KR20170021854A - 백금 화합물, 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 교시는 암 치료를 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은, 선택된 표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있는, 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩티드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드 상의 작용성 기와 반응하기 위한 적어도 하나의 반응성 기를 갖는 백금 (IV) 착물을 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 모노말레이미드 화합물, 조성물, 및 이의 용도란 제목의 2014년 6월 23일에 출원된 미국가특허 출원 62/015,714, 모노말레이미드 화합물, 조성물, 및 이의 용도란 제목의 2014년 8월 6일에 출원된 미국가특허 출원 62/034,124, 백금 화합물을 합성하고 정제하는 신규한 방법이란 제목의 2014년 8월 8일에 출원된 미국가특허 출원 62/035,126, 백금 화합물을 합성하고 정제하는 신규한 방법이란 제목의 2014년 8월 11일에 출원된 미국가특허 출원 62/035,739, 및 백금 화합물, 조성물, 및 이의 용도란 제목의 2015년 4월 20일에 출원된 미국 가출원 62/150,045에 대한 우선권을 주장하고, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 분야
본 발명은 백금계 화합물과 관련된다.
백금 기반 약물은 무엇보다도 가장 활성적인 것이고, 항암제로서 널리 사용되고 있다. 시스플라틴은 몇몇 FDA-승인된 백금 기반 암 화학요법제 중 하나이다. 시스플라틴이 다수의 고형 종양, 특히 고환암 및 난소암에 대해 효과적이지만, 이의 임상적 사용은 이의 독성 효과뿐 아니라 이러한 약물에 대한 일부 종양의 본래의 그리고 획득된 내성으로 인해 제한된다.
이러한 제한을 극복하기 위해, 낮은 독성 및 시스플라틴-내성 종양에서의 더 높은 활성을 갖는 백금 유사체가 개발되어 시험되었고, 이는 미국에서 카보플라틴 및 옥살리플라틴이 승인되었다. 예를 들면, 카보플라틴은 더 낮은 신독성(nephrotoxic)인 장점을 가지나, 이의 시스플라틴과의 교차-내성(cross-resistance)은 다른 시스플라틴-치료가능 질환에서의 이의 응용을 제한한다.
그러나, 옥살리플라틴은 시스플라틴의 것과 상이한 항암 스펙트럼을 나타낸다. 이는 시스플라틴 및 카보플라틴이 본질적으로 비활성인 진전된 대장암에 대해 5-플루오로우라실/류코보린과 조합되는 제1 또는 제2 선 치료로서 승인되었다. 이러한 백금 약물은 2+ 산화 상태 (Pt(II))에서의 백금을 가지고, 이는 경구적으로 비활성적이다.
4+ 산화 상태 (Pt(IV) 착물)에서의 백금 착물은 다수의 장점을 제공한다. 백금(IV) 착물은 4+ 산화 상태에서 실질적으로 비활성이나 백금(II) 상태로의 환원시 활성적이게 된다. 이러한 Pt(IV) 착물은 종양 세포에서 활성화되는 Pt(II) 약물의 전구약물을 구성한다. Pt(IV) 착물의 2개의 추가의 배위 부위 (축방향 부위)는 또한 착물의 약동한 특성을 변화시키기 위해 변형될 수 있다.
2개의 축방향 부위뿐만 아니라 4개의 적도방향 부위는 아미노기, 히드록실기 또는 티올기와 반응하고, 단백질, 항체, 항체 절편, 펩티드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드와의 콘주게이트를 형성할 수 있는 반응성 기를 포함할 수 있고, 이는 선택된 표적 세포 집단을 인식할 수 있다. 백금(IV) 착물의 콘주게이트는 투여 이전에 일어날 수 있거나 또는 생체내에서 발생될 수 있다. 백금 (IV) 착물에 대한 콘주게이트의 장점은 증가된 순환 시간, 표적 기간으로의 또는 표적화된 세포 집단으로의 개선된 전달을 포함한다.
본 교시에서 개시된 바와 같은 반응성 기의 개입은 종양 세포에서의 Pt 농도를 증가시킬 수 있고, 특정 예에서, 본원에서 논의된 질환 또는 장애을 치료하는데 있어서의 효능을 증가시킬 수 있다. 특정 예에서, 본 교시의 Pt(IV) 착물은 감소된 장기 독성을 가질 수 있다.
발명의 요약
본 교시는 암세포의 성장을 감소시키고, 지연시키거나 또는 억제시키기 위해 또는 암세포의 사멸을 유도하기 위한 조성물에 관한 것이다.
조성물은 백금 (IV) 화합물을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 백금 (IV) 화합물은 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩티드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드 상에서의 작용성 기와 반응하기 위한 적합한 반응성 기를 포함하고, 이는 선택된 표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있다. 이러한 화합물은 본원에서 Pt(IV)M로서 지칭된다. 반응성 기는 마이클 수용체(Michael acceptor) 및/또는 알킬화 작용기일 수 있다. 예를 들면, 마이클 수용체를 백금 및 마이클 수용 및/또는 알킬화 작용기 및/또는 알킬화 작용기 사이의 연결기에 의해 도입될 수 있다. 다양한 구현예에서, 백금의 축방향 위치 하나 또는 둘 모두는 각각 하나 이상의 마이클 수용체 및/또는 알킬화 작용기를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 교시는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
식 중, X 및 Y는 독립적으로 NH, 알킬 및 아릴로부터 선택되고;
R1 및 R2 각각은 Cl이거나, 또는 R1 및 R2는 연결되어 옥살레이트를 형성하고;
R3는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기의 각각이, 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 여기서, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴의 각각이, 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5 각각은 H이거나 또는 함께 사이클로헥실 고리를 구성하고; 그리고
Z는 대안적으로 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이거나 부재이고, 여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기의 각각은, 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 알킬리덴 하이드라진으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 여기서 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 알킬리덴 하이드라진의 각각은, 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
R6는 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩타이드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드의 작용기를 반응시키기 위한 적합한 반응성 기이고, 이는 선택된 표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있고, 여기서 R6는 하기 기들 중 임의의 것으로부터 선택된다:
여기서 R7은 Cl, Br, F, 메실레이트, 토실레이트, O-(4-니트로페닐), O-펜타플루오로페닐이다. 반응성 기는 또한 활성화된 디설파이드기, 비닐카보닐기, 비닐 아세틸렌기, 에폭사이드, 아지리딘기 또는 아세틸렌기를 포함할 수 있다. 적절한 경우 상기 기는 치횐될 수 있다.
본 교시는 또한 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물 및 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 사용 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 본 교시의 방법은 증가된 세포 사멸 또는 감소된 세포 증식이 유리한 장애의 예방 또는 치료를 위해 유용하다. 예를 들면, 본 교시의 방법은 세포 사멸 증가시키거나 또는 세포 증식을 감소시키는데 사용될 수 있다. 증가된 암 세포 사멸 또는 증가된 암 증식은, 예를 들면, 신체 외부 (시험관내) 또는 신체 내부 (생체내)에서 일어날 수 있다.
또한, 본 교시의 특정 구현예는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 의약으로서 그리고/또는 예를 들면 질환의 치료에 사용하기 위한 이러한 의약의 제조시의 화합물의 사용을 위해 제공된다. 일부 구현예는 의약으로서 사용하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 사용을 제공한다. 특정 구현예에서, 교시는 질환의 치료를 위해, 예를 들면 암의 치료를 위해 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 교시는 종양의 치료를 위해 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 제공하고, 여기서 종양 세포는 하나 이상의 KRAS 돌연변이를 발현한다.
본 교시는 또한 본원에 기재된 화합물을 합성하고 정제하는 신규한 방법을 제공한다.
도 1은 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 3개의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 A2780 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 2는 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 3개의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 A2780 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 3은 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 2개의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 A2780 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 4는 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 A2780 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 5는 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 Calu-6 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 6은 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 2개의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 A2780 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 7은 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 2개의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 Calu-6 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 8은 백금(IV)이 정맥내 투여를 통해 종양을 갖는 누드 마우스에 대해 본 교시의 8개의 예시적 화합물 및 2개의 비교 화합물의 형태로 투여되는 경우 종양에서의 백금 수준을 도시하는 그래프이다.
도 9는 본 교시의 Pt(IV)M의 체류 시간을 나타내는 액체 크로마토그래피-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 (LC-ICPMS) 크로마토그램이다.
도 10은 본 교시의 Pt(IV)M과 시판되는 알부민과의 항온처리의 생성물의 체류 시간을 나타내는 LC-ICPMS 크로마토그램이다.
도 11a는 본 교시의 Pt(IV)M과 랫트 혈청과의 항온처리의 생성물의 체류 시간을 나타내는 LC-ICPMS 크로마토그램이다. 도 11b는 본 교시의 Pt(IV)M과 알부민 트립신 펩타이드 T3와의 LC MS/MS 분석이다.
도 12는 마우스에 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 KRAS 돌연변이체 Calu-6 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 13은 시험관내에서 KRAS 돌연변이체 세포 및 KRAS WT 세포에서의 알부민 흡수를 예시하는 그래프이다.
도 14는 시험관내에서 KRAS 돌연변이체 세포 및 KRAS WT 세포에서의 형광 라벨링된 알부민의 흡수를 나타낸다.
도 15는 마우스에 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 KRAS 야생형 BxPC-3 췌장암 모델의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 16은 마우스에 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 KRAS 돌연변이체 Miapaca-2 췌장암 모델의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 17은 시스플라틴, 옥살리플라틴, 비스말레이미드 화합물 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물의 TGI%를 나타낸다.
도 18은 폐암 모델 NCI-H460에서의 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물 및 시스플라틴의 단일 투여를 사용한 혈장 및 종양에서의 백금 축적을 나타낸다.
도 19는 폐암 모델 NCI-H520에서의 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물 및 시스플라틴의 2회 투여를 사용한 혈장 및 종양에서의 백금 축적 및 DNA 플라스티네이션을 나타낸다.
도 20은 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 난소암 모델 A2780에서의 종양 용적을 비교한다.
도 21은 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 난소암 모델 A2780에서의 연구후 백금 수준을 나타낸다.
도 22는 32일 동안의 폐암 모델 NCI-H520에서의 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물의 다중 투여 이후의 종양 용적을 비교한다.
도 23은 32일 동안의 폐암 모델 NCI-H520에서의 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물의 다중 투여 이후의 백금 수준을 나타낸다.
도 24는 NCI-H520 연구의 10일로부터의 세포 탈분화 이미지를 나타낸다.
도 25는 NCI-H520 연구의 10일로부터의 TUNEL 세포사멸을 나타낸다.
도 26은 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 이후 최대 100시간의 기간에 걸친 랫트에서의 백금 농도를 나타낸다.
도 27은 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 이후 최대 400시간의 기간에 걸친 개에서의 백금 농도를 나타낸다.
도 28은 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 이후 RBC 분할 및 단백질 분할을 나타낸다.
도 29는 알부민에 대해 직접 주입된 또는 예비-컨주게이트된 Pt(IV)M 화합물로 처리된 랫트의 혈장에서의 백금 농도를 나타낸다.
도 30은 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 MX-1 유방암 모델에서의 평균 종양 용적 및 종양 내의 백금 수준을 나타낸다.
도 31은 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 이후 신장 손상의 혈액 마커의 수준을 나타낸다.
도 2는 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 3개의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 A2780 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 3은 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 2개의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 A2780 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 4는 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 A2780 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 5는 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 Calu-6 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 6은 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 2개의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 A2780 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 7은 마우스에 2개의 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 2개의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 누드 마우스 이종이식편에서의 Calu-6 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 8은 백금(IV)이 정맥내 투여를 통해 종양을 갖는 누드 마우스에 대해 본 교시의 8개의 예시적 화합물 및 2개의 비교 화합물의 형태로 투여되는 경우 종양에서의 백금 수준을 도시하는 그래프이다.
도 9는 본 교시의 Pt(IV)M의 체류 시간을 나타내는 액체 크로마토그래피-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 (LC-ICPMS) 크로마토그램이다.
도 10은 본 교시의 Pt(IV)M과 시판되는 알부민과의 항온처리의 생성물의 체류 시간을 나타내는 LC-ICPMS 크로마토그램이다.
도 11a는 본 교시의 Pt(IV)M과 랫트 혈청과의 항온처리의 생성물의 체류 시간을 나타내는 LC-ICPMS 크로마토그램이다. 도 11b는 본 교시의 Pt(IV)M과 알부민 트립신 펩타이드 T3와의 LC MS/MS 분석이다.
도 12는 마우스에 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 KRAS 돌연변이체 Calu-6 종양의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 13은 시험관내에서 KRAS 돌연변이체 세포 및 KRAS WT 세포에서의 알부민 흡수를 예시하는 그래프이다.
도 14는 시험관내에서 KRAS 돌연변이체 세포 및 KRAS WT 세포에서의 형광 라벨링된 알부민의 흡수를 나타낸다.
도 15는 마우스에 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 KRAS 야생형 BxPC-3 췌장암 모델의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 16은 마우스에 대조군 약물, 비히클 또는 본 교시의 Pt(IV)M이 투여되는 경우 KRAS 돌연변이체 Miapaca-2 췌장암 모델의 성장 곡선을 예시하는 그래프이다.
도 17은 시스플라틴, 옥살리플라틴, 비스말레이미드 화합물 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물의 TGI%를 나타낸다.
도 18은 폐암 모델 NCI-H460에서의 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물 및 시스플라틴의 단일 투여를 사용한 혈장 및 종양에서의 백금 축적을 나타낸다.
도 19는 폐암 모델 NCI-H520에서의 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물 및 시스플라틴의 2회 투여를 사용한 혈장 및 종양에서의 백금 축적 및 DNA 플라스티네이션을 나타낸다.
도 20은 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 난소암 모델 A2780에서의 종양 용적을 비교한다.
도 21은 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 난소암 모델 A2780에서의 연구후 백금 수준을 나타낸다.
도 22는 32일 동안의 폐암 모델 NCI-H520에서의 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물의 다중 투여 이후의 종양 용적을 비교한다.
도 23은 32일 동안의 폐암 모델 NCI-H520에서의 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물의 다중 투여 이후의 백금 수준을 나타낸다.
도 24는 NCI-H520 연구의 10일로부터의 세포 탈분화 이미지를 나타낸다.
도 25는 NCI-H520 연구의 10일로부터의 TUNEL 세포사멸을 나타낸다.
도 26은 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 이후 최대 100시간의 기간에 걸친 랫트에서의 백금 농도를 나타낸다.
도 27은 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 이후 최대 400시간의 기간에 걸친 개에서의 백금 농도를 나타낸다.
도 28은 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 이후 RBC 분할 및 단백질 분할을 나타낸다.
도 29는 알부민에 대해 직접 주입된 또는 예비-컨주게이트된 Pt(IV)M 화합물로 처리된 랫트의 혈장에서의 백금 농도를 나타낸다.
도 30은 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 MX-1 유방암 모델에서의 평균 종양 용적 및 종양 내의 백금 수준을 나타낸다.
도 31은 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물로 처리된 이후 신장 손상의 혈액 마커의 수준을 나타낸다.
출원인은 선택된 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있는 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩타이드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드 상의 작용기와 반응하기 위한 적합한 반응성 기를 갖는 Pt(IV) 화합물이, 세포성 증식 및 종양 성장의 유효한 억제제인 것을 발견하였다. 이러한 화합물은 Pt(IV)M 화합물로 본원에서 지칭된다. 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩타이드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드 상에 존재하는 작용기를 갖는 Pt(IV)M의 반응으로부터 생성된 생성물은 Pt(IV)M 콘주게이트로 본원에 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "리간드"는 특이적으로 결합하거나 반응성으로 회합되는 임의의 분자 또는 주어진 표적 세포 집단과 회합된 수용체 또는 다른 수용성 모이어티를 갖는 착체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "반응성 기"는 표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있는 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩타이드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드 상의 작용기와 반응할 수 있는 Pt(IV) 화합물의 작용기와 관련된다. 표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있는 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩타이드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드 상의 작용기는 아미노기, 하이드록실기 또는 티올기일 수 있다.
반응성 기의 비제한적인 예는 활성화된 디설파이드기, 비닐카보닐기, 비닐 아세틸렌기, 에폭사이드, 아지리딘기 또는 아세틸렌기를 포함한다. 적절한 경우 상기 기는 치환될 수 있다. 반응성 기는 또한 하기의 것 중 임의의 것일 수 있다:
여기서 R7은 Cl, Br, F, 메실레이트, 토실레이트, O-(4-니트로페닐), O-펜타플루오로페닐이다.
일부 구현예에서, Pt(IV)M 콘주게이트는 생체내에서 Pt(IV)M 화합물과 표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있는 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩타이드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드와 반응으로부터 생성되고, 즉, 반응성 기와 작용기 사이의 콘주게이트는 생 체내에서 일어날 수 있다.
일부 구현예에서, Pt(IV)M 콘주게이트는 신체의 외부에 투여하기 이전에 Pt(IV)M 화합물과 표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있는 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩타이드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드의 반응으로부터 생성되고, 즉, 반응성 기와 작용기 사이의 콘주게이트는 투여 이전에 생체내에서 일어날 수 있다.
표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있는 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩타이드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드는 Willner 등 (BMS)의 EP 0554708에서 개시된 임의의 리간드일 수 있고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다. 예를 들면, 표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있는 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩타이드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드는 예컨대 비제한적으로 비-면역반응성 트랜스페린, 표피 성장 인자 ("EGF"), 봄베신, 가스트린, 가스트린 방출 펩타이드, 혈소판-유도된 성장 인자, IL-2, IL-6, 종양 성장 인자 ("TGF"), 예컨대 TGF-α 및 TGF-β, 백시니아 성장 인자 ("VGF"), 인슐린 및 인슐린-유사 성장 인자 I 및 II일 수 있다. 비-펩티딜 리간드는 예를 들면 스테로이드, 탄수화물 및 렉틴을 포함할 수 있다. 표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있는 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩타이드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드는 또한 예컨대 비제한적으로 비-면역반응성 항원-인식 면역글로불린 (또한 일명 "항체"), 또는 항원-인식 그것의 절편일 수 있다. 면역글로불린은 종양-관련 항원을 인식할 수 있는 면역글로불린일 수 있다. 사용되는 바와 같은 "면역글로불린"은 임의의 인지된 부류 또는 하위부류의 면역글로불린, 예컨대 IgG, IgA, IgM, IgD, 또는 IgE와 관련될 수 있다. 면역글로불린은 임의의 종 예컨대 인간, 쥣과, 또는 토끼 유래의 것으로부터 유도될 수 있다. 또한, 면역글로불린은 다클론성, 단클론성, 키메라성, 이작용성 또는 하이브리드일 수 있다.
일부 구현예에서, 단백질은 알부민 또는 이의 유도체/유사체/모사체이다. 일부 구현예에서, 조작된 단백질은 예컨대 Christensen 등 (Novozymes) 등의 US 20090280534에 개시된 재조합 알부민과 같은 재조합 알부민 (rAlbumin)일 수 있고, 이의 내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있다.
반응성 기는 마이클 수용체 및/또는 알킬화 작용기일 수 있다. 일부 구현예에서, Pt(IV)M 화합물은 말레이미드기 및/또는 그것의 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "마이클 수용체"는 α,β-불포화된 친전자체, 예컨대, 비제한적으로, α,β-미포화된 카보닐 유도체 또는 α,β-불포화된 니트릴과 관련되고: "친전자체"는 전자쌍을 수용할 수 있는 것을 의미하고; "α,β-불포화된 친전자체"는 비제한적으로, α,β- 불포화된 카보닐 유도체, α,β-불포화된 니트릴, α,β-불포화된 설폰, 또는 강한 전자 끄는기, 예컨대, 비제한적으로, 니트로기로 치환된 다른 비닐 유도체를 포함하는 화합물 부류를 의미하고; "α,β-불포화된 카보닐 유도체"는 비제한적으로, α,β-불포화된 케톤, 퀴논 또는 그것의 유도체, α,β-불포화된 알데하이드, α,β-불포화된 카복실산 유도체, 예컨대, 비제한적으로, 에스테르, 아미드, 치환된 아미드, 또는 말레이미드 또는 그것의 유도체를 포함하는 화합물 부류를 의미한다.
Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트의 특징은 억제 효능을 유지하면서도, 예를 들면 종양 성장을 늦추거나 정지하면서도 유기체에 대한 이의 상대적으로 낮은 독성이다. 본원에 사용되는 "독성"은 세포, 조직 유기체 또는 세포 환경에 대해 유해하거나 독성이게 하는 물질 또는 조성물의 능력과 관련된다. 낮은 독성은 세포, 조직 유기체 또는 세포 환경에 대해 유해하거나 독성이게 하는 물질 또는 조성물의 감소된 능력과 관련된다. 이러한 검소거나 낮은 독성은 치료와 관련하여 또는 치료가 없는 경우와 관련하여 표준 측정에 대해 상대적일 수 있다.
독성은 추가로 대상체의 중량 손실에 상대적으로 측정되고, 여기서 체중의 15% 초과, 20% 초과 또는 30% 초과의 중량 손실은 독성을 나타낼 수 있다. 또한 기면 및 일반적 무기력증(general malaiase)을 포함하는 예컨대 환자 제시 계량단위(patient presentation metrics)와 같은 독성의 다른 단위가 측정될 수 있다. 백혈구 감소증 또는 저혈소판증이 또한 독성의 단위일 수 있다.
독성의 약학적 지표는 증가된 AST/ALT 수준, 신경독성, 신장 손상, GI 손상 등을 포함한다.
또한, 일부 구현예에서, 이러한 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 크기 (중량, 표면적 또는 용적)의 실제 값으로서 또는 다양한 유형의 종양에서의 시간에 따른 속도로 측정되던지 간에 종양 성장을 억제하는데 효과적이다.
일부 구현예에서, 종양의 크기는 60% 이상으로 감소된다. 일부 구현예에서, 종양의 크기는 중량, 및/또는 면적 및/또는 용적의 측정값에 의해 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 100%까지 감소된다.
일부 구현예에서, RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 기준은 고형 종양에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 특정하는데 사용된다. 종양을 측정하는 지침은 문헌 [European Journal of Cancer (EJC) in January 2009 (Eisenhauer, et al., European Journal of Cancer: 45 (2009) 228-247)]에 업데이트되고 공개되어 있고, 이의 내용은 본원에 참조로 그 전문이 포함되어 있다. 임의의 RECIST 단위는 비제한적으로 반응, 평가 및 특정 기준을 포함하는 종양에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 특정하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 무진행 생존율 및 전체 생존율은 고형 종양에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 특정하는데 사용된다.
놀랍게도, 시험관내 세포 증식을 억제하는 본 발명의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트의 상대적 능력은 종양 성장을 억제하는 이의 상대적 능력을 예측하지 못하고, 즉, 종양 성장을 억제하는 이의 상대적 능력은 시험관내 세포 증식을 억제하는 이의 상대적 능력보다 더 큰 것으로 밝혀졌다.
임의의 이론에 구속됨 없이, Pt(IV)M 화합물의 효과적인 전달은 단백질 예컨대 알부민에의 화합물의 공유결합 부착과 관련될 수 있다. 알부민에의 콘주게이트는 급속 청소(rapid clearance)를 방지하고 안정적이고 비활성적인 형태의 백금이 종양 부위에 전달된다. 화합물-알부민 결합은 종양 부위에서 분리될 수 있고, 이는 활성 백금 화합물, 예를 들면 Pt(II) 화합물을 또한 생성한다. 알부민에 의한 Pt(IV)M 화합물의 트랙피킹(Trafficking)은 문헌 [MIA PaCa-2 및 BxPC-3 세포주 (Commisso et al., Nature, vol.497:633-637 (2013)]에서 연구되어 있고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 하나 이상의 KRAS 돌연변이체를 발현하는 세포를 포함하는 종양을 갖는 대상체에게 투여된다. 대상체 종양은 본 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 KRAS 돌연변이에 대해 검정될 수 있고, 예를 들면, 문헌 [Anderson, 2011, Expert Rev Mol Diagn. 11:635-642 및 Thierry et al., 2014, Nature Medicine 20:430-435]을 참조하며, 이의 내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있다. 종양이 KRAS 돌연변이를 포함하는 경우, 종양은 본원에 기재된 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트에 의한 치료에 대해 반응성일 수 있다. 일부 구현예에서, 종양은 KRAS 돌연변이의 존재에 대해 직접적으로 검정된다. 일부 구현예에서, 비종양 조직, 예를 들면, 혈장에서 순환하는 종양 DNA는 KRAS 돌연변이의 존재에 대해 검정된다.
이러한 발견은 또한 하나 이상의 KRAS 돌연변이를 발현하는 세포를 포함하는 일부 종양이 특정 치료에 대해 민감성이지 않기 때문에 중요하다. 예를 들면, 특정한 이러한 돌연변이의 존재는 EGFR에 가해지는 요법에 대한 내성을 예측하기 때문에, 대장암 환자는 KRAS 돌연변이의 존재에 대해 시험된다 (문헌 [Siena et al., 2009, J Natl Cancer Inst 101:1308-24], 이의 내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있다). 이러한 환자는 본원에 기재된 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트를 사용한 치료에 대한 후보이다.
편의를 위해, 본 교시의 추가의 설명 이전에, 명세서 및 청구항에서 이용되는 용어의 특정 정의를 본원에 요약한다. 이러한 정의는 본 기술분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 개시물의 내용과 관련하여 읽어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 동일한 의미를 가진다.
본원에 사용되는 관사 ("a" 및 "an")는 반대로 명확하게 나타나지 않는 한 "하나 이상"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용되는 어구 "및/또는"는 결합되는 성분, 즉 일부 경우에서 결합하여 존재하고 다른 경우에서 비결합적으로 존재하는 성분 중 "일부 또는 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 다른 성분은 임의로 반대로 명확하게 나타내지 않는 한 구용적으로 확인된 성분과 관련되거나 관련되지 않는지 여부와 관계없이 "및/또는" 조항에 의해 구용적으로 확인된 성분 이외 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, 개방-말단 문구 예컨대 "포함함"과 결합하여 사용되는 경우 "A 및/또는 B"에 대한 참조는 일 구현예에서 B 없는 A (임의로 B 이외 성분을 포함함); 다른 구현예에서, A 없는 B (임의로 A 이외 성분을 포함함); 다른 구현예에서, A 및 B 모두 (임의로 다른 성분을 포함함)와 관련될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "또는"은 상기 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 가지는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면, 목록에서 항목을 분리하는 경우, "또는" 혹은 "및/또는"은 포함적인 것, 즉, 다수의 또는 열거된 성분 중 하나 초과를 포함하여 적어도 하나의 개입 및 임의로 비열거된 추가의 항목의 개입으로서 해석되어야 한다. 반대로 명확하게 나타내지 않는 유일한 용어 예컨대 "~중 단지 하나" 또는 "~중 정확하게 하나" 또는 청구항에서 사용시 "~로 구성되는"은 다다수의 또는 열거된 성분 중 정확하게 하나의 성분의 개입과 관련될 것이다.
일반적으로, 본원에 사용되는 용어 "또는"은 배타적인 용어 예컨대 "둘 중 하나", "~중 하나", "~중 단지 하나" 또는 "~중 정확하게 하나"가 선행되는 경우 배타적인 대체물 (즉, "하나 또는 그 나머지이나 둘 모두는 아님")을 나타내는 것으로만 해석되어야 한다. "~로 본질적으로 이루어지는"이 청구항에서 사용되는 경우, 이는 특허법 분야에서 사용되는 보통의 의미를 가지는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 하나 이상의 성분의 목록과 관련되는 어구 "적어도 하나"는 성분의 목록에서의 성분 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 의미하나, 성분의 목록에 상세하게 열거된 각각의 그리고 모든 성분 중 적어도 하나를 필수적으로 포함하는 것을 의미하지 않고, 성분의 목록에서의 성분들의 임의의 조합을 배제하는 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 정의는 또한 임의로 구용적으로 확인된 성분들과 관련되거나 관련되지 않던 어구 "적어도 하나"로 지칭되는 성분의 목록 내에서 구용적으로 확인된 성분 이외의 성분이 존재할 수 있는 것을 허용한다.
따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 마찬가지로 "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 마찬가지로 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는 일 구현예에서 임의로 B 없이 하나 초과의 A를 포함하는 적어도 하나 (그리고 임의로 B 이외 성분을 포함함); 다른 구현예에서, 임의로 A 없이 하나 초과의 B를 포함하는 적어도 하나 (그리고 임의로 A 이외 성분을 포함함); 또 다른 구현예에서 임의로 하나 초과의 A를 포함하는 적어도 하나, 및 임의로 하나 초과의 B를 포함하는 적어도 하나 (그리고 임의로 다른 성분을 포함함) 등과 관련된다.
본원에서 사용되는 모든 전환 어구(transitional phrase) 예컨대 "포함함", ", "포괄함", "수반함", "가짐", "함유함", "관련됨", "보유함" 등은 확장 가능한 것으로 이해되어야 하고, 즉 비제한적으로 포함하는 것을 의미한다.
유일하게 전환 어구 "~로 이루어짐" 및 "~로 본질적으로 이루어짐"은 특허 심사규칙의 미국특허청 매뉴얼에 기재된 바와 같이 각각 폐쇄적 또는 반-폐쇄적 전환 어구일 것이다.
본원에 사용되는 바와 같은 "대상체" 또는 "환자"는 임의의 포유동물 (예를 들면, 인간), 예컨대 질환 또는 장애, 예를 들면, 종양 형성 또는 암에 걸리기 용이할 수 있는 포유동물과 관련된다. 그 예는 인간, 비-인간 영장류, 소, 말 양, 염소, 개, 고양이, 또는 설치류 예컨대 마우스, 랫트, 햄스터, 또는 기니 피그를 포함한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상체이거나 대상체일 수 있는 대상과 관련된다. 예를 들면, 대상체는 암으로 진단되거나 그렇지 않으면 암을 가지는 것으로 알려진 대상체 또는 대상체에서의 알려진 암에 기초하여 치료, 관찰, 또는 실험을 위해 선택된 대상일 수 있다.
본원에 사용되는 "치료" 또는 "치료함"은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 징후 또는 증상의 완화와 관련된다. "치료" 또는 "치료함"은 예를 들면 하나 이상의 징후 또는 증상의 안정화 또는 하나 이상의 징후 또는 증상의 속도에서의 감소로 결정되는 진행 속도에 있어서의 감소에 의해 결정되는 질환 또는 장애의 진행의 감소와 관련될 수 있다. 다른 구현예에서, "치료" 또는 "치료함"은 질환 또는 장애의 개시를 지연시키는 것과 관련된다.
본원에 사용되는 바와 같은, "예방" 또는 "예방함"은 특정 질환 또는 장애의 징후 또는 증상을 얻거나 가질 위험성의 감소, 즉, 예방적 치료와 관련된다.
본원에서 사용되는 어구 "치료적 유효량"은 원하는 치료적 효과를 생성하는데 효과적인 본 교시의 화합물을 포함하는 화합물, 물질, 또는 조성물의 양을 의미한다. 따라서, 치료적 유효량은 질환 또는 장애을 치료하거나 예방하고, 예를 들면 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상을 완화시킨다. 다양한 구현예에서, 질환 또는 장애은 암이다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 실선("-")은 치환기에 대한 부착점을 나타내는데 사용된다. 예를 들면, -CONH2는 탄소 원자 (C)를 통해 부착된다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속 기술된 사건 또는 환경이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 설명은 그 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 본원에 정의된 바와 같이 "아릴" 및 "치환된 아릴" 모두를 포괄한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여 이러한 기가 입용적으로 비실현적이거나, 합성할 수 없거나, 그리고/또는 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴으로 도입되지 않는 것으로 의도되는 것은 본 기술분야의 당업자에게 이해될 수 있는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 본원에서 1-22개, 1-8개, 1-6개, 또는 1-4개의 탄소 원자의 포화된 직선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 직선형 또는 분지형기와 관련되고, 이는 각각 (C1-C22)알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C4)알킬로서 지칭된다. 예시적인 알킬기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들면, "="와 같이 나타냄)을 갖는 불포화된 직선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 2-22개, 2-8개, 2-6개, 또는 2-4개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형기와 관련되고, 이는 본원에서 각각 (C2-C22)알케닐, (C2-C8)알케닐, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C4)알케닐로 지칭된다. 예시적인 알케닐기는, 비제한적으로, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 및 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들면, "="로 나타냄)을 갖는 불포화된 직선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 2-22개, 2-8개, 2-6개, 2-4개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형기와 관련되고, 이는 본원에서 각각 (C2-C22)알키닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C6)알키닐, 및 (C2-C4)알키닐로 지칭된다. 예시적인 알키닐기는, 비제한적으로, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 및 4-부틸-2-헥시닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 다른 멀티사이클릭, 또는 가교된 사이클릭 탄화수소기와 관련된다. 사이클로알킬기는 3-22개, 3-12개, 또는 3-8개의 고리 탄소를 가질 수 있고, 이는 본원에서 각각 (C3-C22)사이클로알킬, (C3-C12)사이클로알킬, 또는 (C3-C8)사이클로알킬로 지칭된다. 또한 사이클로알킬기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 가질 수 있다.
예시적인 모노사이클릭 사이클로알킬기는, 비제한적으로, 사이클로펜탄 (사이클로펜틸), 사이클로펜텐 (사이클로펜테닐), 사이클로헥산 (사이클로헥실), 사이클로헥센 (사이클로펙세닐), 사이클로헵탄 (사이클로헵틸), 사이클로헵텐 (사이클로헵테닐), 사이클로옥탄 (사이클로옥틸), 사이클로옥텐 (사이클로옥테닐), 사이클로노난 (사이클로노닐), 사이클로노넨 (사이클로노네닐), 사이클로데칸 (사이클로데실), 사이클로데센 (사이클로데세닐), 사이클로운데칸 (사이클로운데실), 사이클로운데센 (사이클로운데세닐), 사이클로도데칸 (사이클로도데실), 및 사이클로도데센 (사이클로도데세닐)을 포함한다. 바이사이클릭, 멀티사이클릭, 및 가교된 사이클릭기을 포함하는 다른 예시적인 사이클로알킬기는, 비제한적으로, 바이사이클로부탄 (바이사이클로부틸), 바이사이클로펜탄 (바이사이클로펜틸), 바이사이클로헥산 (바이사이클로헥실), 바이사이클헵탄 (바이사이클로[2,2,1]헵탄 (바이사이클[2,2,1]헵틸을 비롯한 바이사이클로헵틸) 및 바이사이클[3,2,0]헵탄 (바이사이클[3,2,0]헵틸)), 바이사이클로옥탄 (옥타하이드로펜탈렌 (옥타하이드로펜타레닐), 바이사이클[3,2,1]옥탄 (바이사이클[3,2,1]옥틸), 및 바이사이클로[2,2,2]옥탄 (바이사이클[2,2,2]옥틸)을 비롯한 바이사이클로옥틸), 및 아다만탄 (아다만틸)을 포함한다. 사이클로알킬기는 다른 사이클로알킬 포화 또는 불포화된, 아릴, 또는 헤테로사이클릴기에 융합될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 모노-, 바이-, 또는 다른 다중-카보사이클릭 방향족 고리계와 관련된다. 아릴은 6-22개, 6-18개, 6-14개, 또는 6-10개의 탄소를 가질 수 있고, 이는 본원에서 각각 (C6-C22)아릴, (C6-C18)아릴, (C6-C14)아릴, 또는 (C6-C10)아릴로 지칭된다. 아릴기는 임의로 아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 고리에 융합될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "바이사이클릭 아릴"은 또 다른 방향족 또는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 아릴기와 관련된다. 예시적인 아릴기는, 비제한적으로, 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 및 나프틸뿐만 아니라 벤조-융합된 카보사이클릭 모이어티 예컨대 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 포함한다. 예시적인 아릴기는 또한 비제한적으로 모노사이클릭 방향족 고리계를 포함하고, 여기서 고리는 6개의 탄소 원자를 포함하고, 이는 본원에서 "(C6)아릴" 또는 페닐로 지칭된다. 페닐기는 또한 사이클로헥산 또는 사이클로펜탄 고리에 융합되어 또 다른 아릴을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 적어도 하나의 아릴 치환기 (예를 들면, -아릴-알킬-)를 갖는 알킬기와 관련된다. 예시적인 아릴알킬기는, 비제한적으로, 모노사이클릭 방향족 고리계를 갖는 아릴알킬을 포함하고, 여기서 고리는 6개의 탄소 원자를 포함하고, 이는 본원에서 "(C6)아릴알킬"로 지칭된다. 본원에서 사용되는 용어 "벤질"은 -CH2-페닐기로 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되는 본원에 기재된 알킬기와 관련된다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 아인산 등을 포함한다. 헤테로알킬기의 예는, 비제한적으로, 알콕시, 아미노, 티오에스테르 등을 포함한다.
용어 "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 가지는 것을 제외하고 상기 기재된 헤테로알킬에 대한 가능한 치환과 길이가 유사한 불포화된 지방족기와 관련된다.
용어 "헤테로사이클"은 고리 원자로서 적어도 하나의 헤테로원자, 일부 경우에서, 고리 원자로서 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 고리 원자의 나머지는 탄소 원자인 사이클릭기와 관련된다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 아인산 등을 포함한다. 일부 경우에서, 헤테로사이클은 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 고리 구조 또는 3- 내지 7-원 고리일 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로아릴기, 포화된 헤테로사이클 (예를 들면, 사이클로헤테로알킬)기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 포화된 분자일 수 있고, 또는 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 헤테로사이클은 질소 헤테로사이클이고, 여기서 적어도 하나의 고리는 적어도 하나의 질소 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 다른 고리에 융합되어 폴리사이클리기 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 따라서, 헤테로사이클 또한 바이사이클릭, 트리사이클릭, 및 테트라사이클릭기를 포함하고, 이에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 것은 아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 고리에 융합된다. 헤테로사이클은 또한 스피로사이클릭기에 융합될 수 있다.
헤테로사이클은, 예를 들면, 티오펜, 벤조티오펜, 티안트렌, 푸란, 테트라하이드로푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 펜옥사티인, 피롤, 디하이드로피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카바졸, 카보린, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 펜안트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 펜안트롤린, 펜아진, 펜아르사진, 페노티아진, 푸라잔, 펜옥사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 옥사진, 피페리딘, 호모피페리딘 (헥사메틸렌이민), 피페라진 (예를 들면, N-메틸 피페라진), 모폴린, 락톤, 락탐 예컨대 아제티디논 및 피롤리디논, 설탐, 설톤, 다른 포화된 및/또는 불포화된 그것의 유도체 등을 포함한다.
일부 경우에서, 헤테로사이클은 헤테로원자 고리 원자 (예를 들면, 질소)를 통해 화합물에 결합될 수 있다. 일부 경우에서, 헤테로사이클은 탄소 고리 원자를 통해 화합물에 결합될 수 있다. 헤테로사이클은 피리딘, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아크리딘, 아크리딘-9-아민, 바이피리딘, 나프티리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조퀴놀린, 벤조이소퀴놀린, 펜안트리딘-1,9-디아민 등이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들면 1-3 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 함유하는 모노-, 바이-, 또는 other 멀티-사이클릭 방향족 고리계와 관련된다. 헤테로아릴은 또한 비-방향족 고리와 융합될 수 있다. 다양한 구현예에서, 주지된 것을 제외하고 본원에서 사용되는 용어 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭, 안정한 9- 내지 10-원 융합된 바이사이클릭, 또는 안정한 12- 내지 14-원 융합된 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리계를 나타내고, 이는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리를 함유한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 질소는 방향족 고리 내에 있다.
헤테로방향족 또는 헤테로아릴은, 비제한적으로, 모노사이클릭 방향족 고리를 포함할 수 있고, 여기서 고리는 2-5개의 탄소 원자 및 1-3개의 헤테로원자를 포함하고, 이는 본원에서 "(C2-C5)헤테로아릴"로 지칭된다. 모노사이클릭 헤테로방향족 (또는 헤테로아릴)의 예시적인 예는, 비제한적으로, 피리딘 (피리디닐), 피리다진 (피리다지닐), 피리미딘 (피리미딜), 피라진 (피라질), 트리아진 (트리아지닐), 피롤 (피롤릴), 피라졸 (피라졸릴), 이미다졸 (이미다졸릴), (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸 ((1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴), 피라진 (피라지닐), 피리미딘 (피리미디닐), 테트라졸 (테트라졸릴), 푸란 (퓨릴), 티오펜 (티에닐), 이속사졸 (이속사졸릴), 티아졸 (티아졸릴), 이속사졸 (이속사졸릴), 및 옥사졸 (옥사졸릴)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "바이사이클릭 헤테로방향족" 또는 "바이사이클릭 헤테로아릴"은 또 다른 방향족 또는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 헤테로아릴기와 관련된다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로방향족 또는 헤테로아릴은, 비제한적으로 5,6- 또는 6,6-융합된 계를 포함하고, 여기서 하나 또는 둘 고리 모두 헤테로원자를 함유한다. 용어 "바이사이클릭 헤테로방향족" 또는 "바이사이클릭 헤테로아릴"은 또한 감소된 또는 부분적으로 감소된 형태의 융합된 방향족계를 포괄하고, 여기서 하나 또는 둘 고리 모두 고리 헤테로원자를 함유한다. 고리계는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
예시적인 바이사이클릭 헤테로방향족 (또는 헤테로아릴)은, 비제한적으로, 퀴나졸린 (퀴나졸리닐), 벤즈옥사졸 (벤즈옥사졸일), 벤조티오펜 (벤조티오페닐), 벤즈옥사졸 (벤즈옥사졸일), 벤즈이속사졸 (벤즈이속사졸릴), 벤즈이미다졸 (벤즈이미다졸릴), 벤조티아졸 (벤조티아졸릴), 벤조푸란 (벤조푸라닐), 벤즈이소티아졸 (벤즈이소티아졸릴), 인돌 (인돌릴), 인다졸 (인다졸릴), 인돌리진 (인돌리지닐), 퀴놀린 (퀴놀리닐), 이소퀴놀린 (이소퀴놀리닐), 나프티리딘 (나프티리딜), 프탈라진 (프탈라지닐), 프탈라진 (프탈라지닐), 프테리딘 (프테리디닐), 퓨린 (퓨리닐), 벤조트리아졸 (벤조트리아졸일), 및 벤조푸란 (벤조푸라닐)을 포함한다. 일부 구현예에서, 바이사이클릭 헤테로방향족 (또는 바이사이클릭 헤테로아릴)은 퀴나졸린 (퀴나졸리닐), 벤즈이미다졸 (벤즈이미다졸릴), 벤조티아졸 (벤조티아졸릴), 인돌 (인돌릴), 퀴놀린 (퀴놀리닐), 이소퀴놀린 (이소퀴놀리닐), 및 프탈라진 (프탈라지닐)로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 바이사이클릭 헤테로방향족 (또는 바이사이클릭 헤테로아릴)은 퀴놀린 (퀴놀리닐) 또는 이소퀴놀린 (이소퀴놀리닐)이다.
본원에서 사용되는 용어 "트리사이클릭 헤테로방향족" 또는 "트리사이클릭 헤테로아릴"은 또 다른 방향족 또는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합되는 바이사이클릭 헤테로아릴기와 관련된다. 용어 "트리사이클릭 헤테로방향족" 또는 "트리사이클릭 헤테로아릴"은 또한 감소된 또는 부분적으로 감소된 형태의 융합된 방향족계를 포괄하고, 여기서 하나 또는 둘 고리 모두 고리 헤테로원자를 함유한다. 트리사이클릭 헤테로방향족 (트리사이클릭 헤테로아릴)에서의 각각의 고리는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
예시적인 트리사이클릭 헤테로방향족 (또는 헤테로아릴)은 비제한적으로, 아크리딘 (아크리디닐), 9H-피리도[3,4-b]인돌 (9H-피리도[3,4-b]인돌릴), 펜안트리딘 (펜안트리디닐), 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 (피리도[1,2-a]벤즈이미다졸릴), 및 피리도[1,2-b]인다졸 (피리도[1,2-b]인다졸릴)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 (-O-알킬-)에 부착되는 알킬기와 관련된다. "알콕시"기는 또한 산소에 부착된 알케닐기 ("알케닐옥시") 또는 산소에 부착된 알키닐기 ("알키닐옥시")기를 포함한다. 예시적인 알콕시기는, 비제한적으로, 1-22개, 1-8개, 또는 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 갖는 기를 포함하고, 이는 본원에서 각각 (C1-C22)알콕시, (C1-C8)알콕시, 또는 (C1-C6)알콕시로 지칭된다. 예시적인 알콕시기는, 비제한적으로 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알콕시"는 산소에 부착된 사이클로알킬기와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시" 또는 "아르옥시"는 산소 원자에 부착된 아릴기와 관련된다. 예시적인 아릴옥시기는 비제한적으로 모노사이클릭 방향족 고리계를 갖는 아릴옥시를 포함하고, 여기서 고리는 6개의 탄소 원자를 포함하고, 이는 본원에서 "(C6)아릴옥시"로 지칭된다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴알콕시"는 산소 원자에 부착된 아릴알킬기와 관련된다. 예시적인 아릴알킬기는 벤질옥시기이다.
본원에서 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는 비치환된 및 치환된 아민 모두, 예를 들면, NRaRbRb'와 관련되고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rb'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 수소로부터 독립적으로 선택되고, Ra, Rb, 및 Rb' 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 아민 또는 아미노는 질소를 통해 모 분자기에 부착될 수 있다. 아민 또는 아미노는 또한 사이클릭일 수 있고, 예를 들면, Ra, Rb, 및 Rb' 중 적어도 2개는 서로 연결되고 그리고/또는 N과 함께 연결되어 3- 내지 12-원 고리 (예를 들면, 모폴리노 또는 피페리디닐)를 형성할 수 있다. 용어 아미노는 또한 임의의 아미노기의 대응되는 4차 암모늄염을 포함한다. 예시적인 아민은 알킬아민을 포함하고, 여기서 Ra Rb, 또는 Rb' 중 적어도 하나는 알킬기, 또는 사이클로알킬아민이고, 여기서 Ra Rb, 또는 Rb' 중 적어도 하나는 사이클로알킬기이다.
본원에서 사용되는 용어 "암모니아"는 NH3와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "알데하이드" 또는 "포르밀"은 -CHO와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴에 부착되는 카보닐 라디칼과 관련된다. 예시적인 아실기는, 비제한적으로, 아세틸, 포르밀, 프로피오닐, 벤조일 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 -NRcC(O)(Rd)- 또는 -C(O)NRcRe를 형성하는 것과 관련되고, 여기서 Rc, Rd, 및 Re 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 수소로부터 독립적으로 선택된다. 아미드는 탄소, 질소, Rc, Rd, 또는 Re를 통해 또 다른 기에 부착될 수 있다. 아미드는 또한 사이클릭일 수 있고, 예를 들면, Rc 및 Re는 연결되어 3- 내지 12-원 고리, 예컨대 3- 내지 10-원 고리 또는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다. 용어 "아미드"는 기 예컨대 설폰아미드, 우레아, 우레이도, 카바메이트, 카밤산, 및 이의 사이클릭 형태를 포괄한다. 용어 "아미드"는 또한 카복시기, 예를 들면, -아미드-COOH 또는 염 예컨대 -아미드-COONa에 부착된 아미드기를 포괄한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴티오"는 황 원자에 부착된 아릴기와 관련된다. 예시적인 아릴티오기는, 비제한적으로, 모노사이클릭 방향족 고리계를 갖는 아릴티오를 포함하고, 여기서 고리는 6개의 탄소 원자를 포함하고, 이는 본원에서 "(C6)아릴티오"로 지칭된다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴설포닐"은 설포닐기에 부착된 아릴기, 예를 들면, -S(O)2-아릴-와 관련된다. 예시적인 아릴설포닐기는, 비제한적으로, 모노사이클릭 방향족 고리계를 갖는 아릴설포닐을 포함하고, 여기서 고리는 6개의 탄소 원자를 포함하고, 이는 본원에서 "(C6)아릴설포닐"로 지칭된다.
본원에서 사용되는 용어 "카바메이트"는 -RfOC(O)N(Rg)-, -RfOC(O)N(Rg)Rh-, 또는 -OC(O)NRgRh를 형성하는 것과 관련되고, 여기서 Rf, Rg, 및 Rh 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 수소로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 카바메이트는, 비제한적으로, 아릴카바메이트 또는 헤테로아릴 카바메이트 (예를 들면, 여기서 Rf, Rg 및 Rh 중 적어도 하나는 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 독립적으로 선택된다)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(O)-와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시" 또는 "카복실레이트"는 Rj-COOH 또는 그것의 상응하는 카복실레이트 염 (예를 들면, Rj-COONa)과 관련되고, 여기서 Rj는 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 에테르, 할로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. 예시적인 카복시는, 비제한적으로, 알킬 카복시를 포함하고, 여기서 Rj는 알킬, 예컨대 -O-C(O)-알킬이다. 예시적인 카복시는 또한 아릴 또는 헤테로아릴 카복시를 포함하고, 예를 들면 여기서 Rj는 아릴, 예컨대 페닐 및 톨릴, 또는 헤테로아릴기 예컨대 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진이다. 용어 카복시는 또한 "카복시카보닐," 예를 들면 카보닐기에 부착된 카복시기, 예를 들면, -C(O)-COOH 또는 염, 예컨대 -C(O)-COONa를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "디카복실산"은 적어도 2개의 카복실산기를 함유한 기 예컨대 포화된 및 불포화된 탄화수소 디카복실산 및 그것의 염과 관련된다. 예시적인 디카복실산은 알킬 디카복실산을 포함한다. 디카복실산은, 비제한적으로, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 말레산, 프탈산, 아스파르트산, 글루탐산, 말론산, 푸마르산, (+)/(-)-말산, (+)/(-) 타르타르산, 이소프탈산, 및 테레프탈산을 포함한다. 디카복실산은 추가로 카복실산 그것의 유도체, 예컨대 무수물, 이미드, 하이드라자이드 (예를 들면, 석신산 무수물 및 석신이미드)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -CN과 관련된다.
용어 "에스테르"는 구조 -C(O)O-, -C(O)O-Ri-, -RjC(O)O-Ri-, 또는 -RjC(O)O-와 관련되고, 여기서 O는 수소에 결합되지 않고, Ri 및 Rj는 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 에테르, 할로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. Ri는 수소일 수 있으나 Rj는 수소가 아닐 수 있다. 에스테르는 사이클릭일 수 있고, 예를 들면 탄소 원자와 Rj, 산소 원자와 Ri, 또는 Ri 및 Rj는 연결되어 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다. 예시적인 에스테르는, 비제한적으로, 알킬 에스테르를 포함하고, 여기서 Ri 또는 Rj 중 적어도 하나는 알킬, 예컨대 -O-C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬-, 및 -알킬-C(O)-O-알킬-이다. 예시적인 에스테르는 또한 아릴 또는 헤테로아릴 에스테르를 포함하고, 예를 들면 여기서 Ri 또는 Rj 중 적어도 하나는 아릴기, 예컨대 페닐 또는 톨릴, 또는 헤테로아릴기, 예컨대 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진, 예컨대 니코티네이트 에스테르이다. 예시적인 에스테르는 또한 구조 -RjC(O)O-를 갖는 리버스 에스테르(reverse ester)를 포함하고, 여기서 산소는 모 분자에 결합된다. 예시적인 리버스 에스테르는 석시네이트, D-아르기니네이트, L-아르기니네이트, L-라이시네이트 및 D-라이시네이트를 포함한다. 에스테르는 또한 카복실산 무수물 및 산 할라이드를 포함한다.
용어 "에테르"는 구조 -RkO-Rl-와 관련되고, 여기서 Rk 및 Rl는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 에테르일 수 있다. 에테르는 Rk 또는 Rl를 통해 모 분자기에 부착될 수 있다. 예시적인 에테르는, 비제한적으로 알콕시알킬 및 알크옥시아릴기를 포함한다. 에테르는 또한 폴리에테르를 포함하고, 예를 들면, 여기서 Rk 및 Rl 중 하나 또는 둘 모두는 에테르이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "hal" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br, 또는 I와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 1종 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기와 관련된다. "할로알킬"은 또한 1종 이상의 할로겐 원자로 치환된 알케닐 또는 알키닐기를 포괄한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시" 및 "하이드록실"은 -OH와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 알킬기에 부착된 하이드록시와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시아릴"은 아릴기에 부착된 하이드록시와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "케톤"은 구조 -C(O)-Rm (예컨대 아세틸, -C(O)CH3) 또는 -Rm-C(O)-Rn-와 관련된다. 케톤은 Rm 또는 Rn을 통해 또 다른 기와 부착될 수 있다. Rm 또는 Rn은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴일 수 있거나, 또는 Rm 또는 Rn은 연결되어 예를 들면 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "모노에스테르"는 디카복실산의 유사체와 관련되고, 여기서 하나의 카복실산은 에스테르로서 작용화되고, 다른 카복실산은 카복실산 또는 카복실산의 염을 함유하지 않는다. 모노에스테르의 예는, 비제한적으로, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 옥살산 및 말레산의 모노에스테르를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "니트레이트"는 NO3 -와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "퍼플루오로알킬"은 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬기와 관련된다. 예시적인 퍼플루오로알킬기는, 비제한적으로 C1-C5 퍼플루오로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "퍼플루오로사이클로알킬"은 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 사이클로알킬기와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "퍼플루오로알콕시"는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알콕시기와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "포스페이트"는 구조 -OP(O)O2 2-, -RoOP(O)O2 2 -, -OP(O)(ORq)O-, 또는 -RoOP(O)(ORp)O-와 관련되고, 여기서 Ro, Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 수소일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "설파이드"는 구조 -RqS-와 관련되고, 여기서 Rq는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴일 수 있다. 설파이드는 사이클릭일 수 있고, 예를 들면, 이는 3 내지 12-원 고리를 형성한다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬설파이드"는 황 원자에 부착된 알킬기와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "설피닐"은 구조 -S(O)O-, -RrS(O)O-, -RrS(O)ORs-, 또는 -S(O)ORs-와 관련되고, 여기서 Rr 및 Rs는 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실일 수 있다. 예시적인 설피닐기는, 비제한적으로, 알킬설피닐을 포함하고, 여기서 Rr 또는 Rs 중 적어도 하나는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "설폰아미드"는 구조 -(Rt)-N-S(O)2-Rv- 또는 -Rt(Ru)N-S(O)2-Rv와 관련되고, 여기서 Rt, Ru, 및 Rv는 예를 들면, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴일 수 있다. 예시적인 설폰아미드는 알킬설폰아미드 (예를 들면, 여기서 Rv는 알킬임), 아릴설폰아미드 (예를 들면, 여기서 Rv는 아릴임), 사이클로알킬 설폰아미드 (예를 들면, 여기서 Rv는 사이클로알킬임), 및 헤테로사이클릴 설폰아미드 (예를 들면, 여기서 Rv는 헤테로사이클릴임)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "설포네이트"는 설폰산의 염 또는 에스테르와 관련된다. 용어 "설폰산"은 RwSO3H와 관련되고, 여기서 Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 (예를 들면, 알킬설포닐)이다. 본원에서 사용되는 용어 "설포닐"은 구조 RxSO2-와 관련되고, 여기서 Rx는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 (예를 들면, 알킬설포닐)일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬설포닐"은 설포닐기에 부착된 알킬기와 관련된다. 알킬설포닐"기는 임의로 알케닐 또는 알키닐기를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "설포네이트"는 RwSO3 -와 관련되고, 여기서 Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 알콕시, 아르옥시, 또는 아르알콕시이고, 이에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아르옥시, 또는 아르알콕시는 임의로 치환된다. 비제한적인 그 예는 트리플레이트 (트리플루오로메탄설포네이트로도 지칭됨, CF3SO3 -), 벤젠설포네이트, 토실레이트 (톨루엔설포네이트로도 지칭됨) 등을 포함한다.
용어 "티오케톤"은 구조 -Ry-C(S)-Rz-와 관련된다. 케톤은 Ry 또는 Rz를 통해 또 다른 기와 부착될 수 있다. Ry 또는 Rz는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴일 수 있거나, 또는 Ry 또는 Rz는 연결되어 고리, 예를 들면, 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
각각의 상기 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "치환됨"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려되고, "허용되는"은 본 기술분야의 당업자에 공지된 원자가의 화학 규칙의 맥락의 것이다. "치환됨"은 또한 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것으로 이해될 것이고, 이는 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 변환이 자발적으로 진행되지 않는다. 일부 경우에서, "치환됨"은 일반적으로 본원에 기재된 치환기로 수소의 대체로 지칭될 수 있다. 그러나, 본원에 사용되는 "치한됨"은 예를 들면 "치환된" 작용기가 치환을 통해 상이한 작용기가 되도록 분자를 구변하는 작용기의 대체 및/또는 변경을 포함하는 것은 아니다. 예를 들면, "치환된 페닐기"는 페닐 모이어티를 포함하여야 하고, 본 정의에서의 치환에 의해 변형되어 예를 들면 피리딘 고리가 될 수 없다.
광의의 양태에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함할 수 있다. 예시적인 치환기는, 예를 들면, 본원에 기재된 것을 포함한다. 허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상의 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 본 교시의 목적을 위해, 헤테로원자 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 허용가능한 임의의 치환기를 가질 수 있다.
다양한 구현예에서, 치환기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로부터 선택되고, 이의 각각은 임의로 하나 이상의 적합한 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 치환기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤은 추가로 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
치환기의 예는, 비제한적으로, 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 티오케톤, 에스테르, 헤테로사이클릴, -CN, 아릴, 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아르알콕시, 아지도, 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카복시 에스테르, 카복사미도, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알크옥시아릴, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 알킬설포닐, 카복사미도알킬아릴, 카복사미도아릴, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카복시, 아미노카복사미도알킬, 시아노, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 아릴알킬옥시알킬 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환기는 시아노, 할로겐, 하이드록실, 및 니트로로부터 선택된다.
비-제한적 예로서, 다양한 구현예에서, 본원에서 아민 또는 아미노로 지칭되는 NRaRbRb'에서 Ra, Rb, 및 Rb' 중 하나가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 경우, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 임의로 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤은 하나 이상의 적합한 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 아민이 알킬 아민 또는 사이클로알킬아민인 경우, 알킬 또는 사이클로알킬은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 아민이 알킬 아민 또는 사이클로알킬아민인 경우, 알킬 또는 사이클로알킬은 아미노, 카복시, 시아노, 및 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 예를 들면, 알킬 아민 또는 사이클로알킬아민에서 알킬 또는 사이클로 알킬은 아미노기로 치환되어 디아민을 형성한다.
본원에 사용되는 "적합한 치환기"는 이를 제조하는데 유용한 본 발명의 화합물 또는 중간체의 합성적인 또는 약제학적 유용성을 무효화하지 않는 기와 관련된다. 적합한 치환기의 예는, 비제한적으로 (C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), 또는 (C1-C4) 알킬, 알케닐 또는 알키닐; (C6-C22), (C6-C18), (C6-C14), 또는 (C6-C10) 아릴; (C2-C21), (C2-C17), (C2-C13), 또는 (C2-C9) 헤테로아릴; (C3-C22), (C3-C12), 또는 (C3-C8) 사이클로알킬; (C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), 또는 (C1-C4) 알콕시; (C6-C22), (C6-C18), (C6-C14), 또는 (C6-C10) 아릴옥시; -CN; -OH; 옥소; 할로; 카복시; 아미노, 예컨대 -NH((C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), 또는 (C1-C4) 알킬), -N((C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), 또는 (C1-C4) 알킬)2, -NH((C6)아릴), 또는 -N((C6-C10) 아릴)2; 포르밀; 케톤, 예컨대 -CO((C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), 또는 (C1-C4) 알킬), -CO(((C6-C10) 아릴) 에스테르, 예컨대 -CO2((C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), 또는 (C1-C4) 알킬) 및 -CO2((C6-C10) 아릴)을 포함한다. 본 기술분야의 당업자는 본 발명의 화합물의 안정성 및 약리학적 및 합성적 활성에 기초하여 적합한 치환기를 용이하게 선택할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 반대 이온"은 약제학적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온과 관련된다. 다양한 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 반대 이온은 약제학적으로 허용가능한 이온이다. 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 반대 이온은 시트레이트, 말레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트))로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 반대 이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 시트레이트, 말레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 아세테이트, 및 락테이트로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 반대 이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 및 포스페이트로부터 선택된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"은 본 교시에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염과 관련된다. 본래 염기성인 본 교시에 포함된 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 함께 광범위한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산성 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산성 부가염을 형성하는 것, 즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온이고, 이는 비제한적으로 설페이트, 시트레이트, 말레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염을 포함한다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 교시에 포함되는 화합물은 상기 언급된 산 이외 다양한 아미노산과 함께 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 본래 산성인 본 교시에 포함되는 화합물은 다양한 약리적으로 허용가능한 양이온과 함께 염기염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염 및, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철염을 포함한다.
또한, 본원에서 기재된 화합물이 산성 부가염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산성염의 용액을 염기성화하여 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가염, 특히 약제학적으로 허용가능한 부가염은 염기 화합물로부터 산성 부가염을 제조하는 종래의 과정에 따라, 적합한 유기 용매 중에 유리 염기를 용해시키고, 산으로 상기 용액을 처리함으로써 제조될 수 있다. 본 기술분야의 당업자는 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 수 있을 것이다.
약제학적으로 허용가능한 염은 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산 (데칸산), 카프로산 (헥산산), 카프릴산 (옥탄산), 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티식산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글라이콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 이소부티르산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 파이로글루탐산, 살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 운데실렌산을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 화학기는 이의 상응하는 1가, 2가, 3가 및 4가 기를 포함한다. 예를 들면, 메틸은 1가 메틸 (-CH3), 2가 메틸 (-CH2-, 메틸일), 3가 메틸(
), 및 4가 메틸 (
)를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에 사용되는 성분, 반응 조건, 및 다른 특성 또는 파라미터의 양을 표현하는 모든 수는 용어 "약"에 의해 모든 경우에서 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명에서 및 첨부된 청구항에 기재된 수치적 파라미터는 근사값인 것으로 이해되어야 한다. 적어도, 청구항의 범위에 동등한 원리의 응용을 제한하는 것으로 의도됨 없이, 수치적 파라미터는 기록된 유의미한 숫자의 수 및 보통의 반올림범의 응용의 관점에서 판독하여야 한다. 예를 들면, 용어 "약"은 용어 "약"이 변형되는 수의 수치적 값의 ±10%, ±5%, ±2%, ±1%, ±0.5%, 또는 ±0.1%의 변화를 포괄할 수 있다. 다양한 구현예에서, 용어 "약"은 수의 수치적 값의 ±5%, ±2%, ±1%, 또는 ±0.5%의 변화를 포괄한다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 수의 수치적 값의 ±5%, ±2%, 또는 ±1%의 변화를 포괄한다. 특정 구현예에서, 용어 "약"은 수의 수치적 값의 ±5%의 변화를 포괄한다. 특정 구현예에서, 용어 "약"은 수의 수치적 값의 ±2%의 변화를 포괄한다. 특정 구현예에서, 용어 "약"은 수의 수치적 값의 ±1%의 변화를 포괄한다.
본원의 모든 수치 범위는 수치 값의 인용된 범위 내의 모든 수치적 값 및 모든 수치적 값의 범위를 포함한다. 비제한적인 예로서, (C1-C6) 알킬은 또한 C1, C2, C3, C4, C5, C6, (C1-C2), (C1-C3), (C1-C4), (C1-C5), (C2-C3), (C2-C4), (C2-C5), (C2-C6), (C3-C4), (C3-C5), (C3-C6), (C4-C5), (C4-C6), 및 (C5-C6) 알킬 중 임의의 하나를 포함한다.
게다가, 본 개시물의 넓은 범위로 기재된 수치적 범위 및 파라미터는 상기 논의된 바와 같이 근사값이고, 실시예 구간에 기재된 수치적 값은 가능한 정확하게 기록된 것이다. 그러나, 이러한 수치적 값은 본래 측정 장비 및/또는 측정 기술로부터 생성된 특정 오차를 함유하는 것으로 이해되어야 한다.
본 교시는 일반적으로 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트, 조성물, 및 화합물, 콘주게이트 또는 조성물의 사용 방법을 제공한다.
화합물
본원에서 제공되는 다양한 구현예에서, 백금 (IV) (Pt(IV)) 화합물은 표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있는 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩타이드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드 상의 작용기와 반응하기 위해 적합한 반응성 기를 포함한다. 반응성 기는 단백질-콘주게이트 특성을 가지며, 즉, 이는 단백질에 공유결합된다. 예를 들면, 반응성 기는 반응성 기 및 백금 사이의 연결기에 의해 도입될 수 있다. 다양한 구현예에서, 백금의 축방향 위치 중 하나 또는 둘 모두는 각각 하나 이상의 반응성 기를 포함한다.
일부 구현예에서, 단백질은 알부민 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체이다.
일부 구현예에서, 반응성 기는 마이클 수용체 예컨대 말레이미드이다.
일부 구현예에서, 본 교시의 화합물은 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가진다:
식 중, X 및 Y는 NH, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2 각각은 Cl이거나, 또는 R1 및 R2는 연결되어 옥살레이트를 형성하고;
R3는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기는 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 여기서 각각의 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H이거나, 또는 함께 사이클로헥실 고리를 구성하고;
Z는 대안적으로 부재이거나, 또는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기는 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 알킬리덴 하이드라진으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 여기서 각각의 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 알킬리덴 하이드라진은 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; 그리고
R6는 아미노기, 히드록실기 또는 티올기와 반응하여, 선택된 표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있는 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩타이드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드와 함께 콘주게이트를 형성하기에 적합한 반응성 기이고, 여기서 R6는 하기 기들 중 임의의 것으로부터 선택된다:
여기서 R7은 Cl, Br, F, 메실레이트, 토실레이트, O-(4-니트로페닐), O-펜타플루오로페닐이다. 반응성 기는 또한 활성화된 디설파이드기, 비닐카보닐기, 비닐 아세틸렌기, 에폭사이드, 아지리딘기 또는 아세틸렌기일 수 있다. 적절한 경우 상기 기는 치횐될 수 있다.
본 발명의 구현예는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R3와 함께 X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 반응성 기는 말레이미드를 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 본원에서 "모노말레이미드 화합물", 즉, Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물과 관련될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "모노말레이미드 화합물"은 단일 말레이미드기를 갖는 화합물이다. 모노말레이미드 화합물은 화학식 II 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가진다:
식 중, X 및 Y는 NH, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각각 Cl이거나, 또는 R1 및 R2는 연결되어 옥살레이트를 형성하고;
R3는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기는 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 여기서 각각의 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴는 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H이거나 또는 함께 사이클로헥실 고리를 구성하고; 그리고
Z는 대안적으로 부재이거나 또는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기는 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 알킬리덴 하이드라진으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 여기서 각각의 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 알킬리덴 하이드라진은 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
임의의 이론에 결합되는 것을 의도함 없이, Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물의 비대칭 특성은 백금 약물 방출의 조절을 가능하게 한다.
본 발명의 다른 구현예는 말레이미드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 Z 및 말레이미드와 함께 Y는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
본 발명의 다른 구현예는 하기 화학식 IIa를 갖는 말레이미드 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중, X 및 Y는 NH, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각각 Cl이거나, 또는 R1 및 R2는 연결되어 옥살레이트를 형성하고;
R3는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기는 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 여기서 각각의 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 그리고
Z는 대안적으로 부재이거나 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기는 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 알킬리덴 하이드라진으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 여기서 각각의 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 알킬리덴 하이드라진은 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 화학식 IIb를 갖는 말레이미드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을이다:
식 중, X 및 Y는 NH, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각각 Cl이거나, 또는 R1 및 R2는 연결되어 옥살레이트를 형성하고;
R3는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기는 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 여기서 각각의 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; 그리고
Z는 대안적으로 부재이거나 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기는 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 알킬리덴 하이드라진으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 여기서 각각의 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 알킬리덴 하이드라진은 임의로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
본 발명의 Pt(IV)M 화합물의 비제한적인 예는 하기 열거된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
본 발명의 Pt(IV)M 화합물의 또 다른 비제한적인 예는 하기 열거된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
본원에서 기재된 바와 같이, 본 교시의 일부 화합물은 하전된 백금 착물 및 약제학적으로 허용가능한 반대 이온을 포함하는 반대 이온을 포함하는 염으로서 제공될 수 있다. 반대 이온은 (-1), (-2), (-3), (+1), (+2), (+3) 등의 전하를 갖는 약한 또는 비친핵성 안정화 이온일 수 있다. 일부 구현예에서, 반대 이온은 (-1)의 전하를 가진다. 다른 구현예에서, 반대 이온은 (-2)의 전하를 가진다. 일부 구현예에서, 반대 이온은 (+1)의 전하를 가진다. 다른 구현예에서, 반대 이온은 (+2)의 전하를 가진다.
본 교시는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 각각 포함하는 조성물 (약제학적 조성물 포함)을 포함한다.
제형, 전달, 투여, 및 투여
일부 구현예에서, 조성물은 인간, 인간 환자 또는 대상체에 투여된다. 본 개시내용의 목적을 위해, 어구 "활성 성분"은 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 전달되는 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트에 관한 것이다.
본원에 제공되는 약제학적 조성물의 설명이 원칙적으로 인간에의 투여에 적합한 약제학적 조성물과 관련되지만, 본 기술분야의 당업자는 이러한 조성물인 일반적으로 임의의 다른 동물, 예를 들면 비인간 동물, 예를 들면 비인간 포유동물에의 투여에 적합하다는 것이 이해될 것이다. 조성물이 다양한 동물에 투여하기에 적합하게 하기 위한 인간에의 투여에 적합한 약제학적 조성물의 변형은 잘 이해되며, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 존재하는 경우 단순한 보통의 실험으로 이러한 변형을 설계하고 그리고/또는 실시할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체는, 비제한적으로, 인간 및/또는 다른 영장류; 상업적으로 관련된 포유동물을 포함한 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 개, 마우스, 및/또는 랫트; 및/또는 상업적으로 관련된 조류 예컨대 가금, 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조를 포함하는 조류를 포함한다.
본원에 기재된 약제학적 조성물의 제제는 공지된 또는 약리학의 기술분야에서 이후 개발되는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 부형제 및/또는 하나 이상의 다른 부성분과 회합하는 단계를 포함하고, 이후 필요하고 그리고/또는 바람직한 경우, 생성물을 원하는 단일- 또는 다중 용량 단위로 분할하고, 형성하고 그리고/또는 포장한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단일 단위 용량, 및/또는 복수개의 단일 단위 용량으로서 제조되고, 포장되고 그리고/또는 대량으로 시판될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단위 용량"은 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 개별적 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에 투여될 것인 활성 성분의 용량 및/또는 이러한 용량의 편의상의 일부, 예컨대, 예를 들면 이러한 용량의 2분의 1 또는 3분의 1과 동일한 것이다.
활성 성분, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에서의 임의의 부가 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상체의 신원, 크기, 및/또는 조건에 좌우되고 그리고 추가로 조성물이 투여되는 경로에 좌우되어 변화될 것이다. 예를 들면, 조성물은 0.1% 내지 100%, 예를 들면, .5 내지 50%, 1-30%, 5-80%, 적어도 80% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 (1) 안정성을 증가시키기 위해; (2) (예를 들면, Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트의 데포 제제로부터) 지속된 또는 지연된 방출을 가능하게 하기 위해; (3) 생체분포(biodistribution)를 변경하기 위해 (예를 들면, 특정 조직 또는 세포 유형으로 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트를 표적화함); (4) 생체내 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트의 방출 프로파일을 변경하기 위해 하나 이상의 부형제를 사용하여 제제화될 수 있다. 부형제의 비제한적인 예는, 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매체, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 에멀젼화제, 및 보존제를 포함한다. 본 발명의 부형제는 또한 비제한적으로, 리피도이드, 리포좀, 지질 나노입자, 폴리머, 리포플렉스, 코어-쉘 나노입자, 펩티드, 단백질, 히알루로니다아제, 나노입자 유사체 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제제는 각각이 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트를 함께 증가시키는 양으로 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 7, 4 내지 6, 4 내지 5, 약 4, 약 5, 약 6 또는 약 7이다.
부형제
약학적 제제는 추가적으로 본원에 사용되는 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매체, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 에멀젼화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 원하는 특정 투여 형태에 적합하도록 포함할 수 있다. 문헌 [Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006; 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함됨)]은 약학적 조성물의 제제화하는데 사용되는 다양한 부형제 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시하고 있다. 임의의 종래의 부형제 매체가 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하는 것에 의해 또는 그렇지 않으면 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용에 의해 물질 또는 이의 유도체와 불상용성이 아닌 한, 이의 용도는 본 발명의 범위 내의 것으로 고려된다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 순도이다. 일부 구현예에서, 부형제는 인간에의 사용에 대해 그리고 수의학적 용도에 대해 승인된 것이다. 일부 구현예에서, 부형제는 미국식품의약관리국에 의해 승인된 것이다. 일부 구현예에서, 부형제는 약제학적 등급이다. 일부 구현예에서, 부형제는 미국 약전 (USP), 유럽 약전 (EP), 영국 약전, 및/또는 국제 약전의 표준을 따른다.
약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 비제한적으로, 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 계면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 이러한 부형제는 임의로 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
예시적인 희석제는, 비제한적으로, 탈산칼슘, 탄산나트륨, 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 황산칼슘, 칼슘 수소 포스페이트, 나트륨 포스페이트 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수녹말, 분말화된 당 등 및/또는 이의 조합을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산제는, 비제한적으로, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 점토, 알긴산, 구아르 검, 사이트루스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로오스 및 나무 제품, 천연 스폰지, 양이온교환 수지, 탈산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교결합된 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 나트륨 카복시메틸 전분 (나트륨 전분 글라이콜레이트), 카복시메틸 셀룰로오스, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 (크로스카르멜로오스), 메틸셀룰로오스, 전호화분 녹말 (전분 1500), 미세결정성 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (VEEGUM®), 나트륨 라우릴 설페이트, 4차 암모늄 화합물 등, 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
예시적인 계면 활성제 및/또는 유화제는, 비제한적으로, 천연 유화제 (예를 들면 아카시아, 한천, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 트라가칸쓰, 콘드럭스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드성 점토 (예를 들면 벤토나이트 [알루미늄 실리케이트] 및 VEEGUM® [마그네슘 알루미늄 실리케이트]), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올 (예를 들면 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카보머 (예를 들면 카복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 폴리머, 및 카복시비닐 폴리머), 카라기난, 셀룰로오스 유도체 (예를 들면 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 분말화된 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 [TWEEN®20], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 [TWEENn®60], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 [TWEEN®80], 소르비탄 모노팔미테이트 [SPAN®40], 소르비탄 모노스테아레이트 [SPAN®60], 소르비탄 트리스테아레이트 [SPAN®65], 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 [SPAN®80]), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들면 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 [MYRJ®45], 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 폴리에톡실레이트화된 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 SOLUTOL®), 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들면 CREMOPHOR®), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예를 들면 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 [BRIJ®30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 나트륨 올레이트, 칼륨 올레이트, 에틸 올레이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, PLURONIC®F 68, POLOXAMER®188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨, 등 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
예시적인 결합제는, 비제한적으로, 전분 (예를 들면 옥수수녹말 및 전분 페이스트); 젤라틴; 당류 (예를 들면 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 덱스트린, 당밀, 락토오스, 락티톨, 만니톨,); 천연 및 합성 검 (예를 들면 아카시아, 나트륨 알기네이트, 아이리쉬 모스의 추출물, 판와르 검, 가티 검, 이사폴 껍질의 점액, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum®), 및 낙엽송 아라보갈탁탄); 알기네이트; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리에틸렌 글리콜; 무기 칼슘염; 규산; 폴리메타크릴레이트; 왁스; 물; 알코올 등; 및 이들의 조합을 포함한다.
예시적인 보존제는, 비제한적으로, 항산화제, 킬레이트제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제, 및/또는 다른 보존제를 포함할 수 있다. 예시적인 항산화제는, 비제한적으로, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 칼륨 메타바이설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트, 및/또는 아황산나트륨을 포함한다. 예시적인 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산 1수화물, 디나트륨 에데테이트, 이칼륨 에데테이트, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 나트륨 에데테이트, 타르타르산, 및/또는 트리나트륨 에데테이트를 포함한다. 예시적인 항미생물 보존제는, 비제한적으로, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로자일레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐수은함유 니트레이트, 프로필렌 글리콜, 및/또는 티메로살을 포함한다. 예시적인 항진균 보존제는, 비제한적으로, 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 및/또는 소르브산을 포함한다. 예시적인 알코올 보존제는, 비제한적으로, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트, 및/또는 페닐에틸 알코올을 포함한다. 예시적인 산성 보존제는, 비제한적으로, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및/또는 피트산을 포함한다. 다른 보존제는, 비제한적으로, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리마이드, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔화된 (BHT), 에틸렌디아민, 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS), 나트륨 라우릴 에테르 설페이트 (SLES), 나트륨 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트, 칼륨 설파이트, 칼륨 메타바이설파이트, GLYDANT PLUS®, PHENONIP®, 메틸파라벤, GERMALL®115, GERMABEN®II, NEOLONE™, KATHON™, 및/또는 EUXYL®을 포함한다.
예시적인 완충제는, 비제한적으로, 시트레이트 완충 용액, 아세테이트 완충 용액, 포스페이트 완충 용액, 염화암모늄, 탈산칼슘, 염화칼슘, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 프로판산, 칼슘 레벌리네이트, 펜탄산, 2염기성 칼슘 포스페이트, 인산, 3염기성 칼슘 포스페이트, 수산화칼슘 포스페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 글루코네이트, 칼륨 혼합물, 2염기성 인산칼륨, 1염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 락테이트, 2염기성 나트륨 포스페이트, 1염기성 나트륨 포스페이트, 나트륨 포스페이트 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 알루미늄 하이드록사이드, 알긴산, 발열성물질 제거 물, 등장의 염수, 링거액, 에틸 알코올, 등, 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
예시적인 윤활제는, 비제한적으로, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 탈크, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트 등, 및 이들의 조합을 포함한다.
예시적인 오일은, 비제한적으로, 아몬드, 살구 알맹이, 아보카도, 바바수, 버가모트, 까막까치밥나무 종자, 보리지, 향나무속, 카밀레, 카놀라, 캐러웨이, 카르나우바, 캐스터, 신나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 면 종자, 에뮤, 유칼립투스, 달?Ю牽?, 피쉬(fish), 아마씨, 게라니올, 박, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 요요바, 쿠쿠이 넛, 라반딘, 라벤다, 레몬, 릿세아 쿠베바, 마카다미아 넛, 아욱, 망고씨, 메도우폼 종자, 밍크, 육두구, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 야자나무, 야자나무 알맹이, 복숭아 알맹이, 땅콩, 양귀비 종자, 호박씨, 평지씨, 쌀겨, 로즈마리, 잇꽃, 백단유, 사스쿠아나, 세이버리, 산자나무, 참께, 시어버터 나무, 실리콘, 대두, 해바라기, 차 나무, 엉겅퀴, 동백, 베티베르, 호두, 및 밀 배아 오일을 포함한다. 예시적인 오일은, 비제한적으로, 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세라이드, 카프르산 트리글리세라이드, 사이클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 광유, 옥틸도데카놀, 올레일 알코올, 실리콘 오일, 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및/또는 방향제는 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
투여
본 발명의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 치료적으로 유효한 결과를 생성하는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 이는, 비제한적으로, 장관, 위장관, 경막외, 경구, 경피, 경막외 (경막주위), 뇌내 (대뇌 내), 뇌심실내 (뇌심실 내), 표피 (피부 상 적용), 진피내, (피부 자체에 적용), 피하 (피부 아래), 비강 투여 (코를 통함), 정맥내 (정맥 내), 동맥내 (동맥 내), 근육내 (근육 내), 심장내 (심장 내), 골내 주입 (골수 내), 척추강내 (척추관 내), 복강내, (복막 내 주입 또는 주사), 방광내 주입, 초자체내, (눈을 통함), 해면상내 주사, (음경 기저 내), 질내 투여, 자궁내, 양막외 투여, 경피 (전신 분배를 위한 온전한 피부를 통한 확산), 경점막 (점막을 통한 확산), 통기법 (코로 흡입), 설하, 입술밑, 관장, 안약 (결막 상), 또는 점이액을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 혈액-뇌 장벽, 혈관 배리어, 또는 다른 상피성 배리어를 통과하는 방식으로 투여될 수 있다.
투여
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같은 Pt(IV)M 화합물은 질환, 장애, 및/또는 장애(예를 들면, 작업 기억력 결핍(working memory deficit)과 관련된 질환, 장애, 및/또는 장애)을 예방하거나 치료하거나 영상화하는데 유효한 투여의 임의의 양 및 임의의 경로를 사용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 조건, 질환의 중증도, 특정한 조성물, 이의 투여 방식, 이의 활성의 방식 등에 따라 대상체들로부터 변화될 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 전형적으로 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 용량으로 제형화된다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 일일 용법은 타당한 의료적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대해 특정 치료적으로 유효한, 예방적으로 유효한, 또는 적절한 영상화 투여 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식습관; 투여의 시간, 투여의 경로, 및 이용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 기간; 이용되는 특정 화합물과 조합되거나 공동으로 사용되는 약물; 및 의료 분야에 익히 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 일일당 1회 이상으로 일일당 대상체 체중의 약 0.0001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.005 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.005 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg으로 전달되기에 충분한 투여 수준으로 투여되어 원하는 치료적, 진단적, 예방적, 또는 영상화 효과를 얻을 수 있다. 원하는 투여량은 1일 3회, 일일 2회, 1일 1회, 격일, 이틀 간격, 매주, 매2주, 매3주, 또는 매4주일 수 있다. 일부 구현예에서, 원하는 투여량은 다중 투여(예를 들면, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 또는 그 이상의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다. 다중 투여가 이용되는 경우, 본원에 기술된 것과 같은 분할 투여 요법이 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "분할 용량"은 단일 단위 용량 또는 총 일일 용량은 2회 이상의 용량으로의 분할, 예를 들면 단일 단위 용량의 2회 이상의 투여이다. 본원에서 사용되는 "단일 단위 용량"은 단일 용량/1회/접촉의 단일 지점, 즉 단일 투여 작업으로 투여되는 임의의 치료적 용량이다. 본원에서 사용된 바와 같은, "총 1일 용량"은 24 기간 내에 주어진 또는 처방된 양이다. 이는 단일 단위 용량으로서 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 분할 용량으로 대상체에게 투여된다. Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 버퍼 단독에서 또는 본원에 기재된 제형으로 제형에서 제형화될 수 있다.
투여 형태
본원에 기재된 약제학적 조성물은 본원에 기재된 복용 형태, 예컨대 국소적, 비강내, 기관내, 또는 주사용 (예를 들면, 정맥내, 안구내, 초자체내, 근육내, 심장내, 복강내, 피하)과 같은 투여 형태로 제형화될 수 있다.
액체 투여 형태
비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 비제한적으로, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및/또는 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외, 액체 투여 형태는 비제한적으로, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 캐스터, 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르를 포함하는 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 대한 특정 구현예에서, 조성물은 가용화제 예컨대 CREMOPHOR®, 알코올, 오일, 변형된 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클로덱스트린, 폴리머, 및/또는 이들의 조합과 함께 혼합될 수 있다.
주사용
주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 본 기술분야에 따라 제형화될 수 있고, 적절한 분산제, 습윤제, 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 및/또는 용매, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액 중의 멸균된 주사용 용액, 현탁액, 및/또는 에멀젼일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 비제한적으로, 물, 링거액, U.S.P., 및 등장의 염화나트륨 용액을 포함한다. 멸균된 고정유는 용매 또는 분산매로서 종래에 이용되는 것이다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 혼합 고정유가 이용될 수 있다. 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제제에서 사용될 수 있다.
주사용 제형은 예를 들면 박테리아-고정 필터에 의해, 및/또는 사용하기 전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사용 매체에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균된 고형 조성물의 형태에 살균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
활성 성분의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 활성 성분의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 수 있다. 이는 좋지 않은 수용성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트의 흡수율은 이의 용해 속도에 좌우되고, 이는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트의 지연된 흡수는 오일 비히클에 모노말레이미드를 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성될 수 있다. 주사용 데포 형태는 생분해성 폴리머 예컨대 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드 중의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 폴리머에 대한 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트의 비 및 이용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 비제한적으로 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 신체 조직와 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트를 포집함으로써 제조될 수 있다.
폐
폐 전달에 유용한 바와 같은 본원에 기재된 제형은 또한 약제학적 조성물의 비강내 전달을 위해 사용될 수 있다. 비강내 투여를 위해 적합한 다른 제형은 약 0.2 um 내지 500 um의 평균 입자를 갖는 활성 성분을 포함하는 조립 분말일 수 있다. 이러한 제형은 흡입이 실시되는 방식으로, 즉, 코에 근접하여 유지되는 분말의 용기로부터 비강 경로를 통한 급속 흡입에 의해 투여될 수 있다.
비강 투여에 적합한 제형은, 예를 들면 최소 약 0.1% (w/w)로 그리고 최대 100%(w/w)로 많은 활성 성분을 포함할 수 있고, 이는 본원에 기재된 추가의 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 구강 투여를 위해 적합한 제형으로 제조, 포장 및/또는 시판될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들면, 종래의 방법을 사용하여 제조된 정제 및/또는 캔디의 형태일 수 있고, 이는 예를 들면 약 0.1% 내지 20% (w/w)의 활성 성분을 함유할 수 있고, 나머지는 경구로 용해가능한 그리고/또는 분해가능한 조성물, 및 임의로 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있다. 대안적으로, 경구 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화되는 및/또는 분무되는 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화된, 에어로졸화된, 그리고/또는 에어로졸화된 제형은 분산되는 경우, 이는 약 0.1 nm 내지 약 200 nm의 범위의 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가질 수 있고, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 임의의 추가의 성분을 더 포함할 수 있다.
약제학적 제제의 제형화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은 예를 들면 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005(이는 본원에 그 전문이 참조로 포함됨]에서 찾을 수 있다.
코팅 또는 쉘
정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태가 약제학적 제형 기술에서 익히 공지된 코팅물 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이는 이들이 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 장관의 특정 부위에서, 임의로 지연된 방식으로 우선적으로 방출되는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 내포 조성물(embedding composition)의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 이러한 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전재로서 이용될 수 있다.
약제학적 조성물 및 사용 방법
본 교시의 구현예는 또한 임의의 기술 및 조성물 및 본원에 기재된 조성물의 조합에 따라 과증식성 장애, 암 및/또는 종양을 치료하는 것과 관련된다.
다양한 구현예에서, 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법이 제공되고, 여기서 본 방법은 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트를 암을 앓고 있고, 암을 가지는 것으로 의심되거나 또는 암의 소인을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따라, 암은 비조절된 암 증식, 예를 들면, 과증식에 의해 특정되는 임의의 장애 또는 병을 포괄한다. 암은 종양, 예를 들면, 고형 종양 또는 임의의 신생물로 특정될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트를 사용한 치료에 대한 징후가 없을 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 포유동물 암 세포를 포함하는 암 세포의 사용을 포함한다. 일부 경우에서, 포유동물 암 세포는 인간 암 세포이다.
일부 구현예에서, 본 교시의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 암 및/또는 종양 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이는 또한 세포 증식, 침습, 및/또는 전이를 감소시킬 수 있고, 이에 의해 암 치료에 대한 이들을 유용하게 한다.
일부 구현예에서, 본 교시의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 종양 또는 암의 성장을 방지하고, 및/또는 종양 또는 암의 전이를 방지하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 교시의 조성물은 암을 감소시키거나 파괴하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 암 세포의 증식을 억제하는데 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 화합물은 세포 증식을 억제하기 위해, 예를 들면, 세포 증식의 속도를 억제하고, 세포 증식을 방지하고, 및/또는 세포 사멸을 유도하기 위해 유용하다. 일반적으로 본원에 기재된 화합물은 암 세포의 세포 증식을 억제하거나 증식을 억제하면서도 그리고/또는 암 세포의 세포 사멸을 유도할 수 있다.
본 교시의 방법에 의해 치료가능한 암은 일반적으로 포유동물에서 발생된다. 포유동물은, 예를 들면, 인간, 비-인간 영장류, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 토끼, 흰담비, 기니아 피그 말, 돼지, 양, 염소, 및 소를 포함한다. 다양한 구현예에서, 암은 폐암, 예를 들면, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 편평상피 세포 폐암, 유방암, 비-BRCA-관련 유방암, 결장직장암, 결장암, 난소암, 췌장암, 방광암, 전립선암, 자궁경부암, 신장암, 백혈병, 중추신경계 암, 골수종, 흑색종, 중피종, 위암, 직장암, 대장암, 소장암, 식도암, 자궁암, 두경부 암, 자궁내막 암, 안암, 갑상선암, 고환암, 담도암, 간암, 신장암, 뇌하수체 암, 림프종, 뇌암, 신경아교종, 교모세포종 다형성, 수막종, 수모세포종, 별아교세포종, 신경교세포종, 피부의 기저 세포 암종, 육종, 활막 육종, 횡문근육종, 평활근육종, 연골육종, 및 섬유육종이다. 일부 구현예에서, 암은 폐암이다. 특정 구현예에서, 암은 돌연변이체 BRCA1 및/또는 돌연변이체 BRCA2을 포함하는 인간 폐 암종, 난소암, 췌장암 또는 결장직장암 또는 이들 암의 비-BRCA-관련 형태이다.
일부 구현예에서, 본 교시의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 BRCA1 돌연변이, BRCA2 돌연변이, ERCC1 또는 ERCC2 돌연변이, 판코니 빈혈 유전자, MLH1, MSH2, PTEN에서의 돌연변이, DNA 복구에 관여되는 단백질에 대해 코팅되는 유전자에서의 돌연변이, 비-상동성 DNA 복구에 관여되는 단백질에 대해 코팅되는 유전자에서의 돌연변이, 뉴클레오타이드 절단 복구와 관련된 단백질에 대해 코팅된 유전자에서의 돌연변이, DNA 불일치 쌍에 관련된 단백질에 대해 코팅된 유전자에서의 돌연변이, DNA 복구에서의 결함을 갖는 종양을 확인하는 유전적 시험, DNA 복구에 관련된 유전자의 발현에 있어서의 변화 예컨대 ERCC1 또는 ERCC2 등을 갖는 암 세포에 투여될 수 있다. 돌연변이는 생식세포성 또는 체세포성일 수 있다.
다른 구현예에서, 본 교시의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 증가된 알부민 흡수를 갖는 세포, 예를 들면, 비제한적으로, 미세포음작용을 증가시키는 돌연변이를 갖는 세포, 미토겐 활성화된 키나제 경로 돌연변이를 갖는 세포, KRAS 돌연변이를 갖는 세포, BRAF 돌연변이를 갖는 세포, RAC 돌연변이를 갖는 세포, RAS 과발현을 갖는 세포, RAC1 활성화를 갖는 세포, 또는 CDC42 활성화를 갖는 세포에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 증가된 알부민을 갖는 세포는 최근 영상화 기술로 확인될 수 있다. 예를 들면, 조영제는 환자에게 투여되고, 종양 부위에서의 조영제의 축적의 수분은 영상화 기술로 측정된다. 영상화 기술은 초음파, X-선, 단일-광자 방출 단층촬영/전산화단층촬영법 (SPECT/CT), 양전자 방출 단층촬영/전산화단층촬영법 (PET/CT), 자기 공명 영상 (MRI), 전산화단층촬영법 (CT), 단일-광자 방출 단층촬영 (SPECT), 형광 단층촬영, 및 형광 분광학일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 교시의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 고수준의 향상된 투과성 및 체류 (EPR) 효과로 종양에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 수준의 향상된 투과성 및 체류 효과를 갖는 종양은 영상화 기술을 사용하여 확인될 수 있다. 비제한적인 예로서, 산화철 나노입자 자기 공명 영상화는 환자에 대해 투여될 수 있고, EPR 효과가 측정된다.
일부 구현예에서, 본 교시의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트는 WO2015017506에 개시된 방법으로 선택된 대상체에게 투여될 수 있고, 이의 내용은 그 전문이 참조로 본원에 포함되고, 상기 방법은,
(a) 조영제를 대상체에 투여하는 단계;
(b) 치료의 적어도 하나의 의도된 부위에서의 조영제의 축적 수준을 측정하는 단계; 및
(c) 조영제의 축적 수준에 기초하여 대상체를 선택하는 단계
를 포함하고,
여기서 치료의 의도된 부위는 종양이다.
키트 및 장치
본 발명은 본 발명의 방법을 편리하고 그리고/또는 효과적으로 실시하기 위한 다양한 키트 및 장치를 제공한다. 종래의 키트는 사용자가 대상체(들)의 다중 치료를 가능하게 하고 그리고/또는 다중 실험을 실시하는 것을 가능하게 하는 충분얀 양 및/또는 수의 구성요소를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 임의로 임의의 다른 활성제와 조합되는 본 발명의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트 또는 본 발명의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트의 조합을 포함하는, 시험관내 또는 생체내 종양 세포 성장을 억제하기 위한 키트를 제공한다.
본 키트는 패키징 및 설명서 및/또는 제형 조성물을 형성하기 위한 전달 제제를 더 포함할 수 있다. 전달 제제는 염수, 완충된 용액, 또는 본원에 개시된 임의의 전달 제제를 포함할 수 있다. 각 성분의 양은 일치된, 재생가능한 고농도 염수 또는 간단한 버퍼 제형으로 변화될 수 있다. 성분들은 다양한 조건 하에 시간에 걸쳐 버퍼 용액에서의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트의 안정성을 증가시키기 위해 또한 변화될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트를 혼입할 수 있는 디바이스에 대해 제공한다. 이들 디바이스는 그것을 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간 환자에 즉시 전달하기 위해 이용가능한 안정한 제형으로 함유한다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 가진다.
디바이스의 비제한적인 예는 펌프, 카테터, 바늘, 경피 패치, 가압된 비강 전달 장치, 이온침투요법 디바이스, 다중-층상 미세유체 디바이스를 포함한다. 디바이스는 단일, 다중- 또는 분할-투여 요법에 따라 본 발명의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트를 전달하기 위해 이용될 수 있다. 디바이스는 생물학적 조직에 걸쳐, 진피내, 피하로, 또는 근육내로 본 발명의 Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트를 전달하기 위해 이용될 수 있다. Pt(IV)M 화합물 및/또는 Pt(IV)M 콘주게이트를 전달하기 위해 적합한 디바이스의 다른 예는 비제한적으로 국제공개 WO 2014036555에 개시된 방광내 약물 전달을 위한 의료 장치, US 공개 번호 20080108697에 개시된 유형 I 유리로 제조된 유리병, 미국 공개번호 20140308336에 개시된 분해성 폴리머 및 활성 성분으로 제조된 필름을 포함하는 약물 용출 장치, 주입 마이크로펌프를 갖는 주입 장치, 또는 US 특허 번호 5716988에 개시된 바와 같은 활성제의 약제학적으로 안정한 제제를 함유하는 컨테이너, 국제공개 WO 2015023557에 개시된 저장소와 유체 연통되는 채널화된 부재 및 저장소를 포함하는 삽입용 장치, US 공개 번호 20090220612에 개시된 바와 같은 하나 이상의 층을 갖는 중공형 섬유 기반 생분해성 약물 전달 장치, 국제공개 WO 2013170069에 개시된 고체 또는 반도체 형태의 약물을 포함하는 저장소를 한정하는 하우징을 갖는 신장성, 가요성 장치를 포함하는 약물 전달용 삽입용 장치, US 특허 번호 7326421에 개시된 생체흡수성 임플란트 디바이스를 포함하고, 이들의 내용 각각은 본원에 참조로 그 전문이 포함되어 있다.
하기 실시예는 예시적인 것이나 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해될 것이다. 다양한 다른 실시예 및 하기 설명 및 실시예의 변형은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남 없이 본 개시물을 읽은 이후 당업자에게 자명할 것이고, 이는 이러한 모든 실시예 또는 변형예는 청부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 참조되는 모든 공개물 및 특허는 그 전문이 참조로 포함되어 있다.
실시예
실시예
1:
HPLC
분석적 방법의 설명
C18 역상 HPLC (방법 A) 에 의한 생성물의 분석. 2.0 mL/분의 유동 속도 및 50℃의 컬럼 온도에서 물 + 0.01% TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 + 0.01% 트리플루오로아세트산 (TFA) (용매 B)로 구성된 이동상을 갖는 SunFire™ C18 역상 컬럼 (4.6 x 50 mm, 3.5 ㎛)(Waters Corp., Millford, MA) 상에서 HPLC 분석을 실시하였다. 주입 용적은 10 ㎕이었고, 분석물을 220 및 254 nm에서 UV를 사용하여 검출하였다. 초기성분은 5% 용매 B이었고, 1.4 분 이내에 95% 용매 B로 증가시켰고, 이후 1.6분 동안 95% 용매 B로 유지시켰다. 모든 용매는 HPLC 등급이었다.
C18 역상 HPLC ( RPHPLC ) (방법 B)에 의한 생성물의 분석. 1.5 mL/분의 유동 속도 및 35℃의 컬럼 온도에서 물 + 0.1% TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 + 0.1% TFA (용매 B)로 구성된 이동상을 갖는 Zorbax® Eclipse XDB-C18 역상 컬럼 (4.6 x 100 mm, 3.5 ㎛, Agilent PN: 961967-902, Agilent Technologies, Santa Clara, CA)에서 RPHPLC 분석을 실시하였다. 주입 용적은 10 ㎕이었고, 분석물을 220 및 254 nm에서 UV를 사용하여 검출하였다. 초기성분은 5% 용매 B이었고, 6분 이내에 95% 용매 B로 증가시켰고, 이후 2 동안 95% 용매 B로 유지시켰고, 이후 5% 용매 B로 복귀시키고, 2분 동안 유지시켰다.
실시예
2: 아세테이트 6-(2,5-
디옥소
-2H-피롤-1(5H)-일)
헥사노에이트
옥살리플라틴의
합성
하이드록시 (아세톡시) 옥살리플라틴 (150 mg, 0.317 mmol, 1.0 당량), 6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산산 (73.6 mg, 0.349 mmol, 1.10 당량) 및 1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모폴리노-카베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU®) (149 mg, 0.349 mmol, 1.10 당량)를 디메틸포름아미드 (DMF) (6.3 mL) 중에서 혼합하였고, N-메틸포르폴린 (38㎕, 0.349 mmol, 1.1 당량)을 부가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 이후 건조시켜 농축시켰고, 잔류물을 15분에 걸쳐 0-30% MeCN / H2O 구배로 용출하는 C18 컬럼 (30 g) 상에 직접적으로 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 잔류물을 CH2Cl2 및 메틸 tert-부틸 에테르TBME에서 적정하기 이전에 회전농축기에서 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 생성물을 15분에 걸쳐 0-10% MeOH / CH2Cl2 구배로 용출되는 실리카 겔 컬럼(4g)을 사용하여 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 농축하고, MeCN/H2O로 희석시키고, 동결건조시켜 백색 고형물로서 생성물을 제공하였다 (24.0 mg, 11% 수율, 97% 순도); 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.92-8.37 (m, 4H), 7.01 (s, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.33-1.26 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H); HPLC-MS 97%. C20H29N3O10Pt [(M+1)+] = 667.3에 대한 m/z.
실시예
3: Pt(IV)M
모노말레이미드의
합성, 화합물 2
단계 1: 옥살리플라틴 (300 mg, 0.76 mmol, 1.0 당량)을 메톡시아세트산 (3.40 g, 37.8 mmol, 50 당량) 중에 현탁시켰고, 이후 과산화수소 (수중에서 30% w/w, 0.13 mL, 3.8 mmol, 5.0 당량)를 부가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 부가하고, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 백색 고형물(400 mg)을 수득하였다.
단계 2: 6-말레이미도헥사노익산 (126 mg, 0.596 mmol, 1.0 당량)을 테트라하이드로푸란(THF) (5 mL)에 현탁시키고, 이후 4-메틸 포르폴린 (65 ㎕, 0.596 mmol, 1.0 당량)을 부가하고 이소부틸 클로로포르메이트 (77 ㎕, 0.596 mmol, 1.0 당량)를 후속하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)을 부가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 회전증발기에서 농축시켜 건조시켰다. 메톡시아세테이트 하이드록시 옥살리플라틴 (300 mg, 0.596 mmol, 1.00 당량)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 이후 활성화된 에스테르를 부가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피 (MeCN/H2O, 0.2% AcOH)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였고, 이를 동결건조시켜 동결건조된 분말 (115 mg, 28% 수율)을 수득하였다. HPLC/MS (방법 A): 1.333 분, M+H = 696.2, 697.2, 698.3.
실시예
4: Pt(IV)M
모노말레이미드의
합성, 화합물 3
아세트산 (6 mL, 100 mmol, 40 당량)에 용해시켜 30% H2O2 (1 mL, 12.6 mmol, 5 당량)와 반응되는 옥살리플라틴 (1.0 g, 2.52 mmol, 1 당량)으로 출발되는 본원에 교시된 화합물의 다른 예를 합성하였다. 반응 혼합물을 알루미늄 포일로 감싸 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이러한 반응 이후, 추가의 아세트산 (3 mL, 50 mmol, 20 당량) 및 30% H2O2 (1 mL, 12.6 mmol, 5 당량)을 부가하였고, 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고 백색 잔류물을 디에틸에테르(Et2O)로 세정하여 하이드록시(아세톡시)옥살리플라틴 (878 mg, 74% 수율, 70% 순도)을 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ 10.42 (brs, 2H), 8.93 (m, 1H), 8.39 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.26 (brs, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.31-2.22 (m,2H), 1.98 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.73-1.49 (m, 4H), 1.34-1.21 (m, 2H); HPLC-MS 91%, C10H18N2O7Pt [(M+H)+] = 474.2에 대한 m/z.
하이드록시(아세톡시)옥살리플라틴 (200 mg, 0.422 mmol, 1.0 당량) 및 DMF (1.10 mL)를 둥근 바닥 플라스트에 장입시켰다. 실온에서, DMF (1.0 mL) 중의 이소시아네이트 (176 mg, 0.845 mmol, 2.0 당량)를 일회분으로 부가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC 추적은 반응이 완료된 것을 실증하고, 이는 출발 물질에서의 비스하이드록시옥살리플라틴의 존재로 인해 ~30%의 비스-부가 생성물을 생성한다. 물 (8.0 mL)을 반응 혼합물에 부가하였고, 용액을 C18 컬럼 (60g) 상에 직접적으로 장입하였다. 반응 혼합물을 12 컬럼 용적에 대해 0-40% MeCN / H2O 구배를 사용하여 정제하였다. 화합물은 26% MeCN / H2O에서 용출시켰다. 순수 분획을 조합하고 동결건조시켜 백색 고형물로서 생성물 (157.6 mg, 55%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ 10.10 (s, 1H), 8.92 - 8.63 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.33 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.67 - 1.14 (m, 12H); HPLC-MS 98.6%. C20H30N4O10Pt [(M+1)+] = 682.3에 대한 m/z.
실시예
5: Pt(IV)M
모노말레이미드의
합성, 화합물 4
메톡시아세트산 (42 mg, 0.464 mmol, 1.00 당량)을 THF (3 mL) 중에 현탁시켰고, 이후 4-메틸 모르폴린 (51 ㎕, 0.464 mmol, 1.00 당량)을 부가하고 이소부틸 클로로포르메이트 (60 ㎕, 0.464 mmol, 1.00 당량)를 후속하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이후 물 (5 mL) 및 EtOAc (5 mL)를 부가하였고 층을 분리하였다. 유기층을 회전증발기에서 농축시켜 건조시켰다. 디하이드록시옥살리플라틴 (200 mg, 0.464 mmol, 1.00 당량)을 DMSO (4 mL) 중에 현탁시켰고, 이후 활성화된 에스테르를 부가하였고, 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 잔류 고형물을 여과하고, 이후 디에틸 에테르 (10 mL)를 여과물에 부가하였고, 층을 분리하기 이전에 5분 동안 교반하였다. 아세톤 (20 mL)을 DMSO 층에 부가하였고, 이는 고형물의 침전을 야기하였다. 5분 동안 교반 이후, 고형물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 회백색 고형물 (105 mg)을 수득하였다.
2-메톡시아세테이트 하이드록실 옥살리플라틴 (105 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량)을 DMF (1 mL)에 용해시키고 이후 1-(5-이소시아나토펜틸)-1H-피롤-2,5-디온 (65 mg, 0.31 mmol, 1.5 당량)을 부가하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피 (MeCN/H2O, 0.2% AcOH)로 정제하여 원하는 생성물을 동결건조된 분말 (67 mg)로 수득하였다. HPLC/MS (방법 A): 1.203 분, M+H = 711.2, 712.2, 713.3.
실시예 6: Pt(IV)M 모노말레이미드의 합성, 화합물 5
6-말레이미도헥사노익산 (844 mg, 4.0 mmol, 2.0 당량) 및 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC) (822 mg, 4.0 mmol, 2.0 당량)을 바이알에 충전하였고 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 교반하였고 이 시점에 침전물이 형성되었다. 고형물을 여과시키고, 여과물을 DMF (10 mL) 중에 현탁된 디하이드록시옥살리플라틴 (862 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량)에 부가하였고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 이후 에틸 이소시아네이트 (EtNCO) (206 mL, 4.0 mmol, 2.0 당량)를 여과물에 부가하였고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 이후 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (2-7% MeOH/DCM (디클로로메탄)) 상에서 정제하였다. 농축된 순수 분획을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, TBME (50 mL)에 부가하여 여과되고 건조된 백색 침전물을 수득하였다. 원하는 생성물을 백색 고형물 (340 mg)로 수득하였다. HPLC/MS (방법 B): 3.81 분, M+H = 695, 696, 697.
실시예
7: Pt(IV)M
모노말레이미드의
합성, 화합물 6
하이드록시(아세톡시)(DACH)PtCl2: (DACH)PtCl2 (1.00 g, 2.63 mmol, 1.0 당량) 및 우레아 하이드로퍼옥사이드 (UHP) (1.24 g, 13.15 mmol, 5.0 당량)을 둥근 바닥 플라스크에 장입시켰다. AcOH (13 mL) 및 H2O (13 mL)를 부가하였고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 황색 용액 반응 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 본 발명자들은 HPLC-MS 추적에 따라 출발 물질이 여전히 존재하는 것을 알았다. 미정제 고형물 물질을 약 10 mL의 MeOH에 현탁시켰고, DCM를 서서히 부가하여 현탁액을 얻었다. 30분 동안 교반한 이후, Buchner 깔때기에 대해 고형물을 여과하여 원하는 화합물을 회백색 고형물(410 mg, 34.2%)로 제공하였다. HPLC-MS 93%, C8H18Cl2N2O3Pt [(M+1)+] = 457.2에 대한 m/z.
하이드록시(아세톡시)(DACH)PtCl2 (200 mg, 0.438 mmol, 1.0 당량) 및 DMF (3.0 mL)를 둥근 바닥 플라스크에 장입하였다. 실온에서, DMF (1.40 mL) 중의 1-(5-이소시아나토펜틸)-1H-피롤-2,5-디온 (273 mg, 1.31 mmol, 3.0 당량)를 일회분으로 부가하였고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, HPLC 추적은 반응이 완료된 것을 입증하였다. 반응 혼합물을 C18 컬럼 (60g) 상에 직접 장입하였고 15 컬럼 용적에 대한 0-60% MeCN / H2O 구배를 사용하여 정제하였다. 화합물을 32% MeCN / H2O에서 용출시켰다. 순수 분획을 조합하여 동결건조시켜 백색 고형물 (182 mg, 63%)로서 생성물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ 10.94 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.69 - 1.37 (m, 9H), 1.37 - 1.15 (m, 4H); HPLC-MS 95.4%, C18H30Cl2N4O6Pt [(M+1)+] = 665.2에 대한 m/z.
실시예 8: Pt(IV)M 모노말레이미드의 합성, 화합물 7
6-말레이미도헥사노익산 (285 mg, 1.35 mmol, 1.00 당량)을 THF (10 mL) 중에 현탁시키고, 이후 4-메틸 모르폴린 (148 ㎕, 1.35 mmol, 1.00 당량)를 부가하고 이소부틸 클로로포르메이트 (175 ㎕, 1.35 mmol, 1.00 당량)를 후속하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이후 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 부가하였고 층을 분리하였다. 디하이드록시 시스플라틴 (450 mg, 1.35 mmol, 1.00 당량)을 DMSO (8 mL) 중에 현탁시켰고 이후 활성화된 에스테르를 부가하였고, 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 에틸 이소시아네이트 (500 ㎕, 9.7 mmol, 7.0 당량)를 DMF (2 mL) 중의 용액으로서 부가하였고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피 (MeCN/H2O, 0.2% AcOH)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 동결건조된 분말 (160 mg)로서 수득하였다. HPLC/MS (방법 A): 1.473 분, M+H = 597.1, 598.1 599.1.
실시예 9: Pt(IV)M 모노말레이미드의 합성, 화합물 8
아세트산 (40 mL, 667 mmol, 40 당량) 중에 시스플라틴 (5.0 g, 16.7 mmol, 1.0 당량)을 현탁시키고 30% H2O2 (6.5 mL, 83.5 mmol, 5 당량)으로 처리하여 하이드록시(아세톡시)시스플라틴을 합성하였다. 반응 혼합물을 알루미늄 포일로 감싸 24시간 동안 실온에서 교반하여 황색 고형물을 수득하고, 이를 여과되고 Et2O로 세척하여 2.86 g의 하이드록시(아세톡시)시스플라틴 아세트산 복합체 (37% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.57-6.10 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); HPLC-MS 100%, C2H10Cl2N2O3Pt [(M+H)+] = 377.0에 대한 m/z.
하이드록시(아세톡시)시스플라틴 아세트산 복합체 (100 mg, 0.229 mmol, 1.00 당량) 및 DMF (1.0 mL)를 둥근 바닥 플라스크에 장입하였다. 실온에서, DMF (0.8 mL) 중의 1-(5-이소시아나토펜틸)-1H-피롤-2,5-디온 (111 mg, 0.532 mmol, 2.32 당량)을 일회분으로 부가하였고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (4.0 mL)을 반응 혼합물에 부가하였고, 용액을 C18 컬럼 (60 g) 상에 직접적으로 장입하였다. 반응 혼합물을 15 컬럼 용적에 대한 0-80% MeCN / H2O 구배를 사용하여 정제하였다. 화합물을 30% MeCN / H2O로 용출시켰다. 순수 분획을 조합하고 동결건조하여 백색 고형물 (117.0 mg, 87% 수율)로서 화합물 8을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ 7.19 - 6.75 (m, 9H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H); HPLC-MS 96.7%. C12H22Cl2N4O6Pt [(M+H)+] = 585.2에 대한 m/z.
실시예 10: Pt(IV)M 모노말레이미드의 합성, 화합물 9
단계 1: 시스플라틴 (300 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량)을 메톡시아세트산 (4.5 g, 50 mmol, 50 당량)에 현탁시켰고, 이후 과산화수소 (수중에서 30% w/w, 0.57 mL, 5 mmol, 5.0 당량)를 부가하였고, 용액을 2일 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 이후 부가하였고, 생성된 침전물을 여과시키고 건조시켜 디메톡시아세테이트 시스플라틴 및 메톡시아세테이트 하이드록시 시스플라틴 (1.5:1)의 혼합물을 수득하였다. 백색 고형물 (400 mg)을 DMF (10 mL) 중에 현탁시키고, 후속 단계에서 사용하였다. 활성화된 에스테르를 제조하기 위해, 6-말레이미도헥사노익산 (316 mg, 1.5 mmol, 1.0 당량)을 THF (10 mL)에 현탁시켰고, 이후 4-메틸 모르폴린 (165 ㎕, 1.5 mmol, 1.0 당량)를 부가하고 이소부틸 클로로포르메이트 (194 ㎕, 1.5 mmol, 1.0 당량)를 후속하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이후 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)을 부가하고 층을 분리하였다. 유기층을 회전증발기에서 농축시켜 건조시켰다. 생성된 활성화된 에스테르를 DMF (2 mL) 중에 부가하고, 메톡시아세테이트 하이드록시 시스플라틴 용액에 부가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 이후 역상 크로마토그래피 (MeCN/H2O, 0.2% AcOH)로 정제하여 원하는 생성물을 동결건조된 분말 (115 mg)로서 수득하였다. HPLC/MS (방법 A): 1.199 분, M+H = 599.0, 600.0, 601.1.
실시예
11: Pt(IV)M
모노말레이미드의
합성, 화합물 10
단계 1: 시스플라틴 (250 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량)을 메톡시아세트산 (3.75 g, 41.7 mmol, 50.0 당량)에 현탁시켰고, 이후 과산화수소 (수중에서 30% w/w, 0.47 mL, 4.17 mmol, 5.0 당량)를 부가하였고, 용액을 2일 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 이후 부가하였고, 생성된 침전물을 여과시키고 건조시켜 디메톡시아세테이트 시스플라틴 및 메톡시아세테이트 하이드록시 시스플라틴 (1.5:1)의 혼합물을 수득하였다. 백색 고형물 (350 mg)을 DMF (1 mL) 중에 현탁시키고, 이후 이소시아네이트 (260 mg, 1.25 mmol, 1.50 당량)를 부가하였고 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피 (MeCN/H2O, 0.2% AcOH)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 동결건조된 분말 (139 mg)로서 수득하였다. HPLC/MS (방법 A): 1.184 분, M+H = 614.1, 615.1, 616.1.
실시예 12: Pt(IV)M 모노말레이미드의 합성, 화합물 11
DMF (0.035 M, 15 mL) 중에 현탁된 하이드록시(아세톡시)시스플라틴 아세트산 복합체 (200 mg, 0.459 mmol, 1.00 당량)에 6-말레이미도헥사노익산 (130 mg, 0.61 mmol, 1.33 당량)를 부가하고 이후 N-메틸모르폴린 (67 ㎕, 0.61 mmol, 1.33 당량) 및 COMU 펩티드 커플링 시약 (263 mg, 0.61 mmol, 1.33 당량)을 후속하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 투명 황색 용액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 (20 mL)에 희석시켰고, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (2×15 mL)로 2회 세척하였다. 수성층을 감압 하에 농축시켜 대략 5 mL의 잔류물 용적으로 농축시켰다. 생성물을 함유하는 이러한 용액을 사전-충전된 C-18 카트리지 (30 g) 상에 주입하였고, 15-50% (MeCN/물 15분 구배로 역상 시스템 상에서 용출시켰다. 수집된 순수 분획을 조합하여 감압 하에 농축시켜 잔류된 물을 동결건조에 의해 제거하여 회백색 고형물 (119 mg, 46%)로서 화합물 11을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMF-d 7) δ (ppm): 7.02 (s, 2H), 7.03-6.67 (m, 6H), 3.44 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.22 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.57-1.46 (m, 4H), 1.31-1.23 (m, 2H). HPLC-MS 99%, C12H21Cl2N3O6Pt [(M+H)+] = 570.2에 대한 m/z.
실시예 13: Pt(IV)M 모노말레이미드의 합성, 화합물 12
하이드록시(6-(2,5- 디옥소 -2H-피롤-1(5H)-일) 헥사노에이트 ) 시스플라틴의 합성. 시스플라틴 (200 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량)을 에탄올 (1 mL) 중에 현탁시켰고 6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노익산 (703 mg, 3.33 mmol, 5.00 당량)을 부가하고 30% H2O2 (160 ㎕, 2.01 mmol, 3.00 당량)를 후속시켰다. 반응 혼합물을 알루미늄 포일로 감싸고 60시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전증발기로 농축시켜 건조하였고, DMF에 용해시키고, C18 컬럼 (30 g) 상에 직접적으로 장입하였고, 15분에 걸쳐 0-40% MeCN / H2O 구배로 용출시켰다. 순수 분획을 조합하고 동결건조시켜 황색 고형물 (90.4 mg)로서 하이드록시(6-(2,5-디옥소-2H-피롤-1(5H)-일)헥사노에이트)시스플라틴을 제공하였다; C10H19Cl2N3O5Pt [(M+H)+] = 528.2에 대한 HPLC-MS m/z.
2-(2- 메톡시에톡시 ) 아세테이트6 -(2,5- 디옥소 -2H-피롤-1(5H)-일) 헥사노에이트시스플라틴의 합성: 하이드록시(6-(2,5-디옥소-2H-피롤-1(5H)-일)헥사노에이트)시스플라틴 (140 mg, 0.265 mmol, 1.00 당량), 3,6-디옥사헵타노익산 (39.0 mg, 0.292 mmol, 1.10 당량) 및 COMU (125 mg, 0.292 mmol, 1.10 당량)을 DMF (5 mL) 중에 혼합하고, N-메틸모르폴린 (32 ㎕, 0.29 mmol, 1.1 당량)의 부가를 후속하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 물로 희석하였고, 수성층을 MTBE로 세척하였다. 수성층을 농축시켜 건조하고, 수중에 용해시키고, C18 컬럼 (30 g) 상에 직접 장입하고, 15분에 걸쳐 0-30% MeCN / H2O 구배를 사용하여 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 회전증발기에서 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 컬럼 (24 g)을 사용하여 정제하고, 15분에 걸쳐 97-70% MeCN / H2O 구배를 사용하여 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 컬럼 (4 g)을 사용하여 정제하고, 15분에 걸쳐 0-10% MeOH / CH2Cl2 구배를 사용하여 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 잔류물을 MeCN / H2O로 희석시키고 동결건조하여 황색 고형물(31.8 mg, 19% 수율)로서 생성물, 화합물 12를 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 6.85 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H); HPLC-MS 97%. C15H27Cl2N3O8Pt [(M+H)+] = 644.2에 대한 m/z.
실시예 14: Pt(IV)M 모노말레이미드의 합성, 화합물 13
옥살리플라틴 (2.05 g, 5.00 mmol, 1.00 당량)을 2-메톡시에톡시아세트산 (22.7 mL, 200 mmol, 40.0 당량) 중에 현탁시키고, 과산화수소 (수중에서 30% w/w, 0.775 mL, 25 mmol, 5.0 당량)를 부가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. MTBE (175 mL)를 부가하고, 여과물을 디켄팅시켰다. 점착성 잔류물을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (125 mL) 상에 적가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, EtOAc (3 X 20 mL)로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고형물 (1.75 g)을 수득하였다. HPLC/MS (방법 B): 2.29 분, M+H = 547, 548, 549 및 2.81 분, M+H = 663, 664, 665. 고형물은 원하는 생성물 및 비스 아크릴화 생성물의 1:1 혼합물로 구성되고, 다음 단계에 대한 조성물에서 사용하였다.
2-하이드록시에틸 말레이미드 (120 mg, 0.85 mmol, 2.00 당량)를 THF (4.0 mL) 중에 현탁시키고, 이후 N-메틸 모르폴린 (93 ㎕, 0.85 mmol, 2.0 당량)을 부가하고 석신산 무수물 (85 mg, 0.85 mmol, 2.0 당량)을 후속하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 N-메틸 모르폴린 (93 ㎕, 0.85 mmol, 2.0 당량)을 부가하고 이소부틸 클로로포르메이트 (110 ㎕, 0.85 mmol, 2.0 당량)를 후속하고, 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)를 부가하였고 층을 분리하였다. 용매를 이후 증발시켜, 이후 활성화된 에스테르를 DMF 중에 용해시키고, 하이드록시(2-메틸에톡시아세톡시)옥사플라틴(IV) (233 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량)을 부가하고 용액을 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 상기 혼합물로부터 증발시키고 미정제 생성물을 실리카 겔 (0-8% MeOH/DCM 구배) 상에서 정제하여 잔류 MeOH를 가진 원하는 생성물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 TBME (50 mL)에 부가하여, 정제하고 진공 하에 건조한 백색 침전물 (화합물 13)을 수득하였다. 화합물 13을 회백색 고형물 (131 mg, 40% 수율)로서 수득하였다. HPLC/MS (방법 B): 3.41 분, M+H = 771.
실시예 15: Pt(IV)M 모노말레이미드의 합성, 화합물 14
2-하이드록시에틸 말레이미드 (120 mg, 0.85 mmol, 2.3 당량)를 THF (4.0 mL)에 현탁시키고, 이후 N-메틸 모르폴린 (93 ㎕, 0.85 mmol, 2.3 당량)을 부가하고 석신산 무수물 (85 mg, 0.85 mmol, 2.3 당량)에 후속하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 이후 N-메틸 모르폴린 (93 ㎕, 0.85 mmol, 2.3 당량)을 부가하고 이소부틸 클로로포르메이트 (110 ㎕, 0.85 mmol, 2.3 당량)를 후속하고, 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)를 부가하고, 층을 분리하였다. 용매를 증발시켰고, 이후 활성화된 에스테르를 DMF 중에 용해시키고, 하이드록시(아세톡시)시스플라틴(IV) 아세트산 복합체 (160 mg, 0.367 mmol, 1.00 당량)를 부가하였고, 용액을 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔(3-8% MeOH/DCM 구배) 상에서 정제하여 잔류물 MeOH를 가진 원하는 생성물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH (1 mL)에 용해시켰고, 용액을 TBME (50 mL)에 부가하여 여과하고 진공에서 건조한 침전물을 수득하였다. 화합물 14를 회백색 고형물 (83 mg, 38% 수율)로서 수득하였다. HPLC/MS (방법 B): 3.21 분, M+H = 600.
실시예 16: Pt(IV)M 모노말레이미드의 합성, 화합물 15
아세톡시옥살리플라틴(4-아세틸페닐)카르복시레이트: 아세톡시(하이드록실)옥살리플라틴 (409 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량), 4-아세틸벤조산 (170 mg, 1.03 mmol, 1.20 당량) 및 COMU (444 mg, 1.03 mmol, 1.20 당량)을 DMF (0.1 M, 8 mL) 중에 현탁시켰고, N-메틸모르폴린 (114 ㎕, 1.03 mmol, 1.20 당량)을 실온에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 상에 현탁시켰고, 15분에 걸쳐 5-20% MeOH / CH2Cl2 구배를 사용하여 용출되는 실리카 겔 컬럼 (40 g)을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 조합하고, 진공 하에 농축시켜 회백색 고형물 (328 mg, 61%, 94.8% 순도)로서 생성물을 제공하였다. HPLC-MS 94.8%, C19H24N2O9Pt [(M+H)+] = 620.2에 대한 m/z.
DMF (0.05 M, 10 mL) 중에 용해한 6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산하이드라자이드 TFA 염 (359 mg, 1.05 mmol, 2.00 당량)로 처리한 아세톡시옥사플라틴(4-아세틸페닐)카르복시레이트 (328 mg, 0.529 mmol, 1.00 당량)를 사용하여 아세테이트 4-(1-(2-(6-(2,5-디옥소-2H-피롤-1(5H)-일)헥사노일)하이드라조노)에틸)벤조에이트 옥살리플라틴을 합성하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 검이 형성될 때까지 MTBE를 반응 혼합물에 부가하였고, 용매를 디켄팅시켰다. 점착성 잔류물에 추가의 MTBE를 부가하였고, 혼합물을 검이 황색 고형물로 변할때까지 초음파 배스에서 배양시켰다. 고형물을 여과하고 MTBE로 세정하여 화합물 15(126 mg, 29%, 93.2% 순도)를 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ 10.50 (s, 0.4H), 10.42 (s, 0.6H), 8.95-8.44 (m, 4H), 7.92-7.88 (m, 4H), 7.03 (s, 0.8H), 7.02 (s, 1.2H), 3.62-3.35 (m, 6H), 2.46-2.33 (m, 5H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.50 (m, 8H), 1.43-1.22 (m, 4H); HPLC-MS 93.2%, C29H37N5O11Pt [(M+H)+] = 828.3에 대한 m/z.
실시예 17: Pt(IV)M 모노말레이미드의 합성, 화합물 16
아세톡시옥살리플라틴(4-아세틸페닐)카바메이트를 DMF (0.1 M, 5 mL) 중에 용해된 아세톡시(하이드록실)옥살리플라틴 (243 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량) 및 4-아세틸페닐이소시아네이트 (124 mg, 0.77 mmol, 1.50 당량)을 사용하여 우선 합성하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 실리카 겔 상에 함침시켰다. 미정제 생성물을 15분에 걸쳐 5-20% MeOH / CH2Cl2 구배를 사용하여 용출되는 실리카 겔 컬럼 (40 g)을 사용하여 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 조합하고 진공 하에 농축하여 황색 고형물 (241 mg, 74%, 83% 순도)로서 생성물을 제공하였다. HPLC-MS 83.1%, C19H25N3O9Pt [(M+H)+] = 635.2에 대한 m/z.
아세테이트 4-(1-(2-(6-(2,5- 디옥소 -2H-피롤-1(5H)-l) 헥사노일 ) 하이드라 조노)에틸) 페닐 카바메이트 옥살리플라틴의 합성: 아세톡시옥사플라틴(4-아세틸페닐)카바메이트 (228 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량)를 DMF (0.05 M, 7 mL) 중에 용해시켰고, 6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산하이드라자이드 TFA 염 (158 mg, 0.47 mmol, 1.30 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 적정하여 황색 분말로서 생성물을 침전시켰다. 이러한 분말을 우선 이소프로필 알코올 (iPrOH), 이후 DCM을 사용하여 적정하여 원하는 생성물 (70 mg, 23%, 93.5% 순도)을 수득하였다. HPLC-MS 93.5%, C29H38N6O11Pt [(M+H)+] = 842.3에 대한 m/z. 1H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ 10.34-10.15 (m, 1H), 9.91-9.66 (m, 1H), 9.37-9.24 (m, 1H), 8.88-8.66 (m, 2H), 8.59-8.48 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 6H), 2.01-1.92 (m, 3H), 1.74-1.53 (m, 9H), 1.42-1.24 (m, 4H).
실시예 18: Pt(IV)M 모노말레이미드의 합성, 화합물 17
아세톡시시스플라틴(4-아세틸페닐)카르복시레이트: 하이드록시(아세톡시)시스플라틴 아세트산 복합체 (500 mg, 1.15 mmol, 1.0 당량), 4-아세틸벤조산 (240 mg, 1.46 mmol, 1.27 당량) 및 COMU (625 mg, 1.46 mmol, 1.27 당량)을 DMF (0.05M, 25 mL) 중에 이후 N-메틸모르폴린 (160 ㎕, 1.46 mmol, 1.27 당량)에 실온에서 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 현탁액은 서서히 황색 용액이 되었다. HPLC-MS는 불완전한 전환을 나타내었고, 추가의 COMU (205 mg, 0.478 mmol, 0.42 당량) 및 N-메틸모르폴린 (160 uL, 1.46 mmol, 1.27 당량)를 부가하였다. 반응 혼합물을 이후 추가의 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 물에 용해시켰고, 15분에 걸쳐 0-30% MeCN / H2O 구배로 용출되는 사전-충전된 C18 60 g-컬럼을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 조합하고 동결건조하여 황색 고형물 (236 mg, 34%, 80% 순도)로서 생성물을 제공하였다. 고형물을 MTBE로 적정하여 아세톡시시스플라틴(4-아세틸페닐)카르복시레이트 (180 mg, 30% 수율)를 수득하였다. HPLC-MS 100%, C11H16Cl2N2O5Pt [(M+H)+] = 523.1에 대한 m/z.
아세톡시시스플라틴(4-아세틸페닐)카르복시레이트 (178 mg, 0.341 mmol, 1 당량)를 DMF (0.05 M, 6.8 mL) 중에 용해시키고,
6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산하이드라자이드 TFA 염 (139 mg, 0.409 mmol, 1.2 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. MTBE를 현탁액이 수득될 때까지 반응 혼합물에 부가하였고, 황색 고형물을 여과하여 화합물 17 (159 mg, 64%, 97% 순도)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ 10.48 (s, 0.3H), 10.40 (s, 0.6H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.24-6.77 (m, 6H), 7.02 (s, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1.4H), 2.44-2.38 (m, 0.6H), 2.40 (s, 2H), 2.37 (s, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.73-1.64 (m,2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 2H); HPLC-MS 98%, C21H29Cl2N5O7Pt [(M+H)+] = 730.2에 대한 m/z.
실시예 19: Pt(IV)M 모노말레이미드의 합성, 화합물 18
아세톡시시스플라틴(4- 아세틸페닐 ) 카바메이트의 합성: 하이드록시(아세톡시)시스플라틴 아세트산 복합체 (300 mg, 0.688 mmol, 1.00 당량)를 DMF (0.05 M, 16 mL) 중에 현탁시켰고, 이후 4-이소시아나토아세토페논 (257 mg, 1.60 mmol, 2.33 당량)을 실온에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, 반응 혼합물 농축시켜 건조하고 잔류물을 물 및 메탄올 혼합물에서 적정하였다. 현탁액을 여과하고, 생성물 및 18%의 4-아세틸페닐 부산물을 함유하는 340 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 DMF 중에 용해시키고, 15분에 걸쳐 0-30% MeCN / H2O 구배를 사용하여 용출되는 사전-충전된 C18 60 g 컬럼을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 조합하고 동결건조하여 황색 고형물 (218 mg, 59% 수율)로서 생성물을 제공하였다. HPLC-MS 100%, C11H17Cl2N3O5Pt [(M+H)+] = 538.1에 대한 m/z.
아세톡시시스플라틴(4-아세틸페닐)카바메이트 (215 mg, 0.400 mmol, 1.0 당량)를 DMF (0.05M, 8 mL) 중에 용해시켰고, 실온에서 6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산하이드라자이드 TFA 염 (163 mg, 0.480 mmol, 1.2 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄을 반응 혼합물에 부가하였고, 현탁액을 여과하여 황색 고형물 (230mg, 77% 수율, 90.9% 순도)을 제공하였다. 수득된 잔류물을 MeCN으로 적정하여 황색 고형물 (144 mg, 48% 수율, 97.3% 순도)로서 화합물 18을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ 10.28 (s, 0.4H), 10.15 (s, 0.6H), 9.74 (brs, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.22-6.81 (m, 6H), 7.02 (s, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 1.2H), 2.40-2.35 ( m, 0.8H), 2.33 (s, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 2H); HPLC-MS 97%, C21H30Cl2N6O7Pt [(M+H)+] = 745.2에 대한 m/z.
실시예
20: Pt(IV)M
모노말레이미드
화합물에 의한 세포 증식의
시험관내
억제
인간 암세포주를 96 웰 플레이트 (Costar)에 배치하였고, 24시간 이후 48-72 시간 동안 화합물로 처리하였다. 상세하게는, H460 세포 (ATCC)를 웰당 1,500 세포의 농도로 배치하였고, 화합물 처리를 48 시간 동안 실시하였다. 화합물 출발 용량은 20 μM이었고, 3배 연속 희석을 총 10 지점에 대해 실시하였다. 세포 증식의 억제를 표준 프로토콜 (Promega)을 사용하는 CellTiter-Glo® 시약 및 Glomax® 멀티 + 검출 시스템 (Promega)을 사용하여 측정하였다. 증식 억제 백분율을 하기 식을 사용하여 계산하였다: %억제 = (대조군-처리)/대조군 * 100. 대조군을 비히클 단독으로서 정의된다. IC50 곡선을 GraphPad Prism 6을 사용하는 비선형 회귀 분석 (4개의 파라미터)를 사용하여 생성하였다.
본 교시의 선택된 화합물 각각은 0.0001 μM 내지 50 μM의 IC50을 가진다. 예를 들면 표 1에 나타난 바와 같이, 화합물의 일부 실시예는 시스플라틴보다 덜 활성적이고, 10 μM 초과의 IC50을 가진다.
[표 1]
이러한 데이터는 본원에 기재된 일부 Pt(IV)M 화합물이 이러한 실험의 조건 하에 암 세포에서의 세포 사멸을 유도하기 위한 시스플라틴과 비교하여 적은 효능이 있는 것을 실증한다.
실시예 21: 종양 성장에 대한 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물의 효과
시스플라틴과 비교하여 세포 증식에 대한 시험관내에서의 낮은 효능에도 불구하고, 출원인은 생체내의 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물의 활성을 평가하였다. 이러한 실험에서, 인간 Calu-6 NSCLC (비-소세포 폐암) A2780 (난소), MIA Paca-2 (췌장) 및 BxPC-3 (췌장) 이종이식편의 성장에 영향을 주는 화합물의 능력을 시험하였다. 모든 마우스를 인간 치료에 대한 OLAW 공중 보건 서비스 정책 및 동물 실험의 사용 및 치료 및 실험 동물의 사용에 대한 ILAR 지침에 따라 처리하였고, 찰스 리버 실험실(Charles River Laboratories (Morrisville, NC))에서 실시하였다. 모든 생체내 실험을 찰스 리버 기관 동물 치료 및 사용 위원회(Charles River Institutional Animal Care and Use Committee)에서 승인된 하기 프로토콜에 따라 실시하였다. MX-1 연구를 TD2 (Scottsdale, AZ)에서 실시하였고, 모든 과정을 병진 약물 개발 이관 동물 치료 및 사용 위원회(Translational Drug Development Instiutional Animal Care and Use Committee)의 기관 지침 하에 실시하였다. 생체내 연구에서의 A2780에 대해, 10주령 암컷 NCR 누드 마우스에 1:1 RPMI 1640 (Invitrogen, Carlsbad, CA)/Matrigel® (BD Biosciences, San Jose, CA) 중의 천만개 세포를 우측 옆구리에 피하로 접종시켰다. 생체내 연구에서의 Calu-6에 대해, 10주령 암컷 NCR 누드 마우스에 1:1 RPMI 1640 중의 오백만개 세포를 우측 옆구리에 피하로 접종시켰다. 생체내 연구에서의 MIA Paca-2 , BxPC-3에 대해, 종양 물질을 암컷 누드 NCR 누드 마우스에 연속 접종을 유지시켰다. 종양 성장을 개시하기 위해, 1 mm3 절편을 각각의 시험 동물의 우측 옆구리에 피하로 이식하였다. 상기 동물은 BxPC-3 및 MIA Paca-2에 대해 시작되는 연구 시점에서 9 및 10-11 주령이었다. 생체 내 연구에서의 MX-1에 대해, 종양 물질을 무흉선 누드 마우스에서의 연속 접종에 의해 유지시켰다. 종양 성장을 개시시키기 위해, 3 x 3 mm 조각을 각 시험 동물의 우측 옆구리에 피하로 이식시켰다. 동물을 이식 시점에서 5주령이었다.
종양 측정을 버리어 캘리퍼스를 사용하여 1주 2회 실시하였다. 종양 용적을 식 V=0.5 x 너비 x 너비 x 길이를 사용하여 측정하였다.
종양이 100 mm3의 용적에 도달되는 경우, 마우스를 10개의 동물 중 3개의 군으로 무작위화하였다. 마우스를 비히클 대조군 (염수 중 10% Solutol® HS15), 10 mg/kg으로의 화합물 3 또는 4, 20 mg/kg으로의 화합물 2, 7, 8, 11, 14, 또는 30 mg/kg 화합물 13으로 처리하였고; 화합물 5는 A2780 및 Calu-6 연구에 대해 정맥내 주사로 30 mg/kg으로 주어졌다. 화합물 5를 BxPC-3 및 MIA Paca-2 연구에 대해 15 mg/kg으로 투여하였다. 마우스를 본 연구의 기간 동안 주 2회 투여하였다. 화합물 8을 MX-1 연구에 대해 10 mg/kg 및 15 mg/kg으로 투여하였고, 동물을 총 4회 투여 동안 주 2회 투여하였다. 동물 투여 후 24시간에 종양 용적을 종양 성장 억제를 위해 다시 측정하였다. 모든 통계적 분석을 GraphPad PRISM.RTM. 버젼 6.00을 사용하여 수행하였다. 최종 종양 용적을 일원 변량 분석(one-way analysis of variance) 및 터키 다중 비교 시험(Tukey multiple comparison test)을 사용하여 분석하였다.
A2780 모델에서의 8개의 화합물에 대한 효능 데이터는 도 1-3에 나타나 있다. 표 2는 비교를 위한 것으로서 8개의 화합물 및 시스플라틴 및 옥살리플라틴에 대한 본 연구에서 관찰된 종양 성장 억제 백분율을 나타낸다. 시험되는 화합물 모두는 본 모델에서의 시스플라틴 및 옥살리플라틴과 비교하여 종양 성장의 억제를 증가시켰다.
[표 2]
A2780 모델에서의 화합물 5에 대한 효능 데이터는 도 4에 나타나 있다. 표 3은 본 연구에서 화합물 5 및 비교물로서 시스플라틴 및 옥살리플라틴에 대해 관찰된 종양 성장 억제 백분율(TGI%)을 나타내고 있다.
[표 3]
Calu-6 모델에서의 화합물 5에 대한 효능 데이터는 도 5에 나타나 있다. 표 4는 본 연구에서 화합물 5 및 비교물로서 시스플라틴 및 옥살리플라틴에 대해 관찰된 종양 성장 억제 백분율(TGI%)을 나타내고 있다.
[표 4-1]
BxPC-3 모델에서의 화합물 5에 대한 효능 데이터는 도 15에 나타나 있다. 표 4-2는 본 연구에서 화합물 5 및 비교물로서 옥살리플라틴에 대해 관찰된 종양 성장 억제 백분율(TGI%)을 나타내고 있다. 이러한 췌장 모델은 KRAS에 대한 야생형이고, 이러한 데이터의 결과는 표 4-3, 도 16에서 나타난 결과를 직접 비교하였다.
[표 4-2]
MIA Paca-2 모델에서의 화합물 5에 대한 효능 시험은 도 15에 나타나 있다. 표 6은 본 연구에서 화합물 5 및 비교물로서 옥살리플라틴에 대해 관찰된 종양 성장 억제 백분율(TGI%)을 나타내고 있다. 이러한 데이터는 KRAS 돌연변이체 췌장 모델, MIA Paca-2에서, 화합물 5는 종양 성장을 유의미하게 억제하는 것을 입증한다. 옥살리플라틴은 또한 본 모델에서 종양 성장 억제를 입증하나 더 적은 범위였다. 옥살리플라틴의 활성과 화합물 5 사이에서의 차이는 통계적으로 중요하다 (P<0.05). 상기 결과는 생체내 세팅에서 KRAS 돌연변이의 존재 하에서의 알부민 결합 전구약물 대 비-알부민 결합 약물의 더 큰 효능을 입증한다. 이러한 데이터는 도 13의 시험관내 알부민 흡수 데이터를 지지한다.
[표 4-3]
이러한 데이터는 놀랍게도 시험관내에서 화합물에 나타난 세포 증식의 약한 억제에도 불구하고, 화합물이 옥살리플라틴 및 시스플라틴 이상의 이종이식편에서의 종양 성장의 억제를 나타내는 것을 실증하였다. 또한, 옥살리플라틴이 시험되는 2개의 모델에서의 상당하게 상이한 양의 억제를 나타내는 한편, 화합물 5는 두 모델에서 종양 성장을 억제하는데 매우 효과적인 것을 나타냄을 주지한다.
실시예 22: Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물의 종양 축적
본 출원인은 2개의 백금-말레이미드 화합물을 앞서 개시하였다 (USSN 61/922,274를 참조한다). 2개의 말레이미드 화합물에 대한 효능 데이터는 이들이 A2780 모델에서의 시스플라틴 및 옥살리플라틴 및 Calu-6 모델 (도 6 및 7)에서의 옥살리플라틴 및 시스플라틴 사이의 중간체와 유사하고, 이들은 본 발명에 개시된 분자와 비교하여 종양 성장 억제가 낮다는 것을 앞서 개시하였다. 하기 표는 이들 연구에서 화합물 19 및 20 및 비교물로서 옥살리플라틴에 대해 관찰된 종양 성장 억제 백분율(TGI%)을 나타내고 있다.
[표 5] A2780 이종이식편
[표 6] Calu-6 이종이식편
실시예
23: Pt(IV)M 화합물을 투여한
종양을 갖고 있는
마우스에서의 종양 백금 수준
종양에 축적되는 본원에 개시된 화합물의 능력을 조사하기 위해서, 랫트 암 모델을 사용하였다. 동물을 옆구리에의 피하 주사를 통해 5 x 105 H460 소세포 폐암으로 접종하였다. 종양을 약 ~500 mm3의 용적에 도달되게 하였다. 동물을 이후 시점당 3마리의 치료 군으로 무작위화하고, 4 mg/kg로 투여하였다. 24-시간 시점을 화합물에 대한 기준점으로 사용하였다.
종양 백금 수준을 유도 결합 플라즈마 질량 분광법 (ICP-MS)으로 결정하였다. 종양을 동물로부터 절단하고, 4부 질산을 1부 종양 w/w에 부가하고 60℃에서 밤새 가열함으로써 발연 질산 (60% w/w) 내에서 용해시켰다. 생성된 다이제스트를 ICP-MS 분석 버퍼 (1% 질산, 2% Triton® X-100) 중에 1:10으로 희석시켰고, 연동 펌프에 의해 ICP-MS 유닛으로 직접 주입하였다. ICP-MS로 주입되는 샘플에 대한 최종 희석 인자는 50x이었다.
도 8은 각각 비교를 위해 시스플라틴 및 옥살리플라틴과 함께 본 교시의 8개의 예시적 화합물에 대해 종양에서의 백금 수준을 나타낸다. 이러한 데이터는 이들 화합물이 시스플라틴 및 옥살리플라틴보다 종양에서 더 높은 백금 수준을 나타내는 것을 입증한다. 또한, 이들 데이터는 종양에 백금을 전달하는 Pt(IV)M 화합물의 능력을 결정하기 위한 방법을 입증한다.
[표 7] Pt(IV)M 화합물을 투여한 종양을 갖고 있는 누드 마우스에서의 종양 백금 수준
실시예 24: 화합물 5 및 8의 알부민 또는 혈청과의 반응
특정 메카니즘을 따르지 않고, Pt(IV)M 화합물의 유효한 전달이 화합물의 알부민(예를 들면, 인간 혈청 알부민; HSA)에의 공유결합 부착과 관련되는 것으로 여겨진다. Pt(IV)M 화합물이 완전한 알부민 상의 아미노산 34 (시스테인)에 결합되는 것으로 추정된다. 혈액에서의 알부민의 순환되는 양은 많으며, Pt(IV)M 화합물에의 공유결합은 혈액에서 발생되는 것으로 예상된다. 화합물-알부민 결합은 종양 부위에서 분리되고, 이는 활성 백금 화합물, 예를 들면 Pt(II) 화합물을 생성한다.
Pt(IV)M 화합물이 알부민에 공유결합하여 결합하는 능력 및 반응이 혈액에서 일어나는 것을 확인하기 위해, HPLC 시스템이 ICP-MS 시스템에 결합되어 알부민 반응된 백금 화합물에 대한 백금 함유 미량을 확인하는 분석 시스템을 사용하였다. 300 옹스트롬 기공 크기 C18 컬럼을 구배 크로마토그래피(gradient chromatography)를 실시하여 분리하였다. 약 버퍼는 10mM pH 5 암모늄 포르메이트였다. 강 버퍼는 90% 아세토니트릴 및 10mM 암모늄 포르메이트이었다. 구배는 9분에 걸친 0% 강 버퍼 내지 100% 강 버퍼이었다. 주입 용적은 5 ㎕의 샘플이었다. 알부민 함유 샘플을 희석, 추출, 또는 다른 전처리 없이 LC-ICPMS 시스템에 직접 주입하였다.
알부민에서의 화합물 5 콘주게이트의 기준 샘플을 하기와 같이 제조하였다. 20% HSA 용액을 Lee Solutions (#R8447)으로부터 사용하였다. 알부민을 PBS로 5% (50 mg/mL)의 농도로 희석시켰다. 화합물 5의 콘주게이트를 하기와 같이 완성하였다: 9 mg의 5를 메탄올 중에 용해시키고, 20 mL의 알부민 용액(농도 = 50 mg/mL)에 부가하였다. 반응을 37℃에서 1시간 동안 실시하였다. 1시간 이후, 반응 혼합물을 10 KD 멤브레인 컷오프 필터(Spectrum Labs)를 사용하는 접선 여과에 의해 주입용 물 (WFI)로 25배 세척하였다. 500 mL의 세척된 여과물을 수집한 이후, 최종 알부민:화합물 5 콘주게이트 용액을 16 mL로 농축시켰다. 농축물에 대해 1.77 mL의 10X PBS를 부가하여 1 X PBS 중의 알부민 콘주게이트 용액을 생성하였다. 혼합물을 멸균 여과하였다 (0.22 micron Millipore Steriflip). 최종 용액에서의 알부민 농도는 53.17 mg/mL으로 결정되었다. 용액을 4℃에서 저장하였다.
혈청과의 화합물 5의 반응을 990 ㎕의 랫트 혈청을 DMF 중의 10 ㎕의 화합물 5로 스파이킹(spiking)하여 실시하였다. 생성된 반응 혼합물은 생물학적 샘플에 존재하는 단지 1%의 용매를 가지는 1:100 희석액이었다. LC-ICPMS 분석 큐(LC-ICPMS analysis queue)로 샘플을 넣기 이전에 30분 동안 37℃에서 반응을 실시하였다.
대조군 샘플을 반응시켜 다양한 백금 함유 종에 대한 체류 시간을 결정하였다. 이는 화합물 5 및 알부민과 반응된 화합물 5를 포함하였다. 체류 시간에 대한 크로마토그래피의 특성화 이후, 랫트 혈청을 화합물 5와 반응시켜 알부민과의 반응 정도 및 알부민 반응의 특이성을 결정하였다. 미반응된 화합물 5는 3.65분의 체류 시간을 가졌다 (도 9). 화합물 5와 반응된 시판되는 인간 혈청 알부민은 4.35분의 체류 시간을 가졌다 (도 10).
300 μM의 농도에서의 화합물 5를 랫트 혈청에 접종시키는 경우, 생성된 LC-ICPMS 크로마토그램은 96%의 백금 신호가 알부민-결합에 대해 관찰되는 것을 나타내었다 (도 11a).
화합물 8을 알부민 트립신 펩티드 T3과 혼합하였고, LC MS/MS 분석을 실시하였다. 분석 결과는 도 11b에 나타나 있다. T3 내생적 콘주게이트 및 T3-화합물 8 콘주게이트의 신호가 관찰되었고, 이는 화합물 8이 T3에 결합되는 증거이다.
실시예
25:
KRAS
돌연변이체 세포에 의한 알부민의 흡수 및 화합물 5를 사용한 KRAS 돌연변이 종양 세포의 치료
BxPC3, NCI-H520, HT-29 야생형 KRAS 발현 세포주 및 MiaPaCa-2, NCI-H441, HCT-116 및 LoVo KRAS 돌연변이 발현 세포주에서 알부민 흡수를 측정하였다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "KRAS 돌연변이체"는 적어도 하나의 KRAS 돌연변이를 갖는 세포, 세포주, 또는 종양이다. 도 13은 알부민 흡수가 LoVo 세포를 제외하고 KRAS 돌연변이를 갖지 않는 세포와 비교하여 KRAS 돌연변이체 세포에서 훨씬 높은 것을 나타내었다. 대음세포작용의 억제제가 알부민 흡수를 감소시켰다.
영상화제로서 형광 라벨링된 알부민을 사용하는 알부민 흡수 측정의 실시예가 도 14에 나타나 있다. 형광 라벨링된 알부민은 KRAS WT 췌장 BxPC3 세포에서의 것보다 많이 KRAS 돌연변이체 췌장 Mia PaCa-2 세포에 축적되어 있다. 방사선라벨링된 알부민을 인간에서 영상화제로서 사용할 수 있다.
KRAS 돌연변이체 및 야생형 발현 세포의 성장에 대한 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물의 효과를 실시예 21-23에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 시험하였다. 화합물 5에 대한 효능 데이터는 도 12, 도 15, 및 도 16에 나타나 있다. 화합물 5는 KRAS 야생형 주, BxPC-3와 비교하여 KRAS 돌연변이체 세포주, Miapaca-2 및 Calu-6에서의 옥살리플라틴의 것보다 더 큰 종양 성장 억제를 입증하였다. 화합물 5는 KRAS 돌연변이체 모델 Calu-6 및 Miapaca-2에서 종양 성장을 억제하는데 매우 효과적이었다.
실시예 26: 화합물 8을 합성하기 위한 개선된 공정
개선된 과정을 사용하는 화합물 8의 제조는 하기에 나타나 있다.
화합물 8을 합성하기 위한 개선된 공정
화합물 8을 합성하기 위한 개선된 공정의 설명
단계 1
하이드록시(아세톡시)시스플라틴 아세트산 복합체 (화합물 1')의 제조
시스플라틴 (4.93 g, 16.4 mmol, 1.00)을 질소 대기 하에 반응기에 충전하였다. 아세트산 (40.0 mL, 699 mmol, 42.6 당량)을 부가하였고, 생성된 혼합물을 교반하여 현탁액을 제조하였다. 물 중의 과산화수소 30% Wt/Wt (7.15 g, 63.1 mmol, 3.85 당량)을 부가하였고, 약 4시간 동안 23-30℃의 온도에서 연속 교반하였다 (발열 반응). 반응을 역상 HPLC에 의해 모니터링하였고, 20-25℃에서 연속 교반하였다. 현탁액을 과산화수소 부가 이후 약 24 시간에서 여과하였다. 케이크를 이소프로판올 (3 X 6 mL) 이후 MTBE (3 X 6 mL)로 세척하였다. 생성된 고형물을 20-23℃에서 일정 중량으로 진공 중에 건조시켰다. 하이드록시(아세톡시)시스플라틴 아세트산 복합체를 백색 내지 회백색 분말 (2.66 g, 37% 수율)로서 단리하였다. HPLC에 기초한 순도 >=98%. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.57-6.10 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); HPLC-MS 98%, C2H10Cl2N2O3Pt [(M+H)+] = 377.0에 대한 m/z.
단계 2
화합물 8의 제조
하이드록시(아세톡시)시스플라틴 아세트산 복합체 (2.00 g, 4.59 mmol, 1.00 당량)을 질소 대기 하에 반응기에 충전하였다. 무수 THF (20 mL)를 부가하였다. 생성된 혼합물을 20-25℃에서 교반하여 현탁액을 생성하였다. 화합물 2' (이소시아네이트, 2.22 g, 10.7 mmol, 2.33 당량)을 무수 THF (16 mL) 중의 용액으로서 부가하였고, 반응 혼합물은 출발 물질의 완전한 소모시까지 (역상 HPLC에 의해 결정함, 14시간 이내 반응 완료) 20-25℃에서 교반하였다. 미정제 혼합물을 다음 단계에 대해 즉각적으로 사용하였다 (침전/최종 단리).
화합물 8 침전/최종 단리
MTBE (120 mL)를 질소 대기 하에 반응기로 충전하고, 20-25℃에서 교반하였다. 이전 단계로부터의 미정제 화합물 8 혼합물을 여과하고, 여과된 용액을 MTBE를 함유한 반응기로 적가하였다. 미정제 화합물 8 혼합물이 MTBE와의 접촉시 침전물이 쉽게 형성되었다. 장비를 무수 THF (2 X 2 mL)로 세정하였다. 현탁액을 약 1시간 동안 20-25℃에서 교반하였다. 고형물을 여과하고, 케이크를 질소 대기 하에 MTBE (3 X 5 mL)로 세척하였다. 케이크를 균질화하였고, 생성된 분말을 진공 하에 20-25℃로 건조시켰다. 화합물 8을 백색 내지 회백색 미세 분말 (2.58 g, 96% 수율)로 단리시켰다. HPLC 순도 >=95%. 1H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ 7.19 - 6.75 (m, 9H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H); HPLC-MS 96.7%. C12H22Cl2N4O6Pt [(M+H)+] = 585.2에 대한 m/z.
화합물 2' (이소시아네이트)의 제조
반응 1
6-말레이미도 헥사노익산 (4.22 g, 20.0 mmol, 1.00 당량)을 질소 대기 하에 반응기로 충전하였다. 무수 톨루엔 (200 mL)을 부가하였고, 생성된 혼합물을 20-25℃에서 교반하여 현탁액을 수득하였다. 무수 트리에틸아민 (3.36 mL, 24.0 mmol, 1.20 당량)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 20-25℃에서의 온도가 유지되면서 DPPA (4.76 mL, 22.0 mmol, 1.10 당량)가 부가되는 시점에서 균질한 용액이 수득될 때까지 20-25℃에서 교반하였다. 교반을 약 5시간 동안 20-25℃에서 지속하였다. 물 (200 mL) 중의 NaHCO3 10% Wt/Wt를 부가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 이후 층을 10분 이내 분리하였다. 35℃ 미만의 온도로 유지시키면서 톨루엔 (90 mL)이 증류될 때까지 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 무수 톨루엔 (90 mL)을 생성된 용액에 부가하였다.
반응 2
이전 단계로부터 수득된 용액을 14 시간 동안 질소 대기 하에 95-105℃로 가열하였다. 휘발물질을 35℃ 미만의 온도로 유지시키면서 진공 하에 제거하였다. 미정제 이소시아네이트를 황색 오일 (4.83 g, 수율=116%)로서 단리하였다. 상기 물질을 화합물 8을 제조하는데 사용할 수 있다. 작은 부분 (0.4 g)을 특성화 목적을 위해 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (하기 문단에 기재된 정제) 화합물 8 형성 반응에서의 정제된 물질의 성능을 평가하였다 (단계 2, 도 1). 미정제 반응 혼합물의 LC/MS 분석에 기초하여, 정제된 이소시아네이트가 보다 투명한 화합물 8을 생성하였다.
화합물 2' (이소시아네이트)의 정제
실리카 겔 정제: 미정제 오일 (0.400 g/4.83 g)을 에틸 아세테이트/n-헵탄 (1:19 V/V, 2 mL)에 용해시켰고, Redisep 컬럼 (4 g, 1 CV=4.8 mL) 상에 장입하였다. 컬럼을 12분에 걸쳐 에틸 아세테이트/n-헵탄의 0-50% (v/v)의 구배로 용출하였다. 표적화된 화합물을 4.5-6.5 분 사이에서 용출하였다. 유량: 18 mL/min. 분획 크기: 4-6 mL. 분획을 LC/MS에 의해 분석하였다. 단일 성분으로서 화합물 2'를 함유한 분획을 조합하였고, 휘발 물질을 30℃ 미만의 온도로 유지하면서 진공 중에서 제거하였다. 화합물 2'를 무색 오일 (0.180 g)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.69 (s, 2H), 3.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.40 - 1.32 (m, 2H); MS: M+1 =209. NMR 스펙트럼 및 MS 데이터는 화합물 2'의 구조와 일치되었다.
논의
실시예 26에 개시된 과정은 시스플라틴을 화합물 8로 전환시키는 2단계를 가졌다. 이는 임의의 크로마토그래피 또는 동결건조 단계를 수반하지 않았다. 화합물 8을 95% 이상의 순도로 침전에 의해 정제하였다. 침전은 높은 순도(95% 이상 대 크로마토그래피 및/또는 동결건조로 95% 미만) 및 수율 (85% 대 크로마토그래피 및/또는 동결건조로 51-75%)을 제공하였다. 침전에 의한 화합물 8의 정제는 간단하고 하기 조건 하에 실시하였다: 불순물을 퍼징하고; 목표 95% 이상의 순도를 제공하고; 화합물 8의 열화를 방지하고; 고수율(85%)을 제공한다. 사이클 시간과 관련하여, 침전에 의한 화합물 8의 정제는 하기와 같이 시간이 크게 절약되었다: 단일 배치로서 화합물 8을 침전시키는데 1일 미만이고 그리고 화합물 8은 이러한 조건 하에 안정하고, 순도에 대해 분석되는 샘플의 수를 급격하게 줄였다. 원재료 비용은 고수율로 인해 침전에 의한 간단한 정제로 최소화된다. 크로마토그래피 비용 또한 없어진다. 또한, 합성 안전성 및 환자의 안전성이 개선된다. 단계 1에서, 디에틸 에테르를 IPA 및 MTBE 세척제로 대체하였다. 이러한 용매는 대량으로 사용하기에 안전하다. 화합물 1'을 일정하게 98% 이상의 고순도로 단리하고 이는 수율에 부정적인 영향이 없었다. 디에틸 에테르는 이의 높은 휘발성, 높은 인화성, 퍼옥사이드를 형성하는 이의 경향 및 침강 특성으로 인해 대량 생산에 적합하지 않다. 디에틸 에테르를 IPA 및 MTBE 세척제로 대체하는 것은 화합물 1'의 순도 및 수율에 대해 유리하다는 것이 발견되었다. 이소시아네이트 화합물 2'를 정제하여 DPPA 및 DPPA 부산물을 제거하였다. 독성 불순물 예컨대 DPPA 및 DPPA 부산물의 제거로 더 폰은 순도의 이소시아네이트 화합물 2'를 얻고, 화합물 8의 품질을 개선하고 환자에 대한 위험성을 감소시킨다.
결론
실시예 26의 방법은 화합물 8을 합성하고 그리고/또는 정제하기 위한 신규한 경로(약 0.1- 약 1Kg의 목표 규모)를 나타내고, 이는 이것이 1) 화합물 8의 우수한 전체 순도 및 수율, 2) 규모확장에 대한 더 적은 위험성 (화합물 8이 정제 조건 하에 보다 안정적임), 3) 더 짧은 주기 시간(화합물 8은 컬럼 크로마토그래피 또는 동결건조에 의해 정제되지 않음), 4) 개선된 전체 수율/크로마토그래피 정제의 제거로 인한 더 낮은 원료 비용, 5) 디에틸 에테르 세척제를 IPA 및 MTBE 세척제로 대체하여 보다 안전함, 6) 화합물 8을 생성하는 반응/공정으로 유입되는 불순물 예컨대 DPPA 및 DPPA 부산물을 방지하여 환자에게 보다 안전함을 제공하기 때문이다.
실시예
27:
시스플라틴
및
옥살리플라틴보다
증가된
종양 성장 억제를 나타
내는
Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물
Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물 (화합물 1, 3, 8 및 11) 및 2개의 말레이미드 기(비스말레이미드 화합물 19, 28, 29 및 30)를 포함하는 화합물을 A2780 모델 (난소암)에서 종양 성장 억제 (TGI%)에 대해 생체내에서 스크리닝하였다. 시스플라틴 및 옥살리플라틴을 또한 시험하였다. 도 17에서의 결과는 Pt(IV)M 모노말레이미드가 시스플라틴 및 옥살리플라틴보다 우수한 TGI%를 가지는 것을 나타내었다.
이론에 구속됨 없이, 비스말레이미드 화합물에서의 제2 말레이미드는 다른 시스테인에 공유결합되는 잠재력을 가지고 이는 가교결합 또는 독성을 야기한다.
실시예
28:
시스플라틴보다
증가된
종양 성장 억제를 야기하는
증가된
백금 축적 및 DNA 플라스티네이션
10 mg/kg으로의 화합물 8의 단일 투여 이후 24시간에서의 혈장 및 종양에서의 백금 수준을 폐암 모델 NCI-H460에서 측정하였다. 10 mg/kg으로의 화합물 8의 2회 복용 후 5일에 백금 및 종양에서의 백금 수준(1 및 4일에서 투여됨)을 폐암 모델 NCI-H520에서 측정하였다. 시스플라틴을 또한 시험하였다. 도 18 및 도 19에서의 결과는 화합물 8은 단일 투여 및 2회 투여 연구 모두에서 시스플라틴보다 혈장 및 종양 모두에서 더 높은 백금 축적을 산출하는 것을 나타내었다. 증가된 종양 백금은 DNA 백금 부가물의 더 높은 수준을 야기한다.
종양 성장 억제를 20mg/kg으로의 화합물 8 및 시스플라틴으로의 처리를 위한 난소암 모델 A2780에서 측정하였다. 결과는 도 20에 나타나 있다. 연구후 백금 수준을 또한 추적하였고 도 21에 나타내었다. 화합물 8로 처리된 A2780 이종이식편 종양 조직에서의 백금의 농도는 시스플라틴보다 14배 높았다.
따라서, Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물 8은 시스플라틴보다 종양 조직에서의 더 높은 백금 농도를 제공하고, 이는 시스플라틴과 비교하여 종양 억제에 대해 우수한 효능을 가진다.
실시예
29: Pt(IV)M
모노말레이미드
화합물은 종양에
지속된
양의 백금을 전달한다
폐암 (NSCLC) 모델 NCI-H520에서의 화합물 8 (0, 3, 7 및 10일차에 투여함)의 다중 용량의 처리 이후 32일에 걸쳐 종양 용적 및 백금 수준을 추적하였다. 화합물 8을 15mg/kg으로 투여하였다. 시스플라틴을 비교를 위해 사용하였고 3mg/kg으로 투여하였다. 그 결과는 도 22 및 도 23에 나타나 있다. 유사하게 높은 백금 수준이 10일차에 마지막 투여 이후 16일에 종양에서 관찰되었다. 백금의 지속 방출은 시스플라틴보다 우수한 종양 성장 억제를 야기한다.
세포 탈분화 및 세포사멸(apoptosis)을 면역조직화학 (IHC) 및 TUNEL 염색을 사용하여 연구하였다. NCI-H520 모델의 10일차로부터의 대표적인 영상이 도 24 및 도 25에 나타나 있다. 화합물 8로 처리된 종양은 세포사멸 및 탈분화에 있어서 유의미하고 지속적인 증가를 나타내었다. 이러한 결과는 시스플라틴과 비교하여 화합물 8의 우수한 효능 및 백금 농도와 일치한다.
실시예 30: Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물의 약동학 및 분포
랫트 (n=3) 및 개 (n=3)에서의 백금 농도는 모두 각각 100 시간 및 400 시간의 과정에서 측정되었다. 시스플라틴을 또한 비교로서 시험되었다. 결과는 도 26 및 27에 나타나 있다. 랫트 및 개에서의 화합물 8의 반감기를 계산하였고, 하기 표 8에 나타내었다. 알부민을 대조군으로서 사용하였다.
화합물 8의 백금 노출은 시스플라틴보다 15-18배 높다. 화합물 8의 반감기는 알부민과 대등하다. 따라서, Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물은 백금의 지속된 방출을 제공하고, 현재 이용가능한 백금 약물의 급속 청소율을 극복한다.
[표 8-1] 랫트 및 개에서의 화합물 8 및 알부민에서의 반감기
RBC 분할(partitioning) 및 단백질 분할을 연구하였다. RBC 및 단백질에서의 백금을 화합물 8로의 처리 이후 측정하였다. 도 28에서의 결과는 화합물 8이 적혈구 세포에서 격리되지 않고, 화합물 8의 98%가 혈장에서의 단백질에 결합되는 것을 나타내었다.
랫트 PK 연구 (N=3 랫트)를 화합물 19 직접 주입 및 알부민에 대한 예비-컨주게이트된 화합물 19를 사용하여 실시하였다. 도 29에서의 투여 정규화된 데이터는 알부민에 대한 예비-컨주게이트된 화합물 19의 약동학에 대한 최소 효과가 존재하는 것을 나타낸다.
[표 8-2] 화합물 19 직접 주입 및 랫트 알부민에 대한 예비-컨주게이트된 화합물 19의 랫트 PK 파라미터
실시예
31:
BRCA1
/2 돌연변이체 모델은 Pt(IV)M
모노말레이미드
화합물에 대해
초민감성이다
생체내 MX-1 인간 유방암 이종이식편 연구를 시스플라틴 및 Pt(IV)M 모노말레이미드 화합물을 사용하여 실시하였다. 마우스에서의 MX-1 유도된 이종이식편의 종양 용적을 주요 연구 그룹에 대해 1일차, 5일차, 8일차, 및 12일차에서 15 mg/kg으로 화합물 8의 다중 정맥내 투여 이후 측정하였다. 10 mg/kg으로의 화합물 8 및 3 mg/kg으로의 시스플라틴을 또한 동일한 투여일에 시험하였다. MX-1 세포주는 에스트로겐 수용체 음성 및 Her2 정상이다. 이는 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이체: BRCA1 절단 돌연변이 (3363delGAAA) 및 BRCA2 돌연변이 (16864A>C, Asn289His, 및 22184A>G, Asn991Asp)이다. 위성 그룹 (n=5)을 백금 종양 측정에 대해 9일차에 수집하였다. 종양에서의 평균 종양 용적 및 백금 수준은 도 30에 나타나 있다. 종양은 화합물 8로의 처리 이후 12일차에 사라졌다. 추가적으로, 연구 종료시 15 mg/kg 그룹에 대해 종양 재성장이 관찰되지 않았고, 이는 75일차에 또한 시스플라틴 처리 그룹에서 보여졌다. 10 mg/kg으로부터의 단지 하나의 종양이 71차에 다시 성장하기 시작하였고, 75일차 연구 종료시 39 mm3의 용적이었다. 화합물 8은 또한 시스플라틴보다 종양에 대한 백금의 더 높은 농도를 전달하였다.
[표 10] 12일차에서의 TGI%
실시예
32: Pt(IV)M
모노말레이미드
화합물에 대한
랫트
독성 연구
화합물 8을 랫트 독성 연구에서 평가하였다. 신괴사 값(tubular necrosis value)은 표 11에 나타내었다. 크레아티닌 및 우레아 질소 수준은 도 31에 나타나 있다. 혈액 마커 및 조직병리학은 시스플라틴과 비교하여 백금의 더 높은 용량에서 신장 독성에서의 개선을 나타내었다. 화합물 8의 다른 조직병리학 발견은 관찰되지 않았다.
[표 11] 시스플라틴 및 화합물 8의 신장 조직병리학
실시예
33:
시험관내
및
생체내
대장 종양 성장에 대한 Pt(IV)M
모노말레이미드
화합물의 효과
대장암 세포주, 예를 들면, HCT-15, LoVo, SW48, SW480, HCT 116, HT115, HT29, HCA-7 등을 96 웰 플레이트 (Costar)에 배치시켰고 24시간 이후 48-72 시간 동안 화합물 5로 처리하였다. 화합물 5 출발 용량은 20 μM이고, 3배 연속 희석을 총 10개의 지점에 대해 실시한다. 세포 증식의 억제를 표준 프로토콜 (Promega)을 사용하는 CellTiter-Glo® 시약 및 Glomax® 멀티 + 검출 시스템 (Promega)을 사용하여 측정하였다. 증식 억제 백분율을 하기 식을 사용하여 계산하였다: %억제 = (대조군-처리)/대조군 * 100. 대조군을 비히클 단독으로서 정의된다.
인간 대장암 및 대장암 이종이식편의 성장에 영향을 주는 화합물 5의 능력을 시험하였다. 모든 마우스를 OLAW 공중 보건 서비스 정책 및 동물 실험의 사용 및 치료 및 실험 동물의 사용에 대한 ILAR 지침에 따라 처리하였다. 모든 생체내 연구를 찰스 리버 기관 동물 치료 및 사용 위원회(Charles River Institutional Animal Care and Use Committee)에서 승인된 하기 프로토콜에 따라 실시하였다. 대장암을 10주령 마우스에서 유도한다. 종양이 100 mm3의 용적에 도달되는 경우, 마우스를 10개의 동물의 3개의 군으로 무작위화한다. 마우스를 정맥내 주사에 의해 10 mg/kg - 30mg/kg의 용량으로 비히클 대조군 (염수 중 10% Solutol® HS15) 또는 화합물 5로 처리하였다. 마우스를 연구 기간 동안 주 2회 투여하였다. 최종 투여 이후 24시간에 종양 용적을 종양 성장 억제를 위해 다시 측정한다. 모든 통계적 분석을 GraphPad PRISM.RTM. 버젼 6.00을 사용하여 수행한다. 최종 종양 용적을 일원 변량 분석 및 터키 다중 비교 시험을 사용하여 분석하였다. 화합물 5가 종양 성장을 억제하는 것이 관찰되었다.
동등물 및 범위
본 교시의 다수의 구현예가 본원에 기술되고 예시되는 한편, 본 기술분야의 당업자는 다양한 다른 수단 및/또는 기능을 수행하고 그리고/또는 결과를 얻기 위한 구조를 용이하게 구현할 것이고, 이러한 변형 및/또는 수정의 각각은 본 교시의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다. 보다 일반적으로, 본 기술분야의 당업자는 본원에 기재된 모든 파라미터, 크기, 물질 및 구조가 예시적인 것을 의미하고, 실제 파라미터, 크기, 물질 및 구조가 특정 응용 또는 본 교시의 내용이 사용되는 응용에 좌우될 것을 이해할 것이다. 본 기술분야의 당업자는 보통 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 교시의 특정 구현예에 대한 수많은 동등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다.
따라서, 상기 구현예는 단지 예시적인 것이고, 첨부된 청구항 및 이의 동등물의 범위 내의 것이고, 본 교시는 구용적으로 기술되고 청구된 것으로 실시될 수 있는 것으로 이해된다. 본 교시는 본원에 개시된 각 개개의 특징 및/또는 방법과 관련된다. 또한, 2개 이상의 특징 및/또는 방법의 임의의 조합은 이러한 특징 및/또는 방법이 상호 불일치하지 않는 한, 본 교시의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 범위는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되지 않고, 첨부된 청구항에 기재된 바와 같다.
청구항에서, 관사 (예컨대 "a," "an," 및 "the")는 맥락에서 반대로 또는 명확하게 달리 나타내지 않는 한, 하나 이상을 의미할 수 있다. 하나 이상의 부재의 군에서 "또는"이 포함되는 청구항 또는 설명은, 맥락에서 반대로 또는 명확하게 달리 나타내지 않는 한, 군의 부재의 하나 이상 또는 모두가 존재하고, 이용되고, 그렇지 않으면 주어진 제품 또는 공정과 관련되는 경우에 충족되는 것으로 고려된다. 본 발명은 상기 군의 단지 하나의 부재가 존재하고, 이용되고, 그렇지 않으면 주어진 제품 또는 공정과 관련되는 구현예를 포함한다. 본 발명은 군의 부재의 하나 초과, 또는 모두가 존재하고, 이용되고, 그렇지 않으면 주어진 제품 또는 공정과 관련되는 구현예를 포함한다.
용어 "포함함"은 개방식으로 의도되고, 추가의 성분 또는 단계의 개입이 요구되지 않으나 허용되는 것임을 또한 주지한다. 용어 "포함함"이 본원에 사용되는 경우, 용어 "~로 이루어짐"은 이에 따라 포함되고 개시된다.
범위가 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 나타내거나 문맥 및 본 기술분야의 당업자 중 일인의 이해로부터 명확하지 않은 경우, 범위로서 표현되는 값은 문맥에서 명확하게 다르게 언급하지 않는 한, 범위의 하한치의 단위의 십분의 일의 범위로 본 발명의 상이한 구현예에서의 단계화된 범위 내의 하위범위 또는 임의의 특정 값이 추정될 수 있다.
또한, 선행기술 내에 포함되는 본 발명의 임의의 특정 구현예는 청구항 중 임의의 하나 이상으로부터 명백하게 배제될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 구현예는 본 기술분야의 당업자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 이들은 배제가 본원에 기재되어 있지 않는 경우에도 배제될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 특정 구현예는 선행 기술의 존재와 관련되든 관련되지 않든 임의의 이유로 청구항 중 임의의 하나 이상으로부터 배제될 수 있다.
모든 인용된 공급원, 예를 들면, 참조문헌, 공개물, 데이터베이스, 데이터베이스 항목 및 본원에 인용된 기사는 인용시 명백하게 언급되지 않더라도 본 출원에 참조로 포함되어 있다. 인용된 공급원과 본 출원의 설명이 상충되는 경우, 본 출원의 설명이 우선한다.
구간 및 표 제목은 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
Claims (33)
- 화합물 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중, X 및 Y는 NH, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각각 Cl이거나, 또는 R1 및 R2는 연결되어 옥살레이트를 형성하고;
R3는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 각각의 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H이거나, 또는 함께 사이클로헥실 고리를 구성하고;
Z는 대안적으로 부재이거나, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 알킬리덴 하이드라진으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 각각의 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 알킬리덴 하이드라진은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R6 은, 선택된 표적 세포 집단, 및/또는 이의 유도체/유사체/모사체를 인식할 수 있는, 단백질, 조작된 단백질, 항체, 항체 절편, 펩티드, 작용제, 길항제, 압타머 또는 리간드 상의 작용성 기와 반응하기 위한 적합한 반응성 기이며, 그리고 R6 은 활성화된 디설파이드기, 비닐카보닐기, 비닐 아세틸렌기, 아지리딘기, 아세틸렌기 또는 하기 기 중 임의의 것으로부터 선택되고:
R7은 Cl, Br, F, 메실레이트, 토실레이트, O-(4-니트로페닐), O-펜타플루오로페닐이고, 그리고 임의로 상기 활성화된 디설파이드기, 상기 비닐카보닐기, 상기 비닐 아세틸렌기, 상기 아지리딘기, 상기 아세틸렌기는 치환될 수 있다. - 청구항 1에 있어서, R6 및 상기 작용성 기 간의 상기 콘주게이션은 생체내에서 발생하는, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R6 및 상기 작용성 기 간의 상기 콘주게이션은 생체내 투여 전에 수행되는, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 단백질은 알부민인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R6은 말레이미드 기이고, 상기 화합물은 하기 화학식 II를 갖는, 화합물:
- 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIa를 갖는, 화합물:
- 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIb를 갖는, 화합물:
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 는 각각 Cl인, 화합물.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 는 결합하여 옥살레이트를 형성하는, 화합물.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R3 는 알킬인, 화합물.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, R3 는 메틸 또는 에틸인, 화합물.
- 하기로부터 선택되는, 화합물:
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 하기로부터 선택된 암의 치료 방법으로서,
청구항 1 내지 12 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법: 폐암 (소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 및 편평상피 세포 폐암 포함), 유방암, 결장직장암, 결장암, 난소암, 췌장암, 방광암, 전립선암, 자궁경부암, 신장암, 백혈병, 중추신경계 암, 골수종, 흑색종, 중피종, 위암, 직장암, 대장암, 소장암, 식도암, 자궁암, 두경부 암, 자궁내막 암, 안암, 갑상선암, 고환암, 담도암, 간암, 신장암, 뇌하수체 암, 림프종, 뇌암, 신경아교종, 교모세포종 다형성, 수막종, 수모세포종, 별아교세포종, 신경교세포종, 피부의 기저 세포 암종, 육종, 활막 육종, 횡문근육종, 평활근육종, 연골육종, 및 섬유육종. - 하기로부터 선택된 암의 치료 방법으로서,
청구항 13의 치료적 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법: 폐암 (소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 및 편평상피 세포 폐암 포함), 유방암, 결장직장암, 결장암, 난소암, 췌장암, 방광암, 전립선암, 자궁경부암, 신장암, 백혈병, 중추신경계 암, 골수종, 흑색종, 중피종, 위암, 직장암, 대장암, 소장암, 식도암, 자궁암, 두경부 암, 자궁내막 암, 안암, 갑상선암, 고환암, 담도암, 간암, 신장암, 뇌하수체 암, 림프종, 뇌암, 신경아교종, 교모세포종 다형성, 수막종, 수모세포종, 별아교세포종, 신경교세포종, 피부의 기저 세포 암종, 육종, 활막 육종, 횡문근육종, 평활근육종, 연골육종, 및 섬유육종. - 세포 증식 억제 방법으로서,
청구항 1 내지 12 중 어느 한 항의 유효량의 화합물을 상기 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 청구항 16에 있어서, 상기 세포는 암 세포인, 방법.
- 종양, 종양 크기, 또는 종양 용적의 성장 속도를 억제하는 방법으로서,
청구항 1 내지 12 중 어느 한 항의 유효량의 화합물을 상기 종양과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 대상체 종양에 백금을 전달하는 방법으로서,
청구항 1 내지 12 중 어느 한 항의 유효량의 화합물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
a. 암을 갖거나 이를 발병할 위험에 처해 있는 대상체를 식별하는 단계로서, 상기 대상체는 KRAS 돌연변이를 갖는 것으로 식별된, 단계; 및
b. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항의 화합물로 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법. - 대상체에서 종양 용적을 감소시키는 방법으로서,
a. 상기 대상체가 KRAS 돌연변이를 갖는지를 측정하는 단계; 및
b. 상기 대상체가 KRAS 돌연변이를 갖는 경우, 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항의 화합물로 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법. - 청구항 20 또는 21에 있어서, 상기 대상체는 적어도 하나의 KRAS 돌연변이체를 발현하는 세포를 포함하는 종양을 갖는, 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 대상체의 상기 종양은 KRAS 돌연변이의 존재에 대해 검정되는, 방법.
- 청구항 21에 있어서, 비-종양 조직은 KRAS 돌연변이의 존재에 대해 검정되는, 방법.
- 청구항 24에 있어서, 상기 비-종양 조직은 혈장 DNA인, 방법.
- 청구항 20 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KRAS 돌연변이는 동종접합성인, 방법.
- (화합물 8)을 합성하는 방법으로서,
a. 시스플라틴으로부터(화합물 1')을 합성하는 단계;
b. 6-말레이미도헥사노익산 및 디페닐포스포릴 아자이드 (DPPA)로부터(화합물 2')를 합성하는 단계; 및
c. 화합물 1' 및 화합물 2'로부터 화합물 8을 합성하는 단계를 포함하는, 방법. - 청구항 27에 있어서, 침전으로 화합물 8을 정제하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 27에 있어서, 화합물 2'를 정제하여 DPPA 및 임의의 DPPA 부산물을 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 27에 있어서, 화합물 1`은 이소프로판올 (IPA) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)로 세정되는, 방법.
- 청구항 27 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 크로마토그래피 또는 동결건조 단계를 포함하지 않는, 방법.
- 청구항 27 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 8의 순도는 적어도 약 95%인, 방법.
- 청구항 27 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 8의 수율은 적어도 약 85%이고, 약 0.1 kg 내지 약 1 kg 인, 방법.
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