(264)는 통합 구성요소이다. 그러나, 추가의 실시예에 따르면, 메인 바디(264)는 또한 예를 들어 클램핑 수단, 나사 등의 형태로 기계적으로 접속되는 몇몇 부분들로 구성되고, 이때 메인 바디(264)의 내부, 즉 유체 챔버(266)의 내부는 예를 들어 O-링, 가스킷(gasket) 등과 같은 밀봉 구성요소에 의해 외부에 대해 유체가 통하지 않게 닫혀야만 한다. 또한, 본 발명의 액체 공급 장치(200)의 바람직한 실시예에 따르면, 드롭릿에 대한 전이 구역으로서의 중심 스루홀(265)은 원통형으로 메인 바디(264) 전반을 통해 중심으로 연장하는 직선 보어 홀의 형태로 제공된다. 그러나, 추가의 실시예에 따르면, 편향 튜브(262, 263)를 향한 배출부(212) 내의 증가하는 지름을 가지고, 중심 스루홀(265)은 원뿔형도 나타낼 수 있다. 여기에서, 원뿔형의 지름의 개구는 바람직하게는 중심 스루홀의 영역 내에 어떠한 작은 드롭릿의 침착, 소위 위성도 방지하도록 선택된다.
도 9는 본 발명의 전술된 바람직한 실시예에 따른 액체 공급 장치의 편향 섹션의 수정, 즉 본 발명의 다른 바람직한 실시예를 도시한다. 중복을 방지하기 위해서, 전술된 바람직한 실시예와 동일하게 제공되는 일부 구성요소들은 도시되거나 추가로 기술되지 않지만 동일한 기술적 구성 및 기능을 갖는 것으로 이해되어야만 한다. 액체 공급 장치(200)의 전술된 실시예와 비교하여, 수정된 액체 공급 장치(200')의 도시된 실시예의 편향 섹션(260')은 전술된 실시예의 두 개의 편향 튜브(262, 263) 대신 네 개의 편향 튜브, 즉 편향 튜브(262'), 편향 튜브(263'), 편향 튜브(268) 및 추가의 편향 튜브(도시되지 않음)를 포함한다. 도 9의 단면도의 관점으로 인해, 본 실시예의 네 개의 편향 튜브 중 오직 세 개, 즉 편향 튜브(262', 263', 268) 만이 도 9에 도시되었으며, 네 번째 편향 튜브는 도시되지 않았다. 전술된 편향 섹션(260)과 유사하게, 편향 섹션(260')은 액체 공급 장치(200')의 드롭릿 계수 섹션에 후속하여 배치되며, 편향 섹션(260')은 네 개의 편향 튜브로부터 생성된 적어도 네 개의 기체 분사를 사용하고, 이러한 분사는 드롭릿 배출 경로를 향한다. 기체 분사를 생성하기 위한 유체는 편향 섹션(260') 내로 도입되며, 따라서 기체 펌프 등과 같은 임의의 유형의 기체 전달 수단에 접속될 수 있는 편향 기체 유입구(267')를 통해 편향 튜브 내로 도입되고, 이것은 공기와 같은 도입된 기체 또는 대안적으로 질소, 헬륨, 아르곤 또는 제논 등 중에서 임의의 하나와 같은 임의의 비활성 기체를 제공한다. 편향 섹션(260)과 유사하게, 편향 섹션(260')은 드롭릿을 퍼뜨리는 역할을 하며, 즉 열 전달을 향상시키고 동결에 앞서 드롭릿의 응고를 방지하기 위해서 적어도 하나의 기체 분사에 의해 드롭릿을 서로 분리시키는 역할을 한다. 편향 섹션(260')의 네 개의 기체 분사는 네 개의 편향 튜브에 의해 제공되고, 이때 편향 튜브(262') 및 편향 튜브(263')는 서로 직접 대향하게 배치되고, 편향 튜브(268) 및 (도시되지 않은) 추가의 편향 튜브가 서로 직접 대향하게 배치되며, 이때 네 개의 편향 튜브에 의해 생산된 기체 분사의 단면 사이에서 드롭릿 배출 경로가 진행한다. 기체 분사를 생성하기 위한 유체는 메인 바디(264')를 통해 편향 섹션(260') 내로 도입되고 따라서 편향 기체 유입구(267')에 접속된 편향 기체 유입구(266')를 통해 편향 튜브 내로 도입된다.
기체 분사는 드롭릿 배출 경로를 향하며 그에 따라 기체 분사가 배출 섹션(260')의 세로축에 직각으로 배출 경로 상에서 배출된 드롭릿에 대해 영향을 미친다. 이를 가능하게 하기 위해서, 각 편향 튜브는 속이 비었으며 외부와, 즉 프로세스 라인의 동결 챔버의 내부와 각 튜브의 속이 빈 내부를 접속시키는 하나 또는 몇몇 기체 분사 배출구 포트를 포함한다. 각 편향 튜브의 기체 분사 배출구 포트는 전술된 실시예와 유사하게 제공될 수 있으며, 즉 각각의 편향 튜브에 대해 하나 또는 여러 개, 예를 들어 세 개의 배출구 포트를 가지고, 이러한 포트는 동일한 세로축 상에 서로의 위에 배치된다. 그러나, 원하는 만큼 많은 기체 분사를 제공하기 위해서, 원하는 바와 같이 각 편향 튜브 내에 배출구 포트가 한 개, 두 개, 세 개, 네 개 등일 수 있음이 고려된다. 또한, 본 실시예에서, 네 개의 편향 튜브는 두 개의 편향 튜브의 세트가 서로에 대해 대향하게 배치되는 방식으로 구성되며, 그 결과 동일한 평면 내에 교차 구성으로, 즉 두 인접하는 튜브 사이에 90도의 등각 배치를 발생시킨다. 그에 따라, 배출구 포트의 각 레벨 상의 각각의 기체 분사는 직사각형 방식으로 드롭릿 배출 경로에서 서로 만난다.
변형예로서, 오직 세 개의 튜브만이 제공될 수 있으며, 이때 튜브는 등각 방식으로 다시 배치되고, 즉 두 인접하는 튜브 사이에 120°를 가진다. 또한, 5개 이상의 튜브가 또한 원한다면 추가의 수정으로서 등각 방식으로 제공될 수 있다. 추가의 대안적인 실시예로서, 모든 제공된 기체 분사 배출구 포트가 드롭릿 배출 경로 상의 하나 및 동일한 위치를 향하며, 그에 따라 동일한 스폿 상의 모든 제공된 기체 분사의 편향력을 수집하는 것이 고려 가능하다.
본 발명에 따른 액체 공급 장치(200) 또는 액체 공급 장치(200')를 적용하는 프로세스 라인(100)으로부터 발생하는 생산물은 사실상 종래의(예를 들어, 껍질 타입의) 동결 건조 프로세스에 대해 적합한 액체 또는 흐를 수 있는 페이스트 상태의 임의의 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 단일 클론 항체, 단백질 기반 API, DNA 기반 API; 세포/조직 물질; 백신; 낮은 수용성/생물학적 이용가능성을 갖는 API와 같은 구강 고체 제형을 위한 API; ODT와 같은 빠른 분산 구강 고체 제형, 구강 분산 알약, 스틱-충전된 어댑테이션 등뿐만 아니라 다양한 정밀 화학 및 음식 생산물 산업에서 다양한 생산물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 프릴링을 위한 적절한 흐름가능한 재료는 동결 건조 프로세스의 이익을 받아들일 수 있는 조성을 포함한다(예를 들어, 동결 건조시 증가된 안정성).
본 발명은 예를 들어 마이크로펠릿과 같이 살균 냉동 건조되고 균일하게 교정된 입자를 벌크웨어로서 생성하는 것을 향상시킨다. 결과적인 생산물은 자유롭게 흐를 수 있고 오염이 없으며 균질할 수 있다. 이러한 생산물은 우수한 조작 속성을 가지고 다른 성분들과 쉽게 결합될 수 있으며, 이때 이러한 성분은 액체와 호환가능하지 않거나 오직 단기간만 안정적일 수 있으며 따라서 다른 방식으로 종래의 동결 건조에 적합하지 않다.
엔드-투-엔드 살균 및/또는 봉쇄를 제공하는 영구적으로 기계적으로 통합된 시스템을 지원하기 위해서, 추가로, 본 발명의 액체 공급 장치에 대한 특정 세정 개념이 고려된다. 바람직한 실시예에서, 단일 스팀 생성기, 또는 세정 및/또는 살균 매체에 대한 유사한 생성기/저장소가 제공될 수 있다. 본 발명의 액체 공급 장치의 세정/살균 시스템은 장치의 또는 전체 장치의 서로 다른 섹션들에 대해 자동 CiP/SiP를 수행하도록 구성될 수 있으며, 이것은 액체 공급 장치의 분해를 요구하는 복잡하고 시간 소비적인 세정/살균 프로세스에 대한 필요성을 방지하고/하거나 적어도 부분적으로 수동으로 수행되어야만 한다.
본 발명에 따른 액체 공급 장치의 사용으로부터 발생하는 생산물은 사실상 종래의(예를 들어, 껍질 타입의) 동결 건조 프로세스에 대해 적합한 액체 또는 흐를 수 있는 페이스트 상태의 임의의 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 단일 클론 항체, 단백질 기반 API, DNA 기반 API, 세포/조직 물질, 백신, 낮은 수용성/생물학적 이용가능성을 갖는 API와 같은 구강 고체 제형을 위한 API, ODT와 같은 빠른 분산 구강 고체 제형, 구강 분산 알약, 스틱-충전된 어댑테이션 등, 혈장 성분뿐 아니라 다양한 정밀 화학 및 음식 생산물 산업에서의 다양한 생산물을 포함할 수 있다.
일반적으로, 프릴링을 위한 적절한 흐름가능한 재료는 동결 건조 프로세스의 이익을 받아들일 수 있는 조성을 포함한다(예를 들어, 동결 건조시 증가된 안정성). 본 발명은 예를 들어 마이크로펠릿과 같이 살균 냉동 건조되고 균일하게 교정된 입자를 벌크웨어로서 입자의 생성을 가능하게 한다. 결과적인 생산물은 자유롭게 흐를 수 있고 오염이 없으며 균질할 수 있다. 이러한 생산물은 우수한 조작 속성을 가지고 다른 성분들과 쉽게 결합될 수 있으며, 이때 성분은 액체 상태에서 호환가능하지 않거나 단기간 동안만 안정적일 수 있으며 따라서 다른 방식으로 종래의 동결 건조에 적합하지 않다. 입자 형태의 동결 건조, 특히 마이크로펠릿 형태의 동결 건조는 예를 들어 단순히 동결 건조에 대해서만 알려진 바와 같은 건조된 백신 생산물의 안정화를 가능하게 하거나, 또는 저장을 위한 안정가능성을 향상시킬 수 있다. 벌크웨어(예를 들어, 백신 또는 정밀 화학 마이크로펠릿)의 동결 건조는 예를 들어 다음과 같은, 그러나 이것으로 제한되지는 않는, 종래의 동결 건조에 비교하였을 때의 몇몇 장점을 제공한다: 이것은 프릴링 이전에 건조된 생산물의 혼합을 가능하게 하고, 프릴링 이전에 적정 농도가 조정되는 것을 가능하게 하고, 임의의 생산물 사이의 상호작용(들)을 최소화하여 오직 생산물 상호작용만이 재수화(rehydration) 후에 발생하게 하며, 다수의 경우에서 안정성의 향상을 가능하게 한다.
사실, 벌크 동결 건조될 생산물은 예를 들어 보조약과 함께 항원을 함유하는 액체로부터 발생할 수 있으며, 보조약과 항원의 개별 건조가 충전 이전의 두 재료의 혼합에 의해 또는 후속하는 충전에 의해 이어진다(그러나 본 발명에 따른 동일한 프로세스 라인 상에서 수행될 수 있는 생산물이 별개로 흐름). 다시 말하면, 안정가능성은 예를 들어 항원과 보조약의 개별 마이크로펠릿을 생성함으로써 향상될 수 있다. 안정화 제제는 각각의 항원과 보조약에 대해 독립적으로 최적화될 수 있다. 항원 및 보조약의 마이크로펠릿은 후속하여 최종 수용기 내에 채워질 수 있거나 또는 수용기에 채워지기 전에 혼합될 수 있다. 분리된 고체 상태는 항원과 보조약 사이의 상호작용을 (더 높은 온도에서도) 저장 중에 방지하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 구성이 도달될 수 있으며, 이때 약병의 내용물은 임의의 다른 구성보다 더욱 안정적일 수 있다. 구성요소들 사이의 상호작용은 이들이 적절한 희석액(예를 들어, 물 또는 완충 염분)과 같은 하나 이상의 재수화제(rehydrating agent) 와 건조 조합의 재수화 후에만 발생하기 때문에 표준화될 수 있다.
본 발명의 주제사항은 적어도 본 발명에 따른 액체 공급 장치(200, 200')를 이용해 이러한 백신 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계를 포함하는, 동결 건조된 입자들의 형태인 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성을 제조하기 위한 프로세스에 관련된다. 획득된 드롭릿은 동결 건조된 입자를 획득하기 위한 동결 건조 단계를 추가로 거친다. 동결 건조된 입자는 선택적으로 수용기 내에 채워질 수 있다.
본 발명의 주제사항은 적어도 본 발명에 따른 액체 공급 장치(200, 200')를 이용하여 이러한 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계를 포함하는, 동결 건조된 입자들의 형태인 하나 이상의 보조약(들)을 포함하는 조성을 제조하기 위한 프로세스에 관련된다. 획득된 드롭릿은 동결 건조된 입자를 획득하기 위해서 동결 건조 단계를 추가로 거친다. 동결 건조된 입자는 선택적으로 수용기 내에 채워질 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 적어도 본 발명에 따른 액체 공급 장치를 이용하여 이러한 백신 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계, 또는 적어도 본 발명에 따른 액체 공급 장치를 이용하여 항원(들) 함유 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계, 또는 본 발명에 따른 액체 공급 장치를 이용하여 보조약 함유 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계, 동결 건조된 입자를 획득하기 위해서 드롭릿을 동결 건조하는 단계 및 보조약의 동결 건조된 입자를 갖는 항원(들)의 동결 건조된 입자들을 혼합하는 단계를 포함하는, 동결 건조된 입자의 형태로 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성을 함유하는 보조약을 조제하기 위한 프로세스에 관련된다.
본 발명의 다른 주제사항은 적어도 본 발명에 따른 액체 공급 장치를 이용하여 하나 이상의 항원과 보조약을 포함하는 액체 벌크 용액의 액체 드롭릿을 생성하는 단계, 획득된 드롭릿을 동결 건조하는 단계 및 선택적으로, 획득된 동결 건조된 입자들을 수용기 내에 채우는 단계를 포함하는 동결 건조 입자의 형태로 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성을 제조하는 프로세스에 관한 것이다.
이와 다르게 하나 이상의 항원 및 보조약이 동일한 용액 내에 존재하지 않을 때, 백신 조성을 함유하는 보조약을 준비하기 위한 프로세스는 보조약을 포함하는 액체 벌크 용액의 액체 드롭릿을 생성하는 단계, 하나 이상의 항원을 포함하는 액체 벌크 용액의 액체 드롭릿을 생성하는 단계를 적어도 포함하고, 이때 액체 드롭릿은 본 발명에 따라 액체 공급 장치를 이용하여 생성되기 전에 단계들 중 하나에서 생성되고, 하나 이상의 이러한 항원의 동결 건조 입자를 획득하고 이러한 보조약의 입자를 동결 건조하도록 획득된 액체 드롭릿을 동결 건조하며, 이러한 보조약의 동결 건조 입자와 하나 이상의 항원의 동결 건조된 입자를 혼합하며, 선택적으로 동결 건조된 입자의 혼합물을 수신기 내에 채우는 단계를 포함한다.
항원(들)의 액체 벌크 용액은 예를 들어 인플루엔자 바이러스, 로타바이러스, 플라비바이러스(예를 들어 뎅기열(DEN) 바이러스 항원형 1, 2, 3 및 4, 일본 뇌염(JE) 바이러스, 황열(YF) 바이러스 및 웨스트 나일(WN) 바이러스뿐 아니라 가공 플라비 바이러스를 포함함), 헵타티스 A 및 B 바이러스, 광견병 바이러스와 같은 바이러스의 항원 성분 또는 죽은 바이러스, 생 감쇠 바이러스를 포함할 수 있다. 항원(들)의 액체 벌크 용액은 또한 예를 들어 항원형 b 인플루엔자균, 수막염균, 파상풍균, 디프테리아균, 백일해균, 보툴리누스균, 클로스트리듐 디피실리로부터, 박테리아 단백질 또는 다당류 항원(복합 또는 비복합)과 같은 박테리아의 항원 성분, 또는 죽은 박테리아, 생 감쇠 박테리아를 포함할 수 있다. 하나 이상의 항원을 포함하는 액체 벌크 용액은 항원 생산 프로세스의 종료시에 획득된 조성을 의미한다. 항원(들)의 액체 벌크 용액은 항원 생산 프로세스가 정화 단계를 포함하는지 아닌지 여부에 따라 정화되거나 정화되지 않은 항원 솔루션일 수 있다. 액체 벌크 용액이 몇몇 항원을 포함할 때, 이들은 동일하거나 서로 다른 미세조직의 종으로부터 유래할 수 있다. 일반적으로, 항원(들)의 액체 벌크 용액은 예를 들어 만노오스와 같은 단당류, 자당, 젖당, 트레할로스, 말토스와 같은 올리고당, 소르비톨, 만니톨 또는 이노시톨과 같은 당알코올, 또는 자당과 트레할로스의 혼합물과 같은 전술된 안정화제 중 서로 다른 둘 이상의 혼합물일 수 있는 안정화제 및/또는 버퍼를 포함한다. 바람직하게는, 항원(들)의 액체 벌크 용액 내의 단당류 다당류, 당 알코올 또는 이들의 혼합물의 농도는 2%(w/v) 내지 만들어진 액체 생산물 내의 수용가능성의 한계의 범위를 가지며, 보다 구체적으로는 5%(w/v) 내지 40%(w/v), 5%(w/v) 내지 20%(w/v) 또는 20%(w/v) 내지 40%(w/v)의 범위에 있다. 이러한 안정화제를 함유하는 항원(들)의 액체 벌크 용액의 조성은 특히 WO 2009/109550에 기술되었으며, 이것의 주제사항이 참조에 의해 포함되었다. 백신 조성이 보조약을 포함할 때 이것은 예를 들어 다음일 수 있다:
1) 다음과 같은 특정 보조약: 리포솜 및 특히 양이온 리포솜(예를 들어, DC-Choi, US 2006/0165717, DOTAP, DDAB 및 1,2-Dialkanoyl-sn-glocero-3-ethylphosphocholin(EthylPC) 리포솜, US 7,344,720 참조), 지질 또는 세제 미셀(detergent micelle) 또는 다른 지질 입자(예를 들어 CSL로부터의 또는 Isconova 사로부터의 이소매트릭(Iscomatrix), 바이로좀 및 프로테오코클레아테(proteocochleate)), 폴리머 나노입자 또는 마이크로입자(예를 들어, PLGA 및 PLA 나노- 또는 마이크로입자, PCPP 입자, 알긴산/키토산 입자) 또는 수용성 폴리머(예를 들어, PCPP, 키토산), 수막염균 단백체와 같은 단백질 입자, 미네랄 겔(표준 알루미늄 보조약: AlOOH, A1P04), 마이크로입자 또는 나노입자(예를 들어, Ca3(P04)2), 폴리머/알루미늄 나노하이브리드(예를 들어, PMAA-PEG/AlOOH 및 PMAA-PEG/A1P04 나노입자) O/W 에멀전(예를 들어, Novartis 사로부터의 MF59, GlaxoSmithKline Biologicals 사로부터의 AS03) 및 W/O 에멀전(예를 들어 Seppic 사로부터의 ISA51 및 ISA720, 또는 WO 2008/009309에 개시된 바와 같음). 예를 들어, 본 발명에 따른 프로세스에 대한 적절한 보조약 에멀전은 WO 2007/006939에 개시되었다;
2) 다음과 같은 자연 추출물: Avantogen 사에 의해 개발된 것과 같은 사포닌 추출물 QS21 및 그것의 반합성 파생물, 박테리아 세포벽 추출물(예를 들어, Corixa/GS 사에 의해 개발된 마이크로박테리아 세포벽 스켈레톤 및 마이크로박테리아 코드 인자(cord factor) 및 이것의 합성 파생물, 트레할로스 디마이콜레이트);
3) 톨 유사 수용체(Toll Like Receptor; TLR)의 시뮬레이터. 이것은 특히 자연 또는 합성 TLR 작용자이다(예를 들어, TLR2/1 또는 TLR2/6 헤테로다이머를 시뮬레이션하는 합성 지질 펩타이드, TLR3, LPS를 시뮬레이션하는 이중가닥 RNA 및 TLR4를 시뮬레이션하는 이것의 파생 MPL, TLR4를 시뮬레이션하는 E6020 및 RC-529, TLR5를 시뮬레이션하는 플라젤린, TLR7 및/또는 TLR8을 시뮬레이션하는 3M의 합성 이미다조퀴놀린(imidazoquinoline) 및 단일가닥 RNA, TLR9을 시뮬레이션하는 CpG DNA, 자연 또는 합성 NOD 작용물질(예를 들어, 무라밀 디펩타이드(muramyl dipeptide)), 자연 또는 합성 RIG 작용물질(예를 들어, 바이러스 핵산 및 특히 3' 인산염 RNA).
보조약과 항원(들)의 액체 벌크 용액 사이의 비 호환 가능성이 존재하지 않는 경우에 이것은 용액에 직접 추가될 수 있다. 항원(들) 및 보조약의 액체 벌크 용액은 예를 들어 만노오스와 같은 안정화제, 자당, 젖당, 트레할로스, 말토스와 같은 올리고당, 소르비톨, 만니톨 또는 이노시톨과 같은 당알코올, 또는 이들의 혼합물을 함유하는 알루미늄 염(알룬(alun), 인산 알루미늄, 수산화알루미늄) 상에 흡수된 아나톡신의 액체 벌크 용액일 수 있다. 이러한 조성의 예는 특히 WO 2009/109550에 기술되었으며, 이것의 주제사항은 참조에 의해 포함된다. 비보조용이거나 보조용인 백신 조성의 동결 건조 입자는 일반적으로 200㎛ 내지 1500㎛의 평균 지름을 갖는 구형 입자의 형태 하에 있다. 또한, 획득된 백신 조성의 동결 건조 입자는 살균된다.
본 발명이 자신의 바람직한 실시예와 관련하여 기술되었지만, 이러한 설명은 단지 실례를 들기 위한 것임을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 오직 본 명세서에 첨부된 특허청구범위의 범주에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.
본 출원은 유럽 특허 출원 EP 14 002 529.7 - 1351의 우선권을 주장하며, 이것의 주제사항은 완결성을 위해 아래에 나열되었다:
아이템 1. 특히 동결 건조 입자의 생산을 위한 프로세스 라인에서 사용하기 위한, 드롭릿 생성을 위한 액체 공급 장치로서, 배출 방향으로 액체 드롭릿을 배출하기 위한 드롭릿 배출 섹션을 구비하되, 드롭릿 배출 섹션은 배출될 액체를 수용하기 위한 적어도 하나의 유입구 포트, 액체를 보유하기 위한 액체 챔버 및 드롭릿을 형성하도록 액체 챔버로부터 액체를 배출하기 위한 노즐을 포함하고, 액체 챔버는 여기 유닛에 의해 진동할 수 있는 자신의 일 측면 상의 멤브레인에 의해 범위가 제한되고, 액체 챔버의 세로축은 노즐의 세로축에 대해 경사지고/지거나, 액체 공급 장치는 적어도 하나의 기체 분사에 의해 드롭릿을 서로 분리시키기 위한 편향 섹션을 더 포함한다.
아이템 2. 아이템 1에 따른 액체 공급 장치에서, 편향 섹션은 액체 챔버로부터 배출된 액체의 배출 경로와 교차한다.
아이템 3. 아이템 1 또는 2에 따른 액체 공급 장치에서, 편향 섹션은 액체의 배출 방향으로 편향 섹션의 메인 바디로부터 돌출하는, 기체 분사를 방출하기 위한 적어도 하나의 편향 튜브를 포함한다.
아이템 4. 아이템 3에 따른 액체 공급 장치에서, 편향 섹션은 서로 대향하게 배치된 두 개의 편향 튜브를 포함하며, 방출된 기체 분사는 액체 챔버로부터 배출된 액체의 배출 경로에서 서로 만나서 이와 교차한다.
아이템 5. 아이템 3 또는 4에 따른 액체 공급 장치에서, 각각의 편향 튜브는 적어도 두 개의 기체 분사 배출구 포트를 포함하며, 개별 편향 튜브의 끝 부분에 있는 기체 분사 배출구 포트는 자신의 모서리에서 튜브 내부와 접속하고, 바람직하게는 각 편향 튜브가 세 개의 기체 분사 배출구 포트를 포함한다.
아이템 6. 아이템 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 액체 공급 장치에서, 드롭릿은 편향 섹션의 메인 바디 내에 제공된 리세스를 통과하고, 바람직하게는 리세스는 편향 섹션의 메인 바디를 통해 연장하는 중심 스루홀(through-hole)이다.
아이템 7. 아이템 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 액체 공급 장치에서, 드롭릿 배출 섹션은 적어도 하나의 배출구 포트를 더 포함하고, 바람직하게는 적어도 하나의 배출구 포트는 액체 챔버의 외부 원주에 배치된다.
아이템 8. 아이템 7에 따른 액체 공급 장치에서, 액체 챔버의 세로축은 적어도 하나의 배출구 포트가 액체 챔버의 최상위 레벨에 제공되는 방식으로 노즐의 세로축에 대해 경사진다.
아이템 9. 아이템 7 또는 8에 따른 액체 공급 장치에서, 적어도 하나의 배출구 포트는 액체 챔버로부터 배출될 초과 액체의 배수를 위한 역할 및/또는 드롭릿 배출 섹션의 적어도 하나의 유입구 포트를 통해 도입된 SiP 유체 및/또는 CiP 유체의 방출을 위한 역할을 한다.
아이템 10. 아이템 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 액체 공급 장치에서, 여기 유닛은 액체 챔버에 대향하는 멤브레인에 개별적으로 부착가능한 영구 자석 및 영구 자석을 작동하기 위한 전자기 코일의 조합을 포함하고, 바람직하게는 댐핑 요소가 영구 자석 둘레에 제공되고, 보다 바람직하게는 영구 자석과 전자기 코일 사이에도 제공되며, 추가로 바람직하게는 댐핑 요소가 실리콘으로 제조된다.
아이템 11. 아이템 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 액체 공급 장치에서, 멤브레인은 스테인리스 스틸 멤브레인이다.
아이템 12. 아이템 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 액체 공급 장치에서, 드롭릿 배출 섹션은 작동부 및 노즐부를 포함하고, 작동부는 적어도 여기 유닛을 포함하며, 노즐부는 적어도 하나의 유입구 포트, 액체 챔버, 노즐 및 멤브레인을 적어도 포함한다.
아이템 13. 아이템 12에 따른 액체 공급 장치에서, 노즐부는 노즐부 메인 바디 및 노즐부 메인 바디로부터 별개로 제공되는 노즐 바디를 포함하고, 바람직하게는 노즐 바디는 노즐부 메인 바디 내의 중심 스루홀 내에 영구적으로 설치되며, 보다 바람직하게는 레이저 용접에 의해 설치된다.
아이템 14. 아이템 12 또는 13에 따른 액체 공급 장치에서, 멤브레인은 일 측면 상에서 액체 챔버를 밀폐시키도록 노즐부에 용접되고, 바람직하게는 레이저 용접에 의해 용접된다.
아이템 15. 아이템 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 액체 공급 장치에서, 드롭릿 배출 섹션에 후속하여 액체 공급 장치의 부분들에 CiP 유체 및/또는 SiP 유체를 제공하기 위해서 드롭릿 배출 섹션과 편향 섹션 사이에 배치된 CiP/SiP 섹션을 더 포함한다.
아이템 16. 아이템 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 액체 공급 장치에서, 바람직하게는 액체의 배출 방향에서 편향 섹션 앞에 제공되는, 드롭릿을 계수하기 위한 드롭릿 계수 섹션을 더 포함한다.
아이템 17. 바람직하게는 제약 분야에 있어서 동결 건조 입자의 생산을 위한 프로세스 라인의 동결 챔버로서, 동결 챔버 내에 공급될 드롭릿의 생성을 위한 아이템 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 액체 공급 장치를 포함한다.
아이템 18. 동결 건조 입자의 생산을 위한 프로세스 라인으로서, 아이템 17에 따른 동결 챔버를 포함한다.
아이템 19. 동결 건조 입자의 형태인 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성을 제조하기 위한 프로세스로서, 백신 조성은 아이템 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 액체 공급 장치를 이용하여 적어도 백신 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계를 포함한다.
아이템 20. 동결 건조 입자의 형태인 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성을 함유하는 보조약(adjuvant)을 제조하기 위한 프로세스로서,
아이템 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 액체 공급 장치를 이용하여 백신 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계, 또는
아이템 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 액체 공급 장치를 이용하여 항원(들)-함유 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계, 아이템 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 액체 공급 장치를 이용하여 보조약-함유 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계, 동결 건조 입자를 획득하도록 드롭릿들을 동결 건조시키는 단계 및 동결 건조된 항원(들) 입자들과 동결 건조된 보조약 입자들을 혼합하는 단계를 포함한다.
아이템 21. 아이템 19 또는 20에 따른 프로세스에서, 모든 단계들이 살균 상태에서 수행된다.
아이템 22. 아이템 19 또는 21에 따른 프로세스에서, 동결 건조 입자는 살균된다.
Claims (22)
- 특히 동결 건조 입자의 생산을 위한 프로세스 라인에서 사용하기 위한, 드롭릿(droplet) 생성을 위한 액체 공급 장치로서,
배출 방향으로 액체 드롭릿을 배출하기 위한 드롭릿 배출 섹션을 구비하되,
상기 드롭릿 배출 섹션은 배출될 액체를 수용하기 위한 적어도 하나의 유입구 포트, 상기 액체를 보유하기 위한 액체 챔버 및 드롭릿을 형성하도록 상기 액체 챔버로부터 상기 액체를 배출하기 위한 노즐을 포함하고, 상기 액체 챔버는 여기 유닛(excitation unit)에 의해 진동할 수 있는 자신의 일 측면 상의 멤브레인에 의해 범위가 제한되고,
상기 액체 챔버의 세로축은 상기 노즐의 세로축에 대해 경사지고/지거나,
상기 액체 공급 장치는 적어도 하나의 기체 분사(gas jet)에 의해 드롭릿을 서로 분리시키기 위한 편향 섹션(deflection section)을 더 포함하고, 상기 편향 섹션 기체 분사는 상기 액체 챔버로부터 배출된 상기 액체의 배출 경로와 직교하게 교차하는, 액체 공급 장치. - 제 1 항에 있어서,
상기 편향 섹션은 상기 액체의 상기 배출 방향으로 상기 편향 섹션의 메인 바디로부터 돌출하는, 상기 기체 분사를 방출하기 위한 적어도 하나의 편향 튜브를 포함하는, 액체 공급 장치. - 제 2 항에 있어서,
상기 편향 섹션은 서로 대향하게 배치된 적어도 두 개의 편향 튜브를 포함하며, 상기 방출된 기체 분사는 상기 액체 챔버로부터 배출된 상기 액체의 배출 경로에서 서로 만나서 이와 교차하는, 액체 공급 장치. - 제 3 항에 있어서,
상기 편향 섹션은 네 개의 편향 튜브를 포함하며, 상기 방출된 기체 분사는 상기 액체 챔버로부터 배출된 상기 액체의 배출 경로에서 서로 만나서 이와 교차하는, 액체 공급 장치. - 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 편향 튜브는 적어도 두 개의 기체 분사 배출구 포트를 포함하며, 상기 개별 편향 튜브의 끝 부분에 있는 상기 기체 분사 배출구 포트는 자신의 모서리에서 튜브 내부와 접속하고, 바람직하게는 각 편향 튜브가 세 개의 기체 분사 배출구 포트를 포함하는, 액체 공급 장치. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 드롭릿은 상기 편향 섹션의 메인 바디 내에 제공된 리세스를 통과하고, 바람직하게는 상기 리세스는 상기 편향 섹션의 상기 메인 바디를 통해 연장하는 중심 스루홀(through-hole)인, 액체 공급 장치. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 드롭릿 배출 섹션은 적어도 하나의 배출구 포트를 더 포함하고, 바람직하게는 상기 적어도 하나의 배출구 포트는 상기 액체 챔버의 외부 원주에 배치되는, 액체 공급 장치. - 제 7 항에 있어서,
상기 액체 챔버의 세로축은 상기 적어도 하나의 배출구 포트가 상기 액체 챔버의 최상위 레벨에 제공되는 방식으로 상기 노즐의 세로축에 대해 경사진, 액체 공급 장치. - 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 배출구 포트는 상기 액체 챔버로부터 배출될 초과 액체의 배수를 위한 역할 및/또는 상기 드롭릿 배출 섹션의 상기 적어도 하나의 유입구 포트(231)를 통해 도입된 SiP 유체 및/또는 CiP 유체의 방출을 위한 역할을 하는, 액체 공급 장치. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 여기 유닛은 상기 액체 챔버에 대향하는 상기 멤브레인에 개별적으로 부착가능한 영구 자석 및 상기 영구 자석을 작동하기 위한 전자기 코일의 조합을 포함하고, 바람직하게는 댐핑 요소(damping element)가 상기 영구 자석 둘레에 제공되고, 보다 바람직하게는 상기 영구 자석과 상기 전자기 코일 사이에도 제공되며, 추가로 바람직하게는 상기 댐핑 요소가 실리콘으로 제조되는, 액체 공급 장치. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멤브레인은 스테인리스 스틸 멤브레인인, 액체 공급 장치. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 드롭릿 배출 섹션은 작동부 및 노즐부를 포함하고, 상기 작동부는 적어도 상기 여기 유닛을 포함하며, 상기 노즐부는 상기 적어도 하나의 유입구 포트, 상기 액체 챔버, 상기 노즐 및 상기 멤브레인을 적어도 포함하는, 액체 공급 장치. - 제 12 항에 있어서,
상기 노즐부는 노즐부 메인 바디 및 상기 노즐부 메인 바디로부터 별개로 제공되는 노즐 바디를 포함하고, 바람직하게는 상기 노즐 바디는 상기 노즐부 메인 바디 내의 중심 스루홀 내에 영구적으로 설치되며, 보다 바람직하게는 레이저 용접에 의해 설치되는, 액체 공급 장치. - 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
상기 멤브레인은 일 측면 상에서 상기 액체 챔버를 밀폐시키도록 상기 노즐부에 용접되고, 바람직하게는 레이저 용접에 의해 용접되는, 액체 공급 장치. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 드롭릿 배출 섹션에 후속하여 상기 액체 공급 장치의 부분들에 CiP 유체 및/또는 SiP 유체를 제공하기 위해서 상기 드롭릿 배출 섹션과 상기 편향 섹션 사이에 배치된 CiP/SiP 섹션을 더 포함하는, 액체 공급 장치. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
바람직하게는 상기 액체의 상기 배출 방향에서 상기 편향 섹션 앞에 제공되는, 상기 드롭릿의 계수를 위한 드롭릿 계수 섹션을 더 포함하는, 액체 공급 장치. - 바람직하게는 제약 분야에 있어서 동결 건조 입자의 생산을 위한 프로세스 라인의 동결 챔버로서, 상기 동결 챔버 내에 공급될 드롭릿의 생성을 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 액체 공급 장치를 포함하는, 동결 챔버.
- 동결 건조 입자의 생산을 위한 프로세스 라인으로서, 제 17 항에 따른 동결 챔버를 포함하는, 프로세스 라인.
- 동결 건조 입자의 형태인 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성을 제조하기 위한 프로세스로서, 상기 백신 조성은 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 액체 공급 장치를 이용하여 적어도 상기 백신 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계를 포함하는, 프로세스.
- 동결 건조 입자의 형태인 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성을 함유하는 보조약(adjuvant)을 제조하기 위한 프로세스로서,
적어도 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 액체 공급 장치를 이용하여 상기 백신 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계, 또는
적어도 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 액체 공급 장치를 이용하여 항원(들)-함유 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 액체 공급 장치를 이용하여 보조약-함유 조성의 액체 드롭릿을 생성하는 단계, 동결 건조 입자를 획득하도록 상기 드롭릿들을 동결 건조시키는 단계 및 상기 동결 건조된 항원(들) 입자들과 상기 동결 건조된 보조약 입자들을 혼합하는 단계를 포함하는, 프로세스. - 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
상기 모든 단계들이 살균 상태에서 수행되는, 프로세스. - 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 동결 건조 입자는 살균된, 프로세스.
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|---|---|---|---|---|
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| JP6971043B2 (ja) * | 2016-03-04 | 2021-11-24 | 株式会社リコー | 微粒子の製造方法 |
| TW202202792A (zh) * | 2020-05-18 | 2022-01-16 | 日商Ｍｉｉ股份有限公司 | 真空凍結乾燥裝置及真空凍結乾燥方法 |
| CN111992433B (zh) * | 2020-08-17 | 2022-03-04 | 重庆煜兆耀电子科技有限公司 | 一种可根据胶水粘稠度调整气压的led灯点胶装置 |
| CN111821913A (zh) * | 2020-08-19 | 2020-10-27 | 中国科学技术大学 | 一种高通量制备均匀双乳液滴的装置及方法 |
| CN112460925B (zh) * | 2020-10-28 | 2022-04-12 | 靖州康源苓业科技股份有限公司 | 一种冻干茯苓的生产加工设备及方法 |
| JP7085088B1 (ja) * | 2021-08-03 | 2022-06-16 | 株式会社エムアイアイ | 凍結乾燥物 |
| WO2023057444A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Sanofi | METHODS FOR FREEZING AND FREEZE-DRYING LIPID NANOPARTICLES (LNPs) AND LNPs OBTAINED WITH THE SAME |
| CN114459211B (zh) * | 2022-01-22 | 2023-04-07 | 上海田枫实业有限公司 | 一种冻干机 |
| CN116135276B (zh) * | 2023-04-18 | 2023-07-04 | 常州一步干燥设备有限公司 | 一种喷雾干燥机及其气扫装置 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3601901A (en) | 1969-09-12 | 1971-08-31 | Earl L Rader | Freeze drying apparatus with removable conveyor and heater structures |
| US4376944A (en) * | 1981-04-13 | 1983-03-15 | Ncr Corporation | Ink jet print head with tilting nozzle |
| JPH08121529A (ja) * | 1994-10-25 | 1996-05-14 | Toyoda Gosei Co Ltd | 防振装置 |
| US5828394A (en) * | 1995-09-20 | 1998-10-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluid drop ejector and method |
| WO1999044735A1 (de) | 1998-03-07 | 1999-09-10 | Inotech Ag | Verfahren und vorrichtung zum verkapseln von mikrobiellen, pflanzlichen und tierischen zellen bzw. von biologischen und chemischen substanzen |
| US6095889A (en) * | 1999-01-25 | 2000-08-01 | Demarinis; Paul M. | Interactive entertainment device |
| US6588888B2 (en) * | 2000-12-28 | 2003-07-08 | Eastman Kodak Company | Continuous ink-jet printing method and apparatus |
| JP3956224B2 (ja) * | 2002-09-24 | 2007-08-08 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | 液体吐出装置 |
| EP1550556B1 (en) | 2002-09-24 | 2010-02-24 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Method for manufacturing electrostatic attraction type liquid discharge head, method for manufacturing nozzle plate. |
| FR2862306B1 (fr) | 2003-11-17 | 2008-05-30 | Aventis Pasteur | Composition vaccinale |
| BRPI0510529A (pt) | 2004-05-01 | 2007-10-30 | Agres Ltd | processo e aparelho de secagem |
| FR2873222A1 (fr) * | 2004-07-13 | 2006-01-20 | Neopost Ind Sa | Systeme d'affranchissement a niveau d'encre controle |
| DK1794524T3 (da) * | 2004-07-23 | 2012-04-16 | Bayer Technology Services Gmbh | Fremgangsmåde til frysning, tørring, lagring, analysering og fyldning (SFD-SAF-fremgangsmåde) (fremgangsmåde til frysetørring af piller til parenterale biologiske lægemidler) |
| EP1674263A2 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-28 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Fine droplet ejecting device and ink jet recording apparatus using the same |
| US20060165717A1 (en) | 2005-01-25 | 2006-07-27 | Sanofi Pasteur | DCchol in newborns |
| JP2006224395A (ja) * | 2005-02-16 | 2006-08-31 | Seiko Epson Corp | 機能液供給装置の制御方法、機能液供給装置、液滴吐出装置、電気光学装置の製造方法、電気光学装置、および電子機器 |
| DE102005018949A1 (de) * | 2005-04-18 | 2006-10-19 | Ami-Agrolinz Melamine International Gmbh | Harnstoffpartikel, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
| AR054822A1 (es) | 2005-07-07 | 2007-07-18 | Sanofi Pasteur | Emulsion inmuno adyuvante |
| JP4589225B2 (ja) * | 2005-12-22 | 2010-12-01 | 東洋エンジニアリング株式会社 | 顆粒製品の製造方法 |
| JP5156199B2 (ja) * | 2006-05-31 | 2013-03-06 | 高園産業株式会社 | 水薬供給装置 |
| MX2009000660A (es) | 2006-07-17 | 2009-04-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna de influenza. |
| EP2058131A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-13 | Nederlandse Organisatie voor toegepast- natuurwetenschappelijk onderzoek TNO | Droplet selection mechanism |
| EP2101131A1 (en) * | 2007-12-31 | 2009-09-16 | Terruzzi Fercalx S.p.A. | Lyophilization method and system therefor |
| EP2589392B1 (en) | 2008-03-05 | 2016-11-30 | Sanofi Pasteur | Process for stabilizing an adjuvant containing vaccine composition |
| EP2578974A1 (en) * | 2011-10-05 | 2013-04-10 | Sanofi Pasteur Sa | Process line for the production of freeze-dried particles |
| US9321071B2 (en) * | 2012-09-28 | 2016-04-26 | Amastan Technologies Llc | High frequency uniform droplet maker and method |
| CN103727175A (zh) * | 2014-01-13 | 2014-04-16 | 天津大学 | 以电磁方式回收振动能量的橡胶扭振减振器 |
| EP3171954B1 (en) | 2014-07-21 | 2018-06-27 | Sanofi Pasteur SA | Liquid feeding device for the generation of droplets and its use for producing a vaccine composition |
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