CN107073350A - 用于产生液滴的液体给送装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种特别地用于产生液滴的液体给送装置，该液体给送装置具体在生产冷冻干燥颗粒用的生产线中使用，该液体给送装置具有用于沿喷射方向喷射液滴的液滴喷射部段，该液滴喷射部段包括用于接纳待喷射的液体的至少一个入口端口、用于保持液体的液体室以及用于喷射来自液体室的液体以形成液滴的喷嘴，其中，液体室由位于液体室的一侧上的隔板限定，隔板可在激励单元的作用下发生振动，其中，液体室的纵向轴线相对于喷嘴的纵向轴线倾斜，和/或液体给送装置还包括用于通过至少一个气体射流使液滴彼此分离的偏转部段，其中，偏转部段气体射流与从液体室喷射出的液体的喷射路径垂直相交。
Description
技术领域
本发明涉及液滴的产生，具体地，本发明用于作为散装物的冷冻干燥粒丸的生产，其中，液体给送装置适用于通过用于液滴产生以及冷冻凝结液滴以形成粒丸的相应生产线来产生用于生产冷冻干燥粒丸的液滴。
背景技术
通常被称为冷冻干燥并且又被称为冻干的生产方法是用于例如对高品质产品——如药品，诸如蛋白质、酶、微生物的生物技术材料以及一般的任何热敏感材料和/或水解敏感材料——进行干燥的方法。在冷冻干燥的情况下，通常经由使冰晶升华成水蒸气，即经由水分从固相至气相的直接转化来干燥冷冻产品。冷冻干燥通常在真空条件下进行，但通常也在大气压下进行。
制药领域中的冷冻干燥过程的应用实例包括干燥药物或API(活性药物成份)、API制剂、激素、肽基激素、单克隆抗体、血浆产品或衍生物、疫苗或其他注射剂、以及其他的一般会在所需的时间跨度上不稳定的物质。在将产品密封在小瓶或其他合适的容器中之前除去水来保存无菌性，使得产品可以被储存和运输，并且允许产品随后可以在例如通过皮内注射或肌内注射施用前通过将产品溶解在诸如水之类的合适的介质中而被重造。
冷冻干燥装置的设计原理在本技术领域中是公知的。例如，基于托盘的冷冻干燥器包括在(真空)干燥室内的一个或多个托盘或架子。小瓶可以用产品填充并且布置在托盘上，然后将具有已填充的小瓶的托盘引入冷冻干燥器中并开始干燥处理。
结合喷雾冷冻和冷冻干燥的处理系统在本技术领域中也是公知的。例如，US3,601,901描述了一种高度集成的装置，其包括具有冷冻隔室和干燥隔室的真空室。冷冻隔室包括位于真空室的向上突出部分的顶部上的喷洒喷嘴。喷洒的液体被雾化并且迅速冷冻成许多小的冷冻颗粒，这些小的冷冻颗粒在冷冻隔室内向下落，以到达传送器组件。传送器使颗粒逐渐前进，用于在干燥隔室中冷冻干燥。当颗粒到达传送器的排出端时，它们处于冻干形式并且向下落入排料斗中。
作为另一个实例，WO2005/105253描述了用于果汁、药品、营养品、茶以及咖啡的冷冻干燥设备。液体物质通过高压喷嘴雾化进入冷冻室，并且降低温度至低于其共晶温度，从而引起液体物质中的液体的相变。冷空气的并流流动使液滴冻结。冷冻的液滴然后经由真空锁通过冷空气流被气动地传送至真空干燥室中，并且进一步经受真空干燥室中的能量源，以在物质被传送通过干燥室时帮助液体升华。
许多待冷冻干燥的产品是包括两种或更多种不同的输入剂或组分的组合物，这些组合物在冷冻干燥之前进行混合。因此，将组合物以预定比例混合，然后冷冻干燥并填充至小瓶中用于运输。填充至小瓶中之后改变组合物的混合比实际上是不可行的。因此，混合、填充和干燥过程通常不能分离。
WO2009/109550A1公开了用于使包含疫苗组合物的干燥形式的佐剂稳定的过程。如果需要，建议将抗原的干燥与佐剂的干燥分开，然后在填充之前将两者混合或者相继填充。具体地，将产生包含抗原或佐剂的单独的微粒丸。然后在填充到小瓶中之前将抗原微粒丸和佐剂微粒丸混合或者将它们直接填充，以仅在混合或填充时获得所需的混合比。此外，可以改善整体稳定性，因为稳定制剂可以对于每种组分独立地优化。分离的固态允许避免在整个储存过程中不同组分之间的相互作用，甚至在较高温度下亦是如此。
诸如在制药领域或生物技术领域中找到的产品通常必须在封闭条件下制造，即它们必须在无菌条件下和/或在密闭(containment)条件下制造。因此，旨在用于在无菌条件下生产的生产线必须调适成使得没有杂质能够进入产品并且污染产品。此外，适于在密闭情况下生产的生产线必须调适成使得产品、产品的元素或辅助材料都不能离开生产线进入环境中。这里，用于这种生产线、特别是用于无菌制造冻干微球的关键部件之一是用于产生待冷冻干燥的液滴的喷嘴装置，有时也被称为喷洒喷嘴或造粒喷嘴。特别地，喷嘴可以在过程的非常早期阶段限定产品质量的参数，如颗粒尺寸和颗粒尺寸分布。由于这个原因，喷嘴是散装物冷冻干燥过程的非常重要的部件，并且由于喷嘴的部件的数量显着影响产品质量，因此喷嘴是特定的研发领域。
这种造粒喷嘴的实例的详细描述可以在US6,458,296B1中找到，其中，喷嘴设置在反应器内部，并且包括承载板，该承载板具有由圆形周壁限定的凹陷部，以及从该凹陷部的底部的中心点延伸的孔。孔在用于容置喷嘴的凹部中开口。与凹陷部相关联的是对由硅树脂制成的隔板和密封件进行固定的压力环，使得由隔板和凹陷部提供脉动室。隔板承载例如通过胶粘而固定至该隔板的盘状磁体，并且相对于盘状磁体以一定间隔悬挂有电线圈，其中，流经线圈的交流电流交替地产生正磁化和负磁化。这样产生的磁波作用在盘状磁体上，并使其与隔板一起振动，从而导致盘状磁体的谐振激励。在脉动室中，通过产生的振动将液体引入喷嘴并将其推动通过喷嘴，从而使液体以液体射流的形式离开喷嘴，进而由于表面张力而分裂成液滴，由此产生喷射的液滴，这被称为所谓的“层状喷射分裂(laminarjet break up)”。在没有开始谐振频率的情况下，液滴尺寸分布较宽。然而，谐振频率导致单一尺寸的液滴。此后，液滴穿过连接至高压源的金属环的中央孔，其中，喷射的液滴穿透至在金属环与喷嘴之间建立的电场中，使得在喷嘴的方向上形成电荷通量，从而为分离的液滴提供相似的静电电荷，以引起液滴相互排斥，用于将液滴彼此分离。
然而，US6,458,296B1中提出的解决方案显示出某些不利的缺点，诸如对于CiP(“就地清洁”)和/或SiP(“就地灭菌”)要求而言缺乏适用性；磁体在隔板上的固定较弱，这会导致例如由热引起磁体容易分离；隔板的高柔性导致在灭菌期间需要使隔板稳定；难以安装整个结构；喷嘴设计旨在拆卸整个结构之后在高压灭菌器中灭菌，在没有除去喷嘴的情况下不能脱气、即通气；或者在反应器壁或反应器内部的其他部件处粘附带静电荷的液滴，从而导致不期望的废产物。因此，需要一种重新设计的造粒喷嘴装置，以解决已知现有技术的所述缺点，主要集中在改进液滴产生的再现性、改进用于CiP和SiP要求的设计、使用限定的GMP(“优质生产规范(Good Manufacturing Practice)”)兼容材料、改进液滴计数的集成性以及改进偏转系统，即优选地避免阻碍进一步进行颗粒处理的静电电荷。
作为关于喷嘴技术和液滴产生的进一步已知的现有技术，EP1 550 556A1描述了一种用于将液滴喷射至基部构件的喷墨记录设备，其中，在一些实施方式中，该设备包括具有液体溶液室的液体溶液供给部段。在室的内部布置有压电元件，并且设置有驱动电压电源用于施加驱动电压来改变压电元件的形状，以便通过喷嘴实现液滴向室外部的喷射。
现在，为了评估某一喷嘴设计是否提供可用的喷嘴功能性，液滴需要在优选地200mm的距离上是可识别的，其中，约500Hz的变化应当仍然足以在整个距离上提供液滴，但是液滴具有不同的液滴尺寸，不同的液滴尺寸指示通过相应喷嘴设计的液滴形成的稳健性。如下所述的本发明的液体供给装置满足这些要求。
发明内容
考虑到上述情况，本发明提供了一种用于产生液滴的液体给送装置，具体地，用于在生产冷冻干燥颗粒的散装物的生产线中使用的液体给送装置。详细地，本发明提供了这样的液体给送装置，该液体给送装置包括用于沿喷射方向喷射液滴的液滴喷射部段，其中，液滴喷射部段包括至少一个入口端口、液体室以及喷嘴，至少一个入口端口用于接纳待喷射的液体，此待喷射的液体也被称为液体横向给送，液体室用于保持液体，喷嘴用于喷射来自液体室的液体或液体射流以形成液滴。这里，液体室由位于该液体室的一侧上的隔板限制，其中，隔板可在激励单元的作用下发生振动。液体给送装置可以包括用于通过至少一种气体射流而将液滴彼此分离的偏转部段。此外或替代性地，液体室可以相对于水平面倾斜，使得液体室的纵向轴线相对于喷嘴的纵向轴线倾斜。此外，偏转部段气体射流与从液滴喷射部段喷射的液体的喷射路径垂直相交，从而使液滴分离，也被称为从液滴喷射部段喷射液滴。通过液体给送装置的这种结构，液体通过液体横向给送而被引入，并且通过所产生的振动被推动通过液体室和喷嘴，从而以液体射流的形式离开喷嘴，液体射流由于表面张力而分裂成液滴，由此在喷嘴下游产生喷射液滴。这里，应当指出的是，在某些实施方式中，可以实施基于静电器具等的偏转部段，作为用于通过气体射流而使液滴彼此分离的偏转部段的附加物或替代物。基于静电器具等的偏转部段等在本领域中是已知的。应当指出的是，喷射方向应理解为液体或液体射流以及更下游的液滴从喷嘴喷出的方向，即沿着或平行于喷嘴本体的纵向轴线的方向，并且喷射路径应理解为液体或更下游的液滴在喷嘴的下游行进的路线。在喷嘴竖直向下指向地面并且液滴仅受重力影响的情况下，液滴的喷射方向和喷射路径重合，两者都指向地面。现在，借助于偏转部段的至少一个气体射流，可以使液滴彼此分离，以通过扩散液滴来避免液滴在冷冻之前聚结并且改善热传递。气体射流可以从设置在偏转部段中的气体通路端口离开，其中，用于气体射流的气体优选为无菌过滤气体。
为了实现隔板的振动，激励单元优选地包括永磁体和电磁线圈的组合，永磁体可分离地附接至隔板并与液体室相对，电磁线圈用于致动永磁体。这里，电磁线圈支承件的竖向调节是必要的，以避免永磁体的任何倾斜并且确保与隔板的粘着性接触。可以在永磁体周围以及在永磁体与电磁线圈之间设置阻尼元件，用于实现磁体与线圈之间的阻尼效果，优选地，其中，阻尼元件由硅树脂制成，其中，设置有阻尼元件的这种模式或形状，使得电磁线圈和磁体都具有限定的位置，并且其中，线圈可以由铜制成。阻尼元件，也被称为阻尼器，可以增大磁体的位移，其中，阻尼元件优选地以这样的方式容纳磁体，即，磁体可以刚好居中地安装至电磁线圈，以避免磁体的任何倾斜。优选地，使用中等尺寸的磁体。
现在，关于激励单元的功能，施加到电磁线圈的电频率被转化为磁体的机械振动，其中，施加的频率优选地在800Hz至10,000Hz的范围内，更优选地在1,300Hz至3,500Hz的范围内。然后，磁体的机械振动需要进一步传递至隔板，隔板与需要从其中产生液滴的液体直接接触。这里，优选地，磁体需要例如通过磁性接触等而与隔板相接触。在这方面，隔板优选的是不锈钢隔板，即由具有磁性的不锈钢类型制成，例如1.4028钢或AM 350钢，优选的是GMP兼容的，优选厚度为约100μm。例如焊接在凸缘上的不锈钢隔板提供足够的柔性，以在液体射流内部实现精确的振动。利用振动的隔板，可以向液体射流提供受控的固有振动，使得离开喷嘴的液体射流通过叠加的机械振动而破裂成相等大小的液滴。作为替代，传递到隔板的机械振动也可以由其他类型的激励单元产生，例如应用压电致动器、机械偏心轮等的单元。电磁线圈的支承件的竖向调节可以有利于避免磁体的任何倾斜并且确保磁体与隔板之间的粘着性接触。
此外，偏转部段可以包括用于喷出至少一个气体射流的至少一个偏转管，其中，至少一个偏转管沿液滴的喷射方向从偏转部段的主体伸出。这里，偏转部段包括主体和至少一个偏转管，所述至少一个偏转管从偏转部段的主体平行于液滴的喷射方向、即液滴的喷射路径伸出，使得偏转管基本上设置为与液滴喷射路径并列，使得偏转管的纵向轴线和液滴喷射路径在同一平面中对准。此外，从偏转管喷出的至少一个气体射流设置成使得气体射流指向液滴，从而与液滴喷射路径相交，优选地垂直地相交、即以大约90°的角度相交。此外，考虑到液滴喷射路径，喷射的液滴可以通过设置在偏转部段的主体中的凹部，以到达偏转管附近。这里，凹部可以是延伸穿过偏转部段的主体的中央通孔，液滴穿过该通孔经过液体的路径到达与气体射流的交点。
替代性地或附加地，偏转部段包括彼此相对布置的至少两个偏转管。这里，偏转部段包括主体，并且两个偏转管平行于液滴的喷射方向、即液滴的喷射路径从偏转部段的主体伸出，使得偏转管都基本上设置为与液滴喷射路径并列、即平行，使得偏转管的相应纵向轴线和液滴喷射路径在同一平面中对准。此外，从两个偏转管中的每个偏转管喷出的至少一个气体射流设置成使得分别喷出的气体射流指向液滴，从而与液滴喷射路径相交，优选地垂直地相交、即以约90°的角度相交。
由于两个偏转管横跨液滴喷射路径彼此相对地布置，优选地与液滴喷射路径具有相同的距离，所喷出的气体射流恰好在从液滴喷射部段喷射的液滴的液滴喷射路径上彼此相遇，从而与液滴喷射路径相交。
替代性地或附加地，偏转部段包括四个偏转管，其中，四个偏转管中的每两个偏转管可以彼此相对地布置。同样，偏转部段包括主体，并且四个偏转管平行于液滴的喷射方向、即液滴的喷射路径从偏转部段的主体伸出，使得偏转管都基本上与液滴喷射路径并列地，即平行地设置，使得四个偏转管中的彼此相对布置的每两个偏转管的相应纵向轴线和液滴喷射路径在同一平面中对准。此外，从四个偏转管中的每个偏转管喷出的至少一个气体射流设置成使得分别喷出的气体射流指向液滴，从而与液滴喷射路径相交，优选地垂直地相交、即以约90°的角度相交。因此，所述至少四个气体射流优选地在液滴喷射路径处彼此相交。这允许喷射的液滴也可以进入与纵向或竖向轴线、即液滴喷射路径偏心的偏转部段，这使得液滴偏转功能更加稳健，因此可以实现对竖向偏差的更高的抵抗力。
此外，考虑到液滴喷射路径，喷射的液滴可以通过设置在偏转部段的主体中的凹部，以到达偏转管附近。这里，凹部可以是偏转部段的主体的中央通孔，液滴穿过该中央通孔经过液滴路径而到达与气体射流的交点。中央通孔——也被称为用于液滴或预偏转区的过渡区——可以设置为圆柱形的直孔。然而，对于直的过渡区域，湍流可能导致液滴在水平或竖直区域中的沉积，这些液滴积累和聚结成更大的液滴，即所谓的滴落，这降低了产品质量和产量。替代性地，中央通孔可以设置为圆锥形通孔，该圆锥形通孔的直径在朝向偏转管的方向上逐渐增大。这里，圆锥形状的开口的直径优选地选择为避免小液滴——也被称为随体(satellites)——在预偏转区中的任何沉积。在离开圆锥形区域之后，液滴通过偏转气体射流而彼此分离。在偏转区段的主体中，用于气体射流的气体在主体内的室中围绕过渡区域被引导，气体最终从该室被转移至竖向偏转管中。
偏转气体射流的精度要求高，因为偏转气体射流必须恰好在彼此之间的中心相遇，液滴在此中心处向下掉落。因此，由于来自彼此相对布置的两个偏转管的喷射气体射流恰好在液滴喷射路径处相遇，因此实现了液滴彼此的分离，从而形成单一尺寸液滴的期望分布，而不存在液滴彼此干扰的风险，例如通过合并成质量和尺寸为两倍的一个不期望的组合液滴。为了实现最佳的液滴分布，每个偏转管包括呈偏转管中的侧向开口形式的至少两个气体射流出口端口，优选地为三个气体射流出口端口，例如直径约0.4mm。
此外，每个偏转管具有倾斜的梢端，其中，在相应偏转管的梢端处的气体射流出口端口、即最低偏转开口定位在最低位置中，并且在气体射流出口端口的边缘与管内部连接，以便在CiP和SiP过程期间排空整个偏转管。同样，气体射流出口端口的精度要求高，因为气体射流必须在液滴喷射路径的中心相遇。通常，气体偏转优选使用每个出口端口的0.1m3/h-0.3m3/h、更优选地0.2m3/h的偏转气体。
根据本发明的另一优选实施方式，液滴喷射部段除了包括至少一个入口端口、液体室和喷嘴之外，还包括至少一个出口端口。优选地，所述至少一个出口端口，也被称为液体给出口，被布置在液体室的外周处，与所述至少一个入口端口相反，所述至少一个入口端口优选地布置在喷嘴附近、靠近液体室的中心。这里，如上所述，液体室的纵向轴线可以相对于喷嘴的纵向轴线倾斜，优选地以这样的方式，即至少一个出口端口设置在液体室的最高水平面处，其中，液体室的纵向轴线因此与液体的喷射方向一致。这意味着，通常横向尺寸比纵向尺寸更大的液体室以倾斜的方式设置成使得液体室将被从至少一个入口端口进入的液体填充，直到液体到达较高水平面或较高位置处的至少一个出口端口为止，从而确保向喷嘴提供足够的液体用于喷射。为了避免通过经由出口端口释放液体室中的过量液体而浪费液体室中的过量液体，或者为了避免破坏无菌条件，可以在出口端口之后设置阻塞装置，例如止回阀、截止阀等。由于所述整个液体室的所述倾斜，液体承载腔是自排放和自通气的，即自动脱气，以避免任何会改变振动性能的气泡。因此，应当指出的是，液体是不可压缩的，而气泡是可压缩的，因此，液体室内存在气泡将是非常不利的，因为振动的功将被气泡吸收。
然而，在功能性术语中也可以被称为旁路开口的至少一个出口端口不仅可以用于排出从液体室喷射的过量液体，而且可以主要用于排出通过至少一个入口端口引入到液体室中的SiP流体和/或CiP流体。这里，应当指出的是，要喷射的过量液体的排出可能危及液体给送装置的无菌应用，因为开放的出口端口可能破坏液体给送装置的无菌条件。因此，仅当不在无菌条件下使用本发明的液体给送装置时，借助于出口端口的液体室的排出功能可能是相关的或期望的。关于SiP流体和/或CiP流体的排放功能，应当指出的是，由于出口端口的横截面大于喷嘴的孔口，因此可以供给更大量的SiP流体或SiP流体通过液体室并由此通过液滴喷射部段，从而与其中只有喷嘴能够排除液体室内的任何流体的结构相比，可以更快和更有效的方式来清洁液滴喷射部段(即，至少一个入口端口、液体室、至少一个出口端口以及喷嘴)或对液滴喷射部段进行灭菌。换句话说，提供出口端口允许更清洁的液体流和更高灭菌度的流体流，例如饱和蒸汽流。
根据本发明，液滴喷射部段可以包括致动部和喷嘴部，其中，致动部至少包括激励单元，并且其中，喷嘴部至少包括隔板、至少一个入口端口、液体室和喷嘴。此外，根据上文，喷嘴部还可以包括至少一个出口端口。此外，喷嘴部可以包括喷嘴部主体以及与喷嘴部主体分开设置的喷嘴本体。由此，可以将喷嘴部主体和喷嘴本体制成彼此分离的，即，可以在喷嘴本体中与喷嘴部主体分离地建立喷嘴通道，例如通过在旋转车床等上居中地将孔口通道钻入喷嘴本体中。因此，可以实现喷嘴通道的钻孔的高精度要求，这对于从孔口实现直的液滴喷射射流并且对于防止倾斜的液滴喷射射流而言是必要的。在钻削孔口通道之后，呈插入件形式的喷嘴本体可以永久地安装在设置于喷嘴部主体中的中央通孔中，其中，液体室与液滴喷射部段的外部通过喷嘴通道连接。这里，喷嘴本体插入喷嘴部主体的安装可以通过激光焊接等来实现。因此，具有竖向液滴喷射射流功能的喷嘴可以通过由喷嘴本体和喷嘴部主体组成的所述两部分系统来实现。这里，需要精确调整以确保竖向孔口。孔口通道的长度优选地在0.5mm至2.0mm之间，更优选地在0.5mm至1.0mm之间，并且喷嘴孔口的直径优选地在100μm至1000μm的范围内，更优选地在120μm至600μm的范围内，更优选地约300μm。这里，由于期望的液滴直径的一半可以假定为相应的喷嘴孔口直径，约600μm的期望颗粒尺寸应通过约300μm的孔口直径来实现。如上所述的脱气连接避免了气泡粘附在喷嘴中。
为了能够在隔板的一侧提供液体室的气密封闭，优选地通过激光焊接等将隔板焊接至液滴喷射部段的喷嘴部。这里，隔板还可以焊接到与喷嘴部分开设置的单独凸缘中，以便能够拆卸并检查所有单个部件。隔板的焊接是可再现的，并且即使对于不同的产品也将引起相同的位移。通常，鉴于包括激励单元的致动部的上述结构，其中，激励单元具有可分离地附接到隔板的永磁体、电磁线圈和阻尼元件的组合，整个设计的安装需要确保所有这些部件紧密接触。实际上，这通过将所有部件置于悬置的较高位置中并通过至少一个定位螺钉固定它们、然后松开定位螺钉并允许部件具有磁性接触来实现。由此，实现了足够确定的力分配。定位螺钉必须设计成使得由螺钉引起的力不会干扰所有部件的严格地竖向对准，这可以是已知现有技术中的情况。
根据本发明的另一优选实施方式，液体给送装置还包括CiP/SiP部段，CiP/SiP部段布置在液滴喷射部段与偏转部段之间，用于向液体进给装置的液滴喷射部段之后的部分提供CiP流体和/或SiP流体。在该部段中，提供用于清洁液体和蒸汽的侧向通路。同样，该部分设置有中央通孔，用于允许仍然处于液滴喷射射流形式的喷射液滴通过，其中，离开喷嘴孔口的液滴喷射射流通过来自隔板的谐振频率振动转化为分离的、离散的液体部段，该液体部段由于喷射液体的表面张力而呈现完美球体的形状。CiP/SiP部段的高度、即该部段中通孔的长度优选地在20mm至50mm的范围内，更优选地在30mm至40mm的范围内。只有在CiP/SiP部段之后，才可获得的分离的液滴。
关于本发明的液体给送装置的另一结构，液体给送装置优选地还包括用于对喷射的液滴计数的液滴计数部段，其中，液滴计数部段可以沿液滴的喷射方向设置在偏转部段之前，即在CiP/SiP部段与偏转部段之间。液滴计数部段优选地包括液滴计数装置，例如光学计数装置，该光学计数装置可以由玻璃区段或玻璃管和用于光纤等的端口实现，其中，光纤用于通过光发送器和光接收器而对液滴进行计数。特别地，玻璃管可以作为结合至凸缘中的玻璃圆筒被采用，该玻璃管带有开口端口以容纳光发射器和相应接收器以用于记录通过其间的液滴。液滴计数部段允许对每个单个液滴进行计数，从而评估计数的数目是否对应于由隔板的振动的频率产生的估计喷射液滴。如果就是这样，则可以确定液滴产生是如预期的那样，而偏差结果可以作为故障的信号，导致警报等。
通常，考虑到本发明的液体给送装置的包括所有不同部段的上述结构，整个设计的安装需要确保所有这些部段都竖向对准，特别是为了实现喷射的液滴与偏转气体射流的相交。实际上，这通过不同的定中心装置来实现，例如通过在单个部段处的定中心孔和相应的定中心突出部来实现。
根据本发明的另一方面，提供了用于生产冷冻干燥颗粒的生产线的冷冻室，优选地用于制药领域，该冷冻室包括如上所述的用于产生待给送至冷冻室中的液滴的液体给送装置。此外，根据本发明的另一方面，本发明提供了一种用于生产冷冻干燥颗粒的生产线，该生产线包括这种冷冻室。
上述颗粒可以包括例如粒丸和/或小粒。本文中所使用的术语“粒丸”可以理解为优选指具有球形倾向的颗粒。尺寸在微米范围内的粒丸称为微粒丸。因此，使用根据本发明的喷嘴获得的微粒丸可具有基本球形形状，具有接近1、优选地0.8至1的纵横比。根据一个示例，本发明的液体给送装置可用于生产基本或主要呈球形的冷冻干燥微粒丸，其中，微粒丸的直径的平均值选自约200μm至约1500μm、或约400μm至约1000μm、更优选地约500μm至约800μm的范围内。使用根据本发明的喷嘴获得的微粒丸具有在平均值周围的窄分布。优选地，使用根据本发明的喷嘴获得的微粒丸还具有在平均值周围的基本对称分布或正态分布。根据以下公式计算表示颗粒围绕平均值的分布的狭窄度的跨度：(D90-D10)/D50，其中，D90，D10和D50分别表示颗粒直径的90％或更小、10％或更小、和50％或更小。使用根据本发明的喷嘴获得的微粒丸可以具有下述跨度：等于或低于约1，优选地等于或低于约0.8，更优选地等于或低于约0.7，更优选地等于或低于约0.6，更优选地等于或低于约0.4，甚至更优选地等于或低于约0.2。根据一个实施方式，当使用根据本发明的直径为300μm的喷嘴时，所获得的颗粒的跨度可等于或低于约0.8，优选地等于或低于约0.7，更优选地等于或低于约0.6。用根据本发明的喷嘴获得的微粒丸的尺寸的测量可以通过激光粒度测定(或激光衍射散射)来进行，其使用例如Malvern Mastersizer 2000装置。例如，可以在氮气吹扫下制备微粒丸的样品(例如体积为50ml)。所用的取样器可以是具有大料斗的SCIROCCO 2000a。使用Fraunhofer方法进行测量，其中，背景噪音的测量为10秒，测量时间为60秒，压力为0.8巴，振动为50％，并且遮光率为0.5％至40％。
术语“散装物”可以广义地理解为彼此接触的多个颗粒的系统，即，该系统包括多个颗粒、微粒、粒丸和/或微粒丸。例如，术语“散装物”可以指构成产品流的至少一部分的一定量的松散粒丸，例如在处理装置或生产线中待处理的一批产品，其中，散装物在散装物未填充在用于在处理装置或生产线内携带或输送颗粒/粒丸的小瓶、容器或其他接纳件的意义上是松散的。类似情况适用于名词性或形容词性“散装”的使用。本文所提及的散装物通常是指超过预计给单个患者用的(次级或最终)包装或剂量的一定量的颗粒(粒丸等)。相反，散装物的数量可以涉及初级包装；例如，生产运行可以包括足以填充一个或多个中间散装容器——所谓的IBC——的散装物的生产。
适合于本发明的液体给送装置的可流动材料包括例如具有小于约300mP*s的粘度的液体和/或糊剂。如本文所使用的，术语“可流动材料”可与术语“液体”互换，用于描述由本液体给送装置供给到随后的装置或部段的材料。在材料是可流动的并且可以被雾化和/或造粒的情况下，任何材料可以适于与根据本发明的技术一起使用。此外，材料必须是可冻结的和/或可冷冻的。
术语“无菌”或“无菌状态”和“密闭”或“密闭状态”被理解为对于特定情况的适用的监管要求。例如，“无菌”和/或“密闭”可以理解为根据GMP要求定义。
液体给送装置的实施方式可以包括适于如上所述从液体产生液滴的任何装置。可以通过液滴在室、塔或通道中的重力下降来实现冷冻。示例性的冷冻室包括但不限于造粒室或造粒塔、诸如雾化室的雾化装置、气化/雾化和冷冻设备等。
在特定实施方式中，整个液体给送装置(或液体给送装置的部段)可适于CiP和/或SiP。用于引入清洁介质和/或灭菌介质的接入点，包括但不限于使用喷嘴、蒸汽接入点等，可以设置在装置的整个部段上。例如，可以为基于蒸汽的SiP提供蒸汽接入点。在这些实施方式的一些实施方式中，接入点的所有或一些接入点连接至一个清洁和/或杀菌介质贮藏室/发生器。例如，在一个变型中，所有蒸汽接入点以任何组合连接至一个或更多个蒸汽发生器。
本发明的优点
本发明的各种实施方式提供以下讨论的一个或更多个优点。例如，通过如本文提出的液体给送装置，可以避免已知现有技术的所有缺点。特别是，通过本发明的液体给送装置，可以在生产过程的非常早期阶段实现所希望的产品质量，例如颗粒尺寸和颗粒尺寸分布。
此外，使用所提出的液体给送装置的不锈钢隔板，与已知的PTFE隔板等相比，可以有助于获得FDA证书。
此外，简化了液体给送装置的内部结构的安装，其中，与已知的现有技术相比，可以毫无困难地移除磁体，在现有技术中，具有固定电磁线圈的喷嘴的头部必须与隔板凸缘和喷嘴本体用螺钉连接在一起，使得在灭菌期间不能移除磁体(加热降低了永磁性)。而且，由于在从上述现有技术中已知的装置中提供的磁体被胶合到隔板上，所以磁体在隔板上的固定很弱，使得在拆卸和清洁期间，磁体经常与隔板分离并且必须再次胶合到隔板上；而且，通过热表面促进磁体与隔板的分离，这将是在灭菌期间的情况。然而，这样的热敏磁体需要始终处于适当位置。
作为本发明的另一个优点，通过本发明的液体给送装置的结构，喷嘴的脱气是可能的，这对于无缺陷的液滴形成是必要的。
此外，使用现有技术的已知钻孔喷嘴不可能实现直的竖向液滴射流。直接加工成不锈钢喷嘴主体的所有已知的不锈钢喷嘴梢端显示出不期望的倾斜液滴喷射。只有通过在钻孔期间提供与主体分离的喷嘴本体并随后将喷嘴本体固定到主体中，才产生改进的喷嘴通道，从而形成改进的直的液滴射流。
此外，通过如本文提出的液体给送装置，特别是通过为液体室设置出口端口，可以实现足够的用于灭菌的蒸汽产量，因此可以为用于生产冷冻干燥颗粒的生产线配备有甚至在灭菌程序期间始终保持封闭条件的可能性。因此，能够实现无菌和/或密闭的产品处理，同时避免将整个生产线放入分离器或隔离器中的必要性。换句话说，设置有根据本发明的液体给送装置、适于例如在无菌条件下操作的生产线可以在无菌环境中操作。因此可以避免与使用隔离器相关的费用和复杂性，同时仍然符合无菌和/或密闭要求，例如GMP要求。例如，无论在隔离器内部是否仍然保持无菌条件，都可能存在以规律时间间隔(例如，每小时或每几个小时)进行的测试分析要求。通过避免这种昂贵的要求，可以显着降低生产成本。
根据本发明的液体给送装置适用于将液滴给送到用于生产适合于冷冻干燥的多种制剂和/或组份的不同类型的生产线中。这可以包括例如一般的任何水解敏感的材料。合适的液体制剂包括但不限于抗原、佐剂、疫苗、抗体(例如单克隆)、抗体部分和片段、其他基于蛋白质的活性药物成分(API)(例如，基于DNA的API和细胞/组织物质)、用于口服固体剂型的API(例如，具有低溶解度/生物利用度的API)、快速分散或快速溶解的口服固体剂型(例如ODT，口腔分散片)和粘附填充指征等。
此外，通过用于通过液体给送装置的至少一个气体射流使液滴彼此分离的偏转部段，可以避免通过液滴等的静电荷可能又引起液滴分离的一些缺点，例如带电液滴不期望地粘在冷冻干燥器的表面上。
附图说明
从下面对附图中所示的具体实施方式的描述中，本发明的其他方面和优点将变得明显，在附图中：
图1是包括根据本发明优选实施方式的液体给送装置的生产线中的产品流的示意图；
图2是如图1所示的生产线的构造模式的示意图；
图3示出了如图1和图2所示的生产线的整体结构；
图4示出了根据本发明优选实施方式的液体给送装置的侧视图；
图5是图4的液体给送装置沿线A-A的截面图；
图6是沿图5中的线B-B的图4和图5的液体给送装置的截面图；
图7a是图5中的细部“X”的放大图；
图7b是图6中的细部“Y”的放大图，图示了根据本发明优选实施方式的液体给送装置的一个偏转管的截面；
图8是根据本发明优选实施方式的液体给送装置的致动部的替代结构的各个部分的放大图，以及
图9是根据本发明另一优选实施方式的液体给送装置的偏转部段的截面的放大图。
具体实施方式
作为一般概述，图1示意性地图示了用于生产粒丸形式的冷冻干燥颗粒的生产线100，其中，假设产品流102在封闭状态104——也称为封闭件104——下通过生产线100。根据本发明的优选实施方式的液体给送装置200以喷射液滴(也参见图3中的液滴103)的形式将液体供给至冷冻室300，也称为造粒室或造粒塔，在该冷冻室300中对液体进行冷冻凝结。造粒是一种从液体溶液中生产相当均匀的球形颗粒的方法。造粒基本上包括两个操作，首先生产液体液滴，然后通过冷却使液体液滴分别固化。造粒技术也被称为“层状喷射分裂”技术。然后将所得的冷冻液滴经由第一转移部段400转移至冷冻干燥器500，冷冻的液滴在冷冻干燥器500中被冻干。在冻干之后，由此产生的粒丸经由第二转移部段600转移至卸料站700，卸料站700提供了在封闭条件下将粒丸填充至最终接纳件106中，最终接纳件106通常为IBC(“中间物本体容器(Intermediate Bulk Containers)”)的形式，并且随后从生产线100移除。
封闭件104旨在指示从生产线100的入口到出口的产品流102在封闭条件下进行，即，产品保持在无菌和/或密闭情况下。生产线不使用隔离器而提供了封闭条件，封闭条件的部分由将生产线102[z1]与环境110分离的虚线108指示。代替对隔离器的需要，封闭件104将产品流102与周围环境110分离，其中，封闭件104针对生产线100的装置200、300、500、700以及转移部段400、600中的每一者而单独地实现。因此，在不将整个生产线放置在一个单个装置——例如现有技术中已知的隔离器——内的情况下，实现了在整个生产线100中对产品流102的无菌性和/或密闭性的端对端保护的目标。相反，根据本发明的生产线100包括单独的处理装置，例如一个或更多个造粒塔、冷冻干燥器、卸料站等，所述单独的处理装置如图1所示通过一个或更多个转移部段400、600连接，以形成能够实现无界面的端对端(或开始到结束)产品流102的集成化生产线100。
在替代性的视图中，图2示意性地图示了用于在如图1所示的封闭条件下生产冷冻干燥颗粒的生产线100的构型。简单地说，产品如箭头102所指示的那样流动，并且优选地通过在无菌条件/密闭条件下相应地操作包括液体给送装置200、冷冻室300、冷冻干燥器500和第一转移部段400的单独的装置中的每一者而保持无菌和/密闭，无菌条件/密闭条件旨在由封闭装置104的相应封闭部分1042、1043、1045和1044指示。卸料站700尽管当前在所示的生产线100的状态下不工作，但也适于通过封闭部分1047保护无菌/提供密闭，并且第二转移部段600尽管当前在生产线100的所示状态下将装置200、300、500与卸料站700分离，但也适于通过封闭部分1046保护无菌/提供密闭。因此，在如图2所示的生产线100的示例性构型中，第一转移部段400构造成打开状态，以不限制或干涉产品流102，而第二转移部段600构造成将冷冻干燥器500和卸料站700可密封地分离，即，第二转移部段600在这方面操作成密封冷冻干燥器500并且提供封闭条件1046、1047。
装置200、300、500、700和转移部段400、600中的每一者被单独地适配和优化用于在封闭条件下操作，其中，“操作”指的是包括但不限于冷冻干燥颗粒的生产的至少一种操作模式或维护模式。这里，处理装置或转移部段的灭菌自然也要求装置/部段适于保持无菌/密闭。例如，如图2中的CiP/SiP系统105所表示的，处理装置或转移部段的清洁和/或灭菌可以不需要任何机械或手动干预，因为该处理装置或转移部段的清洁和/或灭菌在整个生产线100或者生产线100的一部分中在适当位置处自动地执行。优选地通过远程访问来实现与转移部段相关联地设置的相应的阀或类似的分离装置的自动控制，这也有助于在没有机械干预和/或手动干预的情况下针对不同操作配置的生产线100的可配置性。
诸如冷冻室或冷冻干燥器的处理装置能够如何保护无菌性和/或为在该处理装置中处理的产品提供密闭的细节取决于具体应用。例如，通过对所涉及的处理装置和转移部段进行灭菌来保护或维持产品的无菌性。应当注意，在灭菌过程之后，限制在密闭的封闭壁内的处理体积在特定处理条件下——例如但不限于与环境110相比稍微过量(正)的压力下对产品的处理——的给定时间内将被认为是无菌的。可以认为通过在比环境110稍低的压力下处理产品来实现密闭。这些和其他合适的处理条件是本领域技术人员已知的。作为一般的注释，诸如图1和图2中所描绘的转移部段400、600的转移部段必须确保在封闭条件下实现产品流102通过所述转移部段；这包括下述方面，即对于将产品转移至相应的转移部段中以及从相应的转移部段中转移出来也必须确保/保持封闭条件。换句话说，将转移部段附接或安装至用于实现产品转移的装置必须保持期望的封闭条件。
图3图示了基本上从例如EP2578974A1可知的生产线100，其遵循关于图1和图2所描述的原理。如图3所示的生产线100设计成用于在封闭条件下生产冷冻干燥的粒丸，并且适于应用根据本发明的优选实施方式的液体给送装置200。生产线100基本上包括作为冷冻室300、冷冻干燥器500和卸料站700的具体实施例的造粒塔。这里，冷冻室300和冷冻干燥器500经由第一转移部段400永久地相互连接，同时冷冻干燥器500和卸料站700经由第二转移部段600永久地相互连接。每个转移部段400、600提供在所连接处理装置之间的产品转移。
仅在图3中示意性地指示的液体给送装置200用于沿着产品流102将液体产品提供至冷冻室300。通过液体给送装置200产生并进入冷冻室300的液滴受到流速、给定温度下的粘度和待喷射的液体的其他物理性质以及雾化过程的处理条件——例如喷射设备的物理条件，包括频率，压力等——的影响。因此，液体给送装置200适于可控地输送液体并且适于通常输送规则且稳定流动的液体。为此，液体给送装置200可以连接至一个或更多个液体泵。可以采用能够精确定量或计量的任何泵。适当的泵的示例可以包括但不限于蠕动泵、隔板泵、活塞式泵、偏心泵、腔泵、螺杆泵、Mohno泵等。这类泵可以单独提供和/或作为诸如压力阻尼装置的控制装置的部分，所述泵可以在进入液体给送装置200的入口点处提供均匀的流动和压力。替代性地或附加地，液体给送装置200可以连接至温度控制装置，例如热交换器，用于冷却液体以便降低冷冻室300内所需的冷冻能力。可以采用温度控制装置控制液体的粘度，并且进而结合供给速率来影响液滴尺寸和/或液滴形成速率。液体给送装置200可以具有连接在该液体给送装置200的上游的一个或更多个流量计，用于感测液体给送速率。在液体给送装置200的上游也可以设置一个或更多个过滤部件。这种过滤部件的示例包括但不限于网状过滤器、织物过滤器、隔板过滤器以及吸附过滤器。液体给送装置200还可以连接至构造成提供待喷射的液体的无菌性的装置；附加地或替代性地，液体可以以预先灭菌的形式提供给液体给送装置200。
可以实现将从液体给送装置200喷射从而给送至冷冻室300的液滴103冷冻，例如使得将稀释的组合物、即配制的液体产品造粒。“造粒”可以定义为恒量液滴喷射射流经频率感应分裂成离散液滴103。通常，造粒的目的是产生校准液滴103，该校准液滴103的直径在例如约200μm至约1500μm的范围内，呈窄尺寸分布。例如，液滴的跨度可以等于或低于约1，优选地等于或低于约0.8，优选地等于或低于约0.7，优选地等于或低于约0.6，优选地等于或低于约0.4。液滴103落入冷冻室300中，在冷冻室300中空间温度分布可以在室300的顶部区域中保持在例如-40℃至-60℃之间的值、优选地在-50℃至-60℃之间的值，并且在室300的底部区域中保持在-150℃至-192℃之间的值、例如在-150℃至-160℃之间的值。例如，可以通过采用氦的冷却系统达到较低的温度。液滴在下落期间冷冻，以便形成优选地球形的校准的冷冻颗粒，即微粒丸。
充分冷却冷冻室300的内部体积以冷冻下落的液滴103可以通过经由冷却介质传导管等对室300的内壁表面进行冷却，并为冷冻室300提供合适的高度而实现。因此，优选地，可以避免室的内部体积中的冷却气体的逆流或并流或者免除用于直接冷却下落的液滴103的其他措施。通过避免循环主冷却介质——诸如气体的逆流或并流——与下落的产品103相接触，当需要无菌生产运行时，避免了提供昂贵的无菌冷却介质的需求。在室的内部体积外侧、例如在管等中的冷却介质循环不需要是无菌的。冷却介质可以是例如液氮。在一个实施方式中，冷冻室300可以包括——相对于液滴流动方向——冷却介质的逆流流动或并流流动。在另一个实施方式中，冷冻室300可以没有冷却介质的任何逆流流动或并流流动。在这种情况下，通过室的内壁的冷却来确保液滴的凝结或冻结。由于通过温度控制的壁室300和设置在内体积内的合适的非循环环境——例如(可选择地无菌的)氮气和/或空气环境——而介导的冷却，因此液滴103在冷冻室300内在液滴的重力感应下落时被冷冻。例如，在不存在另外的冷却机构的情况下，为了将液滴103冷冻成直径在200μm-800μm范围内的基本呈球形的微粒丸，造粒塔的合适高度可以是1m-2m，而为了将液滴冷冻成尺寸范围高达1500μm的粒丸，造粒塔可具有约2m-3m的高度，其中，造粒塔的直径对于200cm-300cm的高度而言可以介于约50cm与150cm之间。造粒塔中的温度能够可选择地在约-50℃至-190℃之间保持或改变/循环。
到达室300的底部的冷冻液滴103然后通过重力朝向转移部段400自动地转移并且进入第一转移部段400，冷冻液滴103从第一转移部段400被转移到冷冻干燥器500的旋转滚筒501中，在旋转滚筒501中在由用于在冷冻干燥器500的内体积、从而滚筒501的内体积中提供真空的真空泵产生的真空条件下，冷冻液滴103的升华导致冷冻干燥的粒丸。然后，将冷冻干燥的粒丸经由第二转移部段600转移至卸料站700中，在卸料站700中将冷冻干燥的粒丸填充至用于运输的小瓶701中。
图4示出了根据本发明优选实施方式的液体给送装置200，该液体给送装置200按照从图的顶部到底部的顺序包括具有致动部220和喷嘴部230的液滴喷射部段210、CiP/SiP部段240、液滴计数部段250以及偏转部段260。液体给送装置200的部段从上到下、即从部段210到部段260的顺序与液体给送装置200内部的产品流的方向一致。通常，液滴喷射部段210的致动部220用于通过线圈的交替的正负磁化产生磁波，该磁波用于产生磁脉冲，导致液滴从液滴喷射部段210的喷嘴部230喷射。这里，也可以从图4中获知喷嘴部230的出口端口235，该出口端口235将在下文更详细地描述。
随后布置的CiP/SiP部段240用于优选地通过将蒸汽引入液体给送装置200中来对液体给送装置200的内部进行清洁和/或灭菌，从而实现液体给送装置200的内部的可被蒸汽穿透的部分的蒸汽压力灭菌。这里，蒸汽可以通过入口241从外部引入到CiP/SiP部段200[z2]中，其中，入口241可以连接至任何类型的流体输送装置，诸如用于SiP程序的蒸汽压力泵等，或者连接至用于CiP程序的清洁流体泵等。在CiP/SiP部段240之后的液滴计数部段250用于对产生的液滴计数，其中，CiP/SiP部段240需要预定长度，以便为喷射的液体射流提供足够的行进距离，例如30mm至50mm，以便液体射流在喷射方向上分离成单独的液滴。
液滴计数部段250利用用于对穿过诸如玻璃圆筒的液滴进行光学记录的光学装置，所述玻璃圆筒包括横跨液滴所通过的区域彼此相对布置的光发射光纤和光接收光纤。最后，优选实施方式的液体给送装置200包括布置在液滴计数部段250之后的偏转部段260，偏转部段260采用指向液滴喷射路径211的至少一个气体射流261，其中，气体射流261通过偏转管262、263排出。液滴计数部段250也可以定位在沿着液滴的行进路径的另一位置处，只要保持使液体射流分离成液滴所需的30mm至50mm的必要的行进距离即可。用于产生气体射流261的流体通过偏转气体入口267被引入偏转部段260并因此被引入偏转管262、263中，偏转气体入口267可以连接至诸如气体泵之类的任何类型的气体输送装置。引入的气体可以是空气或者替代性地是任何惰性气体，诸如氮气、氦气、氩气或氙气等中的任一者。这里，液滴喷射路径211(参见图7a)基本上与液体给送装置200的纵向轴线201重合。通常，CiP/SiP部段240、液滴计数部段250以及偏转部段260各自包括穿过其中的相应凹部，其中，这些凹部彼此连接，使得从液滴喷射部段210喷射的液滴可以通过部段240、250和260，以便在液体给送装置200的下端处离开液体给送装置200，从而从偏转管262、263旁经过使得液滴与气体射流261相互作用。
整个液体给送装置200的安装需要确保该液体给送装置200的所有部段210、240、250和260都处于竖向对准，特别地以便实现喷射液滴、即液滴喷射路径与至少一个偏转气体射流261的交叉。在实践中，不同的部段可以通过诸如夹持部件、螺钉等的已知装置彼此附接，并且不同部段之间的过渡区域可以设置有已知的密封元件，诸如O形环等，以保持封闭状态。不同部段彼此对准可以例如通过已知的定心装置来实现，诸如在单个部段的过渡区域处的定中心孔和相应的定中心突出部的组合。为了减少附图的技术细节，为了更清楚的概览，在附图中省略了这些已知的部件(O形环、螺钉、定中心突出部等)。
图5示出了液体给送装置200沿图1中的线A-A的截面。这里，可以获知，致动部220由激励单元221和主体222组成，主体222由诸如塑料材料(PTFE(聚四氟乙烯)，即Teflon等)、铝、非磁性不锈钢钢等的抗磁材料组成，其中，激励单元221基本上由电磁线圈223和布置在该电磁线圈223内部的诸如铁芯等的线圈芯组成。电磁线圈223和线圈芯的组合用作用于向磁力接收构件——这里为喷嘴部段230的隔板234的形式——施加磁力的简单电磁体。液滴喷射部段210的喷嘴部230的详细结构可以从图7a中获知，在图7a中如图5中指示的细部“X”以放大图示出。根据图7a，可以获知，喷嘴部230包括入口端口231、液体室232、喷嘴233、上述隔板234、出口端口235以及喷嘴部230的主体236，其中，液体室232具有横向轴线或侧向轴线2321和纵向轴线2322并以倾斜方式布置，来自液体室232的液体通过喷嘴233喷射，隔板234构成液体室232的一侧，出口端口235也被称为旁路或旁路端口，入口端口231、液体室232、喷嘴233、隔板234和出口端口235容置于喷嘴部230的主体236中。此外，由于制造原因，喷嘴233设置在喷嘴本体237中，使得喷嘴孔2331通入设置在CiP/SiP部段240中的中央通孔，并且喷嘴孔2331通过喷嘴通道2332连接至液体室。喷嘴233包括纵向轴线2333，该纵向轴线2333与液滴喷射路径211同轴地延伸并且与液体给送装置200的纵向轴线201同轴地延伸。这里，液体室232以倾斜的方式布置，使得液体室232的纵向轴线2322相对于喷嘴233的纵向轴线2333优选地以2°至5°、更优选地以3°的展开度倾斜。喷嘴本体237永久地安装/内置于设置在主体236中的中央通孔2361中，其中，喷嘴本体可通过激光焊接等附接到主体236。
在图8中，可以获知致动部220的进一步改进，该致动部220可应用于优选实施方式的液体给送装置200。在进一步改进的致动部220中，激励单元221包括下述组合：与液体室232相对地可分离地附接至隔板234的筒形永磁体224以及上述用作简单电磁体的电磁线圈223和线圈芯的组合。在永磁体224周围设置有呈倒U形形式——即倒杯形形式——的阻尼元件225，该阻尼元件225的杯底位于磁体224与线圈-线圈芯组合之间，用于在磁体224与线圈223之间实现阻尼效应，其中，阻尼元件225可以由硅树脂制成。阻尼元件225基本上以杯形方式设置，使得电磁线圈223和磁体224都具有相对于彼此限定的位置。阻尼元件225，也被称为阻尼器，可以增加磁体224的位移，阻尼元件225覆盖磁体224的横向周边，从而将磁体224以下述方式布置在阻尼元件225的内凹部的内部，即磁体224可以刚好相对于阻尼元件225并因此相对于电磁线圈223居中地安装，以避免磁体224的任何倾斜或者避免磁体224与线圈223或线圈芯的接触，从而产生所需的阻尼效应。
入口端口231在液体室232与喷嘴通道2332之间的交叉点附近通入液体室232。出口端口235在液体室232的外周处、在由于液体室232的倾斜而在最高可能位置处通入液体室232，使得液体室232中的液体可以仅在液体室232完全充满液体并且出口端口235能够排出液体的情况下通过出口端口235离开液体室232。入口端口231可以连接至液体源，诸如加压液体罐、蠕动泵等，其中，加压液体罐是优选的，这是因为，由于罐内的恒定压力而不会发生所给送的液体的压力波动，其中，蠕动泵可以呈现所给送的液体的压力波动。另一方面，出口端口235可以连接至排放罐、排放管、液体收集容器等，其中，可以在出口端口231之后设置阻塞装置，例如止回阀、切断阀等。在液滴产生期间，即液滴喷射到冷冻室300中期间，通过液体入口端口231转移至液体室232中的液体是待喷射的液体，例如抗原、佐剂、疫苗、抗体、API、ODT、血浆组分等。然而，由于喷嘴孔口2331由于其微小的内径而不能或者不太可能通过喷嘴孔口2331将CiP/SiP流体从CiP/SiP部段240充分地供给至液体室232中，也可以使用入口端口231来将这种CiP/SiP流体通过入口端口231提供至液体室232中并且使其流出出口端口235，其中，端口231、235的大直径(与喷嘴孔口2331的直径相比较大)允许CiP/SiP流体流量充足，从而在不需要拆卸液体给送装置200的情况下，产生液滴喷射部段210的优异的CiP/SiP结果。这里，作为尺寸的示例，液体入口端口231的直径可以处于0.9mm至1.3mm的范围内、优选地为1.1mm，并且出口端口235的直径可以处于0.8mm至1.2mm的范围内、优选地为1.0mm。与大约300μm的喷嘴孔口2331的示例性直径相比，这形成端口/孔口的大约3:1至4:1的直径比。
从图7a也可以详细地看出，除了入口241之外，CiP/SiP部段240包括夹置在喷嘴部主体236与偏转部段260的主体264之间的主体242。在CiP/SiP部段主体242中，作为用于液滴的过渡区的中央通孔243设置为圆柱形的直孔。此外，流体室244设置在主体242中，该流体室244围绕通孔243周向布置，其中，流体室244通过若干流体通道245连接至通孔243的内部，用于将来自入口241的CiP/SiP流体供给至CiP/SiP部段240的通孔243中，并且因此供给至连接至CiP/SiP部段240的部段中，诸如液滴计数部段250和偏转部段260。流体通道245优选地以倾斜的方式设置，使得流体通道245以一定角度通入通孔243，从而提供流入通孔243中的任何CiP/SiP流体的自旋，从而提高CiP/SiP部段240并且因此液体给送装置200的与CIP/SiP部段240流体连接的其他部段的清洁性/可消毒性效果。另外，倾斜的流体通道245可用于注射气体，其目的在于，在液滴的喷射路径211上干扰喷射的液滴，使得可以进一步促进液滴的分离。
在液滴路径211的方向上，在CiP/SiP部段240之后布置液滴计数部段250，其中，液滴计数部段250包括主体251和光学计数部件252。这里，为了简化安装，光学计数部件252可以夹置在主体251的两个部分之间。优选实施方式的光学计数部件252可以是具有用于光纤(未详细示出)的端口的透明玻璃管，其中，光纤用于通过光学发送器和光学接收器对液滴进行计数，喷射的液滴在光学发送器与光学接收器之间通过。特别地，玻璃管可以作为结合至凸缘的玻璃圆筒被采用，该凸缘带有用于容纳光发射器的开口端口以及用于记录所通过的液滴的相应接收器，凸缘夹置在主体251的所述部分之间。
作为液体给送装置200的另一部分，从图5和图6中可以看出，偏转部段260沿着液体的并且因此喷射液滴的喷射方向212在液滴计数部段250之后，其中，偏转部段260用于使液滴扩散，即，通过至少一个气体射流261使液滴彼此分离，以便避免液滴在冷冻之前而聚结并且改善热传递。偏转部段260的至少一个气体射流261由两个偏转管——偏转管262和偏转管263——提供，偏转管262和偏转管263彼此直接相对布置，其中，液滴喷射路径211在偏转管262与偏转管263之间延伸。如上所述，用于产生气体射流261的流体通过主体264被引入偏转管260中，并且因此通过偏转气体入口266被引入偏转管262、263中，偏转气体入口266可以连接至诸如气泵之类的任何类型的气体输送装置。气体射流261指向液滴喷射路径211，使得优选实施方式的气体射流261或更优的几个气体射流261以直角冲击到喷射路径211上的喷射液滴。
因此，从图7b可以详细地看出，每个偏转管262、263是中空的并且包括若干个气体射流出口端口，即偏转管262包括三个气体射流出口端口2621、2622、2623，并且偏转管263包括三个气体射流出口端口2631、2632、2633。出口端口2621、2622、2623将管262的中空内部与外部连接，并且出口端口2631、2632、2633将管263的中空内部与外部连接，即，与冷冻室300的内部连接。这里，沿偏转方向212从顶部到底部的顺序，偏转管263的最上方的气体射流出口端口2631布置成与偏转管262的最上方的气体射流出口端口2621直接相对，偏转管263的中间气体射流出口端口2633布置成与偏转管262的中间气体射流出口端口2623直接相对，并且偏转管263的最下方的气体射流出口端口2632布置成与偏转管262的最下方的气体射流出口端口2622直接相对。每个偏转管262、263的最下方的气体射流出口端口2622、2632布置在相应的偏转管的梢端处并且在偏转管的边缘处与每个管262、263的相应内部相连接，使得每个偏转管262、263是自排放的，这意味着每个管262、263中的任何流体通过重力经由相应的最下方的气体射流出口端口2622、2632排放。为了向偏转管262、263提供气体射流流体，每个管262、263的中空内部与设置在主体264中的流体室266流体连接，该流体室266连接至气体入口266，并且围绕设置在主体264中的中央通孔265周向布置，用于使液滴通过偏转部段的主体264。
根据本发明的液体给送装置200的优选实施方式，主体264是一体式部件。然而，根据另一实施方式，主体264还可以由机械连接的若干个部件组成，例如夹紧装置、螺钉等形式的机械连接，其中，主体264的内部、即流体室266的内部需要例如通过诸如O形环、垫圈之类的密封部件而对外部流体密封地封闭。此外，根据本发明的液体给送装置200的优选实施方式，作为用于液滴的过渡区的中央通孔265设置成居中地延伸穿过呈圆筒形的主体264的直孔的形式。然而，根据另一实施方式，中央通孔265也可以呈现圆锥形状，该圆锥形状的直径沿喷射212朝向偏转管262、263逐渐增大。这里，圆锥形状的直径的开口是优选地选择为避免小液滴在中央通孔的区域中——也被称为伴随体(satellites)——的任何沉积。
图9示出了根据本发明的上述优选实施方式的液体给送装置的偏转部段的改型，即本发明的另一优选实施方式。为了避免冗长，所设置的与上述优选实施方式相同的一些部件没有示出或者没有另外描述，但应当理解为具有相同的技术结构和功能。与液体给送装置200的上述实施方式相反，改型的液体给送装置200’的所示实施方式的偏转部段260’包括代替上述实施方式的两个偏转管262、263的四个偏转管，即偏转管262’、偏转管263’、偏转管268和另一个偏转管(未示出)。由于图9中的截面视图，在图9中仅示出了本实施方式的四个偏转管中的三个偏转管，即偏转管262’，263’和268，而第四偏转管未示出。与上述偏转部段260相似，偏转部段260’布置在液体给送装置200’的液滴计数部段之后，并且偏转部段260’采用从四个偏转管产生的指向液滴喷射路径的至少四个气体射流。用于产生气体射流的流体通过偏转气体入口267’而被引入偏转部段260’中，并且因此被引入偏转管中，偏转气体入口267’可以连接至诸如气泵之类的任何类型的气体输送装置，气体输送装置提供引入的气体，例如空气或者替代性地任何惰性气体，诸如氮气、氦气、氩气或氙气之类的气体中的任一种。与偏转部段260相似，偏转部段260’用于使液滴扩散，即，通过至少一个气体射流使液滴彼此分离，以避免液滴在冷冻之前聚结并且改善热传递。偏转部段260’的四个气体射流由四个偏转管提供，其中，偏转管262’和偏转管263’彼此直接相对布置，并且其中，偏转管268和另一偏转管(未示出)彼此直接相对布置，其中，液滴喷射路径在由四个偏转管产生的气体射流的横截面处在中间延伸。用于产生气体射流的流体通过主体264’被引入至偏转段260’中，并且因此通过连接至偏转气体入口267’的偏转气体入口266’中被引入至偏转管中。
气体射流指向液滴喷射路径，使得气体射流相对于喷射部段260’的纵向轴线以直角冲击喷射路径上的喷射液滴。为了能够这样做，每个偏转管是中空的，并且包括一个或若干个气体射流出口端口，一个或若干个气体射流出口端口将每个管的中空内部与外部连接，即与生产线的冷冻室的内部连接。每个偏转管的气体射流出口端口可以以与上述实施方式相似的方式设置，即对于每个偏转管设置有一个或若干个、例如三个出口端口，所述端口在相同的纵向轴线上彼此上下布置。然而，应当理解，根据需要，在每个偏转管中出口端口的数量可以是一个、两个、三个、四个等，以便提供所需的多个气体射流。此外，在本实施方式中，四个偏转管以下述方式布置，即成组的两个偏转管彼此相对地布置，从而在同一平面中的产生交叉布置，即在两个相邻的偏转管之间以90°的角度等角度布置。因此，出口端口的各个水平面上的相应的气体射流以矩形方式在液滴喷射路径处彼此相遇。
作为实施方式的改型，也可以仅设置三个管，其中，然后再次以等角度方式布置管，即在两个相邻管之间具有120°。此外，如果需要，还可以等角度方式设置五个或更多个管作为另一的改型。作为另一个替代性的实施方式，可以设想，所有提供的气体射流出口端口都指向液滴喷射路径上的同一个位置，从而使所有提供的气体射流的偏转力聚集在同一点上。
从应用根据本发明的液体给送装置200或液体给送装置200’的生产线100得到的产品实际上可以包括适于常规(例如，搁架式)的冷冻干燥过程的液体或可流动糊状的任何制剂，例如单克隆抗体，基于蛋白质的API，基于DNA的API；细胞/组织物质；疫苗；用于口服固体剂型的API，诸如具有低溶解度/生物利用度的API；快速分散式口服固体剂型，如ODT、口腔分散片、粘附填充适应等，以及精细化工和食品生产工业中的各种产品。通常，用于造粒的合适的可流动材料包括改良成有益于冷冻干燥过程(例如，如果进行冷冻干燥则稳定性增强)的组合物。
本发明改进了例如作为散装物的无菌冻干及均匀校准的颗粒的产生，例如微粒丸。所得产品可以是自由流动的、无尘的和均匀的。这种产品具有良好的处理性能并且可以容易地与其他组分组合，其中，所述组分可能在液态下不相容或仅在短时间段内稳定，并且因此不适于常规冷冻干燥。
另外，为了支持提供端对端无菌和/或密闭的永久性机械集成系统，考虑用于本发明的液体给送装置的专用清洁概念。在优选实施方式中，可以提供单个蒸汽发生器或用于清洁和/或灭菌介质的相似的发生器/储存器。本发明的液体给送装置的清洁/灭菌系统可以构造成对于装置的不同部段或整个装置执行自动CiP/SiP，这使得不需要要求拆卸液体给送装置和/或必须至少部分地手动执行的复杂且耗时的清洁/灭菌过程。
由使用根据本发明的液体给送装置产生的产品实际上可以包括适于常规(例如，搁架式)的冷冻干燥过程的液体或可流动糊状的任何制剂，例如单克隆抗体；基于蛋白质的API；基于DNA的API；细胞/组织物质；疫苗；用于口服固体剂型的API，诸如具有低溶解度/生物利用度的API；快速分散式口服固体剂型，如ODT、口腔分散片、粘附填充适应等；血浆组分；以及精细化工和食品生产工业中的各种产品。
通常，用于造粒的合适的可流动材料包括改良成有益于冷冻干燥过程(例如，如果进行冷冻干燥则稳定性增强)的组合物。本发明允许例如产生作为散装物的无菌冻干及均匀校准的颗粒，例如微粒丸。所得产品可以是自由流动的、无尘的和均匀的。这种产品具有良好的处理性能并且可以容易地与其他组分组合，其中，所述组分可能在液态下不相容或仅在短时间段内稳定，并且因此不适于常规冷冻干燥。颗粒形式、特别是微粒丸形式的冷冻干燥允许例如已知仅用于冷冻干燥的干燥疫苗产品的稳定，或者该冷冻干燥可以改善储存的稳定性。与常规冷冻干燥相比，散装物的冷冻干燥(例如疫苗或精细化工微粒丸)提供了若干优点；例如但不限于下述优点：散装物的冷冻干燥允许在填充之前将干燥的产品混合，散装物的冷冻干燥允许在填充之前调节滴定量，散装物的冷冻干燥使任何产品之间的相互作用最小化，使得只有在再水合之后才发生产品相互作用，并且散装物的冷冻干燥在许多情况下使稳定性改善。
事实上，待进行散装式冷冻干燥的产品可由含有例如抗原和佐剂的液体而产生，抗原和佐剂的单独干燥(在单独的生产过程中，然而，该单独的生产过程可以在根据本发明的同一生产线上执行)，然后在填充之前混合两种成分或者相继填充。换句话说，例如可以通过产生单独的抗原和佐剂的微粒丸提高稳定性。可以针对每种抗原和佐剂独立地优化稳定制剂。随后可以将抗原和佐剂的微粒丸填充至最终的容器中或者可以在填充至容器中之前混合。分离的固状允许在整个储存期间(即使在较高温度下)避免抗原与佐剂之间的相互作用。因此，可以达到这样配置，其中，小瓶的内容物可以比任何其他配置更稳定。组分之间的相互作用可以被标准化，因为仅在干燥组合物与一种或更多种再水合剂——诸如合适的稀释剂(例如水或缓冲盐水)——再水合之后才发生组分之间的相互作用。
本发明的主题涉及制备疫苗组合物的方法，该疫苗组合物包含呈冷冻干燥颗粒形式的一种或更多种抗原，该方法至少包括用根据本发明的液体给送装置200、200’产生所述疫苗组合物的液滴的步骤。使获得的液滴进一步进行冷冻干燥步骤以获得冷冻干燥颗粒。冷冻干燥颗粒可以可选地填充至容器中。
本发明的主题涉及制备组合物的方法，该组合物包含呈冷冻干燥颗粒的形式的一种或更多种佐剂，该方法至少包括用根据本发明的液体给送装置200，200’产生所述组合物的液滴的步骤。将获得的液滴进一步进行冷冻干燥步骤以获得冷冻干燥颗粒。冷冻干燥颗粒可以可选地填充至容器中。
在另一方面，本发明涉及制备包含疫苗组合物的佐剂的方法，该疫苗组合物包括呈冷冻干燥颗粒形式的一种或更多种抗原，该方法至少包括用根据本发明的液体给送装置产生所述疫苗组合物的液滴的步骤，或者该方法包括至少下述步骤：用根据本发明的液体给送装置产生含抗原的组合物的液滴，以及用根据本发明的液体给送装置产生含佐剂的组合物的液滴，使液滴冷冻干燥以获得冷冻干燥颗粒，以及将经冷冻干燥的抗原颗粒与经冷冻干燥的佐剂颗粒混合。
本发明的另一主题涉及制备疫苗组合物的方法，该疫苗组合物包含呈冷冻干燥颗粒的形式的一种或更多种抗原，该方法包括至少下述步骤：用根据本发明的液体给送装置产生包含佐剂和一种或更多种抗原的液体本体溶液的液滴，冷冻干燥所获得的液滴，以及可选地，将获得的冷冻干燥颗粒填充至容器中。
替代性地，当一种或更多种抗原和佐剂不在同一溶液中时，用于制备包含疫苗组合物的佐剂的方法包括至少下述步骤：产生包含佐剂的液体本体溶液的液滴，产生包含一种或更多种抗原的液体本体溶液的液滴，其中，液滴在使用根据本发明的液体给送装置产生之前的步骤中的一个步骤中产生，冷冻干燥所获得的液滴，以获得所述一种或更多种抗原的冷冻干燥颗粒以及所述佐剂的冷冻干燥颗粒，将所述一种或更多种抗原的冷冻干燥颗粒与所述佐剂的冷冻干燥颗粒混合，以及可选地，将冷冻干燥颗粒的混合物填充至容器中。
抗原的液体本体溶液可以包含例如灭活病毒、减毒活病毒或病毒的抗原组分，如流感病毒、轮状病毒、黄病毒(包括例如登革热(DEN)病毒血清型1、2、3和4，日本脑炎(JE)病毒、黄热病(YF)病毒和西尼罗(WN)病毒以及嵌合黄病毒)、甲型和乙型肝炎病毒、狂犬病病毒。抗原的液体本体溶液还可以包含灭活细菌、减毒活细菌或细菌的抗原组分，诸如，例如来自血清b型流感嗜血杆菌(serotype b Haemophilus influenzae)的细菌性蛋白质或多糖抗原(缀合的或非缀合的)、脑膜炎奈瑟氏菌、破伤风梭菌、白喉杆菌、百日咳博德特氏菌、肉毒杆菌、艰难梭菌(Clostridium difficile)。包含一种或更多种抗原的液体本体溶液是指在抗原生产过程结束时获得的组合物。根据抗原产生过程是否包括纯化步骤，抗原的液体本体溶液可以是纯化的或非纯化的抗原溶液。当液体本体溶液包含几种抗原时，这些抗原可以来自相同或不同种类的微生物。通常，抗原的液体本体溶液包含缓冲剂和/或稳定剂，缓冲剂和/或稳定剂可以例如是比如甘露糖的单糖，比如蔗糖的寡糖，乳糖，海藻糖，麦芽糖，比如山梨糖醇的糖醇、甘露醇或肌醇，或者上述稳定剂中不同的两种或更多种的混合物，如蔗糖和海藻糖的混合物。有利地，单糖寡糖、糖醇或它们的混合物在抗原的液体本体溶液中的浓度范围为2％(w/v)至在配制的液体产品中的溶解度的极限，更具体地，该浓度范围为5％(w/v)至40％(w/v)，5％(w/v)至20％(w/v)或20％(w/v)至40％(w/v)。具体地，在WO 2009/109550中描述了包含这种稳定剂的抗原的液体本体溶液的组合物，该文献的主题通过参引并入本文。当疫苗组合物包含佐剂时，其可以是例如：1)颗粒佐剂，例如：脂质体，特别是阳离子脂质体(例如DC-Choi，参见例如US 2006/0165717，DOTAP，DDAB和1,2-二烷酰基-sn-甘油基-3-乙基磷酸胆碱(EthylPC)脂质体，参见US 7,344,720)，脂质或清洁剂微团或其他脂质颗粒(例如来自CSL或来自Isconova的Iscomatrix，病毒体和蛋白质螺旋体(proteocochleates))，聚合物纳米颗粒或微粒(例如PLGA和PLA纳米颗粒或微粒，PCPP颗粒，藻酸盐/壳聚糖颗粒)或可溶性聚合物(例如PCPP，壳聚糖)，如脑膜炎奈瑟氏球菌蛋白体的蛋白质颗粒，矿物凝胶(标准铝佐剂：AlOOH，A1P04)，微粒或纳米颗粒(例如Ca3(P04)2)，聚合物/铝纳米复合物(例如PMAA-PEG/AIOOH和PMAA-PEG/A1P04纳米颗粒)O/W乳剂(例如来自Novartis(诺华公司)的MF59，来自GlaxoSmithKline Biologicals(葛兰素史克生物制剂)的AS03)和W/O乳剂(例如来自Seppic(赛比克)的ISA51和ISA720，或如WO 2008/009309中所公开的)。例如，用于根据本发明的过程的合适乳化佐剂在WO 2007/006939中公开；
2)天然提取物，例如：皂苷提取物QS21及其半合成衍生物，诸如由Avantogen改良而得的那些衍生物，细菌细胞壁提取物(例如由Corixa/GS改良而得的微杆菌细胞壁骨架和微杆菌索状因子及其合成衍生物，海藻糖二霉菌酸酯)；
3)Toll样受体(TLR)的刺激物。它是特定的天然或合成的TLR激动剂(例如，刺激TLR2/1或TLR2/6异源二聚体的合成脂肽，刺激TLR3的双链RNA，刺激TLR4的LPS及其衍生物MPL，刺激TLR4的E6020和RC-529，刺激TLR5的鞭毛蛋白，刺激TLR7和/或TLR8的单链RNA和3M的合成咪唑并喹啉类化合物，刺激TLR9的CpG DNA)[z3]，天然或合成的NOD激动剂(例如，胞壁酰二肽)，天然或合成的RIG激动剂(例如病毒核酸，以及特别地，3’磷酸RNA)。
当佐剂与抗原的液体本体溶液之间不存在不相容性时，可以将佐剂直接加入到溶液中。抗原和佐剂的液体本体溶液可以是例如吸附在包含稳定剂的铝盐(明矾(alun)、磷酸铝、氢氧化铝)上的去毒毒素的液体本体溶液，所包含的稳定剂比如为甘露糖，如蔗糖的寡糖，乳糖，海藻糖，麦芽糖，如山梨糖醇的糖醇、甘露醇或肌醇，或它们的混合物。此类组合物的示例具体描述于WO2009/109550中，该文献的主题通过参引并入本文。非佐剂疫苗组合物或佐剂疫苗组合物的冷冻干燥颗粒通常为平均直径在200μm和1500μm之间的球形颗粒的形式。此外，所获得的疫苗组合物的冷冻干燥颗粒是无菌的。
虽然已经关于本发明的优选实施方式描述了本发明，但是应当理解的是，该描述仅用于说明的目的。因此，意图是本发明仅由所附权利要求的范围限定。
本申请要求欧洲专利申请EP14002529.7-1351的优先权，出于完整性，本申请的主题在下面列出：
项目1.一种用于产生液滴的液体给送装置，该液体给送装置具体在生产冷冻干燥颗粒用的生产线中使用，该液体给送装置具有用于在喷射方向上喷射液滴的液滴喷射部段，液滴喷射部段包括用于接纳待喷射的液体的至少一个入口端口、用于保持液体的液体室以及用于喷射来自液体室的液体以形成液滴的喷嘴，其中，液体室由位于该液体室的一侧上的隔板限定，隔板可在激励单元的作用下而发生振动，其中，液体室的纵向轴线相对于喷嘴的纵向轴线倾斜，和/或液体给送装置还包括用于通过气体射流使液滴彼此分离的偏转部段。
项目2.根据项目1的液体给送装置，其中，偏转部段气体射流与从液体室喷射出的液体的喷射路径相交。
项目3.根据项目1或2的液体给送装置，其中，偏转部段包括用于喷出气体射流的至少一个偏转管，所述至少一个偏转管从偏转部段的主体沿液体的喷射方向伸出。
项目4.根据项目3的液体给送装置，其中，偏转部段包括彼此相对布置的两个偏转管，并且其中，喷出的气体射流在从液体室喷射的液体的喷射路径处彼此相遇，从而与从液体室喷出的液体的喷射路径相交。
项目5.根据项目3或4所述的液体给送装置，其中，每个偏转管包括至少两个气体射流出口端口，并且其中，在相应的偏转管的梢端处的气体射流出口端口在偏转管的边缘处与管内部连通，优选地，其中，每个偏转管包括三个气体射流出口端口。
项目6.根据前述项目中的任一项的液体给送装置，其中，液滴通过设置在偏转部段的主体中的凹部，优选地，其中，该凹部是延伸穿过偏转部段的主体的中央通孔。
项目7.根据前述项目中的任一项的液体给送装置，其中，液滴喷射部段还包括至少一个出口端口，优选地，其中，所述至少一个出口端口布置在液体室的外周。
项目8.根据项目7的液体给送装置，其中，液体室的纵向轴线相对于喷嘴的纵向轴线倾斜，使得至少一个出口端口设置在液体室的最高水平位置处。
项目9.根据项目7或8的液体给送装置，其中，所述至少一个出口端口用于排出待从液体室喷射出的过量液体，和/或用于排放通过液滴喷射部段的至少一个入口端口引入的SiP流体和/或CiP流体。
项目10.根据前述项目中的任一项的液体给送装置，其中，所述激励单元包括永磁体和电磁线圈的组合，永磁体可分离地附接至与液体室相对的隔板，电磁线圈用于致动永磁体，优选地，其中，围绕永磁体设置有阻尼元件，更优选地，阻尼元件还设置在永磁体和电磁线圈之间，进一步优选地，其中，阻尼元件由硅树脂制成。
项目11.根据前述项目中的任一项的液体给送装置，其中，隔板是不锈钢隔板。
项目12.根据前述项目中的任一项的液体给送装置，其中，液滴喷射部段包括致动部和喷嘴部，致动部至少包括激励单元，并且喷嘴部至少包括所述至少一个入口端口、液体室、喷嘴和隔板。
项目13.根据项目12的液体给送装置，其中，喷嘴部包括喷嘴部主体和与喷嘴部主体分开设置的喷嘴本体，优选地，其中，喷嘴本体永久性地安装在喷嘴部主体中的中央通孔中，更优选地通过激光焊接安装在喷嘴部主体中的中央通孔中。
项目14.根据项目12或13的液体给送装置，其中，隔板被焊接、优选地通过激光焊接而被焊接至喷嘴部，用于在一侧气密地封闭液体室。
项目15.根据前述项目中的任一项的液体给送装置，还包括布置在液滴喷射部段与偏转部段之间的CiP/SiP部段，CiP/SiP部段用于向液体给送装置的在液滴喷射部段之后的部分提供CiP流体和/或SiP流体。
项目16.根据前述项目中的任一项的液体给送装置，还包括用于对液滴进行计数的液滴计数部段，优选地，该液滴计数部段沿液体喷射方向设置在偏转部段之前。
项目17.用于生产冷冻干燥颗粒的生产线的冷冻室，该生产线优选地用于制药领域，冷冻室包括根据前述项目中的任一项的用于产生待给送至冷冻室中的液滴的液体给送装置。
项目18.用于生产冷冻干燥颗粒的生产线，该生产线包括根据项目17的冷冻室。
项目19.一种制备疫苗组合物的方法，该疫苗组合物包含呈冷冻干燥颗粒形式的一种或更多种抗原，该方法至少包括使用根据项目1至16中的任一项的液体给送装置产生所述疫苗组合物的液滴的步骤。
项目20.一种用于制备包含疫苗组合物的佐剂的方法，该疫苗组合物包含呈冷冻干燥颗粒形式的一种或更多种抗原，所述方法：
至少包括用根据项目1至16中的任一项的液体给送装置产生所述疫苗组合物的液滴的步骤，或
至少包括下述步骤：用根据项目1至16中的任一项的液体给送装置产生含抗原组合物的液滴，用根据项目1至16中的任一项的液体给送装置产生含佐剂组合物的液滴，冷冻干燥液滴以获得冷冻干燥颗粒，并将冷冻干燥的抗原颗粒与经冷冻干燥的佐剂颗粒混合。
项目21.根据项目19或20的方法，其中，所有步骤在无菌条件下进行。
项目22.根据项目19或21的方法，其中，冷冻干燥颗粒是无菌的。
Claims (22)
1.一种用于产生液滴的液体给送装置，所述液体给送装置具体在生产冷冻干燥颗粒用的生产线中使用，所述液体给送装置具有：
液滴喷射部段，所述液滴喷射部段用于沿喷射方向喷射液滴，所述液滴喷射部段包括用于接纳待喷射的液体的至少一个入口端口、用于保持所述液体的液体室以及用于喷射来自所述液体室的所述液体以形成液滴的喷嘴，其中，所述液体室由位于所述液体室的一侧上的隔板限定，所述隔板能够在激励单元的作用下发生振动，其中，
所述液体室的纵向轴线相对于所述喷嘴的纵向轴线倾斜，和/或
所述液体给送装置还包括用于通过至少一个气体射流使所述液滴彼此分离的偏转部段，其中，所述偏转部段气体射流与从所述液体室喷射出的所述液体的喷射路径垂直相交。
2.根据权利要求1所述的液体给送装置，其中，所述偏转部段包括用于喷出所述气体射流的至少一个偏转管，所述至少一个偏转管从所述偏转部段的主体沿所述液体的所述喷射方向伸出。
3.根据权利要求2所述的液体给送装置，其中，所述偏转部段包括彼此相对布置的至少两个偏转管，并且其中，喷出的所述气体射流在从所述液体室喷射出的所述液体的喷射路径处彼此相遇，从而与所述喷射路径相交。
4.根据权利要求3所述的液体给送装置，其中，所述偏转部段包括四个偏转管，并且其中，喷出的所述气体射流在从所述液体室喷射出的所述液体的喷射路径处彼此相遇，从而与所述喷射路径相交。
5.根据权利要求2至4中的任一项所述的液体给送装置，其中，每个偏转管包括至少两个气体射流出口端口，并且其中，在相应的所述偏转管的梢端处的所述气体射流出口端口在所述偏转管的边缘处与所述偏转管的内部连通，优选地，其中，每个偏转管包括三个气体射流出口端口。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的液体给送装置，其中，所述液滴通过设置在所述偏转部段的主体中的凹部，优选地，其中，所述凹部是延伸穿过所述偏转部段的所述主体的中央通孔。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的液体给送装置，其中，所述液滴喷射部段还包括至少一个出口端口，优选地，其中，所述至少一个出口端口布置在所述液体室的外周处。
8.根据权利要求7所述的液体给送装置，其中，所述液体室的所述纵向轴线相对于所述喷嘴的所述纵向轴线倾斜，使得所述至少一个出口端口设置在所述液体室的最高水平位置处。
9.根据权利要求7或8所述的液体给送装置，其中，所述至少一个出口端口用于排出待从所述液体室喷射出的过量液体，和/或用于排放通过所述液滴喷射部段的所述至少一个入口端口(231)引入的SiP流体和/或CiP流体。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的液体给送装置，其中，所述激励单元包括永磁体和电磁线圈的组合，所述永磁体可分离地附接至与所述液体室相对的所述隔板，所述电磁线圈用于致动所述永磁体，优选地，其中，围绕所述永磁体设置有阻尼元件，更优选地，所述阻尼元件还设置在所述永磁体与所述电磁线圈之间，进一步优选地，其中，所述阻尼元件由硅树脂制成。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的液体给送装置，其中，所述隔板是不锈钢隔板。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的液体给送装置，其中，所述液滴喷射部段包括致动部和喷嘴部，所述致动部至少包括所述激励单元，并且所述喷嘴部至少包括所述至少一个入口端口、所述液体室、所述喷嘴和所述隔板。
13.根据权利要求12所述的液体给送装置，其中，所述喷嘴部包括喷嘴部主体和与所述喷嘴部主体分开设置的喷嘴本体，优选地，其中，所述喷嘴本体永久性地安装在所述喷嘴部主体中的中央通孔中，更优选地通过激光焊接安装在所述喷嘴部主体中的所述中央通孔中。
14.根据权利要求12或13所述的液体给送装置，其中，所述隔板被焊接、优选地通过激光焊接而被焊接至所述喷嘴部，用于在一侧气密地封闭所述液体室。
15.根据前述权利要求中的任一项所述的液体给送装置，还包括布置在所述液滴喷射部段与所述偏转部段之间的CiP/SiP部段，所述CiP/SiP部段用于向所述液体给送装置的在所述液滴喷射部段之后的部分提供CiP流体和/或SiP流体。
16.根据前述权利要求中的任一项所述的液体给送装置，还包括用于对所述液滴进行计数的液滴计数部段，优选地，所述液滴计数部段在所述液体的所述喷射方向上设置在所述偏转部段之前。
17.用于生产冷冻干燥颗粒的生产线的冷冻室，所述生产线优选地用于制药领域，所述冷冻室包括用于产生待给送至所述冷冻室中的液滴的根据前述权利要求中的任一项所述的液体给送装置。
18.用于生产冷冻干燥颗粒的生产线，所述生产线包括根据权利要求17所述的冷冻室。
19.一种用于制备疫苗组合物的方法，所述疫苗组合物包含呈冷冻干燥颗粒形式的一种或更多种抗原，所述方法至少包括使用根据权利要求1至16中的任一项所述的液体给送装置产生所述疫苗组合物的液滴的步骤。
20.一种用于制备包含疫苗组合物的佐剂的方法，所述疫苗组合物包含呈冷冻干燥颗粒形式的一种或更多种抗原，所述方法：
至少包括用根据权利要求1至16中的任一项所述的液体给送装置产生所述疫苗组合物的液滴的步骤，或者
至少包括下述步骤：用根据权利要求1至16中的任一项所述的液体给送装置产生含抗原组合物的液滴，用根据权利要求1至16中的任一项所述的液体给送装置产生含佐剂组合物的液滴，冷冻干燥所述液滴以获得冷冻干燥颗粒，并且将冷冻干燥的抗原颗粒与冷冻干燥的佐剂颗粒混合。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中，所有步骤在无菌条件下进行。
22.根据权利要求19至21中的任一项所述的方法，其中，冷冻干燥的所述颗粒是无菌的。
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