KR102157548B1 - 방광암의 치료를 위한 옥살리플라틴을 포함하는 약물 전달 시스템과 방법 - Google Patents

Abstract

옥살리플라틴을 포함하는 방법, 장치, 그리고 약제는 방광 조직에서 옥살리플라틴의 치료적 농도를 생산하기에 충분하도록 방광 내의 소변에서 옥살리플라틴의 지속적인 농도를 달성하기 위해 옥살리플라틴을 환자의 방광 내로 국소적으로 투여함으로써 방광암의 치료에 이용하기 위해 제공된다. 옥살리플라틴은 방광 내로 삽입된 방광내 약물 전달 장치로부터 방광 내로 전달될 수 있고, 여기서 상기 장치는 수 시간 또는 수 일의 확장된 기간에 걸쳐 옥살리플라틴을 방광 내의 소변 내로 연속적으로 방출한다.

Description

방광암의 치료를 위한 옥살리플라틴을 포함하는 약물 전달 시스템과 방법{DRUG DELIVERY SYSTEMS AND METHODS FOR TREATMENT OF BLADDER CANCER COMPRISING OXALIPLATIN}

관련된 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2012년 8월 31자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 61/696,027에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에서 참조로서 편입된다.

배경

본 개시는 일반적으로, 방광을 치료하는데 이용하기 위한 제약학적 작용제의 분야, 그리고 더욱 구체적으로, 방광암의 표적화된 치료를 위한 약물 전달 시스템, 방법, 그리고 약물 제제에 관계한다.

방광에 치료제의 전달은 어렵다. 현재 실시는 건강한 조직에 유의미한 노출 및 방광 내에 상대적으로 낮은 노출을 유발하는 분량을 이용한 전신 투여를 필요로 한다. 빈번하게, 전신 노출은 방광 질환을 치료하는데 있어서 작용제의 유용성을 제한하는, 원치 않거나 유해한 부작용을 야기한다.

전신 효과를 방지하기 위해, 약물은 표적 조직에서 또는 근처에서 조직 위에 국소적으로 전달될 수 있다. 하지만, 이런 국소 투여는 전달 부위에서 조직에 의해 충분히 용인되지 않고 및/또는 전달되는 특정 약물에 충분히 투과성이 아닐 수 있다. 따라서, 치료제가 표적 조직 내에 충분한 치료적 (즉, 세포독성) 농도를 달성하는데 효과적인 농도에서 적용될 때, 방광에 의해 충분히 용인되는 치료제를 제공하는 것이 필요하다.

따라서, 신보조 요법, 보조 요법, 또는 완화 요법으로서 인지에 상관없이, 예로서 방광암의 치료에서 방광을 치료하기 위한 향상된 약물 전달 방법 및 시스템이 여전히 필요하다.

요약

한 양상에서, 방광 조직에서 옥살리플라틴의 치료적 농도를 생산하기에 충분하도록 방광 내의 소변에서 옥살리플라틴의 지속적인 농도를 달성하기 위해 옥살리플라틴을 환자의 방광 내로 국소적으로 투여함으로써 방광암의 치료에 이용하기 위한 옥살리플라틴을 포함하는 약제가 제공된다. 환자의 방광 내로 국소적으로 투여하는 것은 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 한 구체예에서, 옥살리플라틴은 방광 내로 삽입된 방광내 약물 전달 장치로부터 방광 내로 전달되고, 그리고 상기 장치는 옥살리플라틴을 지속적인 기간에 걸쳐 방광 내의 소변 내로 연속적으로 방출한다. 대안적 구체예에서, 옥살리플라틴은 방광에 적용된 코팅 물질로부터 방광 내로 전달되고, 상기 코팅 물질은 옥살리플라틴을 지속적인 기간에 걸쳐 방광 내의 소변 내로 연속적으로 방출한다. 코팅 물질은 점막부착성 제제를 포함할 수 있다. 추가의 대안적 구체예에서, 액체 형태의 옥살리플라틴은 방광 내로 삽입된 요도 카테터를 통해 방광 내로 펌핑된다. 다양한 구체예에서, 옥살리플라틴은 최소한 2 시간의 기간, 예를 들면, 1 일 내지 14 일에 걸쳐 연속적으로 환자의 방광 내로 방출된다. 한 구체예에서, 옥살리플라틴은 1 일 내지 14 일 동안 하루 1 mg 내지 약 100 mg 옥살리플라틴의 중간 평균량으로 환자의 방광 내로 방출된다. 한 구체예에서, 옥살리플라틴은 최대 7일 동안 하루 1 mg 내지 약 100 mg 옥살리플라틴의 중간 평균량으로 환자의 방광 내로 방출된다.

다른 양상에서, 옥살리플라틴의 방광내 투여를 위한 의학적 장치가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 장치는 방광내 삽입을 위해 형성된 하우징, 그리고 옥살리플라틴을 포함하는 투여 형태를 포함하고, 여기서 상기 하우징은 투여 형태를 유지하고, 그리고 옥살리플라틴을 방광암의 치료를 위해 치료적으로 효과적인 양으로 방광 내로 제어가능하게 방출하도록 형성된다. 한 구체예에서, 상기 장치는 장치를 환자의 방광 내에 유지하기 위해 형성된 유지 모양 및 환자의 요도를 통한 장치의 통과를 위한 배치 모양 사이에서 탄성적으로 변형할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 장치는 최대 7일 동안 1 mg/일 내지 100 mg/일의 옥살리플라틴을 방출하도록 형성된다.

또 다른 양상에서, 방광암의 치료가 필요한 환자에 옥살리플라틴을 투여하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 방광 조직에서 옥살리플라틴의 치료적 농도를 생산하기에 충분하도록 방광 내의 소변에서 옥살리플라틴의 지속적인 농도를 달성하기 위해 옥살리플라틴을 환자의 방광 내로 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 최소한 두 번째 치료제를 환자에 투여하는 것을 더욱 포함할 수 있다. 두 번째 치료제의 무제한적 실례에는 젬시타빈 또는 다른 세포독성제; 진통제; 항염증제; 또는 이들의 조합이 포함된다. 두 번째 치료제는 방광내 및/또는 다른 투여 루트에 의해 투여될 수 있다.

도면의 간단한 설명
도면 1A-1B는 본원에서 설명된 바와 같이 옥살리플라틴을 투여하기 위해 이용될 수 있는 방광내 약물 전달 장치의 한 구체예를 예시한다.
도면 2A-2B는 본원에서 설명된 바와 같이 옥살리플라틴을 투여하기 위해 이용될 수 있는 방광내 약물 전달 장치의 다른 구체예를 예시한다.
도면 3A-3C는 본원에서 설명된 바와 같이 옥살리플라틴을 투여하기 위해 이용될 수 있는 방광내 약물 전달 장치의 또 다른 구체예를 예시한다.
도면 4A-4B는 본원에서 설명된 바와 같이 옥살리플라틴의 국소 투여를 위해 환자의 방광 내로 방광내 약물 전달 장치를 삽입하는 방법을 예시한다.
도면 5A는 본원에서 설명된 바와 같이 옥살리플라틴의 국소 투여를 위한 방광 벽의 내부 표면에 적용된 물질을 예시한다.
도면 5B는 본원에서 설명된 바와 같이 옥살리플라틴의 국소 투여를 위한 방광 벽의 내부 표면 위에 코팅 물질을 적용하는 방법을 예시한다.
도면 6은 쥐에서 IV 일시 주사 또는 방광내 관류에 의해 약물을 투여하는 연구로부터 시스플라틴 혈액 프로필의 그래프이다.
도면 7A-7C는 쥐에서 연구로부터 혈액, 소변과 조직 시료에서 시스플라틴 종말 농도의 그래프이다.
도면 8은 쥐에서 IV 일시 주사 또는 방광내 관류에 의해 약물을 투여하는 연구로부터 카르보플라틴 혈액 프로필의 그래프이다.
도면 9는 쥐에서 연구로부터 혈액, 소변과 조직 시료에서 카르보플라틴 종말 농도의 그래프이다.
도면 10은 쥐 연구에서 72 시간 방광 관류 이후에 시스플라틴, 카르보플라틴, 그리고 옥살리플라틴 혈액 수준을 보여주는 그래프이다.
도면 11은 쥐 연구에서 72 시간 방광 관류 이후에 조직에서 옥살리플라틴 종말 농도를 보여주는 그래프이다.
도면 12A-12B는 쥐 연구에서 72 시간 방광 관류 이후에 시스플라틴, 카르보플라틴, 그리고 옥살리플라틴 방광 투과성을 보여주는 그래프이다.

상세한 설명

옥살리플라틴의 방광내 투여는 필요한 경우에 조직에서 약물의 치료 효과량을 달성하는데 이용될 수 있고, 그리고 또한 방광 조직에 의해 충분히 용인되는 것으로 발견되었다. 다시 말하면, 옥살리플라틴은 예상치 않게, 방광 내로 투여될 때 조직 투과성 기준 및 요로상피 내약성 기준 둘 모두를 충족하는 것으로 밝혀졌다. 조사된 여러 다른 약물은 둘 모두를 달성하는데 실패하였다. 게다가, 옥살리플라틴의 국소, 방광내 투여에 의해, 상기 약물에 대한 전신 노출이 유리하게 최소화된다.

따라서, 방광암을 치료하기 위한 본 발명의 방법과 장치는 방광 조직에서 옥살리플라틴의 치료적 농도를 생산하기에 충분하도록 방광 내의 소변에서 옥살리플라틴의 지속적인 농도를 달성하기 위해 옥살리플라틴을 환자의 방광 내로 국소적으로 투여하는 것을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "방광 조직"은 방광 벽 또는 이의 하나 또는 그 이상의 층 (가령, 점막층, 근육, 그리고 점막하층)을 지칭한다.

용어 "환자"는 본원에서 이용된 바와 같이, 치료가 필요한 인간 또는 예로서, 수의학적 또는 가축 적용에서의 다른 포유동물을 지칭한다. 특정 구체예에서, 환자는 성인이다.

옥살리플라틴은 백금 기초된 항신생물제 작용제이다.

이것은 화학요법, 예를 들면, 결장 암의 치료에 이용하는 것이 알려져 있고, 여기서 이것은 정맥내 투여용으로 조제된다, 가령, Eloxatin^TM (Sanofi-Aventis). 본 발명에서, 옥살리플라틴은 국소 전달용으로 조제된다. 이것은 본원에서 설명된 바와 같이, 이용된 전달 기전에 따라, 고체 또는 반-고체 형태 또는 액체 형태로 제공될 수 있다. 옥살리플라틴 및 이의 제조 방법은 예로서, U.S. 특허 5,338,874; U.S. 특허 5,420,319; U.S. 특허 5,716,988; 및 U.S. 특허 5,290,961에서 설명된다.

옥살리플라틴의 필요한 소변 (따라서, 조직) 농도를 달성하기 위해 다양한 방법이 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 옥살리플라틴은 방광 내로 단순한 용액의 직접적인 점적주입에 의해 제공될 수 있다. 예로서, 옥살리플라틴의 용액은 치료 기간에 걸쳐, 연속적 또는 박동성 방식으로 요도 또는 치골상 카테터를 통해 방광 내로 펌핑될 수 있다. 다른 구체예에서, 옥살리플라틴은 방광 내에 배치된 장치 또는 조성물로부터 방출되는데, 여기서 상기 장치 또는 조성물은 특정된 치료 기간에 걸쳐 소변에서 약물의 원하는 농도를 생산하기에 효과적인 속도에서 옥살리플라틴을 방출한다 (연속적으로 또는 간헐적으로). 치료 기간의 종결 시점에서, 장치는 방광으로부터 회수될 수 있고, 또는 장치는 재흡수되거나, 용해되거나, 배설되거나, 또는 이들의 조합에 의해 제거될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 옥살리플라틴은 방광내 장치로부터 방광에 투여된다. 방광내 약물 전달 장치 및 이들 장치를 방광 내로 배치하기 위한 방법의 바람직한 구체예는 하기 U.S. 특허 출원 공보에서 설명된다: US 2012/0203203 (Lee et al.); US 2012/0089122 (Lee et al.); US 2012/0089121 (Lee et al.); US 2011/0218488 (Boyko et al.); US 2011/0202036 (Boyko et al.); US 2011/0152839 (Cima et al.); US 2011/0060309 (Lee et al.); US 2010/0331770 (Lee et al.); US 2010/0330149 (Daniel et al.); US 2010/0003297 (Tobias et al.); US 2009/0149833 (Cima et al.); 및 US 2007/0202151 (Lee et al.).

옥살리플라틴이 방광내 약물 전달 장치로부터 전달되는 구체예에서, 옥살리플라틴은 다양한 형태로 장치 내에 수용될 수 있는데, 이것은 상기 장치가 옥살리플라틴을 방광에서 액체 (가령, 소변) 내로 제어가능하게 방출하는 특정 기전에 의존한다. 일부 구체예에서, 옥살리플라틴은 고체, 반-고체, 또는 다른 비-액체 형태로 제공되는데, 이것은 유리하게는, 장치가 이용되기에 앞서 약물의 안정된 보관을 용이하게 하고, 그리고 유리하게는, 장치의 약물 유상하중이 이들 약물이 액체 용액의 형태로 보관되면 가능한 것보다 더욱 작은 부피로 보관될 수 있게 한다. 한 구체예에서, 비-액체 형태는 정제, 과립, 반고체, 캡슐, 그리고 이들의 조합에서 선택된다. 한 구체예에서, 옥살리플라틴은 본원에서 관련 부분에 편입되는 U.S. 특허 번호 8,343,516에서 설명된 복수의 정제, 예를 들면, 미니-정제의 형태이다. 다른 구체예에서, 옥살리플라틴은 액체 형태, 예를 들면, 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 용액으로 수용될 수도 있다.

약물 전달 장치(100)의 구체예는 도면 1A에 도해된다. 장치(100)는 약물 저장소 부분(102) 및 유지 프레임 부분(104)을 갖는 장치 몸체를 포함한다. 도면 1에서, 장치(100)는 체내에서 유지에 적합한 상대적으로 확대된 모양으로 도시된다. 신체 내로 배치 이후에, 장치(100)는 체강 또는 내강 내에 약물 전달 장치를 유지하기 위한 상대적으로 확대된 모양을 취할 수 있다.

본 개시를 위해, 용어, 예를 들면, "상대적으로 확대된 모양", "상대적으로 더욱 높은-프로필 모양", 또는 "유지 모양"은 일반적으로, 상기 장치를 방광 내에 유지하는데 적합한 도면 1에서 도시된 프레첼 모양이 포함되지만 이에 국한되지 않는, 장치를 의도된 이식 위치 내에 유지하는데 적합한 임의의 모양을 표시한다. 유사하게, 용어, 예를 들면, "상대적으로 더욱 낮은-프로필 모양" 또는 "배치 모양"은 일반적으로, 요도 내에 배치된 카테터, 방광경, 또는 다른 배치 기기의 작업 통로를 통해 장치를 배치하는데 적합한 선형 또는 신장된 모양을 비롯하여, 약물 전달 장치를 신체 내로 배치하는데 적합한 임의의 모양을 표시한다. 구체예에서, 약물 전달 장치는 상대적으로 확대된 모양을 자연적으로 취할 수 있고, 그리고 신체 내로 삽입을 위한 상대적으로 더욱 낮은-프로필 모양으로 수동으로 또는 외부 장치의 도움으로 변형될 수 있다. 일단 배치되면, 장치는 체내에서 유지를 위한 초기, 상대적으로 확대된 모양으로 자발적으로 또는 자연적으로 복귀할 수 있다.

도해된 구체예에서, 약물 전달 장치(100)의 약물 저장소 및 유지 프레임 부분(102,104)는 종적으로 정렬되고, 그리고 비록 다른 형상이 가능하긴 하지만, 그들의 길이를 따라 서로에 연계된다. 약물 전달 장치(100)는 약물 저장소 내강(108) (즉, 약물 하우징) 및 유지 프레임 내강(110)을 규정하는 탄력성 또는 유연한 장치 몸체(106)을 포함한다. 약물 저장소 내강(108)은 옥살리플라틴을 포함하는 약물 제제를 수용하도록 설계된다. 도해된 구체예에서, 약물 제제는 다수의 고체 약물 정제(112)의 형태이다. 유지 프레임 내강(110)은 유지 프레임 부분(104)을 형성하기 위해 유지 프레임(114)을 수용하도록 설계된다. 도해된 내강(108,110)은 비록 다른 형상이 가능하긴 하지만, 서로로부터 구별된다.

도면 1B의 횡단면도에 나타나 있는 바와 같이, 장치 몸체(106)는 약물 저장소 내강(108)을 규정하는 튜브 또는 벽(122) 및 유지 프레임 내강(110)을 규정하는 튜브 또는 벽(124)을 포함한다. 튜브(122,124) 및 내강(108,110)은 실제적으로 원통일 수 있는데, 약물 저장소 내강(108)은 비록 다른 형상이 예로서, 전달되는 약물의 양, 유지 프레임의 직경, 그리고 배치 고려 사항, 예를 들면, 배치 기기의 내부 직경에 기초하여 선택될 수 있긴 하지만, 유지 프레임 내강(110)보다 상대적으로 더욱 큰 직경을 갖는다. 유지 프레임 내강(110)을 규정하는 벽(124)은 약물 저장소 내강(108)을 규정하는 벽(122)의 전체 길이를 따라 확장할 수 있고, 따라서 유지 프레임 내강(110)은 비록 다른 구체예에서 한쪽 벽이 다른 벽보다 짧을 수도 있지만, 나타나 있는 바와 같이 약물 저장소 내강(108)과 동일한 길이를 갖는다. 이들 두 벽(122,124)은 비록 간헐적 부착이 이용될 수 있긴 하지만, 도해된 구체예에서 장치의 전체 길이를 따라 부착된다.

도면 1A에 나타나 있는 바와 같이, 약물 저장소 내강(108)은 연속 배열에서 다수의 약물 단위(112)로 채워진다. 본질적으로 많은 약물 단위는 예로서, 저장소의 크기 및 약물 단위에 따라 이용될 수 있다. 약물 저장소 내강(108)은 첫 번째 단부 개구부(130) 및 반대된 두 번째 단부 개구부(132)를 포함한다. 약물 단위(112)가 일단 적하되면, 억제 플러그(120)가 개구부(130)와 (132)에 배치된다. 억제 플러그(120)는 이러한 구체예에서, 입구(130) 및 출구(132) 내로 고정된 원통 플러그이다. 다른 구체예에서, 개구부(130)와 (132)는 다른 구조 또는 물질로 폐쇄되는데, 이것은 특정 구체예에 따라, 이용 동안 물 또는 약물의 들어감 또는 떠남을 용이하게 하는 구멍 또는 물- 또는 약물-투과성 벽을 포함할 수 있다.

유지 프레임 내강(110)은 유지 프레임(114)로 채워지는데, 이것은 탄력성 와이어일 수 있다. 유지 프레임(110)은 유지 모양, 예를 들면, 도해된 실례 "프레첼" 모양 또는 다른 나선 모양, 예를 들면, 이전에 편입된 출원에서 개시된 것들로 자발적으로 복귀하도록 형성될 수 있다. 특히, 유지 프레임(114)은 체내에서, 예를 들면, 방광 내에 장치(100)를 유지할 수 있다. 예로서, 유지 프레임(114)은 장치(100)가 상대적으로 더욱 낮은-프로필 모양에서 신체 내로 도입되도록 허용하고, 장치(100)가 일단 신체 내에서 상대적으로 확대된 모양으로 복귀하도록 허용하고, 그리고 장치가 예상된 힘, 예를 들면, 배뇨근의 수축 및 방뇨와 연관된 수력학 힘에 응하여 신체 내에서 상대적으로 더욱 낮은-프로필 모양을 취하는 것을 방해하는 탄력성 한계와 계수를 가질 수 있다. 따라서, 장치(100)는 일단 이식되면 체내에서 유지되고, 우발적인 축출을 제한하거나 또는 예방한다.

장치 몸체(106)를 형성하는데 이용된 물질은 장치(100)가 배치와 유지 모양 사이에서 이동하도록 허용하기 위해 최소한 부분적으로, 탄력성이거나 또는 유연하다. 장치가 유지 모양에 있을 때, 유지 프레임 부분(104)은 비록 유지 프레임 부분(104)이 다른 사례에서 약물 저장소 부분(102) 내측, 외측, 위, 또는 아래에 배치될 수 있지만, 나타나 있는 바와 같이 약물 저장소 부분(102) 내측에 위치하는 경향이 있다.

장치 몸체(106)를 형성하는데 이용된 물질은 일단 장치가 이식되면, 용해화 액체 (가령, 소변 또는 다른 체액)가 약물 저장소 부분(102)에 들어가고 약물 단위(112)를 가용화시킬 수 있도록 물 투과성일 수 있다. 예로서, 실리콘 또는 다른 생체적합성 탄성중합체 물질이 이용될 수 있다. 다른 구체예에서, 장치 몸체는 최소한 부분적으로, 물-불투과성 물질로 형성될 수도 있다.

도면 2A는 약물(212)로 채워진 약물 저장소(202) 및 조임쇠(230)와 연관된 두 필라멘트(220,222)를 포함하는 유지 구조를 포함하는 이식가능한 약물 전달 장치(200)를 예시한다. 나타나 있는 바와 같이, 약물 저장소(202)는 상대적으로 선형 배치 모양, 예를 들면, 도면 2A에 도시된 모양, 그리고 상대적으로 환상 유지 모양, 예를 들면, 도면 2B에 도시된 모양 사이에서 변형될 수 있는 신장된 튜브이다. 약물(212)은 튜브 내에 유연한 형태로 적하될 수 있고, 따라서 약물 저장소(202)는 이들 두 모양 사이에서 이동될 수 있다. 예로서, 약물(212)은 다수의 고체 약물 정제, 액체, 또는 겔이다. 필라멘트(220,222)는 약물 저장소(202)의 반대 단부에 부착되고, 그리고 조임쇠(230)에 의해 결합될 수 있다. 조임쇠(230)는 다른 필라멘트(222)에 관하여 한쪽 필라멘트(220)의 위치를 조정하고, 따라서 다른 단부에 관하여 약물 저장소(202)의 한쪽 단부의 위치를 조정하기 위해 조정될 수 있다. 장치(200)는 필라멘트(220,222)를 조정하여 약물 저장소(202)의 단부를 더욱 가깝게 함께 끌어당김으로써 유지 모양을 취할 수 있고, 그리고 그 후에, 장치(200)는 필라멘트(220,222)의 조정을 조임쇠(230)로 예방함으로써 유지 모양에 유지될 수 있다. 이런 구체예에서, 장치(200)는 장치(200)가 방광 내로 삽입된 후, 필라멘트(220,222)를 수동으로 조정함으로써 유지 모양으로 수동으로 조정된다.

도해된 구체예에서, 조임쇠(230)는 약물 저장소 단부 및 신치 너트 사이에 필라멘트(220,222)의 부분을 단축하는 것을 허용하지만, 필라멘트(220,222)의 이들 부분의 늘어짐을 예방하는 신치 너트이다. 따라서, 약물 저장소(202)의 단부는 필라멘트(220,222) 중에서 한쪽 또는 양쪽을 신치 너트를 통해 끌어당겨 장치(200)가 유지 모양을 취하도록 유발함으로써, 더욱 가깝게 함께 끌어 당겨질 수 있다. 일단 필라멘트(220,222)가 이렇게 조정되면, 신치 너트는 필라멘트(220,222)의 늘어짐을 예방하고, 장치를 유지 모양에 유지시킨다. 따라서, 일단 이식되면 장치(200)를 유지 모양으로 수동으로 조정하는 것은 비록 별도의 조작을 필요로 하는 다른 조임쇠(230)가 이용될 수 있지만, 필라멘트(220,222) 중에서 한쪽 또는 양쪽을 끌어당기는 것만을 단지 필요로 한다. 다른 조임쇠 역시 이용될 수도 있다.

방광내 약물 전달 장치의 다른 구체예는 도면 3A-3C에 도시된다. 이러한 구체예에서, 상기 장치는 복수의 구별된 약물 저장소 내강(320)을 보유하는 단일, 연속적 구조를 갖고, 그리고 유지 프레임(360)이 배치되는 최소한 하나의 유지 프레임 내강(330)을 임의선택적으로 갖는 하우징(300)을 포함한다. 각 약물 저장소 내강(320)은 도면 3B에 나타나 있는 바와 같이 2개의 규정된 개구부를 갖고, 그리고 최소한 하나의 고체 약물 단위(340)를 유지하도록 치수 부여된다. 고체 약물 단위(340)은 약물 정제 또는 캡슐일 수 있다. 제시되지 않은 다른 구체예에서, 각 약물 저장소 내강은 1개의 규정된 개구부를 갖는다. 하우징은 유연한 중합체, 예를 들면, 실리콘으로 형성될 수 있다. 도면 3B는 도면 3A에 도시된 하우징의 약물 저장소 내강(320) 중에서 하나를 라인 3B-3B에 따라서 양분하는 평면의 횡단면도이다. 도면 3B에 나타나 있는 바와 같이, 모놀리식 하우징(300)은 약물 저장소 내강(320) 내에 2개의 규정된 개구부(350a,350b)를 갖고, 이들은 고체 약물 단위(340)의 양쪽 단부를 노출시킨다. 유지 프레임 내강(330)은 이러한 구체예에서, 하우징의 세로축과 평형하게 및 약물 저장소 내강(320)에 직각으로 정렬된다. 도면 3C는 장치가 유지 모양에 있을 때 도면 3A에서 도시된 장치(300)의 구체예의 부분의 투시도인데, 이것은 유지 프레임(360)이 유지 프레임 내강(330) 내에 배치될 때 취해진다. 이러한 구체예의 하우징 내에 약물 저장소 내강(320) 및 유지 프레임(360)은 약물 저장소 내강(320)이 유지 프레임(360)의 아크 외측에 있도록 정향된다. 대안으로, 도면 3C에서 하우징은 약물 저장소 내강(320)이 유지 프레임(360)의 아크 내에 배열되는 형상을 산출하기 위해 유지 프레임(360) 주변에서 180 도 회전될 수 있다. 이러한 구체예에서, 이들 장치는 방광 내에 배치되고 유지될 때 고체 약물 단위 사이에 및 장치를 둘러싸는 소변과 충분한 직접적인 접촉을 제공한다. 구체예에서, 장치로부터 약물의 방출은 고체 약물 단위의 표면의 노출된 부분의 부식에 의해 제어되고, 따라서 약물 전달 장치로부터 약물 방출의 속도는 고체 약물 단위의 전체 노출된 표면적에 직접적으로 비례하고, 그리고 이에 의해 한정된다.

방광 내로 옥살리플라틴의 차후 제어된 방출을 위한 방광내 장치(400)를 삽입하는 한 구체예는 도면 4A와 4B에 도시된다. 여기서, 장치가 배치 기기(402)를 빠져나갈 때 유지 모양을 취하는 장치(400)가 도시된다. 배치 기기(402)는 임의의 적절한 장치일 수 있다. 이것은 내강 장치, 예를 들면, 카테터, 요도 카테터, 또는 방광경일 수 있다. 배치 기기(402)는 상업적으로 가용한 장치 또는 현재 약물 전달 장치에 특별히 적합된 장치일 수 있다. 도면 4B는 방광 내로 장치(400)의 삽입을 예시하고, 여기서 성인 남성 해부학적 구조가 실례로서 도시된다. 배치 기기(402)는 요도를 통해 방광에 삽입되고, 그리고 장치(400)는 장치(400)가 방광 내로 들어가고 나타나 있는 바와 같이 유지 모양에 있을 때까지, 윤활제의 탐침 또는 흐름 또는 이들의 조합에 의해 주동되어, 배치 기기(402)로부터/를 통해 통과될 수 있다.

다양한 구체예에서, 옥살리플라틴은 약물 하우징을 벽을 통한 확산에 의해, 약물 하우징의 벽에서 하나 또는 그 이상의 규정된 구멍을 통한 확산에 의해, 약물 하우징에서 구멍을 통한 삼투압에 의해, 방광 내의 소변과 접촉하여 약물 제제의 부식에 의해, 또는 이들의 조합에 의해 방광내 약물 전달 장치로부터 방출될 수 있다.

장치가 약물을 고체 형태로 포함하는 일부 구체예에서, 장치로부터 약물의 용리는 장치 내에 약물의 용해 이후에 일어난다. 체액은 장치에 들어가고, 약물과 접촉하고, 약물을 가용화시키고, 그리고 그 후에, 용해된 약물은 삼투압 하에 또는 확산에 의해 장치로부터 확산하거나 또는 장치로부터 흘러간다. 예로서, 약물은 장치가 방광 내에 이식된 경우에 소변과 접촉 시에 가용화될 수 있다.

다양한 구체예에서, 방광내 장치는 지속적인 기간, 예를 들면, 1 시간 내지 1 개월, 예를 들면, 2 시간 내지 2 주, 6 시간 내지 1 주, 24 시간 내지 72 시간 등에 걸쳐 방광 조직 내에 옥살리플라틴의 치료적으로 효과적인 농도를 달성하기 위해, 옥살리플라틴을 연속적으로 또는 간헐적으로 방출할 수 있다.

차후에, 장치는 예로서, 장치가 비-재흡수성이거나 또는 만약 그렇지 않으면, 제거될 필요가 있는 경우에 신체로부터 회수될 수 있다. 이런 목적을 위한 회수 장치는 당분야에 공지되어 있거나 또는 특별히 생산될 수 있다. 장치는 또한, 완전하게 또는 부분적으로 생체흡수성이고, 따라서 회수가 불필요한데, 그 이유는 전체 장치가 재흡수되거나 또는 장치가 방뇨 동안 방광으로부터 축출을 위해 충분히 분해되기 때문이다. 장치는 약물의 일부, 또는 바람직하게는 약물의 대부분 또는 전부가 방출될 때까지, 회수되거나 또는 재흡수되지 않을 수도 있다. 필요하면, 새로운 약물-적하된 장치가 회수와 동일한 절차 동안 또는 추후 시간에, 차후 이식될 수도 있다.

다른 구체예에서, 코팅 물질은 방광 벽에 방광내 적용되고, 여기서 코팅 물질은 옥살리플라틴 및 방광 벽에 코팅 물질의 부착을 증진하는 하나 또는 그 이상의 부형제 물질을 포함하고, 그리고 치료 기간에 걸쳐 약물의 연속적 제어된 방출을 제공한다. 코팅 물질은 점막부착성 제제, 예를 들면, 겔, 연고, 크림, 필름, 유제 겔, 정제, 중합체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 점막부착성 제제 중합체는 하이드로겔 또는 친수성 중합체, 폴리카보필 (즉, Carbopols 등), 키토산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 렉틴, 폴리에틸렌글리콜화된 중합체, 셀룰로오스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 셀룰로오스는 메틸 셀룰로오스 (MC), 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 또는 이들의 조합을 포함한다. 코팅 물질은 투과 강화제를 포함할 수 있다. 투과 강화제의 무제한적 실례는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (NaCMC), 지질, 계면활성제, 또는 이들의 조합을 포함한다.

도면 5A에 나타나 있는 바와 같이, 코팅 물질(500)은 코팅 물질(500)이 방광 벽(552)에 맞물리도록/부착하도록 방광(550) 내에 배치될 수 있다. 코팅 물질(500)은 배치 기기를 이용하여 방광 내에 배치될 수 있다. 도면 5B는 남성 비뇨생식계의 시상면도이고, 배치 기기(502)를 통해 방광(550) 내로 배치되는 코팅 물질(500)을 예시한다. 코팅 물질(500)은 본원에서 설명된 코팅 물질 중에서 한 가지의 구체예일 수 있다. 배치 기기(502)는 나타나 있는 바와 같이 환자의 요도(560)를 통해 방광(550)까지 나아가도록 크기 부여되고 성형된다. 배치 기기(502)는 공지된 장치, 예를 들면, 카테터 또는 방광경, 또는 특별히 설계된 장치일 수 있다. 배치 기기(502)는 코팅 물질(500)을 방광 내로 배치하는데 이용되고, 그리고 신체로부터 차후에 제거되고, 코팅 물질(500)을 방광 내에 남겨놓는다. 일단 삽입되면, 코팅 물질(500)은 옥살리플라틴을 소변 및 방광 벽 내로 방출한다.

본 발명은 하기 무제한적 실례를 참조하면 더욱 이해될 수 있다.

실시예 1: 방광 내약성 및 조직 투과성에 대한 백금기반 약물의 시험

72-시간 연속적 관류에 걸쳐 또는 단일 IV 일시 주사에 의해, 방광내 삽관에 의해 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 투여하는 2가지 연구가 수컷 Sprague Dawley 쥐에서 수행되었다. 혈액, 소변과 조직 시료가 수집되고 약물 함량에 대해 분석되었다. 연구 설계와 결과의 상세는 하기 표와 설명에서 진술된다.

연구 프로토콜은 다음과 같았다:

	시스플라틴	카르보플라틴
군 1	삽관을 거쳐 방광 원개에 24-시간 관류	삽관을 거쳐 방광 원개에 24-시간 관류
군 2	삽관을 거쳐 방광 원개에 72-시간 관류	삽관을 거쳐 방광 원개에 72-시간 관류
군 3	음성 대조 - 삽관을 거쳐 방광 원개에 72-시간 관류	음성 대조 - 삽관을 거쳐 방광 원개에 72-시간 관류
군 4	삽관을 거쳐 식염수 관류로 IV 일시 주사	삽관을 거쳐 식염수 관류로 IV 일시 주사

각 약물의 경우에, 각 검사 군은 3마리 수컷 쥐를 포함하였다. 관류액 약물 농도는 0.3 mg/mL로 설정되었고, 그리고 이용된 관류 속도는 검사 기간에 걸쳐 300 μL/시간이었다.

연구 설계와 결과의 상세는 하기 표와 설명에서 진술된다.

관류 용액은 각 약물 물질을 적절한 부피의 식염수 내로 용해함으로써 제조되었다. 투여된 최종 분량은 아래에 요약된다.

동물 #	화합물	투여 루트	관류를 통해 투여된 화합물 양 Wt. (g)	투여된 실제 분량 (mg/kg)
1 (군 1)	시스플라틴	방광 관류	6.95	2.14
2 (군 1)	시스플라틴	방광 관류	6.88	2.12
3 (군 1)	시스플라틴	방광 관류	7.02	2.16
4 (군 2)	시스플라틴	방광 관류	20.44	6.30
5 (군 2)	시스플라틴	방광 관류	21.20	6.53
6 (군 2)	시스플라틴	방광 관류	20.59	6.34
10 (군 4)	시스플라틴	IV 일시 주사	0.9820	0.74
11 (군 4)	시스플라틴	IV 일시 주사	1.0319	0.77
12 (군 4)	시스플라틴	IV 일시 주사	1.1210	0.84
22 (군 1)	카르보플라틴	방광 관류	7.08	2.18
23 (군 1)	카르보플라틴	방광 관류	6.87	2.12
24 (군 1)	카르보플라틴	방광 관류	7.02	2.16
25 (군 2)	카르보플라틴	방광 관류	20.89	6.43
26 (군 2)	카르보플라틴	방광 관류	21.22	6.54
27 (군 2)	카르보플라틴	방광 관류	20.70	6.38
31 (군 4)	카르보플라틴	IV 일시 주사	1.1155	0.84
32 (군 4)	카르보플라틴	IV 일시 주사	1.1507	0.86
33 (군 4)	카르보플라틴	IV 일시 주사	1.1195	0.84

전혈 시료는 적용가능하면 0, 12, 24, 48 및 72 시간을 비롯하여, 관류의 시작 이후에 다양한 시점에서 수집되었다. 소변은 복용 전 및 복용 후 0-24, 24-48, 그리고 48-72-시간 기간 동안 수집되었다.

이들 동물의 계획된 주입 기간 이후에, 종말 혈액 시료가 복부 대동맥을 통해 채취되고, 그리고 방광, 전립선, 요관과 신장 조직이 수집되고, 칭량되고, 약물 내약성의 증거에 대해 시각적으로 검사되었다.

시스플라틴으로 투약된 동물 (군 1, 2, 그리고 4)의 경우에, 모든 동물은 아래의 주목된 점을 제외하고, 관류 기간 동안 정상적인 것으로 나타났다. 부검에서 조직 관찰 결과 역시 요약된다.

군 번호	관류 동안 중요한 임상적 관찰	부검에서 조직 관찰
군 1(동물 1,2,3)	정상적	방광 내강: 약간 내지 경미한 홍반 변색, 30 - 50 %의 내강, 경미한 내지 중등도 심각도, 경미한 부종/ 비후된 방광 벽
군 2 (동물 4,5,6)	72 시간에 적색 착색된 소변, 모든 동물	방광 내강: 전신 홍반 변색, 30 - 50 %의 내강, 경미한 내지 중등도 심각도, 혈전, 중등도 부종/비후된 방광 벽
군 3-대조 (동물 7,8,9)	어두운 유색 소변 (1마리 동물 @ 46 시간)	약간 내지 경미한 초점 적혈구혈증
군 4(동물 10,11,12)	정상적	관찰 없음

카르보플라틴으로 투약된 동물의 경우에, 모든 동물은 관류 기간 동안 정상적인 것으로 나타났다. 부검에서 조직 관찰 결과 역시 요약된다.

군 번호	관류 동안 중요한 임상적 관찰	부검에서 조직 관찰
군 1 (동물 22,23,24)	정상적	방광 내강: 약간 내지 경미한 전신 홍반 변색, 10 - 30 %의 내강, 조직 부종의 증거 없음
군 2 (동물 25,26,27)	정상적	방광 내강: 약간 내지 경미한 전신 홍반 변색, 10 - 30 %의 내강, 조직 부종의 증거 없음
군 3-대조 (동물 28,29,30)	적색 착색된 소변 (1마리 동물)	방광 내강: 약간 전신 홍반 변색, 5 - 10 %의 내강, 경미한 조직 부종 (1마리 동물)
군 4 (동물 31,32,33)	적색 착색된 소변 (1마리 동물)	방광 내강: 약간 전신 홍반 변색, 5 - 10 %의 내강, 조직 부종의 증거 없음

육안적 병리 관찰 결과는 조직 조직학에 의해 입증되었다. 백금에 대한 ICP-MS는 (i) 연속 전혈, (ii) 24-시간 수집에서 매일 소변, 그리고 (iii) 방광, 신장과 전립선을 비롯한 종말 조직을 조사하는데 이용되었다. 도면 6은 시스플라틴에 대한 혈액 프로필을 보여주는 그래프이다. 72시간 군은 증가된 조직 시스플라틴 흡수를 허용하는 방광 내강의 분해를 암시하는 상승하는 혈액 수준을 보여준다. 도면 7A와 7B는 다양한 조직과 액체 시료에서 시스플라틴 종말 농도를 보여주는 그래프이다. 24 시간 관류와 비교할 때 72 시간 관류 이후에 훨씬 높고 더욱 가변적인 방광 백금 농도가 관찰되었고, 그리고 부검에서 관찰된 확연한 방광 조직 독성과 연관되었다. 개별 72 시간 방광 농도 값은 12,000 ng/g, 60,000 ng/g 및 160,000 ng/g이었다.

IV 일시 투여는 낮은 소변 농도에도 불구하고 72 시간에 측정가능한 신장과 방광 조직 백금 수준을 유발하였다. IV 투약 군에서 신장 대 방광 백금 농도 비율은 방광 관류 이후에 관찰된 것의 역이었다. 신장 조직 농도가 가장 높았고, 방광 농도가 그 뒤를 이었는데, 이들 둘 모두 72 시간에 관찰된 대략 절반 혈장 농도에서 달성되었다. 관류 이후에 관찰된 증가된 방광 농도는 전신 (혈액) 및 소변 (요의 청소) 둘 모두로부터 방광에 의한 백금의 흡수를 반영한다 (이것은 또한, 상승된 신장 수준에 의해 뒷받침된다).

도면 7C는 시스플라틴 종말 농도를 보여주는 다른 그래프이다. 방광:소변 비율은 72 시간 관류 (tox)의 경우 거의 100%이었다. 방광:소변 비율은 24 시간 관류의 경우에 5%이었는데, 이것은 요로상피가 덜 손상되었을 때 시스플라틴 분할을 반영하고, 24 시간 부검 결과에서 관찰된 바와 같이 단지 경미한 내지 중등도 홍반만을 전시한다 (군 1). 전혈의 경우에, 방광 비율은 전신 투여될 때 백금 화합물의 긴 반감기로 인해, IV 일시 투여의 경우에 72 시간에 66%이었다. 이들 결과는 요로상피가 대체로 무손상일 때, 혈관내 방광 관류의 유의미한 이점을 확증한다. 유의미한 방광 수준은 의미있는 전신 노출 없이 획득될 수 있다.

도면 8은 카르보플라틴에 대한 혈액 프로필을 보여주는 그래프이다. 관류 군의 경우에 검정 검출의 거의 한계 (검출 한계의 2배) 내지 정량 한계 미만의 혈장 수준이 관찰되었다. IV 일시 주사는 유의미한 피크 전신 백금 노출, 그 이후에 예리한 붕괴 (시스플라틴에서 관찰된 것보다 더욱 빠른 청소)를 보여준다. 시스플라틴과 비교하여 IV 일시 주사 종말 기에서 1 쿼터 적은 카르보플라틴이 존재하였다.

도면 9는 다양한 조직과 액체 시료에서 카르보플라틴 종말 농도를 보여주는 그래프이다. 도면 6과 비교하여 규모 차이를 주목한다. 카르보플라틴 조직 수준은 시스플라틴 방광 관류 이후에 관찰된 것들보다 일관되게 적은 것으로 관찰되었다. 방광에서, 조직 농도는 카르보플라틴의 IC₅₀보다 낮았다. 이들 조사 결과는 카르보플라틴의 방광내 관류가 치료적 조직 백금 농도를 달성하지 못한다는 것을 암시한다.

실시예 2: 방광 내약성 및 조직 투과성에 대한 옥살리플라틴 스크리닝

72-시간 연속적 관류에 걸쳐 방광내 삽관에 의해 옥살리플라틴, 옥시부티닌, 트로스피움, 또는 톨테로딘을 투여하는 연구가 수컷 Sprague Dawley 쥐에서 수행되었다. 혈액, 소변과 조직 시료가 수집되고 약물 함량에 대해 분석되었다. 연구 설계와 결과의 상세는 하기 표와 설명에서 진술된다.

동물 #	화합물	투여 루트	주사기를 거쳐 투여된 화합물 양 Wt. (g)	주사기에 기초하여 동물마다 투여된 실제 분량 Wt. (mg/kg)
47	옥살리플라틴	방광 관류	21.28	6.55
48	옥살리플라틴	방광 관류	21.06	6.49
49	옥살리플라틴	방광 관류	22.29	6.37

옥살리플라틴의 투명한 용액이 식염수 운반제에서 제조되었다. 관류액 제제 농도는 0.308 mg/mL이었다. 분량 (mg/kg)은 (투여량 (g) x 제제 농도 (mg/mL))/동물 Wt. (kg)로서 계산되었다. 약물 용액은 72-시간 기간에 걸쳐 주입 펌프를 이용한 방광내 삽관에 의해 비-공복 동물의 방광 내로 투약되었다. 이러한 분량은 카르보플라틴 및 시스플라틴에서 관찰된 결과에 기초하여 선별되었다.

전혈 시료는 관류의 시작 이후에 하기 시점에서 테일닉 또는 경정맥 삽관을 통해 채취되었다: 0, 4, 8, 24, 그리고 48 시간. 소변은 복용 전 및 복용 후 0-24, 24-48, 그리고 48-72-시간 기간 동안 수집되었다. 모든 동물은 연구 내내 정상적인 것으로 나타났다.

72-시간 주입 기간 이후에, 이들 동물은 희생되고, 종말 혈액 시료가 복부 대동맥을 통해 채취되고, 그리고 방광, 전립선, 요관과 신장 조직이 수집되고, 칭량되고, 그리고 약물에 노출로부터 내약성/반응의 증거에 대해 시각적으로 검사되었다. 모든 조직은 아래의 주목된 점을 제외하고, 정상적인 것으로 나타났다:

동물 #	관찰 결과
47	주목된 방광 삽관 경미한 적혈구혈증과 연관된 방광의 내벽에서, 경미한 적혈구혈증 20%의 표면
48	주목된 방광 삽관 중등도 적혈구혈증과 부종과 연관된 방광의 내벽에서, 약간 적혈구혈증 20%의 표면
49	약간 홍반 <5%의 표면, 다른 모든 면에서 정상적인 요로상피

도면 10은 시스플라틴, 카르보플라틴과 옥살리플라틴에 대한 혈액 프로필을 비교한다. 이들 그래프를 비교하면, 옥살리플라틴 농도는 시스플라틴과 카르보플라틴 사이에 있는 것으로 관찰되었다.

도면 11은 옥살리플라틴에 대한 종말 방광 농도의 그래프이다. 옥살리플라틴 데이터는 10%의 방광:소변 비율을 보여주었다. 신장 또는 전립선에서 어떤 감지가능한 백금 농도도 관찰되지 않았다.

도면 12A와 12B는 시스플라틴, 카르보플라틴과 옥살리플라틴 방광 관류 이후에 방광 백금 농도를 비교한다. 놀랍게도, 옥살리플라틴은 시스플라틴과 카르보플라틴 이후에 관찰된 경향과 비교하여 유의미한 백금 방광 농도를 전시하였다. 시스플라틴과 대조적으로, 비교적 낮은 혈액과 신장 백금 농도가 관찰되었다. 카르보플라틴과 비교하여, 높은 방광 백금 농도는 혈액 내에 비교적 낮은 백금 수준과 연관되었다.

이들 결과는 놀랍게도, 옥살리플라틴에 대한 방광 내약성과 조직 투과성 둘 모두를 증명하고, 하지만 시스플라틴과 카르보플라틴은 이들 기준 중에서 단지 한 가지 또는 다른 한 가지만을 충족한다는 것을 보여준다 (실시예 1 참조).

본원에서 인용된 간행물 및 이들이 인용되는 자료는 구체적으로 참조로서 편입된다. 본원에서 설명된 이들 방법과 장치의 변형과 변이는 전술한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이런 변형과 변이는 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (28)

1. 방광 조직 내에서 옥살리플라틴의 치료적 농도를 생성하기에 충분한 방광 내 소변 중 옥살리플라틴의 지속적인 농도를 달성하기 위해 적어도 24 시간의 지속적인 기간에 걸쳐 연속적으로 옥살리플라틴을 환자의 방광 내 소변 내로 국소적으로 투여함으로써 방광암의 치료에 이용하기 위한 옥살리플라틴을 포함하는 약제.
2. 제1항에 있어서,
   상기 환자의 방광 내로 국소적으로 투여하는 것은 1 일 내지 14 일 동안 하루 1 mg 내지 100 mg 옥살리플라틴의 평균량(mean average amount)으로 투여되는 것인, 약제.
3. 제1항에 있어서,
   상기 환자의 방광 내로 국소적으로 투여하는 것은 최대 7일 동안 하루 1 mg 내지 100 mg 옥살리플라틴의 평균량으로 투여되는 것인, 약제.
4. 제1항에 있어서,
   상기 옥살리플라틴은, 옥살리플라틴을, 상기 지속적인 기간에 걸쳐, 방광 내 소변 내로 연속적으로 방출하는 방광내 약물 전달 장치로부터, 방광 내로 전달되는 것인, 약제.
5. 제4항에 있어서,
   상기 방광내 약물 전달 장치는 1 일 내지 14 일의 기간에 걸쳐 옥살리플라틴을 방광 내 소변 내로 연속적으로 방출하는 것인, 약제.
6. 제4항에 있어서,
   상기 방광내 약물 전달 장치는 하우징을 포함하고, 상기 하우징은 옥살리플라틴을 함유하고 조절가능하게 방출하고, 장치를 환자의 방광 내에 유지하도록 구성된 유지 모양과, 환자의 요도를 통한 장치의 통과를 위한 배치 모양의 사이에서, 탄성적으로 변형가능한 것인, 약제.
7. 제6항에 있어서,
   상기 하우징에 함유된 옥살리플라틴은 비-액체 형태인 것인, 약제.
8. 제7항에 있어서,
   상기 비-액체 형태는 정제, 과립, 반고체, 캡슐, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약제.
9. 제1항에 있어서,
   상기 옥살리플라틴은 방광에 적용된 코팅 물질로부터 방광 내로 전달되고, 상기 코팅 물질은 옥살리플라틴을, 상기 지속적인 기간에 걸쳐, 방광 내 소변 내로 연속적으로 방출하는 것인, 약제.
10. 제9항에 있어서,
    상기 코팅 물질은 점막부착성 제형을 포함하는 것인, 약제.
11. 제1항에 있어서,
    상기 국소적으로 투여하는 것은 액체 형태의 옥살리플라틴을, 방광 내로 배치된 요도 카테터를 통해, 방광 내로 펌핑하는 것을 포함하는 것인, 약제.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 약제를 포함하는 약물 전달 장치에 있어서,
    상기 약물 전달 장치가 방광 내로 삽입될 때, 옥살리플라틴을 방출하도록 구성되는 것인, 약물 전달 장치.
13. 제1항에 있어서,
    상기 환자의 방광 내로 국소적으로 투여하는 것은 적어도 제2 치료제를 환자에 투여하는 것을 더 포함하는 것인, 약제.
14. 제13항에 있어서,
    상기 제2 치료제는 방광 내에 투여되는 것인, 약제.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 제2 치료제는 젬시타빈 또는 다른 세포독성제; 진통제; 항염증제; 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 약제.
16. 방광내 삽입을 위해 구성된 하우징; 및
    옥살리플라틴을 포함하는 투여 형태(dosage form)를 포함하는 의학적 장치로서,
    상기 하우징은 상기 투여 형태를 수용하고(hold), 그리고 옥살리플라틴을 방광암의 치료를 위한 치료학적 유효량으로 적어도 24 시간의 지속적인 기간에 걸쳐 방광 내 소변 내로 방출하도록 구성되는 것인, 의학적 장치.
17. 제16항에 있어서,
    상기 장치는 최대 7일 동안 1 mg/일 내지 100 mg/일의 옥살리플라틴을 방출하도록 구성된 것인, 의학적 장치.
18. 제16항에 있어서, 상기 지속적인 기간은 1 일 내지 14 일인 것인, 의학적 장치.
19. 제16항에 있어서, 상기 하우징 내에 함유되는 투여 형태는 비-액체 형태인 것인, 의학적 장치.
20. 제19항에 있어서, 상기 비-액체 형태는 정제, 과립, 반고체, 캡슐, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의학적 장치.
21. 제16항에 있어서, 옥살리플라틴의 방출은 상기 하우징의 벽을 통한 확산을 포함하는 것인, 의학적 장치.
22. 제16항에 있어서, 옥살리플라틴의 방출은 상기 하우징의 구멍을 통한 것이고 삼투압에 의해 유도되는 것인, 의학적 장치.
23. 제16항에 있어서, 상기 하우징은 물 투과성인 것인, 의학적 장치.
24. 제16항에 있어서, 상기 하우징은 생체적합성 탄성중합체 물질을 포함하는 것인, 의학적 장치.
25. 제24항에 있어서, 상기 생체적합성 탄성중합체 물질은 실리콘인 것인, 의학적 장치.
26. 제16항에 있어서, 상기 하우징은, 옥살리플라틴을 포함하는 다수의 정제들을 함유하는 약물 저장소 내강을 포함하는 것인, 의학적 장치.
27. 제26항에 있어서, 상기 하우징은, 유지 프레임이 배치되는 유지 프레임 내강을 추가로 포함하는 것인, 의학적 장치.
28. 제16항에 있어서, 상기 장치는, 장치를 환자의 방광 내에 유지하도록 구성된 유지 모양과, 환자의 요도를 통한 장치의 통과를 위한 배치 모양의 사이에서, 탄성적으로 변형가능한, 의학적 장치.

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